CZ20022703A3

CZ20022703A3 - Purinové deriváty

Info

Publication number: CZ20022703A3
Application number: CZ20022703A
Authority: CZ
Inventors: Simon John Mantell; Sandra Marina Monaghan; Peter Thomas Stephenson
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2001-02-09
Publication date: 2003-09-17
Also published as: NO20023894D0; HRP20020676A2; IS6458A; GT200100027A; MXPA02008068A; ES2260199T3; BG106906A; PA8511801A1; SK11692002A3; US6525032B2; AP2002002598A0; IL150543A0; HUP0301055A2; KR20030036138A; CN1400975A; DE60119492T2; WO2001060835A8; US20010020089A1; MA26873A1; OA12177A

Description

Purinové deriváty

Oblast techniky

Vynález se týká purinových derivátů, zejména purin-2-ylkarboxamidových derivátů, způsobů a meziproduktů pro jejich výrobu a kompozic a použití na bázi těchto derivátů.

Tyto deriváty jsou selektivními funkčními agonisty lidského receptoru adenosinu A2a a je možno je používat jako protizánětlivá činidla při léčení mj. chorob dýchacího traktu.

Dosavadní stav techniky

Adenosin je všudypřítomnou molekulou, která hraje ústřední úlohu v intermediárním metabolismu savců. Adenosin působí na površích různých receptorů a podílí se na různých reakcích. Klasifikace receptorů adenosinu prozrazuje existenci alespoň čtyř podtypů: Al, A2a, A2b a A3. Uvádí se, že stimulace receptorů adenosinu A2 na povrchu lidských neutrofilů účinně inhibuje řadu funkcí těchto neutrofilů. Aktivace neutrofilů může poškozovat plicní tkáň, jelikož při ní dochází k uvolňování látek s reaktivním kyslíkem, například hyperoxidových radikálových aniontů (0₂ ^-·) a produktů granul, mj. zánětových mediátorů, například lidské neutrofilní elastasy (HNE). Aktivované neutrofily kromě toho provádějí syntézu de novo a uvolňování arachidonátových produktů, jako leukotrienu B₄ (LTB₄). LTB₄ je účinným chemoatraktantem, který provádí nábor dalších neutrofilů do ložiska zánětu, zatímco uvolněný 0₂~ a HNE negativně působí na plicní extracelulární matrici. Bylo zjištěno, že podtypem receptoru A2, který zprostředkovává řadu těchto odpovědí ··· · · · ·· ···· · · ··· · · · • ··· ·· ··· · • · ···· ··· ···· ··· ·· ·· ·· ·· (uvolňování 0₂ ^-· a LTB₄/HNE a buněčná adheze), je A2a. Zbývá zjistit, který podtyp A2 (zda A2a nebo A2b) zprostředkovává zbývající účinky.

Má se za to, že selektivní agonistická aktivita na receptoru A2a poskytuje větší terapeutický užitek než použití neselektivních agonistů receptorů adenosinu, jelikož interakce s jinými podtypy jsou spojeny se škodlivými účinky v plicích při zkouškách na zvířecích modelech a lidských tkáních. Například u astmatiků, ale nikoliv u neastmatiků, po provokaci inhalovaným adenosinem dochází k bronchokonstrikci. K této odpovědi alespoň zčásti dochází vlivem aktivace receptoru podtypu Al. Aktivace receptorů Al také podporuje chemotaxi neutrofilů a jejich adherenci k endotheliálním buňkám, takže zvětšuje poškození plic. Kromě toho budou řadě pacientů současně předepisovány p₂-agonisté, a při zkouškách na zvířatech se ukázalo, že mezi isoprenalinem a receptory adenosinu negativně spřaženými s adenylát cyklasou dochází k negativním interakcím. Degranulace lidských žírných buněk je podporována aktivací receptorů adenosinu A2b, takže selektivita vůči receptoru A2b je také výhodná.

Nyní jsme s překvapením zjistili, že purinové deriváty podle vynálezu inhibují funkce neutrofilů a jsou selektivními agonisty receptoru adenosinu A2a.

Sloučeniny podle vynálezu je možno používat při léčení všech chorob, pro které je indikován agonista receptoru A2a. Lze je používat při léčení chorob, které v sobě zahrnují poškození tkáně vyvolané leukocyty (například neutrofily, eosinofily, basofily, lymfocyty, makrofágy). Jsou tedy užitečné jako protizánětlivá činidla při léčení chorob dýchacího traktu, jako je syndrom akutní respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická obstrukční choroba plic, cystická fibrosa, astma, emfyzém, bronchiektasie, chronická sinusitis a rhinitis. Sloučenin podle vynálezu lze také používat při léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfušního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukované nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo při hojení ran.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce

*1

R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, fluorenylskupiny, fenylskupiny a naftylskupiny, přičemž tato fenylskupina a naftylskupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem nebo kyanoskupinou;

A představuje vazbu nebo alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku;

o

R představuje (i) vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupina a naftylskupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem, -OR³, kyanoskupinou, -COOR³, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku,

-S(O)_mR⁴, -nr³r³, -so2nr³r³, -CONR³R³, -NR³COR⁴nebo -NR³SO2R⁴, přičemž R² nepředstavuje vodík, když A představuje vazbu; nebo (ii) když A představuje alkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, -NR³R³, -OR³, -COOR³, -OCOR⁴,

-SO₂R⁴, -CN, -SO2NR³R³, -NR³SO2R⁴, -NR³COR⁴ nebo -CONR³R³; nebo (iii) C-vázaný čtyř- až jedenáctičlenný mono- nebo bicyklický heterocyklus, který obsahuje bud 1 až 4 kruhové atomy dusíku, nebo 1 nebo 2 kruhové atomy dusíku a 1 kruhový atom kyslíku nebo 1 kruhový atom síry, a je popřípadě substituován na uhlíku oxoskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkyl- 5 skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkanoylskupinou se až 5 atomy uhlíku, halogenem, kyanoskupinou, Skupinou -OR⁵, R⁶, -COR⁵, -NR⁵R⁵, -COOR⁵,

-S(O)_mR⁶, -SO2NR⁵R⁵, -CONR⁵R⁵, -NR⁵SO2R⁶ nebo -NR⁵COR⁶ a popřípadě substituován na dusíku alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou se 2 až atomy uhlíku, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, R⁶, -COR⁵, -COOR⁶, -SO2R⁶, -SO2NR⁵R⁵ nebo -CONR⁵R⁵; nebo (iv) když A představuje alkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, N-vázanou azetidinyl-, pyrrolidinyl-, morfolinyl-, tetrahydroisochinolyl-, piperidinyl- nebo piperazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem, -OR , kyanoskupinou, -COOR^J, cykloalkylskupinou se až 7 atomy uhlíku, -S(O)_mR⁴, -NR³R³, -SO2NR³R³, -CONR³R³, -NR³COR⁴ nebo -NR³SO2R⁴, a piperazinylskupina je popřípadě substituována na dusíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, -COOR⁴, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, -SO2R⁴, -SO2NR³R³ nebo -CONR³R³,

• ·

R³ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo pyridylskupinu;

R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylskupinu;

R⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu nebo het;

R⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu nebo het;

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

R⁷ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl-, naftyl-, azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-ylskupinu nebo het, přičemž azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl- a piperidin-4-ylskupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁸ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a het v definicích R⁵, R⁶ a R⁷ představuje C-vázanou pyrrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, thienyl-, furyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, thiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinylpyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzimidazolyl-, chinazolinyl-, ftalazinyl-, benzoxazolylnebo chinoxalinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou nebo halogenem;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

R¹ přednostně představuje cyklohexylskupinu nebo popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a nejvýhodněji popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku.

Substituenty uvedené alkylskupiny s 1 až 6, 1 až 5 nebo 1 až 2 atomy uhlíku jsou přednostně zvoleny ze souboru sestávajícího z benzylskupiny, fluorenylskupiny, fenylskupiny a hydroxyskupiny.

V případě, že je R¹ substituován fenylskupinou, v přednostním provedení je přítomna 1 nebo 2 fenylskupiny.

R¹ je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z 2,2-difenylethylskupiny, cyklohexylskupiny, 1-ethylpropylskupiny, l-benzyl-2-hydroxyethylskupiny, 9H-fluoren-9-ylmethylskupiny a l-benzyl-2-fenylethylskupiny.

R¹ přednostně představuje 2,2-difenylethylskupinu.

A přednostně představuje alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku.

Přednostně je A zvolen ze souboru sestávajícího z methylenu, 1,2-ethylenu, 1,3-propylenu a 1,4-butylenu.

A přednostně představuje 1,2-ethylen.

R² je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, pyrrolidinylskupiny, pyridylskupiny, popřípadě substituované piperidinylskupiny, popřípadě substituované piperazinylskupiny, popřípadě substituované imidazolylskupiny, morfolinylskupiny, tetrahydroisochinolylskupiny, alkyl- 8 aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, pyridylaminoskupiny a -NR³SO₂R⁴.

Přednostně je R² zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, 2-pyridylskupiny, 1-piperazinylskupiny, 4-piperidylskupiny, 1-pyrrolidinylskupiny, 4-morfolinylskupiny,

3,4-tetrahydro-2(lH)-isochinolylskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a substituované lH-imidazol-4-ylskupiny.

Přednostně je R² zvolen ze souboru sestávajícího z isopropylaminoskupiny, methylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny, diethylaminoskupiny, l-methyl-lH-imidazol-4-ylskupiny, 5-methyl-lH-imidazol-4-ylskupiny, 4-methylpiperazin-l-ylskupiny, l-(2-propyl)piperidin-4-ylskupiny a 2-pyridylaminoskupiny.

R² přednostně představuje piperidinylskupinu popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methoxyskupinou.

R² přednostně představuje piperidinylskupinu popřípadě substituovanou v poloze 1 nebo 4 alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methoxyskupinou.

R² přednostně představuje N-vázanou piperidinylskupinu, která je popřípadě substituovaná na uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methoxyskupinou.

R² přednostně představuje N-vázanou piperidinylskupinu, která je popřípadě substituovaná na uhlíku alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo methoxyskupinou.

R² přednostně představuje N-vázanou piperidinylskupinu, která je popřípadě substituovaná na uhlíku methylskupinou, methoxyskupinou nebo propylskupinou.

R² přednostně představuje N-vázanou piperidin-l-yl-,

4-(methyl)piperidin-l-yl-, 4-(methoxy)piperidin-l-yl- nebo

4-(prop-2-yl)piperidin-l-ylskupinu.

·· «·»· ·♦ ·· ·· ···· • · f ··· · · · ···· « · ··· · « · • «··»···*· · • · ···· · ♦ · · ······« ·· ·· · · ··

- 9 R³ přednostně představuje methylskupinu.

R⁴ přednostně představuje methylskupinu nebo fenylskupinu.

R přednostně představuje alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku.

R⁷ přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

R přednostně představuje ethylskupinu nebo n-propylskupinu.

R⁸ přednostně představuje vodík.

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce II, III, XI, XIII, XIV, XV, XVI, XIX, XlXb, XIXc nebo XIXd.

• φ • ·♦ · • » · φ φ φφφφ φ · φφφ φ *··.»«»

HO ΟΗ

·· ···· ··

• to • · · · ·· · * ·· • · · ··· ·· • •toto · to · to to · ·

kde R¹ až R⁸, A, het a m, pokud jsou přítomny, mají výše uvedený význam; P¹, P² a P³ představují chránící skupiny; a Z představuje odstupující skupinu.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se ester obecného vzorce II

HO OH nechá reagovat s aminem obecného vzorce X

- 13 R²-A-NHR⁸ (X)

IQ _z kde R az R , A, het a m, pokud jsou přítomny, mají výše uvedený význam.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II

OR (II) jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se provede deprotekce sloučeniny obecného vzorce III

OR³ (III) kde P¹ a P^ představují chránící skupiny, které mohou být stejné nebo různé nebo mohou spoluvytvářet jedinou chránící skupinu, a R¹ až R⁸, A, het a m, pokud jsou přítomny, mají výše uvedený význam.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce III • · • ·

jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce XI

TO kde P a P představuji chránící skupiny, nechá reagovat s trimethylsilyltrifluormethansulfonátem a sloučeninou obecného vzorce IV

přičemž sloučenina obecného vzorce IV se derivatizuje N,0-bis(trimethylsilyl)acetamidem a poté nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, a R¹ až R⁸, A, het a m, pokud jsou přítomny, mají výše uvedený význam.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV • · ···· ·· ·· ·· ···· ··· ··· · · · • · · · · · · · · · · ·

(IV) jehož podstata spočívá v tom, že se nitril obecného vzorce V

(V) podrobí alkoholýze a následné hydrolýze, přičemž R¹ až R⁸, A, het a m, pokud jsou přítomny, mají výše uvedený význam.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce V

(V) jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce VI

(VI) podrobí deprotekci, přičemž P³ představuje chránící skupinu,

1-8 a R az R , A, het a m, pokud jsou přítomny, mají výše uvedený význam.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce VI

jehož podstata spočívá v tom, že se skupina chloru ve sloučenině obecného vzorce VII

(VII) nahradí kyanoskupinou, přičemž R¹ až R⁸, A, het a m, pokud jsou přítomny, mají výše uvedený význam.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce VII

jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce VIII

(VIII) nechá reagovat s aminosloučeninou obecného vzorce XII

- 17 • · · · • · ···· ·· ·· ·· • · · ··· ·· · • ··· · ···· · · ·

r¹nh₂ (xii) η ρ přičemž R^x až R , A, het a m, pokud jsou přítomny, mají výše uvedený význam.

Předmětem vynálezu je obecného vzorce VIII dále způsob výroby sloučenin

(VIII) jehož podstata spočívá v tom, -purin vzorce IX že se chrání 2,6-dichlor-9H-

Ve výše uvedených definicích se pod pojmem halogen rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Alkylové, alkylenové, alkanoylové a alkoxylové skupiny, které obsahují potřebný počet atomů uhlíku, mohou mít řetězec nerozvětvený nebo rozvětvený. Heterocyklus v definici R² v části (iii) může být aromatický nebo zcela nebo zčásti nasycený. Přívlastkem C-vazana, ktereho se používá v definicích R a het, se rozumí, že daná skupina je k sousednímu atomu vázána prostřednictvím kruhového atomu uhlíku. Přívlastkem N-vázaná, kterého se používá v definicích R², se rozumí, že daná skupina je k sousednímu atomu vázána prostřednictvím kruhového atomu dusíku. Jako příklady alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, i-butyl-, sek-butyl- a terc-butylskupinu. Jako • a • a příklady alkoxyskupin lze jmenovat methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, ί-propoxy-, n-butoxy-, ί-butoxy-, sek-butoxya terc-butoxyskupinu. Jako příklady pojmu alkylen je například možno uvést methylen, 1,1-ethylen, 1,2-ethylen, 1,3-propylen a 1,2-propylen. Jako cykloalkylskupinu lze například uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a cykloheptylskupinu.

Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I lze uvést adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.

Vhodné adiční soli s kyselinami vznikají s kyselinami, které tvoří netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, sulfátové, hydrogensulfátové, nitrátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, maleátové, fumarátové, laktátové, tartrátové, citrátové, glukonátové, sukcinátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové soli.

Vhodnými solemi s bázemi, které tvoří netoxické soli, jsou například soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinečnaté a diethanolaminové.

Přehled vhodných solí lze nalézt v publikaci Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 až 19.

Do rozsahu farmaceuticky vhodných solvátů sloučenin obecného vzorce I spadají také hydráty.

Do rozsahu vynálezu také spadají polymorfy sloučenin obecného vzorce I.

• · · · • · · ·

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více přídavných asymetrických atomů uhlíku, a mohou se tedy vyskytovat ve dvou či více stereoisomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce I i jejich směsi, a dále jednotlivé tautomery sloučeniny obecného vzorce I a jejich směsi.

Diastereomery je možno separovat za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizaci, chromatografií nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií stereoisomerní směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery sloučeniny obecného vzorce I lze také připravit z odpovídajících opticky čistých meziproduktů nebo optickým štěpením, například vysokotlakou kapalinovou chromatografií odpovídajícího racemátů na vhodném chirálním nosiči nebo frakční krystalizaci diastereomerních solí vytvořených reakcí odpovídajícího racemátů s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.

Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno přio Q pravovat způsobem znázorněným ve schématu 1, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu nebo ethylskupinu, a Ρ¹, P² a P³ představují chránící skupiny.

• ·

- 20 Schéma 1

HO' OH • · · ·

Podle schématu 1 je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat reakcí esteru obecného vzorce II s aminem obecného vzorce X

R²-A-NHR⁸ (X).

Tuto reakci lze provádět při zvýšené teplotě, přednostně při 100 až 150°C, a popřípadě za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako ethanolu. Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce II společně zahřívá s aminem obecného vzorce X na asi 120°C.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat deprotekcí sloučeniny obecného vzorce III, kde chránící skupiny P¹ a P² mohou být stejné nebo různé a popřípadě mohou spoluvytvářet jedinou chránící skupinu. Příklady vhodných chránících skupin bude odborník v tomto oboru schopen snadno uvést (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Jako individuálním chránícím skupinám se dává přednost alkanoylskupině a aroylskupině. Jako chránící skupině se v případě, že P¹a P² spoluvytvářejí jedinou chránící skupinu, dává přednost provedení, kde P¹ a P² brány dohromady, představují alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako individuálním chránícím skupinám se zvláštní přednost dává benzoylskupině a acetylskupině.

V případě, že P a P spoluvytvářejí jedinou chránící skupinu, kdy P¹ a P² jsou brány dohromady, je chránící skupinou přednostně dimethylmethylen. Vhodné podmínky, za kterých se provádí deprotekce, jsou v tomto oboru dobře známy (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Při typickém postupu v případě, že P¹ a P² oba představují benzoylskupinu, je chránící skupiny možno odstraňovat tak, že se sloučenina obecného • ·

- 22 vzorce III ve formě roztoku ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, nechá reagovat s bází, jako uhličitanem draselným, typicky při teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XI ···· ·« ·· • · · ··· · ···· · · · • ···· · · · ·

kde P¹ a P² mají výše uvedený význam, s trimethylsilyltrifluormethansulfonátem a sloučeninou obecného vzorce IV, která byla derivatizována N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem. Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce IV zahřívá za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako 1,1,1-trichlorethanu, a N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu, na zvýšenou teplotu, přednostně teplotu zpětného toku. Výsledná směs se nechá zchladnout a odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se smísí s roztokem sloučeniny obecného vzorce XI ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, a poté s trimethylsilyltrifluormethansulfonátem. Výsledná směs se zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku zvoleného rozpouštědla, čímž se získá sloučenina obecného vzorce III. Například v případě toluenu se dává přednost teplotě 110°C. Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat sekvenčním postupem zahrnujícím alkoholýzu a hydrolýzu, kterému se podrobí nitril obecného vzorce V. Při typickém postupu se roztok nitrilu obecného vzorce V v alkoholickém rozpouštědle vzorce R⁹OH smísí s alkoxidem sodným vzorce R⁹ONa (R⁹ má výše uvedený význam), vzniklá směs se zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu a na výsledný roztok se působí kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, přednostně • · • « • · · · • · 4

2M kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV. Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravovat deprotekci sloučenin obecného vzorce VI, kde P³představuje vhodnou chránicí skupinu. Příklady vhodných chránících skupin jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Jako přednostní chránicí skupinu P³ je možno uvést tetrahydropyran-2-ylskupinu. Vhodné deprotekční podmínky jsou rovněž dobře známy (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Při typickém

O postupu, když P představuje tetrahydropyran-2-ylskupinu, je chránicí skupinu možno odstranit tak, že se sloučenina obecného vzorce VI ve formě roztoku ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, nechá reagovat s kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou. Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravovat tak, že se skupina chloru ve sloučenině obecného vzorce VII nahradí kyanoskupinou. Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce VII ve formě roztoku ve vhodném rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu, nechá reagovat s kyanidem zinečnatým, tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(0) a akceptorem kyseliny, jako triethylaminem, za zahřívání pod atmosférou dusíku na teplotu 80 až 120°C, přednostně na 100°C. Produkt reakce je obvykle kontaminován odpovídající sloučeninou obecného vzorce V, kterou lze oddělit rutinní chromatograf i í.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s aminem obecného vzorce XII r¹nh₂ (XII).

- 24 i · «««· • · • · · ·

Při typickém postupu se roztok sloučeniny obecného vzorce VIII ve vhodném rozpouštědle, jako isopropylalkoholu, smísí se sloučeninou obecného vzorce XII. Výsledná směs se zahřívá ke zpětnému toku, popřípadě za přítomnosti akceptoru kyseliny, jako N-ethyl-N-isopropyl-2-propylaminu. Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravovat tak, že se chrání 2,6-dichlor-9H-purin vzorce IX. Příklady vhodných chránících o

skupin P budou odborníkům v tomto oboru dobře známy (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Chrániči skupina P³ přednostně představuje tetrahydropyran-2-ylskupinu. Vhodné podmínky pro zavedení ochrany jsou odborníkům v tomto oboru rovněž dobře známy (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and o

Sons, 1991). Při typickém postupu, když P představuje tetra hydropyran-2-ylskupinu, se roztok 2,6-dichlor-9H-purinu vzorce IX a kyselého katalyzátoru, jako monohydrátu 4-toluensulfonové kyseliny, ve vhodném rozpouštědle, jako ethylacetátu, zahřívá na teplotu 30 až 70°C, přednostně 50°C, a výsledná směs se smísí s roztokem 2,3-dihydropyranu ve vhodném rozpouštědle, jako ethylacetátu.

Všechny sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 2, kde R , P ,

P a P^J mají výše uvedený význam.

*«·· a · • · · ·

Schéma 2

R2-A-NHF? (X) ->-

deprotekce

(viz texl^

deprotekce

- (I)

Podle schématu 2 je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat deprotekcí sloučeniny obecného vzorce XIII. Vhodné podmínky deprotekcí jsou odborníkům v tomto oboru rovněž dobře známy (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Při typickém postupu, když P^x a P^ó představuji vždy benzoylskupinu, je chránící skupiny možno odstranit tak, že se na roztok sloučeniny obecného vzorce XIII ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, působí bází, jako uhličitanem draselným, typicky při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XI « «

kde P¹ a P² mají výše uvedený význam, s trimethylsilyltrifluormethansulfonátem a sloučeninou obecného vzorce XIV, která byla derivatizována N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem. Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce XIV zahřívá za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako 1,1,1-trichlorethanu, a N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu, na zvýšenou teplotu, přednostně teplotu zpětného toku. Výsledná směs se nechá zchladnout a odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se smísí s roztokem sloučeniny obecného vzorce XI ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, a poté s trimethylsilyltrifluormethansulfonátem. Výsledná směs se zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu místnosti až teplotu zpětného toku zvoleného rozpouštědla, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIII. Například v případě toluenu se dává přednost teplotě 90°C. Sloučeniny obecného vzorce XIV je možno připravit deprotekcí sloučeniny obecného vzorce XV. Vhodné deprotekční podmínky jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts,

O

John Wiley and Sons, 1991). Při typickém postupu, když P^Jpředstavuje tetrahydropyran-2-ylskupinu, je chránící skupinu možno odstranit tak, že se na roztok sloučeniny obecného vzorce XV ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, působí kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou. Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravovat reakcí esteru obecného vzorce XVI s aminem obecného vzorce X

R²-A-NHR⁸ (X)

0

0 • 0 0000 ·· 0 0 0 0#

0·· * 0 000 r 0 0 « ?

* 0 0 0 ·

0000 >00 00 >0 při zvýšené teplotě, přednostně při 100 až 150°C. Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce XVI zahřívá společně s aminem obecného vzorce X na teplotu 130°C. Sloučeniny obecného vzorce XVI je možno připravovat sekvenčním postupem zahrnujícím alkoholýzu a hydrolýzu, kterému se podrobí nitril obecného vzorce VI. Při typickém postupu se roztok nitrilu obecného vzorce VI v alkoholickém rozpoušQ , Q tedle vzorce R³OH smísí s alkoxidem sodným vzorce RONa, vzniklá směs se zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 3 : 1 (objemové) a výsledný roztok se nechá reagovat s kyselinou, jako kyselinou octovou. Výsledná směs se zahřívá na zvýšenou teplotu, přednostně teplotu zpětného toku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVI.

Sloučeniny obecného vzorce XI, kterých se používá při postupech podle schématu 1 a 2, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 3, kde P a P mají výše uvedený význam.

Schéma 3

Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVII nechá reagovat se směsí kyseliny octové, acetanhydridu a silné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, za chlazení (typicky na • · · · · · • · · · • · · · · • · · · • · · ···· ·· ·

-10°C). Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno připravovat z kyseliny obecného vzorce XVIII tak, že se tato kyselina aktivuje, například ve formě chloridu kyseliny, a tento aktivovaný meziprodukt se nechá reagovat s aminem obecného vzorce XlXa

R⁷NH₂ (XlXa).

Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce XVIII rozpustí ve vhodném inertním rozpouštědle (například dichlormethanu) a nechá reagovat s oxalylchloridem a katalytickým množstvím N,N-dimethylformamidu. Poté se odpařením za sníženého tlaku odstraní nadbytek rozpouštědla a reakčního činidla. Zbytek se rozpustí v bezvodém dichlormethanu a nechá reagovat s aminem obecného vzorce XlXa.

S ohledem na podmínky použité v pozdějších stupních může být vhodné změnit chránící skupiny P a P ve sloučeninách obecného vzorce XVII. Alternativní vhodné chránící skupiny jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991).

V typickém případě je roztok sloučeniny obecného vzorce XVII, kde Ρ^χ a P , brány dohromady, představují dimethylmethylen, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, možno nechat reagovat s kyselinou, jako pyridinium-p-toluensulfonátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII, kde P¹ a P² jsou nahrazeny vodíkem, který lze později chránit ve formě jiné funkční skupiny. Například sloučeninu obecného vzorce XVII, kde P¹ a P² jsou nahrazeny vodíkem, je možno rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, a vzniklý roztok lze nechat reagovat s akceptorem kyseliny, jako pyridinem, a benzoylchloridem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII, kde P¹ a P² představuje vždy benzoylskupinu. Sloučeniny obecného vzorce XVIII jsou známé (viz • · • · · · • · • · · · • · • · · · • · • · · například J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 5168, kde P¹ a P², brány dohromady, představují dimethylmethylen).

Aminy obecného vzorce XlXa, tj. R⁷NH₂, XII, tj.

R¹NH₂ a X, tj. R²-A-NHR⁸, jsou dostupné na trhu nebo je lze připravit o sobě známými způsoby.

Všechny sloučeniny obecného vzorce I je alternativně možno připravovat kondenzací kyseliny obecného vzorce XIX s aminem obecného vzorce X, která je znázorněna ve schématu 4

Schéma 4

Kondenzace se typicky provádí za obvyklých podmínek pro kopulaci peptidů. Například roztok kyseliny obecného vzorce XIX ve vhodném rozpoutědle, jako dichlormethanu, je možno nejprve smísit s vhodným kopulačním činidlem, jako karbonyldiimidazolem a poté sloučeninou obecného vzorce X. Kyseliny obecného vzorce XIX je možno připravovat hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce II. Za účelem provedení hydrolýzy se sloučenina obecného vzorce II typicky rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, a nechá reagovat s vhodnou bází, jako vodným hydroxidem sodným.

Sloučeniny obecného vzorce I je alternativně možno připravovat aminokarbonylační reakcí sloučeniny obecného vzorce XlXb

kde Z představuje vhodnou odstupující skupinu, jako brom, jod, Sn(alkyl)₃ s 1 až 12 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo CF₃SO₂O-, přednostně jod, se sloučeninou obecného vzorce X

R²-A-NHR⁸ (X) za přítomnosti oxidu uhelnatého a vhodného kopulačního katalyzátoru. Katalyzátorem je přednostně sloučenina obsahující dvojmocné palladium, výhodněji 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocendichlorpalladium(II) (popřípadě jako komplex s dichlormethanem 1:1). Alternativně lze použít octan palladnatý za přítomnosti vhodného ligandu, jako 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenu, trifenylfosfinu, tri(o-tolyl)fosfinu nebo (R)-, (S)- nebo racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu.

Při typickém postupu se reakce provádí v uzavřené nádobě za přítomnosti oxidu uhelnatého za zvýšeného tlaku, například asi 345 kPa, při zvýšené teplotě, například asi 60°C, a ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, methanolu nebo ethanolu. Popřípadě se může použít vhodné organické báze, jako terciárního aminu, například triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu nebo 4-methylmorfolinu.

• · · · • · • · · · • » • ·

- 31 *·

Meziprodukty obecného vzorce XIXc je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 5.

Schéma 5

(XIXc) kde Z má význam uvedený výše u obecného vzorce XlXb, a Ac představuje acetyl.

Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce XlXd nechá reagovat s aminem obecného vzorce XII r¹nh₂ (XII) za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, například acetonitrilu při zvýšené teplotě, pokud je to nutné. Získaný produkt obecného vzorce XIXc je možno podrobit hydrolytické deprotekci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XlXb. Tato reakce se provádí známými způsoby, jako za použití vhodné anorganické báze, například uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lithného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, a vhodného rozpouštědla, například methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, acetonu, 2-butanonu nebo 4-methyl-2-pentanonu, popřípadě za vodných podmínek, při teplotě od 0°C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, například při teplotě místnosti. Alternativně je deprotekční reakci možno provádět za použití vhodné aminové báze, jako triethylaminu, diisopropylaminu, 4-methylmorfolinu, amoniaku, methylaminu, ethylaminu nebo dimethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, n-propanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu, při teplotě od 0°C do teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla. Sloučeniny obecného vzorce XlXd je možno připravovat obvyklým způsobem.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno snadno připravovat tak, že se smísí roztok sloučeniny obecného vzorce I a podle potřeby roztok požadované kyseliny nebo báze. Vzniklou sůl je z roztoku možno vysrážet nebo ji shromáždit filtrací nebo izolovat odpařením rozpouštědla .

Protizánětlivé vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno demonstrovat jako jejich schopnost inhibovat funkci neutrofilů, která indikuje agonistickou aktivitu receptoru A2a. Tato schopnost se hodnotí tak, že se určí profil sloučeniny při zkoušce, při níž se měří produkce hyperoxidu neutrofily aktivovanými fMLP. Neutrofily se • ·

- 33 izolují z lidské periferní krve sedimentací v dextranu a následnou centrifugací za použití roztoku Ficoll-Hypaque. Všechny erythrocyty kontaminující granulocytovou peletu se odstraní lysí za použití ledově chladné destilované vody. Produkce hyperoxidu neutrofily se indukuje pomocí fMLP za přítomnosti iniciační koncentrace cytochalasinu B.

Adenosin deaminasy se při zkoušce používá pro odstranění veškerého endogenně vzniklého adenosinu, který by mohl potlačit produkci hyperoxidu. Účinek sloučeniny na odpověď indukovanou fMLP se monitoruje kolorometricky z redukce cytochromu C ve zkouškovém pufru. Účinnost sloučenin se vyjádří jako koncentrace, při níž se dosáhne 50% inhibice (IC₅₀) ve srovnání s kontrolní odpovědí na fMLP.

Při této zkoušce sloučeniny podle vynálezu vykázaly hodnoty IC_5Q nižší než 200nM. Sloučeniny z příkladů 7, 10,

12, 16, 20, 21, 27 a 31 jsou vysoce účinné a vykazují hodnoty IC_5Q nižší než 40nM.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo jejich solvát a farmaceuticky vhodný excipient, ředidlo nebo nosič.

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin a kompozice na jejich bázi pro použití jako léčiva.

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin a kompozice na jejich bázi pro použití jako léčivo pro léčení chorob, při nichž je indikován agonista receptoru A2a.

Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení chorob, při nichž je indikován agonista receptoru A2a.

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin a kompozice na jejich bázi pro použití jako protizánětlivé činidlo.

Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu protizánětlivéno činidla.

Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení respiračních chorob.

Předmětem vynálezu je také použití podle předchozího odstavce, při němž je choroba zvolena ze souboru sestávajícího ze syndromu akutního respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, asthma, emfyzému, bronchiektasie, chronické sinusitis a rhinitis.

Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfušního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené • · · ·

- 35 sklerosy, psoriasis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukovaného nesteroidními protizánétlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo pro hojení ran.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení choroby, při níž je indikován agonista receptoru A2a, u savce, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení zánětlivé choroby u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení respiračních chorob u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi.

Předmětem vynálezu je také způsob podle předchozího odstavce, jehož podstata spočívá v tom, že choroba je zvolena ze souboru sestávajícího z syndromu akutní respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, asthma, emfyzému, bronchiektasie, chronické sinusitis a rhinitis.

• · · · • · — 36 «·····

Předmětem vynálezu je také způsob léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfušního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukovaného nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo hojení ran u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceuticky vhodnými excipienty, ředidly nebo nosiči, které se volí podle zamýšlené cesty podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Tak například je možno je podávat perorálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, tobolek, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla, pro okamžité, odložené, trvalé, pulsní nebo řízené uvolňování.

Takové tablety obsahují excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický foforečnan vápenatý a glycin, rozvolňovadla, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), sodnou sůl škrobového glykolátu, sodnou sůl kroskarmelosy a určité komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako jsou polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethyl- 37 celulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa (HPC), sacharosa, želatina nebo klovatina. Kromě toho mohou obsahovat také lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastek.

Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako náplně želatinových tobolek. Jako excipienty, kterým se v tomto ohledu dává přednost, je možno uvést laktosu, škrob, celulosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech mohou sloučeniny obecného vzorce I být kombinovány s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími látkami nebo barvivý, s emulgačními a/nebo suspenzními činidly a ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol nebo glycerol, a jejich kombinacemi.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat parenterálně, jako například intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intracékálně, intraventrikulárně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně, nebo za použití infusních technik. Sloučeniny obecného vzorce I se nejlépe používají ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat i jiné látky, například soli nebo glukosu v množství dostatečném pro izotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Vodné roztoky by v případě ptořeby měly být účelně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9). Vhodné parenterální formulace se připravují za sterilních podmínek standardními farmaceutickými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I pro perorální a parenterální podávání člověku bude obvykle ležet v rozmezí od 0,01 do 100 mg/kg, přednostně od 0,1 do 100 mg/kg, a může být podána ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.

• to

Tablety nebo kapsle budou tedy obsahovat 5 až 500 mg účinné sloučeniny pro podávání jedné, dvou nebo více jednotek najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním příkladě lékař tak, aby se dosáhlo optimálních výsledků u konkrétního pacienta. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodný pro průměrný případ a je samozřejmé, že se v některých případech bude vhodnější použít zvýšeného nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat intranasálně nebo inhalačně. Při tom se účelně používá inhalátorů pro suché prášky nebo aerosolových sprejů uvolňovaných z tlakovky, pumpičky, spreje, atomizéru nebo rozmlžovače popřípadě za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134a(^R)) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227EA^^Rb, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plyný. V případě tlakových aerosolových balení může být jednotková dávka určena spuštěním ventilu uvolňujícího předem stanovené množství spreje. Tlakovky, pumpičky, atomizéry nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a dále mohou přídavně obsahovat lubrikanty, například sorbitantrioleát. Tobolky a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob.

Aerosolové prostředky jsou přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala 20 až

000 p.g sloučeniny obecného vzorce I. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 20 μg do 20 mg. Podávání se může provádět jednou nebo, obvykleji, několikrát za den.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno alternativně podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo je lze aplikovat topicky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí, zásypů, sprejů nebo krycích materiálů na rány se začleněným léčivem (jako jsou například tylové obvazy, gázové obvazy impregnované bílým měkkým parafinem nebo polyethylenglykolem, nebo krycích materiálů na bázi hydrogelů, hydrokoloidů, alginátů nebo filmů). V úvahu taktéž přichází transdermální podávání, například za použití transdermálních náplastí.

Za účelem topické aplikace na kůži je sloučeniny obecného vzorce I možno zpracovávat do formy vhodných mastí, které obsahují účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou minerálním oleji, kapalném parafinu, bílém parafinu, propylenglykolu, sloučenině polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, emulgačním vosku a vodě. Alternativně je sloučeniny možno formulovat jako vhodné lotiony nebo krémy, v nichž jsou suspendovány nebo rozpuštěny například ve směsi jedné či více z následujících látek: minerálního oleje, sorbitan monostearátu, polyethylenglykolu, kapalného parafinu, polysorbate 60, cetylesterových vosků, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylakoholu a vodě.

Pod pojmem léčení se rozumí léčení kurativní, paliativní i profylaktické.

Výroba sloučenin obecného vzorce I je ilustrována v následujících příkladech provedení. Tyto příklady provedení tedy mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Spektra ¹H nukleární magmetické resonance (NMR) byla ve všech případech v souladu s navrženou strukturou. Charakteristické chemické posuny (δ) jsou uvedeny v dílech na milion dílů směrem dolů od tetramethylsilanu a pro označení hlavních píků se používá obvyklých zkratek, například s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = široký. Hmotnostní spektra (m/z) byla zaznamenána v módu termosprejové ionizace. Pro označení obvyklých rozpouštědel se používá následujících zkratek: CDC1₃ = deuterochloroform, DMSO = dimethylsulfoxid, THF = tetrahydrofuran. Pod pojmem chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se rozumí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití desek potažených silikagelem 60, F₂5₄· ^Rf ^označuje podíl vzdálenosti, kterou na TLC desce urazila sloučenina a vzdálenosti, kterou urazilo čelo rozpouštědla.

• ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid

Roztok (2R,3R,4R,5S)-4-(benzoyloxy)-2-[6-[(2,2-difenylethyl) amino]-2-({[2-(l-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)-9Hpurin-9-yl]-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparátivního postupu 7)(104 mg, 0,12 mmol) v methanolu (3 ml) se smísí s uhličitanem draselným (100 mg, 0,72 mmol). Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (44 mg).

^-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,76 (1H, s), 8,67 (1H, br m) , 7,63 (1H, br m), 7,38-7,19 (10H, m), 6,92 (1H, m), 6,07 (1H, br m),

5,10 (2H, m), 4,55 (1H, m), 4,36 (4H, m), 3,52 (2H, m), 3,40 (2H, m) , 2,60 (2H, br m) , 2,40 (4H, br tn) , 1,37 (6H, m) , 1,23 (3H, t).

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 643, [MNa⁺] 665.

Příklad 2

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9 - {(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(4-isopropyl

-1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid

Methyl-6 -[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxylát (z preparátivního postupu 11) (100 mg,

0,18 mmol) a 2-(4-isopropyl-1-piperidinyl)ethylamin (z preparát ivního postupu 17) (300 mg, 1,76 mmol) se 3 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívají na 120°C. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, metha nolu a koncentrovaného vodného amoniaku v objemovém poměru : 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (76 mg, 62 %).

^-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,80 (1H, br s) , 8,60 (1H, br s) ,

7,55	(2H,	br m	) ,	7,35	-7,20 (10H, m), 6,95 (1H, br m), 5,95
(1H,	br m	) , 5,	10	(2H,	m), 4,50 (1H, br m), 4,40-4,20 (5H,	m) ,
3,60-	-3,30	(5H,	m)	, 2,	85 (1H, br m), 2,60 (2H, br m), 1,95	(1H,
br m)	, 1,	60-1,	50	(3H,	br m), 1,30-0,90 (6H, m), 0,80 (6H,	d) .

LRMS (termosprej): m/z [MH⁺ ] 686.

Příklady 3 až 33

Sloučeniny z příkladů 3 až 33 se připraví podobným způsobem, jakého bylo použito v příkladu 2 nebo příkladu 34 (například příklady 10, 11, 20 a 28). Hmotnostní spektra byla stanovena za použití ionizace elektrosprejem.

Příklad 3

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-(2-pyridylmethyl)-9H-purin-2-karboxamid

O • 4 « « • * • r « »

				• & · * · *	• · ř	« · • · ·
				44
H-NMR	(400	MHz, CDC1₃) δ	: 9,35	(1H, br s), 8,75	(1H,	s) , 8,30
(1H,	br s)	, 7,70 (1H, t)	, 7,40	(1H, br s), 7,35·	-7,15	(10H, m)
6,85	(1H,	m), 6,60 (1H,	m) , 5,	00 (1H, s), 4,75	(2H,	m), 4,55
4,30	(5H,	m), 3,40 (2H,	m) , 1,	20 (3H, t).
[MH⁺]	623 ,	[MNa⁺] 64 5

Příklad 4

N-Benzyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9 - {(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H

-purin-2-karboxamid

H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,85 (1H, s), 8,50 (1H, br s), 7,40

7,10 ] (15H, m), 6,95 (1H, d), 6,80 (1H, br s), 5,10 (1H, s),

4,65 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,25 (2H, m), 1,05 (3H, t).

[MH] 622, [MNa⁺] 644

Příklad 5

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-(2-fenylethyl)

-9H-purin-2-karboxamid

Λ · * * * ·

H-NMR m) , 7 (1H, (2H, i [MH⁺] h₃c.

(400 MHz, CDC1₃) 5: 8,80 (1H, s) , 8,20 (1H, m) , 7,45 (1H ,40-7,10 (15H, m), 6,95 (1H, d), 6,30 (1H, br s), 5,10 3), 4,50 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,20 (1H, br s), 3,70

n) , 3,40 (2H, m) , 2,90 (2H, t) , 1,20 (3H, t) .

636, [MNa⁺] 658

Příklad 6

N-{u [2-(Dimethylamino)ethyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamid

N i

CH _xch₃

OH • · (2H, m), 7,35·· t * * • «. · · • *· - · · · · ·«·· ·»* ·* ··

H-NMR (400 MHz, CDC1₃)S: 8,80 (2H, s), 7,70-7,45

7,20 (10H, m), 6,95 (1H, d), 6,00 (1H, br s), 5,20 (1H, m),

5,10 (1H, m), 4,50 (1H, s), 4,40-4,20 (4H, m) , 3,55-3,35 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,10 (6H, s), 1,20 (3H, t).

[MH⁺] 604

Příklad 7

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-9H-purin-2-karboxamid

H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 8,75 (1H, br s) , 8,40 (1H br s), 7,35

7,20 (10H, m), 6,90 (1H, br s), 6,00 (1H, br s), 5,10 (2H, m),

4,60 (1H, br s), 4,40-4,20 (4H, m), 3,55 (2H, m), 3,40 (2H, m) , 2,60-2,40 (6H, m) , 1,85 (2H, m) , 1,70 (4H, br s) , 1,20 (3H, t) .

[MH⁺] 644 • · · · · · • · · ···· · ···· · · · ·!·····* *·· ·· ·· ··

Příklad 8

6-t(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid

H-NMR (400 MHz, CDC1₃)Ó: 9,02 (1H, m), 8,80 (1H, s), 8,06 (1H, br s), 7,77 (1H, s), 7,61 (1H, m), 7,50 (1H, t), 7,23-7,39 (10H, m), 7,12 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,92 (1H, m), 5,95 (1H, br s), 5,18 (1H, d), 5,11 (1H, s), 4,55 (1H, d), 4,18-4,42 (4H, m), 3,88 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,11 (2H, t), 1,22 (3H,

t) [MH⁺] 638, [MNa⁺] 660

Příklad 9

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]- 3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2 -(4 morfolinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid • · · · • · • · · ·

H-NMR (400 MHz, CDCl₃)ó: 8,80 (1H, s), 8,65 (1H, br s), 7,60 (1H, br s), 7,50 (1H, br s) , 7,20-7,40 (10H, m), 6,95 (1H, d) 6,00 (1H, br a), 5,10 (2H, m), 4,55 (1H, a), 4,20-4,40 (4H, m) , 3,30-3,60 (8H, m) , 2,60 (2H, t) , 2,40 (4H, m),l,25 (3H, t [MH⁺] 646, [MNa⁺] 668

Příklad 10

9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(Ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetra hydro-2-furyl}-6-[(1-ethylpropyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl) ethyl]-9H-purin-2-karboxamid

o

OH ·· · · a · ·· ·· ·· ···· ··· ··· ·♦ · ···· · ···· · · · • ········· · ·ί·····* *·· *·· ·· ··

H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,45 (1H, s), 6,10 (1H, d), 4,85 (1H, t), 4,35-4,50 (3H, m), 3,60 (2H, t), 3,25-3,45 (3H, m), 2,402,70 (6H, m), 1,40-1,80 (10H, m), 1,05 (3H, t), 0,95 (6H, m) [MH⁺] 534, [MNa⁺] 556

Příklad 11

6-{[(1S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]amino}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2

-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid

N

O

H-NMR	(400 MHz,	CD3OD) δ	: 8,45	(1H, s)	, 7,30 (2H, m)	, 7,15
m) , 7,05	(1H,	m)	, 6,10 (	1H, d)	, 4,80	(1H, t), 4,45 1	:iH, s),
4,40	(1H,	d) ,	3,	70 (2H,	m) , 3 ,	55 (2H,	m) , 3,20-3,45	(2H, m)
3,10	(1H,	m) ,	2,	95 (1H,	m) , 2 ,	40-2,70	(7H, m), 1,65	(4H, m)
1,50	(2H,	m) ,	1,	05 (3H,	t)

[MH⁺] 598, [MNa⁺] 620

Příklad 12

6- [ (2,2-Difenylethyl)amino]-9-{ (2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(4-isopropyl

-1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid • · · · ···· ·· · ·

H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,80 (1H, br s) , 8,55 (1H, br s),

7,65 (2H, br m), 7,55 (1H, br s), 7,20-7,35 (10H, m), 6,95 (1H, br d), 5,95 (1H, br s), 5,05-5,15 (2H, m), 4,55 (1H, br s), 4,20-4,45 (4H, m) 3,30-3,60 (4H, m), 2,85 (2H, br s), 2,55 (2H, br s), 1,95 (2H, br t), 0,90-1,55 (9H, m) 0,80 (6H, d) [MH⁺] 686, [MNa⁺] 708

Příklad 13

N-[2-(3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolyl)ethyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamid

OH • · · ·

....... .· ·· ·· ··

H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,75 (1H, br s), 8,60 (1H, br s), 7,50 (2H, br m) , 6,85-7,30 (15H, m) , 5,85 (1H, br s), 5,05 (2H, br m), 4,50 (1H, br s), 4,05-4,40 (4H, m), 3,50-3,75 (4H,

m), 3,40 (2H, m), 2,60-2,90 (6H, m), 1,20 (3H, t) [MH⁺] 692, [MNa⁺] 714

Příklad 14

6-[ (2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-(4-piperidinylmethyl)-9H-purin-2-karboxamid

o

H-NMR (400 MHz, CDCl₃ + DMSO-d6) δ: 8,45 (1H, s), 8,10 (1H br

s) , 7,00-7,40	(11H,	m) ,	6,55	(1H,	br s), 6,25 (1H, br s),
4,15-4,90 (6H,	m) ,	3,15	-3,50	(4H,	m) , 3,00-3,15 (2H, m) , 1,55
1,75 (3H, m),	0,90-	1,40	(5H,	m)

[MH⁺] 630, [MNa⁺] 652

Příklad 15

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[4-(1-piperidi nyl)butyl]-9H-purin-2-karboxamid • ·

H-NMR (400 MHz, CDC1₃)ó

7,40 (1H, m), 7,40-7,26

m) , :	5,05 (1H,	m)	, 4,69-4,53	(1H,
3,29	(4H, m),	2,	77-2,60 (3H,	m) ,
(3H,	m), 1,00	-o,	93 (6H, m)
[MH⁺]	671

m), 4,45-4,16 1,85-1,73 (2H,

8,73 (1H, m), 8,56-8,42 (10H, m), 6,90 (1H, m), (1H, m) , 7,52 6,06-5,94 (1H, (4H, m), 3,61m) , 1,24-1,14

Příklad

- [ (2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(isopropylamino)propyl]-9H-purin-2-karboxamid

• · .:.....* ·· ··

H-NMR (400 MHz, CDCl₃)ó: 8,73 (1H, m) , 8,56-8,42 (1H, m) , 7,52

7,40 (1H, m), 7,40-7,26 (10H, m), 6,90 (1H, m), 6,06-5,94 (1H, m), 5,05 (1H, m), 4,69-4,53 (1H, m), 4,45-4,16 (4H, m), 3,613,29 (4H, m), 2,77-2,60 (3H, m), 1,85-1,73 (2H, m), 1,24-1,14 (3H, m), 1,00-0,93 (6H, m) [MH⁺] 631, [MNa⁺] 653

Příklad 17

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(2-pyridylamino)propyl]-9H-purin-2-karboxamid

H-NMR (400 MHz, CDl₃)ó: 8,45 (1H, m) , 7,30-7,00 (10H, m) ,

6,35 (1H, m), 5,03-4,90 (1H, (4H, m), 3,68-3,20 (8H, m), (2H, m), 7,80-7,60 6,80-6,64 (1H, m), m), 4,77-4,60 (1H,

1,97-1,85 (2H, m), (1H, m), 7,40 6,48 (1H, m),

m), 4,52-4,13

1,20-1,05 (3H,

m) [MH⁺] 666, [MNa⁺] 688 .1..... ·· ·· ·· ··

Příklad 18

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9- {(2R,3R,4S, 5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{3-[methyl(fenyl sulfonyl)amino]propyl}-9H-purin-2-karboxamid

H-NMR (400 MHz, CDC1₃)Ó: 8,95 (1H, m), 8,76 (1H, m), 7,75 (2H, m) , 7,63-7,40 (5H, m) , 7,40-7,06 (10H, m) , 6,97 (1H, m) , 6,00 5,87 (1H, m) , 5,16 (1H, m) , 5,10 (1H, m) , 4,60-4,24 (5H, m) , 3,70-3,55 (2H, m), 3,48-3,34 (2H, m), 3,22-3,00 (2H, m), 2,82

2,60 [MH⁺] (3H, m), 1,93-1,73 743, [MNa⁺] 765 (2H, m),

1,23 (3H, t)

Příklad 19

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{3 -[methyl(methylsulfonyl)amino]propyl}-9H-purin-2-karboxamid

7,53-7,45	(1H, m),	7,30-7,20	(10H, m), 6,90 (1H,	m) ,	5,97	-5,87
(1H, m) ,	5,19-5,10	(1H, m) ,	5,06 (1H, m) , 4,56-4	,27	(5H,	m) ,
3,64-3,48	(2H, m),	3,47-3,30	(2H, m), 3,30-3,16	(2H,	m) ,	2,90-
2,77 (3H,	m), 2,60	-2,43 (3H,	m), 1,90-1,74 (2H,	m) ,	1,22	(3H,

t) [MH⁺] 681

Příklad 20

9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(Ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-N-[2-(1piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid

• · • · * · • ·

...............

H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,45 (1H, s), 7,80 (2H, m), 7,68 (2H,

m) , 7,34	(2H, m) ,	7,24	(2H,	m) , 6,13	(1H,	m) , 4,84	(1H, m) ,
4,43 (1H,	m), 4,40	(2H,	m) ,	4,27-4,18	(2H,	m) , 3,53	(2H, m) ,
3,40-3,23	(2H, m),	2,55	(2H,	m) , 2,50	-2,35	(4H, m),	1,55-1,42
(4H, m),	1,42-1,32	(2H,	m) ,	1,06 (3H,	t)

[MH⁺] 641

Příklad 21

N-[3-(Diethylamino)propyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamid

H-NMR (400 MHz, CDCl₃)ó: 8,95-8,60 (2H, m) , 7,90-7,65 (1H, m) , 7,65-7,50 (1H, m) , 7,45-7,30 (10H, m) , 7,05-6,90 (1H, m) ,

6,10-5,85 (1H, m), 5,25-5,05 (2H, m), 4,60-4,50 (1H, m), 4,504,20 (4H, m), 3,65-3,30 (4H, m), 2,60-2,50 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,30-1,15 (3H, m), 1,00-0,85 (1H,

m) , [MH⁺] 645, [MNa⁺] 667 ·« ···« ·· ·· *· ···· ··· ··· ·· · ···· · ···· · · · • ··· ·· ··· · ·

.......’ ’··* *··* *·· *··

Příklad 22

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9 - {(2R,3R,4S,S5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]-9H-purin-2-karboxamid

H-NMR (400 MHz CDCl₃ + DMSO-d6) δ: 8,65-8,50 (1H, m), 8,30-8,10 (1H, m) , 7,60-7,45 (1H, m) , 7,35-7,15 (10H, m) , 7,15-7,00 (1H, m) , 6,75-6,65 (1H, m) , 6,30-6,15 (1H, m) , 5,00-4,85 (2H, m) , 4,50-4,45 (1H, m), 4,45-4,35 (2H, m), 4,35-4,15 (2H, m), 3,653,55 (4H, m), 3,55-3,30 (4H, m), 2,45-2,25 (6H, m), 1,85-1,70 (2H, m), 1,15 (3H, t) [MH⁺] 659

Příklad 23

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(methylamino)propyl]-9H-purin-2-karboxamid • ·«· • · · • ·

H-NMR (400 MHz, CDC1₃)Ó: 9,10-8,95 (1H, m) , 8,80-8,70 (1H, m) , 7,60-7,50 (1H, m) , 7,40-7,25 (10H, m) , 7,00-6,85 (1H, m) ,

6,10-5,90 (1H, m) , 5,10-5,05 (1H, m), 4,65-4,55 (1H, m), 4,40

4,20 (4H, m), 3,60-3,45 (2H, m), 3,45-3,30 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,25-2,15 (3H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,25-1,10 (3H, m) , [MH⁺] 603

Příklad 24

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(5-methyl-1H

-imidazol-4-yl)ethyl]-9H-purine-2-karboxamid

• 44 • « fl ♦ ·

* · · · · * 4 4 4 4 4 4444 * * ·

444 44 444 4 4

H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,20 (1H, s) , 7,40-7,10 (11H, m) ,

6,10 (1H, d) , 4,90-4,70 (1H, m), 4,55-4,25 (5H, m), 3,70-3,55 (2H, m), 3,45-3,20 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 2,25-2,05 (3H,

m) , 1,10 (1H, t) [MH⁺] 640

Příklad 25

N- [4-(Dimethylamino)butyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-díhydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamid

H₃C.

_xCH₃

N !

CH

H-NMR (400 MHz, CDCl₃)ó: 8,60-4,50 (1H, m), 8,20-8,10 (1H, m) 7,35-7,25 (10H, m) , 6,80-6,60 (1H, m) , 6,10-5,90 (1H, m) ,

4,45-4,20 (4H, m), 3,70-3,50 (1H, m), 3,45-3,20 (3H, m), 2,60

2,35 (1H, m), 2,30-2,10 (9H, m), 1,80-1,50 (6H, m), 1,15-1,00 (3H, m) [MH⁺] 631, [MNa⁺] 653

99 9

Příklad 26

6- [(2,2-Difenylethyl)amino]-9 - {(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(4-methyl-1piperazinyl)propyl]-9H-purin-2-karboxamid

H-NMR (400 MHz, CDCl₃)ó: 8,90-8,70 (1H, m) , 8,35-8,20 (1H, m) 7,70-7,40 (2H, m) , 7,40-7,25 (10H, m) , 7,00-6,85 (1H, m) ,

6,10-5,90 (1H, m), 5,20-5,00 (2H, m), 4,65-4,50 (1H, m), 4,45

4,20 (4H, m), 3,60-3,30 (4H, m), 2,55-2,30 (8H, m), 2,30-2,15 (3H, m), 1,90-1,85 (2H, m), 1,30-1,10 (3H, m) [MH⁺ ] 672

Příklad 27

N-[3-(Dimethylamino)propyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furyl}-9H-purin-2-karboxamid • ft ··»·

h₃c.

·« ftft·· ft * » « ftft* • · · ·» ·· • · ft • · · · ♦ • ti · »· ··

CH.

'CH,

H-NMR (400 MHz, CDCl₃)6: 8,90-8,70 (13H, m) , 7,60-7,45 (1H, m)

7,45-7,25 (10H, m) , 7,00-6,90 (1H, m) , 6,00-5,90 (1H, m) , 5,20-5,00 (2H, m), 4,65-4,50 (1H, m), 4,45-4,20 (4H, m), 3,60

3,45 (2H, m), 3,45-3,30 (2H, m), 2,45-2,30 (2H, m), 2,15-2,00 (6H, m) , 1,85-1,70 (2H, m) , 1,25-1,10 (3H, m) [MH⁺ ] 617, [MNa⁺ ] 63 9

Příklad 28

6-[(l-Benzyl-2-fenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethyl amino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid

O

OH • · ······· · · .« .·**·«*

H-NMR (400 MHz, CDC1₃)Ó: 8,40 (1H, s) , 7,30-7,25 (4H, m) , 7,20

7,10 (4H, m) , 7,10-7,05 (2H, m) , 6,05-6,00 (1H, m) , 5,10-5,00 (1H, m) , 4,40 (1H, s) , 4,40-4,30 (1H, m) , 3,60-3,50 (2H, m) ,

3,40-3,20 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,652,60 (2H, m), 2,60-2,50 (4H, m), 1,70-1,60 (4H, m), 1,55-1,45 (2H, m), 1,05 (3H, t).

[MH⁺] 657

Příklad 29

9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-Dihydroxy-5 -[(propylamino)karbonyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2 -(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid

H-NMR (400 MHz, CDCl₃)5: 8,75 (1H, s

8,65 (1H, s)

7,50 (1H

s) ,	7,35-7,15	(10H, m),	6,90	(1H,	m) , 6,10	(1H,	m) ,	5,	05 (1H,
s) ,	4,55 (1H,	s), 4,45-	4,20	(4H,	m) , 3,60-3	,40	(2H,	m)	, 3,40-
3,20	(2H, m),	2,70-2,50	(2H,	m) ,	2,50-2,30	(4H,	m) ,	1,	65-1,50
(2H,	m) , 1,50-	-1,20 (6H,	m) ,	0,95	(3H, m).

• · • · • · • · • · · ·

Příklad 30

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(1-isopropyl

-4-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid

H-NMR (400 MHz, CDC1₃)5: 8,80-8,70 (1H, m), 8,15-8,05 (1H, m) 7,75-7,55 (1H, m), 7,50-7,40 (1H, m), 7,40-7,20 (10H, m), 7,00-6,90 (1H, m), 5,15-5,00 (2H, m), 4,60-4,50 (1H, m), 4,45

4,15 (4H, m), 3,55-3,30 (4H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 2,80-2,60 (1H, m), 2,10-1,95 (2H, m), 1,75-1,50 (4H, m), 1,40-1,15 (6H, m), 1,05-0,95 (6H, m).

Příklad 31

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2 -(4-methyl-1

-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid • · h₃c.

CH,

H-NMR (400 MHz, CDC1₃)6: 8,75 (1H, s), 8,60-8,50 (1H, m), 7,60 7,50 (1H, m), 7,40-7,20 (10H, m), 7,00-6,90 (1H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 5,20-5,00 (2H, m), 4,50-4,45 (1H, m), 4,45-4,20 (4H, m) , 3,60-3,35 (4H, m) , 2,80-2,70 (2H, m) , 2,60-2,50 (2H, m) , 2,00-1,90 (2H, m), 1,55-1,40 (2H, m), 1,40-1,10 (5H, m), 1,100,95 (2H, m), 0,95-0,80 (3H, m) .

[MH⁺] 657

Příklad

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(4-methoxy-l-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid

o

O

O !

ch₃ • · • ·

H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,80 (1H, s) , 8,65-8,55 (1H, m) , 7,70-7,50 (2H, m), 7,40-7,20 (10H, m), 7,00-6,95 (1H, m), 6,00-5,90 (1H, m) , 5,10 (2H, s), 4,55-4,50 (1H, m), 4,40-4,20 (4H, m) , 3,55-3,35 (4H, m) , 3,20-3,10 (1H, m) , 2,70-2,50 (4H, m) , 2,25-2,15 (2H, m) , 1,75-1,40 (5H, m) , 1,25-1,20 (3H, t) .

Příklad. 33

- [ (2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl} -N- [(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-9H-purin-2-karboxamid

H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,75 (1H, s), 8,65-8,55 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,35-7,20 (10H, m), 6,95-6,90(1H, m), 6,80 (1H, s), 5,05 (1H, s), 4,60-4,20 (6H, m), 3,60 (3H, s), 3,40-3,25 (2H, m), 1,20-1,10 (3H, t).

Příklad 34

6-(Cyclohexylamino)-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid

.......

Roztok (2S,3S,4R,5R)-5-[6-(cyclohexylamino)-2-jod-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparativního postupu 31) (125 mg, 0,24 mmol), 2-(1-piperidinyl)ethylaminu (0,14 ml, 0,96 mmol) a tetrakis(trifenylfosf in) palladia (0) (20 mg, 0,024 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se 18 hodin karbonyluje při 60°C za tlaku oxidu uhelnatého 345 kPa. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného vodného amoniaku v objemovém poměru 95 : 5 : 1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se odpaří a zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje a vysuší. Získá se cílová sloučenina ve formě béžového prášku (77 mg, 58 %).

hl-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,45 (1H, s), 6,15-6,10 (1H, m) , 4,90-4,85 (1H, m), 4,50-4,30 (3H, m), 3,65-3,50 (2H, m), 3,453,25 (2H, m), 2,65-2,45 (6H, m), 2,10-2,00 (2H, m), 1,90-1,80 (2H, m), 1,75-1,30 (13H, m), 1,10-1,05 (3H, m).

V následujících preparativních postupech je popsána výroba některých meziproduktů, kterých se používá při postupech podle předchozích příkladů.

• · • · • · ·

Preparativní postup 1

2,6-Dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin

2,6-Dichlor-9H-purin (20 g, 0,11 mol) a monohydrát 4-toluensulfonové kyseliny (0,2 g) se rozpustí v ethylacetátu (300 ml). Výsledný roztok se zahřívá na 50°C a během 30 minut se k němu přidá roztok 2,3-dihydropyranu (12,6 ml, 0,14 mmol) v ethylacetátu (50 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (100 ml). Hodnota pH vzniklého roztoku se přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří z pentanu (2x). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě mírně nečisté bílé pevné látky (30,9 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,254,15 (1H, m), 3,85-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H, m).

Preparativní postup 2

2-Chlor-N-(2,2-Difenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin

Roztok 2,6-dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purinu (z preparativního postupu 1) (30,9 g, 0,11 mol) v isopropylalkoholu (600 ml) se smísí s N-ethyl-N-isopropyl-2-propanaminem (47,5 ml, 0,27 mmol) a 2,2-difenylethylaminem (24,8 g, 0,13 mol). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky odpaří z ethylacetátu a poté přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 40 : 60 (objemově) - postupně až ethylacetát : hexan 60 : 40 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (49,7 g).

^-NMR (400 MHz, CDCl₃)ó: 7,95-7,75 (1H, br s) , 7,35-7,15 (10H, m) , 5,80-5,70 (1H, br s) , 5,65 (1H, d) , 4,35 (1H, m) , 4,304,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m) , 1,95-1,80 (1H, m) , 1,80-1,55 (3H, m) .

Preparativní postup 3

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitril

• · · · .···.·. ·· .. *··**..*

Roztok 2-chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran·

2-yl-9H-purin-6-aminu (z preparativního postupu 2) (1,0 g,

2,31 mmol), kyanidu zinečnatého (0,162 g, 1,38 mmol), triethylaminu (0,28 g, 2,77 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) (0,133 g, 0,12 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) se 6 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 100°C. Reakční směs se nechá zchladnout a rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a 2M roztok hydroxidu sodného (100 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaná směs 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitrilu a 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitrilu (z preparativního postupu 8) se rozdělí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 40 : 60 (objemově) - postupně až ethylacetát : hexan 60 : 40 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (0,4 g).

^-NMR (400 MHz, CDC1₃) 5: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m) , 6,00-5,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,204,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).

Preparativní postup 4

Methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl -9H-purin-2-karboxylát

O

Suspenze 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitrilu (z preparátivniho postupu 3) (1,00 g, 2,36 mmol) v methanolu (20 ml) se smísí s methoxidem sodným (0,14 g, 2,59 mmol). Výsledná směs se 20 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Analýza pomocí TLC ukáže, že ve směsi je ještě přítomno určité množství výchozí látky. Ke směsi se tedy přidá další methoxid sodný (64 mg, 1,18 mmol). Reakční směs se další hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ni odstraní rozpouštědlo. Reakční směs se další hodinu pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. K reakční směsi se přidá tetrahydrofuran (30 ml) a voda (10 ml). Hodnota pH vzniklé směsi se kyselinou octovou (1 ml) upraví na

4. Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Analýza pomocí TLC ukáže, že ve směsi je ještě přítomno určité množství výchozí látky. K reakční směsi se tedy přidá další kyselina octová (0,5 ml) a reakční směs se dalších 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje vodným chloridem sodným, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98,5 : 1,5 (objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (521 mg) .

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,05 (1H, br s) , 7,37-7,18 (10H, m) ,

5,84 (2H, m), 4,40 (3H, m), 4,14 (1H, d), 4,00 (3H, s), 3,78 (1H, t), 2,17-1,60 (6H, m).

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 458, [MNa⁺] 480.

Preparativní postup ·····.. ·· ·. .. ..

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karboxamid

Methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karboxylát (z preparativního postupu 4) (100 mg, 0,22 mmol) a 1-(2-aminoethyl)piperidin (0,31 ml, 2,19 mmol) se společně 2 hodiny zahřívají na 130°C. Nadbytek aminu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 (objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (104 mg) .

^-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,43 (1H, br m) , 8,00 (1H, br s), 7,17-7,36 (10H, m), 5,94 (1H, d), 5,80 (1H, br m), 4,37 (3H, m), 4,33 (1H, d), 3,78 (1H, t), 3,57 (2H, m), 2,55 (2H, m),

2,40 (4H, br m), 1,65-2,17 (6H, m), 1,26-1,33 (6H, br m).

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 554.

Preparativní postup 6

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid

Roztok 6- [ (2 ,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karboxamidu (z preparátivního postupu 5) (420 mg, 0,76 mmol) v ethanolu (20 ml) se smísí s kyselinou chlorovodíkovou (2M, 0,9 ml).

Výsledná směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, přičemž vznikne bílá sraženina. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 10 % (hmotn.) vodný amoniak. Organická fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (319 mg).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,57 (1H, br m) , 8,30 (1H, s), 7,40

7,20 (10H, m) , 5,93 (1H, br s) , 4,39 (3H, m) , 3,62 (2H, m) , 2,56 (2H, t), 2,40 (4H, br m), 1,47-1,24 (6H, br m).

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 470, [MNa⁺] 492.

Preparativní postup 7 (2R,3R,4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-[6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2

-({[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}karbonyl)-9H-purin-9-yl]-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát « ·· «

Suspenze 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl) ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu (z preparativního postupu 6) (100 mg, 0,21 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (2 ml) se smísí s N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem (0,21 ml, 0,85 mmol). Výsledná směs se 90 minut zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se smísí s roztokem (2S,3R,4R,5R)- a (2S,3R,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 15) (111 mg, 0,25 mmol) v bezvodém toluenu (2 ml) a trimethylsilyltrifluormethansulfonátem (0,05 ml, 0,30 mmol). Výsledný roztok se 1 hodinu pod atmosférou dusíku zahřívá na 90°C. Analýza pomocí TLC ukáže, že ve směsi je ještě přítomno určité množství výchozí látky. Ke směsi se tedy přidá další dávka trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (0,05 ml, 0,30 mmol). Reakční směs se zahřívá další 2 hodiny.

Analýza pomocí TLC opět ukáže, že ve směsi ještě zbývá určité množství výchozí látky. Ke směsi se tedy přidá další dávka trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (0,025 ml, 0,15 mmol) a v zahřívání se pokračuje další hodinu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem (20 ml). Zředěná * » « ·

·· to··* «* ·>• ’ · · r * • ♦ · · · · » · · • » * · « t .:.....· směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 (objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (109 mg).

^-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,35 (1H, br m) , 8,06 (3H, d) , 7,93 (2H, d), 7,69-7,18 (15H, m), 6,44 (1H, d), 6,23 (2H, br m),

5,91 (1H, br m), 4,92 (1H, d), 4,37 (3H, m), 3,53 (4H, m),

2,60 (2H, br m), 2,44 (4H, br m), 1,40 (6H, m), 1,13 (3H, t). LRMS (termosprej): m/z [MH⁺] 851.

Preparativní postup 8

6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitril

Roztok 6-[ (2,2-difenylethyl)amino]- 9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitrilu (z preparátivního postupu 3) (17 g, 40,1 mmol) v ethanolu (850 ml) se smísí s 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml). Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethanolu, který se opět odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, odfiltruje, promyje diethyletherem a pentanem a fl fl··· • S « · · * «··· • 9 fl ··· • · -l ~ f. · * » · · e * a · /J ···· ··» ·· *· «a «· vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (13,6 g).

^-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,30 (1H, s) , 8,20-8,05 (1H, br s), 7,40-7,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1,6H,

m) .

LRMS (termosprej): m/z [MH⁺] 341.

Preparativní postup 9

Methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát

Roztok 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitrilu (z preparativního postupu 8) (5,0 g, 14,7 mmol) a methoxidu sodného (4,0 g, 74,1 mmol) v methanolu (300 ml) se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. K reakční směsi se přidá další methoxid sodný (2,0 g, 37 mmol) a v zahříváni se pokračuje dalších 24 hodin. Reakční směs se nechá zchladnout a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (375 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku se přidá 2M kyselina chlorovodíková (125 ml). Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načeš se z ní za ofuran. Hodnota pH získané kem hydrogenuhličitanu sníženého tlaku odstraní tetrahydr suspenze se nasyceným vodným rozto sodného upraví na 7. Ke vzniklé směsi se přidá ethylacetát (100 ml) a filtrací se izoluje bil á pevná látka, která je • · · · převážně tvořena požadovaným produktem. Tato pevná látka se promyje malým množstvím vody a ethylacetátem a vysuší. Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 90 : 10 (objemově)

- postupně až dichlormethan : methanol 75 : 25 (objemově) se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,25 g). Odpařením ethylacetátového filtrátu se regeneruje 2,6 g výchozí látky.

^XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 12,40 (1H, br s), 8,05 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,20 (10H, m), 4,80 (2H, m), 4,75 (1H, m), 3,80 (3H, s).

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 375.

Preparativní postup

Methyl-9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát

Suspenze methyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (z preparátivního postupu 9) (440 mg, 1,18 mmol) • · v 1,1,1-trichlorethanu (25 ml) se smísí s N,O-bis(trimethylsilyl )acetamidem (1,7 ml, 6,95 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Získaný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se smísí s roztokem (2S,3R,4R,5R)- a (2S,3R,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 15) (620 mg, 1,4 mmol) v bezvodém toluenu (25 ml) a trimethylsilyltrifluormethansulfonátem (0,26 ml, 1,42 mmol). Vzniklý roztok se 2,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 110°C, nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem (200 ml). Ethylacetátová směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 (objemově) a poté dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 (objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

^-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,10 (3H, m) , 7,80 (2H, d) , 7,60

(1H,	m) , 7,50-7,40	(4H,	m) , 7,35-	7,20	(16H	, m), 6,40	(1H, m)
6,20	(2H, m), 5,90	(1H,	m) , 4,90	(1H,	d) ,	4,40 (3H, m	), 4,00
(3H,	s) , 3,55 (1H,	m) ,	3,35 (1H,	m) ,	1,15	(3H, t).
LRMS	(termosprej) :	m/z	[MNa⁺] 777

Preparativní postup 11

Methyl-6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxylát

Roztok methyl-9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenylethyl) amino]-9H-purin-2-karboxylátu (z preparativního postupu

10) (3,4 g, 4,5 mmol) a uhličitanu sodného (50 mg) v suchém methanolu (60 ml) se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 (objemově) (60 ml). Anorganická sůl se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s etherem, odfiltruje a vysuší. Získá se cílová sloučenina ve formě bílé pevné látky (2,4 g).

hl-NMR (400 MHz, d_s-DMSO) δ: 8,60 (1H, m) , 8,15 (2H, br s) ,

7,40-7,15 (10H, m), 6,00 (1H, br m), 5,60 (1H, br s), 5,50 (1H, br s), 4,60-4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,10-4,05 (2H, m) , 4,00-3,80 (3H, m) , 3,20 (2H, m) , 1,00 (3H, t).

LRMS (termosprej): m/z [MH⁺ ] 547.

Preparativní postup 12 (3aS,4S,6R,6aR)-N-Ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamid • ·

Oxalylchlorid (14,0 ml, 160 mmol) se přikape k míchanému roztoku (3aR,4S,6R,6aR)-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxylové kyseliny (J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5168) (23,30 g, 107 mmol) v bezvodém dichlormethanu (120 ml) a N,N-dimethylformamidu (2 kapky). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, dokud neustane vývoj plynu. Analýza pomocí TLC ukáže, že ve směsi je ještě přítomno určité množství výchozí látky. K reakční směsi se tedy přidá další dávka N,N-dimethylformamidu (2 kapky) a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se azeotropicky odpaří s bezvodým díchlormethanem (2x) a poté rozpustí v bezvodém dichlormethanu (200 ml). Dichlormethanový roztok se po kapkách smísí s ethylaminem (2M v tetrahydrofuranu, 140 ml, 280 mmol). Získaný roztok se 48 hodin nechá stát při teplotě místnosti, načež se k němu přidá diethylether (250 ml). Výsledná směs se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : ethylacetát 100 : 0 (objemově) - postupně až dichlormethan : ethylacetát 44 : 66 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (24,70 g).

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃)	δ: 6,	53 1	(ÍH,	br m), 5,12	(1H, dd), 5,07
(1H, d), 4,60 (1H, d),	4,54	(1H,	dd)	, 3,46 (3H,	s) , 3,32 (2H,
m) , 1,51 (3H, s) , 1,34	(3H,	s) ,	1,15	(3H, t) .
LRMS (termosprej): m/z	[MH⁺]	246

.. ·· ·· ···· , · . . · · ' · ··· . . ··· · · . .......... :

• · · · · · ······· ·· ··

Preparativní postup 13 (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2 -furankarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-N-ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparativního postupu 12) (24,60 g, 100 mmol) a pyridinium-p-toluensulfonátu (2,50 g, 10 mmol) v methanolu (500 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. NMR analýza ukáže, že ve směsi je stále přítomno určité množství výchozí látky. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methanolu (500 ml). Methanolický roztok se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku. NMR analýza ukáže, že ve směsi je stále přítomno určité množství výchozí látky. Rozpouštědlo se tedy znovu odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methanolu (500 ml). Výsledný roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s dichlormethanem (3x). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (20,50 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 6,58 (1H, br m), 4,99 (0,25H, d),

4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m)

Preparativní postup (2S,3R,4R,5S)- a (2R,3R,4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]-2-methoxytetrahydro-3-furylbenzoát

Roztok benzoylchloridu (30,0 ml, 259 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se pomalu přidá k roztoku (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-N-ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparativního postupu 13) (20,50 g, 100 mmol) a pyridinu (33,0 ml, 409 mmol) v dichlormethanu (400 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a kyselinu chlorovodíkovou (1M, 300 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje diethyletherem. Organické vrstvy se spojí, promyjí postupně vodou a vodným chloridem sodným, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : diethylether 95 : 5 (objemově) - postupně až dichlormethan :

: diethylether 80 ·. 20 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje jako směs a- a 0-anomeru (37,0 g). ^-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,16 (0,5H, d) , 7,95 (1,5H, d) , 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,66-7,25 (6H, m) , 6,65 (1H, br m), 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H,

d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t)

Preparativní postup 15 (2S,3R,4R,5R)- a (2S,3R,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Roztok (2S,3R,4R,5S)- a (2R,3R,4R,5S)-4-(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]-2-methoxytetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 14) (37,0 g, 89,6 mmol) ve směsi kyseliny octové (330 ml, 5,77 mol) a acetanhydridu (67 ml, 709 mmol) se ochladí na -10°C a po kapkách smísí s kyselinou chlorovodíkovou (12M, 7,0 ml, 132 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá, přičemž se nechá zahřát na teplotu místnosti, poté ochladí na 0°C a zředí vodou (1000 ml) . Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným chloridem sodným, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu diethylether : pentan 66 : 44 (objemově) - postupně až diethylether :

: pentan 100 : 0 (objemově). Zbytek se dále přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : diethylether 95 : 5 (objemově) - postupně až dichlormethan : diethylether 90 : 10 (objemově). Získá se • · ···· · · * · · · · · ···· · ···· · · · «:«····* *..**.·* *·· ·· sloučenina uvedená v nadpisu jako směs a- a β-anomeru (15,4

g) · ^-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,12 (0,8H, d) , 7,97 (1,2H, d) , 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,65-7,24 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62 (0,4H, br m), 6,46 (0,6H, br m), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t),

4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m), 2,17 (1,8H, s),

2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m).

Podobným způsobem se připraví (2S,3R,4R,5R)- a (2S,3R,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(propylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát.

Preparativní postup 16

2- [2- (4-Isopropyl-l-piperidinyl) ethyl] -lH-isoindol-1,3 (2H) dion

Roztok 4-isopropylpiperidinu (3,3 g, 20,2 mmol) a 2-bromethylftalimidu (5,4 g, 21,3 mmol) v acetonitrilu (100 ml) se smísí s uhličitanem draselným (5,9 g, 45,4 mmol). Výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté přes noc míchá při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se z n£ odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetátem (100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Olej ovitý zbytek se přečistí • · sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : diethylether 50 : 50 (objemově) až čistý ethylacetát. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,3 g).

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 7,80 (2H, m) , 7,70 (2H, m) , 3,80

(2H, t), 3,00 (2H, m),	2,60	(2H,	t), 1,95	(2H,	m), 1,60 (2H,
m) , 1,40 (1H, m) , 1,20	(2H,	dq) ,	0,95 (1H,	m) ,	0,80 (6H, d).
LRMS (termosprej): m/z	[MH⁺]	301.

Preparativní postup 17

2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl)ethylamin

H₂n ch₃ ,,

Roztok (2-[2-(4-isopropyl-l-piperidinyl)ethyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu (z preparativního postupu 16) (3,2 g, 10,6 mmol) ve 33% roztoku methylaminu v ethanolu (60 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá další ethanol (60 ml), který se znovu odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu (100 ml). Pevná látka se odfiltruje a promyje dalším dichlormethanem (100 ml). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného vodného amoniaku v objemovém poměru 90 .· 10 : 1 jako elučního činidla. Přímou destilací (150 až 160°C, 4 kPa) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1,0 g).

^XH-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2,90 (2H, m) , 2,80 (2H, t), 2,40 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d).

• · • « • · • · · ·

LRMS (termosprej) : m/z [MH⁺] 171.

Preparativní postup 18 (2R,3R,4S,5S)-2-(2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-4-(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Cl

H.

Suspenze 2-amino-6-chlorpurinu (4,60 g, 27,13 mmol) v

1,1,1-trichlorethanu (230 ml) se smísí s N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem (20 ml, 81,4 mmol). Výsledná směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Získaný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něho odstraní rozpouštědlo. Zbytek se smísí s roztokem (2S,3R,4R, 5R)- a (2S,3R,4R, 5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 15) (14,39 g, 32,6 mmol) v bezvodém toluenu (230 ml) a trimethylsilyltrifluormethansulfonátem (20 ml, 108,5 mmol). Výsledný roztok se 90 minut pod atmosférou dusíku zahřívá na 90°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem (250 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (350 ml) a poté vodným roztokem chloridu sodného (350 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a metha·· ···· · 9 · · · · · · · · ··· · · · · · · ···· · ···· · · · • ········· ·

.....’ ’·*’·’ *·”·' nolu v poměru 98 : 2 (objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (8,1 g). ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,10-7,95 (3H, m) , 7,80 (2H, m) , 7,50-7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 6,40-6,20 (3H, m), 5,20 (2H, br s), 4,90 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 1,15 (3H, t). LRMS m/z [MH⁺] 552.

Preparativní postup 19 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2 -(6-chlor-2 -j od-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

n-Butylnitrit (4,65 ml, 39,7 mmol) se přidá k suspenzi (2R,3R,4S,5S)-2-(2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-4-(benzoyloxy) -5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 18) (8,10 g, 14,7 mmol), jodu (6,16 g,

32,3 mmol) a dijodmethanu (12,55 ml, 155,8 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Získaný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi vodný roztok pyrosiřičitanu sodného (5%, 100 ml) a dichlormethan (100 ml). Organická vrstva se oddělí a přefiltruje přes arbacel. Filtrát se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za • · · · použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 (objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny (7,55 g, 78 %).

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,55 (1H, s) , 8,05 (2H, m) , 7,80 (2H, m), 7,65-7,30 (6H, m), 6,75 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,106,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t). LRMS : m/z [MNa⁺] 684.

Preparativní postup 20 (2R,3R,4S, 5S)-4-(Benzoyloxy)-2 -{6-[(2-benzyl-3 -fenylpropyl)amino]-2-jod-9H-purin-9-yl}-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3 -furylbenzoát

Roztok ((2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 19) (0,25 g, 0,38 mmol) a 2-benzyl-3-fenylpropylaminu (0,16 g, 0,76 mmol) v isopropylalkoholu (10 ml) se 48 hodin míchá při teplotě místnosti.

Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi di« « · · • · · ·

...............

chlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 (objemově) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny (0,26 g, 83 %).

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,00 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,607,40 (5H, m), 7,35-7,15 (9H, m), 6,25 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m) , 5,75 (1H, br s) , 4,90-4,80 (2H, m) , 3,65 (1H, m) , 3,50 (1H, m), 3,00-2,85 (4H, m), 1,20 (3H, t).

LRMS: m/z [MH⁺] 837.

Preparativní postup 21 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(3-fenyl)ethyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3 -furylbenzoát

Z ((2R,3 R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 19) a 2,2-bis(fenyl)ethyl aminu se způsobem popsaným v preparátivním postupu 20 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,05 (2H, m) , 7,80 (3H, m) , 7,607,40 (5H, m), 7,35-7,15 (9H, m), 6,25 (1H, m), 6,15-6,05 (2H,

m) , 5,75 (1H, br s) , 4,90 (1H, m) , 4,40 (1H, m) , 4,25 (1H, br

s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 1,25 (3H, t).

LRMS: m/z [MH⁺] 823.

Preparativní postup 22 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]-2-{6-[(1-ethylpropyl)amino]-2-jod-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furyl benzoát

Z ((2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 19) a 1-ethylpropylaminu se způsobem popsaným v preparativním postupu 20 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)ó: 8,10-8,00 (3H, m) , 7,80 (2H, m) , 7,60

(1H,	m) ,	7,50-	7,40	(3H,	m) , 7,30 (2H, m) , 6,40 (1H,	m), 6,15
6,05	(2H,	m) ,	5,75	(1H,	br s), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m),
4,00	(1H,	m) ,	3,55	(1H,	m) , 3,35 (1H, m) , 1,75 (2H,	τη) , 1,10
(2H,	m) ,	1,25	(6H,	t) .

• · • · · · • · · · · · · · · ·«·«*·« ·· · · * ·

Preparativní postup 23 (2R,3R,4S, 5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[(1 S)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Z ((2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-jod-9H-purin -9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 19) a (2S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu se způsobem popsaným v preparátivním postupu 20 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,20 (1H, s) , 8,05 (2H, d) , 7,80

(2H,	d) ,	7,60	(1H,	m) ,	7,50-7,35	(4H, m), 7,30-7,20	(6H,	m) ,
6,40	(1H,	m) ,	6,30	-6,10	(3H, m),	4,90 (1H, m), 3,90	(1H,	m) ,
3,80	(1H,	m) ,	4,25	(1H,	br s), 3,	55 (1H, m), 3,40 (	1H, m)	Z
3,10	(2H,	m) ,	1,15	(3H,	t) .

Preparativní postup 24 * · <· · ·· ·« ·· • - to » * to* »»·· · ♦ to · ♦ · * • <·· toto ··· · i ······· to « · ··« · to 4« «· ·· (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]-2-{6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-2-jod-9H-purin-9-yl}tetrahydro- 3 -furylbenzoát

Z ((2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-jod-9H-purin· -9-yi)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 19) a 9H-fluoren-9-ylmethylaminu se způsobem popsaným v preparativním postupu 20 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny.

^-NMR (400 MHz, CDCl₃)6: 8,05 (2H, m) , 7,80 (4H, m) , 7,70-7,25

(13H,	m) ,	6,25 (1H,	m) ,	6,	15-6,05	(2H,	m), 5,85 (1H, br s),
4,90	(1H,	m) , 4,40	(1H,	m)	, 4,15	(1H,	br s), 3,65 (1H, m),
3,50	(1H,	m) , 1,25	(3H,	t)
LRMS :	m/ z	[MH⁺] 821.
		P r e p a	r a	t	i v η í	P	o s t u p 2 5

(2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-[6-(cyclohexylamino)-2-jod-9H-purin-9-yl]-5 -[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát • fc • fc « · « ··*.

• * · fc · « fc >·

Z ((2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-jod-9H-purin-9-yl)-5 - [(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 19) a cyclohexylaminu se způsobem popsaným v preparátivním postupu 20 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny.

^-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,05 (2H, m) , 7,80 (3H, m) , 7,60 (1H, m) , 7,50-7,40 (4H, m) , 7,30-7,25 (2H, m) , 6,25 (1H, m) , 6,15-6,05 (2H, m), 5,70 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,15 (1H, br s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,80 (2H, m),

1,65 (1H, m) , 1,50-1,40 (2H, m) , 1,30-1,20 (6H, m) .

LRMS m/z [MH⁺] 72 5.

Preparativní postup 26 (2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2-Benzyl-3 -fenylpropyl)amino]-2-jod-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid • · · · • · · · ·

Roztok (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-{6-[(2-benzyl-3-fenylpropyl)amino)-2-jod-9H-purin-9-yl}-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 20) (0,26 g, 0,31 mmol) a uhličitanu sodného (33 mg, 0,3 mmol) v methanolu (5 ml) se 14 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99 : 1 (5 ml). Výsledný roztok se přefiltruje. Rozpouštědlo se znovu odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžového prášku (0,17 g, 86%).

^-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,10 (1H, m) , 7,30-7,10 (10H, m) ,

5,90 (1H, d), 4,70 (1H, m), 4,55-4,30 (2H, m), 3,55-3,40 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,00-2,90 (4H, m), 1,20 (3H, t).

LRMS: rn/z [MH⁺] 62 9.

Preparativní postup 27 (2 S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-Difenylethyl)amino]-2-jod-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid • · • · · · • · · ·

HN

OH

O

Z (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(3-fenyl)ethyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 21) se způsobem popsaným v preparativnim postupu 26 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého prášku.

^-NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ: 8,10 (1H, m) , 7,35-7,15 (10H, m) ,

5,90 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,20 (2H, m), 3,55-3,40 (2H, m), 1,20 (3H, t).

LRMS: m/z [MH⁺] 615.

Preparativní postup 28 (2S,3S,4R,5R)-N-Ethyl-5-{6-[(1-ethylpropyl)amino]-2-jod-9H-purin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

CH.

H.

OH ··· ··· ·· · ···· · ···· · · · · · ···· ····

Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ _Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ

Z (2R,3R, 4S,5S)-4-(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]-2 -{6-[(1-ethylpropyl )amino]-2-jod-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3furylbenzoátu (z preparativního postupu 22) se způsobem popsaným v preparativním postupu 26 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého prášku.

hl-NM	[R (400 MH	z, CDC1₃) δ: 8	,10 (	:ih,	m) ,	7,75	(1H,	br s), 5,95
(1H,	d) , 5,70	(1H, m), 5,15	(1H,	br	s) ,	4,80	(1H,	m) , 4,60-
4,45	(3H, m),	3,50 (1H, m),	3,25	(1H, m)	, 1,7	0 (2H	:, m) , 1,50
(2H,	m), 1,10	(3H, m) , 0,90	(6H,	t) ,
	P r	e p a r a t i	v n	í	p o	stu	P	2 9

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-{[(1 S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Z (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-{[(IS)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]amino}-2-jod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 23) se způsobem popsaným v preparativním postupu 26 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého prášku.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,10 (1H, br s) , 7,50-7,10 (5H, m) ,

6,65 (1H, br s), 5,95 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,60-4,40 (2H, • · · ·

m) , 3,70 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,10 (2H, m),

1,15 (3H, t).

Preparativní postup 30 (2S,3S,4R,5R)-N-Ethyl-5-{6 - [ (9H-fluoren-9-ylmethy)amino]-2-jod-9H-purin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid

Z (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)karbonyl]-2 - {6- [(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-2-jod-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparátivního postupu 24) se způsobem popsaným v preparativním postupu 26 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého prášku.

^XH-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,10 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,40-7,20 (4H, m), 5,90 (1H, d), 4,75 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,35 (2H, br s), 4,10 (2H, m), 3,45 (2H, m), 1,20 (3H, t) .

LRMS: m/z [MH⁺] 613.

• · • ········· ·

Q-7 · · ···· ····

Τ' t ······· ·· ·· ·· ··

Preparativní postup 31 (2S,3S,4R,5R)-5 - [6-(Cyclohexylamino)-2-jod-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furankarboxamid

Z (2R,3R,4S, 5S)-4-(benzoyloxy)-2-[6-(cyclohexylamino)-2-jod-9H-purin-9-yl]-5-[(ethylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativního postupu 25) se způsobem popsaným v preparativním postupu 26 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého prášku.

^-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,15 (1H, s), 5,90 (1H, d) , 4,70

(1H,	m) , 4,40	(1H,	s) , 4,30	(1H,	d) , 4,05	(1H,	br s) ,	3,50-
3,40 1,20 LRMS	(2H, m), (6H, m) , : m/z [MH⁺	2,00 (2H, m), 1,15 (3H, t). ] 517.	1,80	(2H, m),	1,60	(1H, m)	, 1,50

• ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I kde

R^J představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vždy nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, fluorenylskupiny, fenylskupiny a naftylskupiny, přičemž tato fenylskupina a naftylskupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem nebo kyanoskupinou;

A představuje vazbu nebo alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku;

R' představuje (i) vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupina a naftylskupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylskupinou s 1 až

6 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem, -OR , kyanoskupinou, -COOR , cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku,

-s(o)_mR⁴, -nr³r³, -so2nr³r³, -CONR³R³, -NR³COR⁴nebo -NR³SO2R⁴, přičemž R² nepředstavuje vodík, když A představuje vazbu; nebo (ii) když A představuje alkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, -NR³R³, -OR³, -COOR³, -OCOR⁴,

-SO₂R⁴, -CN, -SO2NR³R³, -NR³SO2R⁴, -NR³COR⁴ nebo -CONR³R³; nebo (iii) C-vázaný čtyř- až jedenáctičlenný mono- nebo bicyklický heterocyklus, který obsahuje buď 1 až 4 kruhové atomy dusíku, nebo 1 nebo 2 kruhové atomy dusíku a 1 kruhový atom kyslíku nebo

1 kruhový atom síry, a je popřípadě substituován na uhlíku oxoskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkanoylskupinou se
2 až 5 atomy uhlíku, halogenem, kyanoskupinou, skupinou -OR⁵, R⁶, -COR⁵, -NR⁵R⁵, -COOR⁵,

-s(o)_mR⁶, -so2nr⁵r⁵, -conr⁵r⁵, -nr⁵so2r⁶ nebo -NR⁵COR⁶ a popřípadě substituován na dusíku alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou se 2 až

6 atomy uhlíku, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, R⁶, -COR⁵, -COOR⁶, -SO2R⁶, -SO2NR⁵R⁵ nebo -CONR⁵R⁵; nebo • · ···· ·· · · » · · · · · • · · · · ····

- 10Ď··(iv) když A představuje alkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, N-vázanou azetidinyl-, pyrrolidinyl-, morfolinyl-, tetrahydroisochinolyl-, piperidinyl- nebo piperazinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována na uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, halogenem, -OR³, kyanoskupinou, -COOR³, cykloalkylskupinou se
3 až 7 atomy uhlíku, -S(O)mR⁴, -NR³R³, -SO2NR³R³, -CONR³R³, -NR³COR⁴ nebo -NR³SO2R⁴, a piperazinylskupina je popřípadě substituována na dusíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoalkylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, -COOR⁴, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, -SO2R⁴, -SO₂NR³R³ nebo -CONR³R³,

R³ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo pyridylskupinu;

R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylskupinu;

R⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu nebo het;

• · · ·

- íoi*·R⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu nebo het;

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

R představuje vodík, alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl-, naftyl-, azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-ylskupinu nebo het, přičemž azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl- a piperidin-4-ylskupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁸ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a het v definicích R⁵, R⁶ a R⁷ představuje C-vázanou pyrrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, thienyl-, furyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, thiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzimidazolyl-, chinazolinyl-, ftalazinyl-, benzoxazolylnebo chinoxalinylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou nebo halogenem;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.

2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R¹ představuje cyklohexylskupinu nebo popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

• · · · · · » · · • · · *

- 10?·3. Sloučeniny podle nároku 2, kde R¹ představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
4. Sloučeniny podle nároku 3, kde R¹ představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku.
5. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 2, 3 nebo 4, kde substituenty uvedené alkylskupiny s 1 až 6, 1 až 5 nebo 1 až 2 atomy uhlíku jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z benzylskupiny, fluorenylskupiny, fenylskupiny a hydroxyskupiny.
6. Sloučeniny podle nároku 5, kde je přítomna jedna fenylskupina nebo kde jsou přítomny dvě fenylskupiny, když R¹ je substituován fenylskupinou.
7. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, kde R¹ je zvolen ze souboru sestávajícího z 2,2-difenylethylskupiny, cyklohexylskupiny, 1-ethylpropylskupiny, l-benzyl-2-hydroxyethylskupiny, 9H-fluoren-9-ylmethylskupiny a l-benzyl-2-fenylethylskupiny.
8. Sloučeniny podle nároku 7, kde R¹ představuje difenylethylskupinu.
9. Sloučeniny podle nároku 8, kde R¹ představuje 2,2-difenylethylskupinu.
10. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde A představuje alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku.
11. Sloučeniny podle nároku 10, kde A představuje alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku.

• · • · • · · · • · · · · · ··· · ···· · · ···· ··· ·· ·· ·· ··

- 103
12. Sloučeniny podle nároku 11, kde A je zvolen ze souboru sestávajícího z methylenu, 1,2-ethylenu, 1,3-propylenu a 1,4-butylenu.
13. Sloučeniny podle nároku 12, kde A představuje 1,2-ethylen.
14. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R² je zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, pyrrolidinylskupiny, pyridylskupiny, popřípadě substituované piperidinylskupiny, popřípadě substituované piperazinylskupiny, popřípadě substituované imidazolylskupiny, morfolinylskupiny, tetrahydroisochinolylskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, pyridylaminoskupiny a -NR³SO₂R⁴.
15. Sloučeniny podle nároku 14, kde R² je zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, 2-pyridylskupiny, 1-piperidylskupiny, 4-piperazinylskupiny, 1-pyrrolidinylskupiny, 4-morfolinylskupiny, 3,4-tetrahydro-2(1H)-isochinolylskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a substituované lH-imidazol-4-ylskupiny.
16. Sloučeniny podle nároku 15, kde R² je zvolen ze souboru sestávajícího z 3-isopropylaminoskupiny, methylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny, diethylaminoskupiny, 1-methyl-lH-imidazol-4-ylskupiny, 5-methyl-lH-imidazol-4-ylskupiny, 4-methylpiperazin-l-ylskupiny, 1-(2-propyl)piperidin-4-ylskupiny a 2-pyridylaminoskupiny.
17. Sloučeniny podle nároku 15, kde R² představuje piperidinylskupinu popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methoxyskupinou.

• · · · · · • · · ·

- ιοΓ
18. Sloučeniny podle nároku 17, kde R představuje piperidinylskupinu popřípadě substituovanou v poloze 1 nebo 4 alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methoxyskupinou.
19. Sloučeniny podle nároku 18, kde R² představuje N-vázanou piperidinylskupinu, která je popřípadě substituovaná na uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methoxyskupinou.
20. Sloučeniny podle nároku 19, kde R² představuje N-vázanou piperidinylskupinu, která je popřípadě substituovaná na uhlíku alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo methoxyskupinou.
21. Sloučeniny podle nároku 20, kde R² představuje N-vázanou piperidinylskupinu, která je popřípadě substituovaná na uhlíku methylskupinou, methoxyskupinou nebo propylskupinou.
22. Sloučeniny podle nároku 21, kde R² představuje N-vázanou piperidinylskupinu, která je v poloze 4 popřípadě substituovaná methylskupinou, methoxyskupinou nebo propylskupinou.
23. Sloučeniny podle nároku 22, kde R* představuje piperidin-l-yl-, 4-(methyl)piperidin-l-yl-, 4-(methoxy)piperidin-l-yl- nebo 4-(prop-2-yl)piperidin-l-ylskupinu.
24. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R³ představuje methylskupinu.
25. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R⁴ představuje methylskupinu nebo fenylskupinu.

• ·

- 105
26. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
27. Sloučeniny podle nároku 26, kde R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
28. Sloučeniny podle nároku 27, kde R⁷ představuje ethylskupinu nebo n-propylskupinu.
29. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R⁸ představuje vodík.
30. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z

6-[(2 ,2-difenylethy1)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-(2-pyridylmethyl)-9H-purin-2-karboxamidu;

N-benzyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)—5—[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-(2-fenylethyl )-9H-purin-2-karboxamidu;

N-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(1-pyrrolidi nyl)propyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

• ·

- 106 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethy1)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(4-morfolinyl) ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-6-[(1-ethylpropyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

6-{[(1S)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]amino}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(l-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(4-isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

N-[2-(3,4-dihydro-2(lH)-isochinolyl)ethyl] — 6— [(2,2-difenylethyl ) amino] -9- {(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-(4-piperidinylmethyl)-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethy1)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[4-(l-piperidinyl )butyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(isopropylamino)propyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

• · • v • * · t · • ·

- 107·6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(2-pyridylamino)propyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{3-[methyl(fenylsulfonyl)amino]proyl}-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)—5—[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{3-[methyl(methylsulfonyl)amino]propyl}-9H-purin-2-karboxamidu;

9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-N-[2-(2-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

N-[3-(diethylamino)propyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro- 2-f uryl )-9H-purin-2-karboxamidu;

6—[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(4-morfolinyl ) propyl ]-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(methylamino) propyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

N-[4-(dimethylamino)butyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro- 2 -furyl }-9H-purin-2-karboxamidu;

• 4 44·· 4«

4 4 Λ >· » «··· · *444 · 4 ·

4 ·»···»4·* 4 • 4 4 · · 4 4 · 4 «

4444 444 ·· 4« 4· 44

- 108 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S) —5—[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

N-[3-(dimethylamino)propyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(l-benzyl-2-fenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl] -3 ,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[(prpoylamino)karbonyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) · karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(1-isopropyl-4-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}—N—[2-(4-methyl-1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(4-methoxy-l-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(1-methyl-lH -imidazol-4-yl)methyl]-9H-purin-2-karboxamidu; a

6-(cyklohexylamino)-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl ]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamidu;

* 0 «•J • >

» « · ·

- 109 a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto sloučenin.
31. Farmaceutická kompozice, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo jejich solvát a farmaceuticky vhodný excipient, ředidlo nebo nosič.
32. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 30 a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin a kompozice na jejich bázi pro použití jako léčiva.
33. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 30 nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení chorob, při nichž je indikován agonista receptoru A2a.
34. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 30 nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu protizánětlivého činidla.
35. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 30 nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení respiračních chorob.
36. Použití podle nároku 35, při němž je choroba zvolena ze souboru sestávajícího ze syndromu akutního respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické • · • · • · · · • · • ·

- 110 -.i bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, asthma, emfyzému, bronchiektasie, chronické sinusitis a rhinitis.
37. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 30 nebo její farmaceutické soli nebo solvátu těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfušního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukovaného nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo pro hojení ran.
38. Způsob léčení choroby, při níž je indikován agonista receptoru A2a, u savce, vyznačuj ící se t i m , že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi.
39. Způsob léčení zánětlivé choroby u savce, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi.
40. Způsob léčení respirační choroby u savce, vyznačující se tím, že se takovému savci • · • · · · ··· ··· ·· · • · · · · · ··· · · · • ········· · • · ···· ···· ······· ·· ·· ·· ··

- 111 podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi.
41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se t i m , že choroba je zvolena ze souboru sestávajícího ze syndromu akutní respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, asthma, emfyzému, bronchiektasie, chronické sinusitis a rhinitis.
42. Způsob léčení septického šoku, samčí erektilní dysfunkce, hypertense, mrtvice, epilepsie, mozkové ischemie, choroby periferní vaskulatury, postischemického reperfušního poškození, diabetes, rheumatoidní arthritis, roztroušené sklerosy, psoriasis, alergické dermatitis, ekzému, ulcerosní kolitis, Crohnovy choroby, zánětlivé choroby střev, gastritis vyvolané Helicobacter pylori, gastritis nevyvolané Helicobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu indukovaného nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo psychotických poruch, nebo hojení ran u savců, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 nebo její farmaceutické soli nebo solvátu některé z těchto sloučenin nebo kompozice na jejich bázi.
43. Sloučeniny obecného vzorce II, III, XI, XIII, XIV, XV, XVI, XIX, XlXb, XIXc nebo XIXd.

112 (XIII)

P₂0 • · • · • · · ·

- 113 ···· ·· ·· • · · · · · · · • · · · · ···· · · ·

HO OH (XlXb)

114

Ί Q kde R až R°, A, het a m, pokud jsou přítomny, mají výše uvedený význam; P¹, P² a P³ představují chránící skupiny; a Z představuje odstupující skupinu.
44. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, v němž se ester obecného vzorce II • ·

- 115 nechá reagovat s aminem obecného vzorce X

R²-A-NHR⁸ (X) kde R^A až R , A, het a m, pokud jsou přítomny, mají význam uvedený v nároku 1.
45. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, v némž se provede deprotekce sloučeniny obecného vzorce III kde P¹ a P² představují chránící skupiny, které mohou být stejné nebo různé nebo mohou spoluvytvářet jedinou chránící skupinu, a R^A až R , A, het a m, pokud jsou přítomny, mají význam uvedený v nároku 1.

• · · ·

- 116
46. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce III • · · ··· ·· • ··· · ···· · · vyznačující se v němž se sloučenina obecného tím, že zahrnuje stupeň, vzorce XI kde P¹ a P² představují chránící skupiny, nechá reagovat trimethylsilyltrifluormethansulfonátem a sloučeninou obecného vzorce IV přičemž sloučenina obecného vzorce IV se derivatizuje N,0 -bis(trimethylsilyl)acetamidem a poté nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI, a R az R , A, het a m, pokud jsou přítomny, mají význam uvedený v nároku 1.

• ·

- 117
47. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV vyznačující se tím, že se nitril obecného vzorce V podrobí alkoholýze a následné hydrolýze, přičemž R¹ až R⁸, A, het a m, pokud jsou přítomny, mají význam uvedený v nároku 1.
48. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce V vyznačuj ící obecného vzorce VI (V) tím, že se sloučenina (VI) • ·

- 118 -.

podrobí deprotekci, přičemž P³ představuje chránící skupinu, a R¹ až R⁸, A, het a m, pokud jsou přítomny, mají význam uvedený v nároku 1.
49. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce VI (VI) vyznačující se tím, že se skupina chloru ve sloučenině obecného vzorce VII (VII) nahradí kyanoskupinou, přičemž R¹ až R⁸, A, het a m, pokud jsou přítomny, mají význam uvedený v nároku 1.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce VII vyznačuj ící obecného vzorce VIII tím, že se sloučenina • · • ·

- 119 (VIII) nechá reagovat s aminosloučeninou obecného vzorce XII

R¹NH₂ (XII) přičemž R¹ až R⁸, A, het a m, pokud jsou přítomny, mají význam uvedený v nároku 1.
51. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce VIII (VIII) vyznačující se chlor-9H-purin vzorce IX tím, že se chrání 2,6-di-
52. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, v němž se provede deprotekce sloučeniny obecného vzorce XIII • · • · • · · · • · ·

- 120 (XIII) kde P¹ a P² představují chránící skupiny, a R¹ až R⁸, A, het a m, pokud jsou přítomny, mají význam uvedený v nároku 1.
53. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce XIII nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, v němž se sloučenina obecného vzorce XI nechá reagovat trimethylsilyltrifluormethansulfonátem a sloučeninou obecného vzorce XIV podle nároku 43, která byla derivatizována N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem, přičemž R¹ až R⁸, A, het a m, pokud jsou přítomny, mají význam uvedený v nároku 1.
54. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, v němž se kyselina obecného vzorce XIX ·« ··· · · · ·· · •··· · ···« · · · • · · · · · ··· · · - 121 ·..··..· ·..··..· (XIX) kondenzuje s aminem obecného vzorce X R²-A-NHR
55.

nároku 1 nebo z n a č u j i se sloučenina

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle jejich farmaceuticky vhodných solí, v y c i se tím, že zahrnuje stupeň, v němž obecného vzorce XlXb (XlXb) kde Z představuje vhodnou odstupující skupinu, podrobí aminokarbonylační reakci se sloučeninou obecného vzorce X

R²-A-NHR (X) za přítomnosti oxidu uhelnatého.