CZ20021095A3

CZ20021095A3 - Nová kombinace loteprednolu a agonistů beta2-adrenoceptoru

Info

Publication number: CZ20021095A3
Application number: CZ20021095A
Authority: CZ
Inventors: Istvan Szelenyi; Hildegard Kuss; Sabine Heer; Jürgen Engel
Original assignee: Viatris Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1999-09-30
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2002-08-14
Also published as: HUP0202753A2; JP2003510276A; EE200200163A; DE19947235A1; CA2389111C; EP1216047B1; US7521438B1; DE50011340D1; PL353487A1; CA2389111A1; EE05050B1; WO2001022956A3; WO2001022956A2; BR0014374B1; ES2248131T3; BR0014374A; EP1216047A2; HUP0202753A3; AU7907400A; ATE306271T1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové kombinace soft steroidu, zejména loteprednolu a nejméně jednoho agonisty p₂-adrenoceptoru pro simultánní, sekvenční nebo separátní ošetřování alergií a/nebo onemocnění dýchacích cest, kombinace, obsahující léčivo, způsobu výroby takových léčiv a použití nové kombinace pro výrobu léčiv pro simultánní, sekvenční nebo separátní ošetřování alergií a/nebo onemocnění dýchacích cest.

Dosavadní stav techniky

Celosvětově silně přibývá počet pacientů, kteří trpí alergiemi a/nebo onemocněním dýchacích cest, jako je asthma bronchiale. Ze studií vyplynulo, že 5 10 % obyvatelstva v průmyslových zemích trpí astmatem. Navzdory intenzivní výzkumné aktivitě není patogeneze bronchiálního astmatu stále ještě zcela objasněna. I když v uplynulých letech byla do terapie zavedena mnohá nová efektivní léčiva, není ošetřování tohoto onemocnění stále ještě uspokojující. Obavy vzbuzující je zejména ta skutečnost, že mnozí astmatici nejsou podrobováni dostatečné terapii.

Asthma bronchiale je onemocnění dolních cest dýchacích. Projevuje se v kontrakci bronchiálního hladkého svalstva, která vede k akutnímu nedostatku dechu. Vedle této konstrikce bronchů je ale v popředí astmatického děje chronický zánět. Tento chronický, stále postupující zánět může podle podmínek vést k dalšímu poškození bronchiální sliznice a tím k strukturním změnám bronchiálního kmene. Následkem těchto poškození může nastat ireversibilní zúžení bronchů. Proto je žádoucí ošetřovat astmatiky tak, že jsou zbavováni akutních astmatických záchvatů a současně je redukován zánět, který je základem onemocnění. K tomu, aby se akutní astmatický záchvat odstranil, resp. aby se jeho vzniku předešlo, se nejlépe hodí β₂mimetika. Na trhu jsou zatím β^ροηίείό s krátkodobým a dlouhodobým účinkem. K tomu, aby se zabránilo p₂-adrenoceptory podmíněným, vedlejším účinkům, které podle okolností mohou ohrožovat život, musela být dlouhodobě působící β^ιτιΐιτιβΜθ aplikována jen dvakrát denně. Naproti tomu tzv. krátkodobá p₂-mimetika mohou být »· to··· • to ··· · ·· * · · · ···· ·· ··· · » · _ * · ··· ♦»#· * y ·· »······ ···· · ·· ·· ·· ···· brána, když je zapotřebí. Astmatici p₂-mimetika rádi nasazují, protože akutní symptomy odstraňují okamžitě. Méně jsou uvědoměle používány protizánětlivé medikamenty jako kortikosteroidy, protože neodstraňují dechovou nouzi a tak pacient nepociťuje žádné bezprostřední zlepšení svého stavu.

Loteprednol náleží k tak zvaným soft kortikosteroidům. Tyto tzv. soft kortikosteroidy (soft steroidy) se vyznačují tím, že jsou z poloviny inaktivovány tzv. jednostupňovou reakcí hydrolázami, esterázami bez spoluúčasti převážně hepaticky lokalizovaného enzymu cytochrom P450 monooxidázy. Tak v plazmě dochází, pokud vůbec, jen k velmi nízkým koncentracím, které nedostačují, aby vyvolávaly klasické vedlejší účinky kortikosteroidů jako je zpožďování růstu, osteoporóza, zvýšení nitroočního tlaku.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapujícím způsobem zjištěno, že nová kombinace soft steroidu a nejméně jednoho agonisty p₂-adrenoceptoru je výhodná při léčení alergií a/nebo nemocí dýchacích cest u savců, zejména lidí. Podávání kombinace se při topickém ošetřování inhalací může dít simultánně, sekvenčně nebo separátně.

Podle jednoho způsobu provedení vynálezu je zvlášť vhodným soft steroidem loteprednol a jeho farmaceuticky přijatelné estery, zejména loteprednol-etabonát. Příprava loteprednolu a loteprednol-etabonátu je popsána na příklad v německém patentu č. DE 31 26 732, odpovídajícím U.S. patentu č. 4 996 335 a odpovídajícím japonském patentu č. JP-89 011 037.

Další podle vynálezu vhodné soft steroidy jsou popsány na příklad v německém patentu č. 37 86 174, odpovídajícím evropském patentu č. EP 0 334 853, jakož i odpovídajícím U.S. patentu č. 4 710 495.

Loteprednol je ve Spojených Státech povolen pro ošetřování alergické konjunktivitidy a uveitidy. Při tom se ukázalo, že loteprednol, na rozdíl od ne-soft kortikosteroidů nitrooční tlak nezvyšuje a v plasmě nebyl k dokázání. [Noble and Goa, Biodrugs, 10. 329-339 (1998)]. V důsledku zmíněné jednostupňové reakce je i při inhalační dávce polknutý podíl v játrech okamžitě inaktivován. Proto ani tento podíl nemůže vyvolat žádné vedlejší účinky.

?· v··· »«r ♦»* to

3₂-Mimetika (p₂-sympatomimetika) jsou medikamenty, které selektivně stimulují p₂-adrenoceptory a tím přinášejí průduškám uvolnění. Mimoto brzděním uvolňování mnohých endogenních mediátorů, potlačují také tvorbu edému a podporují mukociliární clearanci. Velice rychle odstraňují akutní záchvat (dechovou nouzi v důsledku konstrikce bronchů). Jejich účinek vydrží různě dlouho: např. u salbutamolu (krátkodobé 3₂-mimetikum) 4 - 6 hodin, u formoterolu nebo salmeterolu (dlouhodobá p₂-mimetika) až 12 hodin. Veliká výhoda formoterolu proti salmeterolu je, že bronchodilatační účinek formoterolu nejenom dlouho vydrží, nýbrž nastupuje ihned jako u krátkodobých p₂-mimetik [Palmqvist a spol., J. Allergy Clin. Immunol. 89, 844-849 (1992)].

Formoterol, salmeterol a salbutamol mohou být použity ve formě farmaceuticky snášenlivých solí, přičemž formoterol-fumarát, salmeterol-xinafoát a salbutamol-sulfát jsou preferovány. Přednost se dává zejména dihydrátu formoterolfumarátu.

Podle jednoho zvláštního způsobu provedení může být jako p₂-mimetikum použit reproterol a jeho farmaceuticky snášenlivé soli, přičemž je preferován hydrochlorid reproterolu.

Podávání těchto účinných látek se uskutečňuje inhalací pomocí dávkovačích aerosolů (MDI) nebo prachových inhalátorů (MPDI). Inhalační aplikací je možné snižovat nejen dávku, ale i výskyt možných nežádoucích účinků.

Předložený vynález popisuje kombinaci soft kortikosteroidu, zejména loteprednolu a p₂-mimetika, zejména salbutamolu nebo formoterolu, přičemž jednotlivé komponenty této kombinace mohou být při terapii astmatu inhalačně podávány současně, po sobě nebo jednotlivě. Zvláště výhodná je fixní kombinace obou účinných komponent, protože v tomto případě potřebuje pacient jen jeden aerosol a tak je účinné ošetřování pro pacienta snadnější.

Příklady provedení vynálezu

Důvody pro kombinaci popisovanou ve vynálezu se dají experimentálně podepřít.

In vitro byly prováděny pokusy k ovlivnění uvolňování prozánětlivého cytokinů TNFa v lidské krvi zředěné 1 : 5. Stimulace proběhla lipopolysacharidem (LPS) ze

V ť* «444 ·· *·** • 4 · 4 » '· • 4 »4«

4 Φ · 4 · 4 • · «444 >·Ο 4 44 * · *4 • 4 t • 4 • 4

4

Salmonella abortus equi (10 μ-g/l) po 24 h při 37°C a 5 % CO₂ ve skříni pro inkubace. Stanovení uvolňování TNFase dělo pomocí ELISA tvořené z protilátek fy. Pharmigen. Výsledky byly udány jako procentuální inhibice uvolňování TNFa indukovaného LPS (tabulka 1).

Tabulka 1

Inhibice uvolňování TNFa v lidské krvi zředěné 1 : 5 (n = 8)

Účinná látka	Koncentrace [pmol / Ij	Inhibice uvolňování TNFa
Salbutamol	10	17 %
Loteprednol	0,001	1 %
Loteprednol + salbutamol	0,001 + 10	44* %

*(p<0,01)

Pokusy \n vivo byly prováděny na morčatech, která byla ve dvou po sobě následujících dnech aktivně sensibilizována dvojnásobnou intraperitoneální (i. p.) injekcí suspenze z ovalbuminu a hydroxidu hlinitého ve fysiologickém roztoku kuchyňské soli. Dva týdny po sensibilizaci byly krátce vystaveny aerosolu roztoku ovalbuminu v zamlžovacím boxu. Inhalativní provokací alergenem dochází po 24 hodinách k silnému vzestupu počtu eozinofilních granulocytů (buňky zánětu) v plicích. Podobně jako u astmatiků, nastává v této chvíli (24 hodin po alergické provokaci) vyplachování plic. Počet eozinofilních granulocytů v kapalině vyplachovávané z plic se stanovuje hemacytometrem (Technicon H1E). Následně se vypočítá procentuální inhibice eozinofilních granulocytů pomocí testovacích substancí.

Aby se mohly účinné látky intrapulmonálně dávkovat přesně, jsou zvířatům podávány přímo do plic jako prášek (smísený s laktosou) katétrem navazujícím do trachey. Aplikace účinných látek se provádí před provokací alergenem v krátké ketaminové / xylazniové narkóze, ze které se zvířata ihned probouzejí. Výsledky jsou sestaveny v tabulce 2.

Tabulka 2

Účinek loteprednolu a formoterolu samotných a v kombinaci na eozinofilii pozdní fáze u aktivně sensibilizovaných morčat

Účinná látka	Dávka v mg / kg intrapulmonálně	Inhibice eozinofilie	Počet zvířat
Loteprednol	0,001	10,5 %	5
	0,003	21,8 %	5
Formoterol	0,0001	4,1%	4
	0,001	20,4 %	4
Loteprednol	0,001 + 0,0001	36,1 %*	6
+	0,003 + 0,0001	42,5 %*	6
formoterol	0,001+0,001	64,5 %**	6

signifikantní vůči kontrole provokace alergenem: * (0,05); ** (p < 0,01)

Když byl soft kortikosteroid loteprednol zkoumán v dávce 0,001 mg/kg nebo p₂-agonista formoterol v dávkách 0,0001 mg/kg a 0,001 mg/kg při intrapulmonární aplikaci prášku, nedošlo k žádné nebo jen marginální inhibici indukované eozinofilie pozdní fáze. Když byly obě účinné látky podány současně, mohl být počet eozinofilních granulocytů v kapalině vyplachované z plic 24 hodin po provokaci alergenem zredukován o 39,1 % resp. 64,5 % (signifikantně).

Jak již bylo zmíněno, kortikosteroidy vyvolávají četné vedlejší účinky a ty často omezují jejich klinickou aplikaci. Zvláště u dětí ovlivňují kortikosteroidy růst. Obecně lze říci, že růst kortikosteroidy ošetřovaných astmatických dětí zaostává o jeden centimetr (1 cm) za dětmi kortikosteroidy neošetřovanými. Toto nežádoucí vedlejší působení platí pro všechny kortikosteroidy nalézající se v současné době na trhu, jako je např. budesonid nebo fluticason [viz Clissold S.P. a Heel R. C., Drugs 28, 485-518 (1984); Shaw R. J., Respirátory Medicine 88 (Suppl. A), 5 - 8 (1994); Barnes P. J„ Am. J. Resp. Care Med., 157 (3) Suppl. Part. 2, S1 - S53 (1998)]. U kortikosteroidu by mohlo být velikou výhodou, kdyby tento kortikosteroid vývoj růstu u dětí neovlivňoval. Aby se vystihl potenciál vedlejšího účinku experimenty na zvířatech, zkoumá se vliv kortikosteroidů na brzlík krysy.

V prvním pokusu byl subkutánně aplikován loteprednol ve srovnání s fluticasonem, beclomethasonem a budesonidem po 5 dní 1 x denně. Až do dávky 10 • · · · · · φ φ φ φφ φφφφ mg/kg loteprednolu nemohla být naměřena žádná redukce hmotnosti brzlíku proti kontrolním zvířatům. Fluticason (1 mg/kg subkutánně), beclomethason (1 mg/kg subkutánně) a budesonid (2 mg/kg subkutánně) vykázaly signifikantní redukci hmotnosti brzlíku (viz tabulka 3).

Tabulka 3

Účinná látka	Dávka v mg/kg, subkutánní aplikace, vícenásobná dávka (5 dní, po 1x denně)	% Redukce hmotnosti brzlíku (mg/100 g tělesné hm), proti kontrole laktosou
Loteprednol	1 10	15 28
Fluticason	1	65 (p < 0,01)
Beclomethason	1	51 (p < 0,01)
Budesonid	2	89 (p < 0,05)

Ve druhém pokusu byl intenzivně zkoumán vliv loteprednolu na vývoj brzlíku mladých krys (na začátku pokusu 21 dnů starých) ve srovnání s budesonidem a fluticasonem (viz tabulka 4). Po intrapulmonální dlouhodobé dávce účinné látky v práškovité formě po 29 dnů (1 x denně) pomocí sondy, byl na konci pokusu brzlík odňat a byla stanovena hmotnost orgánu na 100 g tělesné hmotnosti. Fluticason v dávce 1,0 mg/kg a budesonid v dávce 0,5 mg/kg ovlivnil signifikantní redukci hmotnosti brzlíku proti kontrolním zvířatům, která byla ošetřována laktosou. Loteprednol při intrapulmonální dlouhodobé dávce vykázal zřetelnou redukci hmotnosti brzlíku teprve u vysoké dávky 20 mg/kg.

Terapeutická šíře kortikosteroidů byla stanovována pomocí kvocientů z dávky (mg/kg) se signifikantním zánikem brzlíku (toxická dávka) při opakované intrapulmonální dávce po 29 dnů (1 x denně) a dávky terapeutické. Terapeutická dávka byla vyšetřena na modelu astmatu pozdní fáze eozinofilie na aktivně sensibilizovaných krysách Brown Norway. Účinná látka byla sensibilizovaným krysám Brown Norway v narkóze jednou intrapulmonálně aplikována 2 hodiny před provokací alergenem (expozice) a 24 hodin později byly zvířatům v hluboké narkóze vypláchnuty plíce. Následně byl v kapalině vypláchnuté z plic neošetřených a účinnou látkou ošetřených krys stanoven počet eozinofilních granulocytů. Kortikosteroidy jako loteprednol inhibují po provokaci alergenem vnikání eozinofilů do « · • · · · * » • · · · · · • · · · ·· · · · · plic. Z hodnot inhibice stoupajícími dávkami účinné látky byla zjištěna dávka 50 %ní inhibice (ID50 v pg/kg) alergicky indukované eozinofilie pozdní fáze.

Pro loteprednol mohla být zjištěna veliká terapeutická šíře 45,5 x 10³. Budesonid (5 x 10³) a fiuticason (33 x 10³) vykázaly kvocienty zřetelně nižší (viz tabulka 4).

Tabulka 4

Terapeutická šíře kortikosteroidů na eozinofilii pozdní fáze krys po intrapulmonální aplikaci prášku: kvocient z toxické dávky (mg/kg) se signifikantní involucí brzlíku při opakovaném podáváni (29 dní) a terapeutické dávky (ID₅₀ pg/kg) při jediném podání u aktivně sensibilizovaných krys Brown Norway

Účinná látka	Terapeutická dávka na eozinofilii pozdní fáze (ID₅₀ v pg/kg)	Toxická dávka se signifikantní ivolucí brzlíku v mg/kg	Kvocient z toxická dávka : terapeutickou dávkou
Dávkování	Jediné podání, 2 h po výzvě alergenem	Opakované podávání, 29 dnů, 1 x denně	x 10³
Aplikace	intrapulmonálně	intrapulmonálně

Loteprednol	0,44	20	45,5
Fiuticason	0,03	1	33
Budesonid	0,1	0,5	5

Tímto loteprednol z hlediska terapeutické šíře zřetelně předčí steroidy fiuticason a budesonid.

Množství podávaného soft steroidu a antagonisty p₂-adrenoreceptoru závisí mimo jiné na účinnosti, době působení, druhu a stupni obtížnosti léčené choroby. Dále má význam konstituce a stáří pacienta. Poměr formoteroiu k loteprednolu, vztaženo na hmotnost, může být na příklad v rozsahu mezi 2 : 1 a 1 : 500, zejména mezi 1 : 8 a 1: 63 a obzvláště mezi 1 : 8 a 1: 42. Tak se jako příznivý ukázal poměr 1 : 10 až 1: 35. Obě komponenty mohou být podávány simultánně, sekvenčně nebo separátně.

Vzhledem k dlouhému trvání účinku obou účinných látek je preferováno dávkování dvakrát denně. Přiměřený rozsah formoterolu leží mezi 6 a 100 pg/den při čemž rozsah dávky o 6 až 48 pg/den je preferován. Pro loteprednol lze jako denně přiměřený rozsah dávky udávat 50 - 2000 pg/den. Preferuje se denní dávkování od 100 do 1000 pg/den. Vzhledem k dokázané nezávadnosti při experimentech se zvířaty a také při ošetřování konjunktivitidy může být v kombinaci loteprednol dávkován denně i až do 3000 pg.

Kombinace soft steroidu a antagonisty P2-adrenoreceptoru podle vynálezu může být použita při ošetřování nemocí dýchacích cest, jako onemocnění dolních cest dýchacích, chronicky obstruktivních onemocnění dýchacích cest (COPD) např. asthma bronchiale. chronicky obstruktivní bronchitis, plicního emfyzému s reversibilní obstrukcí, bronchiálního astma a jiných bronchiálních onemocnění. Může být použita také k léčení alergií.

Příklad 1

Dávkovači aerosol s 6 pg dihydrátu formoterol-fumarátu a 200 pg loteprednoletabonátu na zdvih

1000 g 2H-heptafluorpropanu ( = hnací plyn 227) se ochladí na teplotu asi -55°C a za míchání se smísí s roztokem z 11,7 g (polyoxyethylen-25)-glyceryltrioleátu (obchodní název Tagat®TO, Goldschmidt AG) v 11,7 g absolutního ethanolu. Na to se přidá 3,34 g mikronizovaného loteprednol-etabonátu a 0,1 g mikronizovaného dihydrátu formoterol-fumarátu a vzniklá suspenze se intenzivně homogenizuje. Za dalšího míchání a chlazení se suspenze doplní na 1.170,0 g vychlazeným hnacím plynem 227 a potom naplní do plechovek, které se uzavřou dávkovacími ventily, které na jeden zdvih uvolňují 50 pl suspenze.

Na jeden zdvih se uvolní 6 pg dihydrátu formoterol-fumarátu a 200 pg loteprednol-etabonátu.

• 0 · 0 · * 0 0 0 · 0 · ·

0 0 0 · 0 0 •0 00 00 0000

Příklady 2 až 4

Pracuje se jako v příkladu 1, avšak místo tam uvedených množství účinných substancí se nasadí následující množství:

	Vsazená účinná látka do násady	Uvolněná účinná látka
najeder	zdvih
Příklad	Dihydrát formoterol-fumarátu	Loteprednol- etabonát	Dihydrát formoterol-fumarátu	Loteprednol- etabonát
2	0,2 g	3,34 g	12 pg	200 pg
3	0,2 g	8,35 g	12 pg	500 pg
4	0,4 g	8,35 g	24 pg	500 pg

Příklad 5

Inhalace prášku s 6 pg dihydrátu formoterol-fumarátu a 200 pg loteprednoletabonátu na jednotlivou dávku

0,51 g Mikronizovaného dihydrátu formoterol-fumarátu se smísí s 10 g monohydrátu α-laktosy, směs se proseje sítem o šířce ok 0,3 mm a po 10 minut se míchá v mísiči Turbula (výrobce: Bachofen, Basel, Švýcarsko). 17 g Loteprednoletabonátu se smísí s 340 g monohydrátu α-laktosy, směs se proseje sítem o šířce ok 0,3 mm a po 10 minut se míchá v mísiči Turbula. Obě směsi se spojí, směs se znovu proseje sítem o šířce ok 0,3 mm, doplní monohydrátem α-laktosy na 1.020 g a po 30 minut se ještě jednou míchá v mísiči Turbula.

Směs se naplní do práškového inhalátoru, který na jednu dávku uvolňuje 12 pg směsí obsahující 6 pg dihydrátu formoterol-fumarátu a 200 pg loteprednoletabonátu.

• · ·· · ·

Příklad 6 až 8

Pracuje se jako v příkladu 5, avšak místo tam uvedených množství účinných substancí se nasadí následující množství:

	Vsazená účinná látka do násady	Uvolněná účinná látka na jednotlivou dávku
Příklad	Dihydrát formo- terol-fumarátu	Loteprednol- etabonát	Dihydrát formo- terol-fumarátu	Loteprednol- etabonát
6	1.02 g	17,0 g	12 pg	200 pg
7	1.02 g	42,5 g	12 pg	500 pg
8	2,04 g	42,5 g	24 pg	500 pg

• ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY (Původní)

1. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že odděleně nebo dohromady obsahuje účinné množství (I) soft steroidu nebo jeho farmaceuticky snášenlivého esteru a (II) nejméně jednoho agonisty 3₂-adrenoceptoru pro simultánní, sekvenční nebo separátní podávání inhalací při ošetřování onemocnění dýchacích cest u savců.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že se u soft steroidu jedná o loteprednol nebo jeho farmaceuticky snášenlivý ester.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se u soft steroidu jedná o loteprednol- etabonát.
4. Farmaceutický přípravek některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že agonista 3₂-adrenoceptoru je volen ze skupiny, kterou tvoří salbutamol, reproterol, salmeterol, formoterol a jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
5. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že obsahuje (I) loteprednol a (II) formoterol.
6. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1až4 vyznačující se tím, že obsahuje (I) loteprednol a (II) salmeterol.
7. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1až4 vyznačující se tím, že obsahuje (I) loteprednol a (II) reproterol.
8. Léčivo pro ošetřování alergií a/nebo nemocí cest dýchacích vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství (I) loteprednolu a (II) nejméně jedno p₂-sympatomimetikum případně dohromady s obvyklými pomocnými látkami a nosiči.

99 ··<<· • · ·
9 · · ·· *♦·· • ·

9999 9 ·· 99 « · » ·

9. Způsob výroby léčiva pro ošetřování alergií a/nebo nemocí cest dýchacích obsahujícího účinnou látku loteprednol a nejméně jedno 32-symaptomimetikum vyznačující se tím, že se loteprednol a p₂-symaptomimetikum nebo β₂symaptomimetika jednotlivě nebo dohromady, případně dohromady s obvyklými pomocnými látkami a nosiči, smísí a takto získaná směs se převede na formy vhodné pro aplikaci.
10. Použití kombinace loteprednolu a nejméně jednoho 32-symaptomimetika k výrobě léčiva pro simultánní, sekvenční nebo separátní ošetřování alergií a/nebo nemocí cest dýchacích.