CZ20024175A3 - Systémy a způsoby pro léčbu slizničního povrchu - Google Patents
Systémy a způsoby pro léčbu slizničního povrchu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024175A3 CZ20024175A3 CZ20024175A CZ20024175A CZ20024175A3 CZ 20024175 A3 CZ20024175 A3 CZ 20024175A3 CZ 20024175 A CZ20024175 A CZ 20024175A CZ 20024175 A CZ20024175 A CZ 20024175A CZ 20024175 A3 CZ20024175 A3 CZ 20024175A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amines
- carbon atoms
- alkyl
- irm
- irm compound
- Prior art date
Links
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- -1 imidazoquinoline amines Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 36
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims description 3
- QAYNDFKXOSVCGF-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CS2 QAYNDFKXOSVCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 2
- 208000014604 Specific Language disease Diseases 0.000 abstract 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 134
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 38
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 28
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 11
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 10
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 9
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 6
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 6
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 5
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 4
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- VFTLXHXYGQSOEN-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b][1,8]naphthyridine Chemical compound C1=CN=C2NC3=NC=NC3=CC2=C1 VFTLXHXYGQSOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical class NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N Trihydroxypropylpterisin Natural products OCC(O)C(O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N neopterin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- QOOXNMYDCWUEHW-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical class C1=CC=NC2=C(OC(N)=N3)C3=CC=C21 QOOXNMYDCWUEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002573 colposcopy Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027502 Ankle fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940124184 Interleukin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 102000005877 Peptide Initiation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010044843 Peptide Initiation Factors Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- SIIZPVYVXNXXQG-KGXOGWRBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-[[(3s,4r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-5-(phosphonooxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OC2[C@@H](O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@H]2O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)[C@@H](O)[C@H]1OP(O)(=O)OCC([C@@H](O)[C@H]1O)OC1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 SIIZPVYVXNXXQG-KGXOGWRBSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940060265 aldara Drugs 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N chembl1992147 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NC(C=2N=C3C4=NC(C)(C)N=C4C(OC)=C(O)C3=CC=2)=C1N SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000017555 immunoglobulin mediated immune response Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 229920000092 linear low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004707 linear low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940056099 polyglyceryl-4 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká systémů a způsobů léčby onemocnění sdruženého se slizničním povrchem, jako je například vaginální část hrdla děložního. Systémy a způsoby mohou zahrnovat použití sloučeniny modifikující imunitní odpověď ( IRM) vybranou z imidazochinolinových aminů, imidazopyridino.vých aminů, 6,7 fúzovaných cykloalkylimidazopyridinových aminů, imidazonaftyřidinových aminů, oxazolochinolinových aminů, thiazolochinolinových aminů, 1,2 můstkem spojených imidazochinolinových aminů a jejich farmaceuticky přijatelných solí. V jedné volitelné formě vynález poskytuje systémy a způsoby obzvláště výhodné pro topické podání na hrdlo děložní pro léčbu onemocnění hrdla děložního, jako je například dysplázie hrdla děložního zahrnující dysplázii sdruženou s lidským papilomavirem (HPV).
Předkládaný vynález je také namířen na zajištění transportu léků a způsobů použití. Některé aspekty vynálezu jsou namířeny na transport farmakologické látky do vybraného umístění s minimálním transportem do oblastí obklopujících vybrané umístění. V některých volitelných formách je vynález obzvláště • · • · · · výhodný pro topické podání děložní.
............
farmakologické látky na hrdlo
Dosavadní stav techniky
Bylo prokázáno, že mnoho imidazochinolinových aminů, imidazopyridinových aminů, 6,7 fúzovaných cykloalkylimidazopyridinových aminů, 1,2 můstkem spojených imidazochinolinových aminů, thiazolo a oxazolo- chinolaminů a pyridinaminů, imidazonaftyridinových a tetrahydroimidazonaftyridinových aminových sloučenin má silnou imunostimulační, antivirovou a protinádorovou ( včetně účinků proti rakovině) aktivitu, a také bylo prokázáno, že jsou užitečné jako adjuvantní látky ve vakcínách ke zvýšení protektivní odpovědi imunitního systému vůči vakcínám. Tyto sloučeniny jsou proto někdy kolektivně nazývány IRM (modifikující imunitní odpověď) sloučeniny podle vynálezu. IRM sloučenina může být vybrána ze skupiny obsahující imidazochinolinové aminy, imidazopyridinové aminy, 6,7 fúzované cykloalkylimidazopyridinové aminy, imidazonaftyridinové aminy, oxazolochinolinové aminy, thiazolochinolinové aminy, 1,2 můstkem spojené imidazochinolinové aminy a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Způsoby přípravy takových IRM sloučenin a farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny jsou uvedeny například v patentech US Patent č. 4689338, 5389640,
5268376, 4929624, 5266575, 5352784, 5494916, 5482936, 5346905,
5395937, 5238944, 5525612, 5175296, 5693811, 5741908, 5939090,
6110929, 4988815, 5376076 a PCT publikacích WO 99/29693, WO
00/76505, WO 00/76518 a WO 00/76519. Celý obsah každého z těchto patentů a patentových přihlášek je zde začleněn jako reference.
Imunostimulační, antivirové a protinádorové aktivity těchto sloučenin byly detailně diskutovány a byla identifikována • · • · • · · · • · • · · · • · ·«·· · · · * ·
9 9 4 9 9 9 9 4 4 9 4
............
určitá specifická onemocnění jako vnímavá k této léčbě. Tato onemocnění zahrnují karcinom z bazálních buněk, ekzém, esenciální trombocytopenii, hepatitis B, roztroušenou sklerózu, neoplastická onemocnění, psoriázu, revmatoidní artritidu, herpes simplex 1. typu, herpes simplex 2. typu a bradavice. Jedna z těchto IRM sloučenin, známá jako imiquimod, byla uvedena na trh v topickém přípravku pod názvem Aldara™ pro léčbu anogenitálních bradavic sdružených s lidským papilomavirem.
Je míněno, že mechanismus antivirové a protinádorové aktivity těchto IRM sloučenin je způsoben z významné části zvýšením imunitní odpovědi v důsledku indukce různých důležitých cytokinů ( např. interferonu, interleukinů, tumor nekrotizujícího faktoru, atd.). Bylo prokázáno, že tyto sloučeniny stimulují rychlé uvolňování cytokinů derivovaných z monocytů/makrofágů, a že jsou také schopné stimulovat B lymfocyty k sekreci protilátek, které hrají důležitou roli v antivirových a protinádorových aktivitách těchto IRM sloučenin. Jednou z převládajících imunostimulačních odpovědí k těmto sloučeninám je indukce tvorby interferonu α (IFN), o kterém se domnívá, že je velmi důležitý v pozorovaných akutních antivirových a protinádorových aktivitách. Navíc zvýšení exprese cytokinů, jako jsou například tumor nekrotizující faktor (TNF), IL-1 a IL-β, má také potenciálně prospěšné aktivity a věří se, že se spolupodílejí na antivirových a protinádorových vlastnostech těchto sloučenin.
Ačkoli některé z prospěšných účinků IRM jsou známy, může být schopnosti poskytnout terapeutický prospěch cestou topického podání IRM pro léčbu konkrétního onemocnění v konkrétní lokalizaci zabráněno v důsledku iritace tkáně, odplavení přípravku, 'špatné prostupnosti a nežádoucímu transportu do systémové cirkulace topicky podané sloučeniny. Z tohoto důvodu existuje potřeba nových způsobů, přípravků a systémů k poskytnutí největšího terapeutického prospěchu z této třídy sloučenin.
Topické podání farmakologické látky na povrch tkáně může poskytnout lokalizovaný terapeutický prospěch bez souběžných systémových účinků. Avšak topické podání je často obtížné nebo nemožné v důsledku anatomické lokalizace- tkáně. V některých případech může být aplikace látky do celkové anatomické oblasti, která zahrnuje nebo obklopuje cílovou tkáň, alternativou přímé topické aplikace. Pokud má ale látka iritační vlastnosti, nese s sebou tato alternativa možnost iritace tkání obklopujících cílovou tkáň. Navíc pokud je látka neiritující, vyžaduje regionální aplikace typicky větší objem nebo koncentraci látky k dosažení terapeutického výsledku ekvivalentního k výsledku dosaženého přímou aplikací na cílovou tkáň.
Hrdlo děložní je jedním příkladem cílové tkáně, na kterou je obtížné aplikovat topickou látku. Ve vztahu k postavení vstoje je. hrdlo děložní umístěno v nejvyšší části vaginální dutiny. Avšak zatímco je hrdlo děložní lokalizováno v nejvyšší části vaginální dutiny, věk, stádium estrálního cyklu, těhotenství a další faktory způsobují variabilitu v umístění hrdla děložního u různých žen i u stejné ženy v různých stádiích života.
Určitá onemocnění hrdla děložního mohou být s výhodou léčena topickým podáním farmakologické látky. Cervikální dysplázie je příklad patologického onemocnění, které může být účinně léčeno přímým transportem léku na povrch hrdla děložního, kde jsou typicky nacházeny abnormální buňky. . Naneštěstí v současnosti nej běžnější aplíkátory pro vaginální transport léku jsou neadekvátní pro aplikaci léku na povrch hrdla děložního. A protože dysplázie hrdla děložního může vést k rakovině hrdla to · to ·
............
děložního, není aplikátor, který není optimální, přijatelnou volbou.
V současnosti nejdostupnější vaginální aplikátory jsou určeny obecně pro aplikaci do vaginální dutiny a ne pro přímou aplikaci na hrdlo děložní. Obecně délka a konfigurace aplikátorů jsou nedostatečné k zajištění transportu látky do nejvyšší části vaginální dutiny. Transport střední a spodní části vagíny nezajišťuje, že látka dosáhne tkáně hrdla děložního v horní části vagíny. Navíc výjimkou určitých orientací těla má gravitace tendenci odvádět látku od hrdla děložního. Normální výtok a odtok tekutin, menstruálních i nemenstruálních, také odvádí látky od hrdla děložního. Tedy jakýkoli aplikátor, který není schopný opakovaného transportu příslušného množství látky do nejvyššího konce vaginální dutiny sebou nese riziko subóptimální léčby.
Překonání nepřesnosti současných vaginálních aplikátorů používaných pro transport látky k hrdlu děložnímu pomocí transportu nadměrného objemu nebo koncentrace léku může být nepřijatelné pro riziko nežádoucích účinků vůči okolním tkáním. Avšak transport snížených objemů nebo koncentrací k vyloučení iritace okolní tkáně vede k riziku vážných následků neúčinné léčby.
Proto existuje pokračující potřeba zlepšených systémů transportu a způsobů topické aplikace farmakologické látky.
Popis vynálezu
Jeden aspekt vynálezu zahrnuje systém léčby onemocnění sdruženého se slizničním povrchem. Systém obsahuje sloučeninu modifikující imunitní odpověď (IRM) vybranou z imidazochinolinových aminů, imidazopyridinových aminů, 6, 7 fúzovaných cykloalkylimidazopyridinových aminů, 1, 2 můstkem spojených imidazochinolinových aminů a jejich farmaceuticky přijatelných soli. Systém také obsahuje aplikační zařízeni pro aplikaci IRM sloučeniny na slizniční povrch.
Další aspekt vynálezu zahrnuje systém léčby onemocnění sdruženého se slizničním povrchem. Systém obsahuje sloučeninu modifikující imunitní odpověď ( IRM) vybranou z imidazochinolinových . aminů, imidazopyridinových aminů, 6,7 fúzovaných cykloalkylimidazopyridinových aminů, imidazonaftyridinových aminů, oxazolochinolinových aminů, thiazolochinolinových aminů, 1,2 můstkem spojených imidazochinolinových aminů a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Systém také obsahuje aplikační zařízení pro aplikaci IRM sloučeniny na slizniční povrch.
IRM sloučeninou může být například 1 -(2-metylpropyl) -1Himidazo [4,5-c] -chinolin -4- amin, nebo 4-amino -a,a- dimetyl -2- etoxymetyl -IH- imidazo [4,5-c] -chinolin -1- etanol, nebo
2-propyl [1,3)] thiazolo [4,5-c] -chinolin -4- amin.
Systém může být použit pro léčbu onemocnění sdruženého se slizničním povrchem na hrdlu děložním, volitelně na vaginální části hrdla děložního. Exemplární onemocnění sdružená se slizničním povrchem zahrnují dysplázii hrdla děložního a intraepiteliální neoplázii hrdla děložního.
V exemplární formě může aplikátorové zařízení zahrnovat dutou trubičku a píst posunovatelný trubičkou.
Ještě další aspekt vynálezu Zahrnuje způsob léčby onemocnění sdruženého se slizničním povrchem. Způsob zahrnuje poskytnutí látky modifikující imunitní odpověď (IRM) vybranou z imidazochinolinových aminů, imidazopyridinových aminů, 6, 7 fúzovaných cykloalkylimidazopyridinových aminů, • ♦ · ·
imidazonaftyridinových aminů, oxazolochinolinových aminů, thiazolochinolinových aminů, 1,2 můstkem spojených imidazochinollnových aminů a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Způsob také zahrnuje poskytnutí aplikačního zařízení pro aplikaci IRM sloučeniny na slizniční povrch. Navíc způsob dále zahrnuje aplikaci IRM sloučeniny na slizniční povrch aplikačním zařízením.
Způsob může zahrnovat vložení aplikačního zařízení do vagíny, umístění distálního konce aplikačního zařízení k vaginální části hrdla děložního a aplikaci IRM sloučeniny k vaginální části hrdla děložního.
Alespoň některé z forem vynálezu zde uvedených poskytují systémy aplikace léku a způsoby vhodné pro topické podání látky k cílové tkáni. .Systémy a způsoby mohou být výhodné pro intravaginální transport farmakologického přípravku. Například některé formy poskytují účinnou topickou aplikaci farmakologické látky pro léčbu nebo prevenci onemocnění zahrnujících například dysplázii hrdla děložního.
Další aspekty budou vyloženy částečně v popisu, který následuje, a částečně budou zřejmé z popisu, nebo mohou být poznány prováděním vynálezu. Bude oceněno, že v několika cele specifikovaných lokalizacích bude poskytnuto vedení prostřednictvím seznamu Příkladů provedení vynálezu. V každém případě uváděný seznam slouží pouze jako reprezentativní skupina; není zamýšlen jako seznam výhradní.
Mělo by být rozuměno, že předcházející obecný popis i následující detailní popis jsou pouze exemplární a vysvětlující a nejsou omezující.
AAAA • · A · • A ♦ ··· • · · A A A A · A
AAA AAA A A A
A A AAAA AAAA A
Doprovázející vyobrazení, která jsou začleněna a tvoří část této specifikace, ilustrují několik forem vynálezu a spolu s popisem slouží.k vysvětlení principů vynálezu.
Stručný popis obrázků
Obr. IA pohled shora na léčebný systém zahrnující aplikační zařízení a spolu zabalenou nádobku IRM sloučeninu;
Obr. 1B pohled shora na léčebný systém s několika předem naplněnými zásobníky s IRM sloučeninou;
Obr. 2 je schematický perspektivní pohled na složky zařízení pro intravaginální transport;
Obr. 3 je pohled na proximální konec exemplárního zařízení pro intravaginální transport;
Obr. 4 je podélný průřezový pohled na exemplární zařízení pro intravaginální transport braný skrz linii 4-4 se stlačovacím prvkem vtaženým proximálně;
Obr. 5 je podélný průřezový pohled na exemplární zařízení pro intravaginální transport braný skrz linii 4-4 se stlačovacím prvkem posunutým distálně;
Obr. 6 je detailní pohled na proximální konec zařízení pro intravaginální transport ilustrované na Obr. 5;
Obr. 7 je detailní pohled na distální konec zařízení pro intravaginální transport ilustrované na Obr. 5;
Obr. 8 je schematický perspektivní pohled na složky volitelně alternativní formy zařízení pro intravaginální transport podle vynálezu;
• · 9 · 9 · • 9 99 9 9 •9 9999
Obr. 9 je podélný · průřezový intravaginální transport z Obr. vtaženým proximálně;
Obr. 10 je podélný průřezový intravaginální transport z Obr. posunutým distálně;
pohled na zařízení pro 8 se stlačovacím prvkem pohled na zařízení pro 8 se stlačovacím prvkem
Obr. 11 je detailní pohled na distální konec zařízení pro intravaginální transport ilustrované na Obr. 10;
Obr. 12 je detailní pohled na proximální konec zařízení pro intravaginální transport ilustrované na Obr. 10;
Obr. 13 je perspektivní pohled na alternativní proximální konec pro zařízení pro intravaginální transport;
Obr. 14 je perspektivní pohled na další alternativní proximální konec pro zařízení pro intravaginální transport;
Obr. 15 je longitudinální průřezový pohled na exemplární zařízení pro intravaginální transport předplněné přípravkem;
Obr. 16 je graf srovnávající transport imiquimodu kůži myši zbavenou srsti u třech farmaceutických přípravků obsahujících 5% imiquimodu;
Obr. 17 je graf srovnávající transport imiquimodu kůži myši zbavené srstí u čtyřech farmaceutických přípravků obsahujících různé koncentrace imiquimodu a izostearové kyseliny;
9« 0900 9· ·00» 00 ···· • · 0 · · *·· 0 • 99 999 · · ·
9 9 9 · 9 99·· · ···· 9·9· · 9 · 9
........ ·· ··
Obr. 18 je graf srovnávající průměrnou koncentraci imiquimodu v séru potkanů po jedné intravaginální dávce Přípravku A nebo Přípravku B; a
Obr. 19A a 19B poskytují sloupcové grafy farmakokinetického srovnání imiquimodu u potkanů po vaginálním dávkování Přípravku A nebo Přípravku B.
Popis forem vynálezu
Nyní bude učiněn podrobný odkaz na některé exemplární formy vynálezu, jejichž příklady jsou ilustrovány v doprovodných vyobrazeních. Kdekoli je to možné, jsou použity v obrázcích stejné vztahové značky, aby odkazovaly na stejné nebo podobné části.
Předkládaný vynález může být částečně namířen na aplikátory léku a způsoby transportu farmakologické látky do vybraného umístění. V některých volitelných formách mohou být zásobníky obzvláště vhodné pro intravaginální transport farmakologické látky. Ve volitelných formách vynálezu mohou uváděné zásobníky zajišťovat topickou aplikaci farmakologické látky do intravaginální lokalizace, jako je například hrdlo děložní, pro léčbu onemocnění zahrnujících například cervikální dysplázii. Zásobníky mohou být obecně použity k transportu farmakologické látky v nezbytném opakování a množství k získání požadovaného léčebného výsledku.
Celou specifikací může být poskytnuto vedení prostřednictvím seznamů Příkladů provedení vynálezu. V každém případě uváděný seznam slouží pouze jako reprezentativní skupina. Není míněn však jako seznám výhradní.
Jak je zde používáno, zahrnuje termín farmakologická látka jakoukoli látku nebo kombinaci látek, které mohou být použity t« ··«· • · · · « · • · • · • · • · · ·· ·· · · k diagnostice, léčbě, zmírnění, prevenci nebo jinému ošetření onemocnění pacienta. Termín onemocnění se týká jakéhokoli infekčního, neinfekčnrho, patologického, fyziologického, biochemického nebo jiného stavu pacienta, který může být léčen podle vynálezu. V celé specifikaci, ledaže je uvedeno jinak, jsou termíny proximální a ‘’distální‘· relativní termíny. Termín proximální se týká umístění nejblíže uživateli (například ruka uživatele, která zachází se zásobníkem) a termín distální se týká umístění nejdále od uživatele. V typické formě vynálezu bude tedy proximální konec transportního zařízení nejblíže k, nebo uchopeno rukou uživatele a distální konec instrumentu bude umístěno nejblíže místu tkáně, na které bude látka aplikována.
Jak je zde používáno, znamená onemocnění sdružené se sliznicí zánětlivé, infekční, neoplastické nebo další onemocnění, které postihuje slizniční povrch, nebo které je dostatečně v blízkosti slizničního povrchu, aby mohlo být ovlivněno terapeutickou nebo profylaktickou látkou aplikovanou topicky na slizniční povrch.
Ledaže je uvedeno jinak, jsou termín léčit a jeho odvozeniny jako léčba, léčení, atd. zde používány genericky, aby indikovaly podáváni farmakologické látky z jakéhokoli důvodu pacientovi, a nejsou zamýšleny k rozlišení preventivního, terapeutického, diagnostického, postupu. Termín terapeuticky množství látky podávané terapeutického účinku, jako je například indukce cytokinů, antivirová nebo protinádorová aktivita. Terapeuticky účinné množství zahrnuje jednu dávku látky používané v průběhu léčby po časové období umožňující dosažení požadovaného terapeutického účinku.
paliativního nebo jiného účinné množství znamená k zajištění požadovaného φφ ·φ · · •Φ «φφφ • φ φ φ φ φ φ Φ φφφ φφφ φ φφφ φφφ φ φ · φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φφ φ φ φφ φ φ φφ φ φφ Φ· φφ φφ φφ φφ
Některé volitelné formy zařízení a způsoby vynálezu mohou být výhodné, pro transport látky k hrdlu děložnímu skrz vagínu k léčbě (tj. prevenci, diagnóze, zmírnění, atd.) onemocnění hrdla děložního. V určitých volitelných formách vynálezu mohou být. zásobníky podle vynálezu obzvláště výhodné pro transport látky modifikující imunitní odpověď (IRM) k hrdlu děložnímu pro léčbu jeho onemocnění. Příklady látek modifikujících imunitní odpověď, které jsou vhodné pro vynález, zahrnují látky uvedené například v patentech US Patent č. 4689338, 5389640, 5268376, 4929624, 5266575, 5352784, 5494916, 5482936, 5346905, 5395937, 5238944, 5525612, 5175296, 5693811, 5741908, 5939090, 6110929, 4988815, 5376076 a PCT publikacích WO
99/29693, WO 00/76505, WO 00/76518 a WO 00/76519. Celý obsah každého z těchto patentů a patentových přihlášek je zde začleněn jako reference. Některé volitelné IRM sloučeniny vhodné pro vynález zahrnují 1-(2-metylpropyl) -1H- imidazo [4,5-c] -chinolin -4- amin (imiquimod) a sloučeniny a přípravky, jak jsou uvedeny ve spoluprobíhaj ící přihlášce US sériové č. 09/479578 a PCT publikaci WO 00/06577. Celý obsah každého z těchto patentů a patentových přihlášek je zde začleněn jako reference.
Obecně zahrnuje termín uživatel uváděných zásobníků (také zde odkazovaných jako aplikátory) poskytovatele zdravotní péče, kteří aplikují látku pacientovi, nebo pacienti samotní, kteří si aplikují látku sami sobě.
V některých volitelných formách vynálezu mohou zásobníky zajišťovat přesný transport předem určeného množství farmakologické látky do vybrané lokalizace se sníženou pravděpodobností nechtěného transportu do okolních tkání. Předem určené množství je typicky terapeuticky účinné množství pro jednu dávku. Přesná aplikace látky do vybrané.lokalizace může s výhodou snížit množství látky nezbytné k dosažení ·· ·**· ·· ·*»♦ ·· ·«·« • · · · · · « · » *+· · 9 · · · · • · · · · · · · · · · • * · · · · · · « · · ·
........ ·’ ·’ terapeutického výsledku při minimalizaci možnosti iritace přilehlých tkání k vybranému místu aplikace.
V případě intravaginálních aplikací může zásobník snížit nežádoucí vedlejší účinky způsobené látkou. Například pokud je transport látky vyžadován pouze k hrdlu děložnímu, jako je tomu například v případě onemocnění hrdla děložního, může transport látky do jiných lokalizací, než je horní část vaginální dutiny, nechtěně exponovat spodní část vaginální dutiny a další obklopující tkáně látce. Toto nejen exponuje nezacílené tkáně látce, ale také může dojít k potenciální iritaci tkáně látkou nebo dalšími složkami ve farmakologickém přípravku.
Intravaginální zásobníky mohou volitelně poskytovat přesný transport objemu látky ( nebo jeho přípravku), který je menší, než jsou objemy typicky používané pro podávání jiných intravaginálních léků. V některých volitelných formách vynálezu mohou intravaginální zásobníky zajišťovat transport okolo 0,01-10 ml, v jiných volitelných formách okolo 0,5 až 4 ml a typicky okolo 1,0 ml.
Zásobníky mohou být předplněny terapeuticky účinným množstvím konkrétní látky nebo naplněny uživatelem v čase podání.
V druhé situaci mohou být zásobníky konfigurovány, aby získaly látku z jejího zdroje (například hliníkové tuby, plastikové tuby, atd. ) , který může být upevněn k zásobníku pro naplnění. Některé volitelné zásobníky mohou typicky zajišťovat fixní maximální objem látky. Alternativně, nebo navíc, mohou mít zásobníky vzestupné značení pro plnění množstvím menším, než je maximální objem zásobníku.
Ve volitelné formě může být poskytnut předem naplněný zásobník, aby se eliminovala možnost plnění transportního ·« **··
4494
4944 • 4 14 4 4 4 4 9
4 9 9 4 4 4 4 9
4 9 4 4 4 9 4 9 1 4 • 9 4 4 1 9 4 4 9 9 4 4 ♦· .» .. .. .. ..
zařízení nesprávným množstvím látky. V jedné volitelné formě mohou být zásobníky předem naplněny přípravkem obsahujícím množství sloučeniny modifikující imunitní odpověď ( IRM) pro léčbu jednou dávkou. Zásobník, ať předplněný nebo ne, může být zabalen do vnějšího obalu, jako je například fóliový obal, který udržuje sterilitu a může účinkovat jako bariéra před vlhkostí.
Zásobník může být vyroben známými způsoby zahrnujícími postupy injekčního lisování, kterými se utváří plastikový aplikátor z polymerních materiálů, jako jsou například vysoce denzitní polyetylén, nízko denzitní polyetylén, lineární nízko denzitní polyetylén, nebo polypropylen.
Obr. IA ukazuje léčebný systém 400 zahrnující aplikační zařízení 10 a nádobku 401 naplněnou přípravkem v obalu 402. Zařízení 10 by mohlo být konfigurováno, aby bylo naplněno přípravkem obsaženým v nádobce 401 jejich umístěním tak, aby spolu komunikovaly.
Obr. ÍB ukazuje léčebný systém 400, kde přípravek je obsažen v předem naplněných zásobnících 401a-401d, které mohou být naplněny zásobujícím zařízením 10 jednou za čas.
Obr. 2 a 4 ukazují volitelnou formu zařízení pro intravaginální transport 10 podle vynálezu. Jak je ilustrováno, může zařízení 10 obsahovat distální .konec 1, proximální konec 2 a podélnou osu X-X procházející skrz. Obr. 2 je schématickým perspektivním pohledem na složky zařízení 10 zahrnující prodlouženou trubičku 3. mající transportní konec 4, operační konec 5 a lumen 6. procházející skrz. Operační konec obsahuje rukojeť 7, jako jsou protilehlé obruby 8a a 8b pro uchopení zařízení 10 během použití. V některých formách může »» ···· ·· ···« ·« ··,<
·· » · · «·· · ··« ··· ··· • · ···· ···· « • · · · · · · · ···· ·* ** ** ” ·· ·' mít prodloužená trubička délku zhruba 6 cm až zhruba 24 cm, typicky zhruba 10 cm až zhruba 18 cm.
Stlačující prvek 11 může být posunován v lumen 6 prodloužené trubičky 3. a může obsahovat stlačující konec 12 a posunovaný konec 13. Stlačující prvek 12 může obsahovat plošinu 14 pro umístění palce uživatele nebo prstu k distálnímu posunu stlačujícího prvku 11 v lumen 6. Píst 15 může být upevněn k posunovanému konci 13 stlačujícího prvku 11 a může mít distální hrot 16 a opačný konec 17. Víčko 18 může být odnímatelně připevněno k distálnímu konci 4 zařízení 10 za použití známých uspořádání jako jsou například závity nebo kluzné připevnění.
Na Obr. 3 je pohled na distální konec zařízení 10 a na Obr. 4 je podélný průřez zařízením 10 braný skrz linii 4-4 z Obr. 3. Na Obr. 4 je uveden píst 15 upevněný k posunovanému konci 13. stlačovacího prvku 11, který je umístěn v první pozici zajišťující komoře 20, aby obsahovala nebo získávala předem určené množství farmakologické látky.
V některých volitelných formách vynálezu bude komora 20 zajišťovat objem farmakologické látky okolo 5 ml a 0,1 ml, typicky okolo 2 ml do 0,5 ml a volitelně okolo 1,0 ml. Ve volitelné formě vynálezu může být posunovaný konec 13. stlačovacího prvku 11 odstranitelně umístěn do otvoru 19 pístu 15. Pokud je tedy v této volitelné formě vynálezu stlačovací prvek 11 vtažen proximálně, může být posunovaný konec 13. slačovacího prvku 11 vytažen z otvóru 19 a píst 15 nebude vtažen proximálně stlačovacím prvkem 11. Volitelný aspekt může zabránit aspiraci látky po vytlačení látky z komory 20 a může také zabránit- aspiraci tkáně do transportního konce 4 trubičky 3, pokud je stlačovací prvek 11 vtažen proximálně.
• · · · • · · · • · · · 9 ··· 9
9 9 9 · · · · · • 9 9999 9999 9 • 99 9 9 99 9 9 99 9
..........
Navíc může v některých volitelných formách lumen .6 obsahovat zarážku 40, jako je například výčnělek 41, který může vyčnívat do lumen 6, aby zabránil proximálnímu vtažení pístu 15. Zatímco zařízení 10 je předplněno látkou nebo naplněno uživatelem v čase použití, může umístění zarážky 40 zajistit fixní maximální objem komory 20,, aby obsahovala předem určené množství látky. Tato zarážka může s výhodou zabránit uživateli, aby přesáhl konkrétní dávku látky, pokud je zařízení 10 naplněno látkou uživatelem před použitím.
Víčko 18 je uvedeno připevněné na transportní konec 4. Víčko 18 může být kluzně . připevněno k vnějšímu povrchu 35 transportního konce 4. Alternativně nebo navíc může víčko 18 obsahovat dřík 18a, který je kluzně připevněn k distálnímu konci 1 lumen 6. Distální konec 1 lumen 6. může alternativně mít maticový závit (neuvedeno), který šroubovitě zapadá do šroubovitého závitu (neuveden), který může být přítomen na zevním povrchu dříku 18a. Víčko 18 může také obsahovat poutko 18b, které zajišťuje snadnější uchopení víčka 18 při odstraňování z trubičky 3.·
Víčko 18 může volitelně obsahovat texturu, jako jsou například rýhy, lišty, atd. , aby se usnadnilo odstranění. Značky, jako je například zvýšená Šipka, mohou být volitelně přidány k víčku 18, aby indikovaly směr odšroubování pro odstranění a takto se spolupodílejí na jednoduchém použití zařízení.
Na Obr. 5 byl stlačovací prvek 11 posunut distálně do pozice, která by způsobila vytlačení farmakologické látky z komory 20. Ve volitelné ilustrované formě vynálezu, pokud je stlačovací prvek 11 posunut distálně, vyčnívá distální hrot 16 pístu 15 za distální konec 4 prodloužené trubičky 3,. Navíc může být distální hrot 16 konvexní nebo vyklenut vně, aby dále zajistil úplné vytlačení látky z komory 20.
♦ · · · ·· · · · ··· · « · · · 4 · · · · • · ···· ···· · · ·· · · ·· · · ·· · ·* ·* *· ·* ** “
Na Obr. 6 je uveden detailní pohled na volitelnou formu proximálního konce 2 transportního zařízení 10. V ilustrované formě vynálezu tvoří plošina 14 stlačovacího prvku 11 rameno 25 v místě spojení se stlačovacím koncem 12 stlačovacího prvku 11. Je-li stlačovací prvek 11 distálně posunut v lumen 6, může být rameno 25 pozitivně zastaveno dosednutím proti operačnímu konci 5 prodloužené trubičky 3, což může indikovat dokončení transportu farmakologické látky z komory 20 zařízení 10.
Obr. 7 je detailem volitelné formy distálního konce 1 transportního zařízení 10. Jak je ilustrováno, může distální konec komory 20 lumen 6 zahrnovat sbíhající se kužel 30.. Zevní povrch 31 pístu 15 může mít také sbíhající se kužel 32, který může přesahovat do distálního hrotu 16. Odpovídající sbíhající se kužele 30 a 32 mohou usnadňovat dokončení transportu farmakologické látky obsažené v komoře 20 při posunutí stlačovacího prvku 11 distálně. Píst 15 může také obsahovat těsnící kroužek 33, jako je například obvodová obruba 34, která může pohodlně pasovat k lumen 6, aby se zajistilo, že dojde odstranění významné části, přednostně veškeré, farmakologické látky z lpmen 6, jak je píst 15 posunut distálně. Lumen 6. může mít tedy alespoň dva různé průměry, průměr lumen LD může být okolo 5 až okolo 15 mm a typický transportní průměr může být okolo 2 až okolo 10 mm. V příkladu transportního zařízení 10 s maximálním objemem komory okolo 1 ml může být délka prodloužené trubičky 3. okolo 12-2 0 cm, LD může být okolo 10 mm a Dd může být okolo 6 mm.
Zevní povrch 35 distálního konce 1 prodloužené trubičky 2 může mít také sbíhající se kužel 36 k usnadnění inzerce distálního konce 1 zařízení 10 do vagíny. Po vytlačení látky z komory 20 může také sbíhající se kužel zajistit, že všechna vytlačená látka zůstává na místě, kam byla transportována. Například při • ·· · • · · . « · ·»» • · ···· · · · · · dopravení s aplikátory cylindr) nek vaginální si distální hro
Při použití proximálně k 10 ve zvole umístěn na p 11, takže di látku z kom lokalizace, děložní ho.
Obr. 8 je sc alternativní Jak je ilust? 100 obsahové podélnou osu může mít trar procházej ící závitem přip· 10.
Operační koř rukojeť 107 zařízením 1C formě může operačního k< být kontinu vynechán.
i děložnímu může ve srovnání ercově zakončený hrot (tj. pravý ;končeným hrotem se zaoblenými rohy i distální konec 1 pokrývat těsně tku zůstávající na hrotu.
:1 umístit palec a prostředníček 8b rukojeti 7 pro udržení zařízení zatímco ukazováček uživatele je
-;tálnímu posunutí stlačovacího prvku 3 pístu 15 vypuzuje farmakologickou msportu látky do intravaginální ^příklad slizniční povrch hrdla pektivní pohled na složky volitelné . pro intravaginální transport 100. iřízení pro intravaginální transport konec 101, distální konec 102 a ící skrz. Prodloužená trubička 103 104, operační konec 105 a lumen 105
108 může být posunovatelně nebo Lnímu konci 102 víčka 18 zařízení ižené trubičky 103 může obsahovat Ot 118 k usnadnění zacházení se tí. V této volitelné ilustrované sahovat kontinuálně okolo obvodu však oceněno, že záhyb 118 nemusí sh formách může být záhyb 118
9 * ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 · · · · · · · · Φ • ·· 9 9 9 9 Φ · · · · 19 ........ ·· ··
Stlačovací prvek 111 může být klouzavě posunován do lumen 106 a může obsahovat stlačovací konec 113 a násadu 115 přesahující mezi. Stlačovací prvek 113 může obsahovat plošinu 116 pro umístění palce nebo jiného prstu uživatele k distálnímu posunutí stlačovacího prvku 111 během použití. Plošina 116 může mít konkávní povrch 117, aby se lépe přizpůsobila palci nebo jinému prstu uživatele. Píst 120 může být pevně připevněn k posunovanému konci 114 stlačovacího prvku 111 nebo může být posunovaný konec 114 odstranitelně umístěn do otvoru 122a na konci 122. Píst 120 může obsahovat distální hrot 121. V některých formách vynálezu může být distální hrot 121 distálně konvexní nebo vyklenut zevně k dalšímu zajištění úplného vytlačení látky.
Obr. 9 je podélný průřezový pohled zařízení 100 ukazující komoru 130 pro zadržení nebo získání předem určeného množství farmakologické látky po vtažení stlačovacího prvku 111 proximálně do lumen 106 prodloužené trubičky 103. Obr. 10 ilustruje, že je-li při stlačení prvku . 111 distálně posunut, může distální hrot 121 pístu 120 přesáhnout za distální konec 102 prodloužené trubičky 103.
Obr... -11 -je- debai-l-ní - -pohled - na - dis táhni ~ koně c “ 102 ' pohledu“ zařízení 100 ilustrující, že komora 130 může zahrnovat sbíhající se kužel 131 na distálním konci 102 lumen 106.
Volitelný sbíhající se kužel 131 komory 130 může být konfigurován, aby lícoval s odpovídajícím sbíhajícím se kuželem 132 v distální části pístu 120. Sbíhající se povrchy 131 a 132 mohou usnadňovat úplné vytlačení farmakologické látky obsažené v komoře 130.
Píst 120 může také obsahovat těsnící kroužek 133, jako je například obvodová obruba 134, která může pohodlně zapadat proti lumen 106, aby se zajistilo úplné vyprázdnění látky, jak • · · · · · ·· · · « ·
je píst 120 posunut distálně. Zevní povrch 135 distálního konce 102 prodloužené trubičky 103 zkosen do kužele 136 z důvodů diskutovaných výše.
Jako u zařízení 10 může v některých volitelných formách vynálezu lumen 106 obsahovat zarážku 140, jako je například výčnělek 141, který může vyčnívat do lumen 106, aby se zabránilo proximálnímu vtažení pístu 15. Zatímco zařízení 100 je předplněno látkou nebo naplněno uživatelem v čase použití, může umístění zarážky 140 zajistit fixní maximální objem komory 130, aby obsahovala předem určené množství látky.
Obr. 12 je detailním pohledem na volitelnou formu vynálezu proximálního konce 101 zařízení 100 z Obr. 10 ilustrující, že je-li stlačující prvek 111 plně posunut distálně, může být plošina 116 stlačujícího konce 113 vchlípena do operačního konce 105 prodloužené trubičky 103. Tento rys snižuje pravděpodobnost, že některé nebo všechny farmakologické látky uvolněné z komory 130 budou aspirovány zpátky do komory 130 po dopravení nechtěným proximálním vtažením stlačujícího prvku 111 poté, co byla farmakologické látka vytlačena.
V některých--voli-te-l-nýeh- formách vypálezu může “ být“ ” operační konec 105 prodloužené trubičky 103 a stlačující konec 113 stlačujícího prvku 111 zkonstruován, aby poskytl uživateli slyšitelnou nebo hmatatelnou zpětnou vazbu po úplném vytlačení látky. Podle této volitelné formy- vynálezu může operační konec 105 lumen 106 obsahovat přečnívající povrch 145, jako je například lišta 146 umístěna proximálně k plošině 116, je-li stlačující prvek 111 plně posunut distálně. Plošina 116 může být umístěna tak, že je plošina 116 stlačena distálně za lištu 146 a může být slyšet cvaknutí a pohyb za lištu 146 vytváří hmatatelné cvaknutí, které informuje uživatele o úplném vytlačení látky. Lišta 146 může také zamykat stlačovací prvek 111 v distálně posunuté části a může zabraňovat proximálnímu vtažení stlačovacího prvku 111.
Bude oceněno, že navíc k průměru lumen LD a transportnímu průměru Dd má lumen 106 také průměr Po na operačním konci 105. Lumen 106 může tedy mít kužel 150 přesahující mezi průměr Po a Ld. V příkladu transportního zařízení 100 majícího maximální objem komory okolo 1 ml, je délka prodloužené trubičky 103 okolo 15 až okolo 17 cm, LD je okolo 11-15 mm a Dd je okolo 712 mm.
Ve volitelné alternativní formě může oblast prodloužené trubičky 103, uvedené jako mající paralelní strany (viz např. Obr. 9) přesahující z proximálního konce na konec distální, mít sbíhající se kužel z proximálního konce na konec distální. Toto může s výhodou poskytovat plnění transportního zařízení farmakologickou látkou z proximálního konce prodloužené trubičky spíše než konce distálního. Což znamená, že bez kužele, jak je popsán, může být zabráněno pokusu zatlačit píst do místa distálně podél nezkosené trubičky po naplnění přípravkem pomocí vzduchu, který může být zachycen mezi těsněním pístu a stěnou lumen. Zkosením prodlouženého lumen, jak ... je _ popsáno, _ - může- -být- udržována mezera- mezi - -pístem ' a stěnou, která, může umožnit vzduchu uniknout, jakmile je píst posunut distálně. Takové kuželovité zkosení může být postupné podél délky prodloužené trubičky, nebo se může jednat o příkré kuželovité zkosení, poblíž místa, kde má být umístěn píst pro nastavení předem určeného objemu na distálním konci prodloužené trubičky.
Obr. 13 ilustruje další volitelnou formu operačního konce prodloužené trubičky pro zařízení pro intravaginální transport 10, 100 podle vynálezu. Podle této formy vynálezu může operační konec 201 prodloužené trubičky 200 obsahovat • · · · ·· · · • · ··· ·
......
konfiguraci, která poskytuje indikátor 203 orientace zařízení 200 okolo podélné osy X-X. Ve formě vynálezu z Obr. 13 jsou tedy opačné strany 204 a 205 lineární dávajíce operačnímu konci oválně průřezovou konfiguraci. V této formě může záhyb 206 přesahovat okolo obvodu operačního konce 201. Bude však oceněno, že záhyb může zcela chybět nebo být umístěn diskontinuálně okolo obvodu.
Obr. 14 ilustruje další volitelnou formu operačního konce prodloužené trubičky 300 vhodné pro zařízení pro intravaginální transport podle vynálezu. V této formě může operační konec 301 prodloužené trubičky 300 být v konfiguraci, která také poskytuje indikátor 303 pro orientaci zařízení 300 okolo podélné osy X-X. Operační konec 301 může obsahovat rohy 304a-304d. Stěny 305a-305d operačního konce 301 mezi rohy 304a-304d tvoří sbíhající se kužel pohybující se z operačního konce průměru Po do lumen průměru LD. V ilustrované formě může proximální aspekt každé ze stěn 305a-305d obsahovat konkávní dutinu 306a-306d přesahující distálně k povrchu stěn 305a305d. Navíc může mít plošina 350 stlačovacího prvku ( není vidět) distálně konkávní povrch 351 a čtyři rohy 352a-352d konfigurované tak, aby se spojily s rohy 304a-304d stěn 305a-3-0-Sd. -Záhyb- nebo lišty (neuvedeny -v- této -formě -vynálezu) - mohou nebo nemusí . být přítomny okolo proximální hrany operačního konce 301, jak je popsáno pro zařízení 10 a 110.
Zařízení pro intravaginální transport může zajišťovat přesný transport objemu látky, který je menší než objemy typicky používané pro jiné vaginální léky. Mnoho vaginálních aplikátorů je navrženo, aby transportovalo okolo 5 ml látky a aplikace není lokalizována, ale spíše je dopravována obecně do vaginální dutiny.
• · ·«· · • · · · • · · · · · · « φ φφφ · * · φφφ • φ φ · · · · · · · φ • φ φ » φφφφ · φ · · ** ·* ” “ ’· ·’
Ve volitelných formách vynálezu, jako je uvedeno například na Obr. 155, může být aplikátor 10 předplněn produktem P, aby se eliminovala možnost nesprávného plnění aplikátoru. Pokud však má být zařízení plněno v čase použití, může struktura, jako je například zarážka na zařízení, nastavit maximální objem, který může pomoci eliminovat možnost přesáhnutí předem určené dávky.
Jakýkoli z výše uvedených aplikátorů může mít dostatečnou délku k umožnění distálního konce aplikátoru být umístěn u nebo velmi blízko hrdlu děložnímu, zatímco část aplikátoru prochází skrz vagínu a proximální konec je umístěn zevně vagíny. Délka aplikátoru může být konfigurována, aby zajistila transport IRM sloučeniny do nejvyššího konce vaginální dutiny, zatímco proximální konec je vně vagíny. Délka aplikátoru může být například dostatečná k přizpůsobení anatomické variability mezi ženami, takže léčba žen s delšími vaginálními dutinami není ohrožena.
Při použití může být zařízení pro intravaginální transport udržováno na proximálním konci mezi palcem a prostředníčkem a plošina stlačovaciho prvku je stlačena ( tj. posunuta distálně) ukazováčkem, aby došlo k transportu látky.
Ve volitelné formě může být stlačovací prvek předem umístěn v lumen prodloužené trubičky připraven k použití. Pokud má být transportní zařízení naplněno před použitím, může distální konec prodloužené trubičky obsahovat maticový závit, který šroubovité zapadá do šroubovitého závitu zdroje léku, jako je například aluminiová trubička, aby se zajistilo závitovité utěsnění při přenosu léku ze zdroje komory do transportního zařízení.
Aplikátory mohou být baleny do polštářového obalu, který zajišŤuje podmínku asepse, stejně tak jako slouží jako bariéra
9 9 · • 99 · proti vlhkosti. Polštářový obal může být vyroben z jakéhokoli materiálu vhodného pro ochranu farmakologického materiálu, jako jsou například fólie nebo fóliové vrstvy ( například kovové a plastové vrstvy). V některých formách vynálezu může být obal chráněn před ztrátou vlhkosti z přípravku nebo před oxidací přípravku.
Aplikátorové zařízení může být součástí systému nebo složky použité ve způsobu zahrnujícím další části nebo složky.
V jedné volitelné formě vynálezu zahrnují systémy a způsoby sloučeninu modifikující imunitní odpověď (IRM) k léčbě nebo prevenci onemocnění sdružených se slizničním povrchem. IRM sloučenina může být například přípravek, který může být aplikován na slizniční povrch hrdla děložního k léčbě onemocnění hrdla děložního zahrnujících jeho dysplázie, jako je například intraepiteliální neoplázie hrdla děložního.
V některých volitelných formách vynálezu mohou být použity pro aplikaci na slizniční povrch IRM sloučeniny určité přípravky.
V některých volitelných formách vynálezu mohou zvyšovat terapeutickou účinnost IRM usnadněním propustnosti nebo zvýšením trvání kontaktu IRM se slizničním povrchem. Farmaceutický přípravek může obsahovat prezervační systém, - -který -umožňuj-e> - aby -přípravky -byly vhodné pro použití v nádobkách mnohočetné podání.
přípravky slizniční
IRM sloučeniny
Jak je uvedeno výše, má mnoho z mnoho IRM sloučenin, jako jsou imidazochinolinové aminy, imidazopyridinové aminy, 6,7 fúzované cykloalkylimidazopyridinové aminy, 1,2 můstkem spojené imidazochinolinové aminy, thiazolo a oxazolochinolaminy a pyridinaminy, imidazonaftyridinové a tetrahydroimidazonaftyridinové aminy, které jsou předmětem předkládaného vynálezu,. významnou imunomodulační aktivitu. Některé volitelné sloučeniny modifikující imunitní . odpověď, • Φ ♦* které jsou předmětem předkládaného vynálezu, zahrnují 1Himidazo [4,5-c] -chinolin -4- aminy definované jedním ze vzorců I-V níže:
I kde
Rn je vybráno ze skupiny obsahující alkyl s jedním až deseti uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy, acyloxyalkyl, acyloxy skupina je alkanoyloxy se dvěmi až čtyřmi uhlíkovými atomy, nebo benzoyloxy, a alkylová skupina obsahuje jeden až šest uhlíkových atomů, benzyl, (fenyl) etyl a fenyl, řečený benzylový, ( fenyl) etylový nebo fenylový substituent je volitelně substituovaný na benzenovém kruhu jednou nebo dvěmi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny obsahující alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxy s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy a halogen s výhradou, že pokud řečený benzenový kruh je substituovaný dvěmi z řečených skupin,_ poté _ř_e£ené-skupiny--s-polu cbsáhují ně více než šest uhlíkových atomů;
R2i je vybráno ze skupiny obsahující vodík, alkyl s jedním až osmi uhlíkovými atomy, benzyl, (fenyl)etyl a fenyl, kde benzylové, (fenyl)etylové nebo fenylové substituenty jsou volitelně substituovány na benzenovém kruhu jednou nebo dvěmi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny obsahující alkyl s jedním až čtyřmi, uhlíkovými atomy, alkoxy s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy a halogen s výhradou, že pokud je řečený benzenový kruh substituovaný dvěmi z řečených skupin, poté • · · » · » • · r ♦ · · ·
řečené skupiny spolu obsahují ne více než šest uhlíkových atomů; a každý Rx je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující alkoxy s jedním nebo čtyřmi uhlíkovými atomy, halogen a alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, a n je celé číslo od 0 do 2 s výhradou, že pokud n je 2, poté řečené Ri skupiny spolu neobsahují více než šest uhlíkových atomů;
R12 je vybráno ze skupiny obsahující alkenyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující dva až deset uhlíkových atomů a alkenyl se substituovaným nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující dva až deset uhlíkových atomů, kde substituent je vybrán ze skupiny obsahující alkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, a cykloalkyl obsahující tři až šest uhlíkových atomů substituovaných alkylem s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy; a
R22 je vybráno ze skupiny obsahující vodík, alkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, benzyl, ( fenyl) etyl a fenyl, kde benzylové, (fenyl)etylové nebo fenylové substituenty jsou volitelně substituovány na benzenovém kruhu jednou nebo dvěmi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny obsahující alkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkoxy s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující » * * • · * • * · * ♦· ·* · · • * ♦ ♦ » » » ·» ♦* «· ··· * jeden až čtyři uhlíkové atomy a halogen s výhradou, že pokud řečený benzenový kruh je substituovaný dvěmi z řečených skupin, poté řečené skupiny spolu obsahují ne .více než šest uhlíkových atomů; a každý R2 je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující alkoxy s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, halogen a alkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, a n je celé číslo od 0 do 2 s výhradou, že pokud n je 2, poté řečené R2 skupiny spolu neobsahují více než šest uhlíkových atomů;
R12 je vybráno ze skupiny obsahující vodík, alkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až osm uhlíkových atomů, benzyl, ( fenyl)etyl a fenyl, kde benzylové, ( fenyl) etylové nebo fénylové substituenty _ jsou_ volitelněsubštituováný na benzenovém kruhu jednou nebo dvěmi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny obsahující alkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkoxy s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy a halogen s výhradou, že pokud řečený benzenový kruh je substituovaný dvěmi z řečených skupin, poté řečené skupiny spolu obsahují ne více než šest uhlíkových atomů; a *· ♦··· ·* · ·· ·
každé R3 je· nezávisle vybráno ze skupiny obsahující alkoxy s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, halogen a alkyl s nevětveným- nebo větveným řetězcem obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, a n je celé číslo od 0 do 2 s výhradou, že pokud n je 2, poté řečené R3 skupiny spolu neobsahují více než šest uhlíkových atomů;
nh2
IV kde
R14 je -CHRxRy, kde Ry je vodík, nebo vazba uhlík-uhlík, s výhradou, že pokud Ry je vodík, Rx je alkoxy s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, hydroxyalkoxy s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, 1-alkynyl s dvěmi až deseti uhlíkovými atomy, tetrahydropyranyl, alkoxyalkyl, kde alkoxy skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy, 2-, 3- nebo 4pyridyl, a s další výhradou, že pokud Ry je vazbauhlík-uhlík, Ry a Rx spolu tvoří tetrahydrofuranylovou skupinu volitelně substituovanou jedním nebo dvěmi substituenty nezávisle vybranými z hydroxy a hydroxyalkylu s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy;
R24 je vybráno ze skupiny obsahující vodík, alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny obsahující alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxy s .jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy a halogen; a »« ·♦♦· «· ♦·»·
R4 je vybráno ze skupiny obsahující vodík, alkoxy s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, halogen a alkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem
cykloalkyl cykloalkyl kde
Ris je vybráno ze skupiny obsahující vodík, alkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až deset uhlíkových atomů a alkyl se substituovaným nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden, až deset 'uhlíkových atomů, kde substituent je vybrán ze skupiny obsahující obsahující tři až šest uhlíkových atomů a obsahující tři až šest uhlíkových atomů substituovaný alkylem s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy; alkenyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující dva až deset uhlíkových atomů a alkenyl se substituovaným nevětveným _nebo_ větveným .řetěznem- -o-bsahu-jú-cí dva až deset uhlíkových atomů, kde substituent je vybrán ze skupiny obsahující cykloalkyl obsahující tři uhlíkových atomů a cykloalkyl uhlíkových atomů substituovaný větveným řetězcem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy; hydroxyalkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy; alkoxyalkyl, kde alkoxy skupina obsahuje jeden až čtyři atomy a alkylová skupina obsahuje jeden až šest uhlíkových atomů; acyloxyalkyl, kde acyloxy skupina je alkanoyloxy se dvěmi nebo čtyřmi uhlíkovými atomy nebo benzoyloxy, a alkylová skupina obsahuje jeden až šest uhlíkových atomů; benzyl, (fenyl)etyl a fenyl, az obsahující tři až alkylem s nevětveným šest šest nebo ♦
řečené benzylové, ( fenyl)etylové nebo fenylové substituenty jsou volitelně substituovány na benzenovém kruhu jednou nebo dvěmi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny obsahující alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxy s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy a halogen s výhradou, že pokud řečený benzenový kruh je substituovaný dvěmi z řečených skupin, poté řečené skupiny spolu obsahují ne více než šest uhlíkových atomů; a
R25 is kde
Rs a RT jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny obsahující alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxy s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy a halogen;
X je vybráno ze skupiny obsahující alkoxy s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl, kde alkoxy skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy; hydroxyalkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, haloalkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkylamido, kde alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy, amino skupinu, substituovanou amino skupinu, kde substituentem je alkyl nebo hydroxyalkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, azido, chloro, hydroxy, 1·« ·*·» ··· « «· ··Φ · • · · · · « · ♦ · · morfolino, 1-pyrolidino, alkylthio s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy; a
R5 je vybráno ze skupiny obsahující vodík, alkoxy s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, halogen a alkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy;
nebo farmaceuticky přijatelné soli jakékoli z předcházejících sloučenin.
Přednostní 6,7- fúzované cykloalkylimidazopyridin aminové IRM sloučeniny jsou definovány Vzorcem VI níže:
kde mje 1, 2 nebo 3;
Ri6 je vybráno ze skupiny obsahující vodík, cyklický alkyl se třemi, čtyřmi nebo pěti uhlíkovými atomy; alkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až deset uhlíkových atomů a alkyl se substituovaným nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, kde substituent je vybrán ze skupiny obsahující cykloalkyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy, a cykloalkyl obsahující tři až šest uhlíkových atomů substituovaných alkylem s nevětveným
0000 * 0 »0 0 0
0000
substituovaný alkylem obsahujícím jeden až nebo větveným řetězcem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy; fluoro nebo chloroalkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů a jeden nebo více atomů fluoru nebo chloru; alkenyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující dva až deset uhlíkových atomů, kde substituent je vybrán ze skupiny obsahující cykloalkyl se třemi až šesti uhlíkovými atomy s nevětveným nebo větveným řetězcem čtyři uhlíkové atomy; hydroxyalkyl s jedním až šesti uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl, kde alkoxy skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy a alkylová skupina obsahuje jeden až šest uhlíkových atomů; acyloxyalkyl, kde acyloxy skupina je alkanoyloxy se dvěmi nebo čtyřmi uhlíkovými atomy nebo benzoyloxy, a alkylová skupina obsahuje jeden až šest uhlíkových atomů, s výhradou, že jakákoli taková alkylová, substituovaná alkylová, alkenylová, substituovaná alkenylová, hydroxyalkylová, alkoxyalkylová nebo acyloxyalkylová skupina nemá plně uhlíkem substituovaný uhlíkový atom navázaný přímo k atomu dusíku; benzyl;
( fenyl) etyl; a fenyl; řečený benzylový, ( fenyl) etylový nebo fenylový substituent je volitelně substituovaný na benzenovém kruhu jednou nebo dvěmi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny obsahující alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxy—s- j-edním- - -až - - - čtyřmi - - uhlíkovými “ “atomy “ á “ halogen s výhradou, že pokud řečený benzenový kruh je substituovaný dvěmi z řečených skupin, poté řečené skupiny spolu obsahují ne více než šest uhlíkových atomů;
a CHRxRy, kde
Ry je vodík, nebo vazba uhlík-uhlík, s výhradou, že pokud Ry je vodík, Rx je alkoxy s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, hydroxyalkoxy s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, 1-alkynyl s dvěmi až deseti uhlíkovými atomy, tetrahydropyranyl, alkoxyalkyl, kde alkoxy skupina obsahuje jeden až čtyři »1 ···· to· toto·· ·· to··· ♦ to ··· · · # · • to ···· to··· · to to· to · ·· to to toto · ** ** ·* ** ·♦ ** uhlíkové atomy a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy, 2-, 3- nebo 4- pyridyl, a s další výhradou, že pokud Ry je vazba uhlík-uhlík, Ry a Rx spolu tvoří tetrahydrofuranylovou skupinu volitelně substituovanou jedním nebo dvěmi substituenty nezávisle vybranými z hydroxy a hydroxyalkylu s jedním, až čtyřmi uhlíkovými atomy;
R26 je vybráno ze skupiny obsahující vodík, alkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až osm uhlíkových atomů, hydroxyalkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, morf olinoalkyl, benzyl, (fenyl)etyl a fenyl, kde benzylový, (fenyl)etylový nebo fenylový substituent je volitelně substituovaný na benzenovém kruhu skupinou vybranou ze skupiny obsahuj ící metyl, metoxy a halogen; a
-C(Rs) (Rt) (X), kde Rs a RT jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny obsahující alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxy s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy a halogen;
X je vybráno ze skupiny obsahující alkoxy s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl, kde alkoxy skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy; haloalkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkylamido, kde alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy, amino skupinu, substituovanou amino skupinu, kde substituentem je alkyl nebo hydroxyalkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, azido, alkylthio s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy; a ·« ··»· « * · » » ·
Rs je vybráno ze skupiny obsahující vodík, fluor, chlor, alkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, a fluoro- nebo chloroalkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy a alespoň jeden atom fluoru nebo chloru;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Přednostní imidazopyridin aminové definovány Vzorcem VII níže:
IRM sloučeniny jsou
alkoxyalkyl, kde uhlíkové atomy a uhlíkových atomů,
VII
R17 je vybráno ze skupiny obsahující vodík, -CH2RW, kde Rw je vybráno ze skupiny obsahující alkyl s nevětveným, větveným nebo cyklickým řetězcem obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, alkenyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující dva- až -deset- uhlíkových' atomů, hydroxyalkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, alkoxy skupina obsahuje jeden až čtyři alkylová skupina obsahuje jeden až šest a fenyletyl; a -CH=RZRZ, kde každý Rz je nezávisle alkyl s nevětveným, větveným nebo cyklickým řetězcem obsahující jeden až šest uhlíkových atomů;
R27 je vybráno ze skupiny obsahující vodík, alkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až osm uhlíkových atomů, hydroxyalkyl s nevětveným nebo větveným řetězcem obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, alkoxyalkyl, kde
·« · 99-9 9 9 99 9 0
9 9 9 · ·
0 9 · * · Λ • · · * * ϊ 1
Q Ε7 ·»··*·♦*
Ο Ο 09 00 99 alkoxy skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy a alkylová skupina obsahuje jeden až šest uhlíkových atomů, benzyl, (fenyl)etyl a fenyl, kde benzylové, (fenyl)etylové nebo fenylové substituent jsoue volitelně substituovaný na benzenovém kruhu skupinou vybranou ze skupiny obsahující metyl, metoxy a halogen; a morfolinoalkyl, kde alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy;
Re7 a R77 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, a alkyl s jedním až pěti uhlíkovými atomy s výhradou, že R67 a R77 dohromady neobsahují více než šest uhlíkových atomů, a s další výhradou, že pokud je R77 vodík, poté R67 není vodík a R27 není vodík ani morfolinoalkyl a s další výhradou, že pokud je R67 vodík, poté R77 a R27 nejsou vodík;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Přednostní 1,2- můstkem spojené imidazochinolin aminové IRM sloučeniny jsou definovány Vzorcem VIII níže:
kde
Z je vybráno ze skupiny obsahující
-(CH2)P- kde p je 1 až 4;
- (CH2)a-C(RdRe) (CH2)b~, kde a a b jsou celá čísla a a+b je 0 až 3, Rd je vodík nebo alkyl s jedním nebo čtyřmi uhlíkovými atomy ·*·♦
4* a RE je vybráno ze skupiny obsahující alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, hydroxy, -0RF, kde RF je alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy a -NRgR'G/ kde Rq a R'G 'jsou nezávisle vodík nebo alkyl s. jedním nebo čtyřmi uhlíkovými atomy; a
- (CH2)a-(Y) - (CH2)b-, kde a a b jsou celá čísla a a+b je 0 až 3, a Y je O, S nebo -NRj-, kde Rj je vodík nebo alkyl s jedním nebo čtyřmi uhlíkovými atomy;
a kde q je 0 nebo 1 a R8 je vybráno ze skupiny obsahující alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, alkoxy s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy, a halogen a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodné thiazolo- a oxazolo- chinolaminové a pyridinaminové sloučeniny zahrnují sloučeniny definované Vzorcem IX:
K49
LX kde
R19 je vybráno ze skupiny obsahující kyslík, síru a selen;
R29 je vybráno ze skupiny obsahující
-vodík;
• to toto·· to» to··· toto ·<··· ·♦ ··· to·· · to· ··<·· ···· to ·«·« ···· ···· *· .« .. .. .. ..
-alkyl;
-alkyl-OH;
-haloalkyl;
-alkenyl;
-alkyl-X-alkyl;
-alkyl-X-alkenyl;
-alkeny1-X-alky1;
-alkenyl-X-alkenyl;
-alkyl-N(R59) 2;
- alkyl-N3;
-alkyl-O-C(O)-N(R59)2;
-heterocyklyl;
-alkyl-X-heterocyklyl;
-alkenyl-X-heterocyklyl;
-aryl;
-alkyl-X-aryl;
-alkenyl-X-ary1;
-heteroaryl;
-alkyl-X-heteroaryl; a -alkenyl-X-heteroaryl;
R39 a R49 jsou každé nezávisle:
—— vodík; ---------------- ------ - --------- ------ ----- - - ............... - - -X-alkyl;
-halo;
-haloalkyl;
-N(R59)2;
nebo jsou-li brány dohromady, tvoří R39 a R49 fúzovaný aromatický, heteroaromatický, cykloalkylový nebo heterocyklický kruh;
X je vybráno ze skupiny obsahující -0-, -S-, -NR59-, -C(0)-, C(0)0-, -0C(0)-, a vazbu; a • 9 9999 ·· ····
9« ♦···
9 « 9 · 9 9 9 *
9 9 9 9 9 ♦ · *
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · 9 · ♦··« »*·· ·· ·» ·♦ ·· ·· *· každý R59 je nezávisle H nebo Ci-8 alkyl;
t
Vhodné imidazonaftyridinové a tetrahydroimidazonaftyririnové IRM sloučeniny jsou zahrnují sloučeniny definované Vzorcem X a XI níže:
X kde
A je =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; nebo =CR-CR=CR-N=;
Rno je vybráno ze skupiny obsahující:
-vodík;
-Ci-2o alkyl nebo C2-20 alkenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny-obsahující:---- ---aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-O-Ci-20 alkyl;
-O-(Ci-2o alkyl)o-i-aryl;
-O-(Ci-20 alkyl)o-i-heteroaryl;
-0- (Ci-20 alkyl)o.i-heterocyklyl;
-Ci-2o alkoxykarbonyl;
-S (O) o-2-Ci-2o~alkyl ;
-S (O) 0-2- (Ci-20-alkyl) 0-i-aryl ;
-S(o) o-2“ (Ci-2o - alkyl) o-i-heteroaryl;
• Φ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ φ φ · φ φ φφφ φ
ΦΦΦ F Φ · ΦΦΦ • Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ • ΦΦ Φ Φ ΦΦ Φ Φ Φ« Φ _ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ·· ΦΦ ΦΦ j y
-S (Ο) 0-2- (Ci-2o-alkyl) 0-ι-heterocyklyl;
-N (R3io) 2;
-N3 ;
-OXO;
-halogen;
-N02;
-OH; a -SH; a
-či—2o alkyl-NR3iO-Q-X-R4io nebo — C2-2o alkenyl-NR3io-Q-X-R4io, kde Q je -CO- nebo -S02-; X je vazba, -O- nebo -NR310- a R410 je aryl; heteroaryl; heterocyklyl; nebo -Ci_2o alkyl nebo
C2-20 alkenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující: -aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-O-C1-20 alkyl;
-O-(C1-20 alkyl)0-1-aryl;
-O-(C1-20 alkyl) 0-1-heteroaryl ;
-0- (C1-20 alkyl)0-1-heterocyklyl;
- - Gi^o -alkoxykarbonyT;------ - - - - - ---- - ------- - -S (O) 0-2-C1-20-alkyl;
-S (O) 0-2- (Ci-20-alkyl) o-i-aryl;
-S (0) 0-2- (Ci-20-alkyl) 0-1-heteroaryl;
-S (O) 0-2- (Ci-20-alkyl) o-i-heterocyklyl;
“N(R3io)2,·
-NR3ioCO-0-Ci-2o alkyl;
-N3;
-OXO;
-halogen;
-N02;
-OH; a ·· *···
Φ· ····
4 ·
4 4
4 · • · • · · 44 ·· ··«· • » · ·· 44
-SH; nebo R410 je
kde Y je -N- nebo -CR-;
R2io je vybrán ze skupiny obsahující:
-vodík;
-Cx-io alkyl;
-C2-10 alkenyl;
-aryl;
-Ci-10 alkyl-O-Ci-10 alkyl;
-C1-10 alkyl-0-C2-io alkenyl; a
-Ci-10 alkyl nebo C2-io alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH;
-halogen;
-N (R310) 2;
-co-n(r3io)2;
-CO-Ci-io alkyl -N3;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-CO-aryl; a
-CO-heteroaryl;
každý R310 je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a Οχ. 10 alkyl; a
každý R je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci-10 alkyl, Cx-io alkoxy, halogen a trifluoro metyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
XI kde
B je -NR-C (R) 2-C (R) 2-C (R) 2; -C (R) 2-NR-C (R) 2-C (R) 2; -C (R) 2-C (R) 2NR-C(R)2 nebo -C (R) 2-C (R) 2-C (R) 2-NR- ;
Rm je vybrán ze skupiny obsahující:
-vodík;
-Ci-20 alkyl nebo C2.20 alkenyl, který je ne substituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-O-Ci-20 alkyl;
-O-(Ci-20 alkyl)o-i-aryl;
-O-(Ci-20 alkyl)o-i-heteroaryl;
-O- (Ci-20 alkyl)o-i-heterocyklyl;
-Cx-20 alkoxykarbonyl;
-S (O) 0-2-Ci-20-alkyl ;
-S (O) 0-2- (Ci-2o-alkyl) o-i-aryl;
-S (O) 0-2- (Ci-2o-alkyl) ο-χ-heteroaryl;
-S (O) 0-2-(Ci-2o-alkyl) ο-χ-heterocyklyl;
-N (R311) 2;
-N3;
• · ·
-0X0;
-halogen;
-N02;
-OH; a -SH; a
-Ci-20 alkyl-NR311-Q-X-R411 nebo -C2.2o alkenyl-NR311-Q-X-R411, kde Q je -CO- nebo -S02; X je vazba, -O- nebo -NR311- a R41X je aryl; hetroaryl; heterocyklyl; nebo Ci_20 alkyl nebo
-C2.20 alkenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-O-Ci_20 alkyl;
-O-(C1.20 alkyl) 0-1-aryl;
-O-(Ci_20 alkyl)0-i-heteroaryl ;
-O- (Cx-20 alkyl)0-i-heterocyklyl;
-Ci. 2 o alkoxykarbony1;
-S (O) 0-2-Ci_20-alkyl;
-S (O) 0-2- (Ci-20-alkyl) 0-i-aryl;
-S (O) 0-2- (Cx-20-alkyl) 0-i-heteroaryl ;
-S (O) 0-2- (Ci-20-alkyl) 0-i-heterocyklyl;
-N(R3n)2;
-NR3h-CO-0-Ci-2o alkyl;
-N3;
-0X0;
-halogen;
-N02 ;
-OH; a
-SH; nebo R4n je • · · « ·
kde Y je -N- nebo -CR-;
R2n je vybrán ze skupiny obsahující:
-vodík;
-Ci-10 alkyl;
-C2-20 alkenyl;
-aryl;
-Ci-10 alkyl-O-Ci-io alkyl;
-Ci-10 alkyl-0-C2-io alkenyl; a
-Ci-10 alkyl, nebo C2.2o alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
-OH;
-halogen;
-N(R3h)2;
-CO-N(R3h)2;
-CO-Ci-io alkyl;
-N3;
-aryl;
-heteroaryl;
-heterocyklyl;
-CO-aryl; a
-CO-heteroaryl;
R311 je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík a Ci-i0 alkyl; a • · • · · ·
každý R je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci-10 alkyl, Ci-χο alkoxy, halogen a trifluorometyl, a jejich farmaceutické soli.
Sloučeniny citované výše jsou uvedeny v patentech a přihláškách zmíněných výše v kapitole Dosavadní stav techniky, které jsou tímto všechny začleněny jako reference.
Substituenty Rn-Rm uvedené výše jsou zde obecně označovány jako 1-substituenty. , Přednostními 1-substituenty jsou alkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů a hydroxyalkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů. Volitelně jsou přednostními 1-substituenty 2-metylpropyl nebo 2-hydroxy-2metylpropyl.
Substituenty R21-R211 uvedené výše jsou zde obecně označovány “2-substituenty. Volitelnými 2-substituenty jsou vodík, alkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, alkoxyalkyl, kde alkoxy skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy, a alkyl skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy, a hydroxyalkyl skupina obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy. Volitelně je
2-substituentem vodík, metyl, butyl, propyl hydroxymetyl, etoxymetyl nebo metoxymetyl.
V případech, kde n může být nula, jedna nebo dvě, je n přednostně nula nebo jedna.
Přípravky s ÍRM sloučeninami
Množství IRM sloučeniny, které bude terapeuticky účinné ve specifické situaci bude záviset na takových věcech, jako jsou aktivita . konkrétní sloučeniny, způsob podání, konkrétní složení a onemocnění, které má být léčeno. Jako takové není zde praktické identifikovat podání specifického množství; avšak osoby znalé oboru budou schopny určit příslušná • · · · • · · · terapeuticky účinná množství na základě pokynů zde poskytnutých, informací dostupných v oboru týkajících se těchto sloučenin a rutinního testování.
Farmaceutické přípravky popsané níže mohou být použity pro topické podávání IRM sloučeniny. Mnoho poskytnutých přípravků je obzvláště výhodné použít pro topické podání na slizniční povrch. V některých formách může složení ovlivňovat farmakokinetiku IRM sloučeniny, takže snížená koncentrace IRM sloučeniny poskytuje podobné farmakodynamické účinky, jako jsou účinky jiných přípravků mající vyšší koncentraci IRM sloučeniny.
Farmaceutický přípravek, který je předmětem vynálezu, obsahuje obecně IRM sloučeninu, mastnou kyselinu, prezervační systém a volitelnou látku zvyšující viskozitu, jako je například karbomer. IRM sloučeniny mohou být připraveny za použití způsobů popsaných dříve v patentech uvedených výše v kapitole Dosavadní stav techniky, stejně tak jako v patentech US Patent č. 4988815; 5367076; 5175296; 5395937; a 5741908, jejichž uvedení je tímto začleněno zde jako reference. Ledaže je specifikováno jinak, jsou všechna váhová procenta založená na celkové váze preparátu.
Množství IRM sloučeniny přítomné ve farmaceutickém přípravku, který je předmětem vynálezu, bude množství účinné k léčbě cílového onemocnění, k prevenci rekurence onemocnění nebo k podporování imunity proti onemocnění. Množství IRM sloučeniny je přednostně zhruba 0,1% až zhruba 9% váhově na základě celkové váhy přípravku. Volitelně množství IRM sloučeniny nepřesahuje 5% váhově a je přednostně zhruba 3% váhově pro podání na slizniční povrchy.
zhruba 0,1 až je předmětem vynálezu je
Olejová složka přípravku
Farmaceutický přípravek, typicky olej ve vodné který emulzi.
obsahuje IRM sloučeninu a mastnou kyselinu. Mastná kyselina je přítomna v přípravku v množství dostatečném k solubilizaci IRM sloučeniny. To je obecně zhruba 2% až zhruba 45%, typicky zhruba 10% až zhruba 30% a přednostně zhruba 15% až zhruba 18% na základě celkové váhy přípravku. IRM sloučenina může být alternativně solubilizována v karboxylových kyselinách s lineárním řetězcem majících šest až osm uhlíkových atomů.
Farmaceutický přípravek, který je předmětem vynálezu, může také obsahovat emulgační látku, jako je například neiontový surfaktant. Vhodné surfaktanty zahrnují například polysorbát 60, sorbitan monostearát, polyglyceryl-4 oleát, polyoxyetylen ( 4) laůryl éter, atd. Pro některé přípravky jsou preferovány surfaktanty, jako jsou například Poloxamery ( například Pluronic F68 dostupné od BASF, Ludwigshaf en, Německo) a sorbitan trioleát ( například Spán 85 dostupný od Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) , samotné nebo v kombinaci. Neiontový surfaktant je typicky přítomný v množství od zhruba 0,5% až zhruba 10% z celkové váhy přípravku. V přednostních formách nepřesahuje celkový obsah emulgační látky zhruba 5% celkové váhy přípravku a je přednostněji zhruba 3,5% z celkové váhy přípravku.
Přípravek, který je předmětem vynálezu, může také obsahovat látku zvyšující viskozitu, jako je například karbomer, přednostně mající mukoadhezivní vlastnosti. Karbomer může být přítomen v množství zhruba 0, 1% až zhruba 8%, přednostně zhruba 0,5% až zhruba 4%, přednostněji zhruba 0,5% až zhruba 3% a nej přednostněji zhruba 1% z celkové váhy přípravku. Vhodné karbomery zahrnují polyakrylové kyseliny, jako jsou například Carbopol 971P, Carbopol 940 a Carbopol 974P dostupné
• · · · • · · ·
od společnosti B. F. Goodrich. Carbopol 974P.
Přednostním karbomerem je
V některých volitelných formách vynálezu může přípravek zahrnovat chelatační látku. Účinkem chelatační látky je chelatace iontů kovu. Pokud jsou ionty kovu přítomny, mohou potlačovat tvorbu gelu potlačením ionizace, která usnadňuje tvorbu gelu v přípravku obsahujícím karbomer. Volitelnou chelatační látkou dvoj sodná sůl kyseliny etylendiaminotetraoctové (EDTA) v koncentraci zhruba 0,0001 až zhruba 0,5%, topicky zhruba 0, 0005 až zhruba 0,1% z celkové váhy přípravku.
přednostně zhruba 5%, prezervačních látek
Přidána může být také prezervační látka, jako jsou například metylparaben, kyselina sorbová, propylénglykol, atd. V jedné volitelné formě vynálezu jsou poskytnuty metylparaben a kyselina sorbová, každá látka v koncentraci zhruba 0,05% až zhruba 0,3%, přednostně zhruba 0,15% z celkové váhy přípravku a propylen glykol je přítomen v množstvích do zhruba 30%, Bylo objeveno, že tato kombinace s výhodou splňuje test účinnosti prezervačních látek podle Evropského lékopisu z roku 1997 (Preservation Effectiveness Test (PET), 1997 European
Pharmacopeia, Test 5.1.3 Efficacy Antimicrobial Preservation Topical Preparations - A Criteria). Tím se přípravek stává vhodným pro použití ve vícedávkovém aplikátoru bez toho, aby došlo k nežádoucímu ovlivnění stability přípravku. Metylparaben a kyselina sorbová mohou být solubilizovány v propylenglykolu před přidáním k přípravku.
Zbývající část farmaceutického přípravku může zahrnovat vodu k zajištění, aby mohl být přípravek odmyt ze slizničního povrchu normálními fyziologickými čistícími mechanismy.
• · • toto· • · · ♦ • · · ·
Navíc k poskytnutí mukoadhezivních vlastností přípravku zvyšuje karbomer také viskozitu tvorbou stabilizujícího gelu. Mnoho faktorů, jako jsou například množství olejové fáze, množství léku a množství použitého karbomeru ovlivňuje pH, při kterém se tvoří gel. V některých přípravcích zvyšuje přítomnost iontů kovu a surfaktantů pH, při kterém karbomer tvoří gel. Při absenci chelatační látky, nebo v přítomnosti zvýšených hladin surfaktantu může být tedy pH, při kterém karbomer tvoří gel, zvýšeno. Může být tedy nezbytné přidat organickou nebo anorganickou zásadu nebo jinou látku k usnadnění tvorby gelu. Vhodné anorganické zásady zahrnují například KOH, NaOH, atd. Hodnota pH pro farmaceutický přípravek, který je předmětem vynálezu, je typicky zhruba pH 3,0 až zhruba pH 7,0, přednostně zhruba pH 4,0 až zhruba pH 6,0.
aplikovány topicky, povrchy, jako jsou zahrnují nazální, rektální,
Aplikace na slizniční povrch Podle vynálezu mohou být přípravky obzvláště na nezrohovatělé epiteliální například slizniční povrchy. Slizniční povrchy slizniční membrány, jako jsou bukální, gingivální, tracheální, bronchiální, gastrointestinální, uretrální, vaginální, cervikální, uterinní, atd. V závislosti na koncentraci IRM, složení přípravku, slizničního povrchu může terapeutický efekt IRM sloučeniny dosahovat pouze do superficiálních vrstev slizničního povrchu nebo k tkáním hluboko k povrchu.
V jedné formě vynálezu mohou být uvedené IRM topicky aplikovány do vaginální nebo supravaginální oblasti hrdla děložního k léčbě dysplastických onemocnění, jako jsou například intraepiteliální dysplázie hrdla děložního.
V některých formách vynálezu jsou výše popsané přípravky obzvláště výhodné pro cervikální aplikaci IRM sloučeniny po
• · ·· • · · · · φ ♦ · · · « « « · · * · 1 • · # · * · * * dobu dostatečnou k získání požadovaného terapeutického účinku bez nežádoucí systémové absorpce IRM sloučeniny.
Intraepiteliální neoplázie hrdla děložního ( CIN)
Navzdory rozsáhlému vyhledávání žen za účelem detekce prediktivních buněčných změn je ve Spojených státech každým rokem diagnostikováno přibližně 16 000 nových případů invazivní rakoviny hrdla děložního. Také se ve Spojených státech vyskytuje okolo 3 000 úmrtí způsobených rakovinou hrdla děložního, a to je obvykle sekundárním jevem způsobeným chyběním včasné detekce primárních nádorových lézí.
Papanicolauův test (Pap ster) je vyhledávací test, který byl přijat, od roku 1950 jako způsob detekce abnormálních buněk hrdla děložního zahrnující zánět a dysplázii včetně rakoviny hrdla děložního. Tento vyhledávací test byl v průmyslových zemích široce přijat a měl velký dopad na mortalitu sdruženou s rakovinou hrdla děložního. Abnormální Pap stěr nabízí přesné pozorování progrese onemocnění s potenciálem terapeutických intervencí, jako jsou destrukce nebo excize nádorových nebo prekancerózních tkání. Tyto excisionální léčebné postupy jsou drahé, nepohodlné a jsou sdruženy s procentem selhání ležícím v rozmezí od 2 do 23% a s dokumentovaným vyšším procentem selhání u pokročilejších lézí. V nedávné době bylo dokumentováno procento selhání přibližně 10% po léčbě laserem.
Původně bylo míněno, že etiologickou látkou pro rakovinu hrdla děložního je virus . herpes. Postupně však došlo k postupnému posunu v názoru na etiologickou úlohu od viru herpes k lidskému papilomaviru ( HPV) , když byly prokázány cytopatické účinky HPV v experimentálních systémech, které blízce napodobovaly účinky patrné u lidských onemocnění. Zlepšené experimentální způsoby umožnily v nedávné minulosti charakterizaci plného spektra subtypů HPV,· která vedla • ♦ · · • · • ···
k závěru, že typy HPV s vysokým rizikem ( například HPV 16, 18 a méně často 31, 33, 35, 45) jsou velmi pravděpodobně výhradním iniciačním faktorem (tj. onkogenní látkou) pro dysplázii hrdla děložního a následnou rakovinou hrdla děložního. Mechanismus transformace normální buňky virem HPV na buňku dysplastickou je sdružen s onkoproteiny kódovanými HPV ( E6 a E7) od genotypů s vysokým rizikem vázajících buněčné produkty tumor suprimuj ících genů p53 a Rb, což vede k narušení mechanismu kontroly buněčného cyklu, v kterých hrají p53 a Rb důležitou roli. Aplikace těchto molekulárních metod navíc vedla k epidemiologickému pozorování, že HPV je izolován z přibližně 93% nádorů hrdla děložního, což dále podpořilo obecně přijatý závěr, že infekce HPV je nejdůležitějším iniciačním faktorem pro rakovinu hrdla děložního.
Expozice vůči HPV je běžná u sexuálně aktivních žen, ale tato expozice nevede u většiny exponovaných žen vždy k dysplázii nebo rakovině. Infikované ženy, které jsou perzistentními nositeli virové DNA, mají přibližně pětkrát vyšší šanci rozvoje perzistentní dysplázie ve srovnání s ženami, které jsou schopné eradikovat virus. Důležitost buněčně zprostředkované odpovědi ( CMI) vůči infekci HPV je ilustrována pozorováním, že protilátkové zprostředkovaná imunitní odpověď není efektivní pro eliminaci probíhající infekce, jak je demonstrováno faktem, že pacienti s invazivní rakovinou hrdla děložního často vykazují vysoké hladiny protilátek proti virovým proteinům E6 a E7. Tato konkrétní protilátkové odpověď pravděpodobně odráží rozsáhlou expozici antigenu navzdory zvyšující se nádorové zátěži. Navzdory zřejmému nevýznamnému účinku humorální imunitní odpovědi se zdá být buňkami zprostředkovaná imunitní odpověď ( odpověď Th-1 typu) účinná pro kontrolu progrese nádoru. Regrese intraepiteliálních lézí je doprovázena buněčným infiltrátem složeným z CD4+ T buněk, • · · · · 4 « ♦ · · · • 4 9 ·
CD8+ T buněk, přirozených zabiječů ( NK buněk) a makrofágů. Buněčný infiltrát byl obvykle sdružen s regresí nádoru, což je v kontrastu s ženami, kterým chybí schopnost této zánětlivé odpovědi, a u kterých dochází k progresi onemocnění. Navíc pacientky s defektem buňkami zprostředkované imunity mají zvýšené riziko rakoviny hrdla děložního, zatímco s pacientky s defekty tvorby protilátek nevykazují stejnou vnímavost.
V jedné volitelné formě vynálezu vynálezci předvídají topickou aplikaci IRM sloučenin pro neinvazivní léčbu onemocnění hrdla děložního zahrnující cervikální intraepiteliální neoplázii (CIN) .
Intravaginální aplikátory pro IRM sloučeniny
K získání prospěšného terapeutického nebo profylaktického účinku na onemocnění hrdla děložního je preferováno podání zde uvedené IRM sloučeniny. IRM sloučenina může být aplikována prostřednictvím dávkovaného přípravku nebo aplikátoru, který zajišťuje kontakt IRM sloučeniny se slizničním povrchem hrdla děložního po dobu dostatečnou k poskytnutí požadovaného terapeutického efektu. Jakékoli aplikátory zde popsané a/nebo uvedené : v obrázcích mohou být použity k aplikaci IRM sloučeniny.
Navíc k již popsaným aplikátorům může být IRM sloučenina formulována jako čípek a podána intravaginálně za použití aplikátoru čípku. Vhodný čípkový aplikátor zahrnuje známé trubičkové aplikátory z kartónového papíru pro aplikaci léků do vaginální dutiny. Přípravky podle vynálezu mohou být také podány za použití aplikátorů soudkovitého typu, jako jsou například aplikátory zde popsané a/nebo uvedené na obrázcích. Příkladem vhodného aplikátoru soudkovitého typu mohou být nalezeny v patentu US Patent č. 5282789, jehož uvedení je tímto zde začleněno jako reference.
• aaa a
• aa·
0 0 0
0 0 • · o ·· ·
Ve volitelné formě vynálezu může být IRM sloučenina podána přímo na vynálezu sliznici a v Příkladech IRM sloučenina sliznici hrdla děložního. V jedné takové formě může být IRM sloučenina aplikována topicky na hrdla děložního za použití přímého cervikálního aplikátoru, jak bylo dřív popsáno, nebo za použití cervikálního víčka. Jeden příklad vhodného cervikálního víčka je uveden v patentu US Patent č. 4858624, jehož uvedení je zde tímto začleněno jako reference. Vhodné IRM sloučeniny pro přímé cervikální aplikace jsou uvedeny výše provedení vynálezu uvedených níže. Obecně formulovaná na základě jakýchkoli přípravků A-J v Příkladech provedení vynálezu uvedených níže může být umístěna do konkávní oblasti cervikálního víčka, které je poté přímo aplikováno nad hrdlo děložní. Tyto přípravky mohou být také aplikovány pomocí dalších typů aplikátorových zařízení zahrnujících aplikátorová zařízení uvedená na obrázcích a zde popsaných. IRM sloučenina je volitelně formulována s viskozitní látkou, jako je například karbomer, za účelem zvýšení kontaktního času IRM sloučeniny na hrdle děložním.
Následující Příklady provedení vynálezu jsou poskytnuty, aby dále popsaly přípravky a způsoby podle vynálezu. Příklady provedení vynálezu však nejsou míněny jako omezující přípravky a způsoby.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Zhodnocení bezpečnosti, farmakokinetiky ( PK) a farmakodynamiky (PD) 1-(2-metylpropyl) -IH- imidazo [4,5-c] chinolin -4- aminu ( imiquimodu) aplikovaného na hrdlo děložní
4 4···
4 ·
4 4 4
4444 • · · • · · • · · · • 4 4 · • 4 44
Metodika
Jednalo se o randomiz ovanou, dvojitě slepou, placebo kontrolovanou studii s jednou zvyšující se dávkou, v kteréžto studii bylo hodnoceno pět dávek imiquimodu. Na hrdlo děložní bylo aplikováno na dobu 8 hodin 50, 100, 150, 200 a 250 mg imiquimodu v přípravku ve formě krému. Složky krémového přípravku s imiquimodem použitým v této studii ( Přípravek A) jsou uvedeny v Tabulce I níže. Každá dávková skupina byla složena z 8 jedinců ( 6 aktivních a 2 placebo) s dvěmi jedinci léčenými jako pilotní pacienti a zbývajících šest jedinců bylo léčeno po přijatelné odpovědi pilotních jedinců. Bezpečnost byla posuzována podle nežádoucích účinků, laboratorních testů a kolposkopie s fotodokumentací hrdla děložního před podáním dávky a 24 hodin po podání dávky a pokud bylo požadováno, i 48 hodin po podání dávky. Systémová expozice ( PK) byla určena měřením imiquimodu a metabolitů během 48 hodin po podání dávky a PD odpověď byla určena analýzou séra na cytokiny: tumor nekrotizující faktor-α (TNF-a) , interferon a (IFN-a), agonista receptoru pro interleukin 1 (IL-1RA), interleukin-6 (IL-6), neopterin ( NPT) a 2' 5' oligoadenylát syntetáza ( 2' 5' AS) během dávkování a vybraných časů během 48 hodin po podání dávky. Statistickými testy k zhodnocení nežádoucích účinků a demografie, laboratorních testů, vitálních známek a EKG byly Fisherův exaktní test, Wilcoxon Rank-Sum test a respektive Kruskall Wallisův test. Změny cytokinů mezi skupinami s různými dávkami byly porovnány za použití Wilcoxon Rank-Sum testu a změny z výchozích hodnot byly vyhodnoceny za použití testu Spearman Rank Correlation.
Výsledky
Do studie bylo zahrnuto 39 obecně zdravých, chirurgicky sterilizovaných žen ve věku 18-50 let v rozmezí 25% ideální tělesné váhy. Všechny ženy měly normální výsledky výchozí kolposkopie a hraniční dyskariózu v histologii hrdla ·♦· · • · ·«<·
• * » * • 9 9 ·
99 děložního. Nežádoucí účinky byly zaznamenány u každé z 39 jedinců s mírným zvýšením teploty jako nej běžnějším nežádoucím účinkem (92%). Nebyly rozdíly mezi skupinami s ohledem na jedince, u kterých se objevily jeden nebo více nežádoucích účinků, nebo v nežádoucích účincích, které bylo možno připsat jako možné nebo pravděpodobné ve vztahu k léku. Objevily se dva závažné nežádoucí účinky, které byly interkurentními příhodami sdruženými se zlomeným kotníkem a jeho chirurgickým řešením) . Byly popsány statisticky významné změny v některých laboratorních parametrech a frekvenci pulsů, které nebyly považovány za klinicky významné. Při fyzikálním vyšetření nebyly zjištěny rozdíly na EKG nebo při fyzikálním vyšetření. Pelvické a kolposkopické vyšetření odhalilo malé reakce u 2 ze 6 pacientek na dávce 250 mg se změnami hrdla děložního ve smyslu malých puchýřků nebo menších vředů. Tyto reakce vymizely během 48 hodin. Nebyly detekovány kvantifikovatelné ( více než 5 ng/ml) sérové hladiny imiquimodu. Významné změny od výchozích hodnot byly patrné pro IFN a IL-6 u skupiny s dávkou 250 mg a u NPT, 2'5' AS a IL-1RA u skupiny s dávkou 150 mg, 200 mg a 250 mg.
Studie prokázala, že jednotlivé dávky imiquimodu do dávky 250 mg aplikované na hrdlo děložní po dobu 8 hodin jsou u zdravých dobrovolníků bezpečné s minimálními systémovými účinky. Cervikální aplikace dávky nad 150 mg zvyšuje systémovou koncentraci určitých cytokinů.
«· ···· • » * · · « • *
9
9 • · • ♦ • t • · • ♦ · * « * · ♦
0 0 9 *
9 · · · • 99 99
Tabulka 1
| Složky | Přípravek A ( % w/w) |
| Imiquimod | 5,0 |
| Kyselina isostearová | 25,0 |
| Benzyl alkohol | 2,0 |
| Cetyl alkohol | 2,2 |
| Stearyl alkohol | 3,1 |
| Bílá vazelína | 3,0 |
| Polysorbát 60 | 3,4 |
| Sorbitan monostearát | 0,6 |
| Glycerin | 2,0 |
| Metyl paraben | 0,2 |
| Propyl paraben | 0,02 |
| Voda | 52,98 |
| Xantanová guma | 0,5 |
| pH | 5,1 |
| Viskozita (cps) | 0,33 X 105 |
Přiklad 2 Příprava farmaceutické přípravku B
Tento příklad popisuje nový přípravek pro vaginální podání, který je stabilním přípravkem s vysokou viskozitou a je dobře prezervován, aby splnil kritéria EP testu prezervační účinnosti (PET). Hodnoty w/w% složek tohoto přípravku ( Přípravek B) jsou uvedeny v Tabulce 2 níže.
Imiquimod byl rozpuštěn v kyselině izostearové s látkou Spán 85. Pluronic F68, EDTA, Carbopol 974P, propylen glykol, kyselina sorbová a metylparaben byly rozpuštěny ve vodě. Po^ emulzifikaci, aby vznikla emulze vody v oleji, byl přidán hydroxid sodný, aby se dosáhlo pH zhruba 5,2. Rozmezí pH pro tento přípravek může být zhruba 4,8 až 6,0.
•ff ffff·· • ff *··· • ff ffffffff
• · ff ff ffff
Tabulka 2
| Složky | Přípravek B ( % w/w) |
| Imiquimod | 5,0 |
| Kyselina isostearová | 28,0 |
| Pluronic F68 | 2,98 |
| Purifikovaná voda | 43,78 |
| Carbopol 974P | 1,7 |
| Na2EDTA | 0,05 |
| Propylen glykol | 15 |
| Kyselina sorbová | 0,15 |
| Metylparaben | 0,15 |
| Spán 85 | 2,02 |
| 5N NaOH | 1,17 |
| PH | 5,1 |
| Viskozita (cps) | 6,4 x 105 |
Přiklad 3 Příprava farmaceutických přípravků C-F
Farmaceutické Přípravky C-F byly připraveny se složkami citovanými níže v Tabulce 3. Způsob přípravy Přípravků C-F byl stejný, jako je uvedeno pro .přípravu Přípravku B v Příkladu provedení vynálezu 2.
Λ 9« · • · • 9 • ·
9 ·
Tabulka 3
| Složky | Přípravek C (% w/w) | Přípravek D (% w/w) | Přípravek E (% w/w) | Přípravek F (% w/w) |
| Imiquimod | 1,0 | 1,0 | 3,0 | 3,0 |
| Kyselina isostearová | 5,6 | 28,0 | 16,8 | 28,0 |
| Pluronic F68 | 1, 79 | 1, 79 | 1,79 | 1,79 |
| Purifikovaná voda | 69,05 | 48,30 | 56,25 | 46,75 |
| Carbopol 974P | 2,8 | 2,10 | 2,5 | 1, 80 |
| Na2EDTA | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Propylen glykol | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15, 0 |
| Kyselina sorbová | 0,15 | 0, 15 | 0,15 | 0,15 |
| Metylparaben | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
| Spán 85 | 1,21 | 1,21 | 1,21 | 1,21 |
| 5N NaOH | 3,2 | 2,26 | 3,1 | 2,1 |
| PH | 5,1 | 5,2 | 5,2 | 5,3 |
| Viskozita (cps) | 5,8 X 105 | 8,8 X 105 | 10,0 x 105 | 10,0 x 105 |
Příklad 4 Transport imiquimodu přes kůži myši zbavené srsti ze dvou přípravků A a B obsahujících 5% w/w imiquimodu.
Obrázek 16 je grafem výsledků penetračních studií s imiquimodem s Přípravky A a B z Příkladů provedení vynálezu 1 a 2 za použití kůže myši zbavené srsti podle postupu popsaného v patentu US Patent č. 5238944, jehož celé uvedení je zde tímto začleněno jako reference.
Ve stručnosti byla myší kůže zbavená srsti odstraněna samicím myší bez srsti, které byly staré 5 až 7 týdnů (dostupné od společnosti Charles River). Kůže byla udržována' toto ··· · • to * · to · ·· » ♦ · »·· · ϊ · ·<·· <··· · ···· >··· · ·· · >· toto ·· ·« ·· na ledu až do použití. Myší kůže byla připevněna na typ difúzní cely uvedený v patentu US Patent č. 5238944. Myší kůže byla připevněna epidermální stranou nahoru mezi horní a dolní části cely, které byly udržovány pospolu prostřednictvím svorky s kulovým kloubem.
Část cely pod připevněnou kůží byla zcela naplněna pomocí 0,1 N HCl receptorovou tekutinou, takže receptorová tekutina byla v kontaktu s kůží. Receptorová tekutina byla promíchávána za použití magnetického míchadla a magnetického míchacího zařízení.
Přibližně 100 ± 5 mg přípravku, který měl být testován, bylo aplikováno na epidermální ( horní) vrstvu kůže, aby došlo k pokrytí homogenní vrstvou pouze oblasti kůže, která by byla v kontaktu s receptorovou tekutinou, když byla kůže připevněna na difúzní celu. Přípravky byly aplikovány na kůži před časem přidání receptorová tekutiny do cely pod kůží.
Cela byla poté umístěna do komory s konstantní teplotou (31°C). K udržení konstantní teploty využívala komora tepelný výměník spřažený s lázní s konstantní teplotou s ventilátorem k cirkulaci vzduchu. Receptorová tekutina byla promíchávána prostřednictvím magnetického míchadla během experimentu, aby se zajistila uniformita vzorku a snížení difúzní bariérové vrstvy na dermální straně kůže. Ve specifikovaných časových intervalech (1, 2, 4, 6, 8, 12 a 24 hodin) byl celý objem receptorové tekutiny odebrán a okamžitě nahrazen čerstvou receptorovou tekutinou. Odebraná receptorová tekutina byla analyzována na obsah imiquimodu konvenční vysokotlakou chromatografií za následujících podmínek:
Detektor: UV při 258 nm; Mobilní fáze: 25/75 acetonitril/voda obsahující 1% trietylamin, 0,2% 1-octan sulfonát s pH upraveným na 2,0 pomocí H3PO4; Stacionární fáze: C8 Zorbax RX···« •a ···· a· ··»· • « · f · 4 4 9
4 ' * * *·>ίϊ «·«« 9 9 4 4 9 « *· 49 ·· ·♦ ♦*
C8 5 u; Průtok: 2 ml/min; Doba chromatografie: přibližně 10 minut.
Kumulativní množství penetrace byly vyneseny proti času, aby došlo k získání ustáleného stavu.
Příklad 5 Transport imiquimodu přes kůži nahé myši z přípravků C-F obsahujících 1% w/w a 3% w/w imiquimodu s různými koncentracemi kyseliny izostearové (ISA).
Tabulka 4 níže poskytuje koncentrace imiquimodu, kyseliny isostearové, viskozitu, pH a usáleného stavu (ug/hodinu) Přípravků C-F přes kůži nahé myši.
Výsledky jsou uvedeny v grafu na Obr. 17. Postup použitý ke studiu penetrace kůží byl stejný, jako je uveden v Příkladu provedení vynálezu 4.
Tabulka 4
| Přípravek | Koncentrace IRM {% w/w) | Koncentrace ISA (%w/w) | Viskozita (x 105 cps) | Ustálený stav (ug/hod) |
| C | 1% | 5,6% | 5,8 | 18,1 |
| D | 1% | 28% | 8,8 | 26,1 |
| E | 3% | 16,8% | 11 | 39,9 |
| F | 3% | 28% | 10 | 71,5 |
Příklad 6 Srovnání farmakokinetik imiquimodu u potkanů po vaginální aplikaci jedné dávky přípravku A a přípravku B
Sérové koncentrace imiquimodu versus časové profily byly porovnány u potkanů po ovarektomii po jedné intravaginální dávce Přípravku A nebo Přípravku B. Dva 5% w/w přípravky byly podávány v dávce 35 ' mg/kg. . Po podání přípravku byl každému potkanu připnut límec, aby se zabránilo odstranění přípravku lízáním. Zhruba po šesti, hodinách byla provedena laváž vagíny a límce byly odstraněny. Byly odebrány vzorky krve před ·« ·*»·
4499 podáním dávky a 0,5, 1, 2, 3, 4 a 24 hodin po podání dávky.
Vlivem vyšší viskozity Přípravku B bylo intravaginální podání potkanům významně snadnější a retence Přípravku B byla lepší než Přípravku A.
Sérum bylo analyzováno na imiquimod pomocí HPLC. Průměrné koncentrace imiquimodu v séru versus čas jsou uvedeny na Obr. 18. Čas k dosažení maximálních sérových koncentrací imiquimodu
| (Tmax) byl | podobný | ( 1 hodina) | pro | oba přípravky. | |
| koncentrace imiquimodu (Cmax) | pro | Přípravek | B | ||
| přibližně | 1,6 krát | vyšší než | pro | Přípravek | A a |
| oblast pod | křivkou | versus čas | ( AUC) | byla 3,3 | krát |
19A a 19B) . Na základě těchto imiquimodu větší z Přípravku B než údajů byl rozsah z Přípravku A.
absorpce
Příklad 7 Příprava farmaceutického přípravku G
Váhová procenta ( w/w) složek pro Přípravek G jsou uvedena v Tabulce 5. Olejová fáze byla připravena následujícím způsobem. Imiquimod ( 20,0 g) byl pomalu za promíchávání přidán do izostearoé kyseliny (3000 g) . Směs byla promíchávána a zahřívána, jak bylo nutné, do 55°C, aby se usnadnila disoluce imiquimodu. Po dosažení disoluce bylo zahřívání vypnuto. Byl
- přidán- sorbitan trioleát ( 200 g), ‘ který.....byl- důkladně promíchán. Za promíchávání byl pomalu přidán karbomer 974. V promíchávání bylo pokračováno až do doby, kdy byl karbomer homogenně dispergován v olejové fázi. Olejová fáze byla poté ochlazena na teplotu méně než 30°C.
Vodná fáze byla připravena následujícím způsobem. K propylen glykolu (1000 g) byly za promíchávání přidány kyselina sorbová ( 30, 0 g) a metylparaben ( 40,0 g) . Výsledná směs byla promíchána a jemně zahřívána ( pod 45°C) až do získání roztoku. Zdroj tepla byl odstraněn. K roztoku byl přidán polaxamer 188 ( 500 g) . Výsledná směs byla promícháván, až byl polaxamer ·· ···· ·· ···« ·· ···· • · · • · · • · » • · · · ·· ·· • · · • · * • · · · · • · · · ·· ·· < « · • · · • · ♦ • · · · ·· dostatečně vlhký. Výsledný produkt byl poté přidán k roztoku edetátu sodného (10,0 g) v purifikované vodě (13950 g) . Výsledná směs byla promíchávána až do získání čistého roztoku.
Roztok hydroxidu sodného byl připraven rozpuštěním pelet hydroxidu (50 g) v purifikované vodě (1000 g) .
Do vodné fáze byla přidána olejová fáze a poté byl přidán roztok hydroxidu sodného. Výsledná směs byla promíchávána po dobu minimálně 30 minut až do získání jemného a jasného krému. Bylo určeno pH a upraveno, pokud to bylo nutné, na pH 5,6-5,8 pomocí roztoku hydroxidu sodného.
Příklad 8 Příprava farmaceutických přípravků H-J
Farmaceutické přípravky C-F byly připraveny za použití způsobu z Příkladu 7. Váhová procenta (w/w) složek v přípravcích jsou uvedena v Tabulce 5 níže.
····
Tabulka 5
| Složky | G (% w/w) | H(% w/w) | I(% w/w) | J(% w/w) |
| Kyselina isostearová | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 18,0 |
| Imiquimod | 0,1 | 0,5 | 1,5 | 3,0 |
| Sorbitan trioleát | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Propylen glykol | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| Kyselina sorbová | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
| Metylparaben | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 |
| Purifikovaná voda | 75,00 | 74,60 | 73,60 | 69,1 |
| Edetát sodný | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Polaxamer 188 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Karbomer 974 | 1, 00 | 1,00 | 1, 00 | 1, 00 |
| Hydroxid sodný | qs | qs | QS | qs |
| Celkové % (w/w) | 100 | 100 | 100 | 100 |
Proto bude z předcházející diskuse oceněno, že imidazochinolinové aminy, imidazopyridinové aminy, 6,7 fúzované cykloalkylimidazopyridinové aminy a 1,2 můstkem spojené imidazochinolinové aminy mohou být prospěšné pro léčbu onemocnění sdružených se sliznicemi včetně dysplázie hrdla děložního. Navíc mohou být uvedené farmaceutické přípravky obzvláště výhodné pro topické podání IRM sloučeniny na slizniční povrch.
Z předcházejícího detailního popisu a příkladů bude zřejmé, že u sloučenin, přípravků, zařízení, systémů a způsobů zde • · • · · uvedených mohou být provedeny modifikace a varianty. Další formy vynálezu budou zřejmé osobám znalým oboru. Je zamýšleno, že specifikace a příklady provedení vynálezu mají být považovány pouze jako ilustrující.
Claims (39)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Systém pro léčbu onemocnění sdruženého se slizničním povrchem, kde systém obsahuje:sloučeninu modifikující imunitní odpověď (IRM) vybranou z imidazochinolinových aminů, imidazopyridinových aminů, 6,7 fúzovaných cykloalkylimidazopyridinových aminů, 1,2 můstkem spojených imidazochinolinových aminů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, a aplikační zařízení pro aplikaci IRM sloučeniny na povrch sliznice.
- 2. Systém podle patentového nároku 1, kde IRM sloučeninou je 1-(2-metylpropyl) -IH- imidazo [4,5-c] -chinolin -4- amin.
- 3 . Systém podle patentového nároku 1, kde IRM sloučeninou je 4-amino -α,a- dimetyl -2- etoxymetyl -IH- imidazo [4,5-c] chinolin -1- etanol
- 4. Systém podle patentového nároku 1, kde systém dále obsahuje farmaceutický přípravek obsahující:IRM sloučeninu; mastnou kyselinu; a prezervační systém obsahující propylen glykol.
- 5. Systém podle patentového nároku 1, kde aplikátorové zařížéňí ' jě 'předplňěno’ terapeuticky účinným množstvím IRM sloučeniny.
- 6. Systém podle patentového nároku 1, kde IRM sloučenina je obsažena v nádobce oddělené od zařízení.
- 7. Systém podle patentového nároku 1 dále obsahující značky na aplikátopovém zařízení, které pomáhají uživateli určit množství IRM sloučeniny v aplikátorovém zařízení.
- 8. Systém podle patentového nároku 1, kde onemocněním sdruženým se slizničním povrchem je dysplázie hrdla děložního.
- 9. Systém podle patentového nároku 1, kde slizničním povrchem je hrdlo děložní.• ·· · « · · * • · ··* *
- 10, ίθ10. Systém podle patentového nároku 9, kde slizniční povrch je na vaginální části hrdla děložního.
- 11. Systém podle patentového nároku sdruženým se slizničním povrchem neoplázie hrdla děložního.
- 12. Systém podle patentového nároku zařízení obsahuje:dutou trubičku s distálním transportním koncem a proximálním koncem; a píst posunovatelný v trubičce.
- 13. Systém podle patentového nároku 12, dále obsahuj ící prvek konfigurovaný, aby způsobil pohyb pístu směrem k distálnímu konci.
- 14. Systém podle patentového nároku 13, kde zařízení je aby omezilo retrakční pohyb prvku směrem když je píst umístěn v blízkosti kde onemocněním intraepiteliální1, kde aplikátorové konf igurováno, k proximálnímu konci, distálního konce.
- 15. Systém podle patentového nároku 13 odstranitelně spojen s prvkem.
- 16. Systém podle patentového nároku 13, posunovatelně umístěn v duté trubičce.
- 17. Systém podle patentového nároku 12 dále obsahující zarážku _ _ omezující retrakční- pohyb- - pístu - směrem k proximálnímu kde kde je píst j e prvek konci.
- 18. Systém podle patentového nároku 12, kde píst obsahuje část přesahující z distálního konce, když je píst umístěn v největší vzdálenosti od proximálního konce.
- 19. Systém podle patentového nároku 12, kde je distální konec kuželovité zúžen na svém vnějším povrchu.
- 20. Systém podle patentového nároku 13, kde má prvek délku kratší, než je vzdálenost mezi proximálním koncem a pístem, je-li píst umístěn nej vzdáleněji od proximálního konce.
- 21. Systém pro léčbu onemocnění sdruženého se slizničním povrchem, kde systém obsahuje:···· sloučeninu modifikující imunitní odpověď (IRM) vybranou z imidazochinolinových aminů, imidazopyridinových aminů, 6,7 fúzovaných cykloalkylimidazopyridinových aminů, oxazolochinolinových aminů, 1,2 můstkem spojených a jejich farmaceuticky imidazonaftyridinových aminů, thiazolochinolinových aminů, imidazochinolinových aminů přijatelných solí, a aplikační zařízení pro aplikaci IRM sloučeniny na povrch sliznice.
- 22. Systém podle patentového nároku 21, kde IRM sloučeninou je1- (2-metylpropyl) -IH- imidazo [4,5-c] -chinolin -4- amin.
- 23. Systém podle patentového nároku 21, kde IRM sloučeninou je 4-amino -a,a- dimetyl -2- etoxymetyl -IH- imidazo [4,5-c] chinolin -1- etanol.
- 24. Systém podle patentového nároku 21, kde IRM sloučeninou je2- propyl [1,3)] thiazolo [4,5-c] -chinolin -4- amin.
- 25. Systém podle patentového nároku 21, kde systém dále obsahuje farmaceutický přípravek obsahující:-IRM sloučeninu;- alespoň jednu mastnou kyselinu; a- prezervační systém obsahující propylen glykol.
- 26. Systém podle patentového nároku 21, kde aplikátorové zařízení1 je předplněno terapeutický účinným] množstvím IŘM sloučeniny.
- 27. Systém podle patentového nároku 21, kde IRM sloučenina je obsažena v nádobce oddělené od zařízení.
- 28. Systém podle patentového nároku 21 dále obsahující značky na aplikátorovém zařízení, které pomáhají uživateli určit množství IRM sloučeniny v aplikátorovém zařízení.kde onemocněním dysplázie hrdla kde slizničním
29. Systém podle patentového nároku 21, sdruženým se slizničním povrchem je děložního. 30. Systém podle patentového nároku 21 povrchem je hrdlo děložní.·· ··*· - 31. Systém podle patentového nároku 30, kde slizniční povrch je na vaginální části hrdla děložního.
- 32. Systém podle patentového nároku 31, kde onemocněním intraepiteliální povrchem je kde aplikátořové sdruženým se slizničním neoplázie hrdla děložního.
- 33. Systém podle patentového nároku 21, zařízení obsahuje:dutou trubičku s distálním transportním koncem a proximálním koncem; a píst pošunovatelný v trubičce.
- 34. Systém podle patentového nároku 12, dále obsahující prvek konfigurovaný, aby způsobil pohyb pístu směrem k distálnímu konci.
- 35. Systém podle patentového nároku 34, kde zařízení je konfigurováno, aby omezilo retrakční pohyb prvku směrem k proximálnímu konci, když je píst umístěn v blízkosti distálního konce.
- 36. Systém podle patentového nároku 34, kde je píst odstranitelně spřažen s prvkem.
- 37. Systém podle patentového nároku 34, kde je prvek posunovatelně umístěn v duté trubičce.
- 38. Systém podle patentového nároku 33 dále obsahující zarážku -omezující- retrakční - -pohyb - pístu směrem ~ k proximálnímu konci.
- 39. Systém podle patentového nároku 33, kde píst obsahuje část přesahující z distálního konce, když je píst umístěn v největší vzdálenosti od proximálního konce.
- 40. Systém podle patentového nároku 33, kde je distální konec kuželovité zúžen na svém vnějším povrchu.
- 41. Systém podle patentového nároku 34, kde má prvek délku kratší, než je vzdálenost mezi proximálním koncem a pístem, je-li píst umístěn nej vzdáleněj i od proximálního konce.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21342000P | 2000-06-22 | 2000-06-22 | |
| US09/676,339 US6486168B1 (en) | 1999-01-08 | 2000-09-29 | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024175A3 true CZ20024175A3 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=26908067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024175A CZ20024175A3 (cs) | 2000-06-22 | 2001-06-22 | Systémy a způsoby pro léčbu slizničního povrchu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1296644A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004508851A (cs) |
| CN (1) | CN1273110C (cs) |
| AU (1) | AU2001270081A1 (cs) |
| BR (1) | BR0112386A (cs) |
| CA (1) | CA2410208A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20024175A3 (cs) |
| EE (1) | EE200200705A (cs) |
| HR (1) | HRP20021024A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0301233A2 (cs) |
| IL (1) | IL153087A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012524A (cs) |
| NO (1) | NO20026067L (cs) |
| NZ (1) | NZ523073A (cs) |
| PL (1) | PL361975A1 (cs) |
| SK (1) | SK17812002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001097795A2 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE465753T1 (de) | 2002-10-21 | 2010-05-15 | Eisai Inc | Zusammensetzungen und verfahren zurbehandlung von krankheiten, die durch das humane papillomavirus vermitteltwerden |
| JP2007508907A (ja) * | 2003-10-22 | 2007-04-12 | ユニバーシティ ホスピタルズ オブ クリーブランド | 医薬を内部組織に適用するための方法および装置 |
| AU2006210392A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5939090A (en) * | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| HU229441B1 (en) * | 1999-01-08 | 2013-12-30 | 3M Innovative Properties Co | Formulations and methods for treating mucosal associated conditions with an immune response modifier |
-
2001
- 2001-06-22 CZ CZ20024175A patent/CZ20024175A3/cs unknown
- 2001-06-22 AU AU2001270081A patent/AU2001270081A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 PL PL36197501A patent/PL361975A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 HU HU0301233A patent/HUP0301233A2/hu unknown
- 2001-06-22 MX MXPA02012524A patent/MXPA02012524A/es active IP Right Grant
- 2001-06-22 EE EEP200200705A patent/EE200200705A/xx unknown
- 2001-06-22 JP JP2002503272A patent/JP2004508851A/ja not_active Abandoned
- 2001-06-22 IL IL15308701A patent/IL153087A0/xx unknown
- 2001-06-22 SK SK1781-2002A patent/SK17812002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 WO PCT/US2001/019979 patent/WO2001097795A2/en not_active Ceased
- 2001-06-22 CA CA002410208A patent/CA2410208A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 EP EP01948622A patent/EP1296644A2/en not_active Withdrawn
- 2001-06-22 BR BR0112386-6A patent/BR0112386A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 HR HR20021024A patent/HRP20021024A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 NZ NZ523073A patent/NZ523073A/xx unknown
- 2001-06-22 CN CNB018115144A patent/CN1273110C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-17 NO NO20026067A patent/NO20026067L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004508851A (ja) | 2004-03-25 |
| SK17812002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| PL361975A1 (en) | 2004-10-18 |
| NO20026067L (no) | 2003-02-17 |
| EE200200705A (et) | 2004-08-16 |
| NO20026067D0 (no) | 2002-12-17 |
| EP1296644A2 (en) | 2003-04-02 |
| CN1273110C (zh) | 2006-09-06 |
| IL153087A0 (en) | 2003-06-24 |
| CN1437463A (zh) | 2003-08-20 |
| WO2001097795A3 (en) | 2002-04-04 |
| AU2001270081A1 (en) | 2002-01-02 |
| NZ523073A (en) | 2005-04-29 |
| CA2410208A1 (en) | 2001-12-27 |
| HUP0301233A2 (hu) | 2003-08-28 |
| WO2001097795A2 (en) | 2001-12-27 |
| HRP20021024A2 (en) | 2005-02-28 |
| BR0112386A (pt) | 2003-06-10 |
| MXPA02012524A (es) | 2003-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6706728B2 (en) | Systems and methods for treating a mucosal surface | |
| US6245776B1 (en) | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier | |
| US6486168B1 (en) | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier | |
| EP1495758A2 (en) | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier | |
| US20090163532A1 (en) | Aqueous Gel Formulations Containing Immune Response Modifiers | |
| US20060216333A1 (en) | Methods related to the treatment of mucosal associated conditions | |
| AU2011285567A1 (en) | Pump systems and methods for storing and dispensing a plurality of precisely measured unit-doses of imiquimod cream | |
| Forbes et al. | Non-aqueous silicone elastomer gels as a vaginal microbicide delivery system for the HIV-1 entry inhibitor maraviroc | |
| CZ20024175A3 (cs) | Systémy a způsoby pro léčbu slizničního povrchu | |
| KR102666078B1 (ko) | 항바이러스성 화합물을 포함하는 질내 적용 가능한 장치 | |
| RU2349321C2 (ru) | Системы и способы лечения поверхности слизистых оболочек | |
| AU2006252154A1 (en) | Systems and methods for treating a mucosal surface |