CZ20014614A3 - Therapeutic formulation - Google Patents
Therapeutic formulation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014614A3 CZ20014614A3 CZ20014614A CZ20014614A CZ20014614A3 CZ 20014614 A3 CZ20014614 A3 CZ 20014614A3 CZ 20014614 A CZ20014614 A CZ 20014614A CZ 20014614 A CZ20014614 A CZ 20014614A CZ 20014614 A3 CZ20014614 A3 CZ 20014614A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- obesity
- formula
- compound
- lipase inhibitor
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 22
- -1 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl Chemical group 0.000 description 17
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 229960005303 sibutramine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 description 15
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 235000021235 fat-rich diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NEBHNFJAFFHYGN-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-carbamoyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N)=O)C(O)=O NEBHNFJAFFHYGN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FUWUEFKEXZQKKA-UHFFFAOYSA-N beta-thujaplicin Chemical compound CC(C)C=1C=CC=C(O)C(=O)C=1 FUWUEFKEXZQKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 125000004387 flavanoid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical group C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- HFBHOAHFRNLZGN-LURJTMIESA-N (2s)-2-formamido-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC=O HFBHOAHFRNLZGN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FKUNIADJSAJLGB-FWEHEUNISA-N (2s,3s,5s)-5-[(2s)-2-formamido-4-methylpentanoyl]oxy-2-hexyl-3-hydroxyhexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@H](O)[C@H](CCCCCC)C(O)=O FKUNIADJSAJLGB-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCANQXNXHKXBML-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(N)=O)C(O)=O MCANQXNXHKXBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENAYYMPBRSAAE-AWEZNQCLSA-N 3-[[5-[[(2s)-1-carboxy-3-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyridin-2-yl]methylsulfamoyl]benzoic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C=O)=CC=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 MENAYYMPBRSAAE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVWAWEHNQKOTOU-XEHUPPEPSA-N [(2r)-2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl] adamantane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1([14C](=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C3 IVWAWEHNQKOTOU-XEHUPPEPSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUFYVOCKVJOUIR-UHFFFAOYSA-N alpha-Thujaplicin Natural products CC(C)C=1C=CC=CC(=O)C=1O TUFYVOCKVJOUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical class O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 102000005311 colipase Human genes 0.000 description 1
- 108020002632 colipase Proteins 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IERCWZWOKCAFTO-INIZCTEOSA-N dodecyl (2s)-2-carbamoyl-3-methylbutanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)[C@@H](C(C)C)C(N)=O IERCWZWOKCAFTO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003466 sibutramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019710 soybean protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 1
- 229930007845 β-thujaplicin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Terapeutická činidlaTherapeutic agents
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká produktů a farmaceutických prostředků k léčení obezity a chorobných stavů spojených s obezitou. Zvláště se vynález týká farmaceutických prostředků pro léčení obezity a chorobných stavů spojených s obezitou, při kterých se podává sibutramin nebo jeho soli nebo jeho metabolit a inhibitor lipázy.The invention relates to products and pharmaceutical compositions for the treatment of obesity and obesity-related conditions. In particular, the invention relates to pharmaceutical compositions for the treatment of obesity and obesity-related conditions in which sibutramine or a salt thereof or a metabolite thereof and a lipase inhibitor are administered.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Sibutramin je 5-hydroxytryptamin a inhibitor reabsorpce noradrenali nu in vivo (Buckett, W.R., Thomas P.C. a Luscombe G.P., Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 12, str.575 až 584, 1988; a Luscombe G.P., Hopcroft R.H., Thomas P.C. a Buckett W.R., Neuropharmacology 28, str. 129 až 134, 1989). Studie ukázaly, že snižuje hmotnost dvěma činnostmi ’ snižuje příjem potravy zvyšováním pocitu sytosti (Fantino N. a Souquet, A.M., Int. J. Obesity 19, str. 145, 1995; Halford J. C. G., Heak D. J. a Blundě11 J.E., Brit. J. Pharmacol. 114, str. 387P, 1995: a Stricker-Krongrad A., Souquet A.M. a Burlet C., Int. J. Obesity 19, str. 145, 1995) a zvyšuje výdaj energie stimulováním termogeneze (Connoley I.P., Heal D.J. a Stock M. J., Brit. J. Pharmacol. 114, str. 388P, 1995; a Connoley I.P., Frost I. Heal D.J. a Stock M.J., Brit. J. Pharmacol. 117, str. 170P, 1995). Sibutramin se osvědčil při ošetřování obezity ve Sp. st. a. a alespoň ve 20 dalších zemích světa.Sibutramine is 5-hydroxytryptamine and an inhibitor of noradrenaline reuptake in vivo (Buckett, WR, Thomas PC and Luscombe GP, Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 12, pp. 575-584, 1988; and Luscombe GP, Hopcroft RH, Thomas PC and Buckett WR, Neuropharmacology 28: 129-134 (1989). Studies have shown that weight loss by two activities decreases food intake by increasing satiety (Fantino N. and Souquet, AM, Int. J. Obesity 19, 145, 1995; Halford JCG, Heak DJ and Blunde 11 JE, Brit. J. Pharmacol. 114, 387P, 1995: and Stricker-Krongrad A., Souquet AM and Burlet C., Int. J. Obesity 19, 145, 1995) and increase energy expenditure by stimulating thermogenesis (Connoley IP, Heal DJ and Stock MJ, Brit. J. Pharmacol. 114, 388P (1995; and Connoley IP, Frost I. Heal DJ and Stock MJ, Brit. J. Pharmacol. 117, 170P, 1995). Sibutramine has proven itself in the treatment of obesity in Sp. st. and at least 20 other countries around the world.
Lipázové emzymy se podílejí na rozkládáni požitého tuku (Borgstrom Β. , Biochem. Biophys. Acta 962(3), str. 308 až 316, 1988) a v důsledku toho se neabsorbovaný tuk vyloučí stolicí. Jeden takový lipázový inhibitor orlistát, který se osvědčil při ošetřování obezity ve Sp. st. a. a v Evropě, je chemicky ······ ·· · ·· ·· ·· · 4 · 4 · ····Lipase enzymes are involved in the decomposition of ingested fat (Borgstrom, Biochem. Biophys. Acta 962 (3), pp. 308-316, 1988) and, as a result, unabsorbed fat is excreted in the faeces. One such lipase inhibitor orlistate, which has proven itself in the treatment of obesity in Sp. st. a. and in Europe, it is chemically ················· 4 · 4 · ····
4 4 · · · · · · • · · 4 4 9 4··· 44 4 4 4 9 4
944 444 449 •4 4 44 444 9 4 9444 lakton (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-formámido-4-methyl valeryloxyj-2-hexyl-3-hydroxyhexadekanové kyseliny. Je také známa pod označením N-formyl-L-1eucin, ester (3S,4S)-3-hexyl-4-[(2S)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanonu , (-)-tetrahydrolipstatin, tetrahydrolipistatin a orlistat. Extrakce a použití orlistatu k léčení nebo k prevenci obesity a hyper1ipaemie je popsáno v americkém patentovém spise číslo 4 598089 (Hoffmann-La Roche lne.). Způsob přípravy orlistátu je popsán v americkém patentovém spise číslo 4 983746 (Hoffmann-La Roche lne.). Prostředek obsahující orlistat a akarbózu je popsán v evropském patentovém spise číslo EP 638317 (Hoffmann-La Roche AGF).944,444,449 • 4,444,444 9,4444 lactone (2S, 3S, 5S) -5 - [(S) -2-formamido-4-methyl valeryloxy] -2-hexyl-3-hydroxyhexadecanoic acid. It is also known as N-formyl-L-1-eucine, (3S, 4S) -3-hexyl-4 - [(2S) -2-hydroxytridecyl] -2-oxethanone ester, (-) - tetrahydrolipstatin, tetrahydrolipistatin and orlistat. The extraction and use of orlistat for the treatment or prevention of obesity and hyperlipaemia is described in U.S. Pat. No. 4,598,889 (Hoffmann-La Roche Inc). A process for the preparation of orlistate is described in U.S. Pat. No. 4,983,746 (Hoffmann-La Roche Inc). A composition comprising orlistat and acarbose is described in European Patent Publication No. EP 638317 (Hoffmann-La Roche AGF).
V novinách byla zpráva, že orlistat nemá být kombinován s léky potlačujícími chuť k jídlu (The New York Times 15. května 1997). V současně podávané přihlášce vynálezu PCT/EP 98/08249 se popisuje použití kombinace níže popsané sloučeniny obecného vzorce I a orlistatu při ošetřování obezity. S překvapením se nyní zjistilo, že současné podávání monohydrátu sibutraminhydrochloridu a lipázového inhibitoru působí příznivě na snižování hmotnosti.The newspaper reported that orlistat should not be combined with appetite suppressants (The New York Times May 15, 1997). Co-pending PCT / EP 98/08249 discloses the use of a combination of a compound of the formula I described below and orlistat in the treatment of obesity. Surprisingly, it has now been found that the simultaneous administration of sibutramine hydrochloride monohydrate and a lipase inhibitor has a beneficial effect on weight loss.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Vynález se tedy týká způsobu léčení obezity a chorobných stavů spojených s obezitou u savců, kteří takové léčeni potřebují, zvláště u lidí, při kterém se podává savcům, kteří takové léčení potřebují, zvláště lidem, terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IAccordingly, the present invention relates to a method of treating obesity and obesity-related conditions in a mammal in need thereof, particularly in a human, comprising administering to a mammal in need of such treatment, particularly a human, a therapeutically effective amount of a compound of Formula I
······ ·· · ·· · · • · · · · · · * · · • •4 ·44 ··«· · • 4 4 444 «44 ·· · · · · · · · · 4 4 · kde R1 a R2 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí a terapeuticky účinné množství lipázového inhibitoru, za podmínky, že 1 ipázovým inhibi torem není orlistat, přičemž se sloučenina obecného vzorce I a lipázový inhibitor podávají současně, odděleně nebo následně.· 4 · 44 · 4 · 44 · 4 · 4 · 44 · 4 · 4 · 44 · 4 · 4 · 44 · 4 · 4 · 44 · 4 Wherein R 1 and R 2 are each independently hydrogen or methyl, including enantiomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, and a therapeutically effective amount of a lipase inhibitor, provided that the 1βase inhibitor is not orlistat, wherein the compound of formula I and the lipase the inhibitor is administered simultaneously, separately or sequentially.
Vynález má následující výhody. Předně je dosahovaný maximální úbytek na hmotnosti větší než jakého se dosahuje podáním pouze sloučeniny obecného vzorce I nebo lipázového inhibitoru. Za druhé se dosahuje synergického úbytku hmotnosti, jelikož úbytek hmotnosti podáváním sloučeniny obecného vzorce I a lipázového inhibitoru první testované skupině je větší než úbytek hmotnosti dosahovaný podáváním sloučeniny obecného vzorce I druhé testované skupině a úbytek hmotnosti dosažený podáváním lipázového inhibitoru třetí skupině. Za třetí, když se vyrovná úbytek hmotnosti podáváním bud sloučeniny obecného vzorce I nebo lipázového inhibitoru, dosahuje se dalšího zvýšení úbytku hmotnosti podáváním druhé sloučeniny. Za čtvrté, je možno podávat nižší dávky sloučeniny obecného vzorce I a lipázového inhibiotru, čímž se snižují vedlejší účinky spojené s podáváním vyšších dávek každé z těchto sloučenin. Za páté se může dosahovat synergického zlepšení ošetřování chorob spojených s obezitou ve srovnání se podáváním každé z těchto sloučenin samotné.The invention has the following advantages. First, the maximum weight loss achieved is greater than that achieved by the administration of only a compound of formula I or a lipase inhibitor. Second, synergistic weight loss is achieved since weight loss by administering the compound of formula I and the lipase inhibitor to the first test group is greater than the weight loss achieved by administering the compound of formula I to the second test group and the weight loss achieved by administering the lipase inhibitor to the third group. Third, when weight loss is compensated by administration of either a compound of Formula I or a lipase inhibitor, a further increase in weight loss is achieved by administering a second compound. Fourth, lower doses of a compound of formula I and a lipase inhibitor can be administered, thereby reducing the side effects associated with the administration of higher doses of each. Fifth, a synergistic improvement in the treatment of obesity-related diseases can be achieved compared to the administration of each of these compounds alone.
Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl1-3-methylbutyl1-N,N-dimethylamin a jeho sůl, například hydrochloridová sůl, známá jako sibutraminhydrochlorid. Výhodná forma tohoto hydrochloridu je jeho monohydrát, známý jako sibutraminhydrochloridmonohydrát.A preferred compound of formula I is N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl-3-methylbutyl] -N, N-dimethylamine and a salt thereof, for example the hydrochloride salt, known as sibutramine hydrochloride. A preferred form of this hydrochloride is its monohydrate, known as sibutramine hydrochloride monohydrate.
Příprava a použití sloučenin obecného vzorce I, jako je N-íl-[l-( 4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl1 -N, N-dimethyl amin a jeho sůl, k léčení depresí je popsáno v britském paten4 • · · · · · ··· ·· · ·· ··· ·· ···· tovém spise číslo 2098602. Použití sloučenin obecného V2orce I, jako je N-(1 -Ci-(4-chlorfenylJcyklobutyl]-3-methylbutyl)N,N-dimethylamin a jeho soli, k léčení Parkinsonovy nemoci je popsáno ve světové PCT zveřejněné přihlášce vynálezu číslo WO 88/06444. Použití Ν-(1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl )-Ν, N-dimethylaminu a jeho solí k léčení mozkových funkčních poruch je popsaáno v americkém patentovém spise číslo 4 939175. Použiti Ν-(1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl 1-N, N-dimethylaminhydrochloridu k léčení obesity je popsáno v evropském patentovém spise číslo 397831. Obzvlášť výhodnou formou této sloučeniny je Ν-<1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl 1 - 3- methylbutyl1-N,N-dimethylaminhydrochloridmonohydrát (sibutraminhydrochloridmonohydrát) , který je popsán v evropském patentovém spise číslo 230742. Použití N-(l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl)-N,N-dimethylaminu a jeho solí ke zlepšení snášenlivosti glukózy u lidí se zhoršenou snášenlivostí glukózy nebo s diabetes mellitus nezávislé na inzulínu je popsáno ve zveřejněné PCT světové přihlášce vynálezu číslo WO 95/20949.The preparation and use of compounds of formula I, such as N-N- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl-N, N-dimethyl amine and its salt, for the treatment of depression is described in British Pat. No. 2098602. Use of compounds of general formula I, such as N- (1 -Ci- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl) N, N-dimethylamine and its salts, for the treatment of Parkinson's disease are described in PCT Publication No. WO 88/06444, the use of Ν- (1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl) -Ν , N-dimethylamine and its salts for the treatment of cerebral functional disorders is described in U.S. Pat. No. 4,939,175. The use of (- (1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl 1-N, N-dimethylamine hydrochloride for the treatment of obesity is described in European Patent Specification No. 397831. A particularly preferred form of this compound is Ν- <1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl 1-3-methyl] butyl 1-N, N-dimethylamine hydrochloride monohydrate (sibutramine hydrochloride monohydrate), which is described in European patent specification 230742. The use of N- (1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl) -N, N-dimethylamine and its salts for improving glucose tolerance in humans with impaired glucose tolerance or non-insulin-dependent diabetes mellitus are described in PCT publication WO 95/20949.
Pracovníkům v oboru je známo, že sloučeniny obecného vzorce I mají chirální střed. Obsahuje-li sloučenina obecného vzorce I jeden chirální střed, může existovat ve dvou enantiomerních formách. Vynález se týká použití jednotlivých enantiomerů a směsí enantiomerů. Enantiomery mohou být štěpeny způsoby známými v oboru, například vytvářením diastereoisomerních solí nebo komplexů, které se mohou oddělit například krystalizací; vytvářením diastereoisomerních derivátů, které se mohou oddělit například krystalizací, plyn-kapal inovou nebo kapalinovou chromatografi; selektivní reakcí jednoho enantiomerů s činidlem specifickým pro enantiomer, například enzymatickou oxidací nebo redukcí následovanou oddělením modifikovaných a nemodifikovaných enantiomerů; nebo plyn-kapal inovou nebo kapalinovou chromatografií v chirálním prostředí, například na chirálním nosiči, například na oxidu křemičitém s navázaným • · · · ·· · · • · · · · · chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je zřejmé, že při převádění žádaného enantiomerů na jinou chemickou sloučeninu jedním ze shora popsaných separačních způsobů, je nutný další stupeň k uvolnění požadované enantiomerní formy. Alternativně se mohou enantiomery syntetizovat asymetrickou syntézou za použití opticky aktivních reakčních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo převáděním jednoho enantiomerů na jiný asymetrickou transformací. Enantiomery sekundárních a terciárních aminů obecného vzorce I se mohou připravovat také připravením primárního aminového racemátu, rozpuštěním této směsi na její jednotlivé enanatiomery a pak převedením příslušného opticky čistého primárního aminového enantiomerů na žádaný sekundární nebo terciární aminový produkt.It is known to those skilled in the art that the compounds of formula I have a chiral center. When a compound of formula I contains one chiral center, it may exist in two enantiomeric forms. The invention relates to the use of individual enantiomers and mixtures of enantiomers. Enantiomers can be resolved by methods known in the art, for example, by formation of diastereoisomeric salts or complexes, which can be separated, for example, by crystallization; forming diastereoisomeric derivatives which can be separated, for example, by crystallization, gas-liquid or liquid chromatography; selectively reacting one enantiomer with an enantiomer-specific reagent, for example by enzymatic oxidation or reduction followed by separation of the modified and unmodified enantiomers; or by gas-liquid or liquid chromatography in a chiral environment, for example on a chiral carrier, for example on a silica with a chiral ligand attached, or in the presence of a chiral solvent. It will be appreciated that when converting the desired enantiomer to another chemical compound by one of the separation methods described above, an additional step is required to release the desired enantiomeric form. Alternatively, enantiomers may be synthesized by asymmetric synthesis using optically active reagents, substrates, catalysts or solvents, or by converting one enantiomer to the other by asymmetric transformation. The enantiomers of the secondary and tertiary amines of formula I may also be prepared by preparing the primary amine racemate, dissolving the mixture into its individual enantiomers, and then converting the corresponding optically pure primary amine enantiomers to the desired secondary or tertiary amine product.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou N-íl-Cl(4-chlorfenyl3cyklobuty13-3-methy1butyl3 -N, N-di methy1am i η, N-<l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl3-N-methylamin a N-1-[1-(4-chlorfenyl3cyklobutyl3-3-methylbutylamin včetně racemátů, jednotlivých enanantiomerů a jejich směsí a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Specifickými enantiomery obecného vzorce I jsou (+3 -N-{1-[1-(4-chlorfenyl3cyklobutyl3-3-methylbutyl3 - N, N-dimethylamin, (-)-N-(l-[l-(4-chlorfenyl3 cyklobutyl 3-3-methylbutyl)-N,N-dimethylamin, (R)-(+)-N-íl-[l-(4-chlorfeny13 cyklobutyl3 -3-methylbutyl3 -N-methylam in, (S3(-)-N-íl-[l-(4-chlorf enyl3-cyklobutyl3-3-methylbutyl 3 -N-methylamin, (R) - (+ )-1-11-(4-chlorfenyl3 cyklobutyl3-3-methylbutylamin a (S) (-)-1-11-(4-chlorfenyl3 cyklobutyl3-3-methylbutylamin.Preferred compounds of formula I are N-tert-Cl (4-chlorophenyl) cyclobutyl-3-methylbutyl-3-N, N-dimethylamino, N- <1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl-3-N -methylamine and N-1- [1- (4-chlorophenyl3cyclobutyl3-3-methylbutylamine) including racemates, individual enanantiomers and mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Specific enantiomers of formula I are the (+3 -N- {1- [1- (4-chlorophenyl3cyclobutyl3-3-methylbutyl3 - N, N-dimethylamine, (-) - N- (1- [1- (4-chlorophenyl3cyclobutyl 3-3-methylbutyl) -N, N-dimethylamine), (R) - ( + - - N - [1- (4-Chlorophenyl) cyclobutyl-3-methylbutyl] -N-methylamine, (S3 (-) - N - [1- (4-chlorophenyl) -3-cyclobutyl] -3-methylbutyl) -N-methylamine, (R) - (+) -1-11- (4-chlorophenyl3-cyclobutyl3-3-methylbutylamine) and (S) (-) - 1-11- (4-chlorophenyl3-cyclobutyl3-3-methylbutylamine).
Vhodné 1ipázové inhibitory zahrnují pankreatové 1ipázové inhibitory, gastrické 1ipázové inhibitory karboxy1esterové lipázové inhibitory a dále zahrnují avšak bez záměru na jakémkoliv omezení kaulerpenin popsaný v japonském patentovém spise číslo JP 10203974A2, přihláška vynálezu číslo 97JP-0014334;Suitable lipase inhibitors include pancreatic lipase inhibitors, gastric lipase inhibitors, carboxyester lipase inhibitors and further include, but are not limited to, kaulerpenine disclosed in Japanese Patent Publication No. JP 10203974A2, Application No. 97JP-0014334;
• tt paneliciny A-E popsané v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (8), str. 1373 až 1382, 1998;The panelicin A-E described in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (8), pp. 1373-1382, 1998;
(-)-panelicin D popsaný v Tetraahedron 53(48, str. 16471 až 16488, 1997;(-) - panelicin D described in Tetraahedron 53 (48, 16471-16488, 1997;
procyanidin a jaho analogy popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 97/23210;procyanidine and its analogs described in WO 97/23210;
lipázové inhibitory izolované z obilí nebo z 1 luštěnin popsané v japonském patentovém spise číslo JP04321700A2, přihláška vynálezu číslo 91JP-0110814;lipase inhibitors isolated from cereals or from legumes described in Japanese Patent Application JP04321700A2, Application No. 91JP-0110814;
v evropském patentovém spise číslo EP-444482 popsané 4-(acyloxyethyl)oxetan-2-ony obecného vzorceEP-444482 describes 4- (acyloxyethyl) oxetan-2-ones of the general formula
kde znamenáwhere it means
Q skupinu obecného vzorce (R3,R4)NCO(X)n-CO- Qi (R3,R4)NCO-X, q2 Q group of formula (R 3 , R 4) NCO (X) n -CO-Q 1 (R 3 , R 4) NCO-X, q 2
q3 uhli ku subst i tuovanouq 3 carbon to substrate
R1 a R2 alkylovou skupinu s až 18 atomy jedním až třemi atomy halogenu nebo skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou nebo alkadienylovou s až 20 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou 1,4-arylenovou skupinou, popřípadě substituovanou arylovou skupinou v omega poloze a popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,R 1 and R 2 are C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkyl, alkenyl, alkynyl or alkadienyl, optionally interrupted by 1,4-arylene, optionally substituted by aryl in the omega position and optionally substituted (C 1 -C 4) arylalkyl;
přičemž skupina R1 je popřípadě přerušena atomem kyslíku nebo síry nebo sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou v jiné poloze než v poloze oc k nenasycenému atomu uhlíku nebo R1 znamená skupinu aryl-NH- nebo arylalkyl-OCONH s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,wherein R 1 is optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom or a sulfinyl or sulfonyl group in a position other than the α position to the unsaturated carbon atom or R 1 represents an aryl-NH- or arylalkyl-OCONH group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety,
R3 a R4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány nasycený tří aš šestičlenný kruh obsahující popřípadě atom kyslíku nebo síry v jiné poloze neš v poloze- a k atomu dusíku, η 1 nebo O,R 3 and R 4 are hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms or together with the nitrogen atom to which they are attached a saturated three to six-membered ring optionally containing an oxygen or sulfur atom in a position other than the a-nitrogen position, η 1 or O,
X alkylenovou skupinu s aš 6 atomy uhlíku popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo síry nebo sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, arylthioskupinou, arylalkylovou skupinou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkoxyskupinou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylthioskupinou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylidenovou skupinou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylidenovém podílu, cykloalkylidenovou skupinou se 3 aš 7 atomy uhlíku nebo alkylidenovou skupinou s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinami s 1 aš 6 atomy uhlíku a dvě alkylové skupiny s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupiny s 1 aš 6 atomy uhlíku na témže atomu uhlíku nebo na dvou přilehlých atomech uhlíku mohou vytvářet popřípadě mononenasycený tří aš sedmičlenný kruh a případně obsažená hydroxylová skupina nebo mer8X is an alkylene group having up to 6 carbon atoms optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom or a sulfinyl or sulfonyl group and optionally substituted by hydroxy, mercapto, aryl, aryloxy, arylthio, arylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, arylalkoxy of 1 and carbon atoms in the alkyl moiety, arylalkylthio of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, arylalkylidene of 1 to 4 carbon atoms in the alkylidene moiety, a cycloalkylidene of 3 to 7 carbon atoms or an alkylidene of 1 to 6 carbon atoms or one or two (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkylthio and two (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy or (C1-C6) alkylthio on the same carbon atom or on two adjacent carbon atoms they may form an optionally monounsaturated three to seven membered ring and optionally a hydroxyl group or mer8
kaptoskupina nebo případně obsažený nenasycený atom uhlíku musí být v jiné poloze než v poloze a k případně obsaženému atomu kyslíku nebo síry nebo případně obsažené sulfvinylové nebo sulfonylové skupině nebo znamenáthe capo group or optionally unsaturated carbon atom must be in a position other than the position and to the optionally present oxygen or sulfur atom or the optionally contained sulfvinyl or sulfonyl group or
X skupinu obecného vzorce = CHN(R,R°) mebo -CHN(R,R°)CH3-, kde znamenáX is = CHN (R, R °) or -CHN (R, R °) CH 3 -, where
R, R° atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl(CO nebo 0C0)- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkýlovém podílu, arylovou, aryl(CO nebo 0C0)-, arylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylCCO nebo 0C0)- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu aR, R ° are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl - C 1 -C 4 alkyl, aryl, aryl (CO or OC 0) -, C 1 -C 4 arylalkyl in the alkyl moiety, arylalkyl (CO or OC) - (C 1 -C 4) alkyl moiety, and
XI alkylenovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou, ary1oxyskupinou, arylthioskupinou, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo arylalkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž dvě alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, vázané na přilehlé atomy uhlíku mohou vytvářet tří až sedmičlenný kruh: X 'is alkylene having up to 6 carbon atoms which is optionally substituted by alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group, ary1oxyskupinou, arylthio, arylalkyl having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, aryl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl or a (C 1 -C 4) arylalkylthio group or one or two (C 1 -C 6) alkyl groups, wherein the two (C 1 -C 6) alkyl groups attached to adjacent carbon atoms may form a three to seven membered ring:
takové zvláště výhodné sloučeniny jsou voleny ze souboru zahrnuj ícího:such particularly preferred compounds are selected from the group consisting of:
(S)-l-[[( 2S, 3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethylIdodecyl ( S)-2- i sopropy1ma1onamát, ( S) - 1 -£ [ ( 2S, 3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl1dodecyl ( S nebo R)-2-karbamoylvalerát, (all Z,S)-1-CC(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylImethyl1-9-12-oktadekadienyl(S)-2-isopropylmalonamát, ( S)- 1 -[[(2S,3S nebo 2R,3R>-4-oxo-3-pentylthio-2-oxetanyl3 9(S) -1 - [[(2S, 3S) -3-Hexyl-4-oxo-2-oxetanylmethyl] dodecyl (S) -2-isopropylmalonamate, (S) -1- [[(2S, 3S) -3- hexyl 4-oxo-2-oxetanyl] methyl dodecyl (S or R) -2-carbamoyl valerate, (all Z, S) -1-CC (2S, 3S) -3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylmethyl1-9 -12-octadecadienyl (S) -2-isopropylmalonamate, (S) -1 - [[(2S, 3S or 2R, 3R) -4-oxo-3-pentylthio-2-oxetanyl] 9
methylIdodecyl(S)-2-isopropylmalonamát, (S)-1 -[[(2S,3S nebo 2R,3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxetanyl3methylIdodecyl ( S :R( 2:1))-2-isopropylmalonamát, ( S) - 1 - [ t (2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylImethylloktadecyl(S nebo R)-2-terc-butylmalonamát, ( S)- 1 -[ [ (2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylImethylloktadecyl-1 -karbamoy1cyklopentankarboxylát, (S) - 1 -[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethyl3dodecyl(RS)-2-benzy1ma1onamát, (S)-!-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethylIdodecyl- (3-[(2-karbamoylethyl)thiolpropionát,methylIdodecyl (S) -2-isopropylmalonamate, (S) -1 - [[(2S, 3S or 2R, 3R) -4-oxo-3-pentylthio-2-oxetanyl] methylIdodecyl (S: R (2: 1)) - 2 -isopropylmalonamate, (S) -1- [t (2S, 3S) -3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylmethyl-octadecyl (S or R) -2-tert-butylmalonamate, (S) -1 - [[(2S) (3S) -3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylmethyl-octadecyl-1-carbamoyl-cyclopentanecarboxylate, (S) -1 - [[(2S, 3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylmethyl] -dodecyl (RS) -2 -benzyl malonamate, (S) -1 - [[(2S, 3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylmethyl] dodecyl (3 - [(2-carbamoylethyl) thiolpropionate,
5-oxo-D-prolin-(S)-1 -t[ ( 2S, 3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl3methylloktadecylester,5-oxo-D-proline- (S) -1-t [(2S, 3S) -3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl-3-methyl-octadecyl ester,
5-oxo-L-prolin-(S)-1 -C[ (2S, 3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl3methylloktadecylester, (S)-l-[[(2S, 3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethylIdodecyl(S nebo R)-2-isopropylmalonamát, (S)-1-(((2S, 3S>-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl3methyl 3dodecyl(RS)-2-karbamoylvalerát (epimery 1:1), (all Z,S)-1-11(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylImethyl]-9,12-oktadekadienyl ( S nebo R)-2-isopropylmalonamát, (S) -!-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetany1]methyl]dodecyl(RS)-2-karbamoyl - 4-methyl val erát (epimery 1:1), (S) - 1 - [ [ (2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl 3dodecyl- 1 karbamoylcyklohexankarboxylát, ( S) - 1 -[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethyl3 dodecyl(RS)-2-methylmalonamát (epimery 1=1), (S)-1-(((2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethyl3dodecyl(RS)-2-ethylmalonamát (epimery 1:1), (S) -1-t C(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylImethylIdodecyl(RS)-2-butylmalonamát (epimery 1:1), ( S) - 1-C C(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylImethylloktadecyl1-karbamoylcyklohexankarboxylát, (S)- 1 -[[(2S, 3S nebo 2R,3R)-4-oxo-3-pentylthio-2-oxetany13 105-oxo-L-proline- (S) -1 -C [(2S, 3S) -3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl-3-methyl-octadecyl ester, (S) -1 - [[(2S, 3S) -3- hexyl 4-oxo-2-oxetanylmethylidodecyl (S or R) -2-isopropylmalonamate, (S) -1 - (((2S, 3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl3-methyl 3dodecyl (RS) -2 -carbamoylvalerate (1: 1 epimers), (all Z, S) -1-11 (2S, 3S) -3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylmethyl] -9,12-octadecadienyl (S or R) -2 (S) -1 - [[(2S, 3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl] methyl] dodecyl (RS) -2-carbamoyl-4-methyl valerate (epimers 1: 1) (S) -1 - [[(2S, 3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl] methyl 3dodecyl-1-carbamoylcyclohexanecarboxylate, (S) -1 - [[(2S, 3S) -3- hexyl 4-oxo-2-oxetanylmethyl3 dodecyl (RS) -2-methylmalonamate (epimers 1 = 1), (S) -1 - (((2S, 3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylmethyl) dodecyl ( RS) -2-ethylmalonamate (1: 1 epimers), (S) -1-t C (2S, 3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylmethyl-dodecyl (RS) -2-butylmalonamate (1: 1 epimers) (S) -1-CC (2S, 3S) -3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylmethyl-octadecyl-1-carbamoylcyclohexanecarboxylate, (S) -1 - [[(2S, 3S or 2R, 3R) -4- oxo-3-pentylthio-2-oxethanes13 10
ΦΦ ΦΦΦΦ ·· 9 φφ φ·ΦΦΦΦ ·· 9 φφ φ ·
Φ Φ 9 ΦΦΦΦ ΦΦΦΦΦ Φ 9 ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
4 φφ ΦΦΦ φφ φφφφ methyl]dodecyl ( S:R nebo R = S (2:1))-2-isopropylmalonamát, (S)-1 -[[(2R,3R)-3-benzyl-4-oxo-2-oxetanyl]-methylIdodecyl(S nebo R)-2-isopropylmalonamát;4-H-methyl-dodecyl (S: R or R = S (2: 1)) -2-isopropylmalonamate, (S) -1 - [[(2R, 3R) -3-benzyl-4-oxo-2] -oxetanyl] -methylidodecyl (S or R) -2-isopropylmalonamate;
N-formylleucin-1-(oxetanoylmethyl)alkylestery a analogy popsané v amerických patentových spisech číslo US 4 931463, US 5 175186, US 5 246960 obecného vzorceN-formylleucine-1- (oxetanoylmethyl) alkyl esters and analogs disclosed in U.S. Pat. Nos. 4,931,463, 5,175,186, 5,246,660 of the general formula
kde znamenáwhere it means
R1 a R2 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, která je nasycená nebo popřípadě přerušená až osmi dvojnými nebo trojnými vazbami a/nebo popřípadě přerušena atomem kyslíku nebo síry, které jsou obsaženy v jiné poloze než v cf-poloze k nenasycenému atomu uhlíku, nebo fenylový, benzylový nebo -C6H4-X-C6H5 kruh substituovaný až třemi skupinami alkyl(0 nebo S)1 nebo o s 1 až 6 atomy uhlíku,R @ 1 and R @ 2 are each independently C1 -C17 alkyl which is saturated or optionally interrupted by up to eight double or triple bonds and / or optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom which is present in a position other than the cf-position to an unsaturated carbon atom, or to a phenyl, benzyl or -C6H4-X-C6H5 ring substituted with up to three alkyl (O or S) groups of 1 to 6 carbon atoms,
X atom kyslíku, síry nebo skupinu (CH2)o-3,X is oxygen, sulfur or (CH 2) 0-3,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nabo alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,R 3 is hydrogen, alkyl of 1-3 carbon atoms, use or alkanoyl group having 1-3 carbon atoms;
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,R ( 4) is hydrogen, (C1-C3) -alkyl,
R5 atom vodíku, skupinu Ar nebo Aralkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě přerušenou skupinou Y a popřípadě substituovanou skupinou Z neboR @ 5 is hydrogen, Ar or C1 -C3 -alkyl, or C1 -C7 -alkyl optionally interrupted by Y and optionally substituted by Z, or
R4 a R5 spolu vytvářejí čtyř až šestičlenný nasycený kruh, w * ··♦ 4 • 4 4 ·· 4 44 44 • 4 4 4 4 4 4R 4 and R 5 together form a four to six-membered saturated ring, w * ·· ♦ 4 • 4 4 ·· 4 44 44 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 44 4 4 4 4
444 44 444444 44 444
Y atom kyslíku, síry nebo skupinu N(R6), C(O)N(R6),Y is an oxygen, sulfur or N (R 6 ), C (O) N (R 6 ) group,
N(Rfe)C(O) ,N (R fe ) C (O)
Z skupinu -(0 nebo S)R7, -N(R7,RS), - C( O) N( R7, Rs) neboZ is - (0 or S) R 7, -N (R 7, R S), - C (O) N (R 7, R s) or
-N(R7)C(O)RS, η 1 nebo O, za podmínky, že R5 znamená atom vodíku, když n znamená 1,-N (R 7 ) C (O) R S , η 1 or O, provided that R 5 represents a hydrogen atom when n represents 1,
Ar fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou až třemi skupinami R9 nebo OR9,Ar phenyl unsubstituted or substituted by up to three R 9 or OR 9 groups,
R6, R7, Rs a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku za podmínky, že R4 neznamená atom vodíku, když R3 znamená formylovou skupinu a R5 isobutylovou skupinu nebo R3 acetylovou skupinu a R5 karbamoylmethylovou skupinu a současně R2 skupinu undecylovou nebo 2,5-undekadienylovou a R1 skupinu n-hexylovou, jejich enantiomery nebo diastereomery nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli, zvláště sloučeniny vybrané z následujícího souboru:R 6, R 7, R s and R 9 are independently hydrogen or alkyl having 1-3 carbon atoms with the proviso that R 4 is not hydrogen when R 3 is formyl and R 5 butyl or R 3 acetyl and R 5 carbamoylmethyl and simultaneously R 2 group, undecyl or 2,5-undekadienylovou and R 1 is n-hexyl, enantiomers or diastereomers thereof, or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof, especially a compound selected from the following group:
N-formyl- ( S)-leucin-<S)-1-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl1methylloktadecylester, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, zvláštěN-formyl- (S) -leucine- (S) -1 - [[(2S, 3S) -3-ethyl-4-oxo-2-oxetanylmethyl-octadecyl ester, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, particularly
N-formyl-L-leucin-1 -[(trans-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dodecylester,N-formyl-L-leucine-1 - [(trans-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl] dodecyl ester,
N-formyl-L-leucin-1 -[(trans-3-allyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dodecylester,N-formyl-L-leucine-1 - [(trans-3-allyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl] dodecyl ester,
N-formyl-L-leucinf S,9Z,12Z)- 1 -C[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl 3-9, 12-oktadekadienylester, • fc ··*· fcfc · fcfc ·· • * · · · ·· β··· • · · « · · · · · ·· · ·· ··· fc· ·»«·N-formyl-L-leucine (9Z, 12Z) -1-C [(2S, 3S) -3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl 3-9,12-octadecadienyl ester, • fc. · Fcfc · fcfc · * * β β β β β c c c c c * c * *
Ν-formyl-L-leucin(S,Z)-l-[[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl 1 -9-oktadecenylester,Ν-formyl-L-leucine (S, Z) -1 - [[(2S, 3S) -3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl 1-9-octadecenyl ester,
N- formyl - L - 1 euci n - (R)- <*-[[( 2S, 3S) - 3 - ethy 1 - 4- oxo - 2-oxetany 1) methyl]-p-fenoxybenzylester, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou;N-formyl-L-1-fluoro- (R) - <* - [[(2S, 3S) -3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl] -p-phenoxybenzyl ester, or a pharmaceutically acceptable salt thereof an acid addition salt;
tetrahydrolipstatinový analog popsaný v Helv. Chim. Acta 70(5), str. 1412 až 1418, 1987 následujícího obecného vzorce, ve kterém R znamená ethylovou skupinu othe tetrahydrolipstatin analog described in Helv. Chim. Acta 70 (5), pp. 1412-1418 (1987), in which R represents an ethyl group o
OCH-Leu—0OCH-Leu — 0
Me (CH2)1 oxetanony popsané v evropském patentovém spise číslo EP 189577 obecného vzorceMe (CH 2) 1 oxetanones disclosed in EP 189577 of the general formula
Y O X, oY O X, o
I II I / Vn z—NH—CH-C—O—CH-CH2—(S)' A0 (S) (S) X(S)I II I / V from the -NH-CH-C-O-CH-CH 2 - (S) + A 0 (S) (S) x (S)
C6 kde znamená X skupinu undecylovou nebo 2Z,5Z-undekadienylovou, R6 skupinu n-hexylovou, Y skupinu isobutylovou a Z skupinu formylovou nebo Y skupinu karbamoylmethylovou a Z acetylovou!C 6 where X is undecyl or 2Z, 5Z-undekadienylovou, R 6 is n-hexyl, Y is isobutyl and Z is formyl or Y is carbamoylmethyl and Z acetyl!
v poloze 1 substituované diriváty 2-a1kanónu popsané v Chem. Pharm. Bull. 34(3), str. 1118 až 1127, 1986;at the 1-position substituted 2-alkanone derivatives described in Chem. Pharm. Bull. 34 (3): 1118-1127 (1986);
proteiny sojových bobů popsané v J. Lipid Res. 25(11), str. 1214 až 1221, 1984;soybean proteins described in J. Lipid Res. 25 (11), pp. 1214-1221, 1984;
deriváty taurinu a glycinu popsané v americkém patentovém spise číslo US 4 104285 obecného vzorcetaurine and glycine derivatives disclosed in U.S. Pat
kde znamená R atom vodíku, alkanoyloxyskupinu nebo BzO, R1 skupinu CO2H, alkoxykarbonylovou, CH2SO3H, m a n 0 nebo 1;wherein R represents hydrogen, alkanoyloxy or BzO R 1 group, CO2H, alkoxycarbonyl, CH2SO3H, m and n is 0 or 1;
1,2-dioleoyl-3-(a-1-adamantoyl)-sn-glycerol a 1 -adamantankarboxylovou kyselinu, popsané v J. Pharm. Sci. 65(8), str. 1.243 až 1245, 1976;1,2-dioleoyl-3- (α-1-adamantoyl) -sn-glycerol and 1-adamantanecarboxylic acid, described in J. Pharm. Sci. 65 (8), pp. 1,243-1245, 1976;
peptidy odvozené od pšenice popsané v japonském patentovém spise číslo JP07330794 A;wheat-derived peptides described in JP07330794 A;
peptidy začleňující C-koncový fragment pankreatové lipázy včetně místa pro rozpoznání kolipázy, popsané ve světovém patentovém spise číslo WO 98/30588;peptides incorporating the C-terminal fragment of pancreatic lipase, including the colipase recognition site described in WO 98/30588;
flavanoid a flavanoidy a jeho glykosid nebo jejich glykosidy popsané v japonském patentovém spise číslo JP09143070 A.' triterpeny popsané v japonském patentovém spise čislo JP 09040689 A;flavanoid and flavanoids and their glycoside or glycosides thereof described in Japanese Patent Specification JP09143070 A. ' triterpenes disclosed in Japanese Patent No. JP 09040689 A;
hinokitiol popsaný v japonském patentovém spise číslo JP 08268882 A;hinokitiol disclosed in Japanese Patent JP 08268882 A;
flávánoidové sloučeniny popsané v japonském patentovém spise číslo JP 07061927 A;flávanoid compounds disclosed in JP 07061927 A;
(kovem substituované) chlorofiliny popsané v japonském patentovém spise číslo JP 05252898 A;the (metal-substituted) chlorophilin described in JP 05252898 A;
deriváty 2-oxetanonu, popsané v evropském patentovém spise číslo ,EP 443449a, obecného vzorce2-oxethanone derivatives disclosed in European Patent No. EP 443449a of the general formula
·· ···· ·· · ·· ·· ·· · · · · · ···· ·· · ·· ··· ·· ···· kde znamená···················································· ···
R1 a R3 alkylovou skupinu s až 17 atomy uhlíku popřípadě přerušenou atomem kyslíku v poloze jiné než a nebo β nebo benzylovou skupinu popřípadě v kruhu substituovanou jednou až třemi alkylovými skupinami s 1 až 16 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 16 atomy uh1 í ku,R 1 and R 3 are C 1 -C 17 alkyl optionally interrupted by an oxygen atom other than α or β or a benzyl group optionally substituted with one to three C 1 -C 16 alkyl or C 1 -C 16 alkoxy groups ku,
X atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce ( R3 , R4) NCH( R5 ) ( CH2 ) n - CO - ,X is hydrogen or (R 3 , R 4 ) NCH (R 5 ) (CH 2) n - CO -,
R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,R 3 is hydrogen or alkyl having 1-3 carbon atoms or an alkanoyl group having 1-3 carbon atoms;
R4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlí ku aR ( 4) is hydrogen or (C1-C3) -alkyl;
R5 atom vodíku, skupinu Ar nebo Ar-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě přerušenou skupinou Y a popřípadě substituovanou skupinou Z neboR 5 is hydrogen, Ar or Ar-C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 7 -alkyl optionally interrupted by Y and optionally substituted by Z; or
R4 a R5 spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány vytvářejí čtyř až šestičlenný kruh,R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a four to six-membered ring,
Y atom kyslíku nebo síry nebo skupinu N(R6), C(O)N(R6) nebo N(R6)C(O),Y is an oxygen or sulfur atom or a N (R 6 ), C (O) N (R 6 ) or N (R 6 ) C (O) group,
Z skupinu -(0 nebo S)R7, N<R7RS) nebo N(R7)C(O)RS, n i nebo 0, přičemž když R5 znamená atom vodíku, znamená n číslo 1, • · ···· · · · ·· · · · · · ·Z - (O or S) R 7 , N (R 7 R S ) or N (R 7 ) C (O) R S , n 1 or O, wherein when R 5 is hydrogen, n is 1, ···· · · · · · · · · · · · · ·
Ar fenylovou skupinu substituovanou jednou až třemi skuP i nam i R9 nebo OR9 aAr phenyl substituted with one to three groups R 9 or OR 9 a
R6 až R9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uh1 í ku a soli oxethanonů obecného vzorce I, kde neznamená X atom vodíku, se slabými kyselinami;R ( 6) to R ( 9) is hydrogen or alkyl of 1 to 3 carbon atoms and oxethanone salts of the formula (I) in which X is not hydrogen with weak acids;
lipstatin a tetrahydrolipstatinové deriváty popsané v evropském patentovém spise číslo EP 129748A s výjimkou orlistatu;lipstatin and tetrahydrolipstatin derivatives disclosed in EP 129748A with the exception of orlistat;
neabsorbovatelný kationtový derivát kopolymerů olefinu a male i nové kyseliny popsaný v americkém patentovém spise číslo US 4211765A:the non-absorbable cationic derivative of the olefin-maleic acid copolymers disclosed in U.S. Pat. No. 4,211,765A:
žlučovou kyselinu a triglycerid absorbující pryskyřice popsaná v britském patentovém spise číslo GB 1 286949: a sloučeniny jako ATL-962 a jejich analogy popsané v přihláškách vynálezů týkajících se této sloučeniny a v patentových spisech týkajících se jejích analogů.bile acid and triglyceride-absorbent resin disclosed in British Patent Specification GB 1 286949: and compounds such as ATL-962 and analogs thereof described in the patent applications for this compound and in the patent publications concerning its analogs.
Při způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I a lipázový inhibitor mohou podávat současně nebo souběžně, například ve formě oddělených dávkovačích jednotek k současnému, k oddělenému nebo k následnému podání.In the method of the invention, the compound of formula I and the lipase inhibitor may be administered simultaneously or concurrently, for example in the form of separate dosage units for simultaneous, separate or sequential administration.
Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a lipázového inhibitoru s výjimkou orlistatu k současnému, oddělenému nebo následnému podání k léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou.The invention also relates to compounds of formula I wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or methyl, including enantiomers and pharmaceutically acceptable salts thereof and a lipase inhibitor with the exception of orlistat for simultaneous, separate or sequential administration for the treatment of obesity and disease conditions associated with obesity.
Vynález se ještě týká také sloučenin obecného vzorce I,The invention also relates to compounds of formula I,
444444 ·· · 4 4 ·· • 4 4 4 4 4 4 · · 4 4 4 4 4 · · · ·· · • •4 4 « 4 4··· ·444444 ·· · 4 4 ·· • 4 4 4 4 4 4 · · 4 4 4 4 4 · · · · · · 4 4 «4 4 ··· ·
4 4 444 444 •4 4 44 444 44 4444 kde znamená R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerú a jejich farmaceuticky přijatelných solí a lipázového inhibitoru s výjimkou orlistatu jako kombinovaného prostředku k současnému, oddělenému nebo následnému podání při léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou.4 4444444 • 4 4 44 444 44 4444 wherein R 1 and R 3 are independently hydrogen or methyl, including enantiomers and pharmaceutically acceptable salts thereof and a lipase inhibitor with the exception of orlistat as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential administration in the treatment of obesity and obesity-related conditions.
Vynález se dále týká také produktu obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerú a jejich farmaceuticky přijatelných solí a lipázového inhibitoru s výjimkou orlistatu jako kombinovaného prostředku k současnému, oddělenému nebo následnému podání při léčení obesity a chorobných stavů souvisejících s obezitou.The invention also relates to a product comprising a compound of formula I, wherein R 1 and R 3 are each independently hydrogen or methyl, including enantiomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, and a lipase inhibitor, with the exception of orlistat as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential administration in the treatment of obesity and obesity-related conditions.
Vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerú a jejich farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léčiv k léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou pacienta, který je léčen také lipázovým inhibitorem s výjimkou orlistatu.The invention further relates to the use of a compound of formula I wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or methyl, including enantiomers and pharmaceutically acceptable salts thereof for the manufacture of medicaments for the treatment of obesity and disorders associated with obesity in a patient who is being treated with also with a lipase inhibitor except orlistat.
Dále se vynález týká způsobu léčení chorobných stavů souvisejících s obezitou, při kterém se podává podpůrné léčivo obsahujícího terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a lipázového inhibitoru s výjimkou orlistatu.The invention further relates to a method of treating obesity-related conditions by administering a supportive medicament comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula I and a lipase inhibitor, with the exception of orlistat.
Vynález se týká použití uvedené kombinace drog k výrobě léčiva k léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou. Kromě toho poskytuje vynález kombinaci k použití k léčení obezity a chorobných stavů souvisejících s obezitou.The invention relates to the use of said combination of drugs for the manufacture of a medicament for the treatment of obesity and obesity-related conditions. In addition, the invention provides a combination for use in treating obesity and obesity-related conditions.
Zde použitý výraz chorobné stavy spojené s obezitou znamená nemoci spojené s obezitou, které znají pracovníci v oboru. Bez záměru na jakémkoli omezení se jako takové chorobné stavy uvádějí: cukrovka, včetně diabetes mellitus nezávislá naAs used herein, obesity-related conditions refer to obesity-related diseases known to those skilled in the art. Without limitation, the disease states include: diabetes, including non-dependent diabetes mellitus
insulinu, narušené snášení glukózy, deprese, úzkost, psychózy (například schizofrenie), pozvolna se vyvíjející dyskinze, drogová závislost, zneužívání drog, poruchy vědomí, Alzheimerovu nemoc, mozková ischemii, nutkavé chování, záchvaty úzkosti, sociální fóbie, zažívací poruchy, jako je bulimie, anorexie, mlsání a opíjení, lipidové syndromy, hyperglykemie, hyperlipidemie a stres savců zejména lidí.insulin, impaired glucose tolerance, depression, anxiety, psychoses (eg schizophrenia), slowly developing dyskinesia, drug addiction, drug abuse, consciousness disorders, Alzheimer's disease, cerebral ischemia, compulsive behavior, anxiety attacks, social phobias, digestive disorders such as bulimia, anorexia, confusion and drunkenness, lipid syndromes, hyperglycemia, hyperlipidemia and stress in mammals, particularly humans.
Kromě toho může být vynález užitečný při léčení nebo ke prevenci stavů, jako jsou metabolické choroby a stavy z nich vyplývající, například termogeneze nepocházející z aktivity a ze zvýšené míry látkové přeměny, sexuální dysfunkce, zástava dechu ve spánku, premenstruační syndrom, močová inkontinence včetně stresové inkontinence, hyperaktivní poruchy, kýla a zánět jícnu, bolestivost, zvláště neuropatická bolestivost, zvyšování hmotnosti spojené s drogovým léčením, syndrom chronické únavy, osteoarthritida a pakostnice, rakovina spojená se zvyšováním hmotnosti, menstruační dysfunkce, žlučové kameny, ortostatická hypotense a plicní hypertense.In addition, the invention may be useful in the treatment or prevention of conditions such as metabolic diseases and conditions resulting therefrom, e.g. incontinence, hyperactive disorders, hernia and inflammation of the esophagus, soreness, especially neuropathic soreness, weight gain associated with drug treatment, chronic fatigue syndrome, osteoarthritis and posterior gland, weight-related cancer, menstrual dysfunction, gallstones, orthostatic hypotension and pulmonary hypertension.
Předmět vynálezu může být vhodný k prevenci kardiovaskulárních nemocí a ke snišovánmí ulpívání destiček, při podpoře ztráty hnotnosti po těhotenství, ke snižování touhy po kouření, při podpoře snižování hmotnosti po ukončení kouření. Předmět vynálezu může být dále vhodný při snižování hladiny kyseliny močové a lipidů u savců a zejména u lidí.The subject invention may be useful for preventing cardiovascular disease and reducing platelet adhesion, promoting weight loss after pregnancy, reducing the craving for smoking, promoting weight loss after smoking cessation. The present invention may further be useful in reducing uric acid and lipid levels in mammals, and particularly in humans.
Množství každé podávané sloučeniny závisí na řadě činitelů, včetně věku pacienta, závažnosti jeho stavu a na minulosti jeho léčby a vždy záleží na uvážení ošetřujícího lékaře: obecně se však podává sloučenina obecného vzorce I v množství 0,1 aš 50 mg, s výhodou 1 aš 30 mg za den v jedné nebo v několika dávkách a výhodněji 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg nebo 30 mg za den a nejvýhodněji 20 mg. Lipázový inhibitor je mošno podávat v množství 50 aš 1440 mg v jedné nebo v několika dávkách, ······ ·· « tttt tttt • tt · · · · · tt··· ··· · · · 9 9 * • tttt tttttt tttttttt tt • tttt · · · tttttt ·· · ·· ··· tt· tttttttt s výhodou třikrát denně, výhodněji 50 až 1500 mg a nejvýhodněji 100 až 1000 mg. Sloučenina obecného vzorce I, s výhodou sibutraminhydrochloridmonohydrát se může podávat v kterékoli známé dávkovači formě. Lipázový inhibitor se podává s výhodou orálně.The amount of each compound administered depends on a variety of factors, including the age of the patient, the severity of the condition and the history of its treatment, and is always at the discretion of the attending physician: generally 0.1 to 50 mg, preferably 1 to 50 mg. 30 mg per day in single or multiple doses, and more preferably 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg or 30 mg per day, and most preferably 20 mg. The lipase inhibitor may be administered in an amount of 50 to 1440 mg in single or multiple doses, e.g., 9 to 9 mg / day. tttt tttttt tttttttt tt ttttt ttttttttt preferably three times a day, more preferably 50 to 1500 mg and most preferably 100 to 1000 mg. The compound of formula (I), preferably sibutramine hydrochloride monohydrate, can be administered in any known dosage form. The lipase inhibitor is preferably administered orally.
Ve výhodném provedení vynálezu se sibutraminhydrochloridmonohydrát podává jednou denně, s výhodou jako první ráno a lipázový inhibitor se podává třikrát denně s jídlem nebo před jídlem. S výhodou se dávka 20 nebo 30 mg sibutraminhydrochloridmonohydrátu podává jednou denně a dávka 50, 100, 120 neboIn a preferred embodiment of the invention, sibutramine hydrochloride monohydrate is administered once daily, preferably on the first morning, and the lipase inhibitor is administered three times daily with or before a meal. Preferably, a dose of 20 or 30 mg sibutramine hydrochloride monohydrate is administered once daily and a dose of 50, 100, 120 or
150 mg lipázového inhibitoru se podává třikrát denně s jídlem nebo před jídlem. S výhodou se dávka sibutraminhydrochloridmonohydrátu podává před první dávkou lipázového inhibitoru, s výhodou 30 minut až 3 hodiny, například 30 minut, 1 hodinu, 1,5 hodiny, 2 hodiny, 2,5 hodiny nebo 3 hodiny před první dávkou lipázového inhibitoru.150 mg lipase inhibitor is administered three times a day with or before a meal. Preferably, the dose of sibutramine hydrochloride monohydrate is administered before the first dose of the lipase inhibitor, preferably 30 minutes to 3 hours, for example 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 2.5 hours or 3 hours before the first dose of the lipase inhibitor.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce IThe invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I
CH,CH,
H,CCHCH2CHNRiR2 ( I)H, CCHCH 2 CHNR 1 R 2 (I)
ClCl
kde znamená R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, včetně enantiomerů a farmaceuticky přijatelných jejich solí a lipázový inhibitor s výjimkou orlistatu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.wherein R 1 and R 2 are each independently hydrogen or methyl, including enantiomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, and a lipase inhibitor except orlistat with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Přednost se dává orálním formám prostředků podle vynálezu, jako jsou například tablety, kapsle, granule, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. Excipienty, používanými k přípravě takových prostředků, jsou excipienty známé v oboru léká19 ·· ···· · · · ·· «· • * · · · · · · · » · • · · ··« · 4 · • · · · · · ···· · • · · 4 4 4 4 4 4Preferred are oral forms of the compositions of the invention, such as tablets, capsules, granules, syrups, and aqueous or oily suspensions. The excipients used in the preparation of such compositions are excipients known in the art of medicaments19. 4 4 4 4 4 4
4 44 ··· ·· ···· renství. Tablety se mohou připravovat se směsi obsahující účinné sloučeniny a plnidla, například fosfát vápenatý, desintegrační činidla, například kukuřičný škrob, mazadla, například stearát hořečnatý, pojidla, například mikrokrystalickou celulózu nebo polyvinylpyrrolidon a jiné běsné přísady známé v oboru k umožnění tabletovat směs známými způsoby. Tablety mohou být popřípadě povlečeny známými způsoby excipienty, které mohou obsahovat enterické povlaky, například ftalát hydroxypropy 1 methyl celulózy . Tablety se mohou tvarovat způsobem známým pracovníkům v oboru k zajištění trvalého uvolňování sloučenin podle vynálezu. Takové tablety mohou být případně opatřeny enterickými povlaky známými způsoby, například s použitím acetátftalátu celulózy. Podobně kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou sloučeninu popřípadě s přidanými excipienty, se mohou připravovat známými způsoby a případně se mohou opatřovat enterickými povlaky známým způsobem. Obsah kapslí se může formulovat použitím známých způsobů k zajištění trvalého uvolňování účinné sloučeniny. Tablety a kapsle mohou obvykle obsahovat 1 až 50 mg sloučeniny obecného vzorce I a 1 až 1000 mg lipázového inhibitoru.4 44 ··· ·· ····. Tablets may be formulated with mixtures containing the active compounds and fillers, for example calcium phosphate, disintegrating agents, for example corn starch, lubricants, for example magnesium stearate, binders, for example microcrystalline cellulose or polyvinylpyrrolidone, and other conventional ingredients known in the art. The tablets may optionally be coated with known excipients which may contain enteric coatings, for example hydroxypropyl methylcellulose phthalate. Tablets may be shaped in a manner known to those skilled in the art to provide sustained release of the compounds of the invention. Such tablets may optionally be provided with enteric coatings by known methods, for example using cellulose acetate phthalate. Similarly, capsules, for example hard or soft gelatin capsules, containing the active compound optionally with added excipients, can be prepared by known methods and optionally can be provided with enteric coatings in a known manner. The contents of the capsules can be formulated using known methods to ensure sustained release of the active compound. Tablets and capsules may conveniently contain 1 to 50 mg of a compound of formula I and 1 to 1000 mg of a lipase inhibitor.
Jinými formami dávkování pro orální podání jsou například vodné suspenze obsahující účinné sloučeniny ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického nosiče, jako je karboxymethylcelulóza a olejové suspenze obsahující účinné sloučeniny ve vhodném rostlinném oleji, například v arašídovém oleji. Účinně látky se mohou zpracovávat na formu granulí popřípadě spolu s excipienty. Granule může pacient polykat přímo, nebo mohou být přidány do vhodného kapalného nosiče (například vody) před požitím. Granule mohou obsahovat desintegranty, například šumící směsi tvořené kyselinou a uhličitanovou nebo hydrogenuhličitanovou solí k usnadnění dispergace v tekutém prostředí.Other dosage forms for oral administration are, for example, aqueous suspensions containing the active compounds in an aqueous medium in the presence of a non-toxic carrier, such as carboxymethylcellulose, and oily suspensions containing the active compounds in a suitable vegetable oil, for example, peanut oil. The active compounds may be formulated as granules, optionally together with excipients. The granules may be swallowed directly by the patient, or may be added to a suitable liquid carrier (e.g., water) prior to ingestion. The granules may contain disintegrants, for example, effervescent mixtures formed of an acid and a carbonate or bicarbonate salt to facilitate dispersion in a liquid medium.
Sloučeniny obecného vzorce I a lipázový inhibitor se mohou hou formulovat na prostředky, který pacient podrží v ús20 těch tak, še se účinné sloučeniny podají ústní sliznici.The compounds of formula (I) and the lipase inhibitor may be formulated into formulations which the patient retains in an oral manner by administering the active compounds to the oral mucosa.
Dávkovači formy sloučenin obecného vzorce I vhodné k rektálnímu podávání jsou známé farmaceutické formy k podání jako například čípky na bázi kakaového másla nebo polyethylenglykolu.Dosage forms of the compounds of formula (I) suitable for rectal administration are known pharmaceutical forms for administration, such as cocoa butter suppositories or polyethylene glycol.
Dávkovači formy sloučenin obecného vzorce I vhodné k parenterálnímu podávání jsou známé farmaceutické formy k takovému podání jako například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.Dosage forms of the compounds of formula I suitable for parenteral administration are known pharmaceutical forms for such administration such as sterile suspensions or sterile solutions in a suitable solvent.
Dávkovači formy sloučenin obecného vzorce I vhodné k zevnímu podání mohou obsahovat matrici, ve které jsou farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu dispergovány tak, že sloučeniny jsou udržovány ve styku s pokožkou k podávání sloučenin transdermálně. Vhodný transdermální prostředek se připraví smísením farmaceuticky účinné sloučeniny s topickým nosičem, jako je minerální olej, petrolát a/nebo vosk, například parafinový vosk nebo včelí vosk, spolu s potenciálním transdermálním urychlovačem jako je dimethylsulfoxid nebo propylenglykol. Alternativně mohou být účinné sloučeniny dispergovány ve farmaceuticky přijatelném krému, gelu nebo masti. Množství každé účinné sloučeniny, obsažené v topické formulaci, má být takové, aby se terapeuticky účinné množství každé sloučeniny předalo během doby, po kterou má být topická formulace ve styku s pokožkou.Dosage forms of the compounds of formula I suitable for topical administration may comprise a matrix in which the pharmacologically active compounds of the invention are dispersed such that the compounds are kept in contact with the skin to administer the compounds transdermally. A suitable transdermal composition is prepared by mixing the pharmaceutically active compound with a topical carrier such as mineral oil, paraffin and / or wax, for example paraffin wax or beeswax, together with a potential transdermal accelerator such as dimethylsulfoxide or propylene glycol. Alternatively, the active compounds may be dispersed in a pharmaceutically acceptable cream, gel or ointment. The amount of each active compound contained in the topical formulation should be such that a therapeutically effective amount of each compound is delivered during the time that the topical formulation is to be in contact with the skin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být formulovány do prostředku, který je dispergován jako aerosol v ústní nebo nosní pacientově dutině. Takové aerosoly se mohou podávat z obalu s pumpičkou nebo s těkavým propelantem.The compounds of formula (I) may be formulated into a composition which is dispersed as an aerosol in the oral or nasal cavity of the patient. Such aerosols may be administered from a pump or volatile propellant package.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat kontinuální infusí buď z vnějšího zdroje, například intravenozní infuzíThe compounds of formula (I) may be administered by continuous infusion either from an external source, for example by intravenous infusion
nebo ze zdroje sloučeniny umístěné uvnitř těla. Vnitřními zdroji mohou být implantované obaly obsahující sloučeniny určené k infusi, které se kontinuálně uvolňují například osmózou a implantáty, které mohou být (a) tekuté, jako olejová suspenze sloučenin určených k infuzi, například ve formě derivátu velmi spoře rozpustného ve vodě, jako je dodekanoátová sůl nebo lipofilní ester nebo (b) pevné ve formě implantovaného nosiče, například syntetické pryskyřice nebo voskového materiálu pro sloučeniny určené k infu2i. Nosičem může být jedno tělísko obsahující všechny sloučeniny nebo série několika tělísek, z nichž každé obsahuje část uvolňovaných sloučenin. Množství účinných sloučenin obsažených ve vnitřním zdroji má být takové, aby se po dlouhé časové období uvolňovalo účinné množství každé sloučeniny.or from a source of the compound located within the body. The internal sources may be implanted containers containing infused compounds that are continuously released, for example by osmosis, and implants which may be (a) liquid, as an oil suspension of infused compounds, for example in the form of a very sparingly water-soluble derivative such as dodecanoate a salt or lipophilic ester; or (b) solid in the form of an implanted carrier, for example, a synthetic resin or a waxy material for infused compounds. The carrier may be a single body containing all of the compounds or a series of several bodies, each containing a portion of the released compounds. The amount of active compounds contained in the internal source should be such that an effective amount of each compound is released over a long period of time.
V některých formulacích může být výhodné použít sloučenin podle vynálezu ve formě částic velmi malého rozměru, například získaných rozmělňováním kapalinovou energií.In some formulations it may be advantageous to use the compounds of the invention in the form of particles of very small size, for example obtained by liquid energy grinding.
V prostředcích podle vynálezu mohou být účinné sloučeniny popřípadě spolu s jinými kompatibilními farmaceuticky účinnými složkami. Optimální je přísada vitaminů ke sloučeninám podle vynálezu.In the compositions of the invention, the active compounds may optionally be together with other compatible pharmaceutically active ingredients. The addition of vitamins to the compounds of the invention is optimal.
Farmaceutické prostředky, obsahující jak sloučeninu obecného vzorce I tak lipázový inhibitor, jsou významným provedením vynálezu. Takové farmaceutické prostředky obsahují terapeuticky účinná množství každé sloučeniny. Každá dávkovači jednotka může obsahovat denní dávku obou sloučenin, nebo může obsahovat zlomek denní dávky, například třetinu denní dávky. Alternativně může každá dávkovači jednotka obsahovat celou dávku jedné sloučeniny a zlomek dávky druhé sloučeniny. V každém případě by pacient bral jednu z kombinovaných jednotek a jednu nebo několik jednotek obsahujících pouze druhou sloučeninu.Pharmaceutical compositions containing both a compound of Formula I and a lipase inhibitor are important embodiments of the invention. Such pharmaceutical compositions contain therapeutically effective amounts of each compound. Each dosage unit may contain a daily dose of both compounds, or may comprise a fraction of the daily dose, for example a third of the daily dose. Alternatively, each dosage unit may contain the entire dose of one compound and a fraction of the dose of the other compound. In any case, the patient would take one of the combined units and one or more units containing only the other compound.
Použití sloučenin podle vynálezu při výrobě farmaceutických prostředků je následně popsáno. Výrazem účinná sloučenina se rozumí jedna nebo obě sloučeniny podle vynálezu, pokud není uvedeno jinak.The use of the compounds of the invention in the manufacture of pharmaceutical compositions is described below. The term active compound means one or both of the compounds of the invention, unless otherwise indicated.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedeníThe invention is illustrated by the following examples
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
a) Kapsle(a) Capsules
K přípravě kapslí se rozmělní a smísí hmotnostně 10 dílů účinné sloučeniny a 240 dílů laktózy. Směs se plní do tvrdých želat i nových kapslí obsahujících jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné sloučeniny.To prepare the capsules, 10 parts by weight of the active compound and 240 parts by weight of lactose are comminuted and mixed. The mixture is filled into hard gelatin and new capsules containing a unit dose or part of a unit dose of the active compound.
b) Tablety(b) Tablets
Tablety se připravují z těchto přísad v hmotnostních dílech1 účinná sloučenina 10 laktóza 190 kukuřičný škrob 22 po1yv i ny1pyrro1 i don 10 stearát hořečnatý 3Tablets are prepared from these ingredients in parts by weight 1 active compound 10 lactose 190 corn starch 22 polyvinylpyrrolidone 10 magnesium stearate 3
Účinná sloučenina, laktóza a trochu škrobu se rozmělní, smísí a výsledná směs se granuluje s roztokem po1yviny1pyrro1 idonu v ethanolu. Suchý granulát se smísí se stearátem hořečnatým a se zbytkem škrobu. Směs se pak lisuje na tabletovacím stroji na tablety, z nichž každá obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné sloučeniny.The active compound, lactose and some starch are ground, mixed, and the resulting mixture is granulated with a solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol. The dry granulate is mixed with the magnesium stearate and the rest of the starch. The mixture is then compressed in a tabletting machine into tablets each containing a unit dose or part of a unit dose of the active compound.
·· ···· toto to ·· ·· to· · ···· ···· ··· ··· ··· •to · ·· ··· ·· totototo·······································
c) Tablety s enterickým povlakemc) Enteric-coated tablets
Tablety se připraví způsobem (b). Tablety se entericky povléknou běžným způsobem s použitím roztoku obsahujícího 20 % acetátftalátu celulózy a 3 % diethylftalátu v systému ethanol: dichlormethan (1:1).Tablets are prepared by method (b). The tablets were enteric coated in a conventional manner using a solution containing 20% cellulose acetate phthalate and 3% diethyl phthalate in ethanol: dichloromethane (1: 1).
d) Cípky (pouze sloučeniny obecného vzorce I)(d) Suppositories (only compounds of formula I)
Při výrobě čipků se 100 hmotnostních dílů účinné sloučeniny začlení do 1300 dílů triglyceridového nosiče a směs-se tvaruje na čípky obsahujících terapeuticky účinné množství úcinné složky.In the manufacture of suppositories, 100 parts by weight of the active compound is incorporated into 1300 parts of the triglyceride carrier and the mixture is formed into suppositories containing a therapeutically effective amount of the active ingredient.
Formulace 1Formulation 1
Tvrdé želat inové kapsle se připraví z následujících složek:Hard gelatin capsules are prepared from the following ingredients:
Formulace 2Formulation 2
Tableta se připraví z těchto složek:The tablet is prepared from the following ingredients:
·· 44·· 44 4 44 44·· 44 ·· 44
4 4 4 44 4 4 4 44 4 4 44
4· 4 4· ··· ·· 4··44 · 4 4 · ··· ··
Složky se smíchají a vylisují se na tablety po 545 mg.The ingredients are mixed and compressed into 545 mg tablets.
Přednosti vynálezu je možno doložit následujícími testyThe advantages of the invention can be illustrated by the following tests
Test 1Test 1
Skupiny normálních dospělých samců krys Sprague-Dawley CD (n = 8 až 12) se ošetřují následujícím způsobem:Groups of normal adult male Sprague-Dawley CD rats (n = 8-12) are treated as follows:
a) Skupina 1;denní podávání sibutraminhydrochloridmonohydrátu (1, 3 nebo 10 mg/kg per os) plus nosiče lipázového inhibitoru per os.(a) Group 1 daily administration of sibutramine hydrochloride monohydrate (1, 3 or 10 mg / kg orally) plus orally administered lipase inhibitor carriers.
b) Skupina 2; dvakrát denně podávání per os lipázového inhibitoru (například 10, 20, 30, 40, 50, 100 nebo 150 mg/kg per os, s výhodou 10 nebo 20 mg/kg) plus nosiče sibutraminu per os.(b) Group 2; twice daily administration per os of a lipase inhibitor (e.g., 10, 20, 30, 40, 50, 100 or 150 mg / kg orally, preferably 10 or 20 mg / kg) plus orally administered sibutramine carriers.
c) Skupina 3; kombinované ošetřování per os dávkami sibutraminhydrochlor i dmonohydr átu a lipázového inhibitoru.(c) Group 3; combined oral treatment with sibutramine hydrochloride monohydrate and lipase inhibitor.
d) Skupina 4: kontrola, per os podáván sibutramin a nosič lipázového inhibitoru.d) Group 4: control, orally administered sibutramine and a lipase inhibitor carrier.
Krysám umožněn volný přístup k dietě bohaté tukem.Rats allowed free access to a fat-rich diet.
Denně se měří příjem potravy, příjem vody a tělesná hmotnost a ošetření trvá 15, 21 nebo 28 dní.Food intake, water intake and body weight are measured daily and the treatment lasts 15, 21 or 28 days.
Test 2Test 2
Skupiny obézních samic krys Zucker (n = 8 až 12), udržované na vysoce tukem bohaté dietě, se ošetřují následujícím způsobem :Groups of obese female Zucker rats (n = 8-12) maintained on a high fat rich diet are treated as follows:
a) Skupina 1;denní podávání sibutraminhydrochloridmonohydrátu po dobu 14 dní v dávce, která výrazně snižuje tělesnou hmotnost ve srovnání s kntrolami ošetřovanými nosičem (1, 3 nebo 10 mg/kg per os). Denním ošetřováním po dalších 14 dní je podávání stejné dávky sibutraminhydrochloridmonohydrátu per os plus dávky lipázového inhibitoru (například 10, 20, 30, 40, 50, 100 nebo 150 mg/kg per os, s výhodou 10 nebo 20 mg/kg)(a) Group 1, daily administration of sibutramine hydrochloride monohydrate for 14 days at a dose that significantly reduces body weight compared to vehicle-treated controls (1, 3 or 10 mg / kg orally). Daily treatment for an additional 14 days is administering the same dose of sibutramine hydrochloride monohydrate orally plus a dose of a lipase inhibitor (e.g. 10, 20, 30, 40, 50, 100 or 150 mg / kg orally, preferably 10 or 20 mg / kg)
b) Skupina 2:denní podávání sibutraminhydrochloridmonohydrátu po dobu 14 dní. Denním ošetřováním po dalších 14 dní je podávání sibutraminu per os a nosiče lipázového inhibitoru.(b) Group 2: daily administration of sibutramine hydrochloride monohydrate for 14 days. Daily treatment for an additional 14 days is oral administration of sibutramine and a lipase inhibitor carrier.
c) Skupina 3:denní podávání per os nosiče sibutraminhydrochloridmonohydrátu po dobu 14 dní následované kombinovaným ošetřováním po dalších 14 dní per os podáváním nosiče sibutraminhydrochlor i dmonohydrátu a per os nosiče lipázového inhibitoru.c) Group 3: daily administration per os of the carrier of sibutramine hydrochloride monohydrate for 14 days followed by combined treatment for an additional 14 days per os by administration of the carrier sibutramine hydrochloride monohydrate and per os carrier of the lipase inhibitor.
Test 3Test 3
Skupiny normálních dospělých samců krys Sprague-Dawley CD (n = 8 až 12) se ošetřují následujícím způsobem:Groups of normal adult male Sprague-Dawley CD rats (n = 8-12) are treated as follows:
a) Skupina 1: podávání sibutraminhydrochloridmonohydrátu (1, 3 nebo 10 mg/kg per os) plus nosiče lipázového inhibitoru per os.a) Group 1: oral administration of sibutramine hydrochloride monohydrate (1, 3 or 10 mg / kg) plus lipase inhibitor carriers per os.
b) Skupina 2: podávání lipázového inhibitoru per os plus nosiče sibutraminu per os.b) Group 2: oral administration of lipase inhibitor plus sibutramine carriers per os.
c) Skupina 3; podávání lipázového inhibitoru per os plus nosiče sibutraminu per os.(c) Group 3; administration of the lipase inhibitor orally plus carriers of sibutramine orally.
d) Skupina 4; podávání nosiče lipázového inhibitoru per os plus nosiče sibutraminu per os.(d) Group 4; administration of the lipase inhibitor carrier per os plus the sibutramine carrier per os.
Sibutramin se dávkuje jednou denně, lipázový inhibitor »4 444« ·4Sibutramine is dosed once daily, lipase inhibitor »4,444« · 4
4 4 se podává (ve vhodných dávkách) až třikrát denně. Skupiny 1, 3 a 4 mají stále volný přístup k dietě bohaté tukem.. Skupina 2 je párově krmena se sibutraminem ošetřovanou skupinou (skupina 1) to znamená, že se zvířatům podává stejné množství krmivá (dieta bohaté tukem) jako sibutraminem ošetřované skupině během 24 hodin. Denně se měří příjem potravy a tělesné hmotnosti při 4 až 5 denním trvání testu.It is administered (in suitable doses) up to three times a day. Groups 1, 3 and 4 still have free access to a fat-rich diet. Group 2 is paired with the sibutramine treated group (group 1), i.e. the animals are given the same amount of feed (fat-rich diet) as the sibutramine treated group during 24 hours. hours. Food intake and body weight are measured daily at the 4-5 day test duration.
Statistické porovnání tělesné hmotnosti zvířat v každé * skupině v jednom nebo v několika shora uvedených testech • poskytuje výsledky dokládající přednosti vynálezu.Statistical comparison of animal body weight in each group in one or more of the above assays provides results demonstrating the advantages of the invention.
iand
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
Použití sibutraminu nebo jeho solí nebo metabolitu a lipázového inhibitoru pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení obezity a chorobných stavů spojených s obezitou.Use of sibutramine or a salt or metabolite thereof and a lipase inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of obesity and obesity-related conditions.
4 4 4 4 4 44 4 44 444 4 4 4 4 44 44 44
4 4 44 4· 444· • 44 444 4444 44 44 444 444 444
4 44 444 94 4449 tety- / fy4 44 444 94 4449 Aunt- / fy
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9914742.3A GB9914742D0 (en) | 1999-06-24 | 1999-06-24 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014614A3 true CZ20014614A3 (en) | 2004-02-18 |
Family
ID=10855953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014614A CZ20014614A3 (en) | 1999-06-24 | 2000-06-16 | Therapeutic formulation |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1189638A2 (en) |
| JP (1) | JP2003503344A (en) |
| KR (1) | KR20020012293A (en) |
| CN (1) | CN1365287A (en) |
| AU (1) | AU5815100A (en) |
| BG (1) | BG106209A (en) |
| BR (1) | BR0011884A (en) |
| CA (1) | CA2376213A1 (en) |
| CZ (1) | CZ20014614A3 (en) |
| GB (1) | GB9914742D0 (en) |
| HK (1) | HK1050476A1 (en) |
| HU (1) | HUP0201880A3 (en) |
| IL (1) | IL147078A0 (en) |
| MX (1) | MXPA01013023A (en) |
| NO (1) | NO20016301L (en) |
| PL (1) | PL352387A1 (en) |
| SK (1) | SK18822001A3 (en) |
| TR (1) | TR200103704T2 (en) |
| WO (1) | WO2001000187A2 (en) |
| ZA (1) | ZA200110046B (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6399826B1 (en) * | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| US7089666B2 (en) * | 2003-06-06 | 2006-08-15 | The Regents Of The University Of California | Microfabricated vertical comb actuator using plastic deformation |
| MX2009002781A (en) | 2006-09-15 | 2009-03-30 | Reviva Pharmaceuticals Inc | Synthesis, methods of using, and compositions of cycloalkylmethylamines. |
| US8604244B2 (en) | 2010-07-02 | 2013-12-10 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
| CN101890017A (en) * | 2009-05-22 | 2010-11-24 | 北京奥萨医药研究中心有限公司 | Medicament composition containing sibutramine and stanin fat-reducing medicament and application thereof |
| ES2726807T3 (en) | 2011-12-30 | 2019-10-09 | Reviva Pharmaceuticals Inc | Compositions, synthesis and methods of use of 1- [1-phenyl-cyclobutyl] isobutylamine derivatives |
-
1999
- 1999-06-24 GB GBGB9914742.3A patent/GB9914742D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-16 JP JP2001505897A patent/JP2003503344A/en active Pending
- 2000-06-16 BR BR0011884-2A patent/BR0011884A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 CN CN00810544A patent/CN1365287A/en active Pending
- 2000-06-16 EP EP00943819A patent/EP1189638A2/en not_active Withdrawn
- 2000-06-16 CA CA002376213A patent/CA2376213A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-16 SK SK1882-2001A patent/SK18822001A3/en unknown
- 2000-06-16 HK HK03101311.7A patent/HK1050476A1/en unknown
- 2000-06-16 WO PCT/EP2000/005544 patent/WO2001000187A2/en not_active Ceased
- 2000-06-16 TR TR2001/03704T patent/TR200103704T2/en unknown
- 2000-06-16 PL PL00352387A patent/PL352387A1/en unknown
- 2000-06-16 MX MXPA01013023A patent/MXPA01013023A/en unknown
- 2000-06-16 HU HU0201880A patent/HUP0201880A3/en unknown
- 2000-06-16 CZ CZ20014614A patent/CZ20014614A3/en unknown
- 2000-06-16 AU AU58151/00A patent/AU5815100A/en not_active Abandoned
- 2000-06-16 IL IL14707800A patent/IL147078A0/en unknown
- 2000-06-16 KR KR1020017016577A patent/KR20020012293A/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-12-06 ZA ZA200110046A patent/ZA200110046B/en unknown
- 2001-12-11 BG BG06209A patent/BG106209A/en unknown
- 2001-12-21 NO NO20016301A patent/NO20016301L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001000187A3 (en) | 2001-11-15 |
| ZA200110046B (en) | 2003-03-06 |
| HUP0201880A3 (en) | 2003-03-28 |
| BG106209A (en) | 2002-09-30 |
| CN1365287A (en) | 2002-08-21 |
| IL147078A0 (en) | 2002-08-14 |
| BR0011884A (en) | 2003-08-12 |
| NO20016301D0 (en) | 2001-12-21 |
| NO20016301L (en) | 2001-12-21 |
| GB9914742D0 (en) | 1999-08-25 |
| EP1189638A2 (en) | 2002-03-27 |
| AU5815100A (en) | 2001-01-31 |
| SK18822001A3 (en) | 2003-04-01 |
| CA2376213A1 (en) | 2001-01-04 |
| HK1050476A1 (en) | 2003-06-27 |
| MXPA01013023A (en) | 2003-08-01 |
| HUP0201880A2 (en) | 2002-12-28 |
| KR20020012293A (en) | 2002-02-15 |
| PL352387A1 (en) | 2003-08-25 |
| WO2001000187A2 (en) | 2001-01-04 |
| JP2003503344A (en) | 2003-01-28 |
| TR200103704T2 (en) | 2002-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2197959C2 (en) | Application of sibutramine analogs for decreasing lipid levels | |
| WO2001062341A2 (en) | Combination product for the treatment of obesity | |
| US6403641B2 (en) | Therapeutic agents | |
| JP2010506845A (en) | Phenylalkylaminocarbamate composition | |
| RU2229289C2 (en) | Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat | |
| CZ20014614A3 (en) | Therapeutic formulation | |
| US6232347B1 (en) | Treatment of osteoarthritis | |
| US3961073A (en) | Antidepressant | |
| US6403650B1 (en) | Treatment of pulmonary hypertension | |
| KR20020038567A (en) | Treatment of osteoarthritis | |
| RU2234917C2 (en) | Therapeutic agents | |
| MXPA00006201A (en) | Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat | |
| WO2000056316A1 (en) | Treatment of gallstones | |
| WO2000056308A1 (en) | Prevention of cardiovascular disease | |
| CZ20013282A3 (en) | Pharmaceutical composition |