[go: up one dir, main page]

CZ20014604A3 - Derivát dihydrobenzodiazepinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití k léčení dyslipidemie - Google Patents

Derivát dihydrobenzodiazepinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití k léčení dyslipidemie Download PDF

Info

Publication number
CZ20014604A3
CZ20014604A3 CZ20014604A CZ20014604A CZ20014604A3 CZ 20014604 A3 CZ20014604 A3 CZ 20014604A3 CZ 20014604 A CZ20014604 A CZ 20014604A CZ 20014604 A CZ20014604 A CZ 20014604A CZ 20014604 A3 CZ20014604 A3 CZ 20014604A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
optionally substituted
optionally
Prior art date
Application number
CZ20014604A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Jacques Berthelon
Daniel Guerrier
Michel Bruner
Jean-Jacques Zeiller
Francis Contard
Frederic Ausseil
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20014604A3 publication Critical patent/CZ20014604A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Derivát dihydlObenzodiazepinu, způsob jeho přípravy, jeho použití k léčení dyslipidemie
Oblast techniky
Vynález se týká dihydrobenzodiazepinů, kterých se může používat k léčení dyslipidemie, atherosklerózy a cukrovky a jejích komplikací.
Dosavadní stav techniky
Ve většině zemí zůstává kardiovaskulární onemocnění jednou z hlavních chorob a hlavní příčinou úmrtí. Přibližně u třetiny mužů se vyvíjí hlavní kardiovaskulární onemocnění před dosažením věku 60 let, u žen je toto nebezpečí menší (1=10). S pokročilejším věkem Cpo 65. roce jsou ženy ohroženy kardiovaskulárním onemocněním jako muži), tato choroba postupuje ještě výše v žebříčku chorob- Vaskulární choroby, jako jsou koronární onemocnění, mrtvice, restenóza a onemocnění věnčitých cév, zůstává první příčinou úmrtí a nesnází v celém světě.
Zatímco dieta a způsob života mohou vývoj kardiovaskulárních onemocnění urychlit, je genetická disposice, vedoucí k dys1ipidemii, významným činitelem v kardiovaskulárních poruchách a v úmrtích. Zdá se, že vývoj atherosklerózy je řízen hlavně dyslipidemií, což je abnormální hladina lipoproteinů v krevní plasmě. Tato dysfunkce se obzvláště projevuje u koronární nemoci, cukrovky a obezity.
Snaha o vysvětlení vývoje atherosklerózy byla zaměřena hlavně na výzkum metabolizmu cholesterolu a metabolismu triglyceridů.
U mužů je poměrně obvyklou potíží hlavně hypertriglyceride2 • · · · ·· ·· • · · « • · • · • · · • · mie v 10 % mezi 35. až 39. rokem, tvořící koncentrace v plasmě větší než 250 mg/dl (J.C. LaRosa, L.E. Chambless, M.H. Criqui, I.D.Frantz, C.J. Glueck, G. Heiss a J.A. Morisson, Circulation 73, str. 12 až 29, 1986). U některých jedincfl je porucha genetického původu, avšak u jiných převládají sekundární příčiny, jako nadměrně pití alkoholu, obezita, cukrovka nebo hypothyroidismus.
Genetické příčiny hypertriglyceridemie, které byly zřetelně identifikovány, mají homozygositu pro dysfunkční allely LPL nebo apo Cil (S.S. Fojo, J.L. de Genns, U. Beisiegel, G. Baggio, S.F. Stahlenhoef, J.D. Brunzell a H.B. Brewer Jr. , Adv. Exp. Med. Biol. 285, str.329 až 333, 1991; J.D. Brunfell, Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. vydání C. Scriver, A. Sly a D. Valle, publikace McGraw-Hill, lne., New York, str. 1913 až 1932, 1995). Avšak tyto podmínky se vyskytují pouze jako jeden případ z milionu a jsou považovány za vzácné. Existují testy pocházející ze studií na lidech a na myších, které jsou chudé na LPL (J.D. Brunfell, Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. vydání C. Scriver, A. Sly a D. Valle, publikace McGraw-Hill, lne., New York, str. 1913 až 1932, 1995; T. Coleman a kol., J. Biol. Chem. 270, str. 12518 až 12525, 1995; K. Aalto-Setálá, P.H. Weinstock, C.L. Bisgaier, Lin Wu, J.D. Smith a J.L. Breslow, Journal of Lipid Research 37, str. 1802 až 1811, 1996) dokládající, že heterozygosita pro dysfunkční allelu LPL mfiže přispívat k hypertriglyceridemi i , vyskytuje se však jen jen zřídka v populaci. Koncentrace apolipoproteinu Clil (apo Clil) v plasmě, řízená expresí genu apo Clil, možná spojená s druhou příčinou, mfiže být novou a častější příčinou hypertriglyceridemie u lidí (P.H. Veinstock, C.L. Bisgaier K. Aalto-Setálá, H. Radner, R. Ramakrishnan, S. Levak-Frank, A.D. Essenburg, R. Zechner a J.L. Breslow, J. Clin. Invest 96, str. 2555 až 2568, 1995).
Apo Clil je složka lipoproteinfi velmi nízké hustoty ······ · · · ·· · · • · · · ··· · ·· · • · · « ·· · ··· «· ·· ·· ··· ·· ····
CVLDL), chylomikronů a 1ipoproteinfl vysoké hustoty CHDL).
1010, 1979; C.C. 239 až 247, 1991;
Mnohé studie ukazují, že apo Clil má významnou úlohu v metabolismu 1ipoproteinfl bohatých na triglyceridy CTGRL). Klinické studie ukazují silný vztah mezi plasmatickým apoIII a koncentrací triglyceridfl CG. Schonfeld, P.K. George, J.Miller, P. Reilly a J. Vitztum 28, str. 1001 až
Shoulders a kol., Atherosclerosis 87, str.
N.A. Le , J.C. Gibson a H.N. Ginsberg, J. Lipid Res. 29, str. 669 až 677, 1988). Kromě toho ukazují epidemiologické studie závislost mezi určitými allelami apoCIII a koncentrací triglyceridfl (A. Rees, J. Stocks, C.R. Sharpe, M.A. Vella, C.C. Shoulders, J. Katz, N.I. Jowett, F-E. Baralle a D-J- Galton, J. Clin. Invest. 76, str. 1090 až 1095, 1985; Aalto-Setalá a kol., fttherosclerosis 66, str. 145 až 152, 1987; S. Tas, Clin. Chem. 35, str. 256 až 259 1989; J.M. Ordovas a kol., Atherosclerosis 87, str.75 až 86, 1991; Y.I. Ahn a kol., Hum. Hered. 41, str. 281 až 289, 1991; Q. Zenk, M. Dammerman, Y. Takada, A. Matsunage, J.I. Breslow a j. Sasaki, Hum.Genet 95, str. 371 až 375, 1994).
Apo Cílí má schopnost inhibovat aktivitu 1ipoproteinové lipázy CLPL) CC.S.Wang, V.J.McConnathy, H.U. Kloer a P. Alaupovic, J. Clin. Invest- 75, str. 384, 1984) a snižovat odstraňování zbytka 1ipoproteinfl bohatých na triglyceridy CTGRL) cestou apolipoprotein E receptorů CF. Shelburne, J. Hanks,
V. Meyers a S. Quarfordt, J- Clin. Invest. 65, str. 652, 1980; E. Vindler a R.J.Havel, J. Lipid Res. 26, str. 556, 1985). U pacientů s deficitem apo Clil je katabolizmus THRL urychlován CN.N. Ginsberg, N.A. Le, I.A. Goldberg, J.C. Gibson, A- Rubinstein, P. Wang-Iverson, R. Horům a V.V. Brovn, J.Clin. Invest. 78, str. 1287, 1986). Naopak nadměrná exprese lidského apo Clil u transgemických myší je spojena se závažnou hypertriglyceridemií CY. Ito, N. Azrolan, A. 0 Connell, A. Walsh a J.L. Breslow, Science 249, str. 790, 1990).
• · · ·
Těmito mechanizmy přináší apo Clil pouze redukci katabolizmu TGRL vedoucí k nárůstu koncentrace triglyceridů. Snížení koncentrace apo CHI v plasmě se jeví jako určitá hodnota, je-li žádoucí snížení triglyceridemie terapeutickým cílem u rizikové populace.
Sloučeninami podle vynálezu jsou dihydrobenzodiazepiny, které jsou schopné snižovat sekreci apo Clil.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát benzodiazepinu obecného vzorce I
kde znamená čárkovaná čárka možnou dvojnou vazbu,
R1 popřípadě halogenovanou <Ci-Cis)alkýlovou skupinu, popřípadě halogenovanou (Ci-Cislalkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nebo CCeCiβ)arylovou skupinu popřípadě substituovanou popřípadě halogenovanou CCi-Cio)alkylovou skupinou, popřípadě halogenovanou (C1-C12lalkoxyskupínou, atomem halogenu, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou;
n 0,1,2,3 nebo 4;,
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, popřípadě halogenovanou <Ci-Cisjalkylovou skupinu: (C1-C18jalkoxyskupinu; skupinu CC6-Ciβ)arylevou; (Cď-Cis)aryl<Ci-i2jalkylovou;
heteroarylovou, heteroary1(Ci-C12)alkýlovou, (Ce-Cis)aryloxyskupinu, CCď-Cis)aryl(Ci-C12)alkoxyskupinu, heteroaryl oxyskupinu; nebo heteroaryl(C1-C12)alkoxyskupinu; přičemž arylové a heteroarylové podíly jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, popřípadě halogenovanou CC1-C12^alkoxyskupinou, popřípadě halogenovanou CCi-C12)alkylovou skupinou, nitroskupinou nebo hydroxy1ovou skup i nou;
R4 atom vodíku, (Ci-Cis)alkylovou skupinu nebo (C6-C18)arylovou skupinu, přičemž je arylová skupina popřípadě substituována atomem halogenu, popřípadě halogenovanou (C1-C12^alkoxyskupinou, popřípadě halogenovanou CCi-C12)alkylovou skupinou, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou:
X atom kyslíku, síry nebo skupinu -NT, kde znamená T atom vodíku, skupinu (C1-C12)alkylovou, CCe-Cis)arylovou nebo (Ce-Cis)aryl<Ci-Ci2^alkylovou nebo (C6-Cis)arylkarbonylovou skupinu:
R5 skupinu CCi-Cis)alkylovou: hydroxyCCi-Cis)alkylovou;
(Ce-Ciβ)aryl(C1-C12)alkýlovou; (C3-C12)cykloalkyl(Ci C12 )alkylovou; (C5-C12 )cykloalkeny1(C1-C12)alkylovou; heteroary1(Ci-C12)alkylovou popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su níže definovanými; nebo znamená (C3-C12)cykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou oxoskupinou a popřípadě nekondenzovanou na (Ce-Cl8)arylovou skupinu, přičemž je soubor popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty Su níže definovanými ; nebo znamená skupinu -CH2-CRa=CRbRc (přičemž Ra, Rb a Rc znamenají na sobě nezávisle skupinu (Ci-Cie)alkylovou, (C2-Cie)alkenylovou, atom vodíku nebo (C6-Cis)arylovou skupinu); nebo skupinu -CHA-CO-Z, kde znamená ······ 4 4 · ·· · · • 4 4 4 · · 4 4 4 4 ·
444 44 4 444
44 44 «44 4· 4444
Z popřípadě halogenovanou (Ci-Cisjalkylovou skupinu: popřípadě halogenovanou (Ci-Cis^alkoxyskupinu; (C3-C12}cykloalkýlovou skupinu; (C3-C12jcykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou oxoskupinou a popřípadě nekondenzovanou na (C6-Cis)arylovou skupinu; (C6-Ci8>aryliCi-Cis)alkýlovou skupinu; CC6-Ci8)aryl<Ci-Ci2>al~ koxykarbonylamino(Ci-C12)alkylovou skupinu, přičemž je alkylový podíl popřípadě substituovaný (Ci-Ci2jalkoxykarbony1(Ci-C12^alkylovou skupinou; skupinu (Ci-Ci2>~ a1koxykarbony1ovou; ( Ci -Ci2)a1koxykarbony1(Ci-Ci2)a 1 kylovou; (C6-C10)arylovou; (Ce-Cis)arylovou skupinu na kondenzovanou na nenasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou oxoskupinou; nebo heteroarylovou skupinu; přičemž jsou arylový, heterocyklický, cykloalkýlový a heteroarylový podíl popřípadě substituovány atomem halogenu; skupinou hydroxylovou; popřípadě halogenovanou (Ci-Ci2>alkýlovou; popřípadě halogenovanou (Ci-C12^alkoxyskupinou; nitroskupinou; kyanoskupinou; (Ci-C12íalkylendioxyskupinou; skupinou (Ci-C12)alkylenovou; karboxy(Ci-Ci2)alkýlovou; (C2-C12íalkenyloxyskupinou; popřípadě halogenovanou (Ci-C12 jalkylsulfonyloxyskupinou; kyano(Ci-C12 jalkylovou skupinou; skupinu -Cy-alk-NH-S02-Ar, kde znamená alk (C1-C12)alkylovou skupinu, Cy (C3-C12jcykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými a Ar znamená (Ce-Ci8)arylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovaným; skupinu -alk-Cy, kde alk a Cy mají shora definovaný význam; (C1-C12 jakoxykarbony1(C1-C12jalkoxyskupinu; (Ci-C12 í~ alkoxykarbonyl(Ci-C12)alkylovou skupinu; nasycenou heterocykl ickou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (CiC12 jalkylkarbonyloxyskupinu; (C1-C12 5alkylkarbonylaminoskupinu; popřípadě halogenovanou (Ci-C12)alky1thioskupinu: (Ci-C12)a1kylkarbony1oxy<Ci-C12)alkoxyskupinu skupinou obecného vzorce
kde znamená p O, 1, 2, 3 nebo 4 a St (Cď-Cis)arylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými: CCi-C12)alkoxykarbonylovou skupinu; CCď-Cis)ary1thioskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (C3-C12)cykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; skupinu -Cy-CO-O-alk, kde alk a Cy mají shora uvedený význam; skupinu -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk'’, kde alk a Cy mají shora uvedený význam. a alk' a alk'' znamenají na sobě nezávisle <CiC12)alkylovou skupinu; skupinu -NR°-CO-alk’-Het, kde alk' má shora uvedený význam, R° znamená atom vodíku nebo CC1-C12^alkylovou skupinu a Het znamená heteroarylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; skupinu diCCi-C12)alkoxyfosforylCC1-C12jalkylovou; nebo <CďCielarylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; CCďCielaryloxyskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (CďCielarylovou skupinu nakondenzovanou na nenasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou na heterocyklickém podílu oxoskupinou a celý soubor je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; CC6-Cis)ary1CCi-C12)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (Cs-Cie>arylsulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (C6-Ci8>a8
ryl(C1-C12jalkylovou skupinu, jejíž arylový podíl je popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (Cď-Cis > alkylkarbonyl ovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; a
A atom vodíku, (Ce-Cis jarylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými nebo (Ci-Ci2>alkýlovou skupinu; nebo
R4 a R& znamená dohromady skupinu -CR6=CR7, přičemž CR6 je vázán na X,
R6 atom vodíku; skupinu (Ci-Cisjalkylovou; CC3-C12jcykloalkylovou; (C&-Ci8jarylovou; karboxy(Ci-C12jalkylovou; (Ci-Ci2 jalkoxykarbony1(Ci-C12 jalkylovou; heteroarylovou; (C6-Ciβjary1(Ci-C12jalkylovou; a heteroary1(CiC12jalkylovou; přičemž arylové a heteroarylové podíly jsou popřípadě substituovány (Ci-C12jalkylovou skupinou, (Ci—C12jalkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu nebo di(Ci-C12jalkoxyfosfory1(Ci-C12 jalkylovou skupinou;
R7 atom vodíku; skupinu hydroxylovou; di(Ci-12jalkylamino(Ci-Ci2 jalkýlovou; popřípadě halogenovanou (Ci-Ciejalkylovou; karboxylovou; karboxy(Ci-Ci2jalkylovou popřípadě substituovanou aminoskupinou; skupinu (Ci~ C12jalkoxykarbonylovou; (Cď-Ciejarylovou; heteroarylovou; (Cď-Ci8 jary1(Ci-C12jalkýlovou;nebo heteroary1(Ci-C12jalkylovou; (C6-Ci8 jarylovou nekondenzovanou na nenasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou na heterocyklickém podílu oxoskupinou; skupinu (C3-Ci2jcykloalkýlovou; přičemž arylový, heterocyklický, cyk1oa1ky1ový a heteroarylový podíl je popřípadě substituován atomem halogenu, skupinou hydroxylovou, hydroxy(Ci-C12jalkoxyskupinou, popřípadě haloge9
novanou (Ci-C12lalkylovou skupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-C12)alkoxyskupinou; karboxylovou skupinu;
<Ci-C12lalkoxykarbonylovou skupinu; nitroskupinou;, kyanoskupinou; kyano(Ci-Cielaikylovou skupinou;, (Ci-Cie lalkylkarbonyloxyskuplnou; (C2-C12 laiky lenovou skupinou; (Ci~Ci2lalkylendioxyskupinou; (Ci-C12lalkylthioskupinou; (Cď-Cis)ary1thioskupinou popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; di(Ci-C12lalkylaminoskupinou; skupinou obecného vzorce
-(CH2)p-— kde znamená p O, i, 2, 3 nebo 4 a St skupinu CCe-Cielarylovou; skupinu -alk-Cy-NH-SCte-Ar, kde znamená alk <Ci-C12laikylovou skupinu, Cy (C3-C12Icykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými a Ar (Ce-Ciβ1arylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými ; skupinu -Cy-alk-NH-S02-Ar, kde Cy, alk a Ar mají shora uvedený význam; -alk-Cy, kde alk a Cy mají shora uvedený význam; skupinu -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk' , kde alk a Cy mají shora uvedený význam a alk' a alk*' znamenají na sobě nezávisle (Ci-C12laikylovou skupinu; di(Ci-Ci2l~ alkoxyfosforyl(C1-C12lalkylovou skupinu; (Ce-Cislarylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (C6-Cielaryloxyskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (Cs-Cielarylkarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (Cď-Cislarylsulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; CC6-Cislaryl(C1-C12lalkoxyskupinu, ve které je arylový podíl popřípadě substituován jedním nebo
několika substituenty Su dále definovanými: nasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (Ce-Cis)ary1(Ci-C12)alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále def inovanými;
Su skupinu hydroxylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, popřípadě halogenovanou (Ci-C12laikylovou skupinu a popřípadě halogenovanou (Ci-C12jalkoxyskupinu; nebo
R6 a R7 vytvářejí dohromady (C3-C12)alkylenový řetězec popřípadě přerušený atomem dusíku, který je popřípadě substituován skupinou (Ci-C12)alkylovou nebo (Ce-Cie) arylovou nebo (C6-Cis>aryl(Ci-C12)alkylovou, kruh vytvářený -CR6=CR7 popřípadě nekondenzovaný na (Ce-Cisíarylovou skupinu, přičemž arylový podíl těchto skupin je popřípadě substituován atomem halogenu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-C12>alkylovou skupinou nebo popřípadě halogenovanou (Ci-C12^alkoxyskupinou a jeho farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami nebo se zásadami, přičemž sloučeniny odpovídající jedné z definic (a) až (e) vynález nezahrnuje (a) X = S, n = O, R2 znamená skupinu methylovou a R3 znamená atom vodíku, R4 a R5 spolu vytvářejí skupinu CR6=CR7, kde je CR6 vázán na X, R6 a R7 spolu vytvářejí řetězec -(CH2>3nebo -(CH2)4- nebo R6 znamená atom vodíku nebo propylovou skupinu a R7 fenylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou OCH3 nebo hydroxylovou skupinou, • · ·
Cb) η = O nebo 2, X = S, R2 = R3 - R4 =H, R5 =CH3, (c) n = 0, R2 = H, R3 = CgH5, R4 =H nebo CH3, X - S, R5 =CH3 ,
Cd) n = 0 nebo 1, R2 = popřípadě substituovaný fenyl, R3 = R4
=H, X = benzyl, NT, T = H CH3, nebo nebo CH3, fenethy1, R5 = popřípadě substituovaný
(e) n = 0, R2 = R3 = R4 =H, X = NH, R5 =
benzyl, fenethy1, hydroxyethy1 nebo 3,4-dimethoxyfenethy1 -
V literatuře CJ. Heterocycl. Chem . 6C4), str. 491, 1969)
jsou popsány deriváty benzodiazepinu, jejichž struktura je podobná struktuře tetramisolu CDL-2,3,5,6-tetrahydro-6-feny1 imidazo[2,1-bl thiazolhydrochloridu), který je mocným anthelmintickým činidlem. Vynález nezahrnuje proto sloučeniny, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci I shora charakterizovanému.
Vynález je zaměřen nejen na sloučeniny obecného vzorce I, nýbrž také na jejich soli.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I mají kyselou skupinu a například karboxylovou skupinu, mohou vytvářet soli s minerální nebo s organickou zásadou.
Jakožto příklady solí s minerálními nebo s organickými zásadami se uvádějí soli s kovy a zvláště s alkalickými kovy, s kovy alkalických zemin a s přechodovými kovy Cjako jsou například sodík, draslík, vápník, hořčík a hliník) nebo se zásadami jako například s moniakem nebo se sekundárními nebo s terciárními aminy (jako jsou například diethylamin, triethylamin, piperidin, piperazin nebo morfolin) nebo se zásaditými aminokyselinami nebo s osaminy Cjako je například meglumin) nebo s aminoalkoholy Cjako je například 3-aminobutanol a 2-aminoethanol)- 12
Pokud sloučeniny obecného vzorce I mají zásaditou skupinu a například atom dusíku, mohou vytvářet soli s organickými nebo s minerálními kyselinami.
Jakožto soli s organickými nebo s minerálními kyselinami se příkladně uvádějí hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, citrát, maleát., fumarát, 2-naftalensulfonát a para-toluensulfonát.
Vynález zahrnuje také soli vhodné pro oddělování nebo pro krystalizaci sloučenin obecného vzorce I, jako jsou například soli s kyselinou pikrovou, stavělovou nebo soli s opticky aktivní kyselinou, například s kyselinou vinnou, dibenzoylvinnou, mandlovou nebo kafrsulionovou.
Obecný vzorce I zahrnuje všechny typy geometrických isomerfi a stereoisomerfl sloučenin obecného vzorce I.
Podle vynálezu se výrazem alkyl míní lineární nebo rozvětvená skupina na uhlovodíkové bázi s 1 až 18 atomy uhlíku, výhodněji 1 až 12 atomů uhlíku například 1 až 10 atomy uhlíku a zvláště 1 až 6 atomy uhlíku. Jakožto příklady se uvádějí zvláště skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terč-butylová, isobutylová, pentylová, hexylová , hept-ylová, oktylová, nonylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová a oktadecylová skupina.
Výrazem alkoxy se míní shora definovaná alkylová skupina, vázaná na atom kyslíku. Jakožto příklady se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropyloxyskupina, butoxyskupina a hexyloxyskupina.
Výrazem popřípadě halogenovaná se míní skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu.
*·Μ ·4 «4 • 4 4 4 4 4
4
4444
Pokud je alkylová skupina popřípadě halogenovaná, je to s výhodou perfluoralkýlová a zvláště pentafluorethylová nebo trifluormethylová skupina.
Pokud je alkoxyskupina popřípadě halogenovaná, je to s výhodou skupina -O-CHF2 nebo perfluorovaná skupina. Jakožto příklady perf luorovaných skupin se uvádějí -CICF3 a -OCF2-CF3 skupina .
Výrazem alkylenová skupina se míní lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina, to znamená dvouvazná skupina, kterou je lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec.
Výrazem cykloalkyl se míní nasycená uhlovodíková skupina monocyklická nebo polycyklická a s výhodou obsahující 3 až 18 atomů uhlíku, výhodněji 3 až 12 atomů uhlíku například 3 až 8 atomů uhlíku.
Polycyklická cykloalkylová skupina sestává z monocyklů vytvářejících nakondenzované páry (například ortonakondenzované nebo peřínakondenzované) tedy dvojice, které obsahují alespoň dva společné atomy uhlíku.
Jakožto monocyklické cykloalkylově skupiny se uvádějí jakožto zvláště výhodné skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová, cyklodecylová, cykloundecylová a cyklododecylová skupina.
Jakožo polycyklické cykloalkylové skupiny se mohou uvést skupiny adamantylová, norbornylová nebo skupiny obecného vzorce
«0 00 0 0· 0
0 «
0 0 0
0 0
0000 • re· ·· ♦ » v « · 0 · · ·· • · · « · · • · · · · · · » » 0 · « « » ·· ·· 00 »4·
Výrazem cykloalkeny1 se míní shora charakterizovaná cykloalkylové skupina obsahující jednu nebo několik dvojných vazeb, s výhodou jednu dvojnou vazbu.
Výrazem Hal se míní at-om fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výrazem alkenyl se míní lineární nebo rozvětvená skupina na uhlovodíkové bázi obsahující jednu nebo několik dvojných vazeb. Jakožto příklady se uvádějí zvláště alkenylové skupiny mající pouze jednu dvojnou vazbu, jako jsou skupina -CH2-CH2-CH=CCCH3>2, vinylová nebo allylová skupina.
Výrazem •'aryl se míní monocyklická nebo polycyklické aromatická skupina na uhlovodíkové bázi obsahující s výhodou 6 až 18 atomů uhlíku, například 6 až 14 atomů uhlíku a zvláště 6 až 10 atomů uhlíku.
Každá polycyklické arylová skupina obsahuje dva nebo několik monocyklických aromatických kruhů, kondenzovaných do dvojic, to znamená, že kruhové páry obsahují alespoň dva společné atomy uhlíku.
Jakožto výhodné příklady polycyklických aromatických skupin se uvádějí bicyklické, tricyklické a tetracyklické skupiny.
Z těchto shora uvedených skupin se uvádějí skupina fenylová, naftylová, antrylová, fenantrylová, pyrenylová, chrysenylová a naftacenylová skupina.
Výrazem heteroaryl se míní monocyklická nebo polycyklická aromatická skupina obsahující jeden nebo několik heteroatomO ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku, síry a fosforu- S výhodou obsahuje heteroarylová skupina 1 až 3 heteroatorny ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry15 ·«»·· 44 • * *4 * 4 4 4
44 • 4 4 ·· 44 • 4 4 4 4 4 • · ♦ * · ·· 4444
Pokud je skupinou polycyklická aromatická skupina, obsahuje taková skupina dvě nebo několik aromatických monocyklických kkruhfl kondenzovaných do dvojic, přičemž každý monocyklický kruh obsahuje popřípadě jeden nebo několik endocyk1 i ckých heteroatomfi.
S výhodou je polycyklická heteroarylová skupina bicyklická nebo tricyklická.
S výhodou jsou monocyklická heteroarylová skupina a monocyklický kruh vytvářející polycyklickou heteroarylovou sloučeninu pětičlenné až sedmičlenné- Jakožto příklady monocyklických heteroarylových skupin se uvádějí skupina furylová, thienylová, pyrrolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxadiazolylová, triazolylová, thiadiazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrazinyl ová a triazinylová skupina.
Jakožto příklady polycyklických heteroarylových skupin se uvádějí skupina indolizinová, indolová, isoindolová, benzofuranová, benzothiofenová, indazolová, benzimidazolová, benzthiazolová, purinová, chinol izinová, chinolinová, isocliinolinová, cinnolinová, ftalazinová, chinazolinová, chinoxa1 inová, naftyridinová, pteridinová, pyrazolotriazinová, thiazolopyri midinová, pyrazolopyrimidinová, karbazolová, akridinová, fenazinová, fenothiazinová, fenoxazinová nebo skupina obecného vzorce
kde znamená X atom kyslíku nebo síry.
Jakožto příklad heteroarylové skupiny se uvádí arylová skupina se 6 až 18 atomy uhlíku kondenzovaná na aromatickou ······ ·· · · · ·· • φ · · ··· · «· · ·· ·· ·· ··· ·· ···· heterocyklickou skupinu, například pětičlenná až sedmičlenná aromatická heterocyklická skupina mající jeden, dva nebo tři endocyklické heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry.
Výrazem nasycený nebo nenasycený heterocyklus se míní monocyklická nebo polycyklická skupina obsahující jeden nebo několik heteroatomů ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku, síry a fosforu. S výhodou obsahuje heterocyklická skupina 1 až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry. Pokud je heterocyklickou skupinou skupina polycyklická, obsahuje taková skupina dvě nebo několik nasycených nebo nenasycených monocyklických kruhů, které jsou pětičlenné až sedmičlenné, kondenzovaných do dvojic.
Pokud je heterocyklická skupina monocyklická, je pětičlenná až sedmičlenná.
Z polycyklických heterocyklů jsou výhodnými skupiny bicykl ické nebo tricyklické.
Jakožto příklady nasycených heterocyklických skupin se uvádějí skupina tetrahydrofuranová, tetrahydrothiofenová, tetrahydropyrrolová, tetrahydrooxazolová, dioxolanová, tetrahydrothiazolová, tetrahydroimidazolová, tetrahydropyrazolová, tetrahydroisoxalová, tetrahydroisothiazolová, tetrahydrooxadiazolová, tetrahydrotriazolová, t-etrahydrothiadiazolová, piperidinová, dioxanová, morfolinová, dithianová, thiomorfolinová, piperazinová a trithianová skupina.
Jakožto příklady nasycených heterocyklických skupin se mohou také uvádět nasycené deriváty polycyklických heteroarylových skupin shora uvedené jakožto výhodné skupiny.
Jakožto příklady nenasycených heterocyklických skupin se
uvádějí nenasycené deriváty nasycených heterocyklických skupin shora uvedené jakožto nenasycené deriváty shora uvedených heteroaryl fiVýrazem nenasycený heterocyklus se míní nearomatické heterocyklické skupiny obsahující jednu nebo několik nenasycených vazem ethylenického typu.
S výhodou nenasycené heterocykly obsahují pouze jednu dvojnou vazbu. Jakožto výhodné příklady nenasycených heterocykl ických skupin se uvádějí skupina dihydrofurylová, dihydrothienylová, dihydropyrrolylová, pyrro1 iny1ová. oxazolinylová, thiazolinylová, imidazolinylová, pyrazolinylová, isoxazolinylová, isothiazolinylová, oxadiazolinylová, pyranylová a nenasycené monoderiváty skupiny piperidinové, dioxanové, piperazinové, trithianové morfolinové, dithianové, thiomorfolinové a také tetrahypyridazinylové, tetrahydropyrimidinylové a tetrahydrotriaziny1ové.
Pokud skupina Z nebo R7 obsahuje nebo znamená arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě kondenzovou s nenasycenou heterocyklickou skupinou substituovanou oxoskupinou, obsahuje nenasycená heterocyklická skupina s výhodou alespoň jednu nenasycenou vazbu společnou s arylovou skupinou.
Jakožto příklady takových arylových skupin, kondenzovaných s nenasycenou heterocyklickou skupinou, se zvláště uvádějí skupina vzorce
HN
Pokud skupina Z nebo R7 obsahuje skupinu vzorce
znamená p s výhodou 0 nebo 1 a St s výhodou znamená fenylovou skupinu.
S výhodou jsou extremity 1 a 2 této skupiny vázány na dva sousední atomy uhlíku uvedené arylové, heterocyklické, cykloalkylové nebo heteroarylové skupiny. S výhodou znamená St fenylovou skupinu. Jakožto příklady se připomínají skupina Z vzorce podle příkladu
133 a R7 vzorce podle příkladu 119.
Výrazem popřípadě substituovaný se obecně míní popřípadě substituovaný jednou nebo několika zmíněnými skupinami.
Například v případě, kdy R1 znamená arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, je arylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu a hydroxylovou skupinu.
• * · ·
Počet substituentu je však omezen možným počtem substituentfi.
V případě, kdy R6 a R7 znamená alkylenový řetězec přerušený atomem dusíku, může být tento atom dusíku substituován pouze jedinou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, arylovou a arylalkylovou.
První skupinou sloučenin podle vynálezu jsou bicyklické deriváty, ve kterých R4 a R5 nevytvářejí spolu dohromady skupinu -CR6=CR7-.
Druhou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou tricyklické deriváty, ve kterých R4 a R5 vytvářejí spolu dohromady skupinu -CR6=CR7-, avšak R6 a R7 nevytvářejí spolu dohromady alkylenový řetězec popřípadě přerušený atomem dusíku.
Třetí skupinou sloučenin podle vynálezu jsou tetracyklické deriváty, ve kterých R4 a R5 vytvářejí spolu dohromady skupinu -CR6=CR7-, přičemž R6 a R7 vytvářejí spolu dohromady alkylenový řetězec popřípadě přerušený atomem dusíku.
Jestliže R6 a R7 vytvářejí spolu dohromady alkylenový řetězec popřípadě přerušený atomem dusíku, může se kruh, vytvořený -CR6=CR7-, kondenzovat s arylovou skupinou se 6 až 18 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika skuP i nam i Su.
S výhodou vytváří -CR6=CR7-, skupinu
Podle vynálezu první skupinu výhodných sloučenin (skupinu 1) vytvářejí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NT, kde má T shora uvedený význam a R4 a R5 spolu do20 · · · · · ·· ··
4 4 4 · 4 4 · * « * hromady vyrvářejí skupinu -CR6=CR7-.
Z těchto součenin jsou výhodnými sloučeniny, kde znamená
R6 atom vodíku a R7 hydroxylovou skupinu; nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, nit-roskupinou, hydroxylovou skupinou, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
Nejvýhodněji znamená R7 hydroxylovou nebo fenylovou skupinu.
Jakožto výhodně významy symbolu T se uvádějí atom vodíku a alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methylová skupina.
Druhou skupinu výhodných sloučenin (skupinu 2) vytvářejí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom síry;
R4 atom vdodíku;
R5 skupinu -CH-CRa=CRbRc, kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, Rb alkylovou skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku a Rc atom vodíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; skupinu -CH2-CO-Z, kde znamená Z alkylovou skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pětičlennou nebo šestičlennou hateroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě kondenzovanou na pětičlennou až sedmičlennou aromatickou nebo nenaycenou heterocyklickou skupinu; přičemž je arylový a heteroarylový podíl těchto skupin popřípadě substituován atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou se 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou se 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupi21
nou nebo arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou se 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenovanou alky1oxyskupinou se 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinou); alkylovou skupinu se 1 až 6 atomy uhlíku; hydroxyalkylovou skupinu se 1 až 6 atomy uhlíku; arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu; cykloalkenylalkylovou skupinu s 6 až 8 atomy uhlíku v cykloalkenylovem podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu; nebo isoxazolylaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R4 a R5 spolu dohromady vytárejí skupinu -CR6=CR7, kde znamená
R6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku), karboxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkoxykarbonyl alky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i valkoxypod i 1u; a
R7 atom vodíku; hydroxylovou skupinu; dialky1aminoalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu; arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; heteroarylovou skupinu; arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu; přičemž je arylovy a heteroarylovy podíl těchto skupin popřípadě substituován alkoxykarbonylovou skupinou se 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou • φ φ
skupinou se 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou se 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenovanou alkoxyskupinou se 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinou), nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku kondenzovanou na pětičlennou až sedmičlennou aromatickou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři endocyklické hateroatomy volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry; nebo R6 a R7 vytvářejí spolu alkylenový řetězec přerušený atomem dusíku popřípadě substituovaný arylalkylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je arylový podíl popřípadě substituován atomem halogenu, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,hydroxy1ovou skupinou nebo nitroskupinouZe shora uvedených jsou zvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R4, R5, R6 a R7 :
R5 skupinu -CHz-CRa=CRbRc, kde znamená Ra alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo atom vodíku, Rb alkylovou skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku a Rc atom vodíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku s jednou nenasycenou vazbou; skupinu -CH2-CO-Z, kde znamená Z alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v a1koxypodί1u, fenylovu skupinu (popřípadě substituovanou skupinou fenylovou nebo hydroxylovou), naftylovou skupinu, fenylovou skupinu kondenzovanou na skupinu dihydrofurylovou, dihydrothienylovou nebo dihydropyrrolylovou, skupinu furylovou, thienylovou nebo pyrrolylovou; skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku; hydroxyalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku; benzylovou; cykloalkenylaikylovou se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkenylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovem podílu; nebo isoxazolylaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 a R5 spolu dohromady vytvářejí skupinu -CR6=CR7, kde znamená
R6 nebo R7 nebo oba tyto symboly skupinu i), ii) nebo iii)
i) R6 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou; karboxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém i v alkoxypod i 1u;
ii) R7 znamená atom vodíku: hydroxylovou skupinu; dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu; alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu; naftylovou skuinu; fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydroxylovou skupinou, fenylovou skupinou, která je jako taková popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo nitroskupinou, nebo znamená fenylovou skupinu kondenzovanou na skupinu dihydrofurylovou, dihydrothienylovou nebo dihydropyrrolylovou; dále znamená skupinu pyridylovou; fůrylovou; thienylovou; nebo benzylovou;
···· ·· ·· * *( ,, • · · · · · · · · · φ
4 4 · 4 4 4*4 ·· 44 444 44 4444 iii) R6 a R7 spolu vytvářejí alkylenový řetězec přerušený atomem dusíku popřípadě substituovaný fenylakylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž alkylový podíl je popřípadě substituován atomem halogenu.
Ze shora uvedených sloučenin skupiny 1 a 2 je alespoň pro jednu z nich výhodně, když znamená n, R1, R2 a R3
R3 atom vodíku;
R2 atom vodíku nebo skupinu arylovou se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou ;
R1 atom halogenu;
η 0, 1, nebo 2, výhodněji O nebo 1 a nejvýhodněji 0.
Výhodnými jsou sloučeniny podle příkladu 1 až 67. Z těchto sloučenin jsou obzvláště výhodnými:
3- (. bifenyl -4-y 1) -5,6-dihydrothiazolo[ 2, 3-b] -1,3-benzodiazepin (příklad 4);
3-(2-furyl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (příklad 43);
3-[4-(ethoxykarbonyl)feny13-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (příklad 36);
l-(2-fury1)-2-(4,5-dihydro-3H-l,3-benzodiazepin-2-ylsulfamy 1 ) ethanon, (příklad 14);
1-(bifenyl-4-y1)-2-(4,5-dihydro-3H-l,3-benzodiazepin-2-y1sulfamy1)ethanon, (příklad 5);
3-(bifenyl-3-yl )-5,6-dihydrot.hiazolo[2,3-b] -1,3-benzodiazepin (příklad 38);
1-(3,4-dihydroxyfeny1)-2-(4,5-dihydro-3H-l,3-benzodiazepin-2-ylsulfamyl)ethanon, (příklad 29);
3-(3,4-dihydroxyfeny1)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-l,3benzodiazepin (příklad 59); a
3- (bifenyl-4-y1)-7-chlor-5,6-dihydrothiazoloC 2,3-b]-l,3-benzodiazepin (příklad 66).
Sloučen iny obecného vzorce I se mohou připravovat jednoduše níže uvedenými způsoby:
A)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom síry, R4 a R5 spolu nevytvářejí skupinu -CR6=CR7- a čárkovaná čára nic neznamená .
Sloučeniny se mohou jednoduše připravovat tak, že se nechává reagovat thion obecného vzorce II (RJ)n
(II) kde mají n, R1 , R2, R3 a R4 u obecného vzorce I uvedený význam, s halogenovaným derivátem obecného vzorce III
Hal1 - R5 (III) kde znamená Hal1 atom halogenu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovem podílu, který je popřípadě halogenován, nebo arylsulfonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž je arylový podíl popřípadě substituován a1kýlovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a R& má u obecného vzorce I uvedený význam.
• ·· 0 ·« • · · * 00 *0 ·· ♦ · 0 0 • · 0 0 *0 *·
S výhodou znamená Hal1 atom halogenu, tosylovou nebo mesylovou skupinu. Reakce se s výhodou provádí v polárním rozpouštědle, které je inertní k reagujícím složkám.
Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí lineární nebo cyklický ether, jako jsou dialkylethery (diethylether a diisopropylether) nebo cyklické ethery (jako jsou tetrahydrofuran nebo dioxan) nebo také polyethery jako například dimethoxyethan nebo diethyleng1yko1d i methy1ether.
Reakční teplota je obecně -20 až 70 C, s výhodou O až 50 C a ještě výhodněji 15 až 35 C, například teplota místnosti.
Zvláštění případ tohoto způsobu je níže objasněn na případu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom síry, R4 má shora uvedený význam a R5 znamená skupinu -CH2-CO-Z, přičemž Z má u obecného vzorce I uvedený význam.
Podle tohoto způsobu se thion obecného vzorce II za shora uvedených podmínek nechává reagovat s oc-halogenketonem obecného vzorce IVa
Z - CO - CH2 - Hal2 (IVa) kde Z má shora uvedený význam a Hal2 znamená atom halogenu. Při tomto zvláštním provedení je výhodné používat mírných reo akčních podmínek, zvláště teploty 0 až 60 C a především 15 až 35 *C.
Pokud ve sloučeninách obecného vzorce I, získaných způsobem ft, znamená R4 atom vodíku, je snadné připravit odpovídající sloučeniny, ve kterých znamená R4 alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkylaci za použití vhodných alkylačních činidel.
···· «· ·· · ·· ·· • « * ««·« · · « · ♦ ·»··» · fc · • » · · ·· · λ · · ·· ·· «· *»· fc· «fctfc
Tak se sloučenina, ve které znamená R4 atom vodíku, může nechávat reagovat s halogenovaným derivátem obecného vzorce R4-X, kde znamená R4 alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku a X atom halogenu, v přítomnosti zásady.
Jakožto příkldy zvláště vhodných zásad se uvádějí triethylamin, N-methylmorfolIn, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,N-diethylamin, minerální zásady typu hydroxidů alkalických kovů (například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný), uhličitanů alkalických kovů (hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný) a hydridů alkalických kovů (například hydrid sodný).
B)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom síry, R4 a R5 spolu vytvářejí skupinu -CR6=CR7- a čárkovaná čára nic neznamená .
Tyto sloučeniny se mohou jednoduše připravovat tak, že se nechává reagovat «-halogenketon obecného vzorce IVb
R7 - CO - CHR6 - Hal3 (IVb) kde mají R6 a R7 shora uvedený význam a Hal3 znamená atom halogenu, s thionem obecného vzorce Ha (Ri)
(Ha) kde R1, n, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, v alifatické karboxylové kyselině se 2 až 6 atomy uhlíku jakožto v rozpouštědle při teplotě 90 až 130 C.
···· <·* «*. · «· »· ··· «··« *·«· • » · ··· » · · • · · · ··· ··· ·· «· ·« »· ··*·
Přesné reakční podmínky stanovuje pracovník v oboru podle reaktivity reakčních složek.
Jako příklady vhodných karboxylových kyselin se uvádějí kyselina octová, propionová, máselná, pivalová a valerová.
Je možné provádět tento způsob podle vynálezu v přítomnosti směsi rozpouštědel včetně jedné nebo několika alifatických karboxylových kyselin a popřípadě jednoho nebo několika jiných mísitelných polárních rozpouštědel, která jsou inertní k reagujícím složkám. Takovými přídavnými rozpouštědly jsou například alifatické alkoholy se 2 až 6 atomy uhlíku a s jednou hydroxylovou skupinou, jako například ethanol, isopropanol a terč-butana1.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě 100 až 125 C. Mflže být vhodné provádět reakci při teplotě zpětného toku rozpouštědla, a to zvláště v případě, kdy je rozpouštědlem kyselina octová.
C)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde čárkovaná čára nic neznamená a kde znamená X skupinu NH, R4 a R5 spolu vytvářejí skupinu -CR6=CR7- a R7 neznamená hydroxylovou skupinu.
Podle vynálezu se tyto sloučeniny se mohou jednoduše připravovat dvoustupňové:
V prvním stupni se nechává reagovat sulfid obecného vzor-
kde mají R1 , η, R2 a R3 u obecného vzorce I uvedený význam a • · · · · · alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se chráněným derivátem acetonu obecného vzorce VI
NH2 - CHR6 - CO - R7 (VI) kde R6 a R7 mají shora uvedený význam, přičemž je karbonylová skupina R6 chráněna chránící skupinou, která je labilní v kyselém pros třed i.
Příklady vhodných chránících skupin pro karbonylovou skupinu, která je labilní v kyselém prostředí, jsou uvedeny v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.
W. a Wuts P.G.M., 1991, John Viley & Sons; a v publikaci Protec ti ong Groups, Kocienski P.J. , 1994, Georg Thieme Verlag. Podle zvláště výhodného provedení se karbonylová skupina může chránit, ve formě cyklického nebo necykl ického ketalu.
Při tomto provedení je chráněným derivátem ketonu obecného vzorce VI, reagujícím se sulfidem obecného vzorce V, sloučenina obecného vzorce Via
NH
-CHR^—C-r7 0 ' (Via) fc kde R6 a R7 mají shora uvedený význam u obecného vzorce I a Ra a Rb znamenají na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 nebo spolu dohromady vytvářejí lineární nebo rozvětveý alkylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku, zvláště alkylenový řetězec se 2 až 3 atomy uhlíku.
Výhodnými ketaly jsou zvláště 1,3-dioxolány a methylketa 1 y.
Je však vhodné chránit karbonylovou skupinu jinými chrá- 30 ·· · · ··
ničími skupinami jako dithioketaly a hemithioketaly nebo vytvořením enoletheru, thioenoletheru, thiazolidinů nebo imidazolidinfl.
Jako rozpouštědel pro tuto reakci se používá polárních rozpouštědel schopných rozpouštět reakční složky. Podle tohoto kriteria se jako rozpouštědlo volí nitril, například acetonitril nebo isobutyronitri1.
Pokud se při reakci vychází z ketalu obecného vzorce Via, získá se na konci prvního stupně sloučenina obecného vzorce VII
kde n, R1 , R2 , R3 , R6 , R7 , R3 a Rb má význam uvedený u obecného vzorce I a Via. Sloučenina, získaná reakcí II s chráněným derivátem ketonu obecného vzorce VI a například se shora uvedenou sloučeninou obecného vzorce VII, se pak zpracovává v kyslém prostředí k dosažení cyklizace.
K tomuto účelu se bez jakéhokoliv upřednostňování mflže použít Bronstedovy nebo Lewisovy kyseliny, minerální kyseliny nebo organické kyseliny.
Jakožto příklady vhodných kyselin se uvádějí zvláště kyselina octová, mravenčí, štavelová, methansulfonová, p-toluensulfonová, trifluoroctová, trifluormethansulfonová, Lewisovy kyseliny například chlorid boritý, fluorid boritý, bromid boritý nebo chlorovodíková kyselina.
Reakce se obecně provádí při teplotě 15 až 50 C, zvláš31 tě 20 až 30 C.
Volba použitého rozpouštědla závisí na použité kyselině. Pokud se jako kyseliny použije chlorovodíkové kyseliny, provádí se reakce s výhodou v alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, například v ethanolu.
Shora uvedeným zůsobem se připraví sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T atom vodíku.
Pro přípravu odpovídajících sloučenin, kde znamená T skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovem podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, se nechává reagovat v přítomnosti vhodné zásady sloučenina obecného vzorce I, kde znamená T atom vodíku, s halogenačním činidlem obecného vzorce Hal-T, kde znamená T skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a Hal atom halogenu.
Jakožto příkldy zvláště vhodných zásad se uvádějí N-methylmorfolin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiperidin, pyridin, 4-C1-pyrrolidinyDpyridin, pikolin, 4-CN,N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin a Ν,N-diethylani 1in.
Podmínky pro provádění této reakce jsou pracovníkům v oboru známy.
D)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde čárkovaná čára nic neznamená a kde znamená X skupinu -NT, kde T neznamená atom vodíku, R4 a R5 spolu nevytvářejí skupinu -CR6=CR7- a R7 znamená hydroxylovou skupinu.
• · ···<
Tyto sloučeniny se mohou připravovat reakcí sulfidu obecného vzorce V
kde mají n, R1 , R2 , R3 , R4 a alk shora uvedený význam, s derivátem obecného vzorce VIII
HTN - CHR6 - CO - Y (VIII) kde T a R6 mají uvedený význam u obecného vzorce I a Y znamená odstupující skupinu, při teplotě 50 až 150 C, zvláště 60 až 100 °C.
Jakožto odstupující skupina se uvádějí atomy halogenů, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina imidazolylová a arylalkoxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu.
Tato reakce se obecně provádí v polárním rozpouštědle a zvláště v nitrilu, například v acetonitrilu nebo isobutyronitrilu, přičemž acetonitril je obzvláště výhodným rozpouštědlemE)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde čárkovaná čára nic neznamená a kde znamená X skupinu -NT, kde R4 neznamená atom vodíku, R4 a R5 spolu nevytvářejí skupinu -CR6=CR7-.
Tyto sloučeniny se mohou připravovat reakcí sulfidu obecného vzorce Va • · · 4 »· 44 • 4 4 ·· · · • · · · · · • 4 » 4 · • · · · · · • 4 4 · · · ·· ·· ·· ·
(Va) význam u obec (IX) kde mají n, R1, R2, R3, R4 a alk shora uvedený ného vzorce I a V, s aminem obecného vzorce IX
T - NH - R5 kde T a R5 mají uvedený význam u obecného vzorce I. Tato reakce se provádí při teplotě 15 až 50 C, například 20 až 30
C, v rozpouštědle nitrilového typu, jako je acetonitril nebo
i sobutyron i tr i 1, pr i čemž rozpouštěd1em. acetonitril je obzvláště výhodným
F)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde čárkovaná čára nic neznamená
a kde znamená X atom síry, R4 a R5 spolu vytvářejí skupinu
-CR6=CR7- a R7 znamená hydroxylovou skupinu.
Tyto sloučeniny se mohou připravovat reakcí thionu obecného vzorce Ha
kde mají n, R1, R2 a R3 shora uvedený význam u obecného vzorce I, s halogenovým derivátem obecného vzorce X
Hal4 - CHR6 - CO - Y (X) kde znamená Hal4 atom halogenu a R6 a Y mají uvedený význam u obecného vzorce VIII.
• · · • · ·· · ·
Tato reakce se s výhodou provádí v aromatickém uhlovodíku se 6 až 10 atomy uhlíku, například v toluenu nebo v benzenu při teplotě obecně 80 až 130 C, například 100 až 120 C. Jako výhodné se uvádí var v toluenu pod zpětným chladičem.
G)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde čárkovaná čára nic neznamená a kde znamená X atom síry, R4 a R5 spolu vytvářejí skupinu -CH=CH- .
Tyto sloučeniny se mohou připravovat reakcí thionu obecného vzorce XI
kde mají n, R1, R2, R3, Ra a Rb shora uvedený význam u obecného vzorce I a VII, se silnou kyselinou, jako je kyselina sírová nebo chlorovodíková nebo s kyselinou uvedenou v odstavci C. Při tomto způsobu závisí reakční teplota na síle použité kyseliny- Obecně je reakční teplota 10 až 40 C dostačující, například je vhodná teplota 20 až 30 C. Reakce se může provádět ve vodném prostředí. V takovém případě získané reakční prostředí musí být homogenníH)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde čárkovaná čára nic neznamená a kde znamená X atom kyslíku, R4 a R5 spolu vytvářejí skupinu -CR6 =CR7- .
Tyto sloučeniny se připravují tepelnou cyklizací sloučenin obecného vzorce XII • · 4 · ·· 4« • ♦ · ·
• 4 ·4 (XII)
kde mají n, R1 , R2 , R3, R6 a R7 shora uvedený význam u obecného vzorce I a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s následnou dehydrogenací získané sloučeniny obecného vzorce
XIII
o sobě známými způsoby z organické chemie za získání žádané sloučeniny obecného vzorce I. Tepelná cyklizace se může provádět například v alifatickém alkoholu se 2 až 6 atomy uhlíku s jednou hydroxylovou skupinou, například v ethanolu, v isopropanolu nebo v terc-butanolu jakožto rozpouštědlech při teplotě 80 až 160 C.
I)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde čárkovaná čára znamená dvojnou vazbu.
Tyto sloučeniny se připravují dehydrogenací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde čárkovaná čára nic neznamená .
Tato dehydrogenační reakce se provádí o sobě známými způsoby například působenímsíry (Organic Synthesis, svazek 2, John Wiley & Sons, 1988, str. 423; Organic Synthesis, svazek 3, John Wiley & Sons,
• * ·· ·· * · ·
1988, str. 729;
v přítomnosti 5% palladia na uhlí varem v dekalinu pod zpětným chladičem (Organic Synthesis, svazek 4, John Wiley & Sons, 1988, str. 536);
2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu nebo DDQ (Organic Synthesis, svazek 5, John Wiley & Sons, 1988, str. 428; Synthesis, 1983, str. 310).
Thiony obecného vzorce II a Ha jsou sloučeniny, které se snadno připravují organickými syntézními způsoby z obchodně dostupných produktů.
Thiony obecného vzorce Ha jsou thiony obecného vzorce II, kde znamená R4 atom vodíku.
Tyto sloučeniny se mohou zvláště připravovat popřípadě upravením kteréhokoliv z následujících způsobů;
Spindler Juergen, Kempter Gerhard, Z. Chem. 27, 1, str. 36 až
37, 1987;
Setescat Linda L., Dekow Frederick W. , Kitzen Jan Μ. , Martin
Lawrence L., J. Med. Chem. 27, 3, str. 401 až 404, 1984;
Tyto dvě publikace popisují zvláště přípravu 1,3,4,5-tetrahydro-C1H,3H)-1,3-benzodiazepin-2-thionu, 1,3,4,5-tetrahydro-(1H,3H)-4-feny1-1,3-benzodiazepin-2-thionu a 1,3,4,5-tetrahydro- (. 1H, 3H ) -3 -methy 1 -4-f eny 1 -1,3 -benzod i azep i n-2-th i onu.
Ve schéma 1 se příkladně popisuje jeden způsob přípravy thionu obecného vzorce II, kde znamená R2 popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu a R3 atom vodíku a čárkovaná čára nic neznamená.
Schéma 1
CH3MgHal6
1.NaN02 silná kyselina
-<e2. zásada
H2/Ni v
XVII cs2
->
Keton obecného vzorce XIV se zpracovává za obvyklých podmínek Grignardovým činidlem vzorce ClblígHal6, kde znamená Hal6 atom halogenu- Reakce se provádí například v etheru, s výhodou v alifatickém etheru, jako je diethylether nebo diisopropylether nebo v tetrahydrofuranu při teplotě 20 až 50 C, zvláště 30 až 40 ’c. Po dehydrataci alkoholu, vznikajícího jako meziprodukt (v kyselém prostředí) se získá sloučenina obecného vzorce XV ve formě soli. Povaha proti iontu ve sloučenině obecného vzorce XV (který není uveden ve schéma 1) závisí na použité kyselině pro dehydrataci- V dalším stupni se sloučenina obecného vzorce XV zpracovává nitritem sodným v přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, a sloučenina, vznikající jako meziprodukt, se zpracovává zásadou a s výhodou
•·· · «· hydroxidem například hydroxidem alkalického kovu nebo amoniumhydroxidem.
Získaná diazosloučenina obecného vzorce XVI se hydrogenuje v přítomnosti niklu v polárním rozpouštědle, jako je alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo amid, jako je dimethylformamid, při teplotě 30 až 100 C, zvláště 50 až 70 C. Nakonec se thion získá reakcí hydrogenované sloučeniny obecného vzorce XVII se sirouhlíkem za vhodných podmínek, například za varu pod zpětným chladičem v alifatickém alkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku, například varem pod zpětným chladičem v ethanolu.
Jiný způsob přípravy thiomu obecného vzorce II, kde jak R2 tak R3 znamená atom vodíku a čárkovaná čára neznamená nic, je objasněn ve schéma 2.
Schéma 2
(Růn-r
NH
H S
It
Amin obecného vzorce XXIa se připravuje obvyklým způsobem působením t.h i ony lehl oř idu a následně amoniaku a nakonec katalytickou hydrogenaci v přítomnosti Raneyova niklu.
Posléze se karbonylová skupina sloučeniny obecného vzorce XXIa redukuje působením vhodného redukčního činidla. Jakožto příklad takových redukčních činidel se uvádějí hydridy (například 1ithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumkyanborhydrid, BH3/BF3-Et2 0 a EtaSiH), zinek v kyselině chlorovodíkové, lithium v amoniakálním prostředí nebo Raneyův nikl v ethanolovém prostředí. Redukce se může provádět katalytickou hydrogenaci například v přítomnosti palladia na uhlí nebo oxidu platiny. S výhodou se hydrogenace provádí v přítomnosti lithiumaluminiumhydridu. Redukcí sloučeniny obecného vzorce XXIa se získá sloučenina obecného vzorce XXIb.
Získaný amin obecného vzorce XXIb se nechává reagovat se sirouhlíkem s výhodou v polárním rozpouštědle, jako je alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku (například ethanol), při teplotě 80 až 150 °C ke konci reakce. Sulfidy obecného vzorce Va se snadno získají z odpovídajících thionfl obecného vzorce II.
Jakožto jeden způsob se uvádí reakce vhodného thionu obecného vzorce II
kde n, R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, s halogenidem obecného vzorce Hal5 - alk, kde znamená Hal5 atom halogenu a alk alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v polárním protickém rozpouštědle, jako je alifatický alkohol, například alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku. Je nutně žádoucí, aby alkylový •tt·· ·· • · 4 * tttt 4 ·· ·>
řetězec použitého alkoholu jakožto rozpouštědlo přesně odpovídal alk řetězci halogenového derivátu.
Reakce thionu obecného vzorce II s halogenovaným derivátem se s výhodou provádí při teplotě 15 až 50 C, zvláště 20 až 30 o
C, například při teplotě místnosti- Tento zpflsob je obzvláště vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce Va, kde znamená alk methylovou skupinu. S výhodou znamená Hal5 atom jodu.
Sloučeniny obecného vzorce XI, kde znamená R3 atom vodíku, se mohou připravovat způsobem podle schéma 3.
Schéma 3
(Růn'
xxin (Růn' ,N02
CH-CO-CI r2 z0Ra
NH2-CH2-Ch<oRb nh2 t^ORb (Růn ''CH—CO—NH 'CHI r2
Hypd-C ,no2
0Ra ‘CH—CO—NH-CH2—
Ř2 xxw
XXV
tttt • ·· tt ·
XI ·
• · • · · • ••· ·· ··
9«
Amid obecného vzorce XXIV se připravuje obvykle z kyseliny obecného vzorce XXII reakcí s thionylchloridem a se vhodným aminem obecného vzorce NH2-CH2-CH(ORa)(0Rb), kde Ra a
Rb mají shora uvedený význam u obecného vzorce XI.
Získaný amid obecného vzorce XXIV se hydrogenuje v přítomnosti palladia na uhlí, čímž se převádí nitroskupina na aminoskupinu. Tato konverze se provádí za o sobě známých podmínek v organické chemii.
Karbonylová skupina získaného aminu se redukuje působením vhodného hydridu, například 1 ithiumaluminiumhydridu, natři umborhyd i ru , natriumkyanoborhydridu nebo diisobutylaluminiumhydridu.
Získaný amin obecného vzorce XXVI se zpracovává sirouhlíkem za stejných podmínek, jako shora popsáno v případě sloučeniny obecného vzorce XVII (schéma 1) nebo v případě sloučeniny obecného vzorce XXIb (schéma 2).
Sloučeniny obecného vzorce XII, kde znamená R3 atom vodíku, se mohou připravovat způsobem objasněným na schéma 4.
·-· ♦· • ♦ ♦ · • · · • ··
Schéma 4
Hz/Pd-C redukční
IH2
CHR,—CO—NH—CHR7 2 1
HO—CHR;
xxvin
Amin obecného vzorce XXVII se připravuje jednoduše reakcí aminu obecného vzorce NH2-CHR7-CHR6-OH, kde R6 a R7 mají shora uvedený význam u obecného vzorce I, s chloridem kyseliny obecného vzorce XXIII- Tato reakce se provádí za obvyklých podmínek, s výhodou v přítomnosti zásady, a to s výhodou organické zásady. Tři následující stupně, které vedou ke sloučenině obecného vzorce XXX, se provádějí za porovnatelných podmínek s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXIV na sloučeninu obecného vzorce XI (schéma 3). Sloučenina obecného vzorce XXX se nechává reagovat s halogenidem obecného vzorce Hal7-alk, kde znamená Hal7 atom halogenu a alk alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Tato reakce se provádí za podmínek shora spe43 ·»«· *· cifikovaných pro konvezi thionu obecného vzorce II na sulfid obecného vzorce Va. Tato reakce se s výhodou provádí v alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, jehož alkylový řetězec přesně odpovídá alk řetězci halogenového derivátu a s halogenidem alk-Hal7, kde znamená Hal7 atom jodu.
Hypolipidemická účinnost sloučenin podle vynálezu je založena na jejich schopnosti snižovat sekreci apo Clil. Následující biologický test je zaměřen na prokázání této aktivity. Ukazuje schopnost sloučenin podle vynálezu snižovat sekreci apo Clil linií lidských hepatocytfi Hep G2 v kultuře.
Buněčná linie Hep G2 je odvozena z lidského hepatického karcinomu (odkaz ECACC č. 85011430).
o
Buňky se kultivují 24 hodin při teplotě 37 C, v prostředí s 5 % oxidu uhličtého v 96-dfilkqvých mikrot.itračních destičkách při 40 000 buněk (200 jul) na dfilek v pufru DMEM obsahujícím 10 % zárodečného telecího séra, 1 % Glutamaxu + antibiotika. Kultivační prostředí se pak odstranní a nahradí se tímtéž prostředím obsahujícím testovanou látku v koncentraci o
um. Buňky se inkubují 24 hodin při teplotě 37 C v 5¾ oxidu uhličtémo a prostředí se pak odstraní.
Množství apolipoproteinu Clil sekretované do prostředí se měří testem podobným testu ELISA. Každý vzorek kultivačního prostředí se zředí pětinásobně ve 100 M fosfátového pufru obsahujcího 1 % BSA. Vnáší se 100 μί každého zředění do důlku 96-dfilkových mikrotitračních destiček předem senzitizovaných anti(lidskou Apo Clil) polyklonální protilátkou na 18 hodin a pasivovanou dávkou 1 ug na důlek ve 100 mM PBS a pasivovanou 200 jíl 100 mM PBS na 1¾ BSA na 1 hodinu při teplotě 20 C.
Každé zředění prostředí se inkubuje dvě hodiny při teplotě 37 °C a důlky se pak promyjí čtyřmi lázněmi 100 mM PBS, 0,3% ·· ····
Tween 20. Do každého důlku se přidá 100 μΐ roztoku zředěného ve 100 mM PBS, 1% BSA anti(apo Clil) polyklonální protilátky kopulované s peroxidázou a Inkubuje se dvě hodiny při teplotě o
C. Po dalším stejném promytí se do každého důlku vnese 100 μΐ 50 mM fosfátového pufru, 15 mM citrátu, hodnota pH je 5,5, obsahujícího 1,5 mg/ml orthofenylendiaminu a 0,5 μΙ/ml peroxidu vodíku. Destička se inkubuje 20 minut ve tmě a reakce se ukončí přidáním 100 μΐ IN kyseliny chlorovodíkové.
Optická hustota se odečítá přímo pomocí spektrofotometru při 492 nm. Množství Apo Clil se vypočítá vůči cejchovací křivce, vytvořené pomocí testovaného lidského séra Apo Clil a zředěného za stejných podmínek jako Apo Clil obsažený v kultivačním prostředí.
Chybí-li chemické zpracování, je odezva buněk 100 % (0¾ inhibice). Za použitých podmínek je účinek DMSO na buňky zanedbatelný- Toxicita chemických látek na buňky se měří technikou vybarvování neutrální červení.
Aktivní látky přispívají ke snížení sekrece Apo Clil do prostředí ulpělých buněk. Koncentrace Apo C III je měřena pro každé zpracování a porovná se s kontrolním testem (bez zpracování) .
Procento inhibice se vypočte podle:
(Apo Cíli koncentrace se zpracováním x 100) i 00- Apo Clil koncentrace bez zpracování
Procento inhibice se vypočte pouze pro látky, které nevykazují toxicitu na buňkách Hep G2.
Například procento inhibice měřené pro sloučeninu obec45 ··*· ného vzorce I, kde X=S, n=0, R2 = R3 = R6 = H, R7 = 4-bifenyl a R4 a R5 tvoří spolu -C.R6=CR7 (příklad 4) je 80 až 100 mikromolárních %. Koncentrace sloučeniny podle příkladu 4, která poskytuje 50¾ inhibici sekrece Apo Clil v tomto testu je 17,4 pM. U sloučeniny z příkladu 4 se nepozoruje žádná toxicita při studované konmcentraci.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Příprava thionu obecného vzorce Ila (n=0, R2 = R3 = H)
Uvedená sloučenina se připraví způsobem, který popsal Spindler Juergen a Kempter Gerhard, Z. Chem. 27, 1, str. 36 až 37, 1987. Teplota tání je 195 °C.
Příprava 2
Příprava thionu obecného vzorce Ila (n=0, R2 = C6H5 a R3 = H)
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle patentového spisu číslo FR 2 528 838.
Príprava 3
Příprava thionu obecného vzorce XI (n=0, R2 = R3 = H,
Ra = Rb = -CH3 ) (a) N-(2,2-Dimethoxyet.hyl )-2-(2-nltrofenyl Jacetamid
Vnese se 21,0 g (0,2 mol) aminoacetaldehyddimethylacetalu, ·· fcfc • ♦ · « • fc ·« ·«·· • » 4 ·· fcfcfcfc rozpuštěného ve 200 ml chloroformu, do reaktoru spolu s 22,2 g (0,22 mol) triethylaminu- Reakční směs se udržuje na teplotě o
C. Do roztoku se přidá roztok 0,2 mol 2-nitrofenylaeety1chloridu ve 200 ml chloroformu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje 12 hodin.
Přidá se roztok hydroxidu sodného, načež se organická fáze nechá usadit a oddělí se a vysuší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá béžová pevná látka, která se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylao cetátu. Získá se 35 g pevné látky o teplotě tání 89 až 90 C.
Cb) N- (2,2-Dimethoxyethy1) -2-C2-aminofeny1 )acetamid
Hydrogenuje se 40 g sloučeniny získané v odstvaci Ca), rozpuštěné v 750 ml ethanolu, v autoklávu v přítomnosti 5 g 5% palladia na uhlí za tlaku 12 MPa vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se získá 35 g oleje, kterého se použije v surové formě v závěrečné části syntesy.
Cc ) N-<2,2-Dimethoxyethy1)-2-(2-aminofeny1)ethylamin
Vnese se 28,1 g CO,74 mol) 1ithiumaluminiumhydridu, suspendovaného ve 280 ml bezvodého tetrahydrofuranu, do jednolitrového reaktoru udržovaného v inertním prostředí.
o
Reakční směs se ochladí na teplotu pod 10 Ca do reakční směsi se přidá 35,3 g sloučeniny získané ve stupni Cb), rozpuštěné ve 350 ml bezvodého tetrahydrofuranu udržovaného při této teplotě. Směs se udržuje 8 hodin na teplotě zpětného toku roztoku za míchání.
o
Reakční směs se znovu ochladí na teplotu pod 10 C a pomalu se přidá 100 ml vody k rozrušení přítomného nadbytečného hydridu. Vytvořené hydroxidy hliníku se vysuší a propláchnou chloroformem.
• ·
Organické fáze se oddělí a vysuší se bezvodým síranem sodným, načež se odpaří za sníženého tlaku. Izolují se tak 23 g oleje, kterého se použije v surovém stavu v dalším stupni.
(d) 3-(2,2-Dimethoxyethy1)-4,5-dihydro-(1H,3H)-1,3-benzodiazepln-2-thion
Do reaktoru o obsahu 500 ml se vnese 22,6 g (0,298 mol) síranu uhličitého rozpuštěného ve 180 ml ethanolu.
Do tohoto roztoku se přidá při teplotě místnosti 0,149 mol sloučeniny získané v předchozím stupni, rozpuštěné ve 150 ml o
ethanolu. Teplota se zvýší z 18 na 22 C. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a pak se udržuje šest hodin na teplotě zpětného toku rozpouštědla. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se hustý zelený olej, který se překrystaluje ze 100 ml ethanolu. Izoluje se 21 g pevné látky o teplotě tání 79 až 81 °C.
Příprava 4
Příprava thionu obecného vzorce XXX (n=0, R2=R6=H; R7 =-C6H5)
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle patentového spisu FR 2 518 544.
Příprava 5
Příprava skoučeniny obecného vzorce XIII (n=0, R2=R3=R6=H;
R7 « - Ce H5 )
Do 250 ml reaktoru se vnese 11,6 g (0,039 mol) 3-(2-hydroxy-1-fenyiethyl)-(lH,3H)-1,3-benzodiazepin-2-thionu suspendovaného ve 120 ml ethanolu48 ······ · * · Φ» ·· • * · · · · · · « · · ·· ·· ·· ··· ·· ····
Do tohoto roztoku se přidá 11,0 g <0,078 mol) methyljodidu a reakční směs se udržuje 1 hodinu na teplotě zpětného toku rozpouštědla. Pozoruje se značný vývin methylmerkaptánu.
Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do diethyletheru a zředí se roztokem vodného hydroxidu amonného. Vysráží se bílá sraženina, která se izoluje odpuštěním kapaliny. Získá se 7,6 g produktu o teplotě tání 137 až 139 C, který se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Takto izolovaný o
produkt má teplotu tání 142 až 144 C.
Hydrochlorid žádané sloučeniny se překrystaluje z acetoo nu a má teplotu tání 132 až 135 C.
Příprava 6
Příprava sulfidu obecného vzorce V <n=0, R2=R3=H a alk = CH3 )
Vnese se 33,2 g ¢0,1862 mol) thionu získaného v přípravě 1 a 300 ml methanolu do jedno 1 it-rového reaktoru- Směs se míchá až do úplného rozpuštění. Do této směsi se pak přikape 23,2 ml <0,3724 mol, 2 ekv.) jodidu amonného rozpuštěného v 50 ml methanolu.
Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku. Po jedné hodině se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 500 ml diethyletheru. Vytvořená sraženina se rozpustí a promyje se třikrát 50 ml diethyletheru, načež se vysuší za sníženého tlaku. Isoluje se 59,3 g krémově zbarveného produktu Cvýtěžek 99,4%) o teplotě tání 171 až 173 C.
*H NMR <300 MHz, DMSO) 6 <ppm) 11,42 CIH.s), 10,10 <lH,s) 7,45 až 7,24 <4H, m), 3,80 až 3,77 <2H,m), 3,27 až 3,24 C2H,m),
2,85 C3H,s).
Příklad 1
Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde X =-NCH3, n=0,
R2 =R3=R6=H, R^+R5 =-CR6=CR7-,R7 =-0H
Vnese se 8,5 g ¢0,0264 mol) sulfidu obecného vzorce V, získaného v přípravě 6, 125 ml acetonitrilu vysušeného na molekulárních sítech ¢0,4 nM) a 6,8 g ethylsarkosinátu do 250 ml reaktoru udržovaného v prostředí dusíku. Směs se míchá při teplotě místnosti 15 hodin, pak se přidají 2 g ethylsarkosinátu a reakční směs se udržuje 6 hodin na teplotě zpětného toku. Pak se opět přidají 2 g ethylsarkosinátu a reakční směs se udržuje 14 hodin na teplotě zpětného toku. Po této reakci se již nepozoruje další vývoj CH3SH.
Reakční směs se zkoncentruje odpařením za sníženého tlaku, získaná béžové zbarvená pevná látka se vyjme do 200 ml vody plus 30 ml 7¾ vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se extrahuje dichlormethanem, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silkagelu za použití směsi 4/1 dichlormethan/ethylacetát. Izoluje se 3,4 g žluté pevné látky o teplotě tání 132 až 134 °C. Po překrystalování ze směsi 30 ml hexanu a 40 ml ethylacetátu, se izoluje 2,7 g světle žluté pevné látky (výtěžek 47,5¾) o teplotě tání 132 až 134 C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) 8 (ppm) 7,30-7,27 (lH,m), 7,22 až 7,16 (2H,m), 7,05 až 6,99 (lH,m), 4,18 (2H,s), 3,88 (2H,s), 3,14 (3H,s), 3,12 až 3,07 (2H,s).
Příklad 2
Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde X =-NH, n = 0,
R2 =r3=R6=:H, R4+R5 = -CR6=CR7-, R7 = -C6H5)
a) Příprava sloučeniny obecného vzorce VII, kde R6=R2=R3=H n=0, R7=—CďHs, Ra a Rb tvoří společně -CH2-CH2Vnese se 4,4 g ¢0,01381 mol) síranu získaného v přípravě 6, 80 ml acetonitrilu a 5,2 g (0,029 mol, 2,1 ekv.) aminu h2n—ch2—c6h5 o o do 100 ml reaktoru v prostředí dusíku.
Reakční směs se udržuje 12 hodin na teplotě 50 C, načež o
se nechá vychladnout na teplotu místnosti (20 C). Přidá se 100 ml diethyltheru. Vytvořená sraženina se odfiltruje a při teplotě 20 C se promyje třikrát 15 ml diethy1etheru, načež se vysuší za sníženého tlaku. Získá se tak 5,5 g krémově zbarveo něho pevného produktu o teplotě tání 220 C. Zbytek se vyjme do vodného 7% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), míchá se 30 minut, zfiltruje sé, promyje vodou a vysuší se za sníženhého tlaku.
Získá se 4,6 g krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 217 až 219 C. Po překrystalizaci ze 100 ml ethanolu se izoluje 4,3 g bílé pevné látky o teplotě tání 217 až 219 CProduktem je podle výsledku elementární analýzy hydrojodidová sůl žádané sloučeniny (výtěžek je 69%).
*H NMR (300 MHz, DMSO) S (ppm): 9,39 (s,lH), 8,36 (lH,s), 7,32 až 7,00 (7H,m), 6,87 (2H,t, J=7 Hz), 3,9 až 3,88 (2H,m), 3,62 až 3,60 (2H,m), 3,48 (2H,s), 3,26 (2H, t, J= 4,5 Hz), 2,80 (2H, t, J= 4,6 Hz).
b) Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde X = NH, n = 0, R2=R3=R6=H> R4 + R5 =-CR6=CR7-, R7 =-C6H5
Vnese se 3 g sloučeniny, získané ve stupni a) ¢0,009277 mol), 200 ml ethanolu a 200 ml 5N kyseliny chlorovodíkové do 500 ml reaktoru udržovaného v prostředí dusíku. Směs se udržuje 5 hodin pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 200 ml vody a směs se promyje dvakrát 150 ml diethyletheru. Roztok se alkal izuje vodným 30% roztokem hydroxidu sodného při udržování teploty pod 20 C. Krémově zbarvená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a o
vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 80 C. Izoluje se 1,8 g (výtěžek 73,8%) krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 194 až 206 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO) 6 (ppm): 9,18 (lH,s), 7,28 až 7,11 (8H, m), 6,67 až 6,65 (lH,m), 6,55 (lH.s), 3,94 (2H,t, J=4,7 Hz), 2,91 (2H, t, J=4,6 Hz).
Příklad 3
Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde X = NCH3, n = 0,
R2 =r3 =RÓ =H, r4 + r5 =-CR6=CR7-,R7 =-C6H5)
Vnese se 1,4 g (0,00531 mol) sloučeniny, získané v příkladu 2, a 46 ml dimethylformamidu vysušeného na molekulovém sítu (0,4 nM) do 100 ml reaktoru. Směs se míchá až do úplného rozo puštění. Přidá se při teplotě 20 C 0,22 g 60% disperze hydridu sodného v oleji (0,005575 nol, 1,05 ekv.) a směs se nechá reagovat 30 minut za stálého míchání. Najednou se přidá 0,4 ml (0,006372 mol, 1,2 ekv.) methyljodidu a reakční směs se míchá 48 hodin, načež se vlije do 600 ml vody a roztok se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,1 g žlutého oleje. Maleátová sůl této sloučeniny se připraví působením jednoho ekvivalentu kyseliny maleinové v methanolu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 0,78 g (výtěžek 37,5%) bílé pevné látky o teplotě tání 173 až 175 C. *H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 7,51 až 7,23 (10H,m), 6,10 (2H, «· ·· »· • » «to··
s), 4,11 až 4,08 (2H,m), 3,54 (3H,s), 3,19 (2H, t, J= 5,1 Hz)
Příklad 4
Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde X =S, n R2=R3=R6=H, R7 = p— (fenyl )fenyl , R4+R5 =-CRe=CR7) = 0,
Vnese se 16,5 g (92,5 mmol) thionu, získaného v přípravě 1, 390 ml ledové kyseliny octové a 25,5 g (92,5 mmol) brommethylparafenylfenylketonu do 500 ml reaktoru opatřeného kondenzátorem. Směs se postupně zahřeje na teplotu zpětného toku za míchání a pod zpětným chladičem se ponechá 3 hodiny. Reakční o
směs se pak ochladí na teplotu 15 C. Sraženina (hydrobromid) se odfiltruje, promyje se diethy1etherem a vysuší se. Zbytek se převede do 200 ml ledově studené vody a výsledný roztok se pomalu alkalizuje přidáním vodného 30% roztoku hydroxidu sodného za intenzivního míchání. Přidává se množství hydroxidu sodného potřebného k udržení alkalické hodnoty pH. Roztok se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Extrakty se promyjí vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Izoluje se světle žlutá pevná látka (výtěžek 85%), která se překrystaluje z toluenu, čímž se získá žádaná sloučenina v čisté formě o teplotě tání 199,5 až 200 C (příklad 4).
Hydrochloridová sfll této sloučeniny se připraví přidáním 33% roztoku chlorovodíku v ethanolu. Tato sfll má teplotu tání 299,5 až 300 °C (příklad 44).
!H NMR (300 MHz, DMS0-d6): 3,02 (2H,m), 3,97 (2H,m), 6,4 (IH,
s), 6,8 (lH,m), 7 (2H,m), 7,1 (lH,m), 7,4 až 7,6 (5H,m), 7,7 až 7,9 (4H,m).
4H NMR (300 MHz, DMS0-d6) hydrochloridu:
(2H,m), 4 (2H,m), 6,8 až 7,7 (14H) , 13 (IH, zaměnitelné s).
* · · 9 C · • 9 4
Příklad 5
Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde X =S, n = 0, r4=r2=R3=Hj r5 = ch2-co-Cp-fenylfeny11
Vnese se 2,7 g (15 mmol) thionu, získaného v přípravě 1 a 150 ml tetrahydrofuranu do tříhrdlové baňky o obsahu 250 ml, vybavené kodndenzátorem a trubicí pro chlorid vápenatý.
Reakční směs se mírně zahřívá až do úplného rozpuštění thionu. Následuje pomalé přidávání 6,6 g (24 mmol 1,6 ekv.) brommethylparafeny1feny1ketonu v 50 ml tetrahydrofurenu. Pozoruje se vysrážení produktu. Reakční směs se míchá 1% hodiny. Sraženina se odfiltruje a promyje se diethyletherem. Sraženina se pak suspenduje ve 200 ml ledově studené vody a suspense se pomalu alkalizuje přidáním vodného 33% roztoku hydroxidu sodného za intenzivního míchání. Množství přidaného hydroxidu sodného je množstvím potřebným ke stabilnímu udržení alkalické hodnoty pH. Bílá pevná látka se pak odfiltruje a překrystaluje z ethanolu. Izoluje se připravovaná sloučenina o teplotě tání 239,5 až 240 °C (výtěžek 68%).
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 (ppm): 3 (2H,m), 3,2 (lH,m), 3,4 (lH,m), 3,5 (lH,d, J=ll,8 Hz), 3,7 (1H, d, J= 11,8 Hz), 6,9 až 7,9 (13H,m).
Příklad 6
Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde X =S, n = 0, R4 a R5 tvoří spolu -CR6=CR7-, R2 = C6H5, R3 = H, R6 = H, R7 = -OH)
Vnese se 10 g (0,039 mol) thionu, získaného v přípravě 2, do 250 ml reaktoru obsahujícího 125 ml kyseliny octvé. Do tohoto roztoku se přikape 7,9 g (0,047 mol) ethylbromacetátu a reakční směs se udržuje 9 hodin na teplotě zpětného toku. Získá se bílá sraženina. Po vychladnutí na teplotu místnosti, se vytvořený hydrobromid zbaví kapaliny. Produkt se vysuší a sus54
penduje se ve vodě. Přidá se 30% roztok hydroxidu amonného až do dosažení zásadité reakce. Produkt se promyje, vysuší se a překrystaluje se ze směsi hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 8,2 g žádané sloučeniny o teplotě tání 156 až 158 °C.
Příklad 7
Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde X =S, n =0,
R4 a R5 tvoří spolu -CR6=CR7-, R2 = R3 = R6 = H, R7 = -OH)
Vnese se 3,0 g (0,0168 mol) 2-thion-4,5-dihydro-l,3-benzodiazepinu a 3,75 ml (0,0336 mol) ethylbromacetátu v 50 ml toluenu do 250 ml tříhrdle baňky.
Reakční směs se udržuje 1 hodinu na teplotě zpětného toku za stálého míchání. Směs se nechá vrátit na teplotu místnosti, přidá se voda a vodný roztok hydroxidu amonného a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Po výsušení různých organických extraktů bezvodým síranem sodným se reakční směs odpaří. Izoluje se 1,4 g okrově zbarvené pevné látky, která překrystaluje z ethanolu. Po překrystalizaci je teplota tání této pevné látky 111 až 112 °C.
*H NMR (300 MHz, CDC13) S (ppm): 3,23 až 3,25 (2H,m), 4,18 (4H,s), 7,26 až 7,3 (2H,m), 7,43 až 7,5 (2H,m).
Příklad 8
Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde X =S, n =0,
R4 a R5 tvoří spolu -CR6=CR7-, R2 = R3 = R6 = R7 = H
Vnese se 14,0 g sloučeniny, získané v přípravě 3, ve 140 ml vodného 50% roztoku kyseliny sírové do 250 ml reaktoru. Směs se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku rozpouštědla. Reakční směs se nechá vrátit na teplotu místnosti a vlije se na směs vody a ledu. Po extrakci chroformem a vysuše55 « · · ··· · * ·♦ 4 · ní extraktů bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo odpaří. Získá se 9 g hustého oleje. Tento olej se rozpustí ve 100 ml acetonu. Přidá se 5,7 g kyseliny maleinové. Získaným produktem po zkoncentrování roztoku je maleát žádané sloučeniny. Tento produkt se překrystaluje z acetonu a má teplotu tání 121 až 123 °C.
Sloučeniny podle příkladů 9 až 192 se získají způsobem popsaným v příkladech 1 až 8. V následujících tabulkách jsou uvedena data charakterizující tyto sloučeniny. V prvním o
sloupci tabulek je vždy uvedeno číslo příkladu, C udávají teploty tání. Spektra NMR jsou zaznamená na při frekvenci 300 MHz v rozpouštědle S. Zkratky mají tento význam:
s: singlet d: dublet t= teriplet m= multiplet
Tři sloučeniny v tabulce II objasňují způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde X = S, R4 = H, R3 = H.
V tabulce IV je objasněna příprava sloučenin uvedeného obecného vzorce.
, 2/ω co £ * T3 . - ·'>, B
Λ4 tO X tto
Tabulka
ε.
α.
Q.
a:
N
X tO ro ti to
-N
ΟΙ?
X
OJ
OJ, _<?
O 5? Q x O 55 π oT co -Γ-' to
X, o
o
OJ
I o
o
OJ
IX
ZJ m
o o
i
CN
ZE o
l<
II
CO vi?\ co 57 « Ás —3 ” „-Γ ω _- -u ) λ”>φ e
<o ΐχ rc7 II ~3
E É Xx' £Loj
O- C\J có\ř £^57
- T
X 55
Ol ' of co~-íi.
X
CM c
TT —.
Φ
4->
•C> c P >φ H. e
X<0 N CM o X
Vx, co —. to • o
OJ = ε
X*
Ol co
Ό
I o
co
Σ
Q
II
CO
Ν *O ? X*
B ><U e
<o
N oII “? -qCO
CO ^oj
O;
Έ x‘ to
ΓV“ xr b*
CD
O ó
o
I o
o t
(N
X o
N X OJ oi
V“
II —Ϊ o
x’ co σΓ'
E*
X* y— co coý
E57 χ X r- OJ γγ co~ II X-5
Ε *σ x’ X*
Ol
CO rýy
X °l· ^r.
εχ» χ Σ-= u» y s «—1 N r v— to co X T-^trTCco co
Ό i
O co
Q
II
CO tn~ σΓ \Z /
CM
X o
co co
Ό
I o
co
Q
II to τι
Ol
o • « ·
« 4
ί.
* φ« ·· · · • » · » * φ · φ « · 9
9 «©·
ΦΦΦ ♦ Φ © 9
4 4 * • ·
4 · 4
4« · • 4 4
4 4 4 ·
4
Tabulka II
♦ ·
♦ ♦« • » • * «
φ φ • φ • »· φφφ ♦ · *♦·«
Tabulka III <ο
ε α. _ο. cc” X Ζ> ζ X 1 Ν-_ Γ” C χ’ CM σ^ε «χ 'Ρ ιο í-g CM . CO <ό Ό *— ,- Ο Τλχ <Ό ΰΓ Ε Ζ’Χ’ □ (Ώ V Ιί to cm t-J t< -q X CM in ?E- fc.x X 3, SSíd uo r-b γΓ<ό 5m X φΤξ Ό b- X Č> A ρ) ~ ra w 2 x‘ ^x‘ Q CO Λ-tvII lO -|- CM CO i— t— QQ 5m X g™.x T- F.C0 r- X Ji, il !£ - Ό.ί^Ι lóCi cm ; ^v- n -o 'G E - ν'χ'-ΰ X ΓΜ X ^^ocf όΐ^Α ω J- E -σ í* T' —x* t-J CO NC\ H cTcTřT CO r- <O S-'' X V“ Lff O Ts 1= X CM, t— *v. T. 1= x‘ co E ? coZO 'wS «§ χ'ιγ Q 2L^.-. ,1 co co II CM A-t CO t-W-
ο 0 CQ *Τ* 1 CM ..TT v— O m < o .•sr 231-233 f CO CM
κ» X tn X co o φ O 1 0 o » UJ O i 6 O m 1
θυ CO X o i χ t X 1 X
v co tn co co co c- co
♦ · ··
4 • · 4 44 44 4444
444 444 44 4
4· 444 4 4 44 4 4 • 4 4 44 4 444
44 ·· 444 44 4444
♦ *·· ·· ©« β ♦© ·· ♦ · 4 4 · · 4 4 4 « © ·····© · « · » · 4 · · · 4 « · ©
9» »· ·* ♦»· ♦* ·♦©·
···'-· *♦ ·« 9 99 9 9 • 99 9 9 99 · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · * • · ♦ · · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 99 9999
Z
CM
CO r<·
Z
CM rC°o .. mCM xr rC z'
CM i CJ) CM_ <n~ uo <O
Z uT £
CO o Q
O co II ^.ZCO cO rf
O
M m
CM
LO
Z . CM <0 Z ^Lto
2·^ 57 co Z*
CO O
LO cn co“ (ň z'
£.5
Z 03 cn co“ η Γ“ o Ξ-'ε Q °? 3
O *3· Z H O.™ CD co M cn - co“ li ® r<“ 'O 1 c LO χ
CM
CO
Ό Γί
Ó E £ £ 2 i χ χ
Q 11 'Z-0-00 CO co š s z
CM
CM
CO **.
co
I
Γι
CO „
CÓ^.
CO z' X SS
Z
CM
CO co mo
CM o SS cn
O
O co
CM
CM
I co
CM
CM
CO
LO
T in
Mo z' E
CM η- CD CM
Z CM V v*__** •'S.
N
Z CM co o Γ'II · 2- 57 χ’Ξ · cm Z/Z có“<° o cn £ ”e Aš co t• - 03 ,MN z:
CO CO M co co co
CM CM Γ'II II ”3 “3 « cr CT E_ o Z Z Z Q £N,CM CN VQ Π οί.Ζ-.σ CD co~Tf~bA
CD __
E E z z* z‘ ^2, cm co cm co o LO o
o o
CM
_£? w- 57 O X Z „ q co co K* co
O oo ii
CD cm ^r
II
CO
CM
V3
Μι
T
M-
CO cn
MiO
LO
LO ♦ · ·• · • · ·
i
L__ • ·· 4 9
9 9 9 9 • 9 4 4
9 4 9 9 • 4 4 4
949 44 9499
fcfc·· fcfc fcfc fc fcfc fcfc • fc fc · ··· fc fcfc · fcfcfc fcfcfc fcfc * • fc fcfcfc fc · fcfc · fc • fcfcfc fcfc fc fcfcfc • fc ·· fcfc fcfcfc fcfc fcfcfcfc
Tabulka IV
♦ ··· »«r 4« * ·» ··
4 4 44 44 4444
440 44» 4» 4 • · 4 · 4 4 4 444 ·· ·· ·· 444 44 4444
Ε I EL γο -τ’ ° χ X* <ρ„ χ’ _? C\l C, Ν Ο © m ψ αί ď οτ τ- (ΰ ιι ο σ) σ/ τ-_ ύό γτΓ σΓ irP γ<~
299-301 190-192
1
X 1
1 ο ϋ 1 r^.
UO CD CD CD
ΦφΦΦ *V ·» Φ ·· φφ • « · φφφφ ΦΦΦ* φ····· φ φ φ • · φ « ΦΦΦ ΦΦΦ φφ *· φφ ΦΦΦ φφ φφφφ
Příklad 66
Používá se způsobu objasněného v předchozích příkladech pro přípravu sloučeniny vzorce
která má teplotu tání 184 až 185 C.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I shora definované spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I, shora definovaných, pro výrobu léčiv pro předcházení a pro ošetřování dys1ipidemie, aterosklerózy a diabetes nebo jejich komplikácí.
V následující tabulce V a VI jsou další příklady sloučenin podle vynálezu, přičemž je opět v prvním sloupci číslo příkladu a v poslední sloupci jsou charakteristiky jednotlivých sloučenin.
Tabulka
··
44 4 4 • • *4 • • 44 » 44 4 4 44 »4 4
4 4 4 4 4 4 44 4
• 4
• 4 4 4 4 • 4 4 4 4
44 44 44 444 44 444 4
+ co
LU co
CN
CN
CO
CO
4· co ω
co co'~ co co co +
co ω
C°.
C0~ m
co
CO
CO ω
fc
CO co co +
co
LU o
Ν' £
Ν’
Ν’
CO
4· co
LU co v
tn ω
! 1 ndioxyfeny1
rH <D
53' Γ*
Cw +3
0 φ
c · e
55 1
Αί, *
1 ’Τ CC1
m
X <0 ?
OJ o
-co
Cl
0)
Lq
O c
<5 >.
Λί i
I I -U X X X X J-
OlO o o o o o o o
X X X X X 3; U- X X
o* CN co' v uo co* fc CO
fc fc fc fc fc fc fc fc fc
···♦ ♦· ·· ·* ·
• 1 · • 9 9
11 1
91
1
1 « · • · ·· • 19 1
1 1
1 • 11
1191
···· • · υ
• tt • >
···· ···
+ + + + ω + 03 H“ ω + 03 Ψ 03
03 ω 03 LU UJ LU LU LU
LU III LU
04 CN CN OJ r-
τ Η- Ο C0 IfJ CO CD co
•Τ'“· C0 ί^. τ CN CO TT“ co
•’Τ C0 CO CO CO CO xr co
ω 03 ω 103 03 03 03 03
5 2 2 2 2
Γ X X X X
pM
Ζ ( / eH c c Φ
ο. \ / Λ 7λ ο 0)
/Z W I Lj , >,
\ / ο r\1 X
/=\ /Λ i—H c\ onyl 0 rC -P
1 \ řs \\ // c e
V # -C y=y X v r~! 3 p 0'
ω / \ o (fl
/ Ε 5s / Α / λ JO \—z cH
1 / X \\ // Υ< // Xť í Ψί
1 Ο \S_. ._ JJ ν θί >- J £
Γ r— 53 u
<3 / Φ L
-X E 1 ,
4 cc· co j
1 Τ ~Σ. X1 “T“ jT X
i
ίο ό ο ο o o O υ
ίΧ X X X ~I~ -i— X X
1 - _ * - « - •
C0 Ν’ ΙΟ to I'- co CD o
|00 C0 C0 co co 00 00 CD
+
CO
UJ
CM co~ xr ω
+ co ω
CM τ—
CM η
len η
co co +
CO
UJ
CM_ r*·.
co
CO
CO
UJ
CM
CO
et
£
O x:
Φ š?
o σ
>,
CO et g Cfl o ω +3 <c λ:
>
o
J* 'H '0
N '<0 >
X; ο
O ti
J- Z -i- X ΞΖ
o o O o CJ o
z τ; χ _L z χ
«, » w
Ύ— CM CO m co
03 03 03 03 03 03
······ 4 · · ·· ·· • 4 4 4 · 4 4 · ·· ·
4· ·4 ·· ·44 ·· 4444
·····♦ ·· 9 ·· 99 ·· 9 9 · · · · « « « ··· · · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 •9 99 99 999 9· 9999
' ~~ ......... — Τ' C0 ω σ> CD CO C0 2 MS : 337,4 (ES+), 335.4 (ES-) + ω ω CN CO η <Ζ> Ο <Ν + ω LU χ- <Μ CO ’Τ ω 2 V) ω 03 00 CM + ω ω <Ν__ Ο σ> <Ν C0 2
X X X I X
1 0 ΜΤ \<ηΟΙ |4-pyrrolidino|f enyl pb X ο ο ο
X X X
2 ν- C0 τ— 1114 Ω «τ- 116 I
·♦···♦ ·· · «4 44 • •4 4 · · 4 · · · # • 44 444 44 · • 444 4 4 4 444
44 44 ·44 4» ····
Tabulka VI
S-CHA-CO-Z
NH
A Z
120 H 0—0 -198’C NMR 300 MHz (DMSO): 2.32,9(2H.m) ;3.0-3,1(1H,m);' 3,2-3,3(1 H.mJ^^-S^H.m); 6,8-5.a(1H,m);6,9-7.2(9H.m); 7,4-7.5(2H,m); 7 5-7,5(2H.m) MS : 387,3 (ES-)
121 H • · 232 -233 °C NMR 300 MHz (DMSO): 2.6 (2 H, m); 2.8 (1 H, m); 3 Ϊ (1 H, m); 3.2 - 3,4 (2 H. m); 6.8 . - 6,9 (1 H, m): 6,9 - 7 0 (2 A, * m); 7.0-7,2(1 H,ni);7.3- i 7.4 (1’H, s) ;7.6-7.7 (2H, m) i ; 7,7 - 7,8 (6 H, m) ί MS ; 435.4 <eS+) !
122 H 4-trifluoromethyl fenyl MS : 365,2 (ES+) i
123 H 4-kyanofenyl MS : 322,2 (ES+)
H24 -c6h5 -CSH, MS : 373,3 (ES+)
125 -ch3 -CsHs NMR 300 MHz (DMSO): 11 (3 H. d. J = 7,2 Hz); 2,8 - 3,0 . (2 H, rn); 3,0 - 3r3 (2 H, m) ; 3,9 (1 H, q , J = 7.2 Hz); 6,8 7,2 (5 H, m ) ; 7r3 - 7,6 (5 H. ní) MS : 311,3 (ES+)
126 H čg“ 0 MS : 440,8 (ES+) 1
• · · · · · · ···· ·· · · • ♦ 9 · · « « · · · • · · 0 · · • 0 · · · · • · · · ··
127 H °5 MS : 394,8 (ES-)
128 H cr MS ; 340,7 (ES+)
129 i í I ! H MS : 416 9 (ES-) i ' i I í I
130 H MS : 386,8 (ES+) t
131 Γη XO'“· MS ; 376.8 (ES+)
132 H _^och3 —^V-och3 MS : 387 (ES+)
133 H jOcO MS ; 385 (ES+)
134 H <}—·-O OCHj I I MS : 433 (ES+)
444444 · * · 44 »4
4* 4 4 * 4 4 4 44 »
444 ··· 44 *
4444 44 4 444 ·· 44 44 «44 44 4444
135 Η 4-karboxynethylfenyl MS : 355 (ES+)
136 Η rtn MS : 465 a. - 467 (ES+)
137 Η ch3 MS : 367 (ES+)
138 Η 4-tritluoromesyloxyfenyl MS : 445 (ES+)
139 Φ C1 -c6h5 _ MS : 407 (ES+)
140 |η ί benzothien-3-y) !MS:353(ES+)
141 H P —NH—SO? Λ MS : 568, 569, 570 a,.. 571 (ES+)
Ύ Cl
142 I H r—HN—SO2 > o MS : 554, 555, 556 a,. 5571 (ES+) ; 552, 553, 554 «..·' 555 (ES-)
... T Cl
143 H 4-kyanoraethylfenyl MS : 336 (ES+), 334 (ES-)
144 I i 1 ! i 1 H MS : 432 (ES+) j
145 Η Ν3 ο—ch2-co—och3 MS : 385 (ES+); 429 (+ HCOOH)a. 383 (ES-)
146 Η ο—ch3 MS : 369 (ES+), 367 (ES-)
147 Η MS :455 a 457 (ES+) i I I
148 Η 4-morfolinofenyl MS : 382 (ES+)
149 Η o-co-ch3 o-co-ch3 MS : 413.5 ar: 454.5 (+CH3CN) (ES+)
150 Η -/ Y-O-CH2-C6H5 och3/\h3 MS : 447 (ES+)
151 Η 4-methylthio fenyl MS : 343,2 (ES+)
152 Η 2-chlorothienyl MS : 337,1 (ES+), 335,1 (ES-)
153 Η xo MS : 351,2 (ES+), 349.2 (ES-) '
·· ·· • ♦ · · • · · • · · • · · ·· ···· ···· ·« • ·
154 Η .-Ο MS : 437,2 (ES+)
155 Η 2-trifluoromethoxy fenyl MS : 381,2 (ES+)
156 Η MS : 434.2 (ES+), 432.2 (ES-)
157 Η MS : 399,3 (ES+), 397,4 (ES-) 1 1 i 1 i
158 Η MS : 387,4 (ES+). 385,4 (ES-)
159 Η -—0-C1 οΗ21 O-Ci0H2i MS : 609,6 (ES+), 607.6 (ES-)
160 Η κ I ΌΟ MS : 371,3, 372.3a:. '373.3 (ES+); 369,4 (ES-)
161 i Η -ο— o-ch3 MS : 385 3, 386,4a.-.;387 4 (ES+) : 383.4 (ES-) '
162 Η yo-o-c2Hs MS ; 413 4 (ES+), 411,4 (ES-)
163 Η —f>s-CsHs no2 MS : 450 3 (ES+), 448,4 (ES-) ?
164 Η y MS : 407 4 (ES+), 405,5 (ES-) i i
165 ι I ι Η MS : 355.4 (ES+), 353.4 i (ES-) ' ;
166 Η -C(CH3)2—CHj-CO—O C2H5 MS ; 349,4, 350 4ai '351 4 (ES+), 347,4 (ESÍ-) ’
167 Η MS : 421 4 (ES+), 419.4 (ES-) i I i
168 ch3 4-brom[enyi MS : 389,3ai .391,3 (ES+); j 387r3ai.J389.3 (ES-)
169 Η pentafluorf enyl ) MS : 339 3 (ES+), 337,3 (ES-)
170 Η 4-pyrrolidinOfenyi MS : 366 4 (ES+). 364.4· (ES-) ' !
171 Η 4-(difluoromethoxy)|f enyl MS : 363.3 (ES+), 361.3 (ES-) ' '
172 -C6Hs 4-chlorfenyl MS : 407.3 (ES+), 405.,3 (ES-) '
173 Φ CH3 4-chlorfenyl MS : 421 3 (ES+) ; 419 4 (ES-)
174 I -ch3 i 3-chloro-4-methyl fenyl [MS : 359.3 (ES+), 357 3 l(ES-)
4444 44
4 4
4 ·4
4 44 4
4 4 4
4 4 ·
44
4 4 4 4 >4 4 4 4 44 4444
175 Η 3-me thy lbenzothien-2-yl MS : 365,3 (ES-Ί
176 Η Λα c6h5 MS : 364.3 (ES+), (ES-) 3623
177 Η MS : 433.2 (ES+)
Λχ I
ί 178 I I 1 Η Λ) MS : 369.3 (ES+), (ES-) ' 367.4; / : I I I i I l
179 Η 0 O-tBu MS : 498.4 (ES+) i
-\ NH-CO-O-CH2-C6H5
180 I Η 4-cyklohexylfenyl MS : 379 4 (ES+), (ES-) 377,4
181 H a^x no2 NMR 300 MHz (DMSO): 2 8 - 2.9 (2 H, m); 3.0 - 3,4 (2 H, m); 3,4 - 3,6 (2 H. m) ; 5 4 (2 H, s); 6,8 - 6.9 (1 H, m); 6 9 - 7 0 (2 H' m); 7,1-7,2 (1 H/m); 7,4 -7,5 (3 H, m); 7,6 - 7 8 (3 H, m) ; 8.0 - 8.1 (1 H, m) MŠ : 517.3 (ES+), 514 3 (ES-) '
182 H 4-trifluorome th y Ithio f e n y 1 MS : 397 3 (ES+), 395 3 (ES-) ’
183 H MS : 387 4 (ES+), 385 4 (ES-) 1 1 i
··· · «9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 <9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999
184 -H NMR 300 MHz (DMSO) : 2,4 (3 H. s) ; 2,8 - 2,9 (2 H, m); 3 1 -3,4(2 H,m); 3,4- 3.7 (2 H. m) ; 6,8 - 7.2 (4 H, m); 7,4-7,5 (1 H, m); 7,7 - 7.8 (2 H. m) ; 7,9 - 8.p (1 H. m) MS : 401 3 (ES+) ; 399,3 (ES-)
185 -CH3 4-fiuori fenyl MS : 329,3 (ES+) ; 327.3 (ES-) 1
186 H vyA O-C2rl5 MS : 437.5 (ES+), 435.5 (ES-) ' '
i 187 i i 1 I 1 1 H MS : 450 5 (ES+). 448.5 i (ES-) \ i i 1 1
188 i H CH3 MS : 478f4 (ES+), 476,4 (ES-) i ί i
i 18S I iH 1 I 1 : - í 1 i jMS : 397,1 (ES+), 395 0 cóo l(“
190 1 I 1 1 1 1 1191 ÍH i 1 i ! 1 1 1 w MS : 368 2 (ES+), 366.2 (ES-) !
i ÍH i 4-nethylkarbonylaHino fenyl MS : 354 2 (ES+), 352 2 (ES-)
·«»· 99 • · • « • 9 » · · ·* ·· • 9 ··· ·
Příklad 192
Průmyslová využitelnost
Derivát benzodiazepinu pro výrobu léčiva k prevenci nebo k ošetřování dislipidemie, aterosklerózy a diabetes a jejich komplikací.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    10 99 99
    99 9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9 · » « · · «»· «· 9009
    Derivát benzodiazepinu obecného vzorce I (I) kde znamená čárkovaná čárka možnou dvojnou vazbu,
    R1 popřípadě halogenovanou (Ci-Cis laikylovou skupinu, popřípadě halogenovanou (Ci-Cielalkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nebo (C6~ Ci8larylovou skupinu popřípadě substituovanou popřípadě halogenovanou (Ci-Ciolalkylovou skupinou, popřípadě halogenovanou (C1-C12lalkoxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou;
    n 0,1,2,3 nebo 4;,
    R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, popřípadě halogenovanou (Ci-Cislalkylovou skupinu; (Ci-Cielalkoxyskupinu; skupinu (C6-C18larylovou; (C6-C18laryl(C1-12lalkylovou; heteroarylovou, heteroaryl(Ci-C12laikylovou, (C6-C18)aryloxyskupinu, (C6-C18laryl(C1-C12lalkoxyskupinu, heteroaryloxyskupinu; nebo heteroaryl(C1-C12lalkoxyskupinu; přičemž arylové a heteroarylové podíly jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, popřípadě halogenovanou (Ci-Ci2lalkoxyskupinou, popřípadě halogenovanou (Ci_Ci2lalkylovou skupinou, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou;
    R4 atom vodíku, (Ci-Cis laikylovou skupinu nebo (Có-Ciel··«· ·· ,· .» *
    • « ·* « · • · • » · • · ·· t ·« »· *· * · a · • · · · • · · · » » « · · ··· «· ···· arylovou skupinu, přičemž je arylová skupina popřípadě substituována atomem halogenu, popřípadě halogenovanou (C1-C12)alkoxyskupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-C12ialkylovou skupinou, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou;
    X atom kyslíku, síry nebo skupinu -NT, kde znamená T atom vodíku, skupinu (Ci-C12ialkylovou, (C6-Cisiarylovou nebo (C6-C18)ary1(C1-C12)alkylovou nebo (Ce-Cisiarylkarbonylovou skupinu;
    R5 skupinu (Ci-Cis)alkýlovou; hydroxy(Ci-Cisialkylovou;
    (Ce-Ciβ)ary1(Ci-C12ialkylovou; (C3-C12 icykloalky1(CiCi2ialkylovou; (C5-C12 icykloalkeny1(C1-C12ialkylovou; heteroaryl(C1-C12ialkylovou popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su níže definovanými; nebo znamená. (C3-C12 icykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou oxoskupinou a popřípadě nekondenzovanou na (C6-Ci8iarylovou skupinu, přičemž je soubor popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty Su níže definovanými ; nebo znamená skupinu -CH2-CRa=CRfc,Rc (přičemž Ra, Rb a Rc znamenají na sobě nezávisle skupinu (C-i -Cie ialkylovou, (C2-Cis )alkenylovou, atom vodíku nebo (C6-Cis)arylovou skupinu); nebo skupinu -CHA-CO-Z, kde znamená
    Z popřípadě halogenovanou (Ci-Cie)alkylovou skupinu; popřípadě halogenovanou (Ci -Cis ialkoxyskuplnu; (C3-C.12Ícykloalkýlovou skupinu; (C3-C12icykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou oxoskupinou a popřípadě nekondenzovanou na (Ce-Cie)arylovou skupinu; (Ce-Cieiaryl(Ci-Cisialkylovou skupinu; (Cď-Cisiary1(Ci-C12ialkoxykarbonylamino(Ci-C12)alkýlovou skupinu, přičemž je alkylový podíl popřípadě substituovaný (Ci-Ci2Íalkoxykarbony1(Ci-C12ialkylovou skupinou; skupinu (C1-C12)- 90 »··· · · · · • · · · · • 4 · · · • · · · · · » · · 4 4 4
    4 9 9 9 4 4 alkoxykarbonylovou; (Ci-C12)a1koxykarbony1(Ci-C12jalkylovou; (C6-C10jarylovou; (Ce-Cis jarylovou skupinu na kondenzovanou na nenasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou oxoskupinou; nebo heteroarylovou skupinu; přičemž jsou arylový, heterocyklický, cykloalkylový a heteroarylový podíl popřípadě substituovány atomem halogenu; skupinou hydroxylovou; popřípadě halogenovanou (Ci-Ci2 jalkýlovou; popřípadě halogenovanou (Ci-C12jalkoxyskupinou; nitroskupinou; kyanoskupinou; (Ci-Ci2 jalkylendioxyskupinou; skupinou (Ci-Ci2jalkylenovou; karboxy(Ci-C12jalkylovou; (C2-C12jalkenyloxyskupinou; popřípadě halogenovanou (Ci-C12 jalkylsulfonyloxyskupinou; kyano(Ci-Ci2 jalkylovou skupinou; skupinu -Cy-alk-NH-SCte-Ar, kde znamená alk (Ci-C12jalkylovou skupinu, Cy (C3-C12jcykloalkýlovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými a Ar znamená (Cď-Cis jarylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovaným; skupinu -alk-Cy, kde alk a Cy mají shora definovaný význam; (Ci-C12 jakoxykarbonyl(Ci-C12 jalkoxyskupinu; (Ci-C12 ja1koxykarbony1(Ci-Ci2jalkylovou skupinu; nasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (CiC12 jalky 1 karbanyloxyskupinu; (Ci-C12 jalkylkarbonylaminoskupinu; popřípadě halogenovanou (Ci-C12jalky1thioskupinu ; (Ci-C12 jalky1karbony1oxy(Ci-C12 jalkoxyskupinu; skupinou obecného vzorce kde znamená p O, 1, 2, 3 nebo 4 a St (C6-C18jarylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (Ci-C12jalkoxykarbony lovou skupinu; (C6-Cis jary1thioskupinu popřípadě * · • · · · substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (C3-Ci2)cykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; skupinu -Cy-CO-O-alk, kde alk a Cy mají shora uvedený význam; skupinu -alk-Cy-alk'-NH-CQ-alk' ' , kde alk a Cy mají shora uvedený význam, a alk' a alk*' znamenají na sobě nezávisle (CiC12)alkylovou skupinu; skupinu -NR°-CO-alk'-Het, kde alk' má shora uvedený význam, R° znamená atom vodíku nebo (C1-C12)alkylovou skupinu a Het znamená heteroarylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; skupinu di(Ci-Ci2)alkoxyfosforyl(C1-C12)alkylovou; nebo (CeCielarylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (CďCie)aryloxyskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (C6Ci8>arylovou skupinu nakondenzovanou na nenasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou na heterocyklickém podílu oxoskuplnou a celý soubor je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (Ce-Cis)aryl(Ci-C12jalkoxyskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (Cď-Cis)arylsulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (C6-Cie)aryl(C1-C12)alkylovou skupinu, jejíž arylový podíl je popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (Cď-Ci8)arylkarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; a
    A atom vodíku, (Cď-Ci8)arylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými nebo (Ci-C12^alkylovou skupinu; nebo • · · ·
    R4 a R5 znamená dohromady skupinu -CR6=CR7, přičemž CR6 je vázán na X,
    R6 atom vodíku; skupinu (Ci-Cielalkylovou; (C3-C12Icykloalkýlovou; (C6-Cis1ary1ovou; karboxy(Ci-C12laikylovou; (Ci-C12lalkoxykarbony1(Ci-C12lalkylovou; heteroarylovou; (Cď-Cislary1(Ci-C12laikylovou; a heteroaryKCiC12laikylovou; přičemž arylové a heteroarylové podíly jsou popřípadě substituovány (Ci-C12laikylovou skupinou, (Ci-Ci2lalkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu nebo di(Ci-C12lalkoxyfosfory1(Ci-C12lalkylovou skupinou;
    R7 atom vodíku; skupinu hydroxylovou; di(C1-12lalkylamino(Ci-Ci2 laikylovou; popřípadě halogenovanou (Ci-Cielalkýlovou; karboxylovou; karboxy(Ci-C12laikylovou popřípadě substituovanou aroinoskupinou; skupinu (CiCi21a1koxykarbony1ovou; (Ce-Ciβ1ary1ovou; heteroarylovou; (C6-Cislaryl(Ci-Ci2 laikylovou;nebo heteroary1(Ci-C12laikylovou; (C6-Cielarylovou nekondenzovanou na nenasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou na het-erocykl ickém podílu oxoskupinou; skupinu (C3-Ci21cykloalkylovou; přičemž arylovy, heterocyklický, cykloalkylový a heteroarylový podíl je popřípadě substituován atomem halogenu, skupinou hydroxylovou, hydroxy(Ci-Ci2lalkoxyskupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-C12lalkylovou skupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-C12lalkoxyskupinou; karboxylovou skupinu; (Ci-C12lalkoxykarbonylovou skupinu; nitroskupinou;, kyanoskupinou; kyanoíCi-Cis laikylovou skupinou;, (Ci-Cielaikylkarbonyloxyskupinou; (C2-C12laikylenovou skupinou; (Ci-C12laikylendioxyskupinou; (Ci-C12laiky1thioskupinou; (C6-Cielarylthioskupinou popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; di(Ci-C12laikylaminoskupinou; skupinou • · · · · · obecného vzorce
    -(CH2)p' kde znamená p 0, í, 2, 3 nebo 4 a St skupinu (C6-Ci8)a rylovou; skupinu -alk-Cy-NH-S02-Ar, kde znamená alk (Ci-C12jalkylovou skupinu, Cy (C3-C12jcykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými a Ar- (C6-Cis )arylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými ; skupinu -Cy-alk-NH-S02-Ar, kde Cy, alk a Ar mají shora uvedený význam; -alk-Cy, kde alk a Cy mají shora uvedený význam; skupinu -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk'', kde alk a Cy mají shora uvedený význam a alk’ a alk’’ znamenají na sobě nezávisle (Ci-C12jalkylovou skupinu; di(Ci-Ci2jalkoxyfosforyl(C1-C12jalkylovou skupinu; (C6-Ci8>arylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (C6-CieJary loxyskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (Cď-Cis jary 1 kar bony lovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (C6-Ci8jarylsulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (C6-Ci8 jary1(Ci-Ci2)alkoxyskupinu, ve které je arylový podíl popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; nasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále definovanými; (Ce-Ciβjary1(Ci-Ci2)alkýlovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika substituenty Su dále def inovanými;
    Su skupinu hydroxylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, • · • · · · nitroskupinu, popřípadě halogenovanou (C1-C12)alkylovou skupinu a popřípadě halogenovanou (C1-C12íalkoxyskupinu; nebo
    R6 a R7 vytvářejí dohromady (C3-Ci2)alkylenový řetězec popřípadě přerušený atomem dusíku, který je popřípadě substituován skupinou (Ci-C12)alkylovou nebo (C6-Cie>arylovou nebo (C6-Cie)aryl(Ci-Ci2)alkýlovou, kruh vytvářený -CR6=CR7 popřípadě nakondenzovaný na (Ce-Cie)arylovou skupinu, přičemž arylový podíl těchto skupin je popřípadě substituován atomem halogenu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-Ci2)alkýlovou skupinou nebo popřípadě halogenovanou (Ci-C12^alkoxyskupinou a jeho farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami nebo se zásadam i, přičemž sloučeniny odpovídající jedné z definic (a) až (e) vynález nezahrnuje (a) X = S, n = O, R2 znamená skupinu methylovou a R3 znamená atom vodíku, R4 a R5 spolu vytvářejí skupinu CR6=CR7, kde je CR6 vázán na X, R6 a R7 spolu vytvářejí řetězec -(CH2>3nebo -(Clfe)^- nebo R6 znamená atom vodíku nebo propylovou skupinu a R7 fenylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou OCH3 nebo hydroxylovou skupinou,
    (b) n = 0 nebo 2, X = S, R2 = R3 = R4 =H, R5 (c) n = 0, R2 = H , R3 = CgH5, R4 = =H nebo CH3 , X (d) n = 0 nebo 1, R2 = popřípadě subst i tuovaný =H, X = NT, T = H nebo CH3, R5 = popřípadě benzy1 , ch3, nebo fenethyl, (e) n = 0, R2 = R3 = R4 =H, X = = NH, R5 =
    =CH3 , = S, R5 =CH3, fenyl, R3 = R4 substituovaný benzyl, fenethyl, hydroxy ethyl nebo 3,4-dimethoxyfenet.hyl.
  2. 2. Derivát benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NT, kde T má význam uvedený v nároku 1, a R4 a R5 spolu dohromady vytvářejí skupinu -CR6=CR7.
  3. 3. Derivát benzodiazepinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku.
  4. 4. Derivát benzodiazepinu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu arylovou se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenovanou skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou a hydroxylovou skupinou.
  5. 5. Derivát benzodiazepinu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená n 0 nebo 1 a R1 atom halogenu.
  6. 6. Derivát benzodiazepinu podle nároku 1 a 3 až 5 obecného vzorce I, kde znamená
    X atom síry;
    R4 atom vdodíku;
    R5 skupinu (Ci-C6lalkýlovou skupina, hydroxy(Ci-Celaikylovou, (Ce-Cio)aryl(Ci-Celaikylovou, (Cs-Cs1cykloalkeny1(Ci-C6laiky lovou nebo isoxazolyl(Ci-C6laikylovou popřípadě substituovanou jednou nebo několika (Ci-C6laikyIovými skupinami, skupinu -CH2-CRa=CRbRc, kde znamená Ra atom vodíku,(Ci-Ce1alkylovou skupinu nebo (Cď-Cio)arylovou skupinu, Rb Ci-Celalkylovou skupinu nebo atom vodíku a Rc atom vodíku nebo (C2-Ciolalkenylovou skupinu; skupinu -CH2-CO-Z, kde znamená Z (Ci-C10lalkylovou skupinu, (C6-Cio)aryl(Ci-C6lalkylovou skupinu, pětičlennou nebo šestičlennou hateroarylovou skupinu nebo (C6-Cio 1arylovou skupinu popřípadě kondenzovanou • · • · · · 9 9
    9 9 na pěticlennou až sedmičlennou aromatickou nebo nenaycenou heterocyklickou skupinu; přičemž je arylový a heteroarylový podíl těchto skupin popřípadě substituován atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, (Ci-Ce)alkylovou skupinou, (Ci-Ce)alkoxyskupinou, nitroskupinou nebo (C6-Cio)arylovou skupinou (popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou (Ci-C6)alkylovou skupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-Ce)alkyloxyskupinou nebo nitroskupinou); nebo
    R4 a R5 spolu dohromady vytářejí skupinu -CR6=CR7, kde znamená
    R6 atom vodíku, (Ci-Ce)alkylovou skupinu, (C6-Cio)arylovou skupinu skupinu (popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, (Ci-C6)alkylovou skupinou nebo (Ci-C6)alkoxyskupinou), karboxy(Ci-Có)alkýlovou skupinu nebo (Ci-Ce)alkoxykarbonyl(Ci-C6)alkylovou skupinu;
    R7 atom vodíku; hydroxylovou skupinu; di(Ci-Ce)alkylamino(CiC6>alkylovou skupinu; (Ci-Cio)alkylovou skupinu; (Ci-C6)alkoxykarbonylovou skupinu; (C6-Cio)arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; (C6-Cio)aryl(Ci-Ce)alkylovou skupinu;
    přičemž je arylový a heteroarylový podíl těchto skupin popřípadě substituován (Ci-C6)alkoxykarbonylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, (Ci-C6)alkýlovou skupinou, (C6-Cio)arylovou skupinou (popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou (Ci-C6)alkylovou skupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-Cď)alkoxyskupinou nebo nitroskupinou), nebo (C6-Cio)arylovou skupinu kondenzovanou na pětičlennou až sedmičlennou aromatickou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři endocyklické hateroatomy volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry; nebo R6 a R7 vytvářejí spolu alkylenový řetězec přerušený atomem dusíku popřípadě substituovaný (Ce-Cio)aryl(Ci-Ce)alkylovou skupinou, přičemž je arylový podíl popřípadě substituován atomem haloge- 97 • · nu, popřípadě halogenovanou (Ci-C6)alkýlovou skupinou, (CiCe)alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou nebo nitroskupinou.
  7. 7. Derivát benzodiazepinu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NT a R4 a R5 spolu dohromady vytvářejí skupinu -CR6=CR7, kde znamená R6 atom vodíku a R7 skupinu hydroxylovou nebo arylovou se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, popřípadě halogenovanou skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku .
  8. 8. Derivát benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího
    3 - (bifenyl -4-yl ) -5,6-dihydrot.hiazoloC2,3-b] -1,3-benzodiazepin,
    3 - (2-f uryl )-5,6-dihydrot.hiazolo[ 2,3-bl-1,3-benzodiazepin ,
    3-[4-(ethoxykarbony1)fenyl1-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin l-(2-fury1)-2-(4,5-dihydro-3H-l,3-benzodiazepin-2-y1sulfamyl)ethanon, l-(bifeny1-4-y1)-2-(4,5-dlhydro-3H-l,3-benzodiazepin-2-y1sulfamy1)ethanon,
    3-(bifenyl-3-yl )-5,6-dihydrot.hlazolo[2,3-bl -1,3-benzodiazepin, l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-(4,5-dihydro-3H-l,3-benzodiazepin-2-y1 sulfamy1)ethanon,
    3-(3,4-dihydroxyfeny1)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3benzodiazepin a
    3-(bifenyl-4-y1)-7-chlor-5,6-dihydrothiazolo[2,3-bl -1,3-benzodiazepin.
  9. 9. Způsob přípravy derivátu benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X atom síry a R4 a R5 spolu dohromady nevytvářejí skupinu -CR6=CR7- .vyznačující t i m, že nechává reagovat thion obecného vzorce II (II) kde mají n, R1, R2 , R3 a R4 v nároku 1 uvedený logenovaným derivátem obecného vzorce III
    Hal1 - R5 (III) kde R5 má v nároku 1 uvedený význam a kde znamená Hal1 atom halogenu, popřípadě halogenovanou alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž je arylový podíl popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
  10. 10. Způsob podle nároku 9,vyznačuj ící se t í m, že se nechává reagovat thion obecného vzorce II s a-halogenket-onem obecného vzorce IVa
    Z - CO - CH2 - Hal2 (IVa) kde Z má význam uvedený v nároku 1 a Hal2 znamená atom halogenu za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R5 skupinu -CH2-CO-Z
  11. 11. Způsob podle nároku 9 až 10, vyznačuj íc í se tím, že se sloučenina, získaná způsobem podle nároku 9 nebo 10, obecného vzorce I, kde znamená R4 atom vodíku, alkyluje vhodným alkylačním činidlem za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R4 alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku.
    význam, s ha
  12. 12.
    Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného
    V9 • · vzorce I. kde znamená X atom síry, R4 a R5 spolu vytvářejí skupinu -CR6=CR7- .vyznačující se tím, že se nechává reagovat thion obecného vzorce Ha (Ha) kde R1 , n, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, s «-halogenketonem obecného vzorce IVb
    R7 - CO - CHR6 - Hal3 (IVb) kde mají R6 a R7 význam uvedený v nároku 1 a Hal3 znamená atom halogenu, v alifatické karboxylové kyselině se 2 až 6 atomy uhlíku při teplotě 90 až 130 C.
  13. 13. Způsob podle nároku 12,vyznačuj ící se tím, že se jakožto alifatické karboxylové kyseliny používá kyseliny octové.
  14. 14. Způsob podle nároku 12 a 13, vyznaču j íc i se t i m, že se reakce provádí při teplotě 100 až 125 C
  15. 15. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NH, R4 a R5 spolu vytvářejí skupinu -CR6=CR7- a R7 neznamená hydroxylovou skupinu, vyznačující obecného vzorce V se tím, že se nechává reagovat sulfid (V)
    100 ·· ·· • · · · • · * • · · • · · ·· ···· kde R1 , n, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, R4 a R5 spolu vytvářejí skupinu -CR6=CR7- a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se chráněným derivátem acetonu obecného vzorce VI
    NH2 - CHR6 - CO - R7 (VI) kde je karbonylová skupina R6 chráněna chránící skupinou, která je labilní v kyselém prostředí a R6 a R7 mají význam uvedený v nároku 1, a získaná sloučenina se zpracovává kyselinou.
  16. 16. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NT, přičemž T neznamená atom vodíku, R4 a R5 spolu vytvářejí skupinu -CR6=CR7- a R7 znamená hydroxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sulfid obecného vzorce V kde n, R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s derivátem obecného vzorce VIII
    HTN - CHR6 - CO - Y (VIII) kde T a R6 mají význam uvedený v nároku 1 a Y znamená odstupuo o jící skupinu, při teplotě 50 až 150 C, zvláště 60 až 100 C.
  17. 17. Způsob podle nároku 15,vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina, získaná způsobem podle nároku 15, nechává reagovat s halogenovaným činidlem Hal-T, kde znamená T skupinu alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou se 6 až 10 atomy uhlíku v a101 ···· • · • · « • · «
    I · · « ·· ·♦
    Tylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a Hal atom halogenu, v přítomnosti zásady za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
  18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné možství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 až 8 spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nos ičem.
  19. 19. Použití sloučeniny obecého vzorce I podle nároku 1 až 8 pro výrobu léčiva k prevenci nebo k ošetřování dislipidemie, aterosklerózy a diabetes a jejich komplikací.
  20. 20.
    Derivát benzodiazepinu obecného vzorce I (R1)n ci>
    kde znamená čárkovaná čárka možnou dvojnou vazbu,
    R1 popřípadě halogenovanou <Ci-Cis)alkylovou skupinu, popřípadě halogenovanou (Ci-Cis)alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nebo (Cď-Cio) -arylovou skupinu popřípadě substituovanou popřípadě halogenovanou (Ci-Cďjalkylovou skupinou, popřípadě halogenovanou CCi-Cejalkoxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou,
    0, 1, 2, 3 nebo 4,
    102
    4444
    R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, popřípadě halogenovanou (Ci-Ci8 laikylovou skupinu, (Ci-Cislalkoxyskupinu, skupinu (C6-Ciolarylovou, (Ce-Ciolaryl(Ci-elalkylovou, heteroarylovou, heteroaryl(Ci-Celalkylovou, (Ce-Ciolaryloxyskupinu, (C6-Ciolaryl(Ci-Celalkoxyskupinu, heteroaryl oxyskupinu nebo heteroary1(Ci-C6lalkoxyskupinu, přičemž heteroaryl znamená pětičlennou až sedmičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahujíjící jeden, dva nebo tři endocyklické heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, přičemž arylové a heteroarylové podíly jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, popřípadě halogenovanou (Ci-Celalkoxyskupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-C6l alkylovou skupinou, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou,
    R4 atom vodíku, (Ci-Cis laikylovou skupinu nebo (Ce-Ciolarylovou skupinu, přičemž je arylová skupina popřípadě substituována atomem halogenu, popřípadě halogenovanou (Ci-Celalkoxyskupinou, popřípadě halogenovanou (CiCelalkylovou skupinou, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou,
    X atom kyslíku, síry nebo skupinu -NT, kde znamená T atom vodíku, skupinu (Ci-Cďlalkylovou, (Ce-Ciolarylovou nebo (C6-Ciolaryl(C1-C6lalkylovou nebo (C6-Ciolarylkarbonylovou skupinu,
    R5 skupinu (Ci-Cielaikylovou; hydroxy(Ci-Cis laikylovou, (C6-Ciolaryl(Ci-Celaikylovou; (C3-Ce1cykloalkýlovou ;
    (Ci-C6lalkylovou; (C5-C8Icykloalkeny1(Ci-C6lalkylovou; isoxazolyl(Ci-C6lalkylovou popřípadě substituovanou (Ci-C6lalkylovou skupinou; skupinu -CH2-CRa=CRbRc, přičemž Ra, Rb a Rc znamenají na sobě nezávisle skupinu (Ci-Ci8lalkylovou, (C2-Cielalkenylovou, atom vodíku
    103 • · nebo (C6-Cio)ary 1ovou skupinu; skupinu -CH2-CO-Z, kde znamená
    Z (Ci-Cislalkylovou skupinu. (Ci-C6lalkoxykarbonylovou skupinu. (C6—Cio)ary1(Ci—C6)a1ky1ovou skupinu, (C6Cio)arylovou popřípadě nakondenzovanou na pětičlennou až sedmičlennou aromatickou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři endocyklické heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, nebo pětičlennou až sedmičlennou heteroarylovou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři endocyklické heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, přičemž je arylový nebo heteroary lovy podíl popřípadě substituován atomem halogenu hydroxylovou skupinou popřípadě halogenovanou (Ci-CďIalkýlovou, popřípadě halogenovanou (Ci-C6lalkoxyskupinou, nitroskupinou, di(Ci-C6lalkoxyfosfory1(Ci-Cďlalkýlovou nebo (C6-Ciolarylovou skupinou (popřípadě substituovanou atomem halogenu, popřípadě halogenovanou (Ci—Cďlalkylovou skupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-C6lalkoxyskupinou, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou) nebo
    R4 a R5 znamená dohromady skupinu -CR6=CR7, přičemž CR6 je vázán na X,
    R6 atom vodíku, skupinu (Ci-Cis laikylovou, (C3-Celeykloalkylovou, (C6-Cio)arylovou, karboxy(Ci-Cďlaikylovou, (C1-C6lalkoxykarbony1(Ci-C6lalkylovou, heteroarylovou, (C6-Ciolaryl(Ci-C6lalkylovou a heteroary1(Ci-Cďlalkylovou, přičemž heteroaryl znamená pětičlennou až sedmičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři endocyklické heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, přičemž arylové a heteroarylové podíly jsou popřípadě substituovány (Ci-Celaikylovou skupinou, (Ci-C6)alko104
    4 * xyskupinou, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu nebo di(Ci-C6lalkoxyfosfory1(Ci-C6lalkýlovou skupinou,
    R7 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, di(Ci-β laikylaminoíCi -Celalkylovou, (Ci-Cislaikylovou, karboxylovou, (Ci—Celalkoxykarbonylovou, (C6-Cio)arylovou, heteroarylovou, (C6-Cio)aryl(Ci-C6laikylovou nebo heteroaryl(Ci-Celaikylovou, přičemž heteroaryl znamená pětičlennou až sedmičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři endoeyklické heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, přičemž arylový a heteroarylový podíl je popřípadě substituován atomem halogenu, skupinou hydroxylovou, popřípadě halogenovanou (Ci-Celaikylovou skupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-Celalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, (Gi-C6lalkoxykarbonylovou skupinou, nitroskupinou, di(Ci-C6lalkoxyfosforyl(Ci-C61alkýlovou skupinou, (C6-Ciolarylovou skupinou (popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-Celaikylovou skupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-Cďlalkoxyskupinou nebo atomem halogenu), nebo (C6-Ciolarylovou skupinu nekondenzovanou na pětičlennou až sedmičlennou aromatickou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden, dva nebo tři endoeyklické heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, nebo
    R6 a R7 vytvářejí dohromady (C3-Celaikylenový řetězec popřípadě přerušený atomem dusíku, který je popřípadě substituován skupinou (Ci-C6laikylovou nebo (C6-C10>arylovou nebo (C6-C10lary1(Ci-Cďlalkylovou, přičemž arylový podíl těchto skupin je popřípadě substituován atomem halogenu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, popřípadě halogenovanou (Ci-Cďlaikylovou skupinou nebo
    105 t 9 4 «
    44 ·· ·444 popřípadě halogenovanou (Ci-Cďjalkoxyskupinou, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde X = S; n = O; R2 znamená methylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku; R4 a R5 spolu vytvářejí skupinu -CR6=CR7-, kde CR6 je vázán na X, R6 a R7 spolu dohromady tvoří řetězec -<CH2j3 nebo (CH2><- nebo znamená R6 atom vodíku nebo propylovou skupinu a R7 fenylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou -OCH3 nebo hydroxylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami nebo se zásadami.
CZ20014604A 1999-07-06 2000-07-04 Derivát dihydrobenzodiazepinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití k léčení dyslipidemie CZ20014604A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9908714A FR2796070B1 (fr) 1999-07-06 1999-07-06 Derives de benzodiazepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014604A3 true CZ20014604A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=9547763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014604A CZ20014604A3 (cs) 1999-07-06 2000-07-04 Derivát dihydrobenzodiazepinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití k léčení dyslipidemie

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7323458B1 (cs)
EP (1) EP1189890B1 (cs)
JP (1) JP4699663B2 (cs)
KR (1) KR20020022763A (cs)
CN (1) CN1359377A (cs)
AR (1) AR031071A1 (cs)
AT (1) ATE323685T1 (cs)
AU (1) AU767016B2 (cs)
BR (1) BR0012169A (cs)
CA (1) CA2378165C (cs)
CZ (1) CZ20014604A3 (cs)
DE (1) DE60027429T2 (cs)
ES (1) ES2258975T3 (cs)
FR (1) FR2796070B1 (cs)
HU (1) HUP0201785A3 (cs)
MX (1) MXPA01013457A (cs)
NO (1) NO20020031L (cs)
PL (1) PL352333A1 (cs)
RU (1) RU2247115C2 (cs)
SK (1) SK19142001A3 (cs)
WO (1) WO2001002373A1 (cs)
ZA (1) ZA200201008B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US6677303B2 (en) * 2001-04-30 2004-01-13 Syn X Pharma Biopolymer marker indicative of disease state having a molecular weight of 1097 daltons
US20030013846A1 (en) * 2001-05-03 2003-01-16 Bing Wang Pyruvate derivatives
DE10142722A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142659A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10320732A1 (de) * 2003-05-05 2004-12-09 Friedrich-Schiller-Universität Jena Büro für Forschungstransfer Neue schnell wirkende Anästhetika und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1819996B (zh) * 2003-07-10 2010-10-27 Osi制药公司 作为细胞色素p450抑制剂的亚萘基衍生物
JP4679517B2 (ja) * 2003-07-23 2011-04-27 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 薬剤としてのアゼピン誘導体
JP2007509044A (ja) * 2003-10-08 2007-04-12 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド シクロアルキルピラニル基を含むａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレータ
US7662844B2 (en) 2004-07-12 2010-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Naphthylene derivatives as cytochrome P450 inhibitors
WO2006063294A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
KR102585191B1 (ko) * 2020-08-25 2023-10-04 경기대학교 산학협력단 신규한 벤조디아제핀-3-온 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 치료 또는 예방용 약학적 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780023A (en) * 1972-06-30 1973-12-18 J Suh 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines
US5260339A (en) 1978-10-05 1993-11-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 4-phenyl-1,3-benzodiazepines and 2-amino-α-phenylphenethylamines for treating convulsions and protecting neurons
ES484553A1 (es) 1978-10-05 1980-05-16 Hoechst Ag Un metodo para preparar 4-fenil-1,3-benzodiazepinas
FR2540871B1 (fr) * 1983-02-16 1986-01-10 Lipha Amino-2 phenyl-5 benzodiazepines-1,3; procede de preparation et medicaments les contenant
FR2550199B1 (fr) * 1983-08-02 1985-11-29 Lipha Imidazo et pyrimido (2,1-b) benzodiazepines-1,3, procedes de preparation et medicament les contenant
TW245719B (cs) * 1990-09-10 1995-04-21 Sterling Winthrop Inc
ZA956647B (en) * 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
JPH08157369A (ja) * 1994-10-07 1996-06-18 Takeda Chem Ind Ltd トリグリセライド低下剤
JPH0987260A (ja) * 1995-09-27 1997-03-31 Takeda Chem Ind Ltd 縮合環化合物とその用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP1189890B1 (fr) 2006-04-19
PL352333A1 (en) 2003-08-11
CA2378165A1 (en) 2001-01-11
BR0012169A (pt) 2002-03-19
ZA200201008B (en) 2003-08-27
ATE323685T1 (de) 2006-05-15
JP2003503483A (ja) 2003-01-28
FR2796070A1 (fr) 2001-01-12
NO20020031L (no) 2002-03-05
KR20020022763A (ko) 2002-03-27
HUP0201785A3 (en) 2003-02-28
CA2378165C (en) 2010-08-17
JP4699663B2 (ja) 2011-06-15
DE60027429T2 (de) 2006-12-14
WO2001002373A8 (fr) 2001-06-14
RU2247115C2 (ru) 2005-02-27
US7323458B1 (en) 2008-01-29
AU5981400A (en) 2001-01-22
EP1189890A1 (fr) 2002-03-27
DE60027429D1 (de) 2006-05-24
CN1359377A (zh) 2002-07-17
AU767016B2 (en) 2003-10-30
ES2258975T3 (es) 2006-09-16
MXPA01013457A (es) 2002-07-22
HUP0201785A2 (hu) 2002-12-28
NO20020031D0 (no) 2002-01-04
WO2001002373A1 (fr) 2001-01-11
FR2796070B1 (fr) 2003-02-21
SK19142001A3 (sk) 2002-06-04
AR031071A1 (es) 2003-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101011957B1 (ko) Ｐ３８ ｍαｐ 키나아제 저해제 및 이의 사용 방법
CA2990088C (en) Hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US8106218B2 (en) Pharmaceutical compounds
CZ20014604A3 (cs) Derivát dihydrobenzodiazepinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití k léčení dyslipidemie
US8916548B2 (en) 5-alkynyl-pyrimidines
CZ304061B6 (cs) Derivát chinazolinu, farmaceutická kompozice a lécivo s jeho obsahem
CZ20012151A3 (cs) Chinolinové deriváty
WO2010090764A1 (en) Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US9090564B2 (en) 5-alkynyl-pyridines
EP0905136A1 (en) Tetrahydro gamma-carbolines
Amin et al. Synthesis and anticancer activity of novel tetralin-6-yl pyridine and tetralin-6-yl pyrimidine derivatives
JPH064623B2 (ja) イミダゾール誘導体
JP2007507540A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US3813412A (en) Certain triazolyl benzhydrol compounds
Keshari et al. Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation
US8618111B2 (en) 5-alkynyl-pyrimidines
WO1999029666A1 (en) Arylpiperazine and arylpiperidine derivatives, their preparation and their use as combined 5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d receptor antagonists
US3879413A (en) Process for the production of 6-phenyl-4-H-s-triazolo {8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
JPH0892222A (ja) Ｎ−フェニルアミド及び尿素誘導体
JPH0770136A (ja) 新規縮合チアゾール誘導体
KR20010086658A (ko) 벤조디아제핀 유도체 및 이를 함유하는 싸이클린 의존키나아제 저해제 조성물