CZ20022465A3 - Substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, a léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, a léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022465A3 CZ20022465A3 CZ20022465A CZ20022465A CZ20022465A3 CZ 20022465 A3 CZ20022465 A3 CZ 20022465A3 CZ 20022465 A CZ20022465 A CZ 20022465A CZ 20022465 A CZ20022465 A CZ 20022465A CZ 20022465 A3 CZ20022465 A3 CZ 20022465A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- alkyl
- medicament
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 35
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title 1
- -1 methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 5
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- WADVPTOCPSBYLX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazol-1-ylphenoxy)-2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(OC=2C(=CC=CC=2)N2C=NC=C2)=C1C(F)(F)F WADVPTOCPSBYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRXSDEMBBAEEOH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4-[2-(triazol-1-yl)phenoxy]-5-(trifluoromethyl)benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(OC=2C(=CC=CC=2)N2N=NC=C2)=C1C(F)(F)F GRXSDEMBBAEEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZDUYNJFMQURCD-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-(2-imidazol-1-ylphenoxy)-2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C(=O)NC(N)=N)C(C)=CC(OC=2C(=CC=CC=2)N2C=NC=C2)=C1C(F)(F)F TZDUYNJFMQURCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFHFHGJUWXXCLK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[2-(triazol-1-yl)phenoxy]-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(OC=2C(=CC=CC=2)N2N=NC=C2)=C1C(F)(F)F JFHFHGJUWXXCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKCUAPYWQDIKR-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C=NC=C1 CYKCUAPYWQDIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSZRMXYZBCUXAL-UHFFFAOYSA-N 4-(triazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1N=NC=C1 RSZRMXYZBCUXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- JYPVVOOBQVVUQV-CGHBYZBKSA-N angiotensinamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JYPVVOOBQVVUQV-CGHBYZBKSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- QWEWOEMUGDJXBR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-[2-(triazol-1-yl)phenoxy]-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1OC1=CC=CC=C1N1N=NC=C1 QWEWOEMUGDJXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUAPMUNNKKKKJF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-imidazol-1-ylphenoxy)-2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1OC1=CC=CC=C1N1C=NC=C1 XUAPMUNNKKKKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEISXGJCBRQRRD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-2-methyl-3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1C GEISXGJCBRQRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009441 vascular protection Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Vynález se týká substituovaných benzoylguanidinů, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, a léčiva, které je obsahuje.
Podstata vynálezu
Vynález se týká benzoylguanidinů vzorce I
kde
R1 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina NO2, skupina CN, skupina -Xo- (CH2) p- (CF2.) q-CF3, skupina R5-SOm-, skupina R6-CO-, s.kupina R6R7N-CO-, nebo skupina R6R7N-SO2-;
X je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR14;
m je nula, 1 nebo 2;
oje nula· nebo 1;
p je nula, 1 nebo 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R5 a R6 nezávisle na sobě jsou (C^-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6)-alkenylová skupina, skupina -CnH2n-R8 nebo skupina CF3;
φφ '···· Φ*’ ΦΦ
Φ ’('· ' Φ '« · ·' ♦>' :Φ Φ Φ · '.· Φ • ·
ΦΦ * η je nula, 1, 2, 3 nebo 4;_________________......____________ _______
R8 je (C3-C7)-cykloalkylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, methylové skupiny, methoxylové skupiny a skupiny NR9R10;
R9 a R10 jsou atom vodíku nebo (Ci~C4)-alkylová skupina nebo
R6 je atom vodíku;
R7 je atom vodíku nebo (Ci-C4)-alkylová skupina;
nebo
R6 a R7 společně mohou být 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterých některá skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH3 nebo .skupinou N-benzyl;
R2 je skupina -Y-p-(C6H4)-Rll, .skupina -Y-m-(C6H4)-Rll nebo skupina -Y-o-(C6H4)-Rll;
Rll je (C1-C9)-heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, methoxylové skupiny, hydroxylové skupiny, aminové skupiny, methylaminové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;
Y je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR12;
R12 je atom vodíku nebo (Ci-C4)-alkylová skupina;
R3 je definováno stejně jako Rl;
nebo
| • '9 9 | • 9 | 99 | 99 | ||
| 9 9 · • 999 • .· · | ♦ /'♦ 9 1· « · | 9 9 • | 9 9 9 · • · | • 9 « 9· «- | |
| ,» · · 9 9 | .9 9 | ♦ | 1,9 9 | 9 9 99 |
R3 je (C-.-Có)-alkýlová skupina nebo skupina -X-R13;
X je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR14;
R14 je atom vodíku nebo (C1-C3)-alkylová skupina;
R13 je atom vodíku, (Ci-Cé)-alkylová skupina, (C3-C8)-cykloalkylová skupina nebo skupina -CbH2b-R15;
b je nula, 1, 2, 3 nebo 4;
R15 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, methylové skupiny, methoxylové skupiny a skupiny NR9R10; R9 a R10 jsou atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina;
nebo ”
R13 a R14 společně jsou 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterých některá skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH3 nebo skupinou N-benzyl;
R4 je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo (C1-C4) -alkylová skupina; , právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
R1 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina CF3, skupina R5-SOm-, skupina R6-CO-, skupina R6R7N-CO-, nebo skupina R6R7N-SO2-;
m je nula, 1 nebo 2;
R5 a R6 nezávisle na sobě jsou (Ci-Ce)-alkylová skupina, (C3-C4)-alkenylová skupina, skupina -CnH2n-R8 nebo skupina CF3;
n je nula nebo 1;
R8 je (C3-C6)-cykloalkylová skupina nebo fenylová skupina,
-4'•9 ·»· • « ·<· «· ve ve·· ·· ·· • ι · · · · V · • Ϊ9 » « · * • .· · * · ·
9* · ·· ···· __________________________která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, methylové skupiny, methoxylové skupiny a skupiny NR9R10;
R9 a R10 jsou atom vodíku nebo methylová skupina;
nebo
R6 je atom vodíku;
R7 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R2 je skupina -Y-p-(C6H4)-Rll, skupina -Y-m-(C6H4)-Rll nebo skupina -Y-o-(CgH4)-Rll;
Rll je (Ci-C9)-heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, methoxylové skupiny, hydroxylové skupiny, aminové skupiny, methylaminové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;
Y je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR12;
R12 je atom vodíku nebo (Ci-C4)-alkylová skupina;
R3 je atom vodíku, methylová skupina, skupina CN, skupina CF3, atom fluoru nebo atom chloru;
R4 je atom fluoru, atom chloru nebo (Ci~C4)-alkylová skupina; právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli. 1
Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
Rl je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina CF3 nebo skupina R5-SOm-; m je nula, 1 nebo 2;
R5 je methylová skupina nebo skupina CF3;
R2 je skupina -Y-p-(C6H4)-Rll, skupina -Y-m-(C6H4)-Rll nebo skupina -Y-o-(C6H4)-Rll;
„‘tik.
-5·· • e»
4· »··· • '' 'l· ' · >* * ♦» ·· • · · ·«» ·ί • · · fc«> « • · · ·· ·*6· — Rll - je (C]-Cg) -heteroarylová skupina, — která j e připoj ena ‘------·“ přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, methoxylové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;
Y je atom kyslíku;
R3 je atom vodíku, methylová skupina, skupina CN, skupina CF3, atom fluoru nebo atom chloru;
R4 je (C1-C4)-alkylová skupina;
právě tak'jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
R1 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina CF3 nebo skupina R5-SO2-;
R5 je methylová skupina nebo skupina CF3;
R2 je skupina -Y-p-(C6H4)-Rll, skupina -Y-m-(C6H4)-Rll nebo skupina -Y-o-(C6H4)-Rll;
Rll, je (Č1-C5) -heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, methoxylové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;
Y je atom kyslíku;
R3 je atom vodíku;
R4 je (C3-C4)-alkylová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ze 'všeho nejvíce jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde R1 je skupina CF3;
| • ·· ·· · | ·· • *· | 9··· ·· | • A • ' · | • A • · | |||
| V' | • ··· | • | • | • | • · | • | |
| -6- | • · · | • | • | • | • · | • | |
| • •A ·· | • A | • | ·· | AAA· |
R2 je skupina -Y-p— (G6H4) -Rll, skupina -Y-m- (Cgli4) -Rll nebo skupina -Y-o-(CeH4)-Rll;
Rll je imidazolylová skupina nebo triazolylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, methoxylové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;
Y je atom kyslíku;
R3 je atom vodíku;
R4 je methylová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Uvedené alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené.
Pod pojmem (C1-C9) -heteroarylová skupina se rozumí zvláště skupiny, odvozené od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých jedna nebo několik skupin CH je nahrazeno atomem dusíku a/nebo ve kterých přinejmenším dvě sousední skupiny CH (za tvorby pětičlenného aromatického kruhu) jsou nahrazeny atomem síry, skupinou NH nebo atomem kyslíku. Dále také jeden nebo oba atomy v místě spojení kruhů v bicyklické skupině (jako například v indolicinylové skupině) mohou být atomy dusíku.
Jako heteroarylové skupiny se rozumí zejména furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinýlová skupina, cinnolinylová skupina; zvláště furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina,
-Ίpyrazolylová._.sKupina, triazolylo.vá skupina, .thiazolylová .....
skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina a isochinolylová skupina.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny I, který se vyznačuje tím, že sloučenina vzorce II
kde Rlaž R4 mají výšeuvedený význam a L je snadno nukleofilně substituovatelná odstupující skupina, se podrobí reakci š guanidinem.
Aktivované acylderiváty vzorce II, kde L je alkoxylová skupina, obzvláště methoxylová skupina, fenoxylová skupina, fenylthioskupina, methylthioskupina, 2-pyridylthioskupina, dusíkatý heterocyklus, obzvláště 1-imidazolylová skupina, se s výhodou připraví z příslušných chloridů kyselin (vzorec II, L = Cl), které se mohou připravit známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (vzorec II, L = OH), například působením thionylchloridu.
Vedle chloridů kyselin vzorce II (L = Cl) je možno připravit i další aktivované kyselinové deriváty vzorce II, o sobě známým způsobem, přímo z příslušných derivátů benzoové kyseliny (vzorec II, L = OH), jako například methylestery vzorce II, kde L = OCH3, působením plynného chlorovodíku v methanolu, imidazolidy vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem [L = 1-imidazolyl; Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], směsné anhydridy II reakcí s Cl-COOC2H5 nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, nebo také aktivovat benzoové kyseliny dicyklohexylkarbodiimidem (DCC)
-8nebo 0—[ ( kyano (ethoxykarbonyl) methylen)amino]-!, 1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborátem (TOTU) [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Edit. E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Celá řada vhodných metod pro přípravu aktivovaných kyselinových derivátů vzorce II je spolu s patřičnými odkazy uvedena v knize J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Reakce aktivovaného kyselinového derivátu vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním avšak inertním organickém rozpouštědle. Při reakci methylesteru kyseliny benzoové (II, L = OMe) s guanidinem se osvědčil methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran při teplotě 20 °C až do teploty varu rozpouštědla. U většiny reakcí sloučenin vzorce II s volným guanidinem se pracuje s výhodou v aprotických inertních rozpouštědlech jako je tetrahydrof uran, dimethoxyethan nebo dioxan.
Reakce sloučenin vzorce II s guanidinem se však může provádět i ve vodě jako rozpouštědle, za použití báze jako například NaOH.
Když L = Cl, je výhodné pracovat za přidání látky, neutralizující kyselinu, například použít přebytku guanidinu, který váže halogenovodíkovou kyselinu.
Část matečných derivátů kyseliny benzoové, majících vzorec II, je známa a je popsána v literatuře. Dosud neznámé sloučeniny vzorce II mohou být připraveny metodami, popsanými v literatuře. Získané benzoové kyseliny se pak převedou některou z uvedených metod na sloučeniny vzorce I podle vynálezu.
Zavedení některých substituentů do polohy 2, 3, 4, a 5 se provede pomocí v literatuře známých metod, založených na palladiem zprostředkované zkřížené kondenzaci arylhalogenidů nebo aryltriflátů například s organostannany, organoboronovými kyselinami nebo organoborany nebo sloučeninami organomědi nebo nebo organozinku.
Benzoylguanidiny I jsou obecně slabé báze a mohou se vázat s kyselinami za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech 'farmakologicky přijatelných kyselin, jako například halogenidy, zvláště hydrochloridy, laktáty, sírany, citráty, tartráty, acetáty, fosforečnany, methylsulfonáty nebo p-toluensulfonáty.
Sloučeniny I jsou substituované acylguanidiny.
Sloučeniny, podobné sloučeninám vzorce I, jsou popsány v evropském spisu 640 593 (HOE 93/F 220). Všechny tyto sloučeniny však mají v poloze R4 (ortho-poloha) jiné substituenty; sloučeniny podle vynálezu nejsou ani zmíněny ani naznačeny.
Ve srovnání se známými sloučeninami se sloučeniny podle vynálezu vyznačují mimořádně vysokou účinností při inhibici Ná*/H+-výměny, a také lepší rozpustností ve vodě.
Sloučeniny podle vynálezu nemají, stejně jako 'již známé sloučeniny, žádné nežádoucí a nevýhodné salidiuretické vlastnosti, mají však velmi dobré antiarytmické vlastnosti, jaké jsou důležité například při terapii onemocnění, k nimž dochází při nedostatku kyslíku. Pro své farmakologické vlastnosti se tyto sloučeniny výtečně hodí jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní komponentou pro profylaxi a terapii infarktu, i pro terapii angíny pectoris, přičemž také preventivně inhibují nebo silně zmírňují patofyziologické pochody při ischémicky způsobených škodách, zvláště při vzniku ischémicky indukovaných srdečních arytmií. Díky svému ochrannému působení vůči patologickým hypoxickým a ischémickým stavům v důsledku inhibice buněčného Na+/H+-výměnného mechanizmu mohou být sloučeniny vzorce I podle vynálezu použity pro terapii všech akutních nebo chronických poškození, způsobených ischémií, nebo onemocnění, která jsou tím primárně nebo sekundárně vyvolána. To se týká jejich terapeutického použití při operativních zásazích, například při transplantaci orgánů, přičemž se tyto sloučeniny mohou použít pro ochranu orgánů v dárci před a během odebrání, k ochraně odebraných orgánů například při práci s nimi nebo
jejich přechovávání, ve fyziologických, roztocích, právě tak jako při jejich převedení do organizmu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou stejně cenná protektivní léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků například na srdci i na periferních cévách. Pro svůj protektivní účinek proti ischémicky indukovaným poškozením jsou tyto sloučeniny vhodné rovněž jako léčiva pro terapii ischémií nervového systému, zvláště centrální nervové soustavy, přičemž jsou vhodné například pro terapii mrtvice nebo edému mozku. Dále se sloučeniny vzorce I podle vynálezu hodí rovněž pro léčbu různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakterielního šoku.
Dále se sloučeniny vzorce I podle vynálezu vyznačují silně inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například proliferaci fibroblastů, a proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Proto sloučeniny vzorce I přicházejí v úvahu jako cenná léčiva pro onemocnění, při kterých primární nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, a mohou být použity jako antiaterosklerotika, jako látky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinným onemocněním, fibrotickým onemocněním jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, jako látky proti hypertrofii a hyperplazii orgánů, zvláště proti hyperplazii nebo hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné inhibitory buněčného sodík-proton-antiporteru (Na+/H+-exchanger), jehož obsah je u mnohých nemocí (esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšen i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako jsou například erytrocyty, trombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké nástroje, například pro použití jako diagnostika ke stanovení a rozlišení určitých forem hypertenze, ale i aterosklerózy, diabetů, prolifera-tivních onemocnění atd. Dále jsou sloučeniny vzorce I vhodné pro preventivní terapii k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.
Nadto bylo nalezeno, .že.sloučeniny vzorce I příznivě ovlivňují serumlipoproteiny. Je obecně uznáváno, že pro vznik arteriosklerotických cévních změn, zvláště koronárního onemocnění srdce, příliš vysoké hodnoty tuků v krvi (t.zv. hyperlipo-. proteinémie) představuji značný rizikový faktor. Pro profylaxi a.regresi aterosklerotických změn má proto snížení zvýšené hladiny lipoproteinů mimořádný význam. Vedle snížení celkové hladiny cholesterolu má zvláštní význam i snížení podílu specifické aterogenní lipidové frakce tohoto celkového cholesterolu, zvláště hladiny „low density lipoproteinů (LDL) a „very low density lipoproteinů (VLDL), protože tyto lipidové frakce znamenají aterogenní rizikové faktory.
Oproti tomu se „high density lipoproteinům připisuje ochranná funkce proti koronárnímu srdečnímu onemocnění. Podle toho by měla hypolipidemika snižovat nejen hladinu celkového cholesterolu, ale zvláště frakcí VLDL- a LDL-cholesterolu v séru. Bylo nalezeno, že sloučeniny vzorce I mají terapeuticky využitelné vlastnosti co se týče ovlivnění hladiny lipidů v séru. Významně snižují zvýšené koncentrace LDL a VLDL v séru, jak se objevují například při zvýšeném dietetickém přísunu potravy, bohaté na cholesterol a lipidy, nebo při patologických metabolických změnách, například u geneticky podmíněných hyperlipidémií. Tyto sloučeniny se proto mohou použít k profylaxi a regresi aterosklerotických změn tím, že vyřadí jeden z kauzálních rizikových faktorů. Netýká se to jen primárních hyperlipidémií, ale také určitých sekundárních hyperlipidémií, které se objevují například při diabetů. Dále sloučeniny vzorce I vedou k výraznému snížení infarktů, vyvolaných metabolickými anomáliemi, a zvláště k významnému zmenšení velikosti vyvolaného infarktu a jeho závažnosti. Sloučeniny vzorce I rovněž vedou k účinné ochraně proti endoteliálním poškozením, vzniklým metabolickými anomáliemi. Tato ochrana cév proti syndromu endoteliální dysfunkce činí sloučeniny vzorce I cennými léčivy pro prevenci a terapii koronárních spasmů cév, aterogenézy a aterosklerózy,
hypertrofie levé komory a dilatované kardiomyopatie, a trombotických onemocnění.
Jmenované sloučeniny nalézají proto výhodné použití při přípravě léčebného prostředku k terapii hypecholesterolémie; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci aterogenesy; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii aterosklerózy; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii nemocí, vyvolaných zvýšenou hladinou cholesterolu; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii nemocí vyvolaných endoteliální dysfunkcí; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii hypertenze, vyvolané aterosklerózou; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii trombóz, vyvolaných aterosklerózou; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii ischémických poškození a postischémických reperfúzních poškození, vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii kardiálních hypertrofií a kardiomyopatií, vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii koronálních spasmů cév a infarktů myokardu, vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí; při přípravě léčebného prostředku pro terapii uvedených chorob v kombinaci s látkami, snižujícími krevní tlak, s výhodou s inhibitory „angiotensine converting enzymu (ACE) a s antagonisty receptorů angiotensinu. Kombinace NHE-inhibitoru vzorce I s látkou, snižující hladinu tuků v krvi, s výhodou s inhibitorem HMG-CoA-reduktasy (například lovastatinem nebo pravastatinem), přičemž posledně jmenovaný přináší hypolipidémický účinek a tím zvyšuje hypolipidémické vlastnosti NHE-inhibitoru vzorce I, se ukázala být výhodnou kombinací se zesíleným účinkem při sníženém množství aplikované účinné látky.
Předmětem vynálezu je také podání inhibitorů výměny sodíkproton vzorce I jako nového léčiva pro snížení zvýšené hladiny tuků v krvi, právě tak jako kombinace inhibitorů výměny sodík-13-
.. proton s anuihypertenzně a/nebo hypolipidemicky účinnými léčivy.
Léčebné prostředky, obsahující sloučeninu I, se mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž preferovaná aplikace závisí na daném obrazu nenmoci. Sloučeniny vzorce I se mohou přitom používat samotné nebo spolu s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinárním tak v humánním lékařství.
Vhodné pomocné látky pro žádanou formulaci léčebného prostředku odborník snadno zvolí na základě zkušenosti. Vedle rozpouštědel, gelovacích látek, čápkových základů, tabletovacích přísad a jiných nosičů účinné látky se mohou použít například antioxidanty, dispergenty, emulgátory, odpěňovadla, chuťové přísady,· konzervační látky, solubilizátory nebo barviva.
Pro orální aplikaci se účinné látky smísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a připraví se z nich vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací tobolky, nebo roztoky ve vodě, alkoholu nebo oleji. Jako inertní nosič může sloužit například arabská guma, magnézie, uhličitan horečnatý, fosoforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škrob, zvláště kukuřičný škrob. Může se přitom připravit suchý nebo vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné látky podle potřeby smísí s obvyklými látkami jako jsou solubilizátory, emulgátory nebo další látky, a připraví se roztok, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla připadají v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného, nebo alkoholy jako například ethanol, propanol nebo glycerin, a vedle toho i roztoky cukrů jako glukosy nebo manitu, nebo také směs různých uvedených rozpouštědel.
Pro farmaceutické formulace ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné
sloučeniny vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, zvláště ethanolu nebo vodě, nebo ve směsi takových rozpouštědel.
Formulace může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, právě tak jako hnací plyn. Takový léčebný prostředek obvykle obsahuje účinnou látku v koncentraci přibližně 0,1 až 10, zvláště přibližně 0,3 až 3 % hmotnostní.
Dávkování aplikované sloučeniny vzorce I a četnost podání závisejí na síle a době účinku použitých sloučenin; vedle toho závisejí i na charakteru a síle léčené choroby, právě tak jako na pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální odpovědi léčeného savce.
V průměru denní dávka sloučeniny vzorce I u pacienta o přibližné hmotnosti 75 kg obnáší přinejmenším 0,001 mg/kg, s výhodou přinejmenším 0,01 mg/kg, zvláště přinejmenším 0,1 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, zvláště 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním vzplanutí nemoci, třeba bezprostředně po srdečním infarktu, mohou být nutné i vyšší a především častější dávky, například až 4 jednotlivé dávky za den. Zvláště při intravenózní aplikaci, třeba u pacienta po infarktu na jednotce intenzívní péče, mohou být nutné dávky až 200 mg za den.
Seznam zkratek:
CDI karbonyldiimidazol
ES elektrospray-ionisation
MS hmotnostní spektrum
HPLC vysoce účinná kapalinová chromatografie
-15·· ·· ί '· · <
» ♦ <
·» ····
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-[ (Imidazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid
Synthetická cesta:
a) Methylester kyseliny 4-[ (imidazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trífluormethylbenzoové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 4-fluor-2-methyl-3-trifluormethylbenzoové .s 1 ekvivalentem 4-(imidazol-l-yl)fenolu v přítomnosti 4 ekvivalentů uhličitanu draselného v dimethylformamidu při 120 °C po dobu 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se přidá voda a směs se vytřepe do ethylacetátu,
Po vysušení se rozpouštědlo odpaří a získá se produkt ve formě bezbarvého oleje. MS(ES): M+ = 376,
b) Kyselina 4-[ (imidazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trífluormethylbenzoová
Připraví se hydrolýzou přebytkem 2 N vodného NaOH v methanolu při laboratorní teplotě během 2 hodin. Po okyselení 2 N HC1 se směs extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se bezbarvý olej. MS(ES): M+ = 362.
c) 4-[ (Imidazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trif luormethyl-benzoy.1guanidin-dihydrochlorid
Připraví se aktivací kyseliny 4-[ (imidazol-l-yl)fenoxy]-2-methyl-5-trifluor-methylbenzoové působením 2 ekvivalentů CDI v dimethylformamidu a následnou reakcí se 6 ekvivalenty guanidiniumhydrochloridu v přítomnosti 7 ekvivalentů diisopropylethylaminu 3 hodiny při laboratorní teplotě. Po odstranění rozpouštědla se zbytek podrobí preparativní HPLC v soustavě acetonitril-voda a převede se na sůl etherickým roztokem chlorovodíku. MS(ES): M+ + H = 404.
Příklad 2 ___________________________
4-[ (Triazol-l-yl) f enoxy]-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin-bistrifluoracetát
a) Methylester kyseliny 4-[ (triazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoové
Připraví se analogicky jak je popsáno v experimentu la) reakcí s 1 ekvivalentem 4-(triazol-l-yl)fenolu. Produkt je bezbarvý Olej. MS(ES): M+ = 377.
b) Kyselina 4-[ (triazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trif luormethylbenzoová
Připraví se analogicky jak popsáno v experimentu lb), Produkt je bezbarvý olej. MS(ES): M+ = 363.
c) 4-[(Triazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin-bistrifluoracetát
Připraví se analogicky jak popsáno v experimentu lc), s tím rozdílem, že sůl se připraví působením kyseliny trifluoroctové. Produkt je bezbarvá tuhá látka. MS (ES) : M+ + H - 405.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Benzoylguanidiny vzorce IR1R3R2N. ^NHR4 (I)O NH2 kdeR1 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina NO2, skupina CN, skupina -Xo-(CH2) p-(CF2) q-CF3, skupina R5-SOm-, skupina R6-CO-, skupina R6R7N-CO-, nebo skupina R6R7N-SO2-;X je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR14; m je nula, 1 nebo 2; o je nula nebo 1; p je nula, 1 nebo 2; q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;R5 a R6 nezávisle na sobě jsou (Ci-C8)-alkylová skupina, (C3-C6)-alkenylová skupina, skupina -CnH2n-R8 nebo skupina CF3;n je nula, 1, 2, 3 nebo 4;R8 je (C3-C7) -cykloalkylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, methylové skupiny, methoxylové skupiny a skupiny NR9R10;-189ť '·>·'· 99'. ·*9 9 · ř * · • * · · ’· .9 ' · · « «- · 9 * '» · 9 * * »9· 9 ·· 9 9 9 9'R9 a R10 jsou atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina;neboR6 je atom vodíku;R7 je atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina;neboR6 a R7 společně mohou být 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterých některá skupina (¾ může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH3 nebo skupinou N-benzyl;R2 je skupina -Y-p-(C6H4)-Rll, skupina -Y-m-(C6H4)-Rll nebo skupina -Y-o-(C6H4)-Rll;Rll je (Cx-C9)-heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, methoxylové skupiny, hydroxylové skupiny, aminové skupiny, methylaminové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;Y je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR12;R12 je atom vodíku nebo. (C1-C4)-alkylová skupina;R3 je definováno stejně jako Rl;neboR3 je (Ci-C6)-alkylová skupina nebo skupina -X-R13;X je atom.kyslíku, atom -S- nebo skupina NR14;R14 je atom vodíku nebo (C1-C3)-alkylová skupina;R13 je atom vodíku, (Cj.-C6) -alkylová skupina, (C3-C8) -cykloalkylová skupina nebo skupina -CbH2b-R15; b je nula, 1, 2, 3 nebo 4;-1999.9 ** ♦ · • ' 9 9 • 99 99 9 999 9999 ________ R15 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, methylové skupiny, methoxylové skupiny a skupiny NR9R10;R9 a R10 jsou atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina;neboR13 a R14 společně jsou 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterých některá skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH3 nebo skupinou N-benzyl;R4 je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo (C1-C4) -alkylová skupina; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2, Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že v nichR1 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina CF3, skupina R5-SOm-, skupina R6-C0-, skupina R6R7N-CO-, nebo skupina R6R7N-SO2-;m je nula, 1 nebo 2;R5 a R6 nezávisle na sobě jsou (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C4) -alkenylová skupina, skupina -CnH2n-R8 nebo skupina CF3;n je nula nebo 1;R8 je (C3-C6)-cykloalkylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, methylové skupiny, methoxylové skupiny a skupiny NR9R10;-20í··4· »·· ·9 9 · • · ·9 · · • · ·9 9 ’«> · • '♦ * • · · • · · .·* ····R9 a R10 jsou atom vodíku nebo methylová skupina;neboR6 je atom vodíku;R7 je atom vodíku nebo methylová skupina;R2 je skupina -Y-p-(C6H4)-Rll, skupina -Y-m-(C6H4)-Rll nebo skupina -Y-o-(C6H4)-Rll;Rll je (Ci—Cg)—heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny· CH3, methoxylové skupiny, hydroxylové skupiny, aminové skupiny, methylaminové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;Y je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR12;R12 je atom vodíku nebo (C3-C4)-alkylová skupina;R3 je atom vodíku, methylová skupina, skupina CN, skupina CF3, atom fluoru nebo atom chloru;R4 je atom fluoru, atom chloru nebo (Ci-C4)-alkylová skupina; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v nichRl je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina CF3 nebo skupina R5-SOm-; m je nula, 1 nebo 2;R5 je methylová skupina nebo skupina CF3;R2 je skupina -Y-p-(C6H4)-Rll, skupina -Y-m-(C6H4)-Rll nebo skupina -Y-o-(C6H4)-Rll;Rll je (Cx-Cg)-heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 2 substituenty-21♦9 ·*9 9 9 99 · « • 9 9 • •9 .«« 9 999 atomu •9 99 ·'·♦·9 9 9 ·· ,· · · 9 « 9 9 9 · , · 9 · ·99 9* 9 zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, methoxylové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;Y je atom kyslíku;R3 je atom vodíku, methylová skupina, skupina CN, skupina CF3, atom fluoru nebo atom chloru;R4 je (C1-C4)-alkylová skupina;a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 4. Sloučeniny vzorce I podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v nichR1 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina CF3 nebo skupina R5-SO2-;R5 je methylová skupina nebo skupina CF3;R2 je skupina -Y-p-(C6H4)-Rll, skupina -Y-mHC6H4)-Rll .nebo skupina -Y-^o-(C6H4)-Rll;Rll je (C1-C5) -heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, methoxylové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;Y je atom kyslíku;R3 je atom vodíku;R4 je (C1-C4) -alkylová skupina; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 5. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků laž3, v'yznačující se tím, že v nichR1 je skupina CF3;-22·*« *• ·· •i \·R2 je skupina -Υ-ρ- (C6H4) -Rll, skupina -Y-m-(C6H4)-Rll nebo skupina -Y-o-(C6H4)-Rll;Rll je imidazolylová skupina nebo triazolylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, methoxylové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;Y je atom kyslíku; R3 je atom vodíku;R4 je methylová skupina;a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 6. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, vyznačuj ící se t í m, že sloučenina, vzorce II kde Rl až R4 mají výšeuvedený význam a L je snadno nukleofilně substituovatelná odstupující skupina, ., .se podrobí reakci s guanidinem.
- 7. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi chorob, způsobených ischémickými stavy.
- 8. Metoda terapie a profylaxe chorob, způsobených ischémickými stavy, vyznačující se tím, že se účinné množství-23* · · · • · · ·I* · · • « · .«· ·*«· sloučeniny I podle nároku 1 smísí s obvyklými přísadami a podává se ve vhodné aplikační formě.
- 9. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi srdečního infarktu a arytmií.
- 10. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi angíny pectoris.
- 11. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi •ischémických stavů srdce.
- 12. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi ischémických stavů periferního a centrálního nervového systému a mrtvice.
- 13. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi ischémických stavů periferních orgánů a končetin.
- 14. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii šokových stavů.
- 15. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro nasazení při chirurgických zákrocích a transplantacích orgánů.
- 16. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro konzervaci a uchovávání transplantátů při chirurgických zákrocích.-24, * * * φ φφφ • φ > φ et φ φ «φφφ φφ φφ φφ·· • ·' 'Φ • · · ··· • <φ # φφ •ι · φ‘9 :ΦΦ •Φ • Φ •Φ ΦΦΦΦ
- 17. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii chorob, u kterých je primární nebo sekundární příčinou proliferace buněk.
- 18. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi poruch metabolizmu tuků.
- 19. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10001879A DE10001879A1 (de) | 2000-01-19 | 2000-01-19 | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022465A3 true CZ20022465A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=7627855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022465A CZ20022465A3 (cs) | 2000-01-19 | 2001-01-08 | Substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, a léčivo, které je obsahuje |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6703411B2 (cs) |
| EP (1) | EP1259481B1 (cs) |
| JP (1) | JP4880849B2 (cs) |
| KR (1) | KR100726701B1 (cs) |
| CN (1) | CN1184196C (cs) |
| AR (1) | AR027237A1 (cs) |
| AT (1) | ATE530518T1 (cs) |
| AU (1) | AU780466B2 (cs) |
| BR (1) | BR0107660A (cs) |
| CA (1) | CA2397531A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022465A3 (cs) |
| DE (1) | DE10001879A1 (cs) |
| EE (1) | EE200200381A (cs) |
| HR (1) | HRP20020592A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0204095A3 (cs) |
| IL (1) | IL150740A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006431A (cs) |
| NO (1) | NO20023383L (cs) |
| NZ (1) | NZ520213A (cs) |
| PL (1) | PL356589A1 (cs) |
| RU (1) | RU2267486C2 (cs) |
| SK (1) | SK10382002A3 (cs) |
| TW (1) | TWI240718B (cs) |
| WO (1) | WO2001053256A1 (cs) |
| YU (1) | YU52202A (cs) |
| ZA (1) | ZA200205696B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10204989A1 (de) * | 2002-02-07 | 2003-08-21 | Aventis Pharma Gmbh | Dihydro-thia-phenanthren-carbonyl-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US20050124666A1 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2108144T3 (es) * | 1992-02-15 | 1997-12-16 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas sustituidas en orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene. |
| JP2689058B2 (ja) * | 1992-11-02 | 1997-12-10 | 新日本製鐵株式会社 | 塗装体の乾燥・焼付装置 |
| DE4325822A1 (de) * | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE4430861A1 (de) | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE19529612A1 (de) | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19608161A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19621319A1 (de) * | 1996-05-28 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19624178A1 (de) | 1996-06-18 | 1998-01-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
2000
- 2000-01-19 DE DE10001879A patent/DE10001879A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-01-08 EP EP01900139A patent/EP1259481B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 RU RU2002122089/04A patent/RU2267486C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 AU AU23732/01A patent/AU780466B2/en not_active Ceased
- 2001-01-08 SK SK1038-2002A patent/SK10382002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-01-08 KR KR1020027009256A patent/KR100726701B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-08 AT AT01900139T patent/ATE530518T1/de active
- 2001-01-08 BR BR0107660-4A patent/BR0107660A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 YU YU52202A patent/YU52202A/sh unknown
- 2001-01-08 CZ CZ20022465A patent/CZ20022465A3/cs unknown
- 2001-01-08 HR HR20020592A patent/HRP20020592A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-01-08 CA CA002397531A patent/CA2397531A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-08 EE EEP200200381A patent/EE200200381A/xx unknown
- 2001-01-08 WO PCT/EP2001/000137 patent/WO2001053256A1/de not_active Ceased
- 2001-01-08 MX MXPA02006431A patent/MXPA02006431A/es active IP Right Grant
- 2001-01-08 IL IL15074001A patent/IL150740A0/xx unknown
- 2001-01-08 NZ NZ520213A patent/NZ520213A/en unknown
- 2001-01-08 PL PL01356589A patent/PL356589A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-01-08 CN CNB018038247A patent/CN1184196C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-08 HU HU0204095A patent/HUP0204095A3/hu unknown
- 2001-01-08 JP JP2001553261A patent/JP4880849B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-17 TW TW090100987A patent/TWI240718B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-17 US US09/760,670 patent/US6703411B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-17 AR ARP010100207A patent/AR027237A1/es unknown
-
2002
- 2002-07-12 NO NO20023383A patent/NO20023383L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-17 ZA ZA200205696A patent/ZA200205696B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| SI9500211A (en) | Ortho-amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic as well as medicament containing them | |
| RU2214397C2 (ru) | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| RU2165412C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения | |
| CZ20022465A3 (cs) | Substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, a léčivo, které je obsahuje | |
| KR100498799B1 (ko) | 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| CZ290027B6 (cs) | Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující | |
| SI9500362A (en) | Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them | |
| SK66997A3 (en) | Substituted 1-naphtoylguanidines, producing method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| CZ20021218A3 (cs) | Heterocyklicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| SK66497A3 (en) | Bis-ortho-substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their us as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| SK23797A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| SK148796A3 (en) | Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them | |
| CZ97698A3 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití | |
| JPH09328462A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| MXPA96005675A (en) | Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the |