[go: up one dir, main page]

CZ20023141A3 - 4-Oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidy jako antivirové látky - Google Patents

4-Oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidy jako antivirové látky Download PDF

Info

Publication number
CZ20023141A3
CZ20023141A3 CZ20023141A CZ20023141A CZ20023141A3 CZ 20023141 A3 CZ20023141 A3 CZ 20023141A3 CZ 20023141 A CZ20023141 A CZ 20023141A CZ 20023141 A CZ20023141 A CZ 20023141A CZ 20023141 A3 CZ20023141 A3 CZ 20023141A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
dihydro
methyl
cinnolinecarboxamide
chlorobenzyl
Prior art date
Application number
CZ20023141A
Other languages
English (en)
Inventor
Valerie A. Vaillancourt
Scott D. Larsen
Sajiv K. Nair
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ20023141A3 publication Critical patent/CZ20023141A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká cinnolinů, které jsou užitečné jako antivirové látky (například jako látky proti herpes virům).
Dosavadní stav techniky
Herpesviry tvoří početnou skupinu virů dvoj řetězcových DNA virů. Jsou také příčinou nej obvyklejších lidských onemocnění. Osm herpes virů, herpes simplex viry typu l a 2 (HSV-l a HSV-2), varicella zoster virus (VZV), lidský cytomegalovirus (HCMV), epstein-Barr virus (EBV) a lidský herpes viry 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7 a HHV-8) jsou známy jako lidské patogeny.
HSV-l a HSV-2 způsobují hérpetické leze na rtech, respektive genitáliích. Případně také způsobují infekce očí a encefalitidu. HCMV způsobuje vrozené vady u dětí a různé nemoci u pacientů z oslabenou imunitou jako jsou renitida, pneumonie a gastrointestinální nemoci. VZV je původcem planých neštovic a pásový opar. EBV způsobuje infekce mononukleosy. Může také způsobit lymfomy, karcinom nosohltanu a Hodgkinsovu chorobu. HHV-6 je původcem rozeoly a může být spojen s roztroušenou sklerosou a chronickým únavovým syndromem. Spojení HHV-7 s chorobami je nejasné, může však být spojen s některými případy rozeoly. HHV-8 je spojen s Karposiho sarkomem, lymfomy tělesných dutin a vícečetným myelomem.
US patent č. 4 826 837 uvádí 4-hydroxicinoliny-3-karboxamidy a jejich použití pro léčbu neoplastických nemocí a akutních a chronických infekcí bakteriálního a virového původu u savců.
US patent č. 4 886 800 uvádí 4-substituované-cinolin-3-karboxylové kyseliny a 3-acyl-4-substituované-cinolinové deriváty a jejich použití jako tlumiče centrálního nervového systému.
US patent č. 5 753 666 a 5 891 878 a WO 97/04775 uvádí l-alkyl-substituované-chinolon-3-karboxamidy terapeuticky využitelné jako inhibitory fosfodiesterasy IV a/nebo aktivity tumomekrotizujícího faktoru.
WO 99/38867 uvádí l-cykloalkyl-l,8-naflhyridin-4-on deriváty; jejich farmakologicky přijatelné soli, nebo solváty; a inhibitory fosfodiesterasy IV obsahující některou z výše uvedených aktivních látek.
PCT/US98/25192 uvádí 4-hydroxychinoliny-3-karboxamidy a hydrazidy jako antivirové látky.
ní iniciátor agregace thrombocytů, která má rovněž značný přínos při hemostase.
Zachování normální hemostasy - mezi krvácením a thrombosou - podléhá komplexnímu regulačnímu mechanismu. Nekontrolovaná aktivace srážecího systému nebo defektní inhibice aktivačních procesů může způsobovat tvorbu lokálních thrombů nebo embolií v cévách (arterie, žíly, lymfatické cévy) nebo srdečnmích dutinách. Toto může vést k závažným onemocněním, jako je srdeční infarkt, angína pectoris (za zahrnuti instabilni angíny), reokkluse a restenosy po angioplastíí nebo aortokoronárním bypassu, mozková mrtvice, transitorické ischemické ataky, onemocnění periferní arterielní neprůchodnosti, plicní embolie nebo hluboké žilní thrombosy.
Tato onemocnění jsou dále souhrnně označována také jako thromboembolická onemocnění. Kromě toho může vést hyperkoagulabilita - systemicky - při spotřební koagulopatii k disseminovanému intravasálnímu srážení.
Tato thromboembolická onemocnění jsou nej častější příčinou morbidity a mortality ve většině průmyslových zemí (Pschyrembel, Klinisches Vorterbuch, 257. vydání, 1994, Valter de Gruyter Verlag, str. 199 a další, klíčové slovo Blutgerinnung; Rompp Lexikon Chemie, verse 1.5, 1998,
Georg Thieme Verlag Stuttgart, klíčové slovo Blutgerinnung; Lubert Stryer, Biochemie, Spektrum der Vissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg, 1990, str. 259 a další).
Antikoagulanty, známé ze stavu techniky, to znamená látky pro inhibici nebo potlačení srážení krve, mají různé, často značné nevýhody. Eficientní metoda ošetření, popřípadě profylaxe thromboembolických onemocnění se jeví v praxi proto jako velmi obtížná a neuspokojivá.
(k) NR7R8, (l) SR10, (m) S-heterocyklu, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) C1.C7 -alkyl který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny R11, OR13-, SR10, SR13, NR7R8, halogen, (C=O)Ci.C7-alkyl, nebo SOmR9, a (q) R3 společně s R2 nebo R4 tvoří karbocyklus, nebo heterocyklus, který může být případně substituovaný NR7R8, nebo Ci.C7-alkyl, které mohou být případně substituované OR14;
R5je (a) (CH2CH2O)íR10, (b) Ci-C7-alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolené ze skupiny sestávající z NR7R8, R11, SOmR9, nebo OC2.C4-alkyl, který může být dále substituovaný heterocyklem, OR10, nebo NR7R8, nebo (c) C3.C8cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahující R11, NR7R8, SOmR9, nebo Ci-C7-alkyl případně substituovaný R11, NR7R8, nebo SOmR9;
R6je (a) C,.C7alkyl, (b) NR7R8, (c) aryl, nebo (d) heterocyklus, kde tento heterocyklus je vázán přes uhlíkový atom;
R7 a R8 jsou nezávisle (a) H, (b) aryl, (c) Ci-C7-alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z arylu, NR10R10, R11, SOmR9, CONRt0R10, nebo halogenu, nebo;
(d) C3.Cs cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahující R11, NR7R8, SOmR9, nebo Ci. C7-alkyl případně substituovaný R11, NR7R8, nebo SOmR9, nebo
8 (e) R a R společně s dusíkem ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklus;
R9je (a) aryl, (b) heterocyklus, (c) C3.Cs -cykloalkyl, (d) methyl, nebo (e) C2-C7alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z NR10R10, R11, SH, CONR10R10, nebo halogen;
R’°je (a) H, (b) methyl, nebo (c) C2-C7 -alkyl případně substituovaný OH;
Rje (a) OR10, (b) O-heterocyklus, (c) O-aryl, (d) CO2R10, (e) heterocyklus, (g) CN, nebo (h) C3.Cs cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahující R11, NR7R8, SOmR9, nebo C1.C7 -alkyl případně substituovaný R11, NR7R8, nebo SOmR9;
R12je (a) H, (b) heterocyklus, (c) aryl, (d) C3-C8 cykloalkyl, (e) methyl, nebo (f) C2.C7 alkyl případně substituovaný NR7R8 nebo R11;
R13je (a) (P=O)(OR'4)2, (b) CCXCHzVCONÍCHjHCHjJnSOj-M*, • · • · · · (c) aminokyselina, (d) C(=O)aryl, nebo (e) C(=O)Ci-C7 alkyl případně substituovaný NR7R8, aryl, heterocyklus, CO2H, nebo O(CH2)nCO2R14;
R14je (a) H, nebo (b) C[.C7 alkyl;
každé i je nezávisle 2, 3, nebo 4;
každé n je nezávisle 1, 2, 3,4 nebo 5;
každé m je nezávisle 0,1, nebo 2;
M je sodík, draslík, nebo lithium;
aryl je fenylový radikál nebo ortho-kondenzovaný bicyklický karbocyklický radikál, kde alespoň jeden kruh je aromatický;
kde kterýkoli aryl je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z halogenu, OH, kyano, CO2R14, CF3, Ci-C6 alkoxy, a Ci-C6 alkyl, který může být dále substituovaný jedním až třemi SR14, NR14R14, OR14, nebo CO2R14;
heterocyklus je čtyř- (4), pěti- (5), šesti- (6), nebo sedmi- (7) členný nasycený, nebo nenasycený heterocyklický kruh mající 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, který je případně kondenzován k benzenovému kruhu, nebo jakákoli bicyklická heterocyklická skupina;
kde kterýkoli heterocyklus je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z halogenu, OH, kyano, fenylu, CO2R14, CF3, Ci.Có alkoxy, oxo, oxim a Ci.Có alkyl, který může být dále substituovaný jedním až třemi SR14, NR14R14, OR14, nebo CO2R14.
Ve zvláště výhodném provedení, A je Cl a R2 je buď CH2-morfolin, nebo alkinylCH2OH, nebo CH2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl), nebo (CH2)3OH.
V dalším provedení vynález přináší farmaceutické kompozice zahrnující sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl a farmaceuticky přijatelný nosič. Ve výhodném provedení kompozice s výhodou obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny, nebo její soli.
Dalším provedení vynález přináší způsob léčby nemoci, nebo stavu u savců způsobeném virovou infekcí konkrétně herpes virovou infekcí zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
♦ · · ·
Další provedení vynálezu přináší použití sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčbu, nebo prevenci chorob, nebo poruch způsobených virovou infekcí a zvláště herpes virovou infekcí.
Další provedení vynálezu zahrnuje způsob inhibice virové DNA polymerasy zahrnující kontakt (in vitro, nebo in vivo) polymerasy s inhibičně účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Cílem vynálezu je poskytnout nové sloučeniny mající biologickou aktivitu.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout nové farmaceutické kompozice.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout způsob léčby nemoci, nebo stavu u savců způsobeném virovou infekcí, zvláště herpes virovou infekcí.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout způsob inhibice virové DNA polymerasy.
Tato a další cíle jsou odborníku zřejmé a dále jsou rozvedeny v následujícím detailním popisu výhodného provedení vynálezu.
Při popisu výhodného provedení je použita pro přehlednost jednotná terminologie. Tato terminologie je použita za účelem zahrnutí popisovaného provedení stejně jako technických ekvivalentů, které fungují podobně a jsou používány pro podobný účel k dosažení podobných výsledků.
1. Definice terminologie
Jsou použity následující definice, pokud není uvedeno jinak: halogen je fluor, chlor, brom, nebo jod. alkyl označuje přímé i větvené skupiny; ale odkaz na konkrétní radikál jako je „propyl,, zahrnuje jen radikál s přímým řetězcem, isomer s větveným řetězcem jako je „isopropyl,, je uveden zvlášť. Pokud může být alkyl částečně nenasycený může alkylový řetězec obsahovat jednu, nebo více dvojných (například 1, 2, 3, nebo 4), nebo trojných vazeb v řetězci.
Aryl označuje fenylový radikál, nebo orto-kondenzovaný bicyklický karbocyklický radikál, kde alespoň jeden kruh je aromatický. Heterocyklus je čtyř- (4), pěti- (5), šesti- (6), nebo sedmi- (7) členný nasycený, nebo nenasycený heterocyklický kruh mající 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z neperoxidického kyslíku, síry a dusíku, který je případně kondenzován k benzenovému kruhu, nebo jakákoli bicyklická heterocyklická skupina. Heterocyklus zahrnuje „heteroaryl,,, který zahrnuje radikál připojený přes uhlík kruhu • · · « > · ···· monocyklického aromatického kruhu obsahujícího pět, nebo šest atomů kruhu, což jsou atomy uhlíku a 1, 2, 3, nebo 4 heteroatomy, kde každý je zvolen ze skupiny sestávajícího z neperoxidického kyslíku, síry a N(X), kde X chybí, nebo je to H, O, C1.C4 alkyl, fenyl, nebo benzyl.
Odborníku je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat chirální centra a mohou být izolovány v opticky aktivní a v racemické formě. Některé ze sloučenin mohou vykazovat polymorfismus. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje jakoukoli racemickou, opticky aktivní, polymorfní, tautomemí, nebo stereoizomerickou formu sloučenin podle vynálezu, nebo jejich směs, která vykazuje zde popsané užitečné vlastnosti, příprava opticky aktivních forem je dobře známa (například rozdělení racemických forem technikami rekrystalizace, syntéza z opticky aktivních výchozích látek, chirální syntéza, nebo chromatografická separace pomocí chirální stacionární fáze) a zde je popsáno jak stanovit antivirovou aktivitu pomocí standardních testů, neboje možno použít jiných podobných testů, které jsou odborníkům známy.
Aby bylo zajištěno, že budou uvedeny, nebo nárokovány všechny farmaceuticky aktivní sloučeniny jsou shrnuty také všechny aktivní metabolity produkované in vivo.
Počet uhlíků v různých uhlovodíky obsahujících skupinách je vyjádřen dolním indexem uvádějícím horní a dolní mez počtu uhlíků ve skupině tj. Cj.Cj znamená skupinu obsahující od celého čísla „i„ do celého čísla ,j„ uhlíkových atomů včetně. Takže například C1-C7 alkyl znamená alkyl obsahující od jednoho do sedmi uhlíkových atomů včetně.
Sloučeniny podle vynálezu jsou pojmenovávány podle názvosloví systému IUPAC, nebo CAS. Mohou být použity zkratky známé v oboru (např. „Ph„ pro fenyl, „Me„ pro methyl, „Et„ pro ethyl, „h„ pro hodinu, nebo hodiny a „pt„ pro teplotu místnosti).
Konkrétní a výhodné možnosti dále uvedené pro jednotlivé radikály, substituenty a rozsahy slouží pouze pro ilustraci a nevylučují jiné definované možnosti, nebo další možnosti v rozsahu uvedeném pro radikály a substituenty. Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), nebo (II) mající jakoukoli kombinaci podle možností, typických možností, ještě typičtějších možností a výhodných možností zde popsaných.
I • ♦ · • · · » · · ·· ·»·· nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde A je
(a) Cl,
(b) Br,
(c) CN,
(d) NO2, nebo
(e) F;
R'je
(a) R5, nebo
(b) SO2R9
R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo rozdílné ajsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
(a) H,
(b) halogenu,
(c) arylu,
(d) S(O)mR6,
(e) (C=O)R6,
(f) (C=O)OR9,
(g) kyano,
(h) heterocyklu, kde tento heterocyklus je vázán přes uhlíkový atom,
(i) OR10,
0) O-heterocyklu,
(k) NR7R8,
(1) SR10,
(m) S-heterocyklu,
(n) NHCOR12,
(0) NHSO2R12,
(P) Ci.C7-alkyl který může být částečně nenasycený a případně substituovaný
jedním nebo více substituenty ze skupiny R11, OR13-, SR10, SR13, NR7R8, halogen, (C=O)Ci-7-alkyl, nebo SOmR9, a (q) R3 společně s R2 nebo R4 tvoří karbocyklus, nebo heterocyklus, který může být případně substituovaný NR7R8, nebo C].C7-alkyl, které mohou být případně substituované
OR14;
R5je ·····♦·
(a) (CH2CH2O)íR10, (b) Ci.C7-alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolené ze skupiny sestávající z NR7R8, R11, SOmR9, nebo OC2.C4-alkylu, který může být dále substituovaný heterocyklem, OR10, nebo NR7R8, nebo (c) Cj-Cgcykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z R11, NR7R8, SOmR9, nebo Ci.C7-alkyl případně substituovaný R11, NR7R8, nebo SOmR9;
R6je (a) Ci.C7alkyl, (b) NR7R8, (c) aryl, nebo (d) heterocyklus, kde tento heterocyklus je vázán přes uhlíkový atom;
R7 a R8 jsou nezávisle (a) H, (b) aryl, (c) Ci.C7-alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z arylu, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10, nebo halogenu, nebo;
(d) C3.Cs cykloalkylu, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny obsahující R11, NR7R8, SOmR9, nebo Ci.C7-alkyl případně substituovaný R11, NR7R8, nebo SOmR9, nebo (e) R7 a R8 společně s dusíkem ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklus;
R9je (a) aryl, (b) heterocyklus, (c) Cj.Cg-cykloalkyl, (d) methyl, nebo (e) C2.C7alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z NR10R10, R11, SH, CONR10R10, nebo halogenu;
R'°je (a) H, (b) methyl, nebo • 4 ίο ,:.. ...............
(c) C2-C7-alkyl případně substituovaný OH;
Rnje (a) OR10, (b) O-heterocyklus, (c) O-aryl, (d) CO2Rw, (e) heterocyklus, (g) CN, nebo (h) C3.C8 cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z R11, NR7R8, SOmR9, nebo C1-C7 -alkyl případně substituovaný R11, NR7R8, nebo SOmR9;
R12je (a) H, (b) heterocyklus, (c) aryl, (d) C3.Cs cykloalkyl, (e) methyl, nebo (f) C2.C7 alkyl případně substituovaný NR7R8 nebo R11;
R13je (a) (P=O)(OR,4)2i (b) CO(CH2)„C0N(CH3)-(CH2)nSO3'M‘, (c) aminokyselina, (d) C(=O)aryl, nebo (e) C(=O)Ci.C7-alkyl případně substituovaný NR7R8, aryl, heterocyklus, CO2H, nebo O(CH2)nCO2R14;
R14je (a) H, nebo (b) Ci.C7-alkyl;
každé i je nezávisle 2, 3, nebo 4;
každé nje nezávisle 1, 2, 3, 4 nebo 5;
každé m je nezávisle 0, 1, nebo 2;
M je sodík, draslík, nebo lithium;
·« «ftftft • ftft ftftft· ft ftft • ft • ftftft ftftft ft · •ft ···· aryl je fenylový radikál nebo ortho-kondenzovaný bicyklický karbocyklický radikál, kde alespoň jeden kruh je aromatický;
kde kterýkoli aryl je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z halogenu, OH, kyano, CO2R14, CF3, Ci-C6alkoxy, a Ci.C6 alkylu, který může být dále substituovaný jedním až třemi SR14, NRI4R14, OR14, nebo CO2R14; heterocyklus je čtyř- (4), pěti- (5), šesti- (6), nebo sedmi- (7) členný nasycený, nebo nenasycený heterocyklický kruh mající 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, který je případně kondenzován k benzenovému kruhu, nebo jakákoli bicyklická heterocyklická skupina;
kde kterýkoli heterocyklus je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z halogenu, OH, kyano, fenylu, CO2R14, CF3, Ci.Có alkoxy, oxo, oximu a Ci-.Có alkylu, který může být dále substituovaný jedním až třemi SR14, NR14R14, OR14, nebo CO2R14.
Typicky, C1.C7 alkyl může být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sekbutyl, pentyl, 3-pentyl, hexyl, nebo heptyl; C3.C7 cykloalkyl může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, nebo cykloheptyl.
Když je Ci.C7 alkyl částečně nenasycený, může to typicky být vinyl, allyl, 1-propenyl,
2- propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl,
3- pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, ethinyl,
1-propinyl, 2-propinyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1-pentinyl, 2-pentinyl,
3-pentinyl, 4-pentinyl, 5-hexen-l-inyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl, nebo 5-hexinyl.
Výhodné jsou ty sloučeniny, kde A je Cl a R2 je buď CH2-morfolin, alkinyl-CH2OH, CH2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl), nebo (CH2)3OH.
Zvláště výhodné sloučeniny zahrnují, bez jakéhokoliv omezení rozsahu vynálezu, následující sloučeniny:
N-(4-chlorbenzyl)-6-jod-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3cinnolinkarboxamid; N-(4-chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid; N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-l-butinyl)-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid; N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid; N-(4-chlorbenzyl)-8- {[(1 R,2R)-1 -hydroxy-2-methylcyklohexyl]ethinyl} -1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
• to ·« <<··· to · • to ·« • · * • · · ··· • · « · « ·
N-(4-chlorbenzyl)-8-(cyklopropylethinyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-l-propinyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo1,4—dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-8- {4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]-1 -butinyl} -6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid; N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butinyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[( 1 -hydroxycyklohexyl)ethinyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo1,4~dihydro-3 -cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(3,3-dicyklopropyl-3-hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-6-(4morfolinylmethyl)—4-oxo-1,4-dihydró-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)- 8-[(3S)-3 -hydroxy-1 -butinyl] -1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
8-{3-[(aminokarbonyl)amino]-3-methyl-l-butinyl}-N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-8-[3-methyl-3-(4-thioxo-1,3,5-triazinan-1 -yl)-1 -butinyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3R)-3-hydroxy-l-butinyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl] -1 -butinyl} -1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-( 1,1 -dioxido-4-thiomorfolinyl)-1 -propinyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(5-hydroxy-1 -pentinyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4dihydro--3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8- {[(1 R,2S)-2-hydroxycyklopentyl]ethinyl} -1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-methyl-l-butinyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo1,4—dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(4,5-dichlor-1 H-imidazol-1 -yl)-1 -propinyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
«99« ·
9 99
9 •99« 999 • 9 ·* • 9 9 · *
9 · ··· »9 9999
N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-8-(fenylethinyl)-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-fenyl-1 -propinyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-l-propinyl)-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid; N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamid; N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl )-8-(4-hydroxy-1 -butinyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-1 -propinyl]-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -[3-(methylsulfonyl)propyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-l-[3-(methylsulfanyl)propyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l-tetrahydro-3-furanyl-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-l-(3-oxetanyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 - {3-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]propyl}-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-l-[2-(2-ethoxyethoxy)ethyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l-[(fenylsulfinyl)methyl]-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
·4
4
4
4
4 4
4» · 4 · 4 «« <Μ·
4 » • 4 44 4 · ·
4* · ··· «4 4 4 • 4
4 ·
Μ 9 9 99 9
N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1 -[(fenylsulfonyl)methyl]-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1 -[(fenylsulfanyl)methyl]-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l-tetrahydro-2H-pyran-3-yl-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -[(methylsulfanyl)methyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 - {[(4-chlorfenyl)sulfinyl]methyl} -6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-8-(4-thiomorfolinylmethyl)-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[(4-hydroxy-1 -piperidinyl)methyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8- { [(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl]methyl}-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4 -oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3-hydroxy-l-piperidinyl)methyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
[3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo1.4- dihydro-8-cinnolinyl]methyl 4-morfolinkarboxylát;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(hydroxymethyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3-kyanobenzyl)amino]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6,8-bis(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
8-[(l-acetyl-4-piperidinyl)amino]-N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo1.4- dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-8- {[ 1 -methyl-2-(fenylsulfonyl)ethyl]amino} -6-(4morfolinylmethyl)4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
«< ***·· ♦ 9 • * 99 τ 9 • · • 99 499 ·♦· ·» • 9
9
9 • « • 9
9999
N-(4-chlorbenzyl)-8- {[3-(4-methoxyfenyl)-1 -methylpropyl] amino} -1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
8-amino-N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-8-[(3-nitrobenzyl)amino]-4-oxo-l,4dihydro--3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-6-(3 -hydroxy-1 -propyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid; N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-1 -butyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamid; N-(4-chlorbenzyl)-8- {[(1 R,2R)-1 -hydroxy-2-methylcyklohexyl]ethyl} -1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(cyklopropylethyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cirmolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-1 -propyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-8- {4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]-1 -butyl} -6(tetrahydro—2H-pyran-4-ylmethyl)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[( 1 -hydroxycyklohexyl)ethyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(3,3-dicyklopropyl-3-hydroxy-l-propyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8- [(3 S)-3 -hydroxy-1 -butyl] -1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
8- {3-[(aminokarbonyl)amino]-3-methyl-1 -butyl} -N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-8- [3 -methyl-3 -(4-thioxo-1,3,5-triazinan-1 -yl)-1 -butyl] -6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3R)-3-hydroxy-1 -butyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-8- {4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl] -1 -butyl} -1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-( 1,1 -dioxido-4-thiomorfolinyl)-l -propyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(5-hydroxy-1 -pentyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro3- cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8- { [(1 R,2S)-2-hydroxycyklopentyl]ethyl} -1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)4- oxo-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-methyl-l-butyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(4,5-dichlor- lH-imidazol-1 -yl)-1 -propyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[3 -(1 H-imidazol-1 -yl)-1 -propyl] -1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(lH-imidazol-l-yl)-l-propinyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(3 -hydroxy-1 -propyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-8-(fenylethyl)-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-fenyl-l-propyl)-l-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1 -propyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid; N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butyl)-1 -methyl-4-oxo-l ,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid; N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-l-propyl)-l-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2Hpyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2Hpyran-4-ylmethyl)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-l-propyl]-l-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid;
N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-8- {[methyl(tetrahydro-2-furanylmethyl)amino]methyl} -6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid.
• «
• · ·· • · • ·
.......
Následující schémata A-0 popisují přípravu sloučenin podle vynálezu. Veškerý výchozí materiál a konečné sloučeniny jsou připraveny postupy popsanými v těchto schématech, nebo postupy analogickými, které jsou známé odborníkům na organickou chemii. Všechny symboly použité ve schématech jsou definovány dále, nebo v nárocích.
Základní kruhový systém může být připraven několika způsoby. Příklad první cesty je ukázán na schématu A. Karboxylace 4-fluor-l-jodbenzenu (X=H, Y=I) reakcí s bází jako je lithium diisopropylamid a následným uhašením reakce pomocí CO2 poskytuje alfa-fluorkarboxylovou kyselinu A-2. Ta může být převedena na beta-ketoester aktivací kyseliny kondenzačním činidlem jako je l,l'-karbonylimidazol a substitucí TMS esterem ethyl-malonátu. Diazotace, redukce a cyklizace poskytuje 4-hydroxycinnolin-3-karboxyl ester (Chem Pharm Bull, 1988, 38, 1321). Reakce s aminem jako je 4-chlorbenzylamin za zvýšené teploty poskytuje 4-hydroxycinnolin-3 -karboxamid.
Schéma A
Žádaný beta-ketoester A-3 může být připraven několika různými metodami, přičemž jedna z nich je uvedena na schématu B. Reduktivní aminace 3-brom-4-fluorbenzaldehydu aminem jako je morfolin poskytuje substituovaný benzen B-2. Metalace pomocí n-BuLi a zachycování pomocí N-methoxy-N-methylacetamidu poskytuje keton B-3, který může být převeden na beta-ketoester reakcí s hydridem sodným a diethyl karbonátem.
Schéma B
O
Alternativně může být C-2 fluorbenzen přímo lithiován pomocí lithium diisopropylamidu. Zachycení vzniklého aniontu elektrofilem jako je jod následované deprotonací a zachycením CO2 poskytuje disubsituovanou kyselinu C-4. Ten může být opět převeden na betaketoester aktivací kyseliny kondenzačním činidlem jako je Ι,Γ-karbonylimidazol a substitucí TMS esterem ethyl- malonátu.
Schéma C
Cinnolinový kruhový systém může být připraven jak je ukázáno ve schématu D. Diazotace anilinu následovaná reakcí s diethylmalonátem poskytuje cyklizační prekurzor. Cyklizace je poté uskutečněna hydrolýzou na dikyselinu, reakcí s thionylchloridem za vzniku diacid chloridu a cyklizací za působení T1CI4 (J. Chem. Soc. 1961, 2828-2843). Výsledná cinnolin 3-karboxylová kyselina může být poté kondenzována s aminem jako je 4chlorbenzylamin aktivací kyseliny kondenzačním činidlem jako je Ι,Γ-karbonyldoimidazol a následnou reakcí aktivované kyseliny s žádoucím aminem.
Schéma D • · · ·
Žádoucí aniliny pro výše uvedenou syntézu mohou být získány z komerčních zdrojů, připraveny podle postupů uvedených v literatuře, nebo upraveny, příklad takové úpravy je podán ve schématu E. Jodace anilinu může být uskutečněna reakcí s vhodným jodačním činidlem jako jelCl.
Schéma E
i
E-1
Cinnoliny (A-6, nebo D-6, nebo 0-6) mohou být alkylovány reakcí s alkylačním činidlem jako je methyljodid a uhličitan draselný v roztoku v DMF, nebo reakcí s bází jako je hydrid sodný, nebo lithium bis(trimethylsilyl)amid a následnou reakcí s alkylačním činidlem. Alternativně mohou být sloučeniny alkylovány v dusíkové atmosféře za Mitsonubových podmínek pomocí reagentů jako je trifenylfosfm, diethyl azodikarboxylát a vhodný alkohol jako je methanol (Schéma F).
Schéma F
Substituované cinnoliny mohou být dále přeměňovány. Jednou takovou přeměnou je paladiem katalyzovaná reakce sloučenin jako je F-l kde Y = I s acetyleny jako je propargyl alkohol ukázaná ve schématu G. Redukce alkinu hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je paladium, nebo platina poskytuje odpovídající alkan G-2.
F'1 G-1
Druhý příklad přeměny substituentů cinnolinu je příprava hydroxymethyl substituovaného cinnolinu ukázaná na schématu H. Paladiem katalyzovaná karbomethylace cinolinového kruhového systému (F-l, kde X = I) poskytuje methyl ester H-l. Redukce esteru poskytuje 6-hydroxymethyl substituovaný cinnolin. Ten může být alkylován na dusíku reakcí s alkylačním činidlem jako je methyljodid a uhličitan draselný v DMF.
Schéma H
H-2 H-3
Alkoholy, jako je ten uvedený ve schématu H, mohou být dále přeměňovány jak je ukázáno ve schématu I a to aktivací pomocí reagentů jako je methansulfonylchlorid a substitucí nukleofily jakou jsou thioly, nebo aminy (například morfolin).
Schéma I • ♦· · • · • · ··
H-3
1-1
Sloučeniny připravené ve schématu F mohou být dále přeměňovány. Jednou takovou přeměnou je reakce zobrazená ve schématu J. Sloučenina jako je F-l (kde Y = morfolinylmethyl a X = I) může být podrobena paladiem katalyzované reakci s acetyleny za vzniku sloučenin, jako je J-l. Hydrogenace v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je paladium na aktivním uhlí poskytuje sloučeniny jako je J-2.
Schéma J
Další příklad přeměny cinnolinů je ukázán ve schématu K. Reakce esteru K-l s lithiumbis(trimethylsilyl)amidem a jodidem měďnatým následovaná reakcí s methanolem poskytuje odpovídající aminocinolin K-2 (JCS Chem Comm, 1974, 256). Tvorba amidu reakcí s aminem, jako je 4-chlorbenzylamin, následovaná reduktivní aminací aldehydem, nebo ketonem poskytne aminosubstituované sloučeniny K-3.
Schéma K • · ·* ··· · • · • · ··
Žádaný ester K-l může být připraven alkylací esteru A-5 příslušným alkylačním činidlem jako je methyljodid s příslušnou bází jako je K2CO3, nebo reakcí báze, jako je hydrid sodný, následovanou reakcí s alkylačním činidlem jako je methyljodid, jak je ukázáno ve schématu L.
Schéma L
Další zavedení funkčních skupin na cinnolinové jádro může být uskutečněno také podle schématu M. Palladium katalyzovaná karbonylace cinnolinu F-l (kde X = I) v přítomnosti sílánu jako je trioktylsilan, nebo tributyltin hydrid poskytne aldehyd M-l. Reduktivní aminace primárními, nebo sekundárními aminy v přítomnosti natrium triacetoxyborhydridu poskytne aminomethyl derivát M-2.
• to ·« ···· • ·· to · to· • toto • · ···· ·#·
Další příklad zavedení dalších funkčních skupin na substituovaný cinnolin je ukázán na schématu N. Redukce aldehydu M-l reagentem, jako je natrium borhydrid, následovaná acylací výsledného alkoholu poskytne estery a karbamáty N-2.
Schéma N
Další alternativní cesta k cinnolinovému cyklickému systému je naznačena na schématu O. Klíčový krok v sekvenci zahrnuje diazotaci a cyklizaci ortho-alkinyl anilin 0-3 za vzniku 4-hydroxy-3-substituovaný cinnolin 0-4 (Leibigs Ann. 1995, 775-779). Ortho-alkinylanilin 0-3 může být získán z 4-substituovaného anilinu bis-jodací a kros-adicí (cross-coupling) alkinu. Odstranění ochrany 0-4 následovaná oxidací pomocí oxidačního činidla, jako je pyridinium dichroman, nebo dvojkrokový postup zahrnující reagenty, jako je EBX a následně NaC102, by poskytl kyselinu 0-5. Výsledná cinnolin 3-karboxylová kyselina může být kondenzována s aminem, jako je 4-chlorbenzylamin aktivací kyseliny s kondenzačním činidlem jako je 1,1'-karbonylimidazol a následnou reakcí aktivované kyseliny s žádaným aminem.
·« ····
99
9 9
9 9
9 9
9 9
99 9 9
Schéma O
Sloučeniny podle vynálezu mohou být používány v původní formě, nebo jako soli. V případech, kdy jsou sloučeniny dostatečně bazické, nebo kyselé, aby vytvořily stabilní netoxické soli kyseliny, nebo zásady dané sloučeniny, je výhodné podávání sloučenin ve formě solí. Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli organických kyselin odvozené od kyselin tvořících fyziologicky přijatelné anionty například tosylát, methansulfonát, acetát, citrát, malonát, tartarát, sukcinát, benzoát, askorbát, α-ketoglutarát a α-glycerolfosfát. Vhodné mohou být také anorganické soli jako je hydrochlorid, síran, dusitan, hydrogenuhličitan a uhličitan.
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být získány pomocí standardních postupů, například reakcí dostatečně bazické sloučeniny jako je amin s vhodnou kyselinou tvořící fyziologicky přijatelný aniont. Mohou být také připraveny soli alkalických kovů (například, sodíku, draslíku, nebo lithia), nebo kovů alkalických zemin (například vápníku) a karboxylové kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být s výhodou podávány ve formě farmaceutických kompozic obsahujících sloučeninu v kombinaci s vhodným excipientem, kde tato kompozice je použitelná v boji proti virovým infekcím. Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vhodnou pro antivirové použití jsou připravovány způsoby a obsahují excipienty dobře známé z literatury a praxe. Obecně uznávaným kompendiem těchto metod a ingrediencií je Remingtonů Pharmaceutical Sciences, E.W.Martin (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975). Pro úplnost dodáváme, že tato publikace je zde rovněž citována. Sloučeniny a kompozice podle vynálezu mohou být podávány parenterálně (například intravenózní, intraperitoneální, nebo intramuskulámí injekcí), místně, intranasálně, intravaginálně, orálně, nebo rektálně v závislosti, zdaje přípravek používán k léčbě vnitřní, nebo vnější virové infekce.
0« * · »
Pro orální terapeutické podání může být aktivní látka kombinována s jedním, nebo více excipienty a použita ve formě polykacích tablet, ústních tablet, pastilek, tobolek, tinktur, suspenzí, syrupů, kapslí a podobně. Tyto kompozice a přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1% aktivní látky. Obsah aktivní látky v kompozicích a přípravcích mohou samozřejmě být v širokém rozmezí a mohou se pohybovat s výhodou asi od 2 do 60 % hmotnosti dané dávkové formy. Množství aktivní látky v takovéto terapeuticky vhodné kompozici je takové, aby bylo dosaženo účinné dávky.
Tablety, pastilky, dražé a podobně mohou také obsahovat následující: pojivá jako je tragacanth, akacia, kukuřičný škrob, nebo želatina; excipienty jako jsou fosforečnan vápenatý; desintegrační činidla jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, alginát a podobně; lubrikanty jako je stearát hořečnatý; sladidla jako je sacharosa, fřuktosa, laktosa, nebo aspartam, nebo chuťové látky jako je pepermint, libavkovou silici, nebo třešňová příchuť. Pokud je dávkovou formou tobolka může tato obsahovat, navíc ke složkám uvedeným výše, kapalný nosič, jako je rostlinný olej, nebo polyethylenglykol. Mohou být přítomny různé další materiály a to jako potahy, nebo jinak modifikující fyzikální formu pevné dávkové formy. Popřípadě mohou být tablety, tobolky, nebo pilulky potaženy želatinou, voskem, šelakem, nebo cukrem a podobně. Syrup, nebo tinktura může obsahovat aktivní látku, sacharosu, nebo fřuktosu jako sladidla, methyl a propylparabeny jako konzervační látky a barviva a chuťové látky jako je třešňová, nebo pomerančová příchuť. Jakýkoli použitý materiál by měl být samozřejmě v použitých dávkách farmaceuticky přijatelný a v podstatě netoxický. Navíc mohou být aktivní látky součástí přípravků a prostředků s opožděným uvolňováním jako jsou ty využívající osmotické jevy dodávané Alza Corporation pod obchodním označením OROS.
Sloučeniny, nebo kompozice mohou být také podávány intravenózně, nebo intraperitoneálně infuzí, nebo injekcí. Roztoky aktivní látky, nebo jejích solí mohou být připraveny ve vodě, případně s příměsí netoxického surfaktantu. Disperze mohou být také připraveny v glycerolu, kapalném polyethylen glykolu, triacetinu, cyklodextrinech a jejich směsích a v olejích. Za běžných podmínek skladování a použití obsahují tyto přípravky konzervanty pro zamezení růstu mikroorganismů.
Farmaceutická dávková forma vhodná pro injekce, nebo infuze může zahrnovat sterilní vodné roztoky, nebo disperze, nebo sterilní prášky obsahující aktivní látku, které jsou přispůsobeny pro improvizovanou přípravu sterilních injekčních, nebo infúzních roztoků, nebo disperzí, případně enkapsulovanou v liposomech. Ve všech případech musí být dávková forma sterilní, kapalná a stabilní za podmínek přípravy a skladování. Kapalný nosič, nebo vehikulum by • 0
0000 *· #*·♦ • · '>
• 00« • · 0 » 0 • ••0 00« mělo být rozpouštědlo, nebo kapalné dispergační médium zahrnující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol, kapalné polyethylenglykoly a podobně), rostlinné oleje, netoxické estery glycerolu a jejich vhodné směsi. Potřebná tekutost může být dosažena například tvorbou liposomů. udržováním vhodné velikosti částic v případě disperzí, nebo použitím povrchově aktivních činidel. Zamezení růstu mikroorganismů může být zajištěno různými antibakteriálními a antifungálními látkami například parabeny, chlorbutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou, thimerosalem a podobně. V mnoha případech je výhodné použít isotonizující látky například cukry, pufry, nebo chlorid sodný. Zvýšená absorbce injekční kompozice může být dosažena použitím látek zpomalující absorbci například aluminium monostearát a želatina.
Sterilní injekční roztoky mohou být připraveny přidáním aktivní látky k žádoucímu množství rozpouštědla spolu s různými dalšími přísadami vyjmenovanými výše, pokud jsou žádoucí, a následnou filtrační sterilizací. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních injekčních roztoků je výhodnou metodou přípravy vakuové vysušení a lyofilizace, které poskytují prášek aktivní látky plus přísady přítomné ve výchozím filtračně sterilizovaném roztoku.
Pro místní podávání mohou být sloučeniny podle vynálezu aplikovány v čisté formě tedy v případě, že se jedná o kapaliny. Je však častěji žádoucí je podávat na kůži jako kompozice, nebo formulace v kombinaci s dermatologicky přijatelným nosičem, který může být pevný, nebo kapalný.
Vhodné pevné nosiče zahrnují jemně zrnité pevné látky jako mastek, jíl, mikrokrystalickou celulosu, oxid křemičitý, aluminu a podobně. Vhodné kapalné nosiče zahrnují vodu, alkoholy, nebo glykoly, nebo směsi voda-alkohol/glykol, kde je sloučenina podle vynálezu rozpuštěna, nebo dispergována v účinném množství, případně za pomoci vhodného netoxického povrchově aktivního činidla. Mohou být přidána adjuvans, jako jsou vůně a další antimikrobiální látky pro optimalizaci vlastností pro dané použití. Výsledná kapalná kompozice může být aplikována pomocí absorbčních polštářků, použita pro impregnaci obvazů a dalších textilií, nebo sprejována na zasaženou oblast pomocí mechanického rozprašovače. Zahušťovače jako jsou syntetické polymery, mastné kyseliny, soli mastných kyselin a estery, mastné alkoholy, modifikované celulosy, nebo modifikované minerální materiály mohou být také použity spolu s kapalnými nosiči za vzniku roztíratelných past, gelů, mastí, mýdel a podobně pro aplikaci přímo na kůži pacienta.
Příklady vhodných dermatologických kompozic, které mohou být použity pro podání sloučenin obecného vzorce I na kůži jsou známé z literatury; například viz. Jacquet et al. (US • · • · ··· ·· ···· patent č. 4 608 392). Geria (US patent č. 4 992 478), Smith et al. (US patent č. 4 559 157) a Wortzman (US patent č. 4 820 508).
Vhodné dávkování sloučenin obecného vzorce I může být stanoveno porovnáním jejich in vitro aktivity a in vivo aktivity u zvířecích modelů. Způsoby pro extrapolaci účinných dávek u myši a dalších zvířat na člověka jsou známy z literatury; například viz US patent č. 4 938 949.
Sloučeniny jsou s výhodou podávány v dávkových formách; například obsahujících 5 až 1000 mg, s výhodou 10 až 750 mg, výhodněji 50 až 500 mg aktivní látky na dávkovou formu. Žádoucí dávka může být s výhodou přítomna v jedné dávkové jednotce, nebo jako dělená dávka podávána ve vhodných intervalech například dvě, tři, nebo čtyři sub-dávky za den. Sub-dávky samotné mohou být dále rozděleny napříkad do většího počtu jednotlivých podání; jako je mnohonásobná inhalace z inhalátoru, nebo aplikace mnoha kapek do oka.
V případě vnitřní infekce mohou být kompozice podávány orálně, nebo parenterálně v dávkách vypočítaných jako množství volné báze v množství asi od 0,1 do 300 mg/kg, s výhodou 1,0 až 30 mg/kg hmotnosti savčího těla a mohou být použity pro člověka v formě dávkových jednotek podávaných jednou až čtyřikrát denně v množství od 1 do 1000 mg na dávkovou jednotku.
Pro parenterální podání, nebo pro podání jako kapky například v případě očních infekcí jsou sloučeniny přítomny ve vodném roztoku v koncentraci asi od 0,1 do 10%, výhodněji asi od 0,1 do asi 7%. Roztok může obsahovat další přísady jako jsou emulgátory, antioxidanty, nebo pufřy.
Obvykle jsou koncentrace sloučenin obecného vzorce I v kapalné kompozici jako je pleťová voda od asi 0,1 do 25 hmotn. % s výhodou od asi 0,5 do 10 hmotn.%. Koncentrace v polopevných, nebo pevných kompozicích jako je gel, nebo prášek je asi od 0,1 do 5 hmotn.%, s výhodou od asi 0,5 do 2,5 hmotn.%.
Přesný režim podávání sloučenin a kompozic podle vynálezu nezbytně závisí na potřebách individuálního subjektu, který je léčen, typu léčby a samozřejmě rozhodnutí odpovědného lékaře. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány zvířatům, které potřebují tuto léčbu. Ve většině případů se bude jednat o léčbu lidí, ale léčba hospodářských zvířat (např. krav, prasat, ovcí, vysoké, atd.) a společenských zvířat (např. psů, koček, ryb, koní a ptáků) je také možná a patří do rozsahu vynálezu.
Vynález bude dále popsán pomocí následujících neomezujících příkladů.
·· ·· • « · • · • · · · · · • ♦ · «I
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
2-fluor-5-jodbenzoová kyselina
O
H
Do roztoku iPr2NH (16,80 ml) v čerstvě destilovaném THF o teplotě -78 °C bylo po kapkách přidáno n-butyllithium (68 ml) přičemž teplota roztoku byla udržována pod -65 °C. Reakční směs byla 10 minut míchána a poté byl během 20 minut přidán roztok l-fluor-4-jodbenzenu (11,50 ml) v 10 ml THF. Reakční směs byla míchána při -78 °C 90 minut a poté rychle zavedena do směsi diethyletheru (180 ml) a suchého ledu (přibližně 75 g). Reakční směs je míchána přes noc za pokojové teploty. Do etherického roztoku je přidán 1M NaOH (100 ml) a voda (200 ml) a roztok byl přelit do dělící nálevky. Vodná vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla promyta H2O (2x 100 ml). Všechny vodné podíly byly spojeny, zchlazeny ve směsi led/H2O, a okyseleny na pH 2 pomocí 6M HC1. Tento roztok byl poté extrahován diethyletherem (2x 200 ml). Etherické podíly byly spojeny, vysušeny nad Na2SO4, 5 zfiltrovány a zahuštěny za získání bledě žluté pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v minimálním množství of EtOAc na parní lázni, byl hexan přidán pro vyvolání rekrystalizace. Po odstátí v ledničce přes noc, byl získán produkt jako krystalická bílá pevná látka ( 15,44 g, 58%). Fyzikální vlastnosti byly následující: t.t. 157-159 °C; lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,34, 7,88, 6,97; IR (posun) 3098, 3079, 3051, 3017, 3007, 2998, 2981, 2971, 2881, 2817, 1708, 1681, 1300, 1236, 824 cm’1; Anal. výpočet pro C7H4FIO2: C, 31,61; H, 1,52; Nalezeno: C, 31,70; H, 1,59.
• · • · · · • · · · · ·
Příprava 2
Ethyl-(3-(2-fluor-5-jodfenyl)-3-oxopropanoát)
Do roztoku 2-fluor-5-jodbenzoové kyseliny (příprava 1, 4,03 g) v 11 ml čerstvě destilovaného THF byl přidán 1,1-karbonyldiimidazol (CDI) (2,96 g) po malých podílech. Byl pozorován prudký vývoj plynu. Reakční směs byla míchána přes noc. V jiné baňce byla suspendována draselná sůl ethylmalonátu (2,84 g) v 10 ml CH3CN. Do tohoto roztoku byl přidán chlortrimethylsilan (2,15 ml) a reakční směs byla míchána za pokojové teploty přes noc. Poté byla reakční směs zchlazena na 0 °C a byl přidán po kapkách DBU (5,00 ml). Tato reakční směs byla míchána při 0 °C 3 h. Roztok aduktu CDI byla poté kanulován a směs byla míchána při 0 °C 2 h. Po úplné přeměně na produkt (kontrola pomocí TLC) byl roztok uhašen vodou a 6M HC1 (8 ml). Reakční směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta 1M HC1 a poté solným roztokem, vysušena nad Na2SO4, zfiltrována a zahuštěna za získání světle oranžového oleje. Olej byl rozpuštěn v EtOAc a adsorbován na silikagelu. Purifikace chromatografií (eluent 3% EtOAc/hexan) poskytla žádaný produkt jako bezbarvý olej, který krystalizoval po odstátí (2,51 g, 49%). Fyzikální vlastnosti byly následující:
t.t. 54-56 °C; *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 12,67, 8,18, 7,70, 6,89, 5,54, 4,28, 1,35; IR (posun) 2984,1627, 1558, 1476, 1422, 1390, 1358,1292, 1262, 1221, 1201, 1071, 1028, 823, 807 cm MS (El ) m/z 336 (M+), 336, 249, 122, 107, 94, 86, 84, 69, 68, 51; Anal. výpočet pro Cu H,oFI03: C, 39,31; H, 3,00; Nalezeno: C, 39,35; H, 2,92.
Příprava 3
Ethyl-(4-hydroxy-6-jod-3-cinnolinkarboxylát) l
• ·
Roztok tosyl azidu (0,69 g, připravený podle Org. Prep. Proč. Intl., 1981, 13, 112.) v CH3CN (2 ml) byl přidán v jednom podílu do roztoku ethyl-(3-(2-fluor-5-jodfenyl)-3— oxopropanoátu) (příprava 2, 1,01 g) a NEt3 (0,47 ml) v CH3CN (15 ml) zchlazen pod 10 °C v lázni ze směsi led/voda. Reakční směs byla míchána 15 minut za této teploty, poté za pokojové teploty 2 h. Reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a teplota v lázni rotační odparky byla udržována pod 50 °C. Zbytek byl ochlazen v ledové lázni a byl přidán 2M NaOH. Vodný roztok byl extrahován CHCI3 (2x 200 ml). Organické podíly byly spojeny, promyty vodou, poté vysušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku za získání žlutého oleje. Olej byl purifikován chromatografii (eluent CH2C12 (11)) za získání meziproduktu diazo sloučeniny jako bledě žlutého oleje (1,20 g). Fyzikální vlastnosti byly následující: ’H NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,75, 6,87, 4,24, 1,24.
Do roztoku diazo sloučeniny (1,11 g) v 12 ml isopropyletheru byla přidán tributylfosfin (0,86 ml) jako roztok v 4 ml isopropyletheru. Reakční směs byla míchána za teploty místnosti po 30 minut, poté refluxován 5 h. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a výsledná žlutá pevná látky byla zfiltrována a vysušena. Pevná látka byla rozpuštěna v CH2Cl2/MeOH a adsorbován na silikagelu. Purifikace chromatografii (eluent 1 % MeOH/CH2Cl2 (1 1), 2% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 4% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 5% MeOH/CH2Cl2 (1
1)) poskytla žádaný produkt jako žlutou pevnou látku (0,22 g, 21%). Fyzikální vlastnosti byly následující: teplota tání: 242-244 °C; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,00, 8,38, 8,13, 7,49, 4,30,1,30; IR (posun) 3164, 3128, 3093,1700, 1621,1518, 1455,1373, 1348, 1297, 1224, 1198, 1121, 824, 802 cm’1; MS (El) m/z 344 (M+), 272, 120, 92, 91, 89, 86, 84, 73, 63, 58; HRMS (FAB) Výpočet pro Ci,H9IN2O3+Hi 344,9738, nalezeno 344,9739.
Příprava 4
N-(4-cblorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-3-cinnolinkarboxamid
Roztok ethyl-(4-hydroxy-6-jod-3-cinnolinkarboxylátu) (příprava 3, 0,27 g) a 4-chlorbenzylaminu (3,50 ml) byl zahříván na 90 °C 30 minut. Reakční směs byla lehce ochlazena a vlita do 25 ml EtOAc. Byl přidán hexan, aby došlo k precipitaci produktu a výsledná pevná látka byla zfiltrována a vysušena. Produkt byl dále purifikován triturací se směsí
CřhCk/hexan (0,29 g, 85%). Fyzikální vlastnosti byly následující: teplota tání: 307 až 308 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 9,99, 8,47, 8,15, 7,57, 7,40, 4,55; IR (posun) 2972, 2958, 2901, 2846, 1645, 1601, 1557, 1488, 1458, 1356, 933, 922, 822, 806, 722 cm'1; MS (ESI) m/z
439,8 (M+H)+, 437,8 (M-H)'; Anal. výpočet pro C,6H„C1IN3O2: C, 43,71; H, 2,52; N, 9,56; Nalezeno: C, 43,94; H, 2,50; N, 9,43.
Příklad 1
N-(4-chlorbenzyl)-6-jod-1 -methyl-4-oxo-l ,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid
Jodmethan (0,028 ml) byl přidán do suspenze N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-3-cinnolinkarboxamidu (příprava 4, 0,16 g) a K2CO3 (0,20 g,) v 6 ml bezvodého DMF. Reakční směs byla zahřívána na 90 °C po 1 h. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a vlita do 75 ml H2O. Výsledná žlutá pevná látka byla zfiltrována a vysušena. Pevná látka byla rozpuštěna v CH2CI2 a adsorbována na silikagelu. Purifikace chromatografií (CH2CI2 (2 1), 0,5% MeOH/CH2Cl2 (2 1), 0,75% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 1 % MeOH/CH2Cl2 (1 1), 1,5% MeOH/CH2CI2 (1 1), 3,5% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 10% MeOH/CH2Cl2 (1 1)) poskytla produkt jako špinavě bílou pevnou látku (0,062 g, 39%).
Fyzikální vlastnosti byly následující: teplota tání 194-195 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,86, 8,52, 8,24, 7,76, 7,40, 7,38, 4,55, 4,22; IR (posun) 1671, 1601, 1589, 1549, 1544, 1490, 1463, 1412, 1320, 1278, 1180, 819, 808, 723, 666 cm'1; MS (ESI) m/z 453,7 (M+H)+, 452,8 (M-H)'; Anal. výpočet pro CieHnClINjCb: C, 45,01; H, 2,89; N, 9,26; Nalezeno: C, 44,63; H, 2,98; N, 8,91.
Příklad 2
N-(4-chlorbenzyl)-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamid
Cl ······ 9 » ·· ·· ·«· · · ·· * · ·
Suspenze N-(4-chlorbenzyl)-6-jod-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu (příklad 1, 0,13 g), propargylalkohol (0,035 ml), Cul (0,028 g), a Pd(PPh3)2Cl2 (0,013 g) v 11 ml diethylaminu byla míchána za pokojové teploty 18 h. Pevná látka z reakční směsi byla zfiltrována, promyta vodou a vysušena. Pevná látky byla rozpuštěna v CH2C12 a adsorbována na silikagelu. Purifikace chromatografií (eluent CH2C12 (1 1), 1% MeOH/CHzCl2 (1 1), 2% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 3% MeOH/CHzCl2 (1 1), 5% MeOH/CH2Cl2 (1 1)) poskytla žádaný produkt jako nahnědlou pevnou látku (0,094 g, 85%). Fyzikální vlastnosti byly následující: teplota tání 229-231°C; 'H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 9,92, 8,19, 7,96, 7,40, 5,45, 4,55, 4,36, 4,24; IR (posun) 3365, 3273, 1656, 1598, 1551, 1479, 1410, 1351, 1284, 1034, 1028, 821, 812, 671, 646 cm'1; MS (ESI) m/z 382,1 (M+H)+; HRMS (FAB) výpočet pro C2oHi6C1N303+Hi 382,0958, nalezeno 382,0963.
Příklad 3
N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-1 -butinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid
ch3
Roztok N-(4-chlorbenzyl)-6-jod-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu (příklad 1) (0,12 g), jodid měďný (0,020 g), Pd(PPh3)2Cl2 (0,0067 g) a 3-butin-l-ol (0,030 ml) v 10 ml diethylaminu byl míchán za pokojové teploty 18 h. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a H2O. Vodná vrstva byla extrahována 3x ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zahuštěny. Zbytek byl rozpuštěn v CH2Cl2/MeOH a adsorbovány na silikagelu. Purifikace pomocí Biotage Flash 40S (eluent CH2C12 (11), 1% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 2% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 3 % MeOH/CH2Cl2 (1 1)) poskytuje žádaný produkt, který byl rekrystalizován pomocí CH2Cl2/hexan (0,059 g, 56%). Fyzikální vlastnosti byly následující: t.t. 227-229 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,90, 8,18, 7,93, 7,40, 4,97, 4,55, 4,24, 3,62, 2,62; IR (drift) 3238, 3176, 1671, 1614, 1594, 1551, 1493, 1470, 1411, 1321, 1281, 1045, 825, 808, 733 cm’1; MS (ESI) m/z 396,0 (M+H)+; HRMS (FAB) výpočet pro C2iH,8C1N3O3+H, 396,1115, nalezeno 396,1114.
Příklad 5
Methyl-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxy-6-cinnolinkarboxylát)
9 ·
Plamenem vysušená baňka byla naplněna N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-jod-3-cinnolinkarboxamidem (příprava 4, 0,23 g), NEt3 (0,15 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (0,071 g), methanol (0,85 ml) a bezvodým DMF (5 ml). Reakční směs byla umístěna do CO za atmosferického tlaku a zahřívána na 70 °C 5 h, po této době TLC prokázala vymizení výchozí látky. Reakční směs byla ochlazena pokojovou teplotu a vlita do 40 ml 1M HC1. Výsledná pevná látka byla zfiltrována a vysušena. Surová pevná látka byla rozpuštěna v CH2Cl2/MeOH a adsorbována na silikagelu. Purifikace chromatografií (eluent 1 % MeOH/CH2Cl2 (11), 1,5% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 2% MeOH/CH2Cl2 (3 1), 3% MeOH/CH2Cl2 (1 1)) poskytla žádaný produkt jako špinavě bílou pevnou látku (0,12 g, 64%). Fyzikální vlastnosti byly následující: teplota tání: 308 až310°C; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,37, 9,80, 8,72, 8,34, 7,83, 7,41, 4,55, 3,92; IR (posun) 1725, 1661, 1625, 1600, 1581, 1535, 1486,1296, 1276, 1245, 1237, 1129, 823, 10 806, 761 cm'1; MS (El) m/z 371 (M+), 142, 141, 140, 139, 125, 89, 88, 74, 73, 51; HRMS (FAB) výpočet pro Ci8Hi4C1N3O4+H, 372,0751, nalezeno 372,0757.
Příprava 6
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-cinnolinkarboxamid
Do suspenze methyl-(3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxy-6— cinnolinkarboxylát) (příprava 5, 0,48 g) v 40 ml THF byl přidán po kapkách lithium aluminum hydrid (2,60 μΐ). Reakční směs změnila barvu na zelenou. Po 1 h byla reakční směs opatrně zhašena vodou, 15% NaOH, a znovu vodou. Reakční směs byla zfiltrována, aby byly odstraněny soli hliníku. Filtrát byl zahuštěn a výsledný zbytek byl rozpuštěn v CH2Cl2/MeOH a adsorbován na silikagelu. Purifikace chromatografií (eluent CH2C12 (1 1), 0,5% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 1 % MeOH/CH2Cl2 (1 1), 2% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 3% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 4% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 5% MeOH/CH2Cl2 (2 1), 5,5% MeOH/CH2Cl2 (2 1)) poskytla žádaný produkt (0,23 g, 52%). Fyzikální vlastnosti byly následující: teplota tání 296 až 298 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-dů) δ 10,12, 8,14, 7,84, 7,74, 7,41, 5,50, 4,66, 4,56; IR (drift) 2922, 2873, 1647, 1602, 1555, 1490,
♦ 0 · • 00 • · 0 · 0 0 0 0
1358, 1183, 1022, 930, 919, 836, 808, 722, 684 cm'1; MS (FAB) m/z 344 (MH+), 346, 344, 287, 229, 153, 133, 125, 121, 107, 103; HRMS (FAB) výpočet pro Ci7H14C1N3O3+H, 344,0802, nalezeno 344,0805.
Příklad 4
N-(4-chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid
Roztok N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-cinnolinkarboxamid (příprava 6, 0,12 g), K2CO3 (0,21 g) a jodmethanu (26 μΐ) v 5 ml bezvodého DMF byl zahříván 90 °C 1,5 h. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a vlita do 50 ml vody. Vzniklá pevná látka byla zfíltrována a vysušena, poté rozpuštěna v CH2Cl2/MeOH a adsorbován na silikagel. Purifikace chromatografií (eluent CH2CI2 (1 1), 0,5% MeOH/CH2Cl2 (2 1), 1% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 1,5% MeOH/CH2Cl2 (11), 2% MeOH/CH2Cl2 (11), 2,5% MeOH/CH2Cl2 (3 1), 3% MeOH/CH2Cl2 (11), 4% MeOH/CH2Cl2 (11), 6% MeOH/CH2Cl2 (11), 8% MeOH/CH2Cl2 (11)) poskytla žádaný produkt jako bílou pevnou látku (0,044 g, 36%). Fyzikální vlastnosti byly následující: teplota tání: 203 až 205 °C; lH NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 10,11, 8,23, 7,95, 7,92, 7,40, 5,54, 4,68, 4,56, 4,26; IR (posun) 3380, 1653, 1600, 1551, 1482, 1406, 1351, 1107, 1090, 1015, 813, 801, 727, 709, 659 cm'1; MS (FAB) m/z 358 (MH+), 511, 361, 360, 359, 358, 217, 127, 125, 123, 39; HRMS (FAB) výpočet pro Ci8H16C1N3O3+Hi 358,0958, nalezeno 358,0961.
Příklad 5
N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid
ch3
Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu [příklad 4] (0,062 g), DMAP (0,015 g) a collidinu (0,030 ml) v 5 ml bezvodého DMF v plamenem vysušené baňce byl přidán methansulfonylchlorid (0,015 ml) v • * ···<
♦ A ·AA · • · · • · A· • · · jednom podílu. Reakční směs byla míchána za pokojové teploty 18 h. Poté byla přidán morfolin (0,16 ml,) v jednom podílu a reakční směs byla míchána za pokojové teploty 5 h. Reakční směs byla vlita do 50 ml vody. Vodný roztok byl extrahován 3x CH2C12, poté 2x EtOAc. Organické podíly byly spojeny, vysušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zahuštěny. Zbytek byl rozpuštěn v CH2C12 a adsorbován na silikagelu. Purifikace pomocí Biotage Flash 40S (eluent CH2C12 (1 1), 1 % MeOH/CH2Cl2 (1 1), 2% MeOH/CH2Cl2 (1 1), 3,5 % MeOH/CH2Cl2 (1 1), 5% MeOH/CH2Cl2 (1 1)) poskytla žádaný produkt jako bledě žlutou pevnou látku (0,034 g, 46%). Fyzikální vlastnosti byly následující: teplota tání 190 až 192 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17, 7,94, 7,40, 4,56, 4,26, 3,66, 3,58, 2,39; MS (ESI) m/z 427,0 (M+H)+; HRMS (FAB) výpočet pro 022Η23θ1Ν4θ3+Ηι 427,1537, nalezeno 427,1544. Alternativní cesta syntézy pro příklad 5 byla následující.
Příprava 7
4-(3-brom-4-fluorbenzyl)morfolin
Roztok 3-brom-4-fluorbenzaldehydu (50,0 g) v 1,2-dichlorethanu (500 ml) byl ochlazen na 0 °C. Byly pomalu přidány kyselina octová (14,1 ml) a morfolin (23,6 ml) a teplota byla udržována pod 4 °C. Byl dále přidán triacetoxyborhydrid sodný (78,3 g) a to v jednom podílu a teplota byla udržována pod 5 °C. Směs byla ponechána, aby dosáhla pokojové teploty a míchána 18 hodin. Reakční směs byla uhašena 1 M NaOH (200 mi) a extrahována CH2C12 (500 ml). Organická vrstva byla promyta 1 M NaOH (2 x 200 ml). Vodné vrstvy byly spojeny a zpětně extrahovány CH2C12 (100 ml). Organické vrstvy byly spojeny a extrahovány 0,5 M HC1 (5 x 250 ml).
Kyselé vodné vrstvy byly spojeny a byla přidáván 2 M NaOH, dokud roztok nebyl basický (pH - 12). Vodná vrstva byla poté extrahována CH2C12 (6 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (MgSO4) a zahuštěny za sníženého tlaku za získání čirého bezbarvého oleje. Surový produkt byl destilován (126 °C, 40 Pa) za získání 48,9 g (72%) žádané sloučeniny jako čirého, bezbarvého oleje. Fyzikální vlastnosti: teplota tání 126 °C (40 Pa);
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62, 7,35-7,29, 3,56, 3,45, 2,34; 13C NMR (75 MHz, DMSOd6) 8 157,3, 136,1, 133,3,129,8,116,2,107,7, 66,1, 60,9, 53,0; IR (liq.) 2855, 2807,1495,1455, 1348, 1257, 1244, 1118, 1009, 862 cm’1; MS (ESI+) m/z 274 (M+H)+, Anal. výpočet pro to · ► «toto* • · • · ·· ·· · · «··
« · to to • to to· ·· · to
CnHl3BrFNO·. C, 48,20; H, 4,78; N, 5,11; Br, 29,15, Nalezeno: C, 48,04; H, 4,79; N, 5,11; Br,
28,18.
Příprava 8 l-(2-fluor-5-(4-morfolinylmethyl)fenyl)ethanon
O
4-(3-Brom-4-fluorbenzyl)morfolin (příprava 7, 35,5 g) byl rozpuštěn v THF (400 ml) a ochlazen na -75 °C. Pomocí přikapávací nálevky byl přidán roztok n-butyllithia v hexanu (2,5 M, 57,0 ml), teplota byla udržována pod -68 °C. Pomocí přikapávací nálevky byl přidán roztok N—methoxy-N-methylacetamidu (16,0 g) v THF (50 ml), teplota byla udržována pod -65 °C. Reakční směs byla míchána při -75 °C 1 h a ponechána přes noc dosáhnout pokojovou teplotu. Reakční směs byla uhašena 1 M HCl (150 ml) a vlita do ethylacetátu (400 ml). Vodná vrstva byla oddělena, ozásaděna nasyceným vodným NaHCO3 a extrahována ethyl acetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným NaHCO3 (2 x 100 ml) a solným roztokem (50 ml). Spojené vodné vrstvy byly zpětně extrahovány ethylacetátem (100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (Na2SO4) a zahuštěny za sníženého tlaku na žlutý olej. Surový produkt byl destilován (135 °C, 40 Pa) za získání 19,7 g (64%) žádané sloučeniny jako čirého, bezbarvého oleje. Fyzikální vlastnosti: teplota tání 135 °C (40 Pa); 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,72, 7,61-7,56, 7,31, 3,56, 3,48, 2,58, 2,34; ER (liq,) 1996, 1979, 1919, 1688, 1612, 1492, 1417, 1361, 1291, 1281, 1212, 1118, 865 cm’1; MS (ESI+) m/z 238 (M+H)+, Anal, výpočet pro Ci3H)6FNO2: C, 65,81; H, 6,80; N, 5,90, Nalezeno: C, 65,43; H, 6,75; N, 5,84.
♦ 9 99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 999 9 9 999 9 ·· ·*♦· • 9 9 9 9·
Příprava 9
Ethyl-(3-(2-fluor-5-(4-morfolinylmethyl)fenyl)-3-oxopropanoát)
Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 6,6 g) byl pomalu přidán do roztoku 1-(2-fluor-5-(4-morfolinylmethyl)fenyl)ethanoátu (příprava 8, 19,6 g) v diethylkarbonátu při 0 °C. Směs byla míchána při 0 °C 1 h a ponechána přes noc, aby přijala laboratorní teplotu. Reakční směs byla uhašena kyselinou octovou (10 ml), zředěna vodou (200 ml) a bylo zvýšeno pH nasyceným vodným roztokem Na2CO3. Směs byla extrahována diethyletherem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným NaHCO3 (100 ml) a solným roztokem (50 ml). Spojené vodné vrstvy byly zpětně extrahovány diethyl etherem (50 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (Na2SO4) a zahuštěny za sníženého tlaku za získání oranžového oleje. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografií (heptan/IPA, 8/1; 4/1; CřECh/MeOH, 98/2) za získání 20,2 g (79%) sloučeniny jako žlutého oleje. Fyzikální vlastnosti: lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78, 7,65-7,60, 7,32, 4,10, 4,05, 3,57, 3,50, 2,34, 1,16; IR (liq,) 1996,1979,1744,1689,1626,1611,1493,1331, 1260,1215,1147,1117, 865 cm' '; MS (ESI+) m/z 310 (M+H)+, Anal. výpočet pro Ci6H2oFN04: C, 62,12; H, 6,52; N, 4,53, Nalezeno: C, 61,96; H, 6,67; N, 4,44.
Příprava 10
Ethyl-(2-diazo-3-[2-fluor-5-(4-morfolinylmethyl)fenyl]-3-oxopropanoát)
Do roztoku ethyl-(3-(2-fluor-5-(4-morfolinylmethyl)fenyl)-3-oxopropanoátu) (příprava 9, 5,00 g) a triethýlaminu (2,48 ml) v 50 ml CH3CN ochlazeného na 0 °C byl přidán toluensulfonyl azid (3,5 lg, připravený podle Org. Prep. Proč. Intl., 1981, 13, 112) v 10 ml CH3CN. Reakční směs byla míchána při 0 °C 15 min poté za pokojové teploty 2 h. Reakční směs byla zahuštěna (pod 50 °C). Byl přidán 2N NaOH (25 ml). Vodná vrstva byla extrahována CHCI3 (3x). Spojené organické vrstvy byly promyty, vysušeny a zahuštěny za získání 4,68 g (86%) žádaného produktu jako žlutého oleje. Fyzikální vlastnosti byly následující: *H NMR • 9 99
9 9 * 9 9
9 9 •99
9999 · 9« · 9 • · · · · • 9 99 9 • 9 · 9
9 9 ·<♦·♦·· 99 · (CDC13) δ 7,52, 7,44, 7,06, 4,24, 3,75, 3,55, 2,50, 1,24; MS (ESI+) pro C16H18FN3O4 m/z 336,1 (M+H)+.
Příprava 11
Ethyl-(4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3-cinnolinkarboxylát)
OH o
Roztok Bu3P (3,90 ml) v dioxanu (20 ml) byl přidán do míchaného roztoku ethyl 2-diazo-3-[2-fluor-5-(4-morfolinylmethyl)fenyl]-3-oxopropanoátu (příprava 10, 3,16 g) v bezvodém dioxanu (56 ml). Směs byla míchána za pokojové teploty 30 min a poté 1,5 h jemně refluxována. Reakční směs byla ochlazen a zahuštěna. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografii (CH2Cl2/MeOH, 99/1; CH2Cl2/MeOH, 98/2; CH2Cl2/MeOH, 95/5) za získání 0,200 g žádaného produktu jako špinavě bílé pevné látky. Další materiál může být získán zahřátím acyklického meziproduktu při 130 °C v bis(2-methoxy ethyl)etheru (32 ml) 3,5 h a chromatografickou izolací. Výsledná směs byla zahuštěna. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografii (CH2Cl2/MeOH, 99/1; CH2Cl2/MeOH, 98/2; CH2Cl2/MeOH, 95/5) za získání 0,531 g žádaného produktu. Znovu použití nezreagovaného výchozího materiálu z prvního kroku v Bu3P (dioxan, reflux, 5 h), chromatografie, cyklizace necyklického produktu stejně jako výše (bis(2-methoxy ethyl)ether, 3,5 h) poskytla dalších 1,06 g žádaného produktu za získání celkového výtěžku 1.79 g (40%). Fyzikální vlastnosti byly následující: teplota tání 195-197 °C (dec); ’H NMR (DMSO-d6) δ 14,0, 8,01, 7,83, 7,67, 4,30, 3,60, 2,38, 1,30; MS (ESI-) pro Ci6Hi9N3O4 m/z 316,1 (M-H)'.
Příprava 12
N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3-cinnolinkarboxamid
Roztok ethyl-(4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3-cinnolinkarboxylátu) (příprava 11, 0,382 g) a 4-chlorbenzylaminu (1,46 ml) byl zahříván na 80 °C 30 min a během této doby došlo k vytvoření pevné látky. Reakční směs byla zředěna Et2O a výsledná pevná látka byla oddělena a vysušena za získání 0,443 g (89%) žádané sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky. Fyzikální vlastnosti byly následující: teplota tání 277 až 280 °C (dec); *H NMR (DMSO-dó) δ 10,12, 8,09, • 0 0000 • ·
·
7,86, 7,74, 7,40, 4,56, 3,63, 3,58, 2,38; MS (ESI+) pro C21H21CIN4O3 m/z 413,0 (M+H)+ MS (ESI-), 410,9 (M-H)'.
Příklad 5
N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid
Cl
Do suspenze N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morfolinylmethyl)-3-cinnolinkarboxamidu [příprava 12] (200 mg) v bezvodém DMSO (15 ml) byl přidán lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,51 ml 1 M roztok v hexanu). Směs byla míchána 15 min a za tuto dobu došlo k rozpuštění všech látek. Poté byl přidán methyl jodid (0,032 ml) a reakční směs byla míchána další 2 hodiny. Směs byla rozdělena mezi EtOAc a vodu. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3x). Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem, vysušeny a zahuštěny. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (gradient CH2CI2, 1% MeOH/CH2Cl2, 2% MeOH/CH2Cl2, 3% MeOH/CH2Cl2). Frakce homogenní podle TCL byly spojeny a zahuštěny. Zahuštěný zbytek byl rozpuštěn v CH2C12. Byl přidán hexan pro precipitaci produktu. Výsledná pevná látka byla oddělena a vysušena za získání 0,079 g (39%) žádané sloučeniny jako bílé pevné látky. Fyzikální vlastnosti byly stejné jak je uvedeno výše.
Testování sloučenin podle vynálezu
Antivirová aktivita sloučeniny podle vynálezu může být stanovena pomocí farmakologických modelů, které jsou známy z literatury, nebo pomocí testu A popsaného dále.
Sloučeniny podle obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou využitelné jako antivirové látky. Jsou tedy využitelné v boji proti virovým infekcím u savců včetně člověka. Sloučeniny jsou obecně aktivní proti herpes virům a jsou zvláště výhodné proti viru varicella zoster (ZVZ), Epstein-Barr viru, herpes simplex viru, lidskému herpes viru typu 8 (HHV-8) a cytomegaloviru (CMV).
Protože mnoho sloučenin podle vynálezu vykazuje aktivitu proti CMV polymerase, mohou být tyto sloučeniny aktivní proti cytomegaloviru tímto, nebo jiným mechanismem. Popis uvedený dále uvádějící aktivitu sloučenin podle vynálezu proti CMV polymerase tedy neomezuje rozsah vynálezu na tento specifický mechanismus účinku.
44
4 4
4 4
4 4
4 4
4444 ·· 4·44 • 4 • 44« • 4 4 • 4 »4*4 444 ♦ «'
44
4
4
4
444 444
Test A
Stanovení HCMV polymerasové aktivity je prováděno stanovením pomocí proximitního scintilátoru (SPA) popsaném v několika odkazech jako je N.D. Cook, et al., Pharmaceutical Manufactoring International, strany 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, zářiové číslo (1992); US patent č. 4 568 649 (1986); které jsou zahrnuty ve formě odkazů. Reakce jsou prováděny na 96-jamkových destičkách. Stanovení je prováděno v objemu 100 μΐ s 5,4 mM HEPES (pH 7,5), 11,7 mM KC1, 4,5 mM MgCl2, 0,36 mg/ml BSA a 90 nM 3H-dTTP. Stanovení je prováděno s a bez CHAPS, (3-[(3-cholamidopropyl)-dimethylamonio]-l-propan-sulfonát) v konečné koncentraci 2 mM. HCMV polymerasa je zředěna v pufru pro ředění enzymů obsahujícím 50% glycerolu, 250 mMNaCl, 10 mM HEPES (pH 7,5), 100 pg/ml BSA a 0,01% azid sodný. HCMV polymerasa, která je exprimována v rekombinantních baculovirem infikovaných SF-9 buňkách a purifikována pomocí v literatuře uvedených postupů v objemu odpovídajícímu 10% (10 μΐ) celkového objemu tj. 100 μΐ. Sloučeniny jsou zředěny v 50% DMSO a do každé jamky je přidáno 10 μΐ. Kontrolní jamky obsahují ekvivalentní koncentraci DMSO. Není-li uvedeno jinak je reakce zahájena přidáním 6 nM biotinylovanému poly(dA)oligo(dT) templátu/primeru do reakční směsi obsahující enzym, substrát a testovanou sloučeninu. Destičky byly inkubovány při 25 °C, nebo 37 °C na vodní lázni a reakce byla zakončena přidáním 40 μΐ 0,5 M EDTA (pH 8) do každé reakční jamky. Reakce byla ukončena během časového intervalu, kdy je začleňování substrátu lineární a liší se v závislosti na enzymu a použitých podmínkách tj. za 30 minut pro HCMV polymerasu. Po ukončení je přidáno 10 μΐ streptavidin-SPA kuliček (20 mg/ml v PBS/10% glycerol). Destičky byly inkubovány 10 minut při 37 °C poté ekvilibrovány na pokojovou teplotu a vyhodnoceny na Packard Topcount čítači. Lineární regrese byly provedeny a IC50 vyhodnocena pomocí počítačového software.
Modifikovaná verze výše popsaného stanovení aktivity HCMV polymerasy byla provedena, jak je uvedeno výše, ale s následujícími změnami: Sloučeniny byly zředěny v 100% DMSO a na konečné ředění v pufru pro stanovení. V dříve uvedeném postupu byly sloučeniny zředěny v 50 % DMSO. Do polymerasového pufru je přidán 4,5 mM dithiothreitol (DTT). Je také použito odlišné množství CMV polymerasy, což vede k rychlejší polymerasové reakci. Výsledky testování zvolených sloučenin obecného vzorce I v tomto stanovení jsou uvedeny v tabulce 1. Všechny výsledky jsou uvedeny jako hodnoty polymerasové IC50 (μΜ). V tabule 1 znamená symbol „nd„ aktivitu, která nebyla stanovována.
*0 0000
0 «00
00
0 0
0 0 *000 00* *· 0
0*0 *
00 000 0
Příklad HCMV HSV VZV
1 5,5 nd nd
2 2,7 1,7 1,1
3 9,8 nd nd
4 16,7 nd nd
5 1,2 nd nd
Vynález byl tímto detailně popsán a byly uvedeny jeho výhodná provedení. Je zřejmé, že jsou možné různé modifikace a variace, a že tyto také náleží do rozsahu vynálezu.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 4-Oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid obecného vzorce I
    (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (Φ NO2, nebo (e) F; (a) R5, nebo (b) SO2R9
    R2, R3aR4 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    (a) H, (b) halogenu, (c) arylu, (d) S(O)mR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) kyano, (h) heterocyklus, kde tento heterocyklus je vázán přes uhlíkový atom, (i) OR'°, (j) O-heterocyklus, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) S-heterocyklus, (n) NHCOR12,
    00 « 0 0 » · · a
    • » · • · * Ί» • · 0 0 • · • 0 0 • ·
    000 0·0
    00 ·0
    0 · ·
    0 0 0 0 · 0
    0 0 0 «0 0000 (ο) NHSO2R12, (ρ) C1-C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny R11, OR13-, SR10, SR13, NR7R8, halogen, (C=O)Ci.C7-alkyl, nebo SOmR9, a (q) R3 společně s R2 nebo R4 tvoří karbocyklus, nebo heterocyklus, který může být případně substituovaný NR7R8, nebo Ci-C7-alkyl, které mohou být případně substituované OR14;
    R5je (a) (CH2CH2O)íRw, (b) Ci.C7-alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolené ze skupiny sestávající z NR7R8, R11, SOmR9, nebo OC2.C4-alkylu, který může být dále substituovaný heterocyklem, OR10, nebo NR7R8, nebo (c) C3-Cgcykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z R11, NR7R8, SOmR9, nebo Ci-C7-alkylu případně substituovaného R11, NR7R8, nebo SOmR9;
    R6je (a) Ci.C7alkyl, (b) NR7R8, (c) aryl, nebo (d) heterocyklus, který je vázán přes uhlíkový atom;
    R7 a R8 jsou nezávisle (a) H, (b) aryl, (c) Ci.C7-alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z arylu, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10, nebo halogenu, nebo;
    (d) C3.Cs cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z R , NR R , SOmR , nebo Ci. C7-alkylu případně substituovaného R11, NR7R8, nebo SOmR9, nebo (e) R7 a R8 společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus;
    R9je (a) aryl, (b) heterocyklus, « · · • ··· • · • · ···· ··· o· » • · ·*· · ·· « · ft » · · • · · · • · · • ·« ···· (c) C3.Cs cykloalkyl, (d) methyl, nebo (e) C2.C7alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z NR10R10, R11, SH, CONRI0R10, nebo halogenu;
    R'°je (a) H, (b) methyl, nebo (c) C2.C7 alkyl případně substituovaný OH;
    RUje (a) OR10, (b) O-heterocyklus, (c) O-aryl, (d) CO2R10, (e) heterocyklus, (g) CN, nebo (h) C3.Cs cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z R11, NR7R8, SOmR9, nebo Cj. -C7 alkylu případně substituovaného R11, NR7R8, nebo SOmR9;
    R12je (a) H, (b) heterocyklus, (c) aryl, (d) C3.C8 cykloalkyl, (e) methyl, nebo (f) C2.C7 alkyl případně substituovaný NR7R8 nebo R11;
    R13je (a) <P=O)(OR'4)2, (b) CO(CH2)„CON(CH3)-(CH2)„SO3'M\ (c) aminokyselina, (d) C(=O)aryl, nebo (e) C(=O)Ci.C7alkyl případně substituovaný NR7R8, arylem, heterocyklem, CO2H, nebo O(CH2)nCO2R14;
    • · · · · · • » · (f) C(=O)NR7R8
    R,4je (a) H, nebo (b) C,.C7 alkyl;
    každé i je nezávisle 2, 3, nebo 4;
    každé nje nezávisle 1,2, 3,4 nebo 5;
    každé m je nezávisle 0,1, nebo 2;
    M je sodík, draslík, nebo lithium;
    aryl je fenylový radikál nebo ortho-kondenzovaný bicyklický karbocyklický radikál, kde alespoň jeden kruh je aromatický;
    kde kterýkoli aryl je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z halogenu, OH, kyano, CO2R14, CF3, Ci.C6 alkoxy, a Ci.Có alkylu, který může být dále substituovaný jedním až třemi SR14, NR14R14, OR14, nebo CO2R14;
    heterocyklus je čtyř- (4), pěti- (5), šesti- (6), nebo sedmi- (7) členný nasycený, nebo nenasycený heterocyklický kruh mající 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, který je případně kondenzován k benzenovému kruhu, nebo jakákoli bicyklická heterocyklická skupina;
    kde kterýkoli heterocyklus je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z halogenu, OH, kyano, fenylu, CO2R14, CF3, Ci.Có alkoxy, oxo, oximu a Ci-Có alkylu, který může být dále substituovaný jedním až třemi SR14, NR14R14, OR14, nebo CO2R14;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. 4-Oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid podle nároku 1, kde A je Cl.
  3. 3. 4-Oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid podle nároku 1, kde R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, terc-butylu, karboxymethylu, (Ci_ -C7alkoxy)karbonylmethylu, 2-hydroxyethylu, 2-(2-methoxyethoxy)ethylu, 3-(2-tetrahydropyranyloxy)propylu, 2-morfolinoethylu, 2-(diethylamino)ethylu, 2-(dimethylamino)ethylu, 2-piperidinoethylu, 3-piperidinopropylu, 2-(l-methylpynOlidin-2-yl)ethylu, 2-(diisopropylamino)ethylu, 2-pyrrolidin-1-ylethylu, 3-(dimethylamino)propylu a vinylu.
    • · • to · to to to ·· · to • « · ·· ·· · » · ···· · · ··
  4. 4. 4-Oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid podle nároku 1, kde R2 je zvoleno ze skupiny obsahující CH2-morfolin, alkinyl-CH2OH, CH2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) a (CH2)3OH.
  5. 5. 4-Oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid podle nároku 1, která je zvolena ze skupiny sestávající z
    N-(4-chlorbenzyl)-6-j od-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-1 -butinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-8- {[(1 R,2R)-1 -hydřoxy-2-methylcyklohexyl]ethinyl} -1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(cyklopropylethinyl)-l-methyl-6-(4-morfblinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-1 -propinyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo1.4- dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-8- {4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]-1 -butinyl} -6-(tetrahydro-2H-pyran~4-ylmethyl)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butinyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(l-hydroxycyklohexyl)ethinyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo1.4- dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3,3-dicyklopropyl-3-hydroxy-l -propinyl)-1-methyl-6-(4morfolinylmethyl)--4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3S)-3-hydroxy-l-butinyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    8- {3- [(aminokarbonyl)amino] -3 -methyl-1 -butinyl} -N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-8 - [ 3 -methyl-3 -(4-thioxo-1,3,5 -triazinan-1 -y 1) -1 -butinyl] -6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3R)-3-hydroxy-1 -butinyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    • * · · · · » ♦ · • · ··
    N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl]-1 -butinyl} -1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-( 1,1 -dioxido-4-thiomorfolinyl)-l -propinyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(5-hydroxy-l-pentinyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-{[(lR,2S)-2-hydroxycyklopentyl]ethinyl}-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)· -4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-methyl-l-butinyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo1,4—dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(4,5-dichlor- lH-imidazol-1 -yl)-l -propinyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4dihydro—3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-8-(fenylethinyl)-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-fenyl-1 -propinyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3— cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-l-propinyl)-l-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl )-8-(4-hydroxy-l-butinyl)-l-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-1 -propinyl]-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -[3-(methylsulfonyl)propyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-[3-(methylsulfanyl)propyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    ···«·· · * ·· ··
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1 -tetrahydro-3 -furanyl-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-1 -(3-oxetanyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-{3-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]propyl}-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -[2-(2-ethoxyethoxy)ethyl] -6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1 -[(fenylsulfinyl)methyl]-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l-[(fenylsulfanyl)methyl]-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1 -[(fenylsulfonyl)methyl]-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1 -tetrahydro-2H-pyran-3-yl-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-[(methylsulfanyl)methyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 - {[(4-chlorfenyl)sulfinyl]methyl} -6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1 -tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-8-(4-thiomorfolinylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(4-hydroxy-l-piperidinyl)methyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-{[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl]methyl}-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    • · • · ·· • '·
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3-hydroxy-1 -piperidinyl)methyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    [3- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-8-cinnolinyl]methyl 4-morfolinkarboxylát;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(hydroxymethyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3-kyanobenzyl)amino]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6,8-bis(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    8- [(1 -acetyl-4-piperidinyl)amino] -N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxol,4--dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;'
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl- 8 - {[ 1 -methyl-2-(fenylsulfonyl)ethyl] amino} -6-(4morfolinylmethyl)—4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8- {[3-(4-methoxyfenyl)-1 -methylpropyl] amino} -1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    8-amino-N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-8-[(3-nitrobenzyl)amino]-4-oxo-l,4dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1 -propyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-1-butyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-8- {[(1 R,2R)-1 -hydroxy-2-methylcyklohexyl] ethyl} -1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(cyklopropylethyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3 -(dimethylamino)-1 -propyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl]-l-butyl}-6(tetrahydro—2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    ♦ ♦ · · · • · · • · ·· ·· · · • 9
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-l-butyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[( 1 -hydroxycyklohexyl)ethyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3,3 -dicyklopropyl-3 -hydroxy-1 -propyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3S)-3-hydroxy-l-butyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    8-{3-[(aminokarbonyl)amino]-3-methyl-l-butyl}-N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-8-[3-methyl-3-(4-thioxo-1,3,5-triazinan-l -yl)-1 -butyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo: 1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3R)-3-hydroxy-1 -butyl] -1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-8- {4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl] -1 -butyl} -1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(l,l-dioxido-4-thiomorfolinyl)-l-propyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(5-hydroxy-l-pentyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro3—cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8- {[(lR,2S)-2-hydroxycyklopentyl]ethyl} -1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4 -oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-methyl-1 -butyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolihkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(4,5-dichlor-l H-imidazol-l-yl)-l-propyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-( 1 H-imidazol-1 -yl)-1 -propyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxol,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-( 1 H-imidazol-1 -yl)-1 -propinyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1 -propyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro3-cinnolinkarboxamidu;
    ·« ··· · • A A • · · ·
    A ·
    A · • ·
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-8-(fenylethyl)-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-fenyl-1 -propyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3 -hydroxy-1 -propyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1 -propyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-l-propyl]-l-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-8-{[methyl(tetrahydro-2-furanylmethyl)amino]methyl}-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu.
  6. 6. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství 4-oxo-l,4 -dihydro-3-cinnolinkarboxamidu obecného vzorce I:
    kde
    Aje (a) (b) (c) (d) (e)
    R' je (a) (b)
    R2, R3 a R‘ (a)
    Cl,
    Br,
    CN,
    NO2, nebo
    F;
    R5, nebo
    SO2R9 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny ze skupiny sestávající z: H, (b) halogenu, (c) arylu, (d) S(O)mR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) kyano, (h) heterocyklu, který je vázán přes uhlíkový atom, (i) OR10, (j) O-heterocyklu, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) S-heterocyklu, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) C1-C7 alkylu, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny R11, OR13-, SR10, SR13, NR7R8, halogen, (C=O)Ci.C7alkyl, nebo SOmR9, a (q) R3 společně s R2 nebo R4 tvoří karbocyklus, nebo heterocyklus, který může být případně substituovaný NR7R8, nebo C1.C7 alkylem, které mohou být případně substituované OR14;
    R5je (a) (CH2CH2O)íR10, (b) C1.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolené ze skupiny sestávající z NR R , R , SOmR , nebo OC2.C4alkylu, který může být dále substituovaný heterocyklem, OR10, nebo NR7R8, nebo (c) Cs-Cscykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z R11, NR7R8, SOmR9, nebo C1.C7 alkylu případně substituovaný R11, NR7R8, nebo SOmR9;
    R6je (a) C,.C7alkyl, (b) NR7R8, (c) aryl, nebo (d) heterocyklus, který je vázán přes uhlíkový atom;
    R7 a R8 jsou nezávisle (a) H, (b) aryl, (c) C1-C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z arylu, NRI0R10, R11, SOmR9, CONR10R10, nebo halogenu, nebo;
    (d) C3.C8 cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z Rn, NR7R8, SOmR9, nebo Ci. C7-alkylu případně substituovaný R11, NR7R8, nebo SOmR9, nebo (e) R7 a R8 společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus;
    R9je (a) aryl, (b) heterocyklus, (c) C3.C8 cykloalkyl, (d) methyl, nebo (e) C2-C7alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z NR10R10, R11, SH, CONR10R10, nebo halogenu;
    R10je (a) H, (b) methyl, nebo (c) C2-C7 alkyl případně substituovaný OH;
    Rnje (a) OR10, (b) O-heterocyklus, (c) O-aryl, (d) CO2R10, (e) heterocyklus, (g) CN, nebo (h) C3.Cs cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z R , NR R , SOmR , nebo CiC7 alkylu případně substituovaný R11, NR7R8, nebo SOmR9;
    R12je
    0« 000·
    0 0 · 0
    0 0 0· ·· 0 · • 0 • · • · 0 00 0 (a) Η, (b) heterocyklus, (c) aryl, (d) C3.Cs cykloalkyl, (e) methyl, nebo (f) C2-C7 alkyl případně substituovaný NR7R8 nebo R11;
    R13je (a) (P=O)(OR“)2, (b) CO(CH2)„CON(CH3)-(CH2)„SO3'M‘, (c) aminokyselina, (d) C(=O)aryl, nebo (e) C(=O)Ci.C7 alkyl případně substituovaný NR7R8, arylem, heterocyklem, CO2H, nebo O(CH2)nCO2R14;
    R14je (a) H, nebo (b) Ci.C7 alkyl;
    každé i je nezávisle 2, 3, nebo 4;
    každé nje nezávisle 1, 2, 3,4 nebo 5;
    každé m je nezávisle 0,1, nebo 2;
    M je sodík, draslík, nebo lithium;
    aryl je fenylový radikál nebo ortho-kondenzovaný bicyklický karbocyklický radikál, kde alespoň jeden kruh je aromatický;
    kde kterýkoli aryl je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z halogenu, OH, kyano, CO2R14, CF3, Ci-Ců alkoxy, a Ci.Cď alkylu, který může být dále substituovaný jedním až třemi SR14, NR14R14, OR14, nebo CO2R14;
    heterocyklus je čtyř- (4), pěti- (5), šesti- (6), nebo sedmi- (7) členný nasycený, nebo nenasycený heterocyklický ring kruh mající 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, který je případně kondenzován k benzenovému kruhu, nebo jakákoli bicyklická heterocyklická skupina;
    kde kterýkoli heterocyklus je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z halogenu, OH, kyano, fenylu, CO2R14, CF3, Ci.Cď alkoxy, oxo, oximu a Ci.-Cď alkyl, který může být dále substituovaný jedním až třemi SR14, NRl4R14, OR14, nebo CO2R14;
    • 4
    44 4444 • »4
    4 4 44 4 ·
    4 4
    4444 444
    44 44 * ·
    4 4
    4 4
    444 4 4 4 » 4
    4 ·
    4 4 • ·
    4444 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič.
  7. 7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid obecného vzorce I, kde A je Cl.
  8. 8. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid obecného vzorce I, kde R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, terc-butylu, karboxymethylu, (Ci.C7alkoxy)karbonylmethylu,
    2-hydroxyethylu, 2-(2-methoxyethoxy)ethylu, 3-(2-tetrahydropyranyloxy)propylu, 2-morfolinoethylu, 2-(diethylamino)ethylu, 2-(dimethylamino)ethylu, 2-piperidinoethylu, 3-piperidinopropylu, 2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethylu, 2-(diisopropylamino)ethylu, 2-pyrrolidin1-ylethylu, 3-(dimethyl-amino)propylu a vinylu.
  9. 9. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid obecného vzorce I, kde R2 je zvoleno ze skupiny sestávající z CH2-morfolinu, CH2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl), alkinyl-CH2OH a (CH2)3OH.
  10. 10. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid obecného vzorce I, který je zvolen ze skupiny sestávající se z N-(4-chlorbenzyl)-6-jod-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-1 -butinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l ,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-8- {[(1 R,2R)-1 -hydroxy-2-methylcyklohexyl]ethinyl} -1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(cyklopropylethinyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-1 -propinyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-8- (4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]-1 -butinyl} -6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    •9 9999
    9 9 9
    9 9 99
    9 9 9
    9 9
    9999 999 * 9
    9 · 9 ·· 9999
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butinyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[( 1 -hydroxycyklohexyl)ethinyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3,3-dicyklopropyl-3-hydroxy-l-propinyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)--4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3S)-3-hydroxy-l-butinyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    8- {3 -[(aminokarbonyl)amino] -3 -methyl-1 -butinyl} -N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-8-[3-methyl-3-(4-thioxo-1,3,5-tríazinan-1 -yl)-1 -butinyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3R)-3-hydroxy-1 -butinyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-8- {4-[(4R)-2-oxo-1,3 -oxazolidin-4-yl] -1 -butinyl} -1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3 -(1,1 -dioxido-4-thiomorfolinyl)-1 -propinyl] -1 -methyl-6-(4-morfolinyl-methyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(5-hydroxy-1 -pentinyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-{[(lR,2S)-2-hydroxycyklopentyl]ethinyl}-l-methyl-6-(4morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-methyl-l-butinyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(4,5-dichlor-1 H-imidazol-1 -yl)-1 -propinyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-8-(fenylethinyl)-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-fenyl-l-propinyl)-l-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3cinnolinkarboxamidu;
    « ·
    9 · ·
    99 9999
    99 9999
    9 · • · ··
    9 9
    9 9
    99 9
    999 999
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl )-8-(4-hydroxy-1 -butinyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-l-propinyl]-l-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-[3-(methylsulfonyl)propyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-[3-(methylsulfanyl)propyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -[(2-hydroxyethóxy)methyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1 -tetrahydro-3 -furanyl-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-(l,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-l-(3-oxetanyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-{3-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]propyl}-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-[2-(2-ethoxyethoxy)ethyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1 -[(fenylsulfínyl)methyl]-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l-[(fenylsulfonyl)methyl]-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l-[(fenylsulfonyl)methyl]-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1 -tetrahydro-2H-pyran-3-yl-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-[(methylsulfanyl)methyl]-6-(4-morfolinylmethyl)-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    • ftft · • ♦ c · ftft ftft · » · ·· • · * • · • ftftft ftftft ftftft · • · · • ftft ft ftftft ftft ··· ·
    N-(4-chlorbenzyl)-1 - {[(4-chlorfenyl)sulfmyl]methyl} -6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-8-(4-thiomorfolinylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(4-hydroxy-l-piperidinyl)methyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-{[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl]methyl}-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3-hydroxy-l-piperidinyl)methyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    [3-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-8-cinnolinyl]methyl 4-morfolinkarboxylátu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(hydroxymethyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3-kyanobenzyl)amino]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6,8-bis(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    8-[(l-acetyl-4-piperidinyl)amino]-N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-8-{[l-methyl-2-(fenylsulfonyl)ethyl]amino}-6-(4morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8- {[3 -(4-methoxyfenyl)-1 -methylpropyl] amino} -1 -methyl-6-(4-morfolinyl-methyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    8-amino-N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-8-[(3-nitrobenzyl)amino]-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1 -propyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    0 0 0 0 0· • · 0
    I ···
    00 0
    000 0
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-1 -butyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-8- {[(1 R,2R)-1 -hydroxy-2-methylcyklohexyl]ethyl} -1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(cyklopropylethyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3 -(dimethylamino)-1 -propyl] -1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-8- {4-[(4R)-2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-yl]-1 -butyl} -6(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(l-hydroxycyklohexyl)ethyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3,3-dicyklopropyl-3-hydroxy-l-propyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3S)-3-hydroxy-l-butyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    8-{3-[(aminokarbonyl)amino]-3-methyl-l-butyl}-N-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-8- [3-methyl-3-(4-thioxo-1,3,5-triazinan-1 -yl)-1 -butyl] -6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[(3R)-3-hydroxy-l-butyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-8- {4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]-1 -butyl} -1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(l,l-dioxido-4-thiomorfolinyl)-l-propyl]-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(5-hydroxy-1 -pentyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-{ [(lR,2S)-2-hydroxycyklopentyl]ethyl}-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)
    -4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-methyl-l-butyl)-l-methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    99 9·9«
    9 · ·
    9 · ··
    9 · »9 ·9
    9 9 9
    9 · · • · * • * 9
    9· ·**·
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(4,5-dichlor-1 H-imidazol-1 -yl)- 1-propyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-( 1 H-imidazol-1 -yl)-1 -propyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3 -(1 H-imidazol-1 -yl)-1 -propinyl]-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8 -(3 -hydroxy-1 -propyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-8-(fenylethyl)-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-fenyl-1 -propyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1 -propyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu; N-(4-chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1 -propyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2Hpyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1 -butyl)-1 -methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2Hpyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-l-propyl]-l-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-8- {[methyl(tetrahydro-2-furanylmethyl)amino]methyl} -6-(4•’morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu.
  11. 11. Způsob léčby, nebo prevence virových infekcí zahrnující podávání 4-oxo-l,4-dihydro-3 -cinnolinkarboxamid podle nároku 1 savcům, kteří potřebují takovou léčbu.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, kde touto virovou infekcí je herpes virová infekce.
  13. 13. Způsob podle nároku 11, kde tímto savcem je člověk.
  14. 14. Způsob podle nároku 11, kde tímto savcem je hospodářské, nebo domácí zvíře.
    •v
    VI ··· · * • · 4 · · · · • «·· · * • · · · <· • · » » ·«·· ··· ··· ··· ·· ··*·
  15. 15. Způsob podle nároku 12, kde infekcí je herpes simplex virus typu 1, 2, 6, 7, nebo 8, varicella zoster virus, lidský cytomegalovirus, nebo Epstein-Barr virus.
  16. 16. Způsob podle nároku 11, kde podávané množství 4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu je od 0,1 do 300 mg/kg na kilogram tělesné váhy.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, kde podávané množství 4-oxo-l,4-dihydro-3—cinnolinkarboxamidu je od 1 do 30 mg/kg na kilogram tělesné váhy.
  18. 18. Způsob podle nároku 11, kde 4-oxo-l,4-dihydro-3--cinnolinkarboxamid je podáván parenterálně, intranasálně, místně, intravaginálně, orálně, nebo rektálně.
  19. 19. Způsob pro inhibování virové DNA polymerasy zahrnující kontakt polymerasy s inhibičně účinným množstvím 4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu podle nároku 1.
  20. 20. Způsob podle nároku 19, kde ke kontaktu 4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu a polymerasy dochází in vitro.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, kde ke kontaktu 4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu a polymerasy dochází in vivo.
  22. 22. 4-Oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid zvolený ze skupiny sestávající se z:
    N-(4-chlorbenzyl)-6-j od-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 cinnolinkarboxamidu;
    N-(4-chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid; N-(4-chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-1 -butinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid; N-(4-chlorbenzyl)-1 -methyl-6-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid.
  23. 23. 4-Oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid podle, kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro použití v medicínské léčbě.
    «· ···· • Μ • 9 99 • 9 9 • 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    99 <999
  24. 24. 4-Oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamid podle nároku 23, kde léčbou je léčba, nebo prevence herpesvirové infekce.
  25. 25. Použití 4-oxo-l,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro přípravu léků pro léčbu, nebo prevenci herpesvirových infekcí u savců.
CZ20023141A 2000-03-21 2001-03-15 4-Oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidy jako antivirové látky CZ20023141A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19129100P 2000-03-21 2000-03-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023141A3 true CZ20023141A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=22704885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023141A CZ20023141A3 (cs) 2000-03-21 2001-03-15 4-Oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidy jako antivirové látky

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6624160B2 (cs)
EP (1) EP1265873B1 (cs)
JP (1) JP2003528087A (cs)
KR (1) KR20020081479A (cs)
CN (1) CN1406228A (cs)
AR (1) AR027978A1 (cs)
AT (1) ATE252086T1 (cs)
AU (1) AU2001247224A1 (cs)
BR (1) BR0109487A (cs)
CA (1) CA2400000A1 (cs)
CZ (1) CZ20023141A3 (cs)
DE (1) DE60100999T2 (cs)
DK (1) DK1265873T3 (cs)
EA (1) EA200201002A1 (cs)
EE (1) EE200200541A (cs)
ES (1) ES2208581T3 (cs)
HK (1) HK1052694A1 (cs)
HU (1) HUP0300326A3 (cs)
IL (1) IL151787A0 (cs)
MX (1) MXPA02009251A (cs)
NO (1) NO20024502L (cs)
NZ (1) NZ521524A (cs)
PL (1) PL357443A1 (cs)
PT (1) PT1265873E (cs)
SI (1) SI1265873T1 (cs)
SK (1) SK12102002A3 (cs)
WO (1) WO2001070706A2 (cs)
ZA (1) ZA200207540B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20011349A1 (es) * 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
WO2014070976A1 (en) * 2012-11-03 2014-05-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
CA3112326A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
CN120842223A (zh) 2019-09-26 2025-10-28 诺华股份有限公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8513639D0 (en) 1985-05-30 1985-07-03 Ici America Inc Cinnoline compounds
GB8702288D0 (en) 1987-02-02 1987-03-11 Erba Farmitalia Cinnoline-carboxamides
DK0841929T3 (da) 1995-08-02 2003-09-01 Darwin Discovery Ltd Quinoloner og deres terapeutiske anvendelse
WO1997004775A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
CA2309882A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
HUP0002353A3 (en) 1998-01-29 2001-11-28 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd 1-cycloalkyl-1,8-naphthyridin-4-one derivatives with phoshodiesterase iv inhibitory activity and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HK1052694A1 (zh) 2003-09-26
WO2001070706A2 (en) 2001-09-27
HUP0300326A2 (hu) 2003-07-28
ATE252086T1 (de) 2003-11-15
PT1265873E (pt) 2004-03-31
EP1265873A2 (en) 2002-12-18
EP1265873B1 (en) 2003-10-15
DE60100999T2 (de) 2004-09-02
DE60100999D1 (en) 2003-11-20
CA2400000A1 (en) 2001-09-27
MXPA02009251A (es) 2004-04-05
AR027978A1 (es) 2003-04-23
IL151787A0 (en) 2003-04-10
ZA200207540B (en) 2003-12-19
EA200201002A1 (ru) 2003-02-27
SI1265873T1 (en) 2004-02-29
AU2001247224A1 (en) 2001-10-03
KR20020081479A (ko) 2002-10-26
CN1406228A (zh) 2003-03-26
DK1265873T3 (da) 2004-02-16
WO2001070706A3 (en) 2002-05-10
NO20024502L (no) 2002-11-20
US20020045619A1 (en) 2002-04-18
PL357443A1 (en) 2004-07-26
SK12102002A3 (sk) 2003-03-04
BR0109487A (pt) 2003-06-10
NO20024502D0 (no) 2002-09-20
JP2003528087A (ja) 2003-09-24
EE200200541A (et) 2004-04-15
HUP0300326A3 (en) 2003-09-29
ES2208581T3 (es) 2004-06-16
US6624160B2 (en) 2003-09-23
NZ521524A (en) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106061966B (zh) 用作溴区结构域抑制剂的双环杂环衍生物
US20110105509A1 (en) Indole based receptor crth2 antagonists
US20040082607A1 (en) Fused heterocyclic compounds
EP0530994A1 (en) Quinazoline derivatives as inhibitors of HIV reverse transcriptase
JP4213390B2 (ja) 縮合複素環化合物
AU2001268075B2 (en) 1-aryl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
CZ20023141A3 (cs) 4-Oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinkarboxamidy jako antivirové látky
US6458788B1 (en) 4-hydroxycinnoline-3-carboxyamides as antiviral agents
EP1265895A1 (en) 4-oxo-1,4-dihydro 1,8]naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents
ZA200209531B (en) 1-Aryl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents.
AU2002230126A1 (en) Fused heterocyclic compounds