CZ20023214A3

CZ20023214A3 - Farmaceutická kompozice pro léčení akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti a migrén

Info

Publication number: CZ20023214A3
Application number: CZ20023214A
Authority: CZ
Inventors: Jotham Wadsworth Coe; Edmund Patrick Harrigan; Brian Thomas O´Neill; Steven Bradley Sands; Eric Jacob Watsky
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2000-04-07
Filing date: 2001-03-16
Publication date: 2003-11-12
Also published as: EE200200579A; CR6767A; DE60109589D1; MA26889A1; BR0109837A; WO2001076576A3; EP1272218B1; OA12241A; CN1468111A; IS6560A; NO20024734D0; GT200100055A; TNSN01053A1; YU74602A; HUP0301822A2; HUP0301822A3; EA200200910A1; SV2002000377A; WO2001076576A2; DE60109589T2

Description

Farmaceutická kompozice pro léčení akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti a migrén

Podstata vynálezu

Vynález se týká farmaceutických kompozic pro léčení akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti a migrény z savců (například lidí). Tyto kompozice obsahují parciálního agonistu nikotinového receptorů (NRPA) a analgetická činidla, jako opioidní analgetika, antagonisty NMDA, antagonisty látky P, inhibitory COX 1 a COX 2, tricyklická antidepresiva (TCA), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), agonisty receptorů kapsaicinu, anestetická činidla, benzodiazepiny, relaxanty kosterního svalstva, činidla pro léčení migrény, antikonvulsiva, antihypertensiva, antiarytmika, antihistaminika, steroidy, kofein, antagonisty vápníkového kanálu typu N a botulotoxin.

Dosavadní stav techniky

Jako NRPA se označují všechny chemické sloučeniny, které se vážou v neuronálních místech nikotinových receptorových míst specifických pro acetylcholin v tkáni savců a vyvolávají parciální agonistickou odpověď. Parciální agonistická odpověď je definována jako částečná nebo neúplná funkční účinnost při dané funkční zkoušce. Kromě toho parciální agonista také může vykazovat určitý stupeň antagonistické aktivity, která je dána jeho schopnosti blokovat účinek úplného agonisty (Feldman, R.

S., Meyer, J. S. & Quenzer, L. F. Prínciples of Neuropsychopharmacology, 1997; Sinauer Assoc. Inc.). Vynález popsaný v tomto textu je možno použít při léčení akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti u savců (například lidí) se

4·· · • · · · 4 sníženou závažnosti nežádoucích účinku, jako je nausea a/nebo podráždění žaludku.

Vynález se také týká azapolycyklických sloučenin s anelovanou arylskupinou, které se vážou k nikotinovým receptorovým místům specifickým pro acetylcholin, a jsou tedy užitečné při modulaci cholinergické funkce. Tyto sloučeniny jsou uvedeny v mezinárodních patentových přihláškách WO 98/18798-A1, WO 99/35131-A1 a WO 99/55680-A1. Tyto přihlášky mají stejného přihlašovatele jako tento vynález a jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

Analgetická činidla snižují vnímání bolesti. Při modelových zkouškách stavů bolesti na zvířatech výše uvedené sloučeniny inhibují vnímání akutní bolesti. Tyto sloučeniny také inhibují proces senzibilizace na bolest, při němž se vnímání bolestivosti zvyšuje, aniž by se změnila intenzita vyvolávajícího stimulu. Také se zjistilo, že u lidí analgetická činidla snižují jak vnímání akutní bolesti, tak i senzibilizaci. Nejúčinnějšími prostředky zmírňujícími krutou bolest na nejrůznějším základě, jako zánětlivém nebo neuropatickém, stále zůstávají zejména opioidní analgetika. Přestože jsou analgetická činidla při léčení bolesti terapeuticky užitečná, jejich použití je doprovázeno značnými nevýhodami. Konkrétně řada ze sloučeniny, které byly zkoušeny na lidech, může vyvolávat potenciálně závažné vedlejší účinky, jako jsou gastrointestinální komplikace, jako nauseu, emesi, vředy a zácpu, respirační depresi a psychickou a fyzickou závislost.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice pro léčení akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti a migrény, jejíž

• ·

4 4 4

44 podstata spočívá v tom, že obsahuje (a) parciálního agonistu nikotinového receptoru nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl;

(b) analgetické činidlo nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a (c) farmaceuticky vhodný nosič, přičemž účinná činidla (a) a (b) jsou přítomna v množstvích, která kompozici činí účinnou při léčení akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti a migrény.

Parciální nikotinový agonista v kombinaci s analgetickým činidlem může inhibovat senzibilizaci vůči bolesti a vnímání bolesti při snížené incidenci nežádoucích vedlejších účinků. Nikotin je dlouho považován za látku s antinocicepčními vlastnostmi, ale jeho použití bylo omezeno úzkým spektrem účinnosti, vedlejšími účinky a nižší účinnosti oproti opioidům. Důvodem může být nízká specificita nikotinu pro neuromuskulární a gangliové receptory a receptory centrálního nervového systému. Vývoj parciálních nikotinových agonistů s afinitou ke specifickým subtypům receptorů představuje pokus o potenciální snížení vedlejších účinků a zvýšení účinnosti.

V konkrétnějším provedení tohoto vynálezu je analgetické činidlo zvoleno ze souboru sestávajícího z opioidních analgetik, antagonistů NMDA, antagonistů látky P, inhibitorů COX 1 a COX 2, tricyklických antidepresiv (TCA), selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), agonistů receptoru kapsaicinu, anestetických činidel, benzodiazepinů, relaxantů kosterního svalstva, činidel pro léčení migrény, antikonvulsiv, antihypertensiv, antiarytmik, antihistaminik, steroidů, kofeinu, antagonistů vápníkového kanálu typu N a botulotoxinu.

• ·

V ještě konkrétnějším provedení tohoto vynálezu je parciální agonista nikotinového receptoru zvolen ze souboru sloučenin, kterými jsou

9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

- fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-ethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-vinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-brom-3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

3-benzyl-9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

3-benzyl-9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

• «· · • · · ·· ··

9-acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro -1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-jod-1,2,3,4,5,6 -hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-ethynyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(2-propenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido [1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-methoxykarbonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][l,5]diazocin-8-on;

9-karboxyaldehyd-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2,6-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-fenyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(2 - fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

• · · ·

9-(4 - fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(3 - fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(3,5-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2,4-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(2,5-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

6-methyl - 5 - oxo - 6,13 - diazatetracyklo [9,3,1,O²'¹⁰, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien;

5- oxo- 6,13 - diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O⁴'⁸] pentadeka-2 (10) ,3,8- trien;

6- oxo-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien;

4,5-dif luor -10 -azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

5-f luor-10-azatricyko [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-karbonitril;

4-ethynyl-5-fluor-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

« · • ·· ·

5- ethynyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3 , 5-trien-4-karbonitril;

-methyl - 5 - thia- 5 -dioxa- 6,13 -diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10,O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

-fluor-10 -azatricyklo [6,3,1,0^2,7) dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4-methyl- 10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4-trif luormethyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

- nitro - 10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

7-methyl -5,7,13 - triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6- methyl -5,7,13 - triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl -5,7,13 - triazatetracyklo [9,3,1,O^2,10,^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-methyl -7 -f enyl -5,7,13 - triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] penta deka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl -5 , 8,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,11, O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

• · • ·· ·

5, 8 ,14 -triazatetracyklo [10,3,1,O²'¹¹,O⁴'⁹] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaen;

-methyl -5,8,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O²'¹¹,O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5- oxa-7,13 - diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- methyl-5-oxa-7,13-diazatet racyklo [9,3,1,O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

- chlor -10 -azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3 , 5 - trien;

-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4 -ylkyanid;

I- (10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -1- ethanon;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4 -ol ;

7- methyl - 5-oxa - 6 , 13 - diazatetracyklo [9,3 , 1, O^2,10,0^4,8] pentadeka-2,4 (8) ,6,9-tetraen;

4,5 - di chlor -10 -azatricyklo [6,3,1,0^2,7) dodeka-2 (7) , 3,5- trien;

II- azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7),3,5-trien-5-karbonitril ;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1-ethanon;

- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl] -1 -propanon;

• · • · * · ·* ·· • · · · · ♦ · ,«»···· · ···· .··» ·· ·« ·· ··

- fluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-karbonitril;

5- f luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-4-karbonitril;

6- methyl-7-thia-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,100^4,8] hexa-deka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-methyl -5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7 - dimethyl -5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O⁴'^{7 8}] hexadeka -2(10),3,5,8-tetraen;

5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1,O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen;

5,6-dimethyl - 5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka -2(10),3,6,8-tetraen;

5- methyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- (trifluormethyl)-7-thia-5,14-diazatetracyklo- [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen;

5,8,15 - triazatetracyklo [11,3, 1, O^2,11, O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- methyl-5,8,15- triazatetracyklo [11,3,1, O^2,11,0^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

• · · · ·· ·· • · * · • · ·· .

• · · · ·« <·

6- methyl-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6,7-dimethyl-5,8,15 - triazatetracyklo [11,3,1,0^2,110^4,9] heptadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- oxa-5,14 -diazatetracyklo [10,3, 1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

- methyl -7 - oxa - 5 , 14 - diazatetracyklo [10,3,1,O^2,10 O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5-methyl - 7-oxa - 6,14 - diazatetracyklo [10,3,1,O^2,10 O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

-methyl - 5-oxa - 7,14 - diazatetracyklo [10,3,1,O²'¹⁰,O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

7-methyl-5-oxa-6,14-diazatetracyklo [10,3,1,O^2,10,O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

4,5 - dif luor - 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

4- chlor-5-fluor-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

5- chlor-4- fluor - 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

4- (1-ethynyl) - 5-fluor-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

• · · ·

5- (1-ethynyl) -4 - fluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7) ,3,5 -trien;

5,6 - dif luor -11 -azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6 - trien ;

- trif luormethyl -11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6 - trien

6- methoxy- 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-6-ol ;

- fluor -11 - azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-ol;

4-nitro-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

- nitro -11 - azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

- fluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5 - trien; a

- hydroxy- 5 - methoxy- 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5 trien a jejich farmaceuticky vhodné soli a optické isomery těchto sloučenin.

Přednostně je parciální agonista nikotinového receptoru zvolen ze souboru sestávajícího ze sloučenin, kterými jsou

9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

• ·· · * 99 ♦ * ♦ * • 9 9 99

9 9 · · ·*

9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-jod-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-methoxykarbonyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [l,5]diazocin-8-on;

9-karboxyaldehyd-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5 -methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2,6-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8 -on ;

9- (2 -fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

6-methyl-5-thia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien, • · * · · *« · < « » •4 94 ttt» 11 » » ···♦ »·· * ··»···»·* 1 η 4 · » · · · * » · »

-> » ·· 444 14 4 4 ·· » ·

4-fluor-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

-trif luormethyl - 10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5trien;

4- nitro-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

6-methyl-5,7,13 - triazatetracyklo [9,3 , 1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7 - dimethyl -5,8,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,11,O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14 - triazatetracyklo [10,3, 1, O^2,11, O^4,9] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9 -pentaen;

5- oxa-7,13 -diazatetracyklo [9,3,1,O^2,10,O^4,8] pentadeka-2 (10) ,3,6,8-tetraen;

6- methyl-5-oxa-7,13- diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

10- azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-ylkyanid;

1- (10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl) -1-ethanon;

11- azatricyklo [7,3, 1, O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-karbonitril ;

- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1-ethanon;

• · • · · Β 9 · 9 0

09 9 9 ·· » ·

- [11 -azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1 -propanon;

- fluor - 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-karbonitril;

- fluor -11-azatricyklo [7,3, 1, O²'⁷] trideka - 2 (7) ,3,5-trien-4-karbonitril;

-methyl-7-thia-5,14 -diazatetracyklo [10,3,1,O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka -2(10),3,5,8-tetraen;

6-methyl-5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl - 5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,10, O^4,8] hexadeka -2(10),3,5,8-tetraen;

- methyl -7-oxa-5,14 - diazatetracyklo [1O,3,1,O²'^1o,O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

- methyl - 5-oxa - 7,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

5,6-dif luor -11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6-trif luormethyl -11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6-methoxy-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

- fluor -11 - azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien ;

·♦« • 9 4 · 4 · · 4

94 44 94

-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5 - trien-5 -ol;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a optické isomery těchto sloučenin.

V ještě konkrétnějším provedení tohoto vynálezu je analgetické činidlo zvoleno z opioidních analgetik, jako propoxyfenu (Darvon), meperidinu (Demerol), hydromorfonu (Dilaudid), hydrokodonu (Lortab), morfinu, kodeinu a tramodolu; antagonistů NMDA, jako dextromethorfanu, 2-piperidino-1-alkanolových derivátů popsaných v US patentu č. 5 272 160 (který je citován náhradou za přenesení jeho obsahu do tohoto textu), eliprodilu a ifenprodilu; inhibitorů COX 2, jako rofekoxibu a celekoxibu; inhibitorů COX-1, jako kyseliny salicylové (aspirinu), diklofenaku, oxikamů, indomethacinu, ibuprofenu a naproxenu; a antikonvulziv, jako gabepentinu (Neurontin), karbamazepinu, pregabalinu, topiramátu a valoproové kyseliny; činidel proti migréně, jako elitriptanu, sumatriptanu, rizatriptanu, zolmitriptanu a naratriptanu; relaxantů kosterního svalstva, jako flexerilu, karisoprodolu (Sóma), robaxisalu, norgestiku a dantria; benzodiazepinů, jako diazepamu (Valium), chlordiazepoxidu (Librium), alprazolamu (Xanax) a lorazepamu (Ativan); acetominofenu; anestetických činidel, jako oxidu dusného, halothanu, lidokainu, etidokainu, ropivakainu, chlorprokainu, sarapinu a bupivakainu; agonistů kapsaicinového receptoru, jako Arithricare°, a TCA (tricyklických antidepresiv), jako desipraminu, amitriptylinu, doxepinu; perfenazinu, protryptilinu a tranylcyprominu. V jiném konkrétním provedení je analgetické činidlo zvoleno z antihypertenziv, jako klonidinu; antiarytmik, jako mexilitenu; antihistaminik, jako difenhydraiminu a hydroxyzinu; kofeinu; a steroidů, jako prednisonu, methylprednisonu a dekadronu; blokátorů zpětného vychytávání serotoninu, jako paroxitinu, sertralinu a fluoxetinu; a ·« «··« • ·«·♦·♦··· ♦ • « ···· <·♦· ·♦· ...........

levodopa. V jiném konkrétním provedení tohoto vynálezu je analgetické činidlo zvoleno z antagonistů látky P a blokátorů vápníkového kanálu typu N, jako Ziconotide°.

Předmětem vynálezu je dále způsob léčení akutní, chronické a/nebo neuropathické bolesti a migrény u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává farmaceutická kompozice obsahující (a) parciálního agonistu nikotinového receptoru nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl; (b) analgetické činidlo nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a (c) farmaceuticky vhodný nosič, v níž jsou účinná činidla (a) a (b) přítomna v množstvích, která ji činí účinnou při léčení akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti a migrény, v množství, které je účinné při zmírňováni bolesti.

9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-ethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

• · · · • > ♦» ·· ·· «· ·© · · · · ♦ · • © ♦·»· · · · • ·©···♦♦·* * * « » » · · ···» »·» »»· »· »· »« »·

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-vinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

3-benzyl- 9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

3-benzyl- 9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]di azocin-8-on;

9-jod-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin- 8 -on;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-ethynyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2 -propeny1)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-methoxykarbonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-karboxyaldehyd-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5 -methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2,6-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido [1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(2-fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

-(4 -fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(3 -fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5 -methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9- (3,5-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido [1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(2,4-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido [1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(2,5-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido [1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

6-methyl-5-oxo - 6 ,13 - diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka

-2(10),3,8-trien;

• 9 9 · · ·

5- οχο-β, 13 -diazatetracyklo [ 9 , 3,1, Ο²'¹⁰, Ο⁴'⁸] pentadeka-2 (10) ,3,8-trien;

6- oxo-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, Ο^2,10, Ο^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien;

4,5 - dif luor - 10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

- f luor -10 - azatricyko [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5- trien-4 -karbo nitril;

4- ethynyl-5-f luor-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

5- ethynyl-10- azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-karbonitril;

6- methyl-5-thia-5-dioxa-6, 13-diazatetracyklo [9,3,1,O²'¹⁰, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

- fluor-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7) dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

- methyl -10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4- trifluormethyl -10- azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

- nitro - 10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

-methyl -5,7,13 - triazatetracyklo [ 9,3,1, O^2,10, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

• 4 ··	• 4	• 4	4444
	44	4	4	4 4	4 4	»
	4	4	4	44	4 4	4
						4
	4	4	4	• 4	* 4	• 4
4 4	444		44	4·	A 4	4 4

6-methyl-5,7,13 -triazatetracyklo [9,3,1,O²'¹⁰, O⁴'^{6 * 8}] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl - 5 , 7,13 - triazatetracyklo [9,3,l,O²'¹⁰,⁴'⁸] pentadeka-2(10) ,3,5,8 -tetraen;

-methyl - 7 - fenyl -5,7,13 - triazatetracyklo [9, 3, 1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl - 5,8,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O²'¹¹,O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,11, 0^4,9] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9 -pentaen;

- methyl-5,8,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,11,O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5- oxa-7 , 13-diazatetracyklo [9,3,1,O²'¹⁰,O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1,O²'¹⁰,O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

4-chlor-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3 , 5 - trien-4 -ylkyanid;

1- (10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl) -1-ethanon;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-ol;

«* ···· « · * * · · ·· ·· • » · • · ·· ♦ · · <·· «4 • 4 9 9 *«

7-methyl - 5 - oxa - 6,13 - diazatet racyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen;

4,5-di chlor -10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7) dodeka-2 (7) , 3,5 - trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5 - trien - 5 - karbonitril ;

1- [11-azatricyklo [7,3, 1, O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5- trien-5-yl] -1- ethanon;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1-propanon;

- fluor -11 - azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-karbonitril ;

- fluor - 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5 - trien-4 -karbonitril ;

6- methyl-7-thia-5,14- diazatetracyklo [10,3,l,0^2,1°0⁴'⁸] hexa-deka-2(10),3,5,8-tetraen;

-methyl -5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7 - dimethyl - 5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5,7,14- triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen;

5,6 - dimethyl -5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,10, 0^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

·*·

4 44	44	44	«444
	• ·	« 4	4 4	4
	• 4		4 4	4
				4
	4 4	• ·	4 4	4 *
• 4	44	44	4 4	44

5- methyl-5,7,14-triazatetracyklo [10, 3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10) ,3,6,8 -tetraen;

6- (trifluormethyl)-7-thia-5,14-diazatetracyklo- [10,3 , 1, O²'¹⁰, O⁴'^{7 8}] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

5,8,15 - triazatetracyklo [11,3, 1, O²'¹¹, O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- methyl-5,8, 15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6-methyl -5,8,15 - triazatetracyklo [11,3,1,O²'¹¹,O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6,7-dimethyl-5 , 8, 15 - triazatetracyklo [11,3,1,0^2,110^4,9] heptadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen;

-oxa- 5,14 -diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-methyl -7-oxa - 5,14 - diazatetracyklo [10,3,1,O^2,10 O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

-methyl-7 - oxa - 6,14 - diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰ O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6- methyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo [10,3,1,O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

7- methyl-5-oxa-6,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

«· ·*··

4.5- difluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

4- chlor-5-f luor -11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

5- chlor-4 - fluor-11 - azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

4- (1 -ethynyl) -5- fluor -11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

5- (1-ethynyl) - 4 - fluor -11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

5.6- dif luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trien;

- trif luormethyl -11 - azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6 - trien

6- methoxy-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-6-ol;

6-f luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-ol;

4- nitro-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

5- nitro-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

5-f luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien; a ·· ···· • · ·· ··· • v • toto • · • ·· • ·· •to • to ·· ·· • · • · • · • · · ·· ··

6-hydroxy-5-methoxy-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5 trien a jejich farmaceuticky vhodné soli a optické isomery těchto sloučenin.

9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-jod-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin- 8-on;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]di azocin-8-on;

9-methoxykarbonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-karboxyaldehyd-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

• · · · • · · · · • · ·· ·· · · ·· · · · · • · · ··

9-(2,6-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro -1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2 -fluorfenyl) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

-methyl - 5- thia - 5 -dioxa- 6,13 - diazatetracyklo [9,3,1,O^2,10,O⁴’⁸] pentadeka-2(10),3,8-trien,

- f luor -10 -azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

- trif luormethyl -10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5trien;

- nitro -10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

6-methyl -5,7,13 - triazatetracyklo [9,3,1,O^2,10,O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl -5,8 , 14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,11, 0^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,11, O^4,9] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9 -pentaen;

5- oxa-7,13 - diazatetracyklo [9,3,1,O^2,10,O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- methyl - 5-oxa-7,13 - diazatetracyklo [9,3,1,O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10) ,3,6,8 -tetraen;

• · ··· ·

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-ylkyanid;

- (10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl) -1-ethanon;

- azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3 , 5-trien-5 - karboni trii ;

- [11 - azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl] -1 -ethanon;

- [11 - azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3 , 5- trien-5 - yl] -1-propanon;

4-f luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5- trien-5-karbonitril;

-fluor -11 - azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-4-karbonitril;

6-methyl-7 - thia - 5 , 14 -diazatetracyklo [10,3,1,O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

- methyl - 5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,10,O^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl - 5 , 7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-methyl -7-oxa - 5,14 - diazatetracyklo [10,3,1,O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-methyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo [10, 3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

• · · ·

5,6-difluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6-trif luormethyl-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6-methoxy-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

- fluor -11 - azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien; a

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-ol;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a optické isomery těchto sloučenin.

V ještě konkrétnějším provedení tohoto vynálezu je TCA analgetické činidlo zvoleno z doxepinu, desipraminu, trimipraminu, perfenazinu, protriptylinu a tranylxyprominu. V jiném ještě konkrétnějším provedení je anestetické činidlo zvoleno z oxidu dusného, halothanu, lidokainu, etidokainu, ropivakainu, chlorprokainu, sarapinu a bupivakainu. V jiném ještě konkrétnějším provedení je benzodiazepinové analgetické činidlo zvoleno z diazepamu, chlordiazepoxidu, alprazolamu a lorazepamu.

V jiném ještě konkrétnějším provedení je relaxant kosterního svalstva jako analgetické činidlo zvolen z flexerilu, karisoprodolu, robaxisalu, norgesiku a dantria. V ještě konkrétnějším provedení je činidlo pro léčení migrény zvoleno z elitriptanu, sumatriptanu, rizatriptanu, zolmitriptanu a naratriptanu. V ještě konkrétnějším provedení je antikonvulzivní analgetické činidlo zvoleno z pabapentinu, karbamazepinu, topiramatu, kyseliny valproové a pregabalinu. V ještě konkrétnějším provedení je opioidní analgetické činidlo zvoleno z propoxyfenu, meperidinu, hydromorfonu, hydrokodonu, morfinu, kodeinu • · • · · « a tramadolu. V ještě konkrétnějším provedení je antagonista NMDA zvolen z dextrometorfanu, 2-piperidino-1-alkanolových derivátů popsaných v US patentu č. 5 272 160, eliprodilu a ifenprodilu. V ještě konkrétnějším provedení je analgetický inhibitor COX zvolen z rofekoxibu a celekoxibu. V ještě konkrétnějším provedení je analgetický inhibitor COX 1 zvolen z kyseliny salicylové (aspirinu), diklofenaku, oxikamů, indomethacinu, ibuprofenu a naproxenu. V ještě konkrétnějším provedení je analgetické činidlo zvoleno z klonidinu, mexilitenu, difenhydraminu, hydroxyzinu, kofeinu, prednisonu, methylprednisolonu a dekadronu. V ještě konkrétnějším provedení je analgetické činidlo zvoleno z fluoxetinu, sertralinu a paroxetinu. V ještě konkrétnějším provedení je analgetické činidlo zvoleno z levodopa, Ziconotide a antagonistů látky P.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z chorob a stavů, u nichž převládá bolest, jako je akutní bolest, chronická bolest, neuropatická bolest a migréna, a poškození měkkých tkání a periferních tkání, jako je akutní trauma, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, muskuloskeletální bolest, zejména po úraze, bolest páteře, bolest zubů, syndrom myofasciální bolesti, bolest hlavy, epiziotomická bolest a popáleniny; silné a viscerální bolesti, jako je bolest srdce, svalová bolest, bolest oka, orofaciální bolest, například odontalgie, abdominální bolest, gynekologická bolest, například dysmenorea a porodní bolest; bolesti spojené s poškozením nervů a kmene, jako je bolest spojená s periferními nervovými poruchami, například uskřinutím nervu a avulzí brachiálního plexu, amputací, periferní neuropatií, neuralgií trojklanného nervu, atypickou faciální bolestí, poškozením nervového kmene a arachnoiditis; bolesti spojené s karcinomem; CNS bolest, jako bolest vyvolaná poškozením míchy • · · · • · · · · ·

nebo mozkového kmene; bolesti dolních zad; ischias; bolesti hlavy, jako migrény, akutní nebo chronická tenzní bolest hlavy; histaminové cefalgie; bolesti temporomandibulárních a maxilárních dutin; ankylosní spondylitis; dny; pooperační bolesti; a bolesti jizev u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje obsahuje (a) parciálního agonistu nikotinového receptoru nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl; (b) analgetické činidlo nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a (c) farmaceuticky vhodný nosič, přičemž účinná činidla (a) a (b) jsou přítomna v množstvích, která kompozici činí účinnou při léčení akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti a migrény.

Předmětem vynálezu je dále způsob léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z sestávajícího z chorob a stavů, u nichž převládá bolest, jako je akutní bolest, chronická bolest, neuropatická bolest a migréna, a poškození měkkých tkání a periferních tkání, jako je akutní trauma, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, muskuloskeletální bolest, zejména po úraze, bolest páteře, bolest zubů, syndrom myofasciální bolesti, bolest hlavy, epiziotomická bolest a popáleniny; silné a viscerální bolesti, jako je bolest srdce, svalová bolest, bolest oka, orofaciální bolest, například odontalgie, abdominální bolest, gynekologická bolest, například dysmenorea a porodní bolest; bolesti spojené s poškozením nervů a kmene, jako je bolest spojená s periferními nervovými poruchami, například uskřinutím nervu a avulzí brachiálního plexu, amputací, periferní neuropatií, neuralgií trojklanného nervu, atypickou faciální bolestí, poškozením nervového kmene a arachnoiditis; bolesti spojené s karcinomem; CNS bolest, jako bolest vyvolaná poškozením míchy nebo mozkového kmene; bolesti dolních zad; ischias; bolesti hlavy, jako migrény, akutní nebo chronická tenzní bolest hlavy;

• · · · histaminové cefalgie; bolesti temporomandibulárních a maxilárních dutin; ankylosní spondylitis; dny; pooperační bolesti; a bolesti jizev u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává farmaceutická kompozice obsahující (a) parciálního agonistů nikotinového receptorů nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl; (b) analgetické činidlo nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a (c) farmaceuticky vhodný nosič, v níž jsou účinná činidla (a) a (b) přítomna v množstvích, která ji činí účinnou při léčení akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti a migrény, v množství, které je účinné při zmírňování bolesti.

Pod pojmem léčení se rozumí revertování, zmírnění, zastaveni nebo zpomaleni progrese nebo prevence poruchy nebo stavu, k němuž se tento pojem vztahuje.

Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že určité sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují jeden nebo více atomů, které mohou být ve zvláštních stereochemických nebo geometrických konfiguracích. Takové sloučeniny tedy budou tvořit stereoisomery a konfigurační isomery. Všechny tyto isomery a jejich směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají hydráty sloučeniny podle vynálezu.

Odborníkům v tomto oboru bude rovněž zřejmé, že určité kombinace substituentů obsahujících heteroatomy dávají vznik sloučeninám, které budou za fyziologických podmínek méně stabilní (například sloučeniny obsahující acetalové a aminalové vazby). Těmto sloučeninám se dává menší přednost.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

• · · · · · • · · ·*· ·· ··

Podle tohoto vynálezu jev kombinaci S NRPA analgetické činidlo nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl takové sloučeniny, jako je opioidní analgetikum, antagonista NMDA, antagonista látky P, inhibitor COX 1 nebo COX 2, tricyklické antidepresivum (TCA), selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), agonista receptoru kapsaicinu, anestetické činidlo, benzodiazepin, relaxant kosterního svalstva, činidlo pro léčení migrény, antikonvulsivum, antihypertensivem, antiarytmikem, antihistaminikem, steroid, kofein, antagonista vápníkového kanálu typu N a botulotoxin. Dále citované dokumenty se souhrnně týkají chinuklidinových, piperidinových, ethylendiaminových, pyrrolidinových a azanorbornanových derivátů a příbuzných sloučenin, které vykazují aktivitu antagonistů látky P a kterých je možno používat ve farmaceutických kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu. V těchto dokumentech jsou také popsány způsoby výroby takových derivátů: US patent č. 5 162 339, vydaný 11. listopadu 1992;

US patent č. 5, 232, 929, vydaný 3. srpna 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 92/20676, zveřejněná 26. listopadu,

1992; mezinárodní patentová přihláška WO 93/00331, zveřejněná 7. ledna, 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 92/21677, zveřejněná 10. prosince, 1992; mezinárodní patentová přihláška WO 93/00330, zveřejněná 7. ledna, 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 93/06099, zveřejněná 1. dubna 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 93/10073, zveřejněná 27. května 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 92/06079, zveřejněná 16. dubna 1992; mezinárodní patentová přihláška WO 92/12151, zveřejněná 23. července 1992; mezinárodní patentová přihláška WO 92/15585, zveřejněná 17. září 1992; mezinárodní patentová přihláška WO 93/10073, zveřejněná 27. května 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 93/19064, zveřejněná 30. září 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 94/08997, zveřejněná 28. dubna 1994; mezinárodní patentová přihláška WO 94/04496,

zveřejněná 3. března 1994; mezinárodní patentová přihláška WO 95/07908, zveřejněná 3. března 1995; mezinárodní patentová přihláška WO 94/20500, zveřejněná 15. září 1994; mezinárodní patentová přihláška WO 94/13663, zveřejněná 23. června 1994; mezinárodní patentová přihláška WO 95/16679, zveřejněná 22. června 1995; mezinárodní patentová přihláška WO 97/08144, zveřejněná 6. března 1997; mezinárodní patentová přihláška WO 97/03066, zveřejněná 30. ledna 1997; mezinárodní patentová přihláška WO 99/25714, zveřejněná 27. května 1999; US

patentová	přihláška	988	653 ,	podaná	10 .	. prosince, 1992; US
patentová	přihláška	026	382 ,	podaná	4 .	března, 1993;	US
patentová	přihláška	123	306 ,	podaná	17	. září, 1993 a	US
patentová	přihláška	072	629,	podaná	4 .	června, 1993.	U všech

mezinárodních patentových přihlášek jsou USA designovanou zemí. Tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

Jiné antagonisty receptoru látky P, kterých je možno použít ve farmaceutických kompozicích a způsobech podle tohoto vynálezu, jsou sloučeninami a farmaceuticky vhodnými solemi popsanými v následujících dokumentech: evropské patentové přihlášce EP 499 313, zveřejněné 19. srpna 1992; evropské patentové přihlášce EP 520 555, zveřejněné 30. proinsce 1992; evropské patentové přihlášce EP 522 808, zveřejněné 13. ledna 1993, evropské patentové přihlášce EP 528 495, zveřejněné 24. února 1993, PCT patentové přihlášce WO 93/14084, zveřejněné 22. června 1993, PCT patentové přihlášce WO 93/01169, zveřejněné 21. ledna 1993, PCT patentové přihlášce WO 93/01165, zveřejněné 21. ledna 1993, PCT patentové přihlášce WO

93/01159, zveřejněné 21. ledna 1993, PCT patentové přihlášce

WO 92/20661, zveřejněné 26. listopadu 1992, evropské patentové přihlášce EP 517, 589, zveřejněné 12. prosince 1992, evropské patentové přihlášce EP 428, 434, zveřejněné 22. května 1991 a

evropské patentové přihlášce EP 360, 390, zveřejněné 28. března 1990, WO 94/13663, zveřejněné 23. června 1994; WO 97/08144, zveřejněné 6. března 1997; WO 97/03066, zveřejněné 30. ledna 30, 1997; WO 99/125714, zveřejněné 27. května 1999; WO 94/20500, zveřejněné 15. září 1994; WO 93/003300, zveřejněné 7.ledna, 1993; a US předběžné přihlášce č. 60/164 692, podané 10. února 1999. USA jsou u všech výše uvedených mezinárodních patentových přihlášek designovanou zemi. Všechny tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

Některé způsoby, které jsou užitečné při výrobě sloučenin podle vynálezu, mohou vyžadovat ochranu vzdálených funkčních skupin (například primárních aminoskupin, sekundárních aminoskupin nebo karboxyskupin). Potřeba takové ochrany bude záviset na povaze vzdálené funkční skupiny a na podmínkách, za nichž se způsob provádí. Odborník v tomto oboru je schopen potřebu takové ochrany snadno stanovit a ve výše uvedených dokumentech je také pečlivě popsána. Výchozí látky a reakční činidla, kterých se používá při výrobě NRPA sloučenin podle vynálezu, jsou snadno dostupné nebo je odborník v tomto oboru schopen je syntetizovat za použití obvyklých způsobu organické syntézy. Některé sloučeniny, kterých se používá, jsou příbuzné sloučeninám, které se nacházejí v přírodě, nebo jsou jejich deriváty. Řada takových sloučenin je tedy dostupných na trhu nebo popsaných v literatuře, nebo je lze snadno připravit z jiných obvykle dostupných látek za použití způsobů popsaných v literatuře.

Některé NRPA sloučeniny podle vynálezu jsou za fyziologických podmínek ionizovatelné. Například některé sloučeniny podle vynálezu jsou kyselé, a mohou tvořit soli obsahující farmaceuticky vhodné kationty. Do rozsahu vynálezu spadají

všechny takové soli. Tyto soli je možno připravovat obvyklými způsoby, například jednoduše tak, že se uvede do styku kyselá a bázícká entita, obvykle ve stechiometrickém poměru, podle potřeby ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném médiu. Sůl se izoluje filtrací, vysrážením nerozpouštědlem, odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací.

Kromě toho některé NRPA sloučeniny, kterých se používá v souvislosti s tímto vynálezem, jsou bázické, a mohou tvořit soli obsahující farmaceuticky vhodné anionty. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové soli. Tyto soli je možno připravovat obvyklými způsoby, například jednoduše tak, že se uvede do styku kyselá a bazická entita, obvykle ve stechiometrickém poměru, podle potřeby ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném médiu. Sůl se izoluje filtrací, vysrážením nerozpouštědlem, odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací.

Kromě toho, pokud NRPA sloučeniny, kterých se používá pro účely tohoto vynálezu, tvoří hydráty, spadají rovněž do rozsahu tohoto vynálezu.

Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu jsou chirální, a je možno je připravovat chirálními syntetickými postupy nebo je možno je izolovat obvyklými postupy optického štěpení nebo chromatografickými postupy. Všechny takové optické formy výše uvedených sloučenin spadají do rozsahu vynálezu.

Užitečnost NRPA sloučenin, kterých se používá pro účely tohoto vynálezu, jako léčivých látek při léčení bolesti u savců (například lidí) se demonstruje jako jejich aktivita při obvyklých zkouškách, zejména zkouškách, které jsou popsány dále. Jako tyto zkoušky lze uvést zkoušku vazby k neuronálnímu ·· ··** • · · • · · ·* · © • ♦ · · • © ·· • · · · ·· ·· • · • · ♦ · © © • ·

35··· ·^:· nikotinovému receptorů a modelové zkoušky bolesti na zvířatech. Tyto zkoušky také poskytují prostředek, jehož pomocí lze porovnávat aktivitu sloučenin podle vynálezu vzájemně i s aktivitou jiných známých sloučenin. Výsledky porovnání jsou užitečné při stanovení dávkování při podávání savcům, jako lidem, při léčení takových chorob.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv způsobem pro systemickou a/nebo místní dodávku. Jako tyto způsoby je možno jmenovat perorální podávání, transdermální podávání atd. Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají perorálně, ale je možno je podávat také parenterální (například intravenosně, intramuskulárně, subkutánně nebo intramedulárně). Dvě různé sloučeniy podle vynálezu je možno spolupodávat současně nebo následně v jakémkoliv pořadí, nebo lze podávat jedinou farmaceutickou kompozici, která obsahuje výše popsaný NRPA a výše popsané analgetické činidlo a farmaceuticky vhodný nosič.

Množství a doba podávání sloučenin budou samozřejmě založeny na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Vzhledem k variabilitě pacientů jsou dále uvedené dávky pouze vodítkem. Ošetřující lékař nastaví dávkování činidla tak, aby se dosáhlo účinnosti, kterou považuje za vhodnou pro konkrétního pacienta. Při zvažování stupně požadované aktivity lékař musí zvažovat různé faktory, jako kognitivní funkce, věk pacienta, předchozí a současné choroby (například kardiovaskulární). V následujících odstavcích jsou uvedeny přednostní rozmezí dávek pro různé složky tohoto vynálezu (pro průměrného člověka o hmotnosti 70 kg) .

Biologické zkoušky ·99·

3690 00 4 • 00 ·

00 0 • · · · ·

0 0 ·

00 «

Postupy

Zkouška vazby k receptorů

Účinnosti aktivních sloučenin při potlačování vazby nikotinu ke specifickým receptorovým místům se stanoví následujícím postupem, který je modifikací způsobů popsaných v Lippiello, P. M. a Fernandes, K. G. (The Binding of L- [³H] Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes. Molecular Pharm., 29. 448-54, (1986)) a Anderson,

D. J. a Arneric, S. P. (Nicotinic Receptor Binding of ³HCytisine, ³H-Nicotine and ³H-Methylcarbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)). Samci potkana Sprague-Dawley rats (200-300 g) od firmy Charles River se chovají ve skupinách v zavěšených drátěných klecích z nerezové oceli za podmínek 12hodinového cyklu světlo/tla (světlo od 7 do 19 hodin). Podává se jim standardní krmivo Purina Rat Chow a voda ad libitum. Potkani se usmrtí dekapitací. Mozky se vyjmou ihned po dekapitací a způsobem popsaným v Lippiello a Fernandez (Molec. Pharmacol., 29, 448-454, (1986) s určitými modifikacemi se z mozkové tkáně získají membrány. Celé mozky se vyjmou, opláchnou v ledově chladném pufru a během 30 sekund při 0°C homogenizují v 10 objemech pufru (hmotnost/objem) za použití zařízení Brinkmann Polytron® nastaveného na 6. Pufr je tvořen 50mM Tris HCl o pH 7,5 o teplotě místnosti. Homogenát se sedimentuje centrifugací (10 minut, 50 000 x g, teplotě 0 až 4°C), supernatant se slije a membrány se za použití zařízení Polytron opatrně resuspenduji. Výsledná suspenze se znovu centrifuguje (10 minut, 50 000 x g, 0 až 4°C). Po druhé centrifugací se membrány resuspenduji ve zkouškovém pufru nakoncentraci 1,0 g/100 ml. Složení standardního zkouškového pufru je následující: 50mM Tris HCl, 120mM chlorid sodný, 5mM chlorid hořečnatý a 2mM chlorid vápenatý. Tento pufr má pH 7,4 •0 000·

00 00

00 0 0 0 0 00 0

0 00 ·0 000

0 0··· 000 0 0

0 0000 0000

3/ 000 000 00 00 00 ·· a teplotu místnosti. Rutinní zkoušky se provádějí ve zkumavkách z borosilikátového skla. Zkoušková směs obvykle sestává z 0,9 mg membránového proteinu v konečném inkubačním objemu 1,0 ml. Připraví se tři sady zkumavek, přičemž zkumavky v každé sadě obsahují 50 μΐ vehikula, slepý pokus nebo roztok zkoušené sloučeniny. Do každé zkumavky se přidá 200 μΐ [³H]-nikotinu ve zkouškovém pufru a poté 750 μΐ membránové suspenze. Konečná koncentrace nikotinu v každé zkumavce je 0,9nM. Konečná koncentrace cytisinu při slepém pokusu je ΙμΜ. Vehikulum sestává z deionizované vody obsahující 30 μΐ IM kyseliny octové na 50 ml vody. Zkoušené sloučeniny a cytisin jsou rozpuštěny ve vehikulu. Po přídavku membránové suspenze do zkumavek se zkouška zahájí vortexováním. Vzorky se inkubují při 0 až 4°C v ledem chlazené třepané vodní lázni. Inkubace se ukončí rychlou vakuovou filtrací přes filtry Whatman GF/B^ ze skleněných vláken za použití zařízení pro vícečetnou sklizeň tkáňových kultur Brandel°. Po počáteční filtrací zkouškové směsi se filtry dvakrát oplochnou ledově chladným zkouškovým pufrem (vždy 50 ml) a poté umístí do citacích zkumavek a před kvantifikací radioaktivity intenzivně promísí se 20 ml přípravku Ready Safe^J Beckman. V čítači LKB Wallach Rackbeta^ pro kapalinovou scintilaci s účinností 40 až 50 % se stanoví počet impulzů vzorků. Všechna stanovení se provádějí trojmo.

Výpočty

Specifickou vazbu (C) k membráně představuje rozdíl mezi celkovou vazbou ve vzorcích obsahujících pouze vehikulum a membránu (A) a nespecifickou vazbou ve vzorcích obsahujících membránu a cytisin (Β), tj.

Specifická vazba = (C) = (A) - (B) ·*»· ·· ·

·· 4 4 4 4 49 4

4 9 44 4 9 9

4 9 9 4 9 9 4 9 4

4 4 9 4 4 9 9 4

444 44 94 ·· ··

Specifickou vazbu za přítomnosti zkoušené sloučeniny (E) představuje rozdíl mezi celkovou vazbou za přítomnosti zkoušené sloučeniny (D) a nespecifickou vazbou (Β), tj.

(E) = (D) - (B) .

% Inhibice = (1 - ((E)/(C)) x 100

Sloučeniny podle vynálezu, které byly podrobeny výše popsané zkoušce vykázaly hodnotu IC₅₀ méně než ΙΟμΜ.

Zkoušky pro akutní bolest

Zkouška švihání ocasem, kterou se zkouší reflexní nocicepční funkce, se provádí podobným způsobem, jaký je popsán v D'Amour. F. E. a Smith, E., A method for determining loss of pain sensation, J. Pharmacol. Exp. Therapeutics, 72 : 74-79, 1941. Při zkoušce se používá standardního přístroje od firmy Columbus Instruments. Na ocas zvířete, které je manuálně znehybněno, se zaměří paprsek sálavého tepla ze světelného zdroje o vysoké intenzitě. Zaznamená se reakční doba, která je definována jako interval mezi nástupem tepelného stimulu a prudkým švihnutím ocasu. Jakmile dojde k reakci, světlo se odstaví. Hraniční doba je 14 sekund (nebo méně), aby se zabránilo poranění ocasu nebo zvířete s deficitní senzorickou funkcí. Zkouška se provádí třikrát, přičemž se vždy změní přesné místo dopadu paprsku, aby se minimalizovala senzibilizace a případné poškození. Kontrolní zvířeta vykazují latenci reflexu, švihnutí ocasem, asi 4,5 až 5,0 sekund.

Horká deska

9» »9♦· • ·· 94

4 9 4 4 9 4 9

9 9 44 4 9 • 4 9 9 4 9 9 9 * • 9 · · · 9* ·»· 9« 94 49

Zkouška na horké desce, která zahrnuje jak centrální, tak i periferní mechanismy nocicepční reakce, se provádí za použití analgesiometru IITC model 39D. Potkan se umístí na povrch, jehož teplota se udržuje na 55°C. Povrch se obklopí válcem z čirého plexiskla (výška 10). Latence mezi dobou umístění potkana na povrch a dobou, kdy si olízne packu nebo se pokusí uniknout je latence na horké desce. V tomto okamžiku se zvíře ze zařízení ihned vyjme. Zkoušky nereagujících zvířat se ukončí po 40 sekundách, v době označované jako latence reakce. Během týdne před zkouškou se potkani podrobí krátké expozici nefunkční desce, aby se adaptovali na situaci zkoušení. Kontrolní zvířata reagují v čase 10 až 15 sekund.

Zkušební postupy pro akutní a chronickou bolest

Tato zkouška neumožňuje uniknout stimulu, ale je zavedena jako standardní způsob, jak zkoušet dlouhodobé nocicepční chemické stimuly. Reakce má dvě fáze, o kterých se předpokládá, že mají různé mechanismy, které se liší navzájem i od reakcí zkoušených výše popsanými postupy, které lze nezávisle zkoumat pouze za použití této zkoušky nebo zkoušek podobných (viz Tjolsen et al., 1992, dále).

Zvířata se jeden týden bez podávání formalinových injekcí nechají adaptovat na zkouškovou situaci. Subkutánni injekci do dorsálního povrchu pravé zadní packy za použití jehly 30 se jim podá 15 ml 5% roztoku formalinu. Poté se potkan umístí do otevřené komory z plexiskla, což umožni volné pozorování packy, do níž byla podána formalinová injekce. Chování spojené s nocicepcí se kvantifikuje jako počet výskytu spontánního cukání nebo třepání touto packou. Cuknutí se počítají pro každé jednotlivé zvíře v lminutovém intervalu 1 až 2 minuty po podání formalinové injekce a v 5minutových intervalech v ·« *«*· ·* «Α • · « • ·*

40· • · · ·· A Α • Α Α· průběhu dalších 10 až 60 minut. Poté se zvířata usmrtí. Předchozí studie uvádějí, že trvání bolestivého stimulu při formalinové zkoušce je omezeno a po uplynutí 1 hodiny je bolest již minimální (přehled viz Tjolsen, A., Berge, O.-G., Hunskaar S., Rosland, J. H. a Hole, K, The formalin test: an evaluation of the method, Pain, 51:5 až 17, 1992) .

Zkouška pro neuropatickou bolest

Nedávno byly vyvinuto několik zvířecích modelů neuropatické bolesti na potkanech.

Bennettův model: [G. J. Bennett, Pain, 33, 87-107, 1988] Potkan se pod anestézií umístí do polohy na zádech a kůží na jeho stehně se vede řez. Fascie mezi hýžďovým svalem a femorálním dvojhlavým svalem se rozřízne a v polovině stehna se exponuje pravý společný kyčelní nerv. Proximálně vzhledem k jeho rozdělení na tři větve se nerv opatrně vyřízne z obklopující tkáně v délce asi 8 mm. Ve zkušební skupině se společný kyčelní nervu podváže. Podobný řez se provede na protilehlé straně s tím rozdílem, že se nerv nepodváže (slepá operace). U kontrolních zvířat se provede oboustranná slepá operace. Porovnání výsledků u zkoušené a kontrolní strany potkanů umožní detekovat možné kontralaterální účinky podvázání nervu.

Účinná dávka NRPA obecně leží v rozmezí od 0,001 do 200 mg/kg/den, přednostně od 0,001 do 10,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka propoxyfenu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 5,7 mg/kg/den.

• 9

	to*	·« « · to ·	to·	···· • •
» •	• •	•	• •
toto	•	•	• · ·«	• 99	•	• · ··

Konkrétně účinná dávka meperidinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 2,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka hydromorfonu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,01 do 0,2 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka hydrokodonu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,04 do 0,6 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka morfinu při použiti v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 4,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka kodeinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,01 do 0,3 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka 2-piperidino-l-alkanolových derivá tů popsaných v US Patentu 5 272 160 při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 20 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka eliprodilu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,01 do 0,4 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka ifenprodilu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,01 do 0,3 mg/kg/den.

·* ·« *· ···* «· ···· « · · • · · ·» · · · ···«····· *

4 4 4 4 4 4 4 9

444 44 49 49 94 «

·

Konkrétně účinná dávka rofekoxibu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 0,35 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka celekoxibu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 1,0 do 5,7 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka acetylsalicylové kyseliny (aspirinu) při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 1,0 do 50,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka diklofenaku při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 3,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka piroxikamu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 0,3 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka indometacinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 1,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka ibuprofenu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 1,0 do 15,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka naproxenu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 1,0 do 15,0 mg/kg/den.

····

Konkrétně účinná dávka gabapentinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 10,0 do 35,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka karbemazepinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 1,0 do 20,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka pregabalinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 1,0 do 10,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka topiramatu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 6,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka valproové kyseliny při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 1,0 do 60 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka sumatriptanu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 1,5 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka elitriptanu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 1,1 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka rizatriptanu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,05 do 0,15 mg/kg/den.

····

Konkrétně účinná dávka zolmitriptanu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,01 do 0,1 mg/kg/den,

Konkrétně účinná dávka naratriptanu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,01 do 0,07 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka flexerilu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 0,9 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka karisoprodolu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 1,0 do 20,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka robaxisalu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 1,0 do 70,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka norgesiku při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 1,5 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka dantria při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 1,0 mg/kg/den,

Konkrétně účinná dávka diazepamu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,01 do 0,5 mg/kg/den.

···· • · ·· ··

Konkrétně účinná dávka chlordiazepoxidu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,05 do 1,4 mg/kg/den,

Konkrétně účinná dávka alprazolamu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,001 do 0,05 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka lorazepamu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,005 do 0,15 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka acetominofenu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 1,0 do 5,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka oxidu dusného při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 10 % do 50 % mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka halothanu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 % do 3,0 %.

Konkrétně účinná dávka lidokainu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 % do 2,0 %.

Konkrétně účinná dávka etidokainu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 % do 1,5 %.

• ·· · • ·

Konkrétně účinná dávka ropívakaine při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 % do 1,0 %.

Konkrétně účinná dávka chloroprokainu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 % do 2,0 % mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka sarapinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 10 ml sterilního vodného roztoku rozpustných solí těkavých bází Sarraceniaceae (špirlice).

Konkrétně účinná dávka bupivakainu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 % do 0,75 %.

Konkrétně účinná dávka agonistů kapsaicinového receptoru, jako Arthricare při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,01 % do 0,1 %.

Konkrétně účinná dávka desipraminu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 3,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka amitriptylinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 2,0 mg/kg/den,

Konkrétně účinná dávka doxepinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 2,0 mg/kg/den.

• ·

Konkrétně účinná dávka perfenazinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,01 do 0,2 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka protriptylinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,05 do 0,9 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka tranylcyprominu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 0,9 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka baklofenu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 0,5 mg/kg/den,

Konkrétně účinná dávka klonidinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,001 do 0,03 mg/kg/den,

Konkrétně účinná dávka mexelitinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 1,0 do 15,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka difenhydraminu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 4,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka hydroxyzinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 5,0 mg/kg/den.

• ·

Konkrétně účinná dávka kofeinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 15,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka prednisonu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,01 do 1,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka methylpredinsonu při použití v kombinačních kompozicích a pří způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,01 do 0,5 mg/kg/den,

Konkrétně účinná dávka dekadronu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,005 do 0,1 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka sertralinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 3,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka paroxetinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 0,7 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka fluoxetinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 1,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka tramodolu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,5 do 5,0 mg/kg/den.

• ·· ·

Konkrétně účinná dávka levodopa při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 1,0 do 15,0 mg/kg/den,

Konkrétně účinná dávka dextromethorfanu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 1,5 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka antagonistů látky P při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,01 do 15,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka Ziconotide při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 0,1 do 1,0 mg/kg/den.

Konkrétně účinná dávka botulitoxinu při použití v kombinačních kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu leží v rozmezí od 1 do 10 jednotek/den.

Kompozice podle vynálezu se obvykle podávat ve formě farmaceutických kompozic, které obsahují alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným vehikulem nebo ředidlem. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno podávat jednotlivě nebo společně v jakékoliv obvyklé formě pro perorální, parenterální nebo transdermální podávání.

Farmaceutické kompozice pro perorální podávání mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulí, tobolek, prášků apod. Používá se tablet obsahujících různé excipienty, jako citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spolu s rozvolňovadly, jako škroby, přednostně bramborovým nebo kukuřičným škrobem a určitými komplexními silikáty, pojivý, • 9 9099

jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely se také často používá lubrikačních činidel, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných kompozic podobného typu se také používá na náplní měkkých a tvrdých želatinových tobolek. V této souvislosti je jako přednostní látky možno uvést laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech pro peorální podávání sloučeniny podle vynálezu mohou být smíseny s různými sladidly, aromatizačními látkami, barvicími činidly, emulgátory a/nebo suspenzními činidly a také ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pro parenterálni podávání je možno použít roztoků v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu a sterilních vodných roztoků odpovídajících vodorozpustných solí. Takové vodné roztoky mohou být s výhodou pufrovány a kapalné ředidlo může být izotonizováno za použití dostatečného množství solného roztoku nebo glukosy. Vodné roztoky se zvláště hodí pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální injekční podávání. Sterilní vodná média jsou snadno dostupná za použití standardních způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Pro účely transdermálního (například topického) podávání se podobně jako parenterálni roztoky připravují zředěné sterilní vodné nebo zčásti vodné roztoky (obvykle o asi 0,1 až 5 % koncentraci).

Způsoby výroby různých farmaceutických kompozic obsahujících určité množství účinné přísady jsou známé, nebo odborníkům v tomto oboru budou zřejmé ve světle tohoto popisu.

·* ····

Například viz Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 95 %, přednostně 1 až 70 %, sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu. V každém případě však podávaná kompozice nebo formulace bude obsahovat množství sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu, které je účinné pro léčení bolesti léčeného subj ektu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice pro léčeni akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti a migrény, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje (a) parciálního agonistu nikotinového receptoru nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl ;

(b) analgetické činidlo nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a (c) farmaceuticky vhodný nosič, přičemž účinná činidla (a) a (b) jsou přítomna v množstvích, která kompozici činí účinnou při léčení akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti a migrény.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že analgetické činidlo zvoleno ze souboru sestávajícího z opioidních analgetik, antagonistů NMDA; antagonistů látky P; inhibitorů COX 1 a COX 2; tricyklických antidepresiv, TCA; selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, SSRI; agonistů receptoru kapsaicinu; anestetických činidel; benzodiazepinů; relaxantů kosterního svalstva; činidel pro léčení migrény; antikonvulsiv; antihypertensiv; antiarytmik; antihistaminik; steroidů; kofeinu; antagonistů vápníkového kanálu typu N a botulotoxinu.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že opioidní analgetické činidlo je zvoleno z propoxyfenu, Darvonu; meperidinu, Demerolu; hydromorfonu, Dilaudidu; hydrokodonu, Lortab; morfinu, kodeinu a tramodolu a jejích farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že NMDA antagonistické analgetické činidlo je zvoleno z 2-piperidino-l-alkanolových ·· ····

53 .......

derivátů, dextromethorfanu, eliprodilu a ifenprodilu a jejich farmaceutických solí a optických isomerů těchto sloučenin.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že analgetické činidlo, kterým je antagonista látky P, je zvoleno ze souboru sestávajícího z (6-methoxy-3-trifluormethylbenzo[d]isoxazol- 5-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyl-l-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;

6-methoxy-1-methyl- 7-{ [1-(5-oxo-2,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-2 -fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;

3-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-fenyl-l,7-diazaspiro[4,5]děkanu;

6- methoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;

[2-methoxy-5-(2,2,2-trifluor-1-trifluormethylethyl)benzyl]-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;

[5-(1,l-dimethylprop-2-ynyl)-2-methoxybenzyl]-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
7- methoxy-l-methyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;

·« ·*·· ·· ·· • · * · • · • · · · ♦ · «· · • · · · • · ··.

• · · · • · · · ♦· ·· [2-methoxy-5-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethylethyl)benzyl]-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;

(7-methoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;

[2-methoxy-5 -(1-methyl-l-trifluormethylprop-2-ynyl)benzyl]-(2 -fenylpiperidin-3-yl)aminu;

(6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-ylmethyl)-(2 -fenylpiperidin-3-yl)aminu;

2 -{3 -[(2-benzhydryl-1-azabicyclo[2,2,2]okt-3-ylamino)methyl]-4-methoxyfenyl}-2-methylpropan-l-olu;

(25.35) -N-[(5-oxo-ΊΗ,4H-1,2,4 -triazolo)methyl] -2 -(4-fluorfenyl) -3-(3,5-ditrifluormethyl)benzyloxymorfolinu;

3-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy)-2-fenylpiperidinu;

5-[2-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy)- 3-fenylmorfolin-4-ylmethyl] -2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-onu;

(25.35) -3 -(2-methoxy-5-(trifluormethoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -N-(5-terc~butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyclo[2,2,2]oktan-3-aminu;

·« ·· ♦ * ··.

• · · « • · · ¹ ·· ·· ► · · · • · ·· (25.35) -N-(5-ethyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyclo[2,2,2]oktan-3-aminu;a (25.35) -N-(5-n-propyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyclo[2,2,2]oktan-3-aminu a jejich farmaceuticky vhodných soli a optických isomerů těchto sloučenin.

6. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že COX 2 inhibující analgetické činidlo je zvoleno z rofekoxibu a celekoxibu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.

7. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že anestetické analgetické činidlo je zvoleno z oxidu dusného, halothanu, lidokainu, etidokainu, ropivakainu, chlorprokainu, sarapinu a bupivakainu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že benzodiazepinové analgetické činidlo je zvoleno z diazepamu, chlordiazepoxidu, alprazolamu a lorazepamu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že analgetické činidlo, kterým je relaxant kosterního svalstva, je zvoleno z flexerilu, karisoprodolu, robaxisalu, norgesiku a dantria a

ΒΒ ♦· • · • · • ·

ΒΒ· *·· »· • · · « Β ·*

Β Β Β • · ·

ΒΒ *· ·· » · · ¹ΒΒ ♦· jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomeru těchto sloučenin.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že analgetické činidlo, kterým je činidlo pro léčení migrény, je zvoleno z elitriptanu, sumatriptanu, rizatriptanu, zolmitriptanu a naratriptanu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomeru těchto sloučenin.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že antikonvulživni analgetické činidlo je zvoleno z gabapentinu, progabalinu, karbamazepinu a topiramatu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomeru těchto sloučenin.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že COX 2 inhibující analgetické činidlo je zvoleno z acetylsalicylové kyseliny, acetominofenu, diklofenaku, piroxikamu, indomethacinu, ibuprofenu a naproxenu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomeru těchto sloučenin.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že analgetické činidlo, kterým je tricyklické antidepresivum, je zvoleno z amitriptylínu, desipraminu, perfenazinu, protriptylinu a tranylcyprominu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomeru těchto sloučenin.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že analgetické činidlo je zvoleno z baklofenu, klonídínu, mexilítenu, difenylhydraminu,

4 4

4 4

4 4 ···

4«

4 · ··

44 ····

4 »

4 *

4 ♦

4 · ·

4ř 44 hydroxysinu, kofeinu, prednisonu, methylprednisonu, dekadronu, paroxetinu, sertralinu, fluorxetinu, tramodolu, Ziconotide^c a levodopa a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že parciální agonista nikotinového receptoru je zvolen ze souboru sestávajícího ze sloučenin, kterými jsou

9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]di azocin-8-on;

9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-ethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-vinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-brom-3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

3-benzyl- 9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

3-benzyl- 9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-jod-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-ethynyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(2-propenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9 -(2-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-methoxykarbonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [l,5]diazocin-8-on;

9-karboxyaldehyd-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9 -(2,6-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

• ·

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(2 - fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5 -methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(4 -fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(3 - fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(3,5-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2,4-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9 -(2,5-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

6-methyl-5-oxo-6,13 - diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien;

5-oxo-6,13 - diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O⁴'⁸] pentadeka-2 (10) ,3,8-trien;

6 -oxo-5,7,13 - triazatetracyklo [9,3,1,O^2,10,O⁴'⁸] pentadeka-2 (10) ,3,8-tríen;

4,5-dif luor -10 - azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

·· · · • · ♦ · · • · • · • · · ·

5 - fluor-10 -azatricyko [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-karbonitril;

4- ethynyl- 5-fluor -10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

5- ethynyl -10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-karbonitril;

6- methyl - 5 -thia-5-dioxa-6 ,13 - diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

4 - fluor -10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7) dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4 - methyl -10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4 - trif luormethyl -10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4 - nitro -10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

7- methyl -5,7,13 - triazatetracyklo [9,3 , 1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-methyl - 5,7,13 - triazatetracyklo [9,3 , 1, O^2,10, 0^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl -5,7,13 - triazatetracyklo [9,3,1,O^2,10,^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

• ·

6-methyl-7-fenyl-5,7,13 - triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7 - dimethyl - 5,8,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O²'¹¹,O⁴'^{9 *}] hexadeka~2(11),3,5,7,9-pentaen;

5,8, 14 - triazatetracyklo [10,3,1,O²'¹¹,O^4,9] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen;

14-methyl-5,8,14 - triazatetracyklo [10,3,1, O^2,11, O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5- oxa - 7,13 - diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

4 - chlor -10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5- trien;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4 -ylkyanid;

1 - (10-azatricyklo [6,3,1,0²'^{6 7 *}] dodeka-2 (7) , 3,5- trien-4 - yl) -1-ethanon;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5 - trien-4 - ol ;

7 -methyl - 5-oxa-6,13 - diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2,4 (8) ,6,9-tetraen;

4,5 - dichl or-10 -azatricyklo [6,3,1,0^2,7) dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5 - trien-5-karbonitril;

• · · φ • · · · · • · · · · • · · · ♦ · • · · · · ·· ··

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1-ethanon;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl] -1-propanon;

4- f luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-karbonitril ;

5- fluor -11 -azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-4-karbonitril ;

6 - methyl - 7 - thia- 5,14-diazatetracyklo [10,3,1,O^2,10 O^4,8] hexa-deka-2(10),3,5,8-tetraen;

6 -methyl -5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7 - dimethyl -5,7,14 - triazatetracyklo [10,3 , 1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5,7,14- triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, 0^4,8] hexadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen;

5,6 - dimethyl-5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,10,O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

5-methyl-5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6 -(trifluormethyl)-7-thia-5,14 -diazatetracyklo- [10, 3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen;

• ·

5,8, 15- triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

7-methyl -5,8,15 - triazatetracyklo [11,3,1,O²'¹¹, O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6- methyl -5,8,15 - triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6,7-dimethyl -5,8,15 - triazatetracyklo [11,3 , 1, O^2,110^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6 -methyl-7-oxa-5,14 - diazatetracyklo [10,3,l,0²'¹⁰0⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5-methyl -7 -oxa-6,14-diazatetracyklo [10,3,1,O^2,10 O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6 - methyl - 5-oxa-7,14-diazatetracyklo [10,3,1,O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

7-methyl-5-oxa-6,14-diazatetracyklo [10,3,1,O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

4,5- difluor -11 - azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

4 -chlor-5- fluor- 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

• 00 • · · · • 0 00

5-chlor-4-fluor-11 -azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5- trien;

4- (1-ethynyl) - 5-f luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

5- (1-ethynyl) -4 - fluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

5,6-dif luor -11-azatricyklo [7,3, 1, O^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6- trif luormethyl -11 -azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6-methoxy -11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-6-ol;

6 - fluor -11 - azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-ol;

4-nitro-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

5 - nitro -11 - azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

5 - fluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7),3,5-trien; a

6 - hydroxy-5-methoxy -11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5trien a jejich farmaceuticky vhodné soli a optické isomery těchto sloučenin.

•9 9999
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že parciální agonista nikotinového receptorů je zvolen ze souboru sestávajícího ze sloučenin, kterými jsou

9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-jod-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin- 8 -on ;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1, 5]diazocin-8-on;

9-methoxykarbonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-karboxyaldehyd-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9 -(2,6-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

to · ·♦· « · • · · ♦ to to ··· «· ·· toto

9-fenyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9 -(2 -fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

6 -methyl - 5-thia - 5-dioxa - 6,13 - diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8 -trien,

4-fluor-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4-trif luormethyl -10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5trien;

4 - nitro -10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

6 -methyl -5,7,13 - triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl-5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,11, O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14- triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O^4,9] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9 -pentaen;

5 -oxa- 7,13 - diazatetracyklo [9,3,1,O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6 -methyl -5 - oxa-7,13 - diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-ylkyanid;

····

I- (10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -1-ethanon;

II- azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5 - trien - 5 - karbonitril ;

1- [11-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1-ethanon;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5 - trien-5-yl] -1-propanon;

4- fluor - 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-karbonitril;

5- f luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-4-karbonitril;

6- methyl-7-thia-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6 -methyl-5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl -5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,10, O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6- methyl-7- oxa -5,14- diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6 -methyl - 5 - oxa-7,14 - diazatetracyklo [10,3,1,O^2,10,O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

5,6-dif luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trien;

·· ··* ·

6-trifluormethyl-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6-methoxy-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

6-fluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; a

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-ol;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a optické isomery těchto sloučenin.
17. Způsob léčení akutní, chronické a/nebo neuropathické bolesti a migrény u savců, vyznačující se tím, že se savci podává farmaceutická kompozice obsahující (a) parciálního agonistu nikotinového receptoru nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl; (b) analgetické činidlo nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a (c) farmaceuticky vhodný nosič, v níž jsou účinná činidla (a) a (b) přítomna v množstvích, která ji činí účinnou při léčení akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti a migrény, v množství, které je účinné při zmírňování bolesti.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že že analgetické činidlo zvoleno ze souboru sestávajícího z opioidních analgetik, antagonistů NMDA; antagonistů látky P; inhibitorů COX 1 a COX 2; tricyklických antidepresiv, TCA; selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, SSRI; agonistů receptoru kapsaicinu; anestetických činidel; benzodiazepinů; relaxantů kosterního svalstva; činidel pro léčení migrény; antikonvulsiv; antihypertensiv; antiarytmik;

»« ·«·· antihistaminik; steroidů; kofeinu; antagonistů vápníkového kanálu typu N a botulotoxinu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, NMDA antagonistické analgetické činidlo je zvoleno z

2-piperidino-1-alkanolových derivátů, dextromethorfanu, eliprodilu a ifenprodilu a jejich farmaceutických solí a optických isomerů těchto sloučenin.
20. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že analgetické činidlo, kterým je antagonista látky P, je zvoleno ze souboru sestávajícího z (6-methoxy-3-trifluormethylbenzo[d]isoxazol- 5-ylmethyl) - (2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;

6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyl-l-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;

6-methoxy-l-methyl-7-{[1-(5-oxo-2,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol -3-ylmethyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;

3-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-fenyl-l,7-diazaspiro[4,5]děkanu;

6-methoxy-1-methyl-7-[(2 -fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4 -dihydro-1H-chinolin-2-onu;

[2-methoxy-5-(2,2,2-trifluor-1-trifluormethylethyl)benzyl]-(2 -fenylpiperidin-3-yl)aminu;

·· ·· [5-(1,l-dimethylprop-2-ynyl)-2-methoxybenzyl]-(2-fenylpiper i din- 3 -yl)aminu;

7-methoxy-1-methyl-6-[(2 -fenýlpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;

[2-methoxy-5 -(2,2,2-trifluor-1,1-dimethylethyl)benzyl]-(2 -fenýlpiperidin-3-yl)aminu;

(7-methoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)-(2-fenýlpiperidin-3-yl)aminu;

[2-methoxy-5-(1-methyl-1-trifluormethylprop-2-ynyl)benzyl]-(2-fenýlpiperidin-3-yl)aminu;

(6-methoxy-1-methyl-1-trifluormethylisochroman-7-ylmethyl) - (2-fenýlpiperidin-3-yl)aminu;

2 -{3 -[(2-benzhydryl-1-azabicyclo[2,2,2]okt-3-ylamino)methyl]-4-methoxyfenyl}-2-methylpropan-1-olu;

(25.35) -N-[(5-ΟΧΟ-1Η,4H-1,2,4-triazolo)methyl]-2-(4-fluorfenyl )- 3 -(3,5-ditrifluormethyl)benzyloxymorfolinu;

3-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy)- 2-fenylpiperidinu;

5-[2-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy)- 3-fenylmorfolin-4-ylmethyl] -2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-onu;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-(trifluormethoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

• · · · (25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -N-(5-terc-butyl- 2-methoxyfenyl)methyl- 2-difenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -N-(5-ethyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]oktan-3-aminu;a (25.35) -N-(5-n-propyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyclo[2,2,2]oktan-3-aminu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomeru těchto sloučenin.
21. Způsob léčení podle nároku 18, vyznačující se t í m , že COX 2 inhibující analgetické činidlo je zvoleno z rofekoxibu a celekoxibu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
22. Způsob léčení podle nároku 18, vyznačující se t i m , že anestetické analgetické činidlo je zvoleno z oxidu dusného, halothanu, lidokainu, etidokainu, ropivakainu, chlorprokainu, sarapinu a bupivakainu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
23. Způsob léčení podle nároku 18, vyznačující se t i m , že benzodiazepinové analgetické činidlo je zvoleno z diazepamu, chlordiazepoxidu, alprazolamu a lorazepamu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
24. Způsob léčení podle nároku 18, vyznačující se t í m , že analgetické činidlo, kterým je relaxant kosterního svalstva, je zvoleno z flexerilu, karisoprodolu, robaxisalu, norgesiku a dantria a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
25. Způsob léčení podle nároku 18, vyznačuj ící se t í m , že analgetické činidlo, kterým je činidlo pro léčení migrény, je zvoleno z elitriptanu, sumatriptanu, rizatriptanu, zolmitriptanu a naratriptanu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
26. Způsob léčení podle nároku 18, vyznačující se t í m , že antikonvulživní analgetické činidlo je zvoleno z gabapentinu, progabalinu, karbamazepinu a topiramatu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
27. Způsob léčení podle nároku 18, vyznačující se t í m , že COX 2 inhibující analgetické činidlo je zvoleno z acetylsalicylové kyseliny, acetominofenu, diklofenaku, piroxikamu, indomethacinu, ibuprofenu a naproxenu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
28. Způsob léčení podle nároku 18, vyznačující se t í m , že analgetické činidlo, kterým je tricyklické antidepresivum, je zvoleno z amitriptylinu, desipraminu, perfenazinu, protriptylinu a tranylcyprominu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.

·· ··« ·

73 Z Z**···*···· •·· · · · ·· ·· · · ··
29. Způsob léčení podle nároku 18, vyznačující se t í m , že analgetické činidlo je zvoleno z baklofenu, klonidinu, mexilitenu, difenylhydraminu, hydroxysinu, kofeinu, prednisonu, methylprednisonu, dekadronu, paroxetinu, sertralinu, fluorxetinu, tramodolu, Ziconotide' a levodopa a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
30. Způsob léčení podle nároku 17, vyznačující se t í m , že parciální agonista nikotinového receptorů je zvolen ze souboru sestávajícího ze sloučenin, kterými jsou

9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin- 8 -on ;

9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-ethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-vinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

• · · ·

9-brom-3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

3-benzyl- 9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

3-benzyl- 9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5 -methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][l,5]diazocin-8-on;

9-j od-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin- 8 -on ;

9-kyano-l,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5] diazocin-8-on;

9-ethynyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(2-propenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-methoxykarbonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-karboxyaldehyd-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(2,6-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(2 -fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(4 -fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(3 -fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(3 , 5-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5 -methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2,4-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

9-(2,5-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][l,5]diazocin-8-on;

6-methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien;

5 - oxo - 6 , 13 - diazatetracyklo [9,3,1,O²'¹⁰,O^4,8] pentadeka- 2 (10) ,3,8-trien;

6-oxo-5, 7,13 - triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien;

• · · ·

4,5 - dif luor -10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

5-f luor-10 -azatricyko [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5- trien-4 - karbonitril ;

4- ethynyl -5 -fluor -10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

5- ethynyl-10- azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-karbonitril;

6- methyl-5-thia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, 0⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,8-trien;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4 - fluor-10 - azatricyklo [6, 3,1,0^2,7) dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4 -methyl -10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4 - trif luormethyl -10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5- trien;

4 - nitro -10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien;

7- methyl-5,7,13 - triazatetracyklo [9,3 , 1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-methyl-5,7,13 - triazatetracyklo [ 9,3 , 1, O^2,10, 0^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl - 5,7,13 - triazatetracyklo [9,3,1,O^2,10,^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

• · · ·

6- methyl - 7 - fenyl - 5,7,13 - triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl -5,8,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O²’¹¹,O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14 - triazatetracyklo [10,3,1, O^2,11, O^4,9] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9 -pentaen;

14-methyl-5,8, 14 - triazatetracyklo [10,3, 1, O²'¹¹, O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5-oxa-7,13 - diazatetracyklo [9,3,1,0²'¹⁰,Ό⁴'^{6 * 8}] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6 -methyl-5 - oxa-7,13 - diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

4 - chlor -10 -azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5- trien-4 -ylkyanid;

1 - (10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5 - trien-4 - yl) -1-ethanon;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-ol;

7- methyl -5-oxa-6,13 - diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, 0^4,8] pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen;

4,5-dichlor -10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7) dodeka-2 (7) , 3,5 - trien;

• · · · • ·

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-karbonitril ;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien -5-yl] -1-ethanon;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl] -1-propanon;

4 - fluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien -5-karbonitril;

5-f luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien -4-karbonitril ;

6 -methyl -7-thia-5,14 - diazatetracyklo [ 10,3,1, O^2,10O^4,8] hexa-deka-2(10),3,5,8-tetraen;

6 -methyl -5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰,O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka -2(10),3,5,8-tetraen;

5,7,14- triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen;

5,6-dimethyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1,O²'¹⁰,O^4,8] hexadeka -2(10),3,6,8-tetraen;

5-methyl -5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,10,O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6-(trifluormethyl)- 7-thia-5,14-diazatetracyklo- [10,3, 1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen;

5,8,15 - triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

_t 7 -methyl-5,8,15 - triazatetracyklo [11,3,1,O²'¹¹,O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

t

6- methyl-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6,7-dimethyl- 5,8,15 - triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹0⁴'⁹] heptadeka -2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10) ,3,5,8 -tetraen;

6-methyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, o^2,1°O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5-methyl - 7 - oxa - 6,14 - diazatetracyklo [10,3,1, O^2,100⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

« 6-methyl - 5 - oxa-7,14 - diazatetracyklo [10,3,1,O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

7 -methyl - 5 - oxa - 6,14 - diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10,O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

4,5-dif luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

·· ····

4- chlor-5 - fluor- 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

5- chlor-4 -f luor- 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien;

4- (1-ethynyl) - 5-f luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

5- (1-ethynyl) -4 - fluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

5,6-dif luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6- trifluormethyl-11-azatricyklo[7,3,1,0^2,7]trideka-2,4,6-trien;

6-methoxy-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-6-ol;

6 - fluor-11- azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-ol;

4- nitro-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

5- nitro-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3 , 5-trien;

5- f luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7),3,5-trien; a

6- hydroxy-5-methoxy - 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5 trien a jejich farmaceuticky vhodné soli a optické isomery těchto sloučenin.
31. Způsob léčení podle nároku 20, vyznačující se t í m , že parciální agonista nikotinového receptoru je zvolen ze souboru sestávajícího ze sloučenin, kterými jsou

9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-jod-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][l,5]díazocin-8-on;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][l,5]diazocin-8-on;

9-methoxykarbonyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-karboxyaldehyd-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9 -(2,6-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5 -methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-on;

0 00 0

0 00 00 00 00 0000 00 0

0 · · 00 0 0 9

000 90 009 0 0

0 0099 000 0

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][l,5]diazocin-8-on;

6-methyl-5-thia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trien,

4 - fluor -10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4 - trif luormethyl -10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5trien;

4 - nitro -10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

6 -methyl -5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraen;

6,7 - dimethyl - 5,8,14 - triazatetracyklo [10,3,1, O^2,11, O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,11,O^4,9] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9 -pentaen;

5- oxa-7,13 - diazatetracyklo [9,3,1,O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- methyl -5-oxa-7,13 - diazatetracyklo [9,3,1,O^2,10,O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3 , 5- trien-4 -ylkyanid;

•0 0·00

000 0

0« 00 ·00· 00 · 0 0 0 0 0 0 0 0 00 000 0 0 0 00 0 · 00 ·

00 0· 00 0·

I- (10 - azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl) -1-ethanon;

II- azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-karbonitril

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1-ethanon;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien -5-yl] -1-propanon;

4-f luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-karbonitril ;

5 - fluor -11 - azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-4-karbonitril;

6-methyl-7-thia-5,14- diazatetracyklo [10, 3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka -2(10),3,5,8-tetraen;

6-methy 1-5,7,14 - triazatetracyklo [10,3,1,O^2,10,O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7 - dimethyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka -2(10),3,5,8-tetraen;

6 -methyl - 7-oxa-5,14 - diazatetracyklo [10,3,1,O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6 - methyl -5-oxa-7,14 - diazatetracyklo [10,3,1,O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

>4 ·· ·· 4444 • 4 4 4 · 4 4

4 4 4* · 4 4

5,6-dif luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6 - trif luormethyl -11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trien;

6-methoxy - 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7 ) , 3 , 5-trien;

6-f luor- 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

<

a

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-ol;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a optické isomery těchto sloučenin.
32. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že parciální agonista nikotinového receptoru a analgetické činidlo se podávají v podstatě současně.
33. Farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z chorob a stavů, u nichž převládá bolest, jako je akutní bolest, chronická bolest, neuropatická bolest a migréna, a poškození měkkých tkání a periferních tkání, jako je akutní trauma, osteoarthritis, ⁴ rheumatoidní arthritis, muskuloskeletální bolest, zejména po úraze, bolest páteře, bolest zubů, syndrom myofasciální bolesti, bolest hlavy, epiziotomická bolest a popáleniny; silné a viscerální bolesti, jako je bolest srdce, svalová bolest, bolest oka, orofaciální bolest, například odontalgie, abdominální bolest, gynekologická bolest, například dysmenorea a porodní bolest; bolesti spojené s poškozením nervů a kmene, jako je bolest spojená s periferními nervovými poruchami, například uskřinutím nervu a avulzí brachiálního plexu, ♦ A · * A · « ♦· AA •A A · · A A A • A · AA A A « · » A · A AAAA ·· « «ΑΑ AA AA AA AA amputací, periferní neuropatii, neuralgií trojklanného nervu, atypickou faciální bolestí, poškozením nervového kmene a arachnoiditis; bolesti spojené s karcinomem; CNS bolest, jako bolest vyvolaná poškozením míchy nebo mozkového kmene; bolesti dolních zad; ischias; bolesti hlavy, jako migrény, akutní nebo chronická tenzní bolest hlavy; histaminové cefalgie; bolesti < temporomandibulárních a maxilárních dutin; ankylosní spondylitis; dny; pooperační bolesti; a bolesti jizev u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje obsahuje (a) parciálního agonistu nikotinového receptorů nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl; (b) analgetické činidlo nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a (c) farmaceuticky vhodný nosič, přičemž účinná činidla (a) a (b) jsou přítomna v množstvích, která kompozici činí účinnou při léčení akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti a migrény.
34. Způsob léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z sestávajícího z chorob a stavů, u nichž převládá bolest, jako je akutní bolest, chronická bolest, neuropatické bolest a migréna, a poškození měkkých tkání a periferních tkáni, jako je akutní trauma, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, muskuloskeletální bolest, zejména po úraze, bolest páteře, bolest zubů, syndrom myofasciální bolesti, bolest hlavy, epiziotomická bolest a popáleniny;

* silné a viscerální bolesti, jako je bolest srdce, svalová bolest, bolest oka, orofaciální bolest, například odontalgie, i

abdominální bolest, gynekologická bolest, například dysmenorea a porodní bolest; bolesti spojené s poškozením nervů a kmene, jako je bolest spojená s periferními nervovými poruchami, například uskřinutím nervu a avulzí brachiálního plexu, amputací, periferní neuropatii, neuralgií trojklanného nervu, atypickou faciální bolestí, poškozením nervového kmene a arachnoiditis; bolesti spojené s karcinomem; CNS bolest, jako ·· ·*φ· • ·· ·* ·· » · · • · · ·· bolest vyvolaná poškozením míchy nebo mozkového kmene; bolesti dolních zad; ischias; bolesti hlavy, jako migrény, akutní nebo chronická tenzní bolest hlavy; histaminové cefalgie; bolesti temporomandibulárních a maxilárních dutin; ankylosní spondylitis; dny; pooperační bolesti; a bolesti jizev u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se savci podává farmaceutická kompozice obsahující (a) parciálního agonistu nikotinového receptoru nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl; (b) analgetické činidlo nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a (c) farmaceuticky vhodný nosič, v niž jsou účinná činidla (a) a (b) přítomna v množstvích, která ji činí účinnou při léčení akutní, chronické a/nebo neuropatické bolesti a migrény, v množství, které je účinné při zmírňování bolesti.