[go: up one dir, main page]

CZ20022603A3 - 4-fenyl-1-piperazinylové deriváty - Google Patents

4-fenyl-1-piperazinylové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20022603A3
CZ20022603A3 CZ20022603A CZ20022603A CZ20022603A3 CZ 20022603 A3 CZ20022603 A3 CZ 20022603A3 CZ 20022603 A CZ20022603 A CZ 20022603A CZ 20022603 A CZ20022603 A CZ 20022603A CZ 20022603 A3 CZ20022603 A3 CZ 20022603A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
dihydro
piperazin
disorders
halogen
Prior art date
Application number
CZ20022603A
Other languages
English (en)
Inventor
Benny Bang-Andersen
Jan Kehler
Jakob Felding
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ20022603A3 publication Critical patent/CZ20022603A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

4-fenyl-1-piperazinylové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká nové skupiny halogeny substituovaných 4-fenyl-l-piperazinylových, -piperidinylových a -tetrahydropyridylových derivátů s afinitou pro receptory dopaminu D4 a D3. Uvedené látky jsou vhodné pro léčení některých psychiatrických a neurologických poruch včetně psychóz.
Dosavadní stav techniky
V US 3188313 se popisují některé 1-(1-, 2- a 3-indolylalkyl)piperazinové deriváty, o nichž se uvádí, že mají uklidňující účinek na CNS.
.Je známa také řada dalších sloučenin, které jsou příbuzné sloučeninám podle vynálezu a o nichž se uvádí, že působí na dopaminový a/nebo serotoninový systém.
EP-B1-496222 popisuje sloučeniny obecného vzorce
Ar-N kde Ar znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovým zbytkem, kyanoskupinou, hydroxyskupinou a podobně, Ind znamená 3-indolyl, popřípadě subistuovaný kynoskupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo aminokarbonylaminoskupinou. Uvedené látky je možno řadit mezi antagonisty a agonisty serotoninu.
Rovněž se uvádí, že popsané látky mají účinek na nahromadění dopaminu v c.striatum a na akumulaci 5-HTP v N. Raphe. Uvádí se , že sloučeniny je možno použít jako protiúzkostné látky, antidepresivní látky, neuroleptika a antihypertonika.
V mezinárodní přihlášce WO 99/09025 se uvádějí některé 2-(4-arylpiperazin-l-yl)methyl-lH-indolové deriváty. Tyto látky jsou agonisty na receptorech D4 dopaminu. Další mezinárodní přihláška WO 94/24105 se týká 2-(2-(4-arylpiperazin-l-yl)ethyl-lH-indolových derivátů, které mají selektivní afinitu pro podtyp D4 receptorů dopaminu.
V EP-B1-354094 se popisují některé oxindolové deriváty obecného vzorce
kde R1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl, R2 znamená atom vodíku nebo alkyl, R3 znamená atom vodíku, alkyl nebo -S-alkyl a Ar může být chlorfenyl a jiné substituované arylové skupiny. Sloučeniny mají schopnost vázat se na receptory 5-HTiA a uvádí se, že jde o agonisty, částečné agonisty nebo antagonisty na tomto receptoru. O některých látkách se uvádí, že mají účinnost na receptorech 5-HT2.
* · • · ·· ·· ·· ·· • · ··· ·
Mezinárodní přihláška WO 98/08816 také popisuje oxindoly, které se uvádějí jako psychotropní látky a přihláška obsahuje také údaje, prokazující účinnost některých z uvedených látek na receptoru D4.
V publikaci Pharmacie, 1997, 52, 423-428 se popisují N-[3-(4-aryl-l-piperazinyl)alkyl]deriváty indolin-2-(1H)-onu, chinolin-2(1H)-onu a isochinolin-1(2H)-onu a jejich afinity k receptorům 5-HTiA a 5-HT2A. Jedna z uvedených látek, 1-(3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl)indolin-2(1H)-on se popisuje jako antagonista 5-HT2A se slabými agonistickými vlastnostmi na 5-ΗΤχΑ. Tato látka se popisuje jako potenciální antidepresivní a/nebo protiúzkostná látka.
V publikaci Subramanian a další, Heterocyclic Communications 1999, 5, 63-68 jsou uváděny některé piperazinylindolylpropanonové deriváty s antagonistickým účinkem na receptory dopaminu Dx/DžPodle publikace Further, Bóttcher a další, J. Med. Chem. 1992, 35, 4020-4026 mají některé 3-(1,2,3,6tetrahydro-l-pyridylalkyl)indolové deriváty dopaminergní účinnost.
Konečně v publikaci Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1984, 36, 697-703 se popisuje 1-(3-(4-(3-chlorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)indan jako látka se serotoninolytickými vlastnostmi.
Receptory dopaminu D4 patří do podskupiny receptorů dopaminu D2, která se pokládá za skupinu, odpovědnou za antipsychotické účinky neuroleptických látek. Vedlejší • · • · účinky neuroleptických látek, které se primárně vyvíjejí přes antagonismus na receptorech D2 jsou známé a vytvářejí se patrně v oblasti c.striatum v mozku. Avšak receptory dopaminu D4 jsou primárně uloženy v jiných oblastech mozku, což napovídá, že látky, antagonizující receptor dopaminu D4 by mohly být prosté extrapyramidových vedlejších účinků. To je možno prokázat na antipsychotické látce clozapinu, která má vyšší afinitu pro receptory D4 než pro receptory D2 a která nemá extrapyramidové vedlejší účinky podle publikací Van Tol a další, Nátuře 1991, 350, 610, Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 a Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1989, 8, 383-393.
Řada ligandů D4, o nichž bylo předpokládáno, že jde o selektivní antagonisty receptorů D4 (L-745879 a U-101958) má antipsychotickou účinnost podle publikace Mansbach a další, Psychopharmacology 1998, 135, 194-200.
V poslední době však bylo prokázáno, že tyto látky jsou částečnými agonisty receptorů D4 při různých zkouškách na účinnost in vitro podle publikací Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 a Gazi a další, Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620. Mimo to bylo prokázáno, že clozapin, který je účinnou antipsychotickou látkou, je také tichým antagonistou podle Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620.
V důsledku těchto skutečností mohou mít ligandy D4, které jsou částečnými agonisty nebo antagonisty receptorů D4 příznivé účinky proti psychózám.
• · • · · · · · ·· » · · 4 ► · · 4 ·· ··
Látky, antagonizující D4 dopaminu mohou být vhodné také pro léčení kognitivních chorob podle Jentsch a další, Psychopharmacology 1999, 142, 78-84.
Bylo předpokládáno, že látky, antagonizující receptory D4 dopaminu, mohou být užitečné také pro zmírnění dyskinese, vzniklé jako důsledek léčení Parkinsonovy choroby při použití L-dopa podle Tahar a další Eur. J. Pharmacol. 2000, 399, 183-186.
Receptory dopaminu D3 rovněž náležejí do podskupiny D2 receptorů dopaminu a jsou přednostně uloženy v limbické oblasti mozku podle publikace Sokoloff a další Nátuře 1990, 347, 146-151, například nucleus accumbens, kde blokáda receptorů dopaminu je spojena s antipsychotickým účinkem, jak je popsáno v publikaci Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1997, 12, 297308. Mimo to byla popsána zvýšená koncentrace receptorů D3 v limbické části mozku u schizofreniků podle Gurevich a další, Arch. Gen. Psychiatry 1997, 54, 225-32. Z uvedených důvodů by bylo pravděpodobně možno použít látky, antagonizující receptory D3 jako účinné antipsychotické látky, prosté extrapyramidových vedlejších účinků, které mají klasické antipsychotické látky, které svůj účinek vykonávají převážně pomocí blokády receptorů D2 podle publikací Shafer a další, Psychopharmacology 1998, 135, 1-16, Schwartz a další, Brain Research Reviews 2000, 31, 277-287.
Mimoto má blokáda receptorů D3 za následek mírnou stimulaci prefrontální oblasti mozkové kůry podle Merchant a další, Cerebral Cortex 1996, 6, 561-570, což by mohlo mít příznivý vliv na negativní příznaky a • 4 ♦ ·
4 4·· • 4 · · · · · ·· *4 4· • ! · ·
4 · kognitivní deficit, spojený se schizofrenií. Mimo to mohou látky, antagonizující receptory dopaminu D3 zvrátit EPS, vznikající v důsledku působení antagonistů receptorů D2 podle publikace Millan a další, Eur. J. Pharmacol.
1979, 321, R7-R9, a nevyvolávají změny koncentrace prolaktinu podle Reavill a další, J. Pharmacol. Exp.
Ther. 2000, 294, 1154-1165. V důsledku toho by antagonistické vlastnosti na receptorech D3 u antipsychotických látek mohly snížit negativní příznaky a kognitivní deficit, takže by mohlo dojít ke zlepšenému profilu vedlejších účinků, pokud jde o EPS a o hormonální změny.
Látky, působící jako agonisté D3, jsou povážovány jako vhodné pro léčení schizofrenie také podle publikace Wustow a další, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391-404.
Nyní byla zjištěna nová skupina ligandů receptorů dopaminu D4. Většina látek z této skupiny má vysokou afinitu pro receptory D3 dopaminu, jak bylo uvedeno svrchu a mají na tomto receptoru antagonistické vlastnosti, takže uvedené antipsychotické látky mohou snížit negativní příznaky a kognitivní deficit v případě schizofrenie a dochází tak ke zlepšenému profilu výskytu vedlejších účinků.
Mimo to mají některé z uvedených látek tu další výhodu, že mají jen velmi slabý účinek na adrenergních α-1-receptorech, takže mají jen malou tendencí vyvolávat orthostatickou hypotenzi.
·· flfl • ί * • · · · · fl · · • flfl • · • fl 4 • flfl
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří 4-fenyl-l-piperazinylové deriváty obecného vzorce I
R1 R2
kde W znamená C, CH nebo N a přerušovaná čára, vystupující ze symbolu W znamená chemickou vazbu v případě, že W znamená atom uhlíku a není přítomna v případě, že W znamená CH nebo N,
R1 a R2 se nazávisle volí z atomu vodíku a atomu halogenu za předpokladu, že alespoň jeden z těchto symbolů znamená atom halogenu,
R3 se volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu,
Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkínyl, trifluormethyl, Cl-C6alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, Cl-C6alkylaminoskupina, di(Cl-C6alkyl)aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina, n znamená 2, 3, 4 nebo 5,
X znamená CH2, 0, S, CO, CS, SO nebo S02 a
Q znamená skupinu obecného vzorce
► ·♦ • · « • · « ·· • ·· ? • · · · i kde Z znamená řetězec o 3 až 4 členech, které se volí ze skupiny C, CH, CH2, CO, N a NH za předpokladu, že pouze jeden z členů může mít význam N nebo NH, přičemž řetězec ve významu Z popřípadě obsahuje 1 nebo 2 dvojné vazby,
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, trifluormethyl, nitroskupina, kyanoskupina, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylthioskupina,
Cl-C6alkylsulfonyl, hydroxyskupina, hydroxyCl-C6alkyl, aminoskupina, C1-C6alkylaminoskupina, di(Cl-C6alkyl)aminoskupina, acyl, aminokarbonyl, Cl-C6alkylaminokarbonyl a di(Cl-C6alkyl)aminokarbonyl, za předpokladu, že X má význam, odlišný od 0 nebo S v případě, že skupina Q je vázána přes atom dusíku, a jakékoliv enanciomery a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Podle výhodného provedení vynálezu znamenají R1 i R2 atomy halogenu, s výhodou atomy chloru.
Podle dalšího provedení vynálezu znamená jeden ze symbolů R1 a R2 atom halogenu a druhý znamená atom vodíku. Zvláště se vynález týká takových látek, v nichž R2 znamená atom halogenu a R1 znamená atom vodíku.
V případě, že R2 znamená atom vodíku a R1 znamená atom chloru, volí se Q s výhodou ze skupiny indolinyl,
1.2.3.4- tetrahydroisochinolinyl,
1.2.3.4- tetrahydrochinolinyl nebo 1-indanyl.
* » .
Podle jednoho ze specifických provedení vynálezu znamená R2 atom vodíku a R1 atom halogenu, odlišný od atomu chloru.
Podle dalšího provedení vynálezu se R1 a R2 nezávisle volí z atomu vodíku a atomu chloru.
Podle dalšího specifického provedení vynálezu znamená W atom dusíku.
Podle jednoho z výhodných provedení vynálezu znamená X skupinu CO nebo CH2.
Podle dalšího provedení vynálezu znamená Z řetězec o 3 až 4 členech, které se volí ze skupiny C, CH, CH2, N a NH za předpokladu, že pouze jeden z členů tohoto řetězce může mít význam N nebo NH.
Q se s výhodou volí ze skupiny případně substituovaných zbytků 1-indolinyl, 3-indolyl, 1-indanyl,
2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinyl a 1,2,3,4tetrahydroisochinolinyl.
Podle dalšího možného provedení vynálezu je skupina ve významu Q nesubstituovaná nebo je substituována atomem halogenu.
R3 s výhodou znamená atom vodíku nebo atom halogenu a v případě, že R3 znamená atom halogenu, je tato skupina s výhodou vázána v poloze para fenylového kruhu.
Bylo prokázáno, že deriváty podle vynálezu mají vysokou afinitu pro receptory dopaminu D4 a receptory φ
• φ φ φ φφφφ • φ φ φ • φ φ φ • φ φφ φφ φφ • φ φ · • φ · · φ φ φ · φ φ φ φ ·· Φ· φφ φφ ♦ φ φ φ φ
C Φ ♦ φφφ Φ· φφφ dopaminu D3, přičemž v některých případech je tato afinita spojena s velmi nízkým účinkem na adrenergních α-1-receptořech.
Sloučeniny podle vynálezu je proto možno použít pro léčení psychóz včetně pozitivních i negativních příznaků schizofrenie.
Mimo to mají některé z uvedených derivátů tu další výhodu, že mají jen velmi slabý účinek na adrenergních α-1-receptorech, takže mají jen nízkou tendenci vyvolávat orthostatickou hypotenzi.
Některé z uvedených látek se dostávají do interakce s centrálními receptory serotonergního typu, například receptory 5-HTiA nebo 5-HT2A a/nebo působí jako inhibitory zpětného příjmu na 5-HT receptorech.
Uvedené deriváty podle vynálezu bude proto možno použít pro léčení poruch, vyvolaných nerovnováhou serotonergního systému včetně afektivních poruch, jako jsou generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, deprese a také agresivní stavy.
Zvláště ty deriváty, které spojují účinky na receptorech dopaminu D4 a na receptorech 5-HT a/nebo které ovlivňují transport 5-HT mohou mít výhodu zlepšeného účinku na další psychiatrické příznaky, spojené se schizofrenií, jako jsou depresivní a úzkostné příznaky.
• 4
44 * 4 4 4
9 • 4 4 44 • · 4
4 • 4 44
44 • 4 * 4 • 4 44
4 4
Další součást podstaty vynálezu tedy tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
Další součást podstaty vynálezu tvoří také použití derivátů podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení psychóz včetně pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, afektivních poruch, jako jsou generalizované úzkostné poruchy, panické stavy a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, agresivní stavy, kognitivní poruchy a deskinese, které jsou důsledkem léčení pomocí L-dopa.
Některé deriváty obecného vzorce I existují jako optické isomery, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Pod pojmem Cl-C6alkyl se rozumí alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím jeden až 6 atomů uhlíku včetně, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl a 2-methyl-lpropyl.
Aryl znamená aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, například fenyl nebo naftyl a zvláště fenyl, včetně naftylové nebo fenylové skupiny, substituované methylovou skupinou.
Aralkyl znamená arylCl-C6alkyl, kde aryl a
00 ♦ 0 0 0 • 0 0
0 0 ♦·0
0 0 0 0 0 *· ·· · · * 0 0 00 • «0 0 • 0 0 0
0· • 0 0 • · 00
0 0
0 0
00
Cl-C6alkyl mají svrchu uvedený význam.
Pod pojmem aralkoxyskupina a aryloxyskupina se rozumí arylCl-C6alkyl-O- a aryl-Ο-, kde aryl a Cl-C6alkyl mají svrchu uvedený význam.
Atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Skupina Q, v níž Z má svrchu uvedený význam, zahrnuje například následující skupiny:
R4
(Df)
kde R4 až R9 mají svrchu uvedený význam a přerušovaná čára znamená případnou vazbu.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny z následující skupiny:
3- [4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl] -1-(2,3-dihydro-lH -indol-l-yl)propan-l-on,
4- [4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-1-yl] -1-(2,3-dihydro-lH -indol-l-yl)butan-1-on,
5- [4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl] -1-(2,3-dihydro-lH -incbol-l-yl)pentan-l-on,
4-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)butan-l-on,
4-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)butan-l-on,
1-{3-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-2,3-dihydro-ΙΗ-indol,
1_{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]butyl}-2,3-dihydro-ΙΗ-indol,
1—(5—[4—(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]pentyl}-2,3-dihydro-ΙΗ-indol,
1-{4-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl] butyl}-2,3-dihydro-lH-indol,
1—{4—[4—(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl ] butyl}-2,3-dihydro-lH-indol,
1-(2,3-dichlorfenyl)-4 - [4-(indan-l-yl)butyl]piperazin,
6-chloro-3-{2-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-1H-indol,
3-{3-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]propyl} -1H-indol,
3-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]butyl}-lH-indol,
3—{3—[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-5-fluor-ΙΗ-indol,
3-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]butyl}-5-fluor-ΙΗ-indol,
6-chlor-3-{3-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-lH-indol,
1—{4 — [4(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]butyl}-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on,
3- [4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)propan-1-on,
4- [4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-ΙΗ-indol-l-yl)butan-1-on,
5- [4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-ΙΗ-indol-l-yl)pentan-1-on,
3- [4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl] -1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propan-l-on,
4- [4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)butan-l-on,
5- [4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl] -1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)pentan-l-on,
3-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)propan-l-on,
5-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)pentan-l-on,
3-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl] -1-(2, 3-dihydro-lH-indol-l-yl)propan-l-on,
5-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)pentan-l-on, • 4 44
4 « «
4 4 ·*4 ♦ 4 4 •4 4444 • 9 • 4 ♦· • * 4 • 4 4 • 4 • 4 4
4 • 4 9
9 4 • ·
4
44
3-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)propan-1-on,
5-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)pentan-l-on,
3- [4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)propan-1-on,
4- [4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)butan-l-on,
3-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(3, 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propan-l-on,
5- [4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-pentan-l-on,
3- [4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-pentan-l-on,
4- [4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(3, 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-pentan-l-on,
1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-3-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-on,
1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-4-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-butan-l-on,
1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-pentan-l-on,
1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-3-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-on,
1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-4-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-butan-l-on,
1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-pentan-l-on,
3- [4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro -ΙΗ-indol-l-yl)propan-l-on,
4- [4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro -ΙΗ-indol-l-yl)butan-l-on a
5- [4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro
-ΙΗ-indol-l-yl)pentan-l-on, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
Adiční soli derivátů podle vynálezu s kyselinami mohou být farmaceuticky přijatelné soli s netoxickými kyselinami. Jako příklady takových organických solí je možno uvést soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-amínobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou a také soli s 8-halogentheofyliny, například s 8-bromtheofylinem. Jako příklad anorganických solí· je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Deriváty podle vynálezu je možno připravit následujícím způsobem:
a) redukcí karbonylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce III
N-(CHzlr •Q *· ** 4 4 <4 4 » · «· • · · 4 • · · ·
4» ·· • 4 • · .
• 4 · « 4 <
4« »»·· ·· *· • · · kde R1, R2, R3, W, n, Q a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam,
b) alkylací aminu obecného vzorce IV
kde R1, R2, R3 a W mají svrchu uvedený význam, působením reakčního činidla obecného vzorce V
-(CHaV
-Q (V) kde X, Q a n mají svrchu uvedený význam a
G znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu nebo zbytek mesylátu nebo tosylátu,
c) reduktivní alkylací aminu obecného vzorce IV ve svrchu uvedeném významu působením reakčního činidla obecného vzorce VII ~
-(CHzV
-X-Q (VH) kde X, Q a n mají svrchu uvedený význam a
E znamená zbytek aldehydu nebo aktivovaný zbytek karboxylové kyseliny,
d) redukcí amidové skupiny ve sloučenině obecného vzorce VIII
kde R1, R2, R3, X, n, W, Q a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam,
e) acylací neboreduktivní alkylaci aminu obecného vzorce II'
kde Z1 znamená řetězec o 3 až 4 členech, jehož členy se volí ze skupiny C, CH, CH2, CO a NH za předpokladu, že jeden z těchto členů znamená NH, přičemž řetězec popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby, působením reakčního činidla obecného vzorce IX
kde R1, R2, R3, n, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam a • · • · • · ··
E znamená zbytek aldehydu nebo aktivovaný zbytek karboxylové skupiny,
f) Lewisovou kyselinou katalyzované odštěpení esteru obecného vzorce X
R1 R2
kde R1, R2, R3, Q', W, na přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, vázaného na pryskyřici, působením aminu vzorce Q'
g) redukcí dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce XI
N-(CH2V
R3 Y
-Q (XI) kde R1, R2, R3, η, X a Q mají svrchu uvedený význam, s následnou izolací derivátu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Redukce při provádění způsobu a) se s výhodou uskuteční v inertním organickém rozpouštědle, například diethyletheru nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti alanu nebo lithiumaluminiumhydridu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Způsob b) je možno použít pro přípravu výchozích látek obecného vzorce III.
· • · ·· • · ·· ·· ·· · · ····
Alkylace způsobem b) se snadno uskuteční v inertním organickém rozpouštědle, například v alkoholu nebo ketonu s vhodnou teplotou varu a s výhodou v přítomnosti organické nebo anorganické baze, například uhličitanu draselného, diisopropylethylaminu nebo triethylaminu při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Alternativně je možno alkylaci provádět při teplotě, která je odlišná od teploty varu reakční směsi v některém ze svrchu uvedených rozpouštědel nebo také v dimethylformamidu DMF, dímethylsulfoxidu DMSO nebo N-methylpyrrolidin-2-onu NMP, s výhodou v přítomnosti baze.
Aminy obecného vzorce IV se běžně dodávají nebo jsou známé z literatury, například z publikace Oshiro a další, J. Med. Chem. 1991, 34, 2014-2023, Oshiro a další, J.
Med. Chem. 1998, 41, 658-667 a Oshiro a další, J. Med. Chem. 2000, 43, 177-189. Alkylační reakční činidla obecného vzorce V jsou rovněž známa z literatury nebo je možno je připravit způsobem pro odborníka zřejmým z analogických syntetických postupů. Například klíčové meziprodukty, jako halogen-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)alkan-l-ony je možno připravit adicí halogenalkanoylchloridu na 2,3-dihydro-lH-indol v přítomnosti baze. Podobně je možno halogen-(3,4-dihydro-lH-ísochinolin-2-yl)alkan-l-on připravit z halogenalkanoylchloridu a 3,4-dihydro-lH-isochinolinu.
2.3- dihydro-lH-indoly se běžně dodávají nebo je možno je připravit z odpovídajících ΙΗ-indolů redukcí lH-indolové skupiny například působením kyanohydroborátu sodného v kyselině octové nebo v kyselině trifluoroctové. Výchozí
3.4- dihydro-lH-isochinolinové deriváty jsou známé z • · 4 ·
4 4 44 4
44
literatury nebo se běžně dodávají. Alkylační činidla typu halogenalkyl-lH-indolů byly připraveny pomocí postupů, které jsou známé z literatury, například Benghiat a další, J. Med. Chem. 1983, 26, 1470-1477 nebo analogickými postupy, odpovídajícími postupům, popsaným v literatuře, jako Brodfuehrer a další, J. Org. Chem. 1997, 62, 9192 a WO 00/35872. Alkylační činidla typu
3-halogenalkylindanů nebo jiné typy alkylačních alkylindanů je možno připravit ze známých indanylalkankarboxylových kyselin, popsaných v
Mukhopadhyay a další, J. Indián Chem. Soc. 1985, 62, 690692 a Tanaka a další, J. Med. Chem. 1994, 37, 2071-2078 známými postupy. Alkylační činidla typu l-(halogenalkyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu je možno připravit podle EP-Bl-512525.
Reduktivní alkylace podle způsobů c) a e) může být prováděna ve dvou stupních, například tak, že se nechají reagovat aminy vzorce VI nebo II' se sloučeninami vzorce VII nebo IX běžnými postupy přes chloridkarboxylové kyseliny, aktivovaný ester nebo s použitím karboxylových kyselin v kombinaci s běžnými vaznými činidly, jako je dicyklohexylkarbodiimid s následnou redukcí výsledného amidu působením lithiumaluminiumhydridu nebo alanu.
Reakci je také možno uskutečnit v jediné nádobě, například při použití reduktivní aminace aminů vzorce VI nebo II' působením aldehydů vzorce VII nebo IX.
Karboxylové kyseliny nebo aldehydy vzorce VII se běžně dodávají nebo jsou popsány v literatuře. To znamená, že klíčové meziprodukty jsou v literatuře popsány. Jde o kyseliny indanylalkankarboxylové podle Mukhopadhyay a další, J. Indián Chem. Soc. 1985, 62, 690-692 a Tanaka a další, J. Med. Chem. 1994, 37, 2071-2078, substituované • ·· · · * · * • · ·· · ♦ · • ·· · · · · · ·· ·· · · · · ·· · · · · kyseliny 3-(lH-indol-3-yl)propionové podle Carbonnelle a další, Tetrahedron 1998, 39, 4471-4472 a kyseliny (2,3-dihydro-lH-indol)alkankarboxylové podle WO 98/28293 a podle Ly a další, Tetrahedron Letts. 1999, 40, 2533-2536. Další substituované (lH-indol-3-yl)alkankarboxylové kyseliny je možno připravit prodloužením řetězce v snadno dostupných 3-indolglyoxylylchloridech podle Speeter a další, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208-6210 a Nichols a další, Synthesis 1999, 6, 935-938. Uvedené
3-indolglyoxylylchloridy je možno připravit z běžně dodávaných ΙΗ-indolů. Různě substituované kyseliny (1H-indol-3-ylsulfanyl)alkankarboxylové je možno připravit způsobem, analogickým způsobu, který byl popsán pro aminoalkylsulfanyl-lH-indoly v publikaci Zelesko a další, J. Med. Chem. 1983, 26, 230-237 nebo WO 91/04973 tak, že se in šitu alkyluje substituovaný 3-indolylthiolát sodný působením halogenalkanolátů s následnou hydrolýzou esterové skupiny.
Redukci amidových skupin způsobem d) je možno nejpohodlněji uskutečnit při použití lithiumaluminiumhydridu nebo alanu v inertním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru při teplotě 0 °C až teplotě varu reakčni směsi pod zpětným chladičem.
Acylaci podle způsobu e) je možno uskutečnit běžnými metodami, uvedenými v literatuře, například tak, že se nechají reagovat aminy vzorce Q' s reakčním činidlem obecného vzorce X běžnými postupy přes chlorid karboxylové kyseliny, aktivované estery nebo s použitím karboxylových kyselin v kombinaci s vaznými reakčními činidly, například dicyklohexylkarbodiimidem.
Γ...
Přeměna esteru na amid způsobem f), katalyzovaná Lewisovou kyselinou, může být uskutečněna postupy, známými z literatury, například Barn a další, Tet. Lett. 1996, 37, 3213-3216. Ester vzorce X, vázaný na pryskyřici, může být také syntetizován způsobem, uvedeným v literatuře, například podle Barn a další, Tet. Lett. 1996, 37, 3213-3216.
Redukce dvojné vazby způsobem g) se obecně provádí katalytickou hydrogenací za tlaku nižšího než 0,3 MPa v Parrově přístroji nebo také při použití redukčních činidel, jako diboranu nebo hydroborátových derivátů, získaných in sítu z NaBH4 v kyselině trifluoroctové a v inertních rozpouštědlech, například v tetrahydrofuranu THF, dioxanu nebo diethyletheru.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání byly stanoveny na zařízení Buchi B-535 a jsou uvedeny bez opravy. Hmotová spektra byla získána na systému Quattro MS-MS (VG Biotech, Fisons Instruments) nebo na Sciex API 150EX (Perkin Elmer). Spektra byla získána při dvou systémech podmínek při použití ionizace pomocí elektrospreye nebo ACPI. Z jedné skupiny stanovení byla získána informace o molekulové hmotnosti, ve druhé skupině byla získána fragmentace s příslušnými hodnotami. 1H NMR spektrum bylo zaznamenáváno při 250,13 MHz na přístroji Bruker AC 250 nebo při 500,13 MHz na přístrojí • 4 44 ·· 4·
4 4 4 4 4 • 4 4 44 4 444
44 444 44
Bruker DRX 500. Jako rozpouštědlo byl použít deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). Jako vnitřní referenční standard byl použit TMS. Chemické posuny jsou vyjádřeny v hodnotách ppm. Pro NMR signály jsou použity následující zkratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qv=kvintet, h=heptet, dd=dublet dubletu, dt=dublet tripletů, dq=dublet kvartetů, tt=triplet tripletů, m=multiplet, b=široký. NMR signály, odpovídající protonům kyselin jsou do určité míry vynechány. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven pomocí Karl Fischerovy titrace. Při chromatografií na sloupci byl použít sílikagel typu Kieselgel 60 s velikostí částic 40 až 60 mesh podle ASTM.
Příprava meziproduktu
A. Alkylační reakční činidla
3-chloro-l-(2,3-dihydro-ΙΗ-indol-l-yl)propan-1-on
Směs 50 g 2,3-dihydro-lH-indolu, 132 g triethylaminu a 1000 ml tetrahydrofuranu se zchladí na 10 °C a pak se v průběhu 60 minut přidá roztok 55 g
3- chloropropanoylchloridu ve 400 ml tetrahydrofuranu.
Směs se zfiltruje a roztok se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se čistí rychlou chromatografií, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu 1:3, čímž se získá 31 g produktu ve formě bílé krystalické látky.
Obdobným způsobem byly připraveny také následující sloučeniny:
4- chloro-l-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)butan-1-on z 2,3-dihydro-lH-indolu a 4-chlorbutanoylchloridu * φ φφφφ φφφφ
5-bromo-l-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)pentan-l-on z 2, 3-dihydro-lH-indolu a 5-brompentanoylchloridu.
Následující dvě sloučeniny byly připraveny podle publikace Benghiat a další, J. Med. Chem. 1983, 26, 14701477 :
3-(3-brompropyl)-lH-indol
3-(4-brombutyl)-lH-indol
3-(3-chlorpropyl)-5-fluoro-lH-indol
16,2 ml 5-chlorpentan-l-olu se rozpustí ve 240 ml chladného roztoku 5 mM 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-yloxy (tempo) v dichlormethanu a roztok se zchladí na 0 °C v ledové lázni. Přidá se 24 ml 0,5 M roztoku bromidu draselného ve vodě a pak se ještě přidá najednou při teplotě 5 °C za energického míchání roztok 24 g hydrogenuhličitanu sodného v 500 ml 0,3 M vodného roztoku chlornanu sodného. Výsledná směs se míchá 20 minut při teplotě 5 °C a pak se fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje 200 ml dichlormethanu, organické fáze se spojí a odpaří ve vakuu, čímž se získá 16 g 5-chlorpentanalu ve formě čirého oleje. Tato látka se uvede do suspenze ve 100 ml vody a přidá se roztok 19,5 g 4-fluorfenylhydrazinhydrochloridu v 800 ml toluenu a směs se míchá ještě 15 při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 100 ml 85% kyseliny fosforečné a směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se fl · fl· fl· • flfl fl fl flfl flfl fl síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu na oranžový olej. Surový produkt se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu 1:4, čímž se získá 14 g výsledného produktu ve formě organžového oleje.
Následující sloučenina byla připravena obdobným způsobem:
3-(4-chlorbutyl)-5-fluoro-lH-indol z 6-chlorhexan-l-olu a 4-fluorfenylhydrazinhydrochloridu
6-chloro-3-(3-jodpropyl)-lH-indol g 2-(6-chloro~lH-indol-3-yl)ethanolu, připraveného způsobem podle publikace Demeson a další J. Med. Chem. 1976, 19, 391-395 z 6-chloro-lH-indolu a oxalylchloridu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu a přidá se 17,7 ml triethylaminu. Výsledná směs se zchladí na 5 až 6 °C a pak se přidá roztok 14,6 g chloridu kyseliny methansulfonové ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí v acetonu a přidá se 96,2 g jodidu sodného a výsledná směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu, čímž se získá 38,2 g odparku. 30 g tohoto odparku se rozpustí ve 200 ml dimethylsulfoxidu DMSO a roztok se po kapkách přidá k suspenzi 15 g kyanidu sodného ve 250 ml DMSO při teplotě 80 °C. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při 100 °C, pak se zchladí na teplotu místnosti v
• 4 44 44 *4 4 4 4444 vlije se do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu, čímž se získá 22,5 g surového meziproduktu. Tento odparek se rozpustí v 750 ml methanolu a přidá se směs kyseliny chlorovodíkové tak, aby výsledná koncentrace byla 1 M kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se 3 hodiny zahřívá na 40 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve směsi diethyletheru a vody. Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se fáze oddělí. Vodná fáze se ještě 2krát extrahuje diethyletherem, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na 18,2 g odparku, který se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu a roztok se po kapkách přidá k suspenzi 11,6 g lithiumaluminiumhydridu v 1000 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 10 °C a zpracuje při použití ekvivalentního množství vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na 16,6 g odparku. 8 g tohoto odparku se rozpustí ve směsi 100 ml tetrahydrofuranu a 3,9 g triethylaminu a roztok se zchladí na 10 °C a pak se přidá roztok 4,4 g chloridu kyseliny methansulfonové v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v acetonu, načež se přidá
28,6 g jodidu sodného a výsledná směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vodná fáze se extrahuje tetrahydrofuranem. Organické fáze se spojí, vysuší se
síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na 17,4 g odparku.
Obdobným způsobem se získá také následující sloučenina:
4-(indan-l-yl)butylmethansulfonát z kyseliny 4-(indan-l-yl)butanové, připravené podle publikace Mukhopadhyay a další. J. Indián Chem. Soc.
1985, 62, 690-692.
1-(4-brombutyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Suspenze 6,8 g hydridu sodíku ve formě 60% disperze v minerálním oleji a 200 ml dimethylformamidu se udržuje na teplotě 20 až 30 °C a pak se přidá roztok 25 g
3.4- dihydrochinolin-2(1H)-onu ve 100 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá roztok 184 g
1.4- dibrombutanu ve 200 ml dimethylformamidu při teplotě 20 až 40 °C. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Zbývající olej se vlije do směsi vody a ledu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, přidá se aktivní uhlí, směs se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbývající olej se čistí rychlou chromatografií, při níž se jako eluční činidlo užije směs ethylacetátu a heptanu 1:1, čímž se získá 36 g výsledného produktu ve formě červeného oleje.
B. Acylační reakční činidlo
* « ft ftft « • • ft ·
• · ·« • • ftft • • ·
Kyselina (6-chloro-lH-indol-3-ylsulfanyl)octová
15,1 g 6-chloro-lH-indolu a 7,6 g thiomočoviny se rozpustí ve 150 ml methanolu a přidá se 100 ml 1 M roztoku jodu v jodidu draselném za stálého míchání. Vzniklý roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu na olej ovitou kapalinu. Přidá se 200 ml 1,5 M roztoku hydroxidu sodného a roztok se zahřívá 90 minut na teplotu 90 °C. Pak se roztok zchladí na teplotu místnosti a extrahuje se diethyletherem. Extrakt se odloží a k vodné fázi se přidá 100 ml diethyletheru a 10 ml ethylchloracetátu a výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem.
Organické fáze se spojí a vysuší síranem horečnatým. Suspenze se zfiltruje a odpaří do sucha za vzniku 18,1 g hnědého oleje. Tento olej se rozpustí v 50 ml ethanolu a pak se přidá roztok 4,0 g hydroxidu draselného v 50 ml vody. Výsledná směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem a pak se zchladí na teplotu místnosti. Hodnota pH směsi se upraví na 3 až 4 přidáním 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Přidá se 100 ml vody a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu, čímž se získá 12,3 g výsledného produktu ve formě olej e.
Příprava výsledných látek
Příklad 1 la, 3[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)propan-l-on ·· »« ·» 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 j «ϊ**» * J ί .·\ * ; #* • 9 9 9 9 9 9 · ' 9 · 9
9 9 9 9· 9 9 9 9 999 9
Směs 8,0 g 1-(2,3-dichlorfenyl)piperazinhydrochloridu a 15 g uhličitanu draselného ve směsi 50 ml butanonu a 5 ml dimethylformamidu se zahřívá na 50 °C a pak se přidá 6,0 g 3-chloro-l-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)propan-l-onu. Výsledná směs se vaří 40 hodin pod zpětným chladičem a pak se za horka zfiltruje. Zbývající organická fáze se nechá krystalizovat, bílý krystalický materiál se odfiltruje a promyje se acetonem, čímž se získá 8,5 g produktu s teplotou tání 157 až 158 °C.
NMR (DMSO-dg) : 2,60 (s,4H), 2,60-2,80 (m, 4H) , 3,00 (s, 4H), 3,15 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,107,15 (m, 2H), 7,20 (d, 1H) , 7,25-7,35 (m, 2H) , 8,10 (d, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 243.
lb, 4-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)butan-l-on
Směs 8,0 g 1-(2,3-dichlorfenyl)piperazinu a 10 ml diisopropylethylaminu v 50 ml dimethylformamidu se zahřívá na 45 °C a pak se přidá 6,7 g 4-chloro-l-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)butan-l-onu. Výsledná směs se 6 hodin zahřívá na 100 °C, pak se zchladí na teplotu místnosti a vlije do vody. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na 14,2 g černého oleje. Tento olej se nechá krystalizovat z acetonu, vytvořené krystalky se nachají překrystalovat z ethanolu, čímž se získá 3,8 g bílého krystalického materiálu s teplotou tání 134 až 136 °C.
XH NMR (CDC13) : 1, 90-2,05 (m, 2H) , 2,45-2,60 (m, 4H) ,
2,65 (s, 4H), 3,00 (s, 4H), 3,20 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), • * ·« • * 0 0
000« ·
0 0 0 0 0 • « · « « • 0 0 0 • ♦·
0» ·« » » 0 · 0 0 *
0 · 0 «0 00 0000
6,90 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 8,25 (d, 1H). MS m/z: 418 (MH+), 299, 228, 188.
lc, 5-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)pentan-l-on
Směs 8,0 g 1-(2,3-díchlorfenyl)piperazinhydrochloridu a 15 ml diisopropylethylaminu v 50 ml butanonu se zahřeje na 45 °C a pak se přidá 5,4 g 5-bromo-l-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)pentan-l-onu. Výsledná směs se vaří 40 hodin pod zpětným chladičem a pak se za horka zfiltruje. Zbývající organická fáze se nechá krystalizovat, filtrací se oddělí bílý krystalický materiál, který se promyje acetonem, čímž se získá 3,8 g produktu s teplotou tání 121 až 123 °C.
’Ή NMR (DMSO-dg): 1,50-1,70 (m, 4H) , 2,30-2,65 (m, 8H) , 3,00 (s, 4H) , 3,15 (t, 2H) , 4,10 (t, 2H) , 6,95 (t, 1H) , 7,10-7,15 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,10 (d, 1H). MS m/z: 432 (MH+), 315, 202.
Obdobným způsobem byly připraveny také následující sloučeniny ld, 4 -[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH -indol-1-yl)butan-1-on z 1-(2-chlorfenyl)piperazinhydrochloridu a 4-chloro-l-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)butan-l-onu, teplota tání
produktu je 119 až 121 °C.
XH NMR (1 DMSO-d6) : 1 ,75- 1,85 (m, 2H ), 2,35-2,50 (m, 4H),
2,55 (s, 4H), 3,95 (s, 4H) , 3,15 (t, 2H), 4,10 (t, 2H),
6,95 (t, 1H), 7,05 (t, 1H) , 7,10 (d, 1H), 7,15 (t, 1H),
7,20 (d, 1H), 7,25 (t, 1H) , 7,40 (d, 1H), 8,10 (d, 1H).
MS m/z: 384 (MH+), 265 , 188
♦ * » · • · ♦ • · ··· • · · ·*·· · · ♦ w · · φ «· ♦ · · · · · · e ·«* · le, 4-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)butan-1-on z 1-(3-chlorfenyl)piperazindihydrochloridu a 4-chloro-l-
-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)butan-l-onu. Teplota tání
produktu je 102 až 107 °C.
XH NMR (DMSO-d6) : 1,75-1,85 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,45-
2,55 (m, 6H), 3,10-3,20 (m, 6H) , 4,10 (t, 2H), 6, 75 (d,
1H), 6,85 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7, 10 (t,
1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 8,10 (d, 1H). MS m/z: 384 (MH+),
265, 188.
Příklad 2
2a, 1—{3—[4—(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-2,3-dihydro-ΙΗ-indol
1,8 g lithiumaluminiumhydridu se uvede do suspenze ve 30 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C a k suspenzi se přidá roztok 1,8 g chloridu hlinitého ve 30 ml tetrahydrofuranu v průběhu 15 minut při teplotě 0 až 5 °C. Ke vzniklé směsi se přidá při teplotě 0 až 10 °C roztok 5 g sloučeniny la, 3-[.4-(2,3-dichlorfenyl) piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)propan-l-onu v 50 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě 5 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním vody a 28% hydroxidu sodného a směs se zfiltruje. Organická fáze se odpaří do sucha ve vakuu, výsledný produkt se vysráží ve formě 3,8 g hydrochloridu, který se nechá překrystalovat z ehtanolu a má pak teplotu tání 214 až 226 °C.
XH NMR (DMSO-d6) : 2,05-2,20 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H) , 3,103,35 (m, 8H), 3,35-3,50 (m, 4H), 3,60 (d, 2H), 6,70 (b s, • 9 99 • 9 9 >999 • 9*9
9 9 9 • 9 *9
99 ·· 99 • 9 9 · 9 9 9
99 99 9
9 9 9 9 · 9
9 9 9 9 9 9
99 9 9 9999
2H), 7,05 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, (m, 2H), 11,45 (b s). MS m/z: 390 (MH+),
1H), 7,30-7,40 271, 132.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny
2b, 1-(4-(4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]butyl}-2,3-dihydro-lH-indoloxalát z lb, 4-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)butan-l-onu, produkt má teplotu tání 157 až 160 °C.
4η nn [R (DMSO-d s) : 1, 55-1,65 (m, 2' H), 1,65-1,75 (m, 2 H) ,
2,90 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,05 (t, 2H) , 3,05- -3,25 (m,
8H) , 3,30 (t, 2H) , 6,50 (d, 1H) , 6,55 (t, 1H) , 6, 95 (t,
1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,20 '(d, 1H) , 7,30-7,40 (m, 2H) . MS
m/z: 404 (MH+) , 285 , 174, i: 32.
2c, 1—{5—[4—(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]pentyl}-2,3 -dihydro-lH-indolhydrochlorid z lc, 5-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)pentan-l-onu, produkt má teplotu tání 219 až 228 °C.
XH NMR (DMSO-d6) : 1,35-1,45 (m, 2H) , 1, 60-1, 70 (m, 2H) , 1,80-1,90 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,10-3,30 (m, 8H), 3,40-3,65 (m, 6H) , 6,85 (b s, 2H) , 7,05-7,25 (m, 3H) , 7,30-7,40 (m, 2H), 11,20 (b s). MS m/z: 418 (MH+), 299, 188 .
2d, 1—{4—[4—(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]butyl)-2,3-dihydro-lH-indoloxalát z ld, 4-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)butan-l-onu, produkt má teplotu tání 146 až 148 °C.
• fc fcfc fcfc fcfc fcfc *· fcfcfc · » · · fc · · ♦ • · fcfcfc · · fcfc fcfc fc • fcfc fcfcfc fcfc fcfcfc · fc • fcfcfc fcfcfcfc fcfcfc • fc fcfc fcfc *· fcfc fcfcfcfc
NM R (DMSO· -d6) : 1,55-1,6C ) (m, 2' H) , 1,65-1,75 (ra, 2H),
2, 90 (t, 2H) , 3, 00 (t, 2H) , 3,05 (t, 2H), 3,15 (b s, 8H),
3, 30 (t, 2H) , 6, 50 (d, 1H) , 6,55 (t, 1H), 7,00 (t, 1H),
7, 05 (d, 1H) , 7, 10 (t, 1H) , 7,20 (d, 1H), 7,35 (t, 1H),
7, 45 (d, 1H) . MS m/z: 370 (MH+), 251 , 174.-
2e, 1—{4 —[4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl]butyl} -2,3-dihydro-lH-indoloxalát z le, 4-[4-(3-chlorfenyl)píperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-ΙΗ-indol-l-yl)butan-l-onu, produkt má teplotu tání 172 až 176 °C.
1H NMR (DMSO-d6) : 1,55-1, 60 (m, 2H) , 1, 65-1,75 (m, 2H) , 2,85 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,00-3,20 (m, 6H), 3,30 (t, 2H), 3,40 (b s, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,25 (t, 1Ή) . MS m/z: 370 (MH+), 251, 174.
Příklad 3
3, 1-(2,3-dichlorfenyl)-4-[4-(indan-l-yl)butyl]piperazin
Směs 3,5 g 1-(2,3-dichlorfenyl)piperazinu v diisopropylethylaminu ve směsi 50 ml methylisobutylketonu a 5 ml dimethylformamidu se zahřeje na 60 °C a pak se přidá 3,5 g 4-(indan-l-yl)butylmethansulfonátu v 10 ml methylisobutylketonu. Výsledná směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a pak se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylacetát, čímž se získá surový produkt, který se vysráží ve formě 0,7 g oxalátu s teplotou tání 171 až 176 °C.
1H NMR (DMSO-dg) : 1,35-1,45 (m, 3H) , 1,55-1,75 (m, 3H) , 1,80-1,90 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,75-2,90 (m, 2H), • *
999
99
9 9 9 9 9 9 9 9 · · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 9999
2,95 (t, 1H), 3,10 (t, 1H), 3,20 (b s, 8H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 2H). MS m/z: 403 (MH+).
Příklad 4
4, 6-chloro-3-{2-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-lH-indoloxalát
K roztoku 1,75 g kyseliny (6-chloro-lH-indol-l-ylsulfanyl)octové ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,2 g karbonyldiimidazolu, směs se míchá ještě 30 minut při teplotě místnosti a pak se zchladí na 5 °C. Ke směsi se přidá roztok 1,8 g 1-(2,3-dichlorfenyl)piperazinu ve 20 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do vody a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na 3,6 g oleje. Tento olej se podrobí stejným reakčním podmínkám (redukce působením alanu) jako příkladu 2 a pak se produkt čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu 5:1, čímž se získá olejovitá kapalina, z níž se izoluje výsledný produkt jako 0,8 g oxalátu s teplotou tání 137 až 141 °C.
1H NMR (DMSO-d6) : 2,75-2,95 (m, 8H) , 2,95-3,15 (m, 4H) , 7,10-7,20 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,607,70 (m, 2H), 11,60 (b s, 1H). MS m/z: 442 (MH+), 291, 182.
• A • 000 ·
• 00 • · 0 000 00 ·00 0 0
0000 0000 000 00 00 00 00 00 0000
Příklad 5
5a, 3—{3—[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]propyl}-1H-indol
Směs 1,19 g 3-(3-brompropyl)-lH-indolu, 1,4 g uhličitanu draselného a 1,27 g 1-(2,3-dichlorfenyl)piperazinu v 10 ml bezvodého acetonitrilu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a pak se zchladí na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá 7 g silikagelu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, heptanu a triethylaminu 49:49:2. Frakce s obsahem produktu se spojní a odpaří do sucha ve vakuu. Překrystalováním z acetonitrilu se získá výsledný produkt jako bílá krystalická látka, která se vysráží jako 1 g hydrochloridů s teplotou tání 241 až 242 °C.
1H NM [R (DMSO-ds) : 2 ,io- -2,25 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,10-
3,30 (m, 6H) , 3, 40 (t, 2H) , 3, 60 (d, 2H), 7, 00 (t, 1H),
7,05 (t, 1H), 7, 15 (d, 1H) , 7, 25 (s, 1H), 7, 30-7,40 (m,
3H) , 7,55 (d, 1H ) , 10, 90 (b s, 1H), 11,40 (b s, 1H). MS
m/ z: 388 (MH+).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny
5b, 3—{4—[4—(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]butyl}-1H-indolhydrochlorid z 1-(2,3-dichlorfenyl)piperazinu a 3-(4-brombutyt)-1Hindolu, produkt má teplotu tání 121 až 122 °C.
’-Η NMR (DMSO-dg): 1,45-1,55 (m, 2H) , 1,65-1,75 (m, 2H) ,
2,35 (t, 2H), 2,50 (b s, 4H), 2,70 (t, 2H), 2,95 (b s,
4H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,254 * • 4 • 4··
4*44 4 · 4 ·· «44 44 4 · « · 4
4«4· 4 4 4 4 444
44 4* 4« 4« 4444
7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 10,75 (b s,
1H). MS m/z: 402 (MH+).
5c, 3—{3— [4 — (2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]propyl} -5-fluor-1H-indol z 1-(2,3-dichlorfenyl)piperazinu a 3-(3-chlorpropyl)-5-fluoro-lH-indolu, produkt má teplotu tání 147 až 148 °C
NMR (DMSO-dg): 1,75-1,85 (m, 2H) , 2,30-2,45 (t, 2H) , 2,45-2,60 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,00 (b s, 4H), 3,35 (b s, 2H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,20 (s, 1H) , 7,20-7,35 (m, 4H), 10,85 (b s, 1H). MS m/z: 406 (MH+).
5d, 3-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]butyl} - 5-fluor-1H-indol z 1-(2,3-dichlorfenyl)piperazinu a 3-(4-chlorbutyl)-5-fluor-lH-indolu, produkt má teplotu tání 147 až 148 °C. 4Η NMR (DMSO-dg), 1,45-1,55 (m, 2H) , 1, 60-1,70 (m, 2H) ,
2,35 (t, 2H), 2,50 (b s, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,95 (b s, 4H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 10,85 (b s, 1H). MS m/z: 420 (MH+).
5e, 6-chlor-3-{3-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-1-yl]propyl}-1H-indol z 1-(2,3-dichlorfenyl)piperazinu a 6-chlor-3-(3-jodpropyl)-lH-indolu.
1H NMR (CDC13) : 1,95 (t, 2H) , 2,55 (t, 2H) , 2,65 (b s, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,10 (b s, 4H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,95 (b s, 1H). MS m/z: 422 (MH+), 424.
0* 09 ·· ··
0 0 0 0 0 0 000 0 0 00 «W 00 0 *«·· >*»« · · « a* «a a* aa i· aaaa
Příklad 6
6, 1-{4-[4(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]butyl}-3, 4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Ze 6,0 g 1-(2,3-dichlorfenyl)piperazinu, se volná látka uvolní působením ethylacetátu a vodného amoniaku. Zbývající olej se rozpustí v 500 ml butanonu, přidá se 9,7 g uhličitanu draselného a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ke směsi se přidá 7,9 g l-(4-brombutyl)-3,4-dihydrochinolin-2-(1H)-onu v roztoku ve 150 ml butanonu a výsledná směs se vaří 10 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs za horka zfiltruje a čistí rychlou chromatografií, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a triethylaminu 100:4, čímž se získá výsledný produkt, který se vysráží ve formě 2,5 g hydrochloridu s teplotou tání 234 až 235 °C.
*H NMR (DMSO-d6) : 1, 55-1, 65 (m, 2H) , 1,75-1,85 (m, 2H) , 2,55 (t, 2H), 2,85-2,90 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,40 (d, 2H), 3,55 (d, 2H) , 3,95 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 2H) , 11,35 (b s). MS m/z: 432 (MH+).
Příklad 7
7a, 3-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-l-yl)propan-1-on g 3-brompropanoylchloridu v 10 ml bezvodého dichlormethanu se při teplotě 0 °C za míchání přidá k suspenzi 1 g Wangovy pryskyřice (polymer Rapp,
0,95 mmol/g) v 10 ml bezvodého dichlormethanu s obsahem 5 ekvivalentů diisopropylethylaminu. Směs se míchá přes noc ·· ·« ·» *· ·♦ »· ·«· «··« · · · » « · ··« · · ·· · · · ί » ϊ ·’· »· ·*· ··* ·· ·« «· ·· *· ··.»· při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a promyje se 6krát 100 ml bezvodého dichlormethanu. K bezvodé pryskyřici se přidá roztok 2,5 ekvivalentu 1-(2,3dichlorfenyl)piperazinu v bezvodém acetonitrilu s 5 ekvivalenty diisopropylethylaminu a směs se zahřívá 3 hodiny na 70 °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a pryskyřice se promyje bezvodým acetonitrilem a dichlormethanem a pak se vysuší. K pryskyřici se přidá roztok 1,1 ekvivalentu chloridu hlinitého v 5 ml bezvodého acetonitrilu a pak ještě roztok 3 ekvivalenty 5-fluoro-2,3-dihydro-lH-indolu v 5 ml bezvodého acetonitrilu a směs se 3 hodiny míchá. Pak se reakce zastaví přidáním 1,2 ekvivalentu 2 M hydroxidu sodného, směs se zfiltruje a produkt se čistí chromatografií na iontoměniči v pevné fázi, sloupce (Varian SCX při použití Gilson ASPEC 232 XL. Další čištění se provádí na zařízení PE Sciex API 150EX, opatřeném zdrojem IonSpray a na systému Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Podmínky při LC, kapalinové chromatografií (50 x 20 mm YMC ODS-A s velikostí částic 5 μιη) spočívalo v použití eluce při lineárním gradientu směsi vody, acetonitrilu a kyseliny trifluoroctové v poměru 80:20:0,05 až k poměru vody, acetonitrilu a kyseliny trifluoroctové 10:90:0,03 v průběhu 7 minut při rychlosti průtoku 22,7 ml/min. Frakce byly odebírány při detekci pomocí MS. Čistota byla stanovena v UV světle při 254 nm. Doba retence RT je uvedena v minutách.
LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 2,49, čistota 70,57 %.
Obdobným způsobem bylo možno připravit také následující sloučeniny:
7b, 4-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(5-fluor• · · • · ·· ·· • · · • · ·· • ·· ··· ·· ··· · « ···· ···· ··· ·· ·» ·* «« ·· ····
-2,3-dihydro-ΙΗ-indol-l-yl)butan-l-on
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,58, čistota 96,23 %
7c, 5-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)pentan-l-on
LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,56, čistota 81,68 %
7d, 3-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propan-1-on
LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT = 2,43, čistota 72,99 %
7e, 4-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)butan-l-on
LC/MS (m/z) 432 (MH+), RT = 2,49, čistota 81,86 %
7f, 5-[4-(2,3-dichlorfenyl)píperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)pentan-l-on
LC/MS (m/z) 446 (MH+), RT = 2,49, čistota 98,39 %
8a, 3-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)propan-l-on
LC/MS (m/z) 370 (MH+), RT = 2,29, čistota 92,49 %
8b, 5-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl] -1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)pentan-l-on
LC/MS (m/z) 398 (MH+), RT = 2,37, čistota 70,1 %
8c, 3-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH -indol-l-yl)propan-l-on
LC/MS (m/z) 370 (MH+), RT = 2,33, čistota 81,15 %
8d, 5-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH -indol-l-yl)pentan-l-on • ·
LC/MS (m/z) 398 (MH+), RT = 2,41, čistota 96,58 %
8e, 3-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-díhydro-ΙΗ-indol-1-yl)propan-l-on
LC/MS (m/z) 388 (MH+), RT = 2,37, čistota 92,8 % f, 5-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on
LC/MS (m/z) 416 (MH+), RT = 2,45, čistota 96,43 %
8g, 3-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)propan-l-on
LC/MS (m/z) 388 (MH+), RT = 2,33, čistota 93,11 %
8h, 4-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)butan-l-on
LC/MS (m/z) 402 (MH+), RT = 2,43, čistota 89,76 %
8i, 3-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propan-l-on
LC/MS (m/z) 384 (MH+), RT = 2,31, čistota 92,21 %
8j, 5-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-pentan-l-on
LC/MS (m/z) 412 (MH+), RT = 2,37, čistota 95,37 %
8k, 3-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-pentan-l-on
LC/MS (m/z) 384 (MH+), RT = 2,27, čistota 91,51 %
81, 4-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-pentan-l-on
LC/MS (m/z) 398 (MH+), RT = 2,35, čistota 97,56 % • 0 • · 0 • · 0 0 0 0
9a, 1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-3-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-on
LC/MS (m/z) 354 (MH+), RT = 2,14, čistota 91,64 %
9b, 1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-4-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-butan-l-on
LC/MS (m/z) 368 (MH+), RT = 2,24, čistota 76,25 %
9c, 1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-pentan-l-on
LC/MS (m/z) 382 (MH+), RT = 2,22, čistota 87,9 %
9d, 1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-3-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-propan-l-on
LC/MS (m/z) 372 (MH+), RT = 2,22, čistota 76,87 %
9e, 1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-4-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-butan-l-on
LC/MS (m/z) 386 (MH+), RT = 2,31, čistota 86,01 %
9f, 1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-5-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-pentan-l-on
LC/MS (m/z) 400 (MH+), RT = 2,31, čistota 97,52 %
9g, 3-(4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)propan-l-on
LC/MS (m/z) 372 (MH+), RT = 2,2, čistota 94,79 %
9h, 4-[4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)butan-l-on
LC/MS (m/z) 386 (MH+), RT = 2,29, čistota 79,75 %
9 • 99 * · · • · • · 99
9i, 5-[4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-ΙΗ-indol-1-yl)pentan-l-on
LC/MS (m/z) 400 (MH+), RT = 2,29, čistota 99,06 %
9j, 3-[4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)propan-l-on
LC/MS (m/z) 390 (MH+), RT = 2,27, čistota 87,99 %
9k, 1-(3,4-dihydro-lH-isochinoiln-2-yl)-4-[4 —(2 —
-fluorofenyl)-piperazin-l-yl]butan-l-on
LC/MS (m/z) 382 (MH+), RT = 2,22, čistota 87,75 %
91, 1-(3,4-dihydro-lH-isochinoiln-2-yl)-5-[4-(2-fluorofenyl)-piperazin-l-yl]pentan-l-on
LC/MS (m/z) 396 (MH+), RT = 2,22, čistota 85,52 %
9m, 3-[4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-propan-l-on
LC/MS (m/z) 385 (MH+), RT = 2,22, čistota 87,01 %
9n, 5-[4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-pentan-l-on
LC/MS (m/z) 414 (MH+), RT = 2,31, čistota 87,84 %
10a, 3-[4-(3,4-dichlorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-propan-l-on
LC/MS (m/z) 404 (MH+), RT = 2,47, čistota 76,03 %
10b, 4-[4-(3,4-dichlorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(2,3-dihydro-ΙΗ-indol-1-yl)-butan-l-on
LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT = 2,58, čistota 99,32 %
10c, 3-[4-(3,4-dichlorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(5-fluoro44 • · · · · ·
-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-propan-l-on
LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 2,52, čistota 80,99 % lOd, 3—[4—(3,4-díchlorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-propan-l-on
LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT = 2,45, čistota 83,31 % lOe, 5—[4—(3,4-dichlorfenyl)-piperazin-l-yl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-pentan-l-on
LC/MS (m/z) 446,1 (MH+), RT = 2,52, čistota 98,79 %
Farmakologické zkoušky
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny běžně používaným zkouškám. Šlo o následující testy:
Inhibice vazby [3H]YM-09151-2 na lidské dopaminové D4 receptory
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby [3H]YM-09151-2 v koncentraci 0,06 nM na membrány lidských klonovaných dopaminových D4,2 receptorů, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO zkoumanými látkami. Jde o modifikovaný postup NEN Life Science Products lne., doklad technických údajů PC2533-10/96. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1 jako hodnoty IC5o·
Inhibice vazby [3H]Spiperonu na lidské receptory D3
Tímto postupem je možno stanovit in vitro inhibici vazby [3H]Spiperonu v koncentraci nM na membrány klonovaných lidských dopaminových D3 receptorů, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO zkoumanými látkami. Užívá ·· ·· ·· ·· ··* »·»»
•..... .
• ·· · · · · · • · · · · · * ·· *· ·· ···· se modifikovaného postupu podle publikace MacKenzie a další, Eur. J. Pharm. Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85. Výsledky jsou rovněž uvedeny v tabulce 1.
Inhibice vazby [3H] Prazosinu na krysí α-l receptory
Tímto způsobem je možno stanivit in vitro inhibici vazby [3H]Prazosinu v koncentraci 0,25 nM na ct-l-receptory v membránách krysího mozku zkoumanými látkami. Jde o modifikovaný způsob podle publikace Hyttel a další, J. Neurochem. 1985, 44, 1615-1622. Výsledky jsou rovněž uvedeny v následující tabulce 1.
• ·
·· ····
Tabulka 1. Údaje o vazbě: hodnoty IC50 v nM nebo v % inhibice vazby při koncentraci 100 nM
Slouč. č. vazba vazba Alfa-l
la 3.3 100 59
lb 2.8 3.0 1100
lc 39 10 160
ld 0.92 20 97
le 2.1 50 17
2a 1.8 31 68
2b 12 3.1 10%
2c 18 22 190
2d 1.2 4.0 31
2e 1.6 17 40
3 11. 6.8 -3%
4 500 40 4800
5a 22 2.8 410
5b 14 1.1 570
5c 3.9 6.8 960
5d 8.6 1.0 720
5e ' 27 93% 470
6 16 1.8 43
7a 25 73% 38%
7b 53 65% 6%
7c 61 92% 45%
7d 6.0 85% 44%
7e 10 94% 31%
7f 26 95% 34%
8k 8.0 73% 92%
81 4.0 88% 74%
9k 9.0 92% 69%
• · *· ♦ · • · ·· • · ·· • · ·
····
Sloučeniny podle vynálezu byly také podrobeny zkouškám v následujících testech:
Inhibice vazby [3H]Spiroperidolu na D2 receptory
Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na svou afinitu pro dopaminové D2 receptory tak, že byla stanovena jejich schopnost vyvolat inhibici vazby [3H]spiroperidolu na D2 receptory způsobem podle publikace Hyttel a další, J. Neurochem. 1985, 44, 1615.
Obecně je možno uvést, že sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu pro dopaminové D4 receptory i D3 receptory. Uvedené látky však mají pouze malou afinitu nebo nemají vůbec žádnou afinitu pro dopaminové D2 receptory.
Jedním z důležitých účinků blokády adrenergních a-1 receptorů je posturální hypotenze, která je důsledkem poklesu centrálního žilního tlaku vzhledem k rozšíření malých cév. Tento účinek může být dále doprovázen snížením srdečního výkonu. Některé ze sloučenin podle vynálezu mají tu další výhodu, že mají pouze slabý účinek na adrenergní α-l receptory, takže mají jen malý sklon vyvolávat orthostatickou hypotenzi.
Některé z uvedených látek se dostávají do interakce s centrálními serotonergními receptory, jako 5-HTia a/nebo 5-HT2A a/nebo působí jako inhibitory zpětného příjmu 5-HT.
Podle toho, co bylo uvedeno, je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu bude možno použít při léčení ·♦ • 4
4 ·«· • · 4 • 4 · psychóz včetně pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, k léčení afektivních poruch, jako jsou generalizovaná úzkostná porucha, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, agresivní poruchy, kognitivní poruchy a dyskinese, vyvolané léčením L-dopa.
Farmeceutické prostředky podle vynálezu s obsahem uvedených látek je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků. Při přípravě takových farmaceutických prostředků se užívají běžně známé postupy a také běžné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jako nosiče, ředidla, nebo jiné přísady, obvykle užívané při výrobě farmaceutických prostředků.
Sloučeniny podle vynálezu budou obvykle podávány v lékových formách s obsahem jednotlivé dávky, to znamená 0,01 až 100 mg účinné látky.
Celková denní dávka se obvykle bude pohybovat v rozmezí 0,05 až 500 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg sloučeniny podle vynálezu.
Farmaceutické prostředky
Jak již bylo uvedeno, farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.
Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a směs se slisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklad pomocných látek nebo ředidel je možno uvést
9
9
4· 4# • ♦ 4
4 999 • · · 9 • · · 9 ♦ ·· ·· 4· • 9 9 9 ♦ 4 9
9 9 9
9 9
4444 kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Mimo to je možno užít jakékoliv další přísady nebo pomocné látky, jako barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnými látkami.
Injekční roztoky je možno připravit tak, že se účinná látka a popřípadě pomocné látky rozpustí v části injekčního rozpouštědla, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lékovek. Tento typ prostředků může rovněž obsahovat jakékoliv běžné přísady, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační činidla, antioxidační prostředky a podobně.
Dále bude uvedeno typické složení některých typů prostředků podle vynálezu.
1. Tablety s obsahem 5,0 mg účinné látky, přepočítáno na volnou látku:
Sloučenina vzorce I 5,0 mg
Laktóza 60 mg
Kukuřičný škrob 30 mg
Hydroxypropylcelulóza 2,4 mg
Mikrokrystalická celulóza 19,2 mg
Sodná sůl kroskarmelózy typ A 2,4 mg
Stearan hořečnatý 0,84 mg
2. Tablety s obsahem 0,5 mg účinné látky , přepočítáné na volnou látku
Sloučenina vzorce I 0,5 mg
Laktóza 46,9 mg • *44 • · 4 · • · ·
*. · ** ·* ·♦ * * * * · 4 4 **· * · 4 ♦ · · · 4 4 4 • ♦ * · ♦ «
4» 4 ·« ····
Kukuřičný škrob 23,5 mg
Pólyvinylpyrrolidon 1,8 mg
Mikrokrystalické celulóza 14,4 mg
Sodná sůl kroskarmelózy typ A 1,8 mg
Stearan hořečnatý 0,63 mg
3. Sirup, obsahujíc! v 1 ml:
Sloučenina vzorce I 25 mg
Sorbitol 500 mg
Hydroxypropylcelulóza 15 mg
Glycerol 50 mg
Methylparaben 1 mg
Propylparaben 0,1 mg
Ethanol 0,005 ml
Látka pro úpravu chuti 0,05 mg
Sodná sůl sacharinu 0,5 mg
Voda do 1 ml
4. Roztok pro injekční podáni , obsahujíc! v
Sloučenina vzorce I 0,5 mg
Sorbitol 5,1 mg
Kyselina octová 0,05 mg
Sodná sůl sacharinu 0,5 mg
Voda do 1 ml
Zastupuj e:

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 4-fenyl-l-piperazinylové deriváty obecného vzorce I
    N-(Chtín---Ά Q kde W znamená C, CH nebo N a přerušovaná čára, vystupující ze symbolu W znamená chemickou vazbu v případě, že W znamená atom uhlíku a není přítomna v případě, že W znamená CH nebo N,
    R1 a R2 se nazávisle volí z atomu vodíku a atomu halogenu za předpokladu, že alespoň jeden z těchto symbolů znamená atom halogenu,
    R3 se volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu,
    Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, trifluormethyl, Cl-C.6alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, Cl-C6alkylaminoskupina, di(Cl-C6alkyl)aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina, n znamená 2, 3, 4 nebo 5,
    X znamená CH2, 0, S, CO, CS, SO nebo S02 a
    Q znamená skupinu obecného vzorce kde Z znamená řetězec o 3 až 4 členech, které se volí ze skupiny C, CH, CH2, CO, N a NH za předpokladu, že pouze jeden z členů může mít význam N nebo NH, přičemž řetězec ve významu Z popřípadě obsahuje 1 nebo 2 dvojné vazby,
    00 00 • 0 0 0· 0000
    R4, R5, R6, R7, R8 a R9 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, trifluormethyl, nitroskupina, kyanoskupina, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkoxyskupina, C1-C6alkylthioskupina,
    Cl-C6alkylsulfonyl, hydroxyskupina, hydroxyCl-C6alkyl, aminoskupina, Cl-C6alkylaminoskupina, di(Cl-C6alkyl)aminoskupina, acyl, aminokarbonyl, Cl-C6alkylaminokarbonyl a di(Cl-C6alkyl)aminokarbonyl, za předpokladu, že X má význam, odlišný od 0 nebo S v případě, že skupina Q je vázána přes atom dusíku, a jakékoliv enanciomery a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
  2. 2. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R1 a R2 znamenají atomy halogenu
  3. 3. Deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, v němž R1 a R2 znamenají atomy chloru.
  4. 4. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž jeden ze symbolů R1 a R2 znamená atom halogenu a druhý atom vodíku.
  5. 5. Deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom halogenu.
  6. 6. Deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom halogenu.
  7. 7. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž význam symbolů R1 a R2 se nezávisle volí z atomu vodíku nebo atomu chloru.
    ·· ·» * ·» · • « · • · ♦ » · · ·· ·»»· • · · · > * «*· »» «* • · · » « » ·· • · · · • »» « ·· *·
  8. 8. Deriváty podle některého z nároků 1 až 7, obecného vzorce I, v němž W znamená atom dusíku.
  9. 9. Deriváty podle některého z nároků 1 až 8, obecného vzorce I, v němž X znamená CO nebo CH2.
  10. 10. Deriváty podle některého z nároků 1 až 9, obecného vzorce I, v němž Z znamená řetězec o 3 až 4 členech, které se volí ze skupiny C, CH, CH2, N a NH za předpokladu, že pouze jeden z členů řetězce může znamenat N nebo NH.
  11. 11. Deriváty podle nároku 10 obecného vzorce I, v němž Q znamená případně substituovaný 1-indolinyl.
  12. 12. Deriváty podle nároku 10 obecného vzorce I, v němž Q znamená případně substituovaný 3-indolyl.
  13. 13. Deriváty podle nároku 10 obecného vzorce I, v němž Q znamená případně substituovaný 1-indanyl.
  14. 14. Deriváty podle nároku 10 obecného vzorce I, v němž Q znamená případně substituovaný 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinyl.
  15. 15. Deriváty podle nároku 10 obecného vzorce I, v němž Q znamená případně substituovaný
    1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl.
  16. 16. Deriváty podle některého z nároků 9 až 15 obecného vzorce I, v němž Q není substituován nebo je substituován atomem halogenu.
    ·* ·« • ·« • 4 4·· • 4 4 • · · 4 · · • 4 4 4 4
    4* ··
  17. 17. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku nebo je tento symbol vázán v poloze para fenylového kruhu.
  18. 18. Deriváty podle nároku 17 obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom halogenu.
  19. 19. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 18 spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
  20. 20. Použití derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 18 pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení psychóz včetně pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, afektivních poruch, jako jsou generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, agresivní poruchy, kognitivní poruchy a dyskinese, vyvolané léčením pomocí L-dopa.
  21. 21. Způsob léčení psychóz včetně pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, afektivních poruch, jako jsou generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, agresivní poruchy, kognitivní poruchy a dyskinese, vyvolané léčením pomocí L-dopa, vyznačující se tím, že se podává účinné množství derivátů podle některého z nároků
    1 až 18 .
CZ20022603A 1999-12-30 2000-12-22 4-fenyl-1-piperazinylové deriváty CZ20022603A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199901887 1999-12-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022603A3 true CZ20022603A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=8108820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022603A CZ20022603A3 (cs) 1999-12-30 2000-12-22 4-fenyl-1-piperazinylové deriváty

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7074796B2 (cs)
EP (2) EP1246817B1 (cs)
JP (1) JP2003519225A (cs)
KR (2) KR100729536B1 (cs)
CN (2) CN1244577C (cs)
AR (1) AR029461A1 (cs)
AT (2) ATE395333T1 (cs)
AU (2) AU783786B2 (cs)
BG (1) BG106960A (cs)
BR (1) BR0016953A (cs)
CA (1) CA2395869C (cs)
CZ (1) CZ20022603A3 (cs)
DE (2) DE60011817T2 (cs)
DK (2) DK1464641T3 (cs)
EA (2) EA008627B1 (cs)
ES (2) ES2223628T3 (cs)
HR (1) HRP20020567A2 (cs)
HU (1) HUP0203839A3 (cs)
IL (3) IL150366A0 (cs)
IS (1) IS6432A (cs)
MX (1) MXPA02006590A (cs)
NO (2) NO323401B1 (cs)
NZ (2) NZ530137A (cs)
PL (1) PL355502A1 (cs)
PT (2) PT1246817E (cs)
SG (1) SG152900A1 (cs)
SK (1) SK11072002A3 (cs)
TR (2) TR200201690T2 (cs)
UA (1) UA73756C2 (cs)
WO (1) WO2001049679A1 (cs)
ZA (1) ZA200205019B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2311012T3 (es) * 2000-03-27 2009-02-01 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Ligandos del receptor d3 de la dopamina para el tratamiento de la adiccion.
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
FR2831166B1 (fr) 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE60206198T2 (de) 2001-12-28 2006-06-14 Acadia Pharm Inc Tetrahydrochinolinderivate als muscarinische agonisten
US7550459B2 (en) 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
DK1701940T3 (da) 2003-12-23 2008-09-08 Lundbeck & Co As H 2-(1H-indolylsulfanyl)-bensylaminderivater som SSRI
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
FR2878524B1 (fr) * 2004-12-01 2007-01-19 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
WO2015014256A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
EP3083589B1 (en) 2013-12-20 2019-12-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (cs) * 1959-09-25 1900-01-01
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
DE2138865A1 (de) * 1970-08-15 1973-02-22 Sumitomo Chemical Co 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FR2635104B1 (fr) * 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
US4950664A (en) * 1988-09-16 1990-08-21 Rugby-Darby Group Companies, Inc. Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
DE4101686A1 (de) * 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US5556857A (en) * 1991-05-08 1996-09-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Disturbance-of-consciousness improving agent
IT1255178B (it) * 1992-06-26 1995-10-20 Pierrel Spa N(eter0)-aril-n(etero)-tetralinalchil piperazine aventi attivita' serotoninergica,dopaminergica e adrenergica
US5814644A (en) * 1993-04-15 1998-09-29 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
ES2304041T3 (es) * 1993-06-28 2008-09-01 Wyeth Nuevos tratamientos que utilizan derivados de fenetilamina.
AU4302996A (en) * 1994-12-07 1996-06-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Uracil derivatives
WO1998008816A1 (en) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Oxindole derivatives and psychotropic drugs
IL133960A0 (en) * 1997-08-15 2001-04-30 Pfizer Prod Inc 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives
US6355644B1 (en) * 1999-06-14 2002-03-12 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl-indolinylethanones
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
TW580446B (en) * 2003-05-15 2004-03-21 Benq Corp Color electrode array printer

Also Published As

Publication number Publication date
ES2223628T3 (es) 2005-03-01
NZ530137A (en) 2005-09-30
CA2395869C (en) 2006-07-25
EP1464641A1 (en) 2004-10-06
ZA200205019B (en) 2003-09-22
CN1803784A (zh) 2006-07-19
EP1246817A1 (en) 2002-10-09
US7074796B2 (en) 2006-07-11
KR20070014234A (ko) 2007-01-31
HUP0203839A3 (en) 2004-07-28
EA005013B1 (ru) 2004-10-28
BG106960A (bg) 2003-04-30
DE60011817D1 (de) 2004-07-29
PT1246817E (pt) 2004-11-30
US7223765B2 (en) 2007-05-29
NO20023151D0 (no) 2002-06-28
TR200402408T4 (tr) 2004-12-21
EP1464641B1 (en) 2008-05-14
JP2003519225A (ja) 2003-06-17
ATE395333T1 (de) 2008-05-15
MXPA02006590A (es) 2002-12-13
AU2152701A (en) 2001-07-16
AR029461A1 (es) 2003-07-02
PL355502A1 (en) 2004-05-04
DK1464641T3 (da) 2008-08-18
HUP0203839A2 (hu) 2003-02-28
EP1246817B1 (en) 2004-06-23
ATE269857T1 (de) 2004-07-15
HK1055960A1 (en) 2004-01-30
BR0016953A (pt) 2003-02-25
CN1244577C (zh) 2006-03-08
EA200200729A1 (ru) 2002-12-26
TR200201690T2 (tr) 2002-11-21
HRP20020567A2 (en) 2005-04-30
CN1434819A (zh) 2003-08-06
US20060148815A1 (en) 2006-07-06
SG152900A1 (en) 2009-06-29
EA200400641A1 (ru) 2004-10-28
KR20020063285A (ko) 2002-08-01
DK1246817T3 (da) 2004-10-18
CA2395869A1 (en) 2001-07-12
KR100792186B1 (ko) 2008-01-08
NZ519740A (en) 2004-03-26
US20030027832A1 (en) 2003-02-06
IL150366A (en) 2008-06-05
UA73756C2 (en) 2005-09-15
IL186954A0 (en) 2009-02-11
AU2006201000A1 (en) 2006-04-06
EA008627B1 (ru) 2007-06-29
PT1464641E (pt) 2008-07-01
NO323401B1 (no) 2007-04-23
DE60011817T2 (de) 2005-07-14
WO2001049679A1 (en) 2001-07-12
NO20065681L (no) 2002-08-02
KR100729536B1 (ko) 2007-06-18
AU783786B2 (en) 2005-12-08
ES2302992T3 (es) 2008-08-01
NO20023151L (no) 2002-08-02
DE60038911D1 (de) 2008-06-26
IS6432A (is) 2002-06-19
SK11072002A3 (sk) 2003-03-04
IL150366A0 (en) 2002-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022603A3 (cs) 4-fenyl-1-piperazinylové deriváty
SK11062002A3 (sk) Fenylpiperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
HUP0301735A2 (hu) A központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére alkalmas indolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
SK1092003A3 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
CN1993324B (zh) 治疗中枢神经系统障碍的3-(((4-苯基)-哌嗪-1-基)-烷基)-3-烷基-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮衍生物和相关化合物
NZ540801A (en) 4-Phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives
MXPA02012149A (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
SK402003A3 (en) Indole derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use
HK1059086B (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders