CZ20023287A3 - Deriváty hydroxyfenylpiperazinylmethylbenzamidu pro léčbu bolesti - Google Patents
Deriváty hydroxyfenylpiperazinylmethylbenzamidu pro léčbu bolesti Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023287A3 CZ20023287A3 CZ20023287A CZ20023287A CZ20023287A3 CZ 20023287 A3 CZ20023287 A3 CZ 20023287A3 CZ 20023287 A CZ20023287 A CZ 20023287A CZ 20023287 A CZ20023287 A CZ 20023287A CZ 20023287 A3 CZ20023287 A3 CZ 20023287A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- protecting group
- methyl
- therapy
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 10
- IHSIDEAZCWOGPU-UHFFFAOYSA-N N-(2-hydroxy-2-phenylpiperazin-1-yl)-2-methylbenzamide Chemical class CC1=C(C(=O)NN2C(CNCC2)(C2=CC=CC=C2)O)C=CC=C1 IHSIDEAZCWOGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims abstract 2
- -1 CF 3 Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M difluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- GEUFTNGXEFKADZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-hydroxymethyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(O)C1=CC=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 GEUFTNGXEFKADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N (2S,3S)-2-[[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-1-oxopentyl]-2-pyrrolidinyl]-oxomethyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KQWVAUSXZDRQPZ-UMTXDNHDSA-N 4-[(R)-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-prop-2-enyl-1-piperazinyl]-(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide Chemical group C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1[C@H](C=1C=C(OC)C=CC=1)N1[C@@H](C)CN(CC=C)[C@H](C)C1 KQWVAUSXZDRQPZ-UMTXDNHDSA-N 0.000 description 1
- PVAGKPSZNKSARC-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-piperazin-1-ylmethyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=CC=1)N1CCNCC1 PVAGKPSZNKSARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003231 Lowry assay Methods 0.000 description 1
- 238000009013 Lowry's assay Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QXGGIOQOYWNMEZ-UHFFFAOYSA-N benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NC(=O)C1=CC=CC=C1 QXGGIOQOYWNMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N formyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CO SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- GHOMPHXKTJFWCV-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-iodobenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 GHOMPHXKTJFWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N naltrindole Chemical compound N1([C@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC2=C3[CH]C=CC=C3N=C25)O)CC1)O)CC1CC1 DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000016702 sympathetic nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález je zaměřen na nové sloučeniny, způsoby jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické prostředky obsahující tyto nové sloučeniny. Nové sloučeniny jsou užitečné při léčení a obzvláště při léčení bolestí.
Dosavadní stav techniky
U receptoru δ bylo nalezeno, že hraje roli v mnoha tělesných funkcích, jako je oběhový systém a systém bolesti. Ligandy pro receptor δ mohou tudíž nalézt potenciální použití jako analgetika a/nebo antihypertenzní činidla. U ligandů pro receptor δ bylo rovněž ukázáno, že mají imunomodulační účinky.
Nyní je dobře ukotveno rozlišováni alespoň 3 rozdílných populací opioidních receptorů (μ, δ a κ) , přičemž všechny tři jsou přítomny jak v centrálním, tak v periferním nervovém systému mnoha druhů včetně člověka. Analgezie byla pozorována u mnoha zvířecích modelů při aktivaci jednoho nebo více těchto receptorů.
S nemnoha výjimkami jsou v současnosti dostupné selektivní ligandy opioidního receptoru δ peptidové povahy a jsou nevhodné pro podání systémovými cestami. Příkladem nepeptidového δ-agonisty je SNC80 (Bilsky E. J. a kol., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), 359 až 366 (1995)). Stále však existuje potřeba «··· · * ·· * « · · · · · · · · · ··· ·· ··· • ·· · · ······· ·· · · · · selektivních δ-agonistů netoliko se zlepšenou selektivitou, ale také se zlepšeným profilem vedlejších účinků.
Problémem v pozadí tohoto vynálezu tedy bylo nalézt nová analgetika se zlepšenými analgetickými účinky, ale také se zlepšeným profilem vedlejších účinků ve srovnání se současnými μ-agonisty, stejně jako se zlepšenou systémovou účinností.
Analgetika, která byla identifikována a existují v dosavadním stavu mají mnoho nevýhod v tom, že jsou stižena špatnou farmakokinetikou a nejsou analgetické při podání systémovými cestami. Bylo rovněž dokumentováno, že výhodné sloučeniny δ-agonistú, popsané v dosavadním stavu techniky, vykazují významný konvulzivní účinek při systémovém podání.
Původci nyní nalezli, že jisté sloučeniny specificky nepopsané ve WO 97/23466, ale spadající do jeho rozsahu, vykazují překvapivě zlepšené δ-agonistické vlastnosti a potenci in vivo.
Podstata vynálezu
Nové identifikovány sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou obecným vzorce (I)
R ve kterém
R1 je zvolen z kterékoli skupiny z (ii) pyridylu
N
'iii) thienylu S
O (iv) furanylu (°) (v) imidazolylu
N
//
NH (vi) triazolylu
N—NH kde každý R1 heteroaromatický kruh může případně a nezávisle být dále substituován 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, skupiny NCk, skupiny CF3, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu chloru, fluoru, bromu a jodu. Substituce na heteroaromatickém kruhu mohou probíhat v jakékoli poloze na uvedených kruhových systémech.
Výhodným ztělesněním předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I), kde R1 je definován výše a každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může být nezávisle dále substituován methylovou skupinou.
Výhodnějším ztělesněním předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I), kde R1 je pyridyl, thienyl nebo furanyl.
Do rozsahu tohoto vynálezu rovněž spadají oddělené enantiomery a soli sloučenin obecného vzorce (I) včetně solí enantiomerů.
Rozdělení racemických směsí na jednotlivé enantiomery je v oboru dobře známo a může se provést například rozdělením na vhodném chirálním chromatografickém sloupci. Příprava solí je v oboru dobře známa a může se provést například smísením sloučeniny obecného vzorce (I) ve vhodném rozpouštědle s požadovanou protickou kyselinou a isolací prostředky v oboru standardními. Soli sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují farmaceuticky přijatelné soli a také farmaceuticky nepřijatelné soli.
Když je (jsou) heteroaromatický (heteroaromatické) kruh (kruhy) substituován (substituovány), jsou výhodné substituenty zvoleny z kteréhokoli ze skupiny CF3, methylu, atomu jodu, bromu, fluoru a chloru.
Klíčový reakční krok ze schématu 1, viz dále, se provádí reakcí meziproduktové sloučeniny obecného vzorce (II) • · · · *<
OP
R (II) ve kterém je skupina chránící atom dusíku, jako je Boc nebo Cbz a je skupina chránící atom kyslíku, jako je TBS nebo Me, ze které se napřed odstraní chránící skupina z atomu dusíku a poté se alkyluje za použití buď
i) sloučeniny obecného vzorce R1-CH2_X, kde R1 má význam definovaný výše a X je atom halogenu, výhodně bromu, a vhodné báze nebo ii) sloučeniny obecného vzorce R1-CHO, kde R1 má význam definovaný výše a vhodného redukčního činidla k získání sloučeniny obecného vzorce (I) po odstranění chránící skupiny z atomu kyslíku.
Vhodné báze k použití ve standardním alkylačním kroku i) uvedeném výše zahrnují triethylamin a uhličitan draselný, výčet tím však není omezen.
Vhodná redukční činidla k použití ve standardním
redukčním kroku ii) uvedeném výše zahrnují kyanoborohydrid sodný a triacetoxyborohydrid sodný, výčet tím však není omezen.
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné při terapii, obzvláště pro léčení různých bolestivých stavů, jako je chronická bolest, neuropatická bolest, akutní bolest, rakovinná bolest, bolest způsobená revmatoidní artritidou, migréna, viscerální bolest atd. Tento seznam však nesmí být vykládán jako vyčerpávající.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné jako imunomodulátory, obzvláště pro autoimunitní choroby, jako je artritida, pro kožní štěpy, orgánové transplantáty a podobné chirurgické potřeby, pro kolagenové choroby, různé alergie, pro použití jako protitumorová činidla a antivirová činidla.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné při chorobných stavech, kde je přítomna nebo se účastní nebo je zahrnuta degenerace nebo dysfunkce opioidních receptorů. To může zahrnovat použití isotopově značených verzí sloučenin podle tohoto vynálezu při diagnostických postupech a zobrazovacích aplikacích, jako je pozitronová emisní tomografie (PET).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné při léčení průjmu, deprese, úzkosti, inkontinence močí, různých duševních poruch, kašle, plicního edému, různých gastrointestinálních poruch, poranění míchy a závislosti na léčivech, včetně léčení zneužívání alkoholu, nikotinu, opioidů a jiných léčiv, a poruch sympatického nervového systému, například hypertenze.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné jako analgetické činidlo pro použití během celkové anestezie a monitorované anestetické péče. Kombinace činidel s různými vlastnostmi se často používá k dosažení rovnováhy účinků potřebných k udržení anestetického stavu (např. amnézie, analgezie, svalové relaxace a sedace). Do této kombinace se zahrnují inhalační anestetika, hypnotika, anxiolytika, neuromuskulární blokátory a opioidy.
Do rozsahu tohoto vynálezu také spadá použití kterékoli sloučeniny obecného vzorce (I) uvedené výše pro výrobu léčiva pro léčení jakéhokoli ze stavu diskutovaného výše.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení subjektu stiženého stavy diskutovanými výše, kde se účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedené výše podá pacientovi, který takové léčení potřebuje.
Dalším aspektem předloženého vynálezu jsou
ve kterém
R je skupina chránící atom dusíku, jako je Boc nebo
Cbz a
P je skupina chránící atom kyslíku, jako je TBS nebo Me.
Způsoby přípravy
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny kterýmkoli z následujících postupů popsaných ve schématech I, II, III a IV uvedených dále. Podobné postupy jsou popsány v J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, John Willey and sons (1992), Katrinsky A. R., Lan X., Chem. Soc. Rev., 363 až 373 (1994), které jsou zde zahrnuty formou odkazu.
Schéma I
3) odstranění chránící skupiny z O
OH
OP'
R = chránící skupina, jako je Boc nebo CBz
Ρ = chránící skupina, jako je TBS nebo Me M = Li, Mg, Zn X = Br, I
L = Cl, Br, OMs, OTs, I
R1 = má význam definovaný u obecného vzorce (I) uvedeného výše
1) odstranění chránící skupiny z Ν' -► EtjN
2) R?-X, báze nebo R!-CHO a redukční činidlo
3) odstranění chránící skupiny z O
OH
R = chránící skupina, jako je Boc nebo CBz
P = chránící skupina, jako je TBS nebo Me
M = Li, Mg, Zn
X = Br, I
L = Cl, Br, OMs, OTs, I
R1 = má význam definovaný u obecného vzorce (I) uvedeného výše
Schéma III
OHC
OP
M nebo MR
Et2N
I) odstranění chránící skupiny z N Et2N
2) Κ’-Χ, báze nebo R’-CHO a redukční činidlo
3) odstranění chránící skupiny z O
R = chránící skupina, jako je Boc nebo CBz
P = chránící skupina, jako je TBS nebo Me
M = Li, Mg, Zn
X = Br, I
L = Cl, Br, OMs, OTs, I
R1 = má význam definovaný u obecného vzorce (I) uvedeného výše • «0 0 · · · 0 ·0 •· · 0 0 0 0 «··
0 0 0 · · · · · • 00 00 0000000 00 0000 • 00 00 0000000 00 0000
R = chránicí skupina, jako je Boc nebo CBz
P - chránicí skupina, jako je TBS nebo Me
M = Li, Mg, Zn
X = Br, I
L = Cl, Br, OMs, OTs, I
R1 = má význam definovaný u obecného vzorce (I) uvedeného výše
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález bude nyní popsán detailněji následujícími příklady, které nesmějí být vykládány jako omezující vynález.
« ·
Schéma 1
i) ii) o
\\ //
iii) o
Et2N
1) n-BuLi THF, -78°C
2Γ2 *
60%
1) SOC^ 2) piperazin
CH2CI2 MeCN, 8CPC
52% v
Schéma 1 (pokračování)
iv)
OTBS
H
1) OMs
----2) 2N HCI DMF, 2:1,2h (36%, 2 kroky)
7: R = H
Příklad 1
Příprava N,N-diethyl-4-{[4-(2-furylmethyl)-1-piperazinyl]-(3-hydroxyfenyl)methyl}benzamidu (sloučenina 7) (i) Příprava 3-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}benzaldehydu (sloučenina 2)
3-Hydroxybenzaldehyd (10 g, 82 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (50 ml) s imidazolem (12 g, 180 mmol) a terc-butyldimethylsilylchloridem (13 g, 90 mmol) a míchá »00 · 0* *» » 9 · · · · · • · 0 · · · t • ••0 0 ··<
• · · · · «
000 00 0000000 ·> * se při teplotě 25 °C 12 hodin. Vodné zpracování a chromatografie na oxidu křemičitém poskytne sloučeninu 2 (18 g, 93 %) .
MS (El) m/e 236, 179, 151.
(ii) Příprava 4-[(3-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)(hydroxy)methyl]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 4)
N,N-Diethyl-4-jodbenzamid (3,0 g, 10 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku. Po kapkách se přidá n-BuLi (7,7 mi, 1,3M roztok v hexanu, 10 mmol) během 10 minut při teplotě od -65 do -78 °C. Sloučenina 2 připravená v předchozím kroku (1,9 g, 8,0 mmol) se přidá po kapkách rozpuštěná v tetrahydrofuranu (2 ml). Po 30 minutách se přidá vodný roztok chloridu amonného. Po odpaření ve vakuu, extrakci směsí ethyl-acetát/voda, vysušení (síran hořečnatý) a odpaření organické fáze se odparek vyčistí chromatografií na oxidu křemičitém k získání sloučeniny 4 (2,0 g, 60 %).
NMR (CDC13) δ 0 (s, 6H) , 0,80 (s, 9H), 0,9-1,2 (m, 6H), 2,6 (s, 1H) , 3,0-3,5 (m, 4H) , 5,59 (s, 1 Η) , 6, 55-7,25 (m, 8H) .
(iii) Příprava 4-[(3-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)(1-piperazinvl)methyl]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 5)
Sloučenina 4 připravená v předchozím kroku (2,0 g, 4,8 mmol) se rozpustí v suchém dichlormethanu (50 ml) a zpracovává se s thionylchloridem (0,38 ml, 5,2 mmol) při •fl · -· fl· • · · · -i · · • · · · · · « • · · ·· ··· ··· flfl ·«····· fl* · ·« · teplotě od 0 do 25 °C po dobu 30 minut, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v MeCN (50 ml) a nechá se reagovat s piperazinem (1,6 g, 19 mmol) při teplotě 80 °C 12 hodin. Odpaření ve vakuu a chromatografie na oxidu křemičitém poskytne sloučeninu 5 (1,2 g,
%) .
1H NMR (amin, CDC13) δ = 1,0, 1,1 (2m, 6H) , 2,2-2,4 (m,
4H), 2,80 (m, 4H), 3,15-3,45 (2m, 4H), 4,10 (s, IH) ; 6,58 -7,38 (m, 8H).
(iv) 4-[({3-[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl) [4 - (2furylmethyl)-1-piperazinyl]methyl]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 6)
2-Furylmethanol (sloučenina 3 připravená podle schématu 1 uvedeného výše) (0,29 ml, 3,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) s triethylaminem (1,0 ml, 7,4 mmol). Přidá se methansulfonylchlorid (0,26 ml, 3,4 mmol) při teplotě 0 °C a roztok se míchá 15 minut při teplotě 0 °C než se přidá sloučenina 5 připravená v předchozím kroku (0,81 g, 1,7 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C než odpaření ve vakuu a chromatografie na oxidu křemičitém poskytne sloučeninu 6 (0,40 g, 42 %).
(v) Příprava N,N-diethyl-4-{[4-(2-furylmethyl)-1-piperazinyl](3-hydroxyfenyl)methyl}benzamidu (sloučenina 7)
Sloučenina 6 připravená v předchozím kroku se zpracovává se směsí dimethylformamid/2N kyselina chlorovodíková, 1:2, 1 hodinu při teplotě 25 °C. Odpaření a chromatografie s reverzní fází poskytne sloučeninu 7
| * ·· | 9 | • · | ||
| • » | • « | • « | « | • |
| • · | • | « | » | • |
| • · · | • | |||
| » t · | • · * · | 9 · |
pojmenovanou v záhlaví (0,26 g, acetátovou sůl.
%) jako dítrifluorMS (ES) 448,24 (MH+ monoisot.).
IR (2x TFA, NaCI): 3232, 1674, 1599, 1457, 1288, 1199, 1134 (cm'1).
XH NMR (2x TFA, CDC13) δ = 1,1-1,2 (2m, 6H) , 2,5-3,6 (m, 13H), 4,21 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 6,44-7,50 (m, 11H).
Příklad 2
Příprava ditrifluoracetátu N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[4-(2-thienylmethyl)-1-piperazinyl]methylJbenzamidu (sloučenina 11)
Připraví se jako v příkladu 1 (iv) a 1 (v) ze sloučeniny 5 podle, přípravy v příkladu 1 (iii) uvedené výše, k získání sloučeniny 11 pojmenované v záhlaví, po vyčištění chromatografií s reverzní fází a extrakci (dichlormethan/vodný roztok uhličitanu draselného), jako báze (28 mg, 31 %).
MS (ES) 464,10 (MH+ monoisot.).
IR (2x TFA, NaCI): 3393, 3180, 1672, 1607, 1457, 1289, 1199, 1133 (cm'1) .
XH NMR (2x HCl, CDC13) δ = 1,1-1,3 (m, 6H) , 2,4-3,6 (m, 13H), 4,27 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 6,64 -7,45 (m, 11H).
Příklad 3
Příprava dihydrochloridové soli N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[4-(3-thienylmethyl)-1-piperazinyl]methyl}benzamidu (sloučenina 9) ·· · · * 9 · · · ··« ·»» · · ·· ···· · · · . ·
Připraví se jako v příkladu 1 (iv) a 1 (v) ze sloučeniny 5 podle přípravy v příkladu 1 (iii) uvedené výše, k získání sloučeniny 8 pojmenované v záhlaví, po vyčištění chromatografií s reverzní fází a extrakci (dichlormethan/vodný roztok uhličitanu draselného), jako báze (29 mg, 52 %). Zpracování s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové poskytne dihydrochlorid.
MS (ES) 464,08 (MH+ monoisot.).
IR (2x HCI, NaCl): 3393, 3180, 1607, 1457, 1289 (cm'1).
XH NMR (2x HCI, CDC13) δ = 1,1-1,2 (m, 6H) , 1,6-2,2 (m,
6H), 3,1-4,4 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 5,0 (s, 1H) , 6,8-7,9 (m, 11H) .
Farmaceutické prostředky
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podány orálně, intramuskulárně, subkutánně, topicky, intranasálně, intraperitoneálně, itrathorikálně, intravenózně, epidurálně, intrathekálně, intracerebroventrikulárně a injekcí do kloubů.
Výhodnou cestou podání je orálně, intravenózně nebo intramuskulárně.
Dávka bude záviset na cestě podání, závažnosti choroby, věku a hmotnosti pacienta dalších faktorech normálně zvážených ošetřujícím lékařem při určování individuálního režimu a dávkové hladiny jak je pro příslušného pacienta nejpříhodnější.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být inertní farmaceuticky přijatelné nosiče buď tuhé nebo kapalné. Prostředky tuhých forem zahrnují prášky, tablety, dispersibílní granule, kapsle, sáčky a čípky.
Tuhým nosičem může být jedna nebo více látek, které také mohou působit jako ředidla, příchutě, solubilizéry, mazadla, suspendující činidla, pojivá nebo činidla pro desintegraci tablet, může jím také být enkapsulační materiál.
V prášcích je nosičem jemně drcená tuhá látka, která je ve směsi s jemně drcenou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem, který má nezbytné pojivové vlastnosti ve vhodných podílech a kompaktována do požadovaného tvaru a velikosti.
Pro přípravu čípkových prostředků se napřed roztaví vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin a kakaové máslo, a aktivní složka se v něm disperguje například mícháním. Roztavená homogenní směs se poté vlije do forem s příhodnou velikostí a nechá se vychladnout a ztuhnout.
Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, laktóza, sacharóza, pektin, dextrin, škrob, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod.
Soli zahrnují farmaceuticky přijatelné soli, nejsou na ně však omezeny. Příklady farmaceuticky přijatelných solí spadajících do rozsahu předloženého • · : ι : * :
• · « ·· ··· β vynálezu zahrnují: acetát, benzensulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogentartarát, bromid, octan vápenatý, kamsylát, uhličitan, chlorid, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykollylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, isethionát, laktát, lactobionát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, síran, tannát, tartrát, teoklát, triethjodid, benzathin, chloroprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, prokain, soli hlinité, vápenaté, lithné, horečnaté, draselné sodné a zinečnaté. Příklady farmaceuticky nepřijatelných solí spadajících do rozsahu předloženého vynálezu zahrnují: hydrojodid, perchlorát a tetrafluoroborát. Výhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou hydrochloridy, sírany a hydrogentartaráty. Hydrochloridové a síranové soli jsou obzvláště výhodné.
Pojem prostředek je určen k zahrnutí formulace aktivní složky s enkapsulačním materiálem jako nosičem poskytujícím kapsli, ve které je aktivní složka (s nebo bez nosičů) obklopena nosičem, která je tedy s ní ve spojení. Podobně jsou zahrnuty sáčky.
Tablety, prášky, sáčky a kapsle mohou být použity jako tuhé dávkové formy vhodné pro orální podání.
Prostředky kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Roztoky aktivních sloučenin ve sterilní * · · · · ······· · · ·«·· vodě nebo sterilních roztocích voda-propylenglykol mohou být uvedeny jako příklad kapalných prostředků vhodných pro parenterální podání. Kapalné prostředky mohou také být formulovány v roztoku ve vodném polyethylenglykolovém roztoku.
Vodné roztoky pro orální podání mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizátorů a zahušťovacích činidel podle potřeby. Vodné suspenze pro orální použití mohou být vyrobeny dispergováním jemně drcené aktivní složky ve vodě s nebo bez viskózního materiálu, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a další suspendační činidla známá v oboru farmaceutických formulací.
Výhodně jsou farmaceutické prostředky ve formě dávkové jednotky. V takové formě je prostředek rozdělen do dávkových jednotek obsahujících příhodná množství aktivní složky. Forma dávkové jednotky může být baleným prostředkem, což je balení obsahující oddělená množství prostředků, například balené tablety, kapsle a prášky ve skleničkách nebo ampulích. Formou dávkové jednotky může také být kapsle, sáček nebo tableta samotná nebo to může být příhodný počet jakýchkoli z těchto balených forem.
Biologické hodnocení
In vitro model
Buněčná kultura • e « ·« ·« ·« • · · · · » » • · · · · » · ··· · «·«· · • · · · <* « · «· ······» « · «·«
A. Lidské buňky 293S exprimující klonované lidské μ, δ a κ receptory a resistenci vůči neomycinu se pěstují v suspenzi při teplotě 37°C a v 5% oxidu uhličitém v třepáčkových lahvích obsahujících vápníku prostý DMEM
10% FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 a 600 μς/ιηΐ geneticinu.
B. Myší a krysí mozky se zváží a propláchnou v ledově studeném PBS (obsahujícím 2,5mM EDTA, pH 7,4). Mozky se homogenizují pomocí polytronu 15 sekund (myší) nebo 30 sekund (krysí) v ledově studeném lyzačním pufru (50mM
Tris, pH 7,0, 2,5mM EDTA, s fenylmethylsulfonylfluoridem přidaným těsně před použitím k 0,5MmM z 0,5M zásobního roztoku ve směsi DMSO:ethanol).
Příprava membrány
Buňky se peletují a resuspendují v lyzačním pufru (50mM Tris, pH 7,0, 2,5mM EDTA, s PMSF upraveným těsně před použitím na 0,lmM z 0,lM zásobního roztoku v ethanolu), inkubují se 15 minut na ledu, poté se homogenizují pomocí polytronu 30 sekund. Suspenze se odstřeďuje při 1000 g (max.) 10 minut při teplotě 4 °C. Supernatant se uchová na ledu a pelety se resuspendují a odstředí jako předtím. Supernatanty z obou odstřeďování se spojí a odstřeďují při 46000 g (max.) 30 minut. Pelety se resuspendují ve studeném Tris pufru (50mM Tris/Cl, pH 7,0) a znovu se odstředí. Konečné pelety se resuspendují v membránovém pufru (50mM Tris, 0,32M sacharózy, pH 7,0). Alikvoty (1 ml) v polypropylenových zkumavkách se zmrazí ve směsi suchý led/ethanol a skladují se při teplotě ·♦ *·
-70 °C do použití. Koncentrace proteinů se stanoví pomocí modifikovaného Lowryho stanovení pomocí dodecylsíranu sodného.
Vazebné studie
Membrány se roztaví při teplotě 37 °C, ochladí se na ledu, 3-krát se protlačí jehlou o šířce 25 a naředí se vazebným pufrem (50mM Tris, 3mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, který se skladuje při teplotě 4 °C po filtraci přes 0,22m filtr, a ke kterému se čerstvě přidá 5 pg/ml aprotininu, 10 μΜ bestatinu, 10 μΜ diprotinu A, žádné. DTT). Alikvoty o objemu 100 μΐ se přidají do ledem vychlazených polypropylenových zkumavek 12x75 mm obsahujících 100 μΐ příslušného radioaktivního ligandu a 100 μΐ testované sloučeniny v různých koncentracích.
Celková (TB) a nespecifická (NS) vazba se stanoví za nepřítomnosti či přítomnosti 10 μΜ naloxonu. Zkumavky se vortexují a inkubuji pří teplotě 25 °C po dobu od 60 do 75 minut, načež se obsahy rychle vakuově odfiltrují a promyjí okolo 12 ml na zkumavku ledem chlazeného promývacího pufru (50mM Tris, pH 7,0, 3mM MgCl2) přes filtry GF/B (Whatman) předem namočené alespoň 2 hodiny do 0,1% polyethyleniminu. Na filtrech zachycená radioaktivita (rozpad za minutu) se změří pomocí beta čítače po namočení filtrů na alespoň 12 hodin do miniskleniček obsahujících 6 až 7 ml scintilační kapaliny. Pokud se stanovení provede na deskách s 96 hlubokými jamkami, provede se filtrace přes 96-místné unifiltry namočené do PEI, které se promyjí 3 x 1 ml promývacího pufru a vysouší v sušárně při teplotě 55 °C po dobu 2 hodin. Filtrační desky se čítají v TopCount (Packard) po přidání 50 μΐ scintilační kapaliny MS-20 na j amku.
Funkční stanovení
Agonistická aktivita sloučenin se měří stanovením stupně, do jakého komplex sloučenina-receptor aktivuje vazbu GTP na G-proteiny, na něž je receptor napojen. Ve vazebné studii GTP se GTP[y]35S spojí s testovanými sloučeninami a membránami z buněk HEK-293S exprimujících klonované lidské opioidní receptory nebo z homogenizovaných krysích a myších mozků. Agonisté stimulují vazbu GTP[y]35S v těchto membránách. Hodnoty EC50 a Emax sloučenin se stanoví z křivek dávka-odpověď. Provedou se posuny křivky dávka-odpověď doprava delta agonistou naltrindolem k ověření, zda agonistická aktivita je zprostředkována delta receptory.
Analýza dat
Specifická vazba (SB) se vypočítá jako TB minus NS, přičemž SB v přítomnosti různých testovaných sloučenin se vyjádří jako procento kontrolní SB. Hodnoty IC5o a Hillova koeficientu (nH) pro ligandy při vytěsňování specificky navázaného radioaktivního ligandu se vypočítají z logaritmických vynesení nebo pomocí programů přiřazujících ke křivkám, jako je Lignad, GraphPad Prism, SigmaPlot nebo ReceptorFit. Hodnoty Ki se vypočítají pomocí Cheng-Prussofovy rovnice. Hodnoty střední + standardní odchylky IC50/ Ki a nH se uvedou pro testované ligandy alespoň ve třech vytěsňovacích křivkách. Biologická data jsou uvedena na následující straně v tabulce 1.
Tabulka 1: Biologická data
| Př. č. | Molekulová struktura | HDELTA | HDELTA | krysí mozek | myši mozek | |||
| ec50 | %Emax | EC50 | %Emax | EC50 | %E,nax | |||
| 1 | o 0 N | 0,381 | 0,21 | 94,84 | 1,25 | 130,09 | 2,6 | 112,93 |
| 2 | o η·°ϊ th Cl 0 k/S X? | 0,357 | 0,24 | 104,62 | 0,79 | 120,37 | 1,16 | 117,56 |
| 3 | o 0 | 0,338 | 0,15 | 114,45 | 0,93 | 128,08 | 1 | 122,03 |
Receptorové saturační experimenty
Hodnoty Κδ radioaktivního ligandu se stanoví provedením vazebných studií na buněčných membránách • · · ·· ·· ·· • ··*· ··· ·*· « · · · · • · ♦ · · · · « · • · · » · · · • · ······· · · ···· s příslušnými radioaktivními ligandy v koncentracích od 0,2 do 5-násobku odhadovaného Κδ (až do 10-násobku pokud jsou dosažitelná požadovaná množství radioaktivního ligandu). Specifická vazba radioaktivního ligandu se vyjádří jako pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty KÓ a Bmax 2 jednotlivých experimentů se získají z nelineárních vynesení specificky navázaného (B) proti radioaktivního ligandu prostému nM (F) z jednotlivce podle jednostranného modelu.
Stanovení mechano-allodynie za použití von Freyova testu
Testování se provede mezi 08:00 a 16:00 za použití způsobu, který popsal Chaplan a kol., (1994).
Krysy se umístí do klecí z plexiskla na dno z drátěné sítě, která umožňuje přístup k tlapkám a nechají se 10 až 15 minut přivykat. Testovanou oblastí je střed chodidla levé zadní tlapky, čímž se vyhne méně citlivým částem, chodidel. Tlapky se dotýká řadou 8 von Freyových vláken s logaritmicky rostoucí tuhostí (0,41, 0,69, 1,20, 2,04.
3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 gramů, Stoeltíng, 111, USA) . Von Freyovo vlákno se aplikuje zespodu sítěné podlahy kolmo na povrch chodidla s dostatečnou silou ke způsobení lehkého vyboulení na tlapce a drží se přibližně 6 až 8 sekund.
Pozitivní odpověď se zaznamená, když je tlapka ostře odtažena. Cukání bezprostředně po odtažení vlákna se také považuje za pozitivní odpověď. Pohyb se považuje za neurčitou odpověď a v takových případech se podnět opakuj e.
Testovací protokol ·»· ·· ··· • ·· ·· ······· ·· · · · ·
Zvířata se testují v postoperační den 1 u skupiny ošetřené FCA. Za použití Dixonovy metody (1980) se stanoví 50% práh vyloučení. Testování se započne s vláknem 2,04 g ve středu řady. Podněty se vždy presentují po sobě následujícím způsobem, ať už vzestupným nebo sestupným. Za nepřítomnosti odpovědi odtažení tlapky na na začátku zvolené vlákno, použije se silnější podnět, v případě odtažení tlapky se zvolí nejbližší slabší podnět. Výpočet optimálního prahu tímto způsobem vyžaduje 6 odpovědí v bezprostřední blízkosti 50% prahu a výpočet těchto 6 odpovědí začíná při objevení se první odpovědi, např. práh je poprvé překročen. V případech, kdy práh spadá mimo rozsah podnětů, zaznamenají se hodnoty 15,14 (normální citlivost) nebo 0,41 (maximálně allodynický). Výsledný vzor pozitivních nebo negativních odpovědí se uvede v tabulce za použití zásady X = žádné odtažení, 0 = odtažení, přičemž 50% práh odtažení se interpoluje za použití vzorce
50% g práh = 10 (Xf+ks’/10000 kde Xf = hodnota posledního použitého von Freyova vlákna (logaritmické jednotky), k = tabulková hodnota (Chaplan a kol. (1994)) pro vzor pozitivních/negativních odpovědí a δ = střední rozdíl mezi podněty (logaritmické jednotky). Zde δ = 0,224.
Von Freyův práh se převede na procento maximálního možného účinku (% MPE) podle Chaplana a kol. (1994). K výpočtu % MPE se použije následující rovnice:
· · · · · ·0 · 0 • · · · · · · ··· ll··· · · ·· práh u léčených léčivem (g) - práh allodynie (g) % MPE = - X 100 kontrolní práh (g) - práh allodynie (g)
Podávání testované látky
Krysám se injikuje (subkutánnš, intraperitonálně, intravenózně nebo orálně) testovaná látka před von Freyovým testem, čas mezi podáním testované sloučeniny a von Freyovým testem se liší v závislosti na povaze testované sloučeniny.
Writhingův test
U myší způsobí kyselina octová při intraperitonélním podání abdominální kontrakce. Myši pak natáhnou tělo typickým způsobem. Pokud se podají analgetická léčiva, je tento popsaný pohyb méně často pozorován a léčivo je zvoleno jako potenciální slibný kandidát.
Úplný a typický Writhingův reflex je shledán pouze tehdy, když jsou přítomny následující prvky: zvíře se nepohybuje, zadní část hřbetu je mírně snížena, jsou vidět chodidla obou tlapek. V tomto stanovení vykazují sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibici Writhingových odpovědí po orálním dávkování od 1 do 100 μmol/kg.
(i) Příprava roztoků
Kyselina octová (AcOH): 120 μΐ kyseliny octové se přidá do 19,88 ml destilované vody k získání konečného objemu 20 ml· s konečnou koncentrací 0,6 % kyseiny octové. Roztok se poté mísí (vortexuje) a je připraven pro injekci.
Sloučenina (léčivo): Každá sloučenina se připraví a rozpustí v nejvhodnějším vehikulu podle standardních postupů.
(ii) Podání roztoků
Sloučenina (léčivo) se podá orálně, intraperitoneálně (i.p.), subkutánně (s.c.) nebo intravenózně (i.v.) v dávce 10 ml/kg (bere se v úvahu průměrná myší tělesná hmotnost) 20, 30 nebo 40 minut (podle třídy sloučeniny a jejích charakteristických vlastností) před testováním. Pokud se sloučenina dodává centrálně; intraventrikuláně (i.c.v.) nebo intrathekálně (i.t.), podá se objem 5 μΐ.
Kyselina octová se podá intraperitoneálně (i.p.) do dvou míst v dávce 10 ml/kg (bere se v úvahu průměrná tělesná hmotnost myší) bezprostředně před testováním.
(iii) Testování
Zvíře (myš) se pozoruje po dobu 20 minut a zaznamená se počet případů (Writhingových reflexů) a shrne se na konci experimentu. Myši se uchovávají v individuálních klecích typu „shoe box s kontaktní podestýlkou. Obvykle se zároveň pozorují 4 myši: jedna kontrola a 3 dávky léčiva.
TV ZooQ.29
ZZ?^
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKYR1 je zvolen z kterékoli skupiny z (ii) pyridylu (iii) thienylu // (iv) furanylu (v) imidazolylu íiH (vi) triazolyluN—NH • · kde každý R1 heteroaromatický kruh může nezávisle být dále substituován 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, skupiny NO2, skupiny CF3, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu chloru, fluoru, bromu a jodu, stejně jako její enantiomer a soli.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde každý R1 heteroaromatický kruh může nezávisle být dále substituován 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z methylu, skupiny CF3, atomu chloru, fluoru, bromu a jodu.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může nezávisle být dále substituován methylovou skupinou.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kde každý R1 je pyridyl, thienyl nebo furanyl.
- 5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, zvolená z kterékoli z:N,N-diethyl-4-{[4-(2-furylmethyl)-1-piperazinyl]-(3-hydroxyf enyl )methyljbenzamidu,N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[4-(2-thienylmethyl)-1-piperazinyl]methyl}benzamidu aN,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[4-(3-thienylmethyl)-l-piperazinyljmethyl}benzamidu.•· · · * ·« ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · ♦ · • · ···«·«· ·· ···
- 6. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků ve formě své hydrochloridové, dihydrochloridové, síranové, tartarátové, difluoracetátové nebo citrátové soli.
- 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), vyznačují cí se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) (II) je skupina chránící atom dusíku a je skupina chránící atom kyslíku, jako je TBS nebo Me, ze které se napřed odstraní chránící skupina z atomu dusíku a poté se alkyluje za použití buďi) sloučeniny obecného vzorce R1-CH2~X, kde R1 má význam definovaný v nároku 1 a X je atom halogenu, a vhodné báze nebo ii) sloučeniny obecného vzorce R1-CHO, kde R1 má význam definovaný v nároku 1 a vhodného redukčního činidla k získání sloučeniny obecného vzorce (I) po odstraněních chránící skupiny z atomu kyslíku.• ·· · ·· 99 «· ··· ···· ··« ···· · · ·· · ···· · · · · · · ··· ·· · · ·9 9 9 9 9 9999999 9 9 9 9 9 9
- 8. Sloučenina podle nároku 1 pro použití v terapii.
- 9. Sloučenina podle nároku 8, kde terapií je zvládání bolesti.
- 10. Sloučenina podle nároku 8, kde terapie je zaměřena na gastrointestinální poruchy.
- 11. Sloučenina podle nároku 8, kde terapie je zaměřena na poranění míchy.
- 12. Sloučenina podle nároku 8, kde terapie je zaměřena na poruchy sympatického nervového systému.
- 13. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro použití při léčení bolesti, gastroíntestinálních poruch nebo poranění míchy.
- 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 1 jako aktivní složku spolu s farmakologicky a farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 15. Způsob léčení bolesti, vyznačující se tím, že subjektu, který potřebuje zvládání bolesti, se podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1.
- 16. Způsob léčení gastrointestinálních poruch, vyznačující se tím, že subjektu, který trpí uvedenou gastrointestinální poruchou, se podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1.16. Způsob léčení poranění míchy, vyznačuj*! c’*£’**' se t í m, že subjektu, který trpí uvedeným poraněním míchy, se podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1.
- 18. Sloučenina obecného vzorce (II!ve kterém !R (II)R je skupina chránící atom dusíku, jako je Boc neboCbz aP je skupina chránící atom kyslíku, jako je TBS nebo Me.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0001209A SE0001209D0 (sv) | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023287A3 true CZ20023287A3 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=20279148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023287A CZ20023287A3 (cs) | 2000-04-04 | 2001-03-30 | Deriváty hydroxyfenylpiperazinylmethylbenzamidu pro léčbu bolesti |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6696447B2 (cs) |
| EP (1) | EP1278740B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003529597A (cs) |
| KR (1) | KR20020084284A (cs) |
| CN (1) | CN1422266A (cs) |
| AR (1) | AR033811A1 (cs) |
| AT (1) | ATE297914T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001244983A1 (cs) |
| BR (1) | BR0109818A (cs) |
| CA (1) | CA2402705A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023287A3 (cs) |
| DE (1) | DE60111520T2 (cs) |
| EE (1) | EE200200511A (cs) |
| HU (1) | HUP0300562A3 (cs) |
| IL (1) | IL151765A0 (cs) |
| IS (1) | IS6563A (cs) |
| MX (1) | MXPA02009758A (cs) |
| NO (1) | NO20024776L (cs) |
| NZ (1) | NZ521388A (cs) |
| PL (1) | PL357812A1 (cs) |
| SE (1) | SE0001209D0 (cs) |
| SK (1) | SK14262002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001074805A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200207381B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9504661D0 (sv) * | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| SE0100764D0 (sv) | 2001-03-07 | 2001-03-07 | Astrazeneca Ab | New assymetric process |
| AR035974A1 (es) * | 2001-05-18 | 2004-07-28 | Astrazeneca Ab | Derivados de diarilmetil piperazina, procesos para su preparacion, uso de estos derivados para la elaboracion de medicamentos y composicion farmaceutica |
| AU2003214800A1 (en) | 2002-01-02 | 2003-07-24 | Ardent Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds |
| US8476280B2 (en) * | 2002-05-09 | 2013-07-02 | Versi Group, Llc | Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists |
| SE0203302D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203303D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203300D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0400027D0 (sv) * | 2004-01-09 | 2004-01-09 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| HRP20120343T1 (hr) * | 2004-08-02 | 2012-05-31 | Astrazeneca Ab | Derivati diarilmetil piperazina, njihovi pripravci i njihova uporaba |
| SE0401968D0 (sv) * | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| US20080262229A1 (en) * | 2005-02-28 | 2008-10-23 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl Piperazine Derivatives, Preparations Thereof and Uses Thereof |
| EP2296657A4 (en) * | 2008-05-20 | 2011-12-14 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR TREATING HEAVY DEPRESSION WITH FEARING STATES |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH585209A5 (cs) | 1973-06-29 | 1977-02-28 | Cermol Sa | |
| DE2900810A1 (de) | 1979-01-11 | 1980-07-24 | Cassella Ag | Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1140978B (it) | 1980-05-23 | 1986-10-10 | Selvi & C Spa | 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche |
| GB8320701D0 (en) | 1983-08-01 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Chemotherapeutic agent |
| IT1196150B (it) | 1984-06-19 | 1988-11-10 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono |
| SE8500573D0 (sv) | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
| US5028610A (en) | 1987-03-18 | 1991-07-02 | Sankyo Company Limited | N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use |
| US4829065A (en) | 1987-04-24 | 1989-05-09 | Syntex Pharmaceuticals, Ltd. | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives |
| US4826844A (en) | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols |
| ES2053208T3 (es) | 1989-11-22 | 1994-07-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Metodo para prevenir o limitar el daño por reperfusion. |
| US5574159A (en) | 1992-02-03 | 1996-11-12 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds and methods for making therefor |
| US5681830A (en) | 1992-02-03 | 1997-10-28 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds |
| US5807858A (en) | 1996-06-05 | 1998-09-15 | Delta Pharmaceutical, Inc. | Compositions and methods for reducing respiratory depression |
| GB9202238D0 (en) | 1992-02-03 | 1992-03-18 | Wellcome Found | Compounds |
| FR2696744B1 (fr) | 1992-10-12 | 1994-12-30 | Logeais Labor Jacques | Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. |
| IL110512A (en) | 1993-07-30 | 1998-10-30 | Delta Pharmaceuticals Inc | History of diarylmethyl piperazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| JP3352184B2 (ja) | 1993-11-12 | 2002-12-03 | 株式会社アズウェル | ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体 |
| SE9504661D0 (sv) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| TW548271B (en) * | 1996-12-20 | 2003-08-21 | Astra Pharma Inc | Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects |
| JP4754068B2 (ja) * | 1997-12-24 | 2011-08-24 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類 |
| GB9804734D0 (en) * | 1998-03-05 | 1998-04-29 | Pfizer Ltd | Compounds |
-
2000
- 2000-04-04 SE SE0001209A patent/SE0001209D0/xx unknown
-
2001
- 2001-03-28 AR ARP010101479A patent/AR033811A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 WO PCT/SE2001/000709 patent/WO2001074805A1/en not_active Ceased
- 2001-03-30 AU AU2001244983A patent/AU2001244983A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-30 BR BR0109818-7A patent/BR0109818A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 CA CA002402705A patent/CA2402705A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-30 JP JP2001572495A patent/JP2003529597A/ja active Pending
- 2001-03-30 AT AT01918115T patent/ATE297914T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 US US10/240,037 patent/US6696447B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 KR KR1020027013206A patent/KR20020084284A/ko not_active Withdrawn
- 2001-03-30 EE EEP200200511A patent/EE200200511A/xx unknown
- 2001-03-30 CZ CZ20023287A patent/CZ20023287A3/cs unknown
- 2001-03-30 EP EP01918115A patent/EP1278740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 CN CN01807719A patent/CN1422266A/zh active Pending
- 2001-03-30 DE DE60111520T patent/DE60111520T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 SK SK1426-2002A patent/SK14262002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 HU HU0300562A patent/HUP0300562A3/hu unknown
- 2001-03-30 NZ NZ521388A patent/NZ521388A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 PL PL01357812A patent/PL357812A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 MX MXPA02009758A patent/MXPA02009758A/es unknown
- 2001-03-30 IL IL15176501A patent/IL151765A0/xx unknown
-
2002
- 2002-09-13 ZA ZA200207381A patent/ZA200207381B/en unknown
- 2002-09-24 IS IS6563A patent/IS6563A/is unknown
- 2002-10-03 NO NO20024776A patent/NO20024776L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ521388A (en) | 2004-06-25 |
| ATE297914T1 (de) | 2005-07-15 |
| DE60111520T2 (de) | 2006-05-11 |
| MXPA02009758A (es) | 2003-03-27 |
| EP1278740A1 (en) | 2003-01-29 |
| ZA200207381B (en) | 2003-12-15 |
| IL151765A0 (en) | 2003-04-10 |
| JP2003529597A (ja) | 2003-10-07 |
| SK14262002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| HUP0300562A3 (en) | 2006-02-28 |
| CA2402705A1 (en) | 2001-10-11 |
| EE200200511A (et) | 2004-02-16 |
| NO20024776L (no) | 2002-12-03 |
| IS6563A (is) | 2002-09-24 |
| BR0109818A (pt) | 2003-01-21 |
| KR20020084284A (ko) | 2002-11-04 |
| HUP0300562A2 (hu) | 2003-08-28 |
| US20030139421A1 (en) | 2003-07-24 |
| NO20024776D0 (no) | 2002-10-03 |
| PL357812A1 (en) | 2004-07-26 |
| SE0001209D0 (sv) | 2000-04-04 |
| CN1422266A (zh) | 2003-06-04 |
| US6696447B2 (en) | 2004-02-24 |
| AU2001244983A1 (en) | 2001-10-15 |
| AR033811A1 (es) | 2004-01-07 |
| WO2001074805A1 (en) | 2001-10-11 |
| DE60111520D1 (de) | 2005-07-21 |
| EP1278740B1 (en) | 2005-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5028500B2 (ja) | ４（フェニル−ピペラジニル−メチル）ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用 | |
| CZ20023289A3 (cs) | Deriváty hydroxyfenylpiperidin-4-ylidenmethylbenzamidu pro léčbu bolesti | |
| CZ20023287A3 (cs) | Deriváty hydroxyfenylpiperazinylmethylbenzamidu pro léčbu bolesti | |
| KR20040039469A (ko) | 4[피페리딘-4-일리덴-(3-카르바모일페닐)메틸]벤즈아미드유도체 및 통증, 척추 손상 또는 위장 장애 치료에있어서의 이들의 용도 | |
| SK13952003A3 (sk) | 4-(Fenylpiperidín-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch | |
| AU780799B2 (en) | Novel compounds | |
| RU2260006C2 (ru) | 4-(пиперазинил(8-хинолинил)метил)бензамиды, фармацевтическая композиция и способ лечения боли | |
| SK14242002A3 (sk) | Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti | |
| SK13962003A3 (en) | 4-(Phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders | |
| SK13942003A3 (sk) | 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch | |
| CZ20033091A3 (cs) | 4-[Fenyl (piperidin-4-yl)amino] benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch | |
| CZ20033090A3 (en) | 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders | |
| BG108330A (bg) | 4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства | |
| JP2005508291A (ja) | ４−（フェニル−（ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用 |