CZ20013832A3 - Substituované bicyklické heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako antiobezitních a hypocholesterolemických činidel - Google Patents
Substituované bicyklické heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako antiobezitních a hypocholesterolemických činidel Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013832A3 CZ20013832A3 CZ20013832A CZ20013832A CZ20013832A3 CZ 20013832 A3 CZ20013832 A3 CZ 20013832A3 CZ 20013832 A CZ20013832 A CZ 20013832A CZ 20013832 A CZ20013832 A CZ 20013832A CZ 20013832 A3 CZ20013832 A3 CZ 20013832A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- ethoxy
- phenyl
- benzoxazin
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 title 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 120
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 78
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 6
- -1 cyano, formyl Chemical group 0.000 claims 293
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 192
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 159
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 158
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 140
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 130
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 122
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 120
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 113
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 claims 106
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 105
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 105
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims 97
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 88
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 88
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 84
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 84
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims 73
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 68
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 68
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims 68
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 65
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 65
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 63
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 63
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims 63
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 61
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims 59
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 59
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 59
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 59
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims 59
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 59
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 59
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 58
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 58
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 58
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 claims 58
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 58
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 57
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 57
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 56
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 56
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 56
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims 56
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 56
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 55
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 55
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 55
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 55
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims 55
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 54
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 53
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 53
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 53
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims 53
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims 52
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 52
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims 52
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims 52
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 52
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 50
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 50
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims 50
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 claims 50
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims 50
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims 50
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 49
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 49
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims 49
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 49
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 49
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 48
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims 48
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 48
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 48
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 48
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 48
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 48
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims 48
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 48
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims 48
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 claims 48
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 48
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 47
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 47
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 47
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 46
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 46
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 46
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 46
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 46
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 claims 46
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims 46
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims 46
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims 45
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 44
- QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N Glycinol Natural products C1=C(O)C=C2OCC3(O)C4=CC=C(O)C=C4OC3C2=C1 QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 44
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 44
- WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNC(C)=O WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 44
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims 44
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 44
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 claims 44
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims 44
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims 44
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims 44
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 43
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 43
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims 43
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims 43
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 43
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 42
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 42
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 42
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims 42
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 42
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims 42
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 41
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 claims 40
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 39
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 claims 39
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 38
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 34
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 34
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 32
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims 31
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 30
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 29
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 28
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 24
- NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NCCNC1=CC=CC=C1 NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 23
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 22
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 21
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims 21
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 20
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 claims 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 19
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 18
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims 18
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 17
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 16
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 16
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 15
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims 14
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims 14
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 13
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 12
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 12
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 12
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims 11
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 9
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 7
- CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N N,N'-diethylethylenediamine Chemical compound CCNCCNCC CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 6
- MHMMGRGOOBJCSR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-ethoxy-3-(2-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(OCC)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1F MHMMGRGOOBJCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- XSSLBZJZTWIQPZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(O)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 XSSLBZJZTWIQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- LVGVAOOYUUFWNS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(C(=O)O)OCC1=CC=CC=C1 LVGVAOOYUUFWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- HBDHWQKZINLCPK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[2-(3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1=O HBDHWQKZINLCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- HDSBTCWAQRSPFI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[2-(3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1=O HDSBTCWAQRSPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GKBWKSJWXJMEEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 GKBWKSJWXJMEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- YPCXMZHWVUITBA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3SCC2)C=CC=1CC(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 YPCXMZHWVUITBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GGAOXTIHFIYDPC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 GGAOXTIHFIYDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- BFLZHLOGOOYEAN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-hexoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCCCCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 BFLZHLOGOOYEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KCOTUBYAAREJGC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(C)(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 KCOTUBYAAREJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KRNNZPFAPLHPNP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 KRNNZPFAPLHPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- RJRKOQPJMZOZAQ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 RJRKOQPJMZOZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VUMWEERYGJRFPZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1CSC2=CC=CC=C2N1CC1=CC2=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C2O1 VUMWEERYGJRFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FJDMCJKQTKAEJG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2N1CC1=CC2=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C2O1 FJDMCJKQTKAEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XTADJISLWFZGIO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(4-benzyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-2-yl)methoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCC1OC2=CC=CC=C2N(CC=2C=CC=CC=2)C1 XTADJISLWFZGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ODYZDBJNDOGJKT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3SCC2)C=CC=1CC(C)(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 ODYZDBJNDOGJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NPIGSANZDQELNH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 NPIGSANZDQELNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BSDNCIHDROVWCO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxy-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)NC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 BSDNCIHDROVWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BDCDPHXWHMTYJB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanamide Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(N)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 BDCDPHXWHMTYJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UVYZEYXMOFYLQT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(O)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 UVYZEYXMOFYLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BAOZZIMJVLTJIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1CSC2=CC=CC=C2N1CCOC1=CC=C2C(CC(OCC)C(O)=O)=CC=CC2=C1 BAOZZIMJVLTJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UQGHQMZIXDGWRH-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC1=CC=C(C=C1)OCCN2CCSC3=CC=CC=C32)(C4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound CCOC(CC1=CC=C(C=C1)OCCN2CCSC3=CC=CC=C32)(C4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])C(=O)O UQGHQMZIXDGWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- CKYQFZCHIWADPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCCCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 CKYQFZCHIWADPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IKCYLYMMVOWCGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(O)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 IKCYLYMMVOWCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PQXCSWWRPIMVIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-hexoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCCCCCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 PQXCSWWRPIMVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PEBWFGOQVARCHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(O)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 PEBWFGOQVARCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FJVZJKKVARYFMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenylmethoxypropanoate Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(C(=O)OCC)OCC1=CC=CC=C1 FJVZJKKVARYFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims 3
- MNQXEPWTCARIMG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-ethoxy-3-(2-fluorophenyl)propanoate Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(OCC)(C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1F MNQXEPWTCARIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XKJXOGKPOAQHGP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2N1CC1=CC2=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C2O1 XKJXOGKPOAQHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BUQRWWANWUXORL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[(4-benzyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-2-yl)methoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1OCC1OC2=CC=CC=C2N(CC=2C=CC=CC=2)C1 BUQRWWANWUXORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FHJUQGWOIOSEHW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 FHJUQGWOIOSEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CMKWTHLWQUZXOB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-methyl-2-phenoxypropanoate Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3SCC2)C=CC=1CC(C)(C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1 CMKWTHLWQUZXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RQVFFEZMPZAZTE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenoxypropanoate Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3SCC2)C=CC=1CC(C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1 RQVFFEZMPZAZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XFECTTWJODDBNV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 XFECTTWJODDBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PBZSAMQPGQTMLD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1CSC2=CC=CC=C2N1CCOC1=CC=C2C(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=CC2=C1 PBZSAMQPGQTMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- GGPUBHNWQRASQZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanamide Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3SCC2)C=CC=1CC(OCC)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 GGPUBHNWQRASQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ITTKNPXOMGJVDP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanamide Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(OCC)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ITTKNPXOMGJVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N (z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;2-[(4-methoxyphenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl-dimethylazanium Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims 2
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ROHGIKOWUPXUPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(4-benzyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-2-yl)methoxy]phenyl]-2-ethoxy-2-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(OCC)(C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCC(OC1=CC=CC=C11)CN1CC1=CC=CC=C1 ROHGIKOWUPXUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BTNSRAJLQDPUHB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxy-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)NC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 BTNSRAJLQDPUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DQDCKBWSBKGOQH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanamide Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(N)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 DQDCKBWSBKGOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WQBNZXVSFXLTGV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2N1CCOC1=CC=C2C(CC(OCC)C(O)=O)=CC=CC2=C1 WQBNZXVSFXLTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 claims 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims 2
- ZOVHBEKKCBZCRQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-[4-[(4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-2-yl)methoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1OCC1OC2=CC=CC=C2N(C)C1 ZOVHBEKKCBZCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QYYNQSDAZIANQL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-[4-[2-(3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1=O QYYNQSDAZIANQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MFFNZSQYCANBCP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxy-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(CC(C)(OCC)C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 MFFNZSQYCANBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SYKLVPFQHRTGOY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-methyl-2-phenoxypropanoate Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(C)(C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1 SYKLVPFQHRTGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UNILYMLSNCMOMF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenoxypropanoate Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1CC(C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1 UNILYMLSNCMOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AJWDWLGLRGSCFW-UHFFFAOYSA-N n'-ethyl-n,n'-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)CCNC1=CC=CC=C1 AJWDWLGLRGSCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims 2
- DBSPXXDVFBMFOZ-VDQHJUMDSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1.NCCCC[C@H](N)C(O)=O DBSPXXDVFBMFOZ-VDQHJUMDSA-N 0.000 claims 1
- YDGHFVJWAZEIEB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 3-[4-[(4-benzyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-2-yl)methoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OC(=O)C(OCC)CC(C=C1)=CC=C1OCC(OC1=CC=CC=C11)CN1CC1=CC=CC=C1 YDGHFVJWAZEIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DPHRJRNNUWUSSV-UHFFFAOYSA-N 2-hexoxypropanoic acid Chemical compound CCCCCCOC(C)C(O)=O DPHRJRNNUWUSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XWAVPOFYNPXXEL-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OCC1=CC=CC=C1 XWAVPOFYNPXXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 claims 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 claims 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- CVIGVIRPHDSILR-UHFFFAOYSA-N but-1-ene ethene Chemical group C=C.C=CCC.C=C CVIGVIRPHDSILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PPVZZGOGKNXIDK-HMAPJEAMSA-N c1cc(/C=C(\OCC)C(=O)OCC)ccc1OCC1CN(C)c2ccccc2O1 Chemical compound c1cc(/C=C(\OCC)C(=O)OCC)ccc1OCC1CN(C)c2ccccc2O1 PPVZZGOGKNXIDK-HMAPJEAMSA-N 0.000 claims 1
- JIXMKUHFRDTJOR-VEILYXNESA-N c1cc(/C=C(\OCC)C(=O)OCC)ccc1OCC1CN(Cc2ccccc2)c2ccccc2O1 Chemical compound c1cc(/C=C(\OCC)C(=O)OCC)ccc1OCC1CN(Cc2ccccc2)c2ccccc2O1 JIXMKUHFRDTJOR-VEILYXNESA-N 0.000 claims 1
- FOGZPJPPKVOAEG-LKUDQCMESA-N c1cc(OCCN2CCSc3ccccc32)ccc1\C=C(C(=O)OCC)\Oc1ccccc1 Chemical compound c1cc(OCCN2CCSc3ccccc32)ccc1\C=C(C(=O)OCC)\Oc1ccccc1 FOGZPJPPKVOAEG-LKUDQCMESA-N 0.000 claims 1
- JIXMKUHFRDTJOR-MTDXEUNCSA-N c1cc(\C=C(\OCC)C(=O)OCC)ccc1OCC1CN(Cc2ccccc2)c2ccccc2O1 Chemical compound c1cc(\C=C(\OCC)C(=O)OCC)ccc1OCC1CN(Cc2ccccc2)c2ccccc2O1 JIXMKUHFRDTJOR-MTDXEUNCSA-N 0.000 claims 1
- TUVOUXLADZJVBL-RCCKNPSSSA-N c1cc(\C=C(\OCC)C(=O)OCC)ccc1OCCN1C(=O)COc2ccccc12 Chemical compound c1cc(\C=C(\OCC)C(=O)OCC)ccc1OCCN1C(=O)COc2ccccc12 TUVOUXLADZJVBL-RCCKNPSSSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000004586 dihydrobenzopyranyl group Chemical group O1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 claims 1
- CINHGPHCEQNNKA-HEHNFIMWSA-N ethyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound C1=CC(\C=C(\OCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 CINHGPHCEQNNKA-HEHNFIMWSA-N 0.000 claims 1
- FDBUMAZMKYPOHP-LHLOQNFPSA-N ethyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenoxyprop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1\C=C(C(=O)OCC)\OC1=CC=CC=C1 FDBUMAZMKYPOHP-LHLOQNFPSA-N 0.000 claims 1
- ATTHDPUAOALIJO-NCELDCMTSA-N ethyl (E)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]-2-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound C1CSC2=CC=CC=C2N1CCOC1=CC=C2C(\C=C(\OCC)C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 ATTHDPUAOALIJO-NCELDCMTSA-N 0.000 claims 1
- ATTHDPUAOALIJO-PLRJNAJWSA-N ethyl (Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]-2-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound C1CSC2=CC=CC=C2N1CCOC1=CC=C2C(/C=C(\OCC)C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 ATTHDPUAOALIJO-PLRJNAJWSA-N 0.000 claims 1
- CBJLDOAEMVGSDO-OEAKJJBVSA-N ethyl (e)-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]-2-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2N1CC1=CC2=CC(\C=C(\OCC)C(=O)OCC)=CC=C2O1 CBJLDOAEMVGSDO-OEAKJJBVSA-N 0.000 claims 1
- OPYWHBQNRJKQBY-OQKWZONESA-N ethyl (e)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound C1=CC(\C=C(\OCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 OPYWHBQNRJKQBY-OQKWZONESA-N 0.000 claims 1
- TUVOUXLADZJVBL-QNGOZBTKSA-N ethyl (z)-2-ethoxy-3-[4-[2-(3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(/C=C(\OCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1=O TUVOUXLADZJVBL-QNGOZBTKSA-N 0.000 claims 1
- CBJLDOAEMVGSDO-UCQKPKSFSA-N ethyl (z)-3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-ylmethyl)-1-benzofuran-5-yl]-2-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2N1CC1=CC2=CC(/C=C(\OCC)C(=O)OCC)=CC=C2O1 CBJLDOAEMVGSDO-UCQKPKSFSA-N 0.000 claims 1
- CINHGPHCEQNNKA-FXBPSFAMSA-N ethyl (z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound C1=CC(/C=C(\OCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2SCC1 CINHGPHCEQNNKA-FXBPSFAMSA-N 0.000 claims 1
- OPYWHBQNRJKQBY-XLNRJJMWSA-N ethyl (z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound C1=CC(/C=C(\OCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 OPYWHBQNRJKQBY-XLNRJJMWSA-N 0.000 claims 1
- FDBUMAZMKYPOHP-QOMWVZHYSA-N ethyl (z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenoxyprop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(OCCN2C3=CC=CC=C3OCC2)C=CC=1/C=C(C(=O)OCC)\OC1=CC=CC=C1 FDBUMAZMKYPOHP-QOMWVZHYSA-N 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKSKHRJZWXOKFG-UHFFFAOYSA-N n,n'-dibenzylethane-1,2-diamine;ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 VKSKHRJZWXOKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CC1=CC=CC=C1 WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMSINBTULZNZRC-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C(C)=O)CCN HMSINBTULZNZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 abstract 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Substituované bicyklické heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich použití jako antiobezitních a hypocholesterolemických činidel
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových antiobezitních a hypocholesterolemických sloučenin, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoisomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceuticky přijatelných kompozic s jejich obsahem. Konkrétněji se předložený vynález týká nových β-aryl-oc-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselin obecného vzorce (I), jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoisomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceuticky přijatelných kompozic s jejich obsahem.
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy výše uvedených nových sloučenin, jejich analogů, jejich « ·
derivátů, jejich tautomerních forem, jejich stereoisomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.
Předložený vynález se také týká nových meziproduktů, způsobů jejich přípravy a jejich použití při přípravě sloučenin obecného vzorce (I).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují hladinu celkového cholesterolu (TC), zvyšují hladinu lipoproteinů o vysoké hustotě (high density lipoprotein - HDL) a snižují hladinu lipoproteinů o nízké hustotě (low density lipoprotein - LDL), což má příznivé účinky na koronární srdeční onemocnění a aterosklerózu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou užitečné pro snižování tělesné hmotnosti a pro léčení a/nebo prevenci onemocnění jako je hypertenze, koronární srdeční onemocnění, ateroskleróza, mrtvice, periferální vaskulární onemocnění a související poruchy. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčení familiální hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, snižování hladiny aterogenních lipoproteinů, VLDL (lipoprotein o velmi nízké hustotě very low density lipoprotein) a LDL. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity pro léčení jistých ledvinových onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a nefropatie. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou také užitečné pro léčení a/nebo prevenci rezistence na inzulín (diabetes typu II), leptinové rezistence, porušené tolerance glukózy; dyslipidencie a poruch vztahujících se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, rezistence na inzulín, koronární srdeční onemocnění a další kardiovaskulární poruchy. Tyto sloučeniny mohou také být použity jako inhibitory aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci, při léčení diabetických komplikací, poruch vztahujících se k aktivaci buněk endotelu, psoriázy, polycystického vaječníkového syndromu (polycystic ovarian syndrome - PCOS), zánětlivého střevního onemocnění, osteoporózy, myotonní dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, retinopatie, xanthomu, zánětu a pro léčení rakoviny. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné při léčení a/nebo prevenci výše uvedených onemocnění v kombinaci nebo současně s jedním nebo více inhibitorů HMG CoA reduktázy, hypolipidemických/ hypolipoproteinemických činidel jako jsou deriváty kyseliny fibrátové, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, colestipolem, probucolem.
Dosavadní stav techniky
Ateroskleróza a další periferální vaskulární onemocnění jsou jedním z hlavních vlivů, ovlivňujících kvalitu života milionů lidí. Proto byla zaměřena velká pozornost na pochopení etiologie hypercholesterolemie a hyperlipidemie a vývoj účinných terapeutických strategií.
Hypercholesterolemie byla definována jako hladina cholesterolu v plasmě, která přesahuje jistým způsobem definovanou hodnotu, která je nazývána normální hladina. V poslední době se přijal názor, že ideální hladina cholesterolu v plasmě je mnohem nižší než normální hladina cholesterolu u obecné populace a riziko koronárních arteriálních onemocnění (CAD) se zvyšuje, když hladina cholesterolu roste nad optimální (nebo ideální) hodnotu. Existuje jasně vymezený vztah příčiny a následku mezi hypercholesterolemií a CAD, obzvláště u jedinců s vícenásobnými rizikovými faktory. Většina cholesterolu je přítomna v esterifikovaných forách s různými lipoproteiny jako jsou lipoprotein o nízké hustotě (LDL), lipoprotein o střední hustotě (IDL), lipoprotein o vysoké hustotě (HDL) a obzvláště jako lipoprotein o velmi nízké hustotě (VLDL). Studie jasně naznačují, že existuje inverzní korelace mezi CAD a aterosklerózou a sérovými koncentracemi HDLcholesterolu (Stampfer a kol., N. Engl. J. Med., 325 (1991), 373-381) a riziko CAD se zvyšuje s rostoucími hladinami LDL a VLDL.
Při CAD se obecně v karotidových, koronárních a cerebrálních arteriích nacházejí tukové proužky, které jsou primárně tvořeny volným a esterifikovaným cholesterolem. Miller a kol·., (Br. Med. J, 282 (1981), 1741
1744) prokázali, že zvyšování počtu částic HDL může snižovat počet míst stenózy koronárních arterií u člověka a vysoká hladina HDL-cholesterolu může chránit proti postupu aterosklerózy. Picardo a kol., (Arteriosclerosis 6 (1986) 434 - 441) ukázali v in vitro experimentu, že HDL je schopen odstraňovat cholesterol z buněk. Tito autoři
5· · · · · • -* · · * Λ Λ naznačují, že HDL může zbavovat tkáně přebytku volného cholesterolu a přenášet jej do jater (Macikinnon a kol., J. Biol. Chem. 261 (1986), 2548 - 2552). Činidla, která zvyšují hladinu HDL cholesterolu, by proto měla mít terapeutický význam pro léčení hypercholesterolemie a koronárních srdečních onemocnění (CHD).
Obezita je onemocnění, které se ve velké míře vyskytuje ve společnostech nadbytku i v rozvojových zemích a je významnou příčinou morbidity a mortality. Jedná se o stav nadbytečné akumulace tělesného tuku. Příčiny obezity nejsou jasné. Předpokládá se, že je genetického původu a nebo je podporována interakcí mezi genotypem a okolí. Bez ohledu na příčinu jejího vzniku je ukládání tuku způsobováno nerovnováhou mezi příjmem a výdejem energie. Součástí léčení obezity je dieta, tělesné cvičení a potlačování chuti k jídlu. Existuje potřeba účinné terapie tohoto onemocnění, protože může vést ke koronárním srdečním onemocněním, diabetů, mrtvici, hyperlipidemii, dně, osteoartritidě, snížené plodnosti a mnoha dalším psychologickým a sociálním problémům.
Diabetes a rezistence na inzulín jsou další onemocnění, které závažně ovlivňují kvalitu života velké části světové populace. Rezistence na inzulín je snížení schopnosti inzulínu vykonávat své biologické působení, které se týká širokého rozmezí koncentrací. Při rezistence na inzulín dochází v těle pro kompenzaci tohoto jevu k sekreci abnormálně vysokých množství inzulínu, který nedosahuje svého obvyklého působení a proto nevyhnutelně roste
koncentrace plasmové hladiny glukózy a vyvíjí se diabetes. Ve vyvinutých zemích je diabetes mellitus obecný problém, který souvisí s množstvím anomálií včetně obezity, hypertenze, hyperlipidemie (J. Clin. Invest., (1985) 75 : 809 - 817; N. Engl. J. Med. (1987) 317 : 350 - 357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 56 : 580 583; J. Clin. Invest., (1975) 68 : 957 - 969) a dalších ledvinových komplikací (viz patentová přihláška č. WO 95/21608). Nyní se stále více uznává, že rezistence na inzulín a relativní hyperinsulinemie přispívají ke vzniku obezity, hypertenze, aterosklerózy a diabetes mellitus typu 2. Souvislost rezistence na inzulín s obezitou, hypertenzí a angínou bylo popsáno jako syndrom, který má rezistenci na inzulín jako hlavní patogenní článek - Syndrom X.
Hyperlipidemie je primární příčinou kardiovaskulárních (CVD) a dalších periferálních vaskulárních onemocnění. Vysoké riziko CVD se vztahuje k vysokým hladinám LDL (lipoprotein o nízké hustotě) a VLDL (lipoprotein o velmi nízké hustotě), které jsou pozorovány při hyperlipidemii. Pacienti trpící kromě hyperlipidemie také netolarancí glukózy/ rezistencí na inzulín mají vyšší riziko CVD. Četné dříve provedené studie prokázaly, že snižování plasmových triglyceridů a celkového cholesterolu, obzvláště LDL a VLDL a zvyšování hladiny HDL cholesterolu napomáhá prevenci kardiovaskulárních onemocnění.
Peroxisomovým proliferátorem aktivované receptory (PPAR) jsou členy nadtřídy jaderných receptorů. Bylo zjištěno, že gama (γ) isoforma PPAR (PPARy) se podílí na regulaci diferenciace adipocytů (Endocrinology, (1994) 135: 798-800) a homeostáze energie (Cell, (1995) 83: 803-812), zatímco alfa (a) isoforma PPAR (PPARa) zprostředkovává oxidaci mastných kyselin (Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4 : 291296), což vede ke snižování v plasmě obíhajících volných mastných kyselin (Current Biol. (1995) 5: 618 - 621). Bylo zjištěno, že PPARa agonisté jsou použitelní pro léčení obezity (NVO 97/36579). Nedávno bylo zjištěno, že hypolipidemický účinek je posílen, pokud molekula má aktivitu jak agonisty PPARa, tak i agonisty PPARy a takové látky byly navrženy pro léčení syndromu X (WO 97/25042). Byla pozorována synergie mezi inzulínovými senzibilizátory (PPARy agonisté) a inhibitorem HMG CoA reduktázy, která je užitečná při léčení aterosklerózy a xanthomu. (EP 0 753 298) .
Je známo, že PPARy hraje důležitou roli při diferenciaci adipocytů (Cell, (1996) 87, 377-389). Ligandová aktivace PPAR je dostatečná pro způsobení úplné terminální diferenciace (Cell, (1994) 79, 1147-1156) včetně výstupu z buněčného cyklu. PPARy je konsistentně exprimován v jistých buňkách a aktivace tohoto jaderného receptoru pomocí PPARy agonistů může stimulovat terminální diferenciaci adipocytových prekurzorů a způsobovat morfologické a molekulární změny charakteristik diferencovanějšího a méně maligního stavu (Molecular Cell, (1998), 465-470; Carcinogenesis, (1998), 1949-53; Proč. Nati. Acad. Sci., (1997) 94, 237-241) a inhibici exprese tkáně rakoviny prostaty (Rakovina Research (1998), 58; 3344-3352). Proto
Μ 44«· *“ »· 44 • 44 4444 444
444·· 4 4 44 může být použitelný při léčení jistých typů rakoviny, které exprimují PPARy a může přinést plně netoxickou chemoterapii.
Leptinová rezistence je stav, ve kterém cílové buňky nejsou schopny odezvy na leptinový signál. To může způsobit vznik obezity v důsledku nadbytečného příjmu potravy a sníženého výdeje energie a způsobit porušenou toleranci glukózy, diabetes typu 2, kardiovaskulární onemocnění a podobné další vztahující se komplikace. Kallen a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci., (1996) 93, 5793-5796) popsali inzulínové sensibilizátory, které pravděpodobně exprimují PPAR agonisty a tím snižují plasmové leptinové koncentrace. Nedávno však bylo objeveno, že tyto sloučeniny, které mají inzulínovou senzibilizační aktivitu mají také leptinovou senzibilizační aktivitu. Tyto sloučeniny snižují koncentrace leptinu obíhajícího v plasmě zlepšováním odezvy cílových buněk na leptin (WO 98/02159).
Bylo popsáno, že několik β-aryl-oc-hydroxypropionových kyselin, jejich derivátů a jejich analogů je použitelných při léčení hyperglykemie a hypercholesterolemie. Některé z těchto sloučenin, známých ze stavu techniky, jsou stručně popsány dále:
i) U.S. patent 5 306 726; WO 91/19702 popisuje několik derivátů 3-aryl-2-hydroxypropionových kyselin obecného vzorce (Ha) a (lib) jako hypolipidemická a hypoglykemická činidla.
* 44 «4 ·4·4 ♦ ♦ 4 • · · 4«
4 4 «4 444
4 4 4
444«44» «4
Příklady těchto sloučenin jsou dány následujícími obecnými vzorce (II c) a (II d)
nic) σίΦ ii) Mezinárodní patentové přihlášky WO 95/03038 a WO 96/04260 popisují sloučeniny obecného vzorce (II e)
.COOH pH
OCH2Rb (Π e) ve kterém Ra představuje 2-benzoxazolyl nebo 2-pyridyl a Rb představují CF3, CH2OCH3 nebo CH3. Typický příklad je kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-Nmethylamino]ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanová (II f).
COOH och2cf3 (ji iii) Mezinárodní patentové přihlášky WO 94/13650, WO 94/01420 a WO 95/17394 popisují sloučeniny obecného vzorce (II g)
A1 - X - (CH2)n
- A2 - A3 - Y.R2 (lig) ve kterém A1 představují aromatický heterocyklus; A2 představuje substituovaný benzenový kruh a A3 představuje skupinu obecného vzorce (CH2)mCH-(OR1) , ve které R1 představuje alkylové skupiny, m je celé číslo od 1 do 5; X představuje substituovaný nebo nesubstituovaný Ν; Y představuje 0=0 nebo C=S; R2 představuje OR3, kde R3 je alkylová, aralkylová nebo arylová skupina a n je celé číslo v rozmezí 2-6. Příklad těchto sloučenin je dán obecným vzorcem (II h)
OPh
CO2CH2CH3 σι h) iii) US vzorce (Iii) . patent č. 5,227,490 popisuje sloučeniny obecné
Z-Y-X
co2fc (lli) kde R1 je zvolen nezávisle ze souboru, zahrnujícího (CxC6) alkyl, aryl (C4-Ci0) alkyl, arylkarboxy, (Οχ-Ο6) alkyloxy, karboxy (C0-C6) alkyl, hydroxy (C0-C6) alkyl, (Ci~
C4) alkyl sulfonyl (C0-C6) alkyl, (C0-C4) alkyl amino (Co-C6) alkyl, aryl (C0-C10) alkylamino (C0-C6) alkyl, (C2-Ci0) acylamino (Co» ·
Cg) alkyl, (Cx~C4) karboalkoxy (C0-C6) alkyl nebo atom halogenu; R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, hydroxy, (Cx-C6) alkyloxy, aryl (C0-C4) alkyl, aryl (C0-C6) alkyloxy, (Ci-C6) alkyl, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, (Cx-C4) alkyloxy, amino (Cx-Cx0) alkylkarbonyl, aryl (Co-Cio) alkylkarbonyl, aryl (C0-C10) alkylkarbonylamino, (Ci~C6) alkylsulfonyl, aryl (C0-C6) alkylsulf onyl, (Cx~
Cg)alkylsulfonylamino, aryl (Co-Cxo) alkylsulfonylamino, (C4Cio) alkyloxykarbonylamino, aryl (Co-C6) alkylamino, aryl (CoCg) alkylkarbonylamino, amino, karboxy, aryl, karbonyl-Pnebo SO2-P, kde P je jednoduchá L nebo D aminokyselina nebo sekvence 2-4 L nebo D aminokyseliny, spojených amidovou vazbou; nebo R2 představuje karboxyl, (Cx-C6)alkylkarbonyl, aryl (C1-C10) alkylkarbonyl, (Cx~Cg) alkyloxykarbonylamino (Cx~ Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-C6) alkyl, aryl (Co-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkyl, aryl (CoCg) alkyloxykarbonylamino (Οχ-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl nebo aryl (Co-Cg) alkyloxykarbonyl a to s tím, že pokud se nachází více než jeden ze substituentů R2 na témže atomu uhlíku, pak mohou být stejné nebo různé;
R3 je atom vodíku, (Οχ-Cg) alkyl, aryl (Cx-C10) alkyl;
Z je NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, (Οχ-Cg) alkyl, aryl (Cx~Cxo) alkyl, kde uvedené alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo substituované skupinou (Cx-C4) alkyloxy, karboxy (Co-Cg) alkyl, hydroxy, atomem halogenu; nebo Z představuje 4-9 členný mono nebo bicyklický kruhový systém, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího N, O nebo S a ·· ···· · ·· · · • · · ···· ··· ····· · · ·· ·· ··· ··· ···· ·· ··· buď nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R4 nebo R5 nebo
NR5 NR5 NR5
R4HN-C— · —NR4-CH ' — NR4-C-NR4R5
Y představuje (Cj-Cio)alkyl, který je buď nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami, zvolenými z R4 nebo R5; nebo Y představuje (Cí-Cg) cykloalkyl, aryl, (Co~ C3) alkylaryl (C0-C3) alkyl, (C0-C3) alkylaryl (CoC3) alkylkarbonyl, (Co~C3) alkylaryl (C0-C3) alkylkarboxamido, (C0-C3) alkylaryloxy (Co—C3) alkyl, (C0-C3) alkyloxy (C0-C6) alkyl,
O
II —c-nh;
o
II •CH nebo - (CH2) m-Q-(CH) n, kde Q představuje C2-C8 členný heterocyklický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího N, 0 nebo S a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou oxo, thio nebo (Ci-Cď)alkyl a m a n jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího celá čísla 0, 1, 2 nebo 3;
X představuje O, S, SO, SO2, CO, -NR4CO-, CONR4-, -CH2~, CH-CH-, —C=C—, -NR4CS-, -CSNR4- nebo SO2NR4- nebo NR4SO2,
Příklad těchto sloučenin je dán obecným vzorcem (II j) • ·
HN
y.CH2NHC(=O)CH3 cooch3 fffj)
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I), vyvinutých s cílem získat nové sloučeniny pro snižování hladiny cholesterolu a snižování tělesné hmotnosti s příznivými účinky pro léčení a/nebo prevenci onemocnění vztahujících se ke zvýšeným hladinám lipidů, ateroskleróze, koronárním arteriálním onemocněním, Syndromu-X, porušené tolerance glukózy rezistenci na inzulín, rezistenci na inzulín vedoucí k diabetů typu 2 a k souvisejícím diabetickým komplikacím, pro léčení onemocnění, při kterých je rezistence na inzulín patofyziologický mechanismus, pro léčení hypertenze s lepší účinností, sílou a nižší toxicitou.
Hlavním cílem předloženého vynálezu je proto podat nové βaryl-a-oxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomerní formy, jejich stereoisomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné sole, jejich farmaceuticky přijatelné solváty a farmaceutické kompozice s jejich obsahem nebo jejich směsi.
Dalším cílem předloženého vynálezu je podat nové β-aryl-aoxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomerní formy, jejich • · · stereoisomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné sole, jejich farmaceuticky přijatelné solváty, farmaceutická kompozice s jejich obsahem nebo jejich směsi, které mohou mit aktivitu agonistů PPARa a/nebo PPARy a popřípadě inhíbovat HMG CoA reduktázu, a to navíc k aktivitě jako agonisté PPARa a/nebo PPARy.
Dalším cílem předloženého vynálezu je podat nové β-aryl-aoxysubstituované alkylkarboxylová kyseliny a jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomerní formy, jejich stereoisomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné sole, jejich farmaceuticky přijatelné solváty, farmaceutická kompozice s jejich obsahem nebo jejich směsi, které mají zvýšenou aktivitu, ale jsou bez toxických účinků nebo mají snížený toxický účinek.
Ještě dalším cílem předloženého vynálezu je podat způsob přípravy nových β-aryl-a-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselin a jejich derivátů obecného vzorce (I) definovaného výše, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoisomerů, jejich polymorfu, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceutických kompozic, obsahující tyto sloučeniny nebo jejich směsi, které mají zvýšený účinek, bez toxickýxh účinků nebo se sníženými toxickými účinky.
Ještě dalším cílem předloženého vynálezu je podat farmaceutické kompozice, obsahující sloučeniny obecného • · vzorce (I), jejich analogy, jejich deriváty, jejich tautomery, jejich stereoisomery, jejich polymorfy, jejich sole, jejich solváty nebo jejich směsi v kombinaci s vhodnými nosiči, rozpouštědly, ředidly a dalšími prostředky, obvykle používanými při přípravě takových kompozic.
Ještě dalším cílem předloženého vynálezu je podat nové meziprodukty, způsob jejich přípravy a použití těchto meziproduktů ve způsobu přípravy β-aryl-aoxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselin obecného vzorce (I), jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerů, jejich stereoisomerů, jejich polymorfů, jejich solí a jejich farmaceuticky přijatelných solvátů.
Detailní popis vynálezu β-aryl-a-oxysubstituované propionové kyseliny, jejich deriváty a jejich analogy podle předloženého vynálezu mají obecný vzorec (I)
ve kterém skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl., heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylaminc, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty, nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jedna nebo obě skupiny R5 a R6 také mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku; R5, R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl. aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino· e c/lami no, monoalkylamino, dialkylamino, a.ryl.aml no, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;
X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR11, kde R11 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, arví, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl;
Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;
R7 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R8;
R8 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R8 vytváří vazbu spolu s R7;
R9 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;
R10 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;
Y představuje atom kyslíku nebo NR12, kde R12 představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;
r1° a Ri2 SpOiu mohou vytvářet 5 nebo 6 člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, alespoň jeden atom dusíku a může popřípadě obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo atom dusíku;
vazebná skupina - (CH2) n-(0) m- může být vázána prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1.
• * 9 9 9« 'i 99 ·9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 ·
9 9 «9 999
Vhodné skupiny představované výrazy R1 - R4 a skupiny R5 a R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, zahrnují atom vodíku, atom halogenu jako je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; a následující skupiny: hydroxy, kyano, nitro, formyl, substituovaná nebo nesubstituovaná (C1-C12)alkylová skupina, obzvláště lineární nebo rozvětvená (C1-C10)alkylová skupina jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, oktyl a podobně; cyklo (C3-C6) alkylová skupina jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, cykloalkylová skupina může být substituovaná; (Ci-C6)alkoxy skupina jako je methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, isopropyloxy a podobně; cyklo (C3-Cg) alkoxy skupiny jako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a podobně, cykloalkoxy skupina může být substituovaná; arylová skupina jako je fenyl, naftyl a podobně, arylová skupina může být substituovaná; aryloxy skupina jako je fenoxy, naftyloxy a podobně, aryloxy skupina může být substituovaná; aralkyl jako je benzyl, fenethyl, C6H5CH2CH2CH2, naftylmethyl a podobně, aralkylová skupina může být substituovaná a substituovaný aralkyl je skupina jako je CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2,
CH3OC6H4CH2CH2 a podobně; aralkoxy skupina jako je benzyloxy, fenethyloxy, naftylmethyloxy, fenylpropyloxy podobně, aralkoxy skupina může být substituovaná; heterocyklylové skupiny jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být substituovaná; heteroarylová skupina jako je pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, • · tetrazolyl, benzopyranyl, benzofuryl heteroarylová skupina může být heteroaralkylová skupina jako je • · 9 · 9 9 » 9 ·
I · · ·· »9 «
9· 999 a podobně, substituovaná; furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, heteroaralkylová skupina může být substituovaná; heteroaryloxy a heteroaralkoxy, kde heteroarylové a heteroaralkylová části jsou jako bylo definováno výše a mohou být substituované; acylová skupina jako je acetyl, propionyl, benzoyl a podobně, acylová skupina může být substituovaná; acyloxy skupina jako je OOCMe, OOCEt, OOCPh a podobně, která může být substituovaná; acylamino skupiny jako je NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5 a podobně, které mohou být substituované; monoalkylamino skupina jako je NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHCgHn a podobně, která může být substituovaná; dialkylamino skupina jako je N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2 a podobně, která může být substituovaná; arylamino skupina jako je HNC6H5, ΝΟΗ3(Ο6Η5), NHC6H4CH3, NHC6H4-Hal a podobně, arylamino skupina může být substituovaná; aralkylamino skupina jako je C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 a podobně, která může být substituovaná; amino skupina; alkoxykarbonyl jako je j ako být je a podobně, substituovaná; fenoxykarbonyl, aryloxykarbonylová skupina methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl alkoxykarbonylová skupina může aryloxykarbonylová skupina naftyloxykarbonyl a podobně, může být substituovaná; aralkoxykarbonylová skupina jako je benzyloxykarbonyl, fenethyloxykarbonyl, naftylmethoxykarbonyl a podobně, která může být být substituovaná; (Οχ-Οβ) -alkylthio, která může být substituovaná; alkoxykarbonylamino skupina jako je
| fl • | « fc | • • | • fc·· • • fcfc | fc 3fc >· · · • · | ·« | • fc | |
| • fc | fc fc | ||||||
| • | • | • | • · | • | fc | ||
| fc· | • fcfc | • fcfc fcfcfcfc | fc fc | A · |
NHCOOC2H5, NHCOOCH3 a podobně, která může být substituovaná; aryloxykarbonylamino skupina jako je NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3 a podobně, která může být substituovaná; aralkoxykarbonylamino skupina jako je NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, N (CH3) cooch2c6h5, N (C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3 a podobně, která může být substituovaná; karboxylová kyselina nebo její deriváty jako jsou amidy, jako CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHfenyl a podobně deriváty karboxylových kyselin mohou být substituované; sulfonová kyselina nebo její deriváty jako je SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 a podobně, deriváty sulfonových kyselin mohou být substituované. Jeden nebo oba substituenty R5 a R6 mohou také představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku.
Pokud skupiny představované symboly R1 - R4 a skupiny R5 a R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, jsou substituované, substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, thio nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aryloxy, aralkoxy, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkylthio, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty a sulfonovou kyselinu nebo její deriváty. Tyto skupiny jsou jak bylo definováno výše.
_ *
Výhodné substituenty skupin R1 - R6 představují atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu; alkylová skupina jako je methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, nbutyl; cykloalkylová skupina jako je cyklopropyl; arylová skupina jako je fenyl; aralkylová akupina jako je benzyl; (C1-C3)-alkoxy, benzyloxy, hydroxy a skupiny acyl nebo acyloxy.
Vhodné skupiny představované výrazy R5 a R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, zahrnují atom vodíku a následující skupiny: hydroxy formyl, substituovaná nebo nesubstituovaná (C1-C12)alkylová skupina, obzvláště lineární nebo rozvětvená (C1-C6) alkylová skupina jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, hexyl a podobně; (Ci-Cď) alkoxy skupina jako je methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, íso-propyloxy a podobně, která může být substituovaná; cyklo (C3-C6) alkylová skupina jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, cykloalkylová skupina může být substituovaná; cyklo (C3~C6) alkoxy skupiny jako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a podobně, cykloalkoxy skupina může být substituovaná; arylová skupina jako je fenyl, naftyl a podobně, arylová skupina může být substituovaná; aralkyl jako je benzyl, fenethyl, C6H5CH2CH2CH2, naftylmethyl a podobně, aralkylová skupina může být substituovaná a substituovaný aralkyl je skupina jako je CH3C6H4CH2, HalC5H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 a podobně; aryloxy skupina jako je fenoxy, naftyloxy a podobně, aryloxy skupina může být substituovaná; aralkoxy skupina jako je benzyloxy,
fenethyloxy, naftylmethyloxy, fenylpropyloxy podobně, aralkoxy skupina může být substituovaná; heterocyklylové skupiny jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být substituovaná; heteroarylová skupina jako je pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, benzopyranyl, benzofuryl a podobně, heteroarylová skupina může být substituovaná; heteroaralkylová skupina jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, heteroaralkylová skupina může být substituovaná; heteroaryloxy a heteroaralkoxy, kde heteroarylové a heteroaralkylové části jsou jako bylo definováno výše a mohou být substituované; acylová skupina jako je acetyl, propionyl, benzoyl a podobně, acylová skupina může být substituovaná; acyloxy skupina jako je OOCMe, OOCEt, OOCPh a podobně, která může být substituovaná; monoalkylamino skupina jako je NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHC6H13 a podobně, která může být substituovaná; dialkylamino skupina jako je N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2 a podobně, která může být substituovaná; acylamino skupiny jako je NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOCgHs a podobně, které mohou být substituované; arylamino skupina jako je HNC6H5, NCH3(C6H5), NHC6H4CH3, NHCgH-j-Hal a podobně, která může být substituovaná; amino skupina; aralkylamino skupina jako je C6H3CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 a podobně, která může být substituovaná; alkoxykarbonyl jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a podobně, která může být substituovaná; aryloxykarbonylová skupina jako je fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobně, aryloxykarbonylová skupina může být substituovaná; aralkoxykarbonylová skupina jako je benzyloxykarbonyl, fenethyloxykarbonyl, naftylmethoxykarbonyl a podobně, která může být být substituovaná; (Ci~C6)-alkylthio, která může být substituovaná; karboxylová kyselina nebo její deriváty jako jsou amidy, jako CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHfenyl a podobně deriváty karboxylových kyselin mohou být substituované; sulfonová kyselina nebo její deriváty jako je SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 a podobně, deriváty sulfonových kyselin mohou být substituované.
Pokud skupiny představované symboly R5 a R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, jsou substituované, substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, jako je atom lfuoru nebo chloru, skupiny hydroxy, acyl, acyloxy nebo amino. Tyto skupiny jsou jak bylo definováno výše.
Vhodné X zahrnuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR11, výhodně atom kyslíku a atom síry. Vhodné R11 představuje atom vodíku nebo následující skupiny: (CiCé)alkylová skupina jako je methyl, ethyl, propyl a podobně; (C3-C6)cykloalkylová skupina jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně; arylová skupina jako je fenyl nebo naftyl a podobně; aralkylová skupina jako je benzyl, fenethyl a podobně; acylová skupina jako je acetyl, propanoyl, butanoyl, benzoyl a podobně; (C].-C6) alkoxykarbonylová skupina jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a podobně; aryloxykarbonyl jako je fenoxykarbonyl, CH3OC6H4OCO, Hal-C6H4OCO, CH3C6H4OCO, naftyloxykarbonyl a podobně; aralkoxykarbonyl jako je benzyloxykarbonyl, fenethyloxykarbonyl a podobně; skupiny představované symbolem R11 mohou být substituované nebo nesubstituované. Pokud skupiny představované symboly Ru jsou substituované, substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, popřípadě halogenovaný nižší alkyl, hydroxy, popřípadě halogenovaný (C1-C3) alkoxy. Tyto skupiny jsou jak bylo definováno výše.
Skupina představovaná symbolem Ar výhodně zahrnuje substituované nebo nesubstituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího divalentní fenylen, naftylen, pyridyl, chinolinyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, indenyl, pyrazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl a podobně. Substituenty skupin, představovaných symbolem Ar zahrnují přímý nebo rozvětvený a popřípadě halogenovaný (Ci-Cg)alkyl, popřípadě halogenovaný (C1-C3) alkoxy, atom halogenu, acyl, amino, acylamino, thio, karboxylové nebo sulfonové kyseliny nebo jejich deriváty. Substituenty jsou definovány stejně, jako tomu bylo u R1-R4.
Výhodnější Ar představují substituované nebo nesubstituované skupiny jako je divalentní fenylen, naftylen, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl.
Ještě výhodnější Ar představují divalentní fenylen nebo benzofuryl, které mohou být nesubstituované nebo
substituované skupinami alkyl, halogenalkyl, methoxy nebo halogenalkoxy.
Vhodný R7 zahrnuje atom vodíku, hydroxy, nižší alkylové skupiny jako je methyl, ethyl nebo propyl; (Ci~C3) alkoxy skupiny jako je methoxy, ethoxy, propoxy a podobně; atom halogenu jako je fluor, chlor, brom nebo jod; aralkyl jako je benzyl, fenethyl a podobně, které mohou být nesubstituované nebo substituované nebo R7 spolu s R8 představují vazbu. Substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy a alkyl.
Vhodný R8 může být atom vodíku, hydroxy, nižší alkylová skupina jako je methyl, ethyl nebo propyl; (C1-C3) alkoxy skupina jako je methoxy, ethoxy, propoxy a podobně; atom halogenu jako je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; lineární nebo rozvětvená (C2-C10) acylová skupina jako je acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, benzoyl a podobně; aralkyl jako je benzyl, fenethyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný nebo R8 spolu s R7 vytváří vazbu. Substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy nebo alkyl.
Vhodné skupiny představované výrazy R9 mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, a následující skupiny: lineární nebo rozvětvená (Ci-C16) alkylová, výhodně (CiC12)alkylová skupina jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, pentyl, hěxyl, oktyl a podobně, alkylová skupina může být substituovaná; (C3C7) cykloalkylová skupina jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, cykloalkylová skupina může být substituovaná; arylová skupina jako je fenyl, naftyl a podobně, arylová skupina může být substituovaná; aralkylová skupina jako je benzyl, fenethyl a podobně, kde alkylová část může obsahovat 1-6 atomů uhlíku a arylová skupina může být substituovaná; heteroarylová skupina jako je pyridyl, thienyl, furyl a podobně, heteroarylová skupina může být substituovaná; heteroaralkylová skupina jako je furanmethyl, pyridinmethyl; oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, heteroaralkylová skupina může být substituovaná; heterocyklylová skupina jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být substituovaná; přímá nebo rozvětvená (C2-Cg) acylová skupina, jako je acetyl, propanoyl, butanoyl, benzoyl, oktanoyl, dekanoyl a podobně, která může být substituovaná; (Ci-Cé) alkoxykarbonyl methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl alkoxykarbonylová skupina může být aryloxykarbonyl jako je fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobně, aryloxykarbonylová skupina může být substituovaná; (C1-C6) alkylaminokarbonyl, alkylová skupina může být substituovaná; arylaminokarbonyl jako je FenylNHCO, naftylaminokarbonyl, arylová část být substituovaná.
Substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, jako je podobně, substituovaná;
alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty, nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty. Tyto substituenty jsou jako bylo definováno výše.
Vhodné skupiny představované výrazy R10 mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a následující skupiny: přímý nebo rozvětvený (Ci-Ciď) alkyl, výhodně (C1-C12) alkyl jako je methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl; n-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobně, alkylová skupina může být substituovaná; (C3-C7)cykloalkyl jako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, cykloalkylová skupina může být substituovaná; arylová skupina jako je fenyl, naftyl a podobně, arylová skupina může být substituovaná; heteroarylová skupina jako je pyridyl, thienyl, furyl a podobně, heteroarylová skupina může být substituovaná; heteroaralkylová skupina jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, heteroaralkylová skupina může být substituovaná; aralkylová skupina jako je benzyl, fenethyl a podobně, aralkylová skupina může být substituovaná; heterocyklylová skupina jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být substituovaná. Substituenty na R10 mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy,
4« ··· > 4 ·
I 4 4··
alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty. Tyto substituenty jsou jak bylo definováno výše.
Vhodné skupiny představované výrazy R12 mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a následující skupiny: přímý nebo rozvětvený (Ci~Ci6) alkyl, výhodně (C1-C12) alkyl jako je methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobně; hydroxy(CiCé)alkyl; arylová skupina jako je fenyl, naftyl a podobně; aralkylová skupina jako je benzyl, fenethyl a podobně; heterocyklylová skupina jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl a podobně; heteroarylová skupina jako je pyridyl, thienyl, furyl a podobně; heteroaralkylová skupina jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně.
Vhodný kruhové struktury vytvořené spolu skupinami R10 a R12 mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl a podobně.
Vhodné m je celé číslo v rozmezí 0-1. Pokud m = 0, Ar výhodně představuje substituované nebo nesubstituované skupiny benzofuryl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, indolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzopyranyl a pokud m = 1, Ar představuje výhodně substituované nebo nesubstituované skupiny divalentní fenylen, naftylen, pyridyl, chinolinyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, indolyl, indolinyl,
azaindolyl, azaindolinyl, pyrazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl a podobně.
Pokud m = 0, Ar výhodně představuje divalentní benzofurylovou skupinu, výhodněji skupinu benzofuran-2,5diyl a pokud m = 1, Ar představuje fenylenovou skupinu.
Vhodné n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4, výhodně n představuje celé číslo 1 nebo 2.
Pokud m = 1, n výhodně představuje 2.
Kromě toho pokud m = 0, n výhodně představuje 1.
Farmaceuticky přijatelné sole, tvořící součást předloženého vynálezu, zahrnují sole odvozené od anorganických bází jako je Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; sole organických bází jako je Ν,N'-diacetylethylendiamin, betain, kofein, 2diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, Nethymorfolin, N-ethylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin, diethanolamin, meglumin, ethylendiamin, N,N’difenylethylendiamin, Ν,N'-dibenzylethylendiamin, Nbenzylfenylethylamin, cholin, hydroxid cholinu, dicyklohexylamin, benzylamin, fenylethylamin, dialkylamin, trialkylamin, thiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin a podobně; chirální báze jako je alkylfenylamin, glycinol, fenylglycinol a podobně, sole přírodních
aminokyselin jako je glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, methionin, prolin, hydroxyprolin, histidin, ornithin, lysin, arginin, serin, threonin, fenylalanin; v přírodě se nevyskytující aminokyseliny jako jsou -D-isomery nebo substituované aminokyseliny; guanidin, substituovaný guanidin, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, amino, alkyl, alkenyl, alkinyl, amoniové nebo substituované amoniové sole a sole hliníku. Tyto sole také mohou zahrnovat adiční sole kyselin, pokud je to možné a vhodné, mezi které patří sírany, dusičnany, fosforečnany, perchloráty, boritany, hydrogenhalogenidy, octany, vínany, maleinany, citronany, jantarany, palmitany, methansulfonáty, benzoáty, salicyláty, hydroxynaftoáty, benzensulfonáty, askorbáty, glycerofosfáty, ketoglutaráty a podobně. Farmaceuticky přijatelné solváty mohou být hydráty nebo obsahovat další krystalizační rozpouštědla jako jsou alkoholy.
Obzvláště vhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, zvolené ze souboru zahrnujícího
Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;
Ethyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;
Ethyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;
(±) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-
yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(+) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(-) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
Ethyl (E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát;
Ethyl (E)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropenoát;
Ethyl (Z)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropenoát;
Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;
Ethyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;
Ethyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;
(±) Methyl 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát;
(+) Methyl 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát;
(-) Methyl 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát;
(+) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(+) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-433
4 44·· • · 4 • 4 4 4 · • 4 44 »4 4*4 • 4 4 ··· •44 4444 yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(-) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(±) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4 yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(+) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4 yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(-) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4 yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(±) Methyl 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(+) Methyl 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(-) Methyl 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
Ethyl (E/Z)—3—[4—[2—(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;
Ethyl (E)-3-[4-[2-(3-OXO-2H-1,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;
Ethyl (Z)-3-[4-[2-(3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;
(±) Methyl 3-[4-[2-(3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;
(+) Methyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(-) Methyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4•fc fcfc·· O fcfc «· • · · fcfc · · fcfcfc fc···· · · fcfc • · · fcfc ·«· ·· ··· fcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfcfc yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát ;
Ethyl (E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropenoát;
Ethyl (E)—3—[6—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropenoát;
Ethyl (Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropenoát;
(±) Methyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát;
(+) Methyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát;
(-) Methyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát;
(±) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;
(+) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;
(-) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;
(±) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;
(+) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;
(-) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;
9>φ « φ •Φ • Φ Φ *9 φφφφ φ * • · ·· • * · • φ φ
9Φ9 ·
<Μ 9 (±) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-benzyloxypropanoát;
(+) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-benzyloxypropanoát;
(-) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-benzyloxypropanoát;
(±) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát;
(+) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát;
(-) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát;
(±) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát;
(+) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát;
(-) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát;
Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát;
Ethyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát;
Ethyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;
* · ·· · ·♦ · · · • · · ·· · ί • ···· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·······
(±) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;
(+) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;
(-) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;
Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát;
Ethyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát;
Ethyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát;
(±) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;
(+) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;
(-) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazín-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;
Ethyl (E/Z)-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;
Ethyl (E)-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;
Ethyl (Z)-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;
(+) Methyl 3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-237 • · · · · · • · · · • · · · · • · · * • · · «· «· · ·
yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;
(+) Methyl 3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;
(-) Methyl 3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát ;
Ethyl (E/Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát ;
Ethyl (E)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;
Ethyl (Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;
(±) Methyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;
(+) Methyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;
(-) Methyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;
(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(±) 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran 5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran « · • · ··· · • · · · • · · · · · · · • · · «· · · ♦ ·
5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3-[2- (2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran 5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(±) 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a jej soli;
(+) 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a jej soli;
(-) 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a jej soli;
(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
(+) 3—[4—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
(-) 3—[4—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
(±) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
(+) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
(-) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanamid;
(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanamid;
(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanamid;
(±) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
(+) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
(-) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
(±) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
(+) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
(-) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
(±) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
(+) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;
I ·· ···· (-) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl·]-2-ethoxypropanamid;
(±) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (+) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(-) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(±) 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (+) 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (-) 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(±) 3-[4-[2-(3-OXO-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3-[4-[2-(3-OXO-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina a její soli;
(±) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3-[4-[2-(3-OXO-2H-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
( + ) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l, 4-benzoxazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3- [6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(±) 3—[6—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;
(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-hydroxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-hydroxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-hydroxypropanová kyselina a její soli;
(±) 3—[4—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina a její soli;
(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] • · · · · · • · • · · · » · — ·
2-benzyloxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3—[4—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-benzyloxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-benzyloxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-butoxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-butoxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-butoxypropanová kyselina a její soli;
(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-hexyloxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-hexyloxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-hexyloxypropanová kyselina a její soli;
(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-fenoxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-fenoxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-fenoxypropanová kyselina a její soli;
(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;
(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4• * • ·· · • *
yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;
(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;
(±) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;
(+) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;
(-) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;
(+) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;
(+) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;
(-) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;
(±) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;
(+) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;
(-) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;
(±) 2-methy1-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;
(+) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;
(-) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4• · · ·· · 9 ·· • 9 9 9 9 * ♦ yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;
(±) 4-nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(+) 4-nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(-) 4-nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;
(+) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a jeji soli;
( + ) 3- [4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a jeji soli;
(-) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a jeji soli;
(±) 4-nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;
(+) 4-nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát; a (-) 4-nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát.
Podle jednoho předmětu předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R7 a R8 spolu představuji vazbu, Y představuje atom kyslíku, R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R9, R10, X, n, m a Ar mají výše uvedený význam, mohou být připraveny libovolným ze způsobů, znázorněných ve Schématu I.
(ΠΙ») (RuO)jPCHCOOR ORP
OTIb) t9
Způsob 1' ····
Způsob 2
LHCHzLIOInpV-LSX (111c) OR9 “OR10 íllld)
HO-Ar χ X
Cnr5
R4 <πΐβ r\»o
•X/ r70so r T R‘ N R5 R O -« .Způsob 6 ,10
7+CHjW0)^Ar - ΟΗ,-’ΡΡ^Θγ' R5
Způsob 3 (We) (I)
FTO
OR (UM)
Způsob 5
JhchíW-’ N R5
HO-Ar (IUh)
Rtd8o
Způsob 4
x.,R
-j-íCH2)n-(0),Ar-CHO
N+5 °Y°R oAsr9 (HM) r9o
OR10
OTU) σπ») %Á»'
OR“ (Hlg)
Schéma I
Způsob (1):
Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila), kde všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illb), kde R3, R výjimkou atomu vodíku a R14 získání sloučeniny obecného vzorce mají výše uvedený význam s představuje (Ci~C$) alkyl, pro ;i), kde R7, R8 spolu představují vazbu a Y představuje atom kyslíku může být prováděna bez rozpouštědla v přítomnosti báze jako jsou hydridy alkalických kovů jako je NaH nebo KH; organolithiové sloučeniny jako je CH3Li, BuLi a podobně; alkoxidy jako je NaOMe, NaOEt, K+BuO” a podobně nebo jejich
směsi. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, dioxan, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. HMPA může být použit jako korozpouštědlo. Reakční teplota může být v rozmezí od -78 °C do 50 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od -10 °C do 30 °C. Reakce probíhá účinněji za bezvodých podmínek. Sloučenina obecného vzorce (Illb) může být připravena postupem podle způsobu popsaného v literatuře (Annalen. Chemie, (1996) 53, 699).
Alternativně sloučenina obecného vzorce (I) může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce (lila), kde všechny symboly mají výše uvedený význam, s Wittigovými reagenty jako je HalPPh3+CH-(OR9) CO2R10, kde R9 a R10 mají výše uvedený význam, za podobných reakčních podmínek jako bylo popsáno výše.
Způsob (2):
Reakce sloučeniny obecného vzorce (IIIc), kde všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illd), kde R7, R8 spolu představují vazbu, L1 je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, ptoluensulfonát, methansulfonát; trifluormethansulfonát a podobně, výhodně atom halogenu a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) definované výše může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je DMSO, DMF, DME, THF, dioxan, ether a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako jsou alkalické látky jako
• ·
hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný; organokovové báze jako je nbutyllithium; amidy alkalických kovů jako je sodamid nebo jejich směsi. Množství báze může být v rozmezí od 1 do 5 ekvivalentů, vztaženo k množství sloučeniny obecného vzorce (IIIc), výhodně je množství báze v rozmezí od 1 do 3 ekvivalentů. Může být přidán katalyzátor přechodu fáze jako je tetraalkylamonium halogenid nebo hydroxid. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 15 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 48 hodin, výhodně od 0,25 do 12 hodin.
Způsob (3) :
Reakce sloučeniny obecného vzorce (lile), kde všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illf) , kde R9 = R10 a mají výše uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), kde R7 a R8 spolu představují vazbu a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, může být prováděna bez rozpouštědla v přítomnosti báze jako jsou hydridy alkalických kovů jako NaH nebo KH; organolithiové sloučeniny jako je CH3Li, BuLi a podobně; alkoxidy jako je NaOMe, NaOEt, K+BuO” a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v přítomnosti aprotických rozpouštědel jako je THF, dioxan, DMF, DMSO, MME a podobně nebo jejich směsi. HMPA může být použit jako korozpouštědlo. Reakční teplota může být v rozmezí od -78 °C do 100 °C, výhodně v
9999 * 9 9
9 9 99
9 9 9
9 9
999 *999
rozmezí od -10 °C do 50 °C.
Způsob (4):
Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illg), kde R8 představuje atom vodíku a R9 a R10 mají výše uvedený význam, může být prováděna v přítomnosti báze. Povaha báze není kritická. Může být použita libovolná báze, normálně užívaná pro aldolovou kondenzační reakci; mohou být použity báze jako jsou hydridy kovů jako je NaH nebo KH; alkoxidy kovů jako je NaOMe, K+BuO nebo NaOEt a podobně; amidy kovů jako je LiNH2 nebo LiN(iPr)2. Mohou být použita aprotická rozpouštědla jako je THF, ether nebo dioxan. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar, nebo He a reakce je účinnější za bezvodých podmínek. Může být použita teplota v rozmezí od -80 °C do 35 °C.
Původně vytvořený β-hydroxy produkt může být dehydratován za obvyklých dehydratačních podmínek jako je zpracování pomocí p-TSA v rozpouštědlech jako je benzen nebo toluen. Povaha rozpouštědla a dehydratačního činidla není kritická. Může být použita teplota v rozmezí od 20 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, výhodně teplota zpětného toku rozpouštědla s kontinuálním odebíráním vody použitím Dean Stárková separátoru pro odstraňování vody.
Způsob (5):
Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh), v kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a L1 představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, p49 ·· ·«·· • · · • 0 · 00 · · ·
0 0
0· «00
00« «00 00 0 · 0 0 00
0 0 · 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 0000 ·· ··· toluensulfonát, methansulfonát, trifluormethansulfonát a podobně, se sloučeninou obecného vzorce (lili), ve kterém R7 a R8 spolu představují vazbu a R9, R10 a Ar mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém m = 1 a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše, může být prováděna v přítomnosti aprotických rozpouštědel jako je THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je K2CO3, Na2CO3 nebo NaH nebo jejich směsi. Aceton může být použit jako rozpouštědlo, ve kterém Na2CO3 nebo K2CO3 jsou použity jako báze. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 °C - 120 °C, výhodně při teplotě v rozmezí 30 °C - 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (lili) může být připravena známými způsoby pomocí Wittig-Hornerovy reakce mezi arylaldehydem chráněným hydroxylovou skupinou jako je benzyloxyarylaldehyd a sloučeninou obecného vzorce (Illb), následovanou deprotekcí.
Způsob (6):
Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illj), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (lili), ve kterém R7 a R8 spolu představují vazbu a R9, R10 a Ar mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), kde m = 1 a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše, může být prováděna použitím vhodných kopulačních činidel jako je ·· ··*· • 0 0 • · · ·· ♦ · · ♦
4· 944 ·· 44
9 4 4 4
4 9
4 4 9
4444 dicyklohexylmočovina, triaryl-fosfin/ dialkylazadikarboxylát jako je PPh3 / DEAD a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DME, CH2C12, CHCI3, toluen, acetonitril, CC14 a podobně. Inertní atmosféra může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti DMAP, HOBT a tyto mohou být použity v rozmezí od 0,05 do 2 ekvivalentů, výhodně od 0,25 do 1 ekvivalentů. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 °C do 100 °C, výhodně v rozmezí od 20 °C do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,5 do 24 hodin, výhodně od 6 do 12 hodin.
V jiném provedení předloženého vynálezu sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, X, n, m, a Ar mají výše uvedený význam, R7 představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl, nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu, R8 představuje atom vodíku, hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl a Y představuje atom kyslíku, může být připravena jedním nebo více způsoby, znázorněnými ve Schématu II:
”^ΓΝν Μ K°R *
R*
R XXR’ V’ 0 li J j-(CH2)r(O)™Ar—
Způsob 7
A | R* ^CHjJs-íOferAr—k? CN N'\,í p«nz
Způsob 14 (IVO
Λ?’ >R-Í?
l· -rlCHjte-tOJsrAr N'\,5 · (1)
.x R 4-(CH2)s-(O>s-Ar n-\rS
Způsob 8 riAoAn-G (IHc) r2'y\'XX1 R'
1« η R II Ί J-(CHj)s-(O)is-Ar-CHO (na) •β φφφφ φ φ · φφ · · • · · φ · · · φ φ · φ φ · φφφ φ · φ« φφφ ····»·· φφ φ • φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ r’„ ,o
HO-A,-lpV (lili) i R*° >·’
Způsob 12
(inj) r’o«°
HO-Ar-l^JU,
OR
x..R6 zí
R’O (Ulil
Ύ ΖΊ
4-<CH2)ffOK i r‘°
L’-(CH2)HO)FAr-k£AOR<
(Hladcí
VS«
OR’
íb“o>sA'JA»·
R flHtí R (IVd) + HO R’-L’
Schéma II
Způsob (7):
Redukce sloučeniny obecného vzorce (IVa), které představuje sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R4 a R8 spolu představují vazbu a Y představuje atom kyslíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, získáné výše uvedeným způsobem (Schéma I), pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R7 a R8 každý představují atom vodíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, může být prováděna v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru jako je Pd/C, Rh/C, Pt/C a podobně. Mohou být použity směsi katalyzátorů. Reakce může také být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je dioxan, kyselina octová,
4·4· • 4 4
4 4 · *
4 4 • 44 ethylacetát a podobně. Může být použit tlak v rozmezí od atmosférického tlaku do tlaku 80 psi. Vysoký tlak může být použit pro snížení reakční doby. Katalyzátor může být výhodně 5 - 10 % Pd/C a množství použitého katalyzátoru může být v rozmezí od 1 do 50 % hmot. Reakce také může být prováděna použitím redukce v rozpouštědle obsahujícím kov, jako je hořčík v alkoholu nebo amalgam sodíku v alkoholu, výhodně methanolu. Hydrogenace může být prováděna v přítomnosti kovového katalyzátoru obsahujícího chirální ligandy pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) v opticky aktivní formě. Kovový katalyzátor může obsahovat rhodium, ruthenium, indium a podobně. Chirální ligandy mohou být výhodně chirální fosfiny jako je (2S,3S)bis(difenylfosfino)butan, 1,2-bis(difenylfosfino)ethan, 1,2-bis(2-methoxyfenylfenyl-fosfino)ethan, (-)-2,3isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis-(difenylfosfino)butan a podobně. Může být použit libovolný chirální katalyzátor, který dává požadovanou optickou čistotu produktu (I) (Ref : Principles of Asymmetric Synthesis, Tet. Org. Chem. Series, sv. 14, str. 311-316, Ed. Baldwin J. E.).
Způsob (8) :
Reakce sloučeniny obecného vzorce (IVb), ve kterém R10 je jako bylo definováno výše s výjimkou atomu vodíku, L2 je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam s alkoholem obecného vzorce (IVc), kde R9 je jako bylo definováno výše s výjimkou atomu vodíku, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše, může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DMF, DMSO, DME a ·· «···
I · 4 > · 444 t · · 4 • · · • 4 444
Reakce může být prováděna v může být udržována pomocí
4 4 «
4 <
4444 »4 podobně nebo jejich směsi, inertní atmosféře, která inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je KOH NaOH, NaOMe, NaOEt, K+BuO~ nebo NaH nebo jejich směsi. Mohou být použity katalyzátory přenosu fáze halogenidy nebo hydroxidy.
jako jsou tetraalkylamonium Reakční teplota může být v rozmezí od 20 °C do 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 12 hodin, výhodně od 2 do 6 hodin. Sloučenina obecného vzorce (IVb) a její příprava byla popsána v naší mezinárodní patentové publikaci č. WO 98/52946.
Způsob (9):
Reakce sloučenina obecného vzorce (Illh) definovaného výše se sloučeninou obecného vzorce (lili), kde všechny symboly mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém m = 1 a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše, může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která je udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je K2CO3, Na2CO3, NaH a podobně nebo jejich směsi. Aceton může být použit jako rozpouštědlo pokud je K2CO3 nebo Na2CO3 použit jako báze. Reakční teplota může být v rozmezí od 20 °C do 120 °C, v rozmezí od 30 °C do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (lili) může být připravena Wittig-Hornerovou reakcí mezi chráněným
hydroxyarylaldehydem a sloučeninou obecného vzorce (Illb), kterou následuje redukce dvojné vazby a deprotekce. Alternativně sloučenina obecného vzorce (lili) může být připravena postupem podle dokumentu WO 94/01420.
Způsob (10):
Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illj) definovaného výše se sloučeninou obecného vzorce (lili), kde všechny symboly mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), kde m = 1 a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše, může být prováděna použitím vhodných kopulačních činidel jako je dicyklohexylmočovina, triarylfosfin/dialkylazadikarboxylát jako je PPh3 / DEAD a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THY, DME, CH2C12, CHC13, toluen, acetonitril, tetrachlormethan a podobně. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti DMAP, HOBT, které mohou být použity v rozmezí od 0,05 do 2 ekvivalentů, výhodně 0,25 do 1 ekvivalentů. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 °C do 100 °C, výhodně v rozmezí od 20 °C do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,5 do 24 hodin, výhodně od 6 do 12 hodin.
Způsob (11):
Reakce sloučeniny obecného vzorce (IVd), který představuje sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R9 představuje atom vodíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (IVe), ve kterém R9 ♦ ··« je jako bylo definováno výše s výjimkou atomu vodíku a L2 je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DMF, DMSO, DME a podobně. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je KOH NaOH, NaOMe, K+BuO“, NaH a podobně. Může být použit katalyzátor přenosu fáze jako jsou tetraalkylamonium halogenidy nebo hydroxidy. Reakční teplota může být v rozmezí od 20 °C do 150 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 6 hodin.
Způsob (12):
Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) definovaného výše se sloučeninou obecného vzorce (Illg), kde R8 představuje atom vodíku a R9 a R10 mají výše uvedený význam, může být prováděna za obvyklých podmínek. Použitá báze není kritická. Může být použita libovolná báze, normálně používaná pro aldolovou kondenzační reakci, hydridy kovu jako je NaH nebo KH; alkoxidy jako je NaOMe, K+BuO nebo NaOEt; amidy kovů jako je LiNH2, nebo LiN(iPr)2. Může být použito aprotické rozpouštědlo jako je THF. Může být použita inertní atmosféra jako je argon a reakce je účinnější za bezvodých podmínek. Může být použita teplota v rozmezí od -80 °C do 25 °C. β-hydroxyaldolový produkt může být dehydroxylován použitím obvyklých způsobů, výhodně iontovým hydrogenačním způsobem jako je zpracování trialkylsilanem v přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová. Může být použito rozpouštědlo jako je c f~ 4···· · · “ ΟΌ ▼ · · · · * • · · · *
4 ··· ····♦··
CH2C12. Výhodně reakce probíhá při teplotě 25 °C. Vyšší teplota může být použita, jestliže je reakce pomalá.
Způsob (13):
Reakce sloučeniny obecného vzorce (IIIc), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illd), ve kterém L1 je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, p-toluensulfonát, methansulfonát, trifluormethansulfonát a podobně, výhodně L1 představuje atom halogenu, a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) , může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je DMSO, DMF, DME, THF, dioxan, ether a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako jsou alkalické látky jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně; alkalické uhličitany kovů jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně; hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný; organokovové báze jako je n-butyl lithium; amidy alkalických kovů jako je sodamid nebo jejich směsi. Množství báze může být v rozmezí od 1 do 5 ekvivalentů, vztaženo k množství sloučeniny obecného vzorce (IIIc), výhodně se množství báze pohybuje v rozmezí od 1 do 3 ekvivalentů. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 15 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 24 hodin, výhodně od 0,25 do 12 hodin.
Způsob (14):
Přeměna sloučeniny obecného vzorce (IVf), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, může být prováděna buď v přítomnosti báze nebo kyseliny a volba báze nebo kyseliny není kritická. Může být použita libovolná báze, normálně používaná pro hydrolýzu nitrilu na kyselinu, jako jsou hydroxidy kovů jako je NaOH nebo KOH ve vodném rozpouštědle nebo libovolná kyselina, normálně používaná pro hydrolýzu nitrilu na ester, jako je bezvodý HCI v přebytku alkoholu jako je methanol, ethanol, propanol a podobně. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, výhodně při teplotě v rozmezí od 25 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 48 hodin.
Způsob (15):
Reakce sloučeniny obecného vzorce (IVg), ve kterém R10 je jako bylo definováno výše s výjimkou atomu vodíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (IVc), ve kterém R9 je jako bylo definováno výše s výjimkou atomu vodíku, pro získání sloučeniny reakcí zprostředkovanou obecného vzorce (I) rhodium karbenoidem) (inserční může být prováděna v přítomnosti rhodnatých solí jako je octan rhodnatý. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je benzen, toluen, dioxan, ether, THF a podobně nebo jejich směsi nebo, je-li to možné, v přítomnosti R9OH jako rozpouštědla při libovolné teplotě zaručující dostatečnou rychlost • · · · · · ♦ * ·
vytváření požadovaného produktu, obecně při zvýšené teplotě, jako je teplota zpětného toku rozpouštědla. Inertní atmosféra může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,5 do 24 hodin, výhodně od 0,5 do 6 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R10 představuje atom vodíku může být připravena hydrolýzou, využívající obvyklých způsobů, sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R10 představuje všechny skupiny definované výše s výjimkou atomu vodíku. Hydrolýza může být prováděna v přítomnosti báze jako je Na2CO3 a vhodného rozpouštědla jako je methanol, ethanol a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 20 °C 40 °C, výhodně při teplotě 25 °C - 30 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 2 do 12 hodin, výhodně od 4 do 8 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém Y představuje atom kyslíku a R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, může být přeměněna na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém Y představuje NR12, reakcí s vhodnými aminy obecného vzorce NHR10R12, kde R10 a R12 mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Y představuje NR12 a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam. Alternativně může být sloučenina obecného vzorce (I) , ve kterém YR10 představuje OH, přeměněna na halogenid kyseliny, výhodně YR10 = Cl, reakcí s vhodnými reagenty jako je oxalylchlorid, thionylchlorid a podobně, po které následuje zpracování aminy obecného vzorce NHR10R12, ve kterém R10 a R12 mají výše uvedený r
význam. Alternativně mohou být smíšené anhydridy připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém YR10 představuje OH a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, zpracováním halogenidy kyselin jako je acetylchlorid, acetylbromid, pivaloylchlorid, dichlorbenzoylchlorid a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti vhodné báze jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin a podobně. Mohou být použita rozpouštědla jako jsou halogenované uhlovodíky jako je CHCI3 nebo CH2C12; uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen a podobně. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od -40 °C do 40 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 0 °C do 20 °C. Takto připravené halogenidy kyselin nebo smíšené anhydridy mohou být dále zpracovány pomocí vhodných aminů obecného vzorce NHR10R12, ve kterém R10 a R12 mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Y představuje NR12 a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (lila) byl popsán v naší mezinárodní publikované přihlášce č. WO 98/52946.
Jiné provedení předloženého vynálezu se týká nových meziproduktů obecného vzorce (IVf)
CN (IVf) «τ ·· ···· • · • · · • · ·♦ · ve kterém skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jedna nebo obě skupiny R5 a R6 také mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku; R5, R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;
X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR11, kde R11 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl,
• · aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl;
Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;
R7 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo R7 vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R8;
R8 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R8 vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R7;
R9 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;
vazebná skupina - (CH2) n-(0) m- může být vázána prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1, způsob jeho přípravy a jeho použití pro přípravu (β-aryl-aoxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselin.
Sloučenina obecného vzorce (IVf), ve kterém R7 a R8 každý představují atom vodíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, se připraví způsobem, naznačeným ve Schématu III
4·4 4
44
4444
R1
(TVj)
Schéma III
Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (IVh), ve kterém R9 je jako bylo definováno výše s výjimkou atomu vodíku a Hal představuje atom halogenu jako je Cl, Br nebo I pro získání sloučeniny obecného vzorce (IVi) může být prováděna za obvyklých podmínek v přítomnosti báze. Báze není kritická. Může být použita libovolná báze, normálně používaná pro Wittigovu reakci, hydridy kovů jako je NaH nebo KH; alkoxidy kovů jako je NaOMe, K+BuO~, nebo NaOEt nebo amidy kovů jako je LiNH2 nebo LiN(iPr)2. Může být použito aprotické rozpouštědlo jako je THF, DMSO, dioxan, DME a podobně. Může být použita směs rozpouštědel. HMPA může být použit jako korozpouštědlo. Může být použita inertní atmosféra, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je argon a reakce je • 4 ·· ····
4 4 • · 4 ♦·
T 4 4 «
4 4
4« 44« ·· ·♦ · · · 4 • 4 4 · « ·
444« «· · účinnější za bezvodých podmínek. Může být použita teplota v rozmezí od -80 °C do 100 °C.
Sloučenina obecného vzorce (IVi), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a R9 je jako bylo definováno výše s výjimkou atomu vodíku, může být přeměněna na sloučeninu obecného vzorce (IVj), ve kterém R7 a R8 představují atomy vodíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, zpracováním alkoholem obecného vzorce R9OH, ve kterém R9 je jako bylo definováno výše s výjimkou atomu vodíku za bezvodých podmínek v přítomnosti silné bezvodé kyseliny jako je p-toluensulfonová kyselina.
Sloučenina obecného vzorce (IVj) definovaného výše dává po zpracování trialkylsilylkyanidem jako je trimethylsilylkyanid sloučeninu obecného vzorce (IVf), kde R7 a R8 představují atomy vodíku, R9 je jako bylo definováno výše s výjimkou atomu vodíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové meziprodukty obecného vzorce (IVg)
ve kterém skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokud «« ··*· • 4 4 • 4 4 4·
4 4 4
4 4
444 jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty, nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jedna nebo obě skupiny R5 a R6 také mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku; R5, R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;
X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR11, kde R11 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl;
«« 00« 000 00·· *·
Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;
R7 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu;
R10 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;
Y představuje atom kyslíku nebo NR12, kde R12 představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;
vazebná skupina - (CH2) n~ (0) m- může být vázána prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1 a způsob jejich výroby a jejich použití při přípravě βaryl-a-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselin.
Sloučeniny obecného vzorce (IVg), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (IVk), • 9 • · ·* ·
• 9
9« 999 > «9 99 * •99 · « 9·9
9 9 9 9
9 9 9 · 9
9 9 9 9 »*· ·«·· ·· ···
(IVk) ve kterém R8 je atom vodíku a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše, se vhodným diazotizačním činidlem.
Diazotizační reakce může být prováděna za obvyklých podmínek. Vhodné diazotizační činidlo je alkylnitril jako je iso-amylnitril. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, dioxan, ether, benzen a podobně nebo jejich směsi. Může být použita teplota v rozmezí od 50 °C do 80 °C. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 h, výhodně od 1 do 12 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce (IVk) mohou být také připraveny reakcí mezi (Illh), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše a sloučeniny obecného vzorce (IV1),
« (IVI)
h2n ve kterém R8 představuje atom vodíku a všechny ostatní symboly jsou jako bylo definováno výše.
Reakce sloučenin obecného vzorce (Illh), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše a sloučeniny obecného vzorce (IVI), ve kterém všechny symboly jsou jako bylo definováno výše, může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je K2CO3, Na2CO3 nebo NaH nebo jejich směsi. Aceton může být použit jako rozpouštědlo pokud K2CO3 nebo Na2CO3 jsou použity jako báze. Reakční teplota může být v rozmezí od 20 °C do 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin.
Je zřejmé, že ve všech výše uvedených reakcích může být libovolná reaktivní skupina na substrátové molekule chráněna způsobem, který je obvyklý v chemické praxi. Vhodné ochranné skupiny v libovolné z výše uvedených reakcí jsou skupiny, které jsou obvykle používány a známy ze stavu techniky. Způsoby vytváření a odstraňování takových • · · · · ochranných skupin jsou ty z obvyklých způsobů, které jsou odpovídající molekule, která má být chráněna.
Farmaceuticky přijatelné sole se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) s 1 až 4 ekvivalenty báze jako je hydroxid sodný, methoxid sodný, hydrid sodný, hydroxid draselný, t-butoxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý a podobně, v rozpouštědlech jako je ether, THF, methanol, t-butanol, dioxan, isopropanol, ethanol a podobně. Mohou být použity směsi rozpouštědel. Mohou být také použity organické báze jako je lysin, arginin, diethanolamin, cholin, guanidin a jejich deriváty a podobně. Alternativně, pokud je to možné, mohou být připraveny adiční sole kyselin zpracováním kyselinami jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina salicylová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina askorbová, kyselina palmitová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina benzensulfonová, kyselina vinná a podobně v rozpouštědlech jako je ethylacetát, ether, alkoholy, aceton, THF, dioxan a podobně. Mohou být použity směsi rozpouštědel.
Stereoisomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny použitím reakčních činidel v jejich jedné enantiomerické formě ve způsobu podle vynálezu, pokud je to možné a nebo prováděním reakce v přítomnosti reagentů nebo katalyzátorů v jejich jedné enantiomerické formě nebo
rozdělením směsi stereoisomerů obvyklými způsoby. Některé z výhodných způsobů zahrnují použití mikrobiálního oddělení, oddělení diastereomerických solí, vzniklých s chirálními kyselinami jako je kyselina mandlová, kyselina kafrsulfonová, kyselina vinná, kyselina mléčná a podobně, pokud je to možné nebo použití chirálních bází jako je brucin, cinchona alkaloidy a jejich deriváty a podobně. Běžně používané způsoby jsou popsány v monografii Jaques a kol. v Enantiomers, Racermates a Resolution (Wiley Interscience, 1981) . Konkrétněji sloučenina obecného vzorce (I), kde YR9 představuje OH, může být přeměněna na 1:1 směs diastereomerických amidů zpracováním chirálními aminy, aminokyselinami, aminoalkoholy odvozenými od aminokyselin; obvyklé reakční podmínky mohou být použity pro přeměnu kyseliny na amid; diastereomery mohou být separovány buď frakční krystalizací nebo chromatografií a stereoisomery sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny hydrolýzou čistého diastereomerického amidu.
(I), které mohou být . pro různé
Různé polymorfy sloučenin obecného vzorce představují součást předloženého vynálezu, připraveny krystalizací sloučenin obecného vzorce (I) zs různých podmínek. Například použití různých běžně používaných rozpouštědel nebo jejich směsí rekrystalizaci; krystalizace za různých teplot;
způsoby ochlazování v rozmezí od velmi prudkého po velmj pomalé ochlazování během krystalizace. Polymorfy mohou také být získány zahříváním nebo tavením sloučeniny následovanýn postupným nebo rychlým ochlazením. Přítomnost polymorfť může být určena NMR spektroskopií s pevnou sondou, IF spektroskopií, diferenciální práškovou rentgenovou difrakci způsoby.
skanovací nebo kalorimetrií, dalšími podobnými
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahujícíh sloučeniny obecného vzorce (I), jak byl definován výše, jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomerní formy, jejich stereoisomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty v kombinaci s obvyklými farmaceuticky používanými nosiči, ředidly a podobně, které jsou použitelné pro léčení a/nebo prevenci onemocnění jako je hypertenze, koronární srdeční onemocnění, ateroskleróza, mrtvice, periferální vaskulární onemocnění a související poruchy. Tyto sloučeniny jsou použitelné pro léčení familiální hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, snižování aterogenních lipoproteinů, VLDL a LDL. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity pro léčení jistých ledvinových onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefroskleróza, nefropatie. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou také užitečné pro léčení/prevenci rezistence na inzulín (diabetes typu II), leptinové rezistence, porušené tolerance glukózy, dyslipidemie, poruch vztahujících se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, rezistence na inzulín, koronární srdeční onemocnění, a další kardiovaskulární poruchy. Tyto sloučeniny mohou také být použitelné jako inhibitory aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci, jako činidla při zánětech, při léčení diabetických komplikací, poruch vztahujících se
k aktivaci buněk endotelu, psoriázy, polycystického vaječníkového syndromu (PCOS), zánětlivých střevních onemocněních, osteoporóze, myotonní dystrofii, pankreatitidě, retinopatii, arterioskleróze, xanthomu a pro léčení rakoviny. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelný při léčení a/nebo prevenci výše uvedených onemocnění v kombinace/ současně s jedním nebo více inhibitory HMG CoA reduktázy, hypolipidemickými/ hypolipoproteinemickými činidly jako jsou deriváty kyseliny fibrátové, kyselina nikotinová, cholestyramin, colestipol, probucol nebo jejich kombinace. Sloučeniny podle předloženého vynálezu v kombinaci s inhibitory HMG CoA reduktázy, hypolipidemickými/ hypolipoproteinemickými činidly mohou být podávány společně nebo v takovém časovém intervalu, aby působily synergicky. Inhibitory HMG CoA reduktázy mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího inhibitory, které se používají pro léčení nebo prevenci hyperlipidemie jako je lovastatin, provastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin a jejich analogy. Vhodný derivát kyseliny fibrátové může být gemfibrozil, clofibrát, fenofibrát, ciprofibrát, benzafibrát a jejich analogy.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahujících sloučeniny obecného vzorce (I), jak byly definovány výše, jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomerní formy, jejich stereoisomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty a jeden nebo více inhibitorů HMG CoA reduktázy, hypolipidemických/ • · · ·· · • · · • ·
hypolipoproteinemických činidel jako jsou deriváty kyseliny fibrátové, kyselina nikotinová, cholestyramin, colestipol, probucol v kombinaci s obvyklými farmaceuticky používanými nosiči, ředidloy a podobně.
Farmaceutické kompozice mohou být v normálně používaných formách, jako jsou tablety, kapsle, prášky, sirupy, roztoky, suspenze a podobně, mohou obsahovat chuťová činidla a sladidla a pod. ve vhodných pevných nebo kapalných nosičích nebo ředidlech nebo ve vhodných sterilních médiích pro vytvoření injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Takové kompozice typicky obsahují od 1 do 20 %, výhodně od 1 do 10 % hmot. účinné sloučeniny a zbývající část kompozice je tvořena farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo rozpouštědly.
Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují pevná plnidla nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná sloučenina je v takových kompozicích přítomna v množstvích dostatečných pro poskytnutí požadované dávky ve výše uvedeném rozmezí. Tak pro orální podávání mohou být sloučeniny kombinovány s vhodným pevným nebo tekutým nosičem nebo ředidlem pro získání kapslí, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí a podobně. Farmaceutické kompozice mohou, je-li to požadováno, obsahovat další komponenty jako jsou ochucovací činidla, sladidla excipienty a podobně. Pro parenterální podávání mohou být sloučeniny kombinovány se sterilními vodnými nebo organickými médii pro vytvoření injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Například mohu být použity roztoky v • · sezamovém oleji nebo podzemnicovém oleji,. vodném propylenglykolu a podobně, stejně tak jako vodné roztoky vodou rozpustných farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin nebo solí s bázickými sloučeninami. Injektovatelné roztoky připravené tímto způsobem mohou být podávány intravenozně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulámě, přičemž u člověka je výhodné intramuskulární podávání.
Pro nasální podávání mohou přípravky obsahovat polymorfní formy sloučenin podle předloženého vynálezu rozpuštěné nebo suspendované v takutém nosiči, obzvláště ve vodném nosiči, pro aorosolovou aplikaci. Nosiče mohou obsahovat aditiva jako jsou solubilizační činidlajako je propylenglykol, povrchově aktivní činidla, činidla pro zvyšování absorpce jako je lecitin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin nebo konzervační činidla jako je paraben.
Tablety, dražé nebo kapsle, obsahující talek a/nebo uhlovodíkový nosič a podobně sjou obzvláště vhodné pro orální podávání. Výhodně nosiče pro tablety, dražé nebo kapsle zahrnují laktózu, kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Pokud je používáno sladidlo, může být použit sirup nebo elixír.
Typická příprava tablety je následující:
*· · · ·
| Příklad | přípravy tablety: | |||
| a) 1) | Účinná složka | 30 | g | |
| 2) | Laktóza | 95 | g | |
| 3) | Kukuřičný škrob | 30 | g | |
| 4) | Karboxymethylcelulóza | 44 | g | |
| 5) | Stearan hořečnatý | 1 | g | |
| 200 | g na 1000 t- | ábl et | ||
| Složky Ί | . až 3 se stajnoměrně smíchají s vodou | a granulují | ||
| po sušení za sníženého tlaku | Složky 4 a | 5 se dobře | ||
| S**'/. . “„b 3 j í | s granulemi a tablety | se | lisují na | t a b 1«t oť ' a c í m |
| stroji p | >ro přípravu 1000 tablet | , z | nichž každá | obsahuje 30 |
účinné složky.
| b) 1) | Účinná složka | 30 g |
| 2) | Fosforečnan vápenatý | 90 g |
| 3) | Laktóza | 40 g |
| 4) | Kukuřičný škrob | 35 g |
| Γ 'l | Polyvinylpyrrolidon | 3,5 c |
| Srearan hořečnatý | 1,5 g | |
| s. ' · -» 1 · ·γ c~i | 200 g na P C 00 'i'\ | |
| Složky | 1 až 4 se stajnoměrně | smíchají s vodným roztokem |
| •,-ložky | 5 a granulují po sušení | za sníženého tlaku. Přidá se |
| složka | 6 a tablety se lisují | na tabletovacím stroji pro |
přípravu 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 30 mg účinné
·. . ?; i- ,
73ϋ··37όθ2· LiiíVía-:':
• fc ···♦ • · · • · · ·♦ ♦ ♦ · · • · · • 9 19 9
- Ί5
Sloučeniny obecného vzorce (I), jak byly definovány výše, se klinicky podávají savcům, v to počítaje člověka, cestou orální, nasální, pulmonámí, transdermální nebo parenterální, rektální, ve formě depotu, cestou subkutánní, intravenózní, intrauretální, intramuskulární, intranasální, ve formě očního roztoku nebo masti. Podávání cestou orální je preferováno, neboť je výhodnější a vylučuje možnou ?
ir bolest a podráždění v místě injekce. Za situací, kdy však · paciant nemůže polknout léčivo nebo je narušena absorpce i následná po orálním podání, ať již v důsledku nemoci nebo abnormality, je podstatné, aby látka mohla být podána parenterálně. V případě obou způsobů podávání je dávkování v rozmezí od asi 0,01 do asi 100 mg na jeden kg tělesné hmotnosti subjektu denně nebo výhodně od asi 0,01 do asi 30 mg na jeden kg tělesné hmotnosti denně, podáváno v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách. Optimální dávkování pro jednotlivého pacienta však bude určeno osobou zodpovědnou za léčení, přičemž nejprve budou obecně podávány menší dávky a poté se dávka postupně zvýší pro určení nejvhodnější dávky.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je dále detailně vysvětlen pomocí dále podávaných příkladů, které jsou uvedeny pouze jako ilustrace a nepředstavují omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
♦ · • * •· ···· · · • · · · · · • · ·4· · • · ♦ · · • · · · · ·· ··· ··· ··
Příprava 1 (±) 4-[2-(3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]benzaldehyd
Směs 2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-onu (1,6 g, 10,7 mmolů), 4(2-bromethoxy)benzaldehydu (2,95 g, 12,8 mmolů) a uhličitan draselný (5,93 g, 42,97 mmolů) v bezvodém dimethylformamidu (30 ml) byl míchán při teplotě 80 °C po dobu 10 hodin. Byla přidána voda (100 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 X 75 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly promývány vodou (50 ml), solným roztokem (50 ml), sušeny (Na2SO4) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleumetheru (2 : 8) pro získání sloučeniny z názvu (2,9 g, 91 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání: 75 - 78 °C.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 4,37 (s, 4H) , 4,62 (s, 2H) , 6,96 - 7,26 (komplex, 6H) , 7,82 (d, J = 8,40 Hz, 2H) , 9,89 (s, IH) .
Příprava 2 (±) 6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]kyanonaftalen
Směs 2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethylmethansulfonátu (0,49 g, 1,82 mmplů), 2-hydroxy-6kyanonaftalenu (0,28 g, 1,65 mmplů) a uhličitan draselný (1,15 g, 8,28 mmolů) v bezvodém dimethylf ormamidu (15 ml) byl míchán při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin. Byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 X 25 ml). Zkombinované ethylacetátové vrstvy byly promývány vodou (25 ml), solným roztokem (20 ml), sušeny (Na2SO4) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleumetheru pro získání sloučeniny z názvu (0,41 g, 72 %) ve formě bledě žluté pevné látky. Teplota tání: 94 - 96 °C.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 3,05 (t, J = 5,21 Hz, 2H) , 3,79 - 3,85 (komplex, 4H) , 4,31 (t, J = 5,82 Hz, 2H) , 6,64 6,78 (komplex, 2H), 6, 97 - 7,25 (komplex, 4H) , 7,53 - 7,80 (komplex, 3H), 8,13 (s, 1H).
Příprava 3 (±) 6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftaldehyd
| 9« • 9 | • 9 | 9 9 9* | 9 ·· 9 9 9 9 9 · | • • | 99 • 9 | 9 9 |
| 9 | 9 | 9 | • 9 | 9 | 9 | |
| 99 | • 9 9 | 999 9999 | 99 | 9 9 |
Do roztoku (±) 6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]kyanonaftalenu (8 g, 22,9 mmolů) získaného v přípravě 2 v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byl přidán diisobutylaluminum hydrid (93 ml, 20 % v toluenu) při teplotě -70 °C v průběhu 1 hodiny. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Po uplynutí této doby byl přidán ethylformiát (20 ml) a směs byla míchána po dobu 1 hodin při teplotě 25 °C. Byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (15 ml). Reakční směs byla okyselena 10 % kyselinou sírovou a extrahována ethylacetátem (2 X 75 ml) . Zkombinované ethylacetátové vrstvy byly promývány vodou (2 X 50 ml), solným roztokem (50 ml), sušeny (Na2SO4) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleumetheru (10 : 90) pro získání sloučeniny z názvu (4,5 g, 56 %) ve formě bledě žluté pevné látky.
Teplota tání: 100 - 102 °C.
NMR (CDC13, 200 MHz): δ 3,06 (t, J = 5,20 Hz, 2H) , 3,72 - 3,86 (komplex, 4H) , 4,33 (t, J = 5,67 Hz, 2H) , 6,60 6,79 (komplex, 2H), 6, 97 - 7,25 (komplex, 4H) , 7,74 - 7,93 (komplex, 3H), 8,25 (s, IH), 10,09 (s, IH).
• 1 Μ» • · « • · · ♦ ♦ • · • · a · ♦· ·
Příprava 4 (±) 4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxybenzaldehyd
Do roztoku 4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2-methanolu (6,0 g, 33,51 mmolů) v dichloromethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (10,15 g, 100,5 mmolů) po dusíkovou atmosférou při teplotě 25 °C. Do výš uvedené reakční směsi byl přidán methansulfonylchlorid (5,75 g, 50,25 mmolů) při teplotě 0 °C a směs byla míchána po dobu 10 hodin při teplotě 25 °C. Byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována chloroformem (2 X 25 ml). Zkombinované organické extrakty byly promývány vodou (50 ml), sušeny (Na2SO4) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a hexanu (2 : 8) pro získání (4-methyl-3,4dihydro-2H-l,4-benzoxazin-2-yl)methyl methansulfonátu (3,7
| g, | 43 %) ve formě | sirupu. | ||
| NMR (CDC13, 200 | MHz): Ó 2,88 | (s, 3H), 3,07 | (s, 3H), 3,13 | |
| - | 3,31 (komplex, | 2H), 4,41 (d, | J = 5,20 Hz, | 2H), 4,53 - |
| 4, | 55 (komplex, IH) | , 6,81 - 6,89 | (komplex, 4H). |
Směs (4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2-yl)methyl
« 4 methansulfonátu (3,7 g, 14,39 mmolů), 4-hydroxybenzaldehydu (2,6 g, 21,29 mmolů) a uhličitanu draselného (5,9 g, 42,7 mmolů) v bezvodém dimethylformamidu (30 ml) byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 10 hodin. Byla přidána voda (100 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 X 70 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly promývány vodou (50 ml), solným roztokem (50 ml) a sušeny (Na2SO4) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleumetheru (2 : 8) pro získání sloučeniny z názvu (1,3 g, 32 %) ve formě husté tekutiny.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 2,93 (s, 3H) , 3,24 - 3,46 (komplex, 2H) , 4,14 - 4,37 (komplex, 2H) , 4,68 - 4,71 (komplex, 1H), 6,72 - 7,70 (komplex, 6H), 7,86 (d, J = 8,80 Hz, 2H) , 9,92 (s, 1H) .
Příprava 5 (±) 4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl]methoxybenzaldehyd
CHjPh
CHO
Sloučenina z názvu (3,2 g, 80 %) byla připravena ve formě bledě žluté pevné látky z 4-benzyl-3,4-dihydro-l,4benzoxazin-2-methanolu (4,0 g, 15,68 mmolů) způsobem podobným způsobu, který byl popsán v přípravě 4.
Teplota tání: 92 - 94 °C.
NMR (CDC13, 200 MHz): δ 3,38 - 3,43 (komplex, 2H), 4,14 - 4,32 (komplex, 2H) , 4,46 (d, J = 7,80 Hz, 2H) , 4,60 4,65 (komplex, 1H), 6,65 - 6,89 (komplex, 4H), 7,00 (d, J =
8,80 Hz, 2H), 7,32 (s, 5H), 7,83 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 9,90 (s, 1H).
Příklad 1
Ethyl (E/Z)-3-[4-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát
Roztok triethyl-2-ethoxyfosfonoacetátu (W. Grell a H. Machleidt, Annalen Chemie, 1960, 699, 53), (7,8 g, 29,1 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byla pomalu přidána do míchané a olejem chlazené suspenze hydridu sodného (60 % disperze v oleji) (1,39 g, 29,1 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) po dusíkovou atmosférou. Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a poté následovala adice roztoku 4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]benzaldehydu (7,5 g, 26,5 mmolů), která byla připravena způsobem, který je popsán v Přípravě 1 a zveřejněn v našem patentovém dokumentu WO 98/52946, v
- 82 ·· ··· bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml). Směs byl ponechán zahřát se na teplotu 25 °C a byla míchán po dobu dalších 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo suspendováno ve vodě (100 ml) a extrahováno ethylacetátem (2 X 75 ml) . Zkombinované ethylacetátové vrstvy byly promývány vodou (75 ml), solným roztokem (50 ml), sušeny (Na2SO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (2 : 8) jako vymývacího rozpouštědla pro získání sloučeniny z názvu (8,0 g, 75 %) ve formě gumy (65:35 Z:E směs geometrických isomerů) (R. A. Aitken a G. L. Thom, Synthesis, 1989, 958).
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,18 a 1,36 (kombinované 6H, isomerický OEt, tripletové signály), 3,51 (t, J = 4,48 Hz, 2H) , 3,71 (t, J = 5,39 Hz, 2H), 3, 89 - 4,03 (komplex, 2H) , 4,10 - 4,34 (komplex, 6H) , 6,07 (s, 0,35H, E olefinový proton), 6,63 - 7,14 (komplex, 6,65H), 7,73 (d, J = 8,72 Hz, 2H).
Příklad 2 (±) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát
Směs ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-
yl)ethoxy] fenyl]-2-ethoxypropenoátu (8,0 g, 20,0 mmolů) získaného v příkladu 1 a hořčíkových štěpin (9,64 g, 396,7 mmolů) v bezvodém methanolu (50 ml) byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 20 hodin. Po uplynutí této doby byla přidána voda (50 ml) a pH bylo upraveno na hodnotu přibližně 7,0 použitím 10 % vodné kyseliny chlorovodíkové a roztok byl extrahován ethylacetátem (2 X 10 ml). Zkombinované organické extrakty byly promýván vodou (75 ml), solným roztokem (75 ml), sušeny (Na2SO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleumetheru (2 : 8) jako vymývacího rozpouštědla pro získání sloučeniny z názvu (5,0 g, 64 %) ve formě gumovité tekutiny.
2H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 2,93 (d, J = 6,64 Hz, 2H) , 3,23 - 3,38 (komplex, ÍH) , 3,43 3,72 (komplex, 8H), 3,97 (t, J = 6,90 Hz, ÍH), 4,14 (t, J =
5,81 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 4,20 Hz, 2H) , 6,55 - 6,83 (komplex, 6H), 7,13 (d, J = 8,39 Hz, 2H).
Příklad 3
Ethyl (E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropenoát
Sloučenina z názvu (0,8 g, 58 %) byla připravena ve formě gumovitého materiálu z 5-formyl-2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)methyl benzofuranu (1,0 g, 3,41 mmolů) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu
1.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,06 a 1,38 (6H, OCH2CH3 a OCH2CH3, tripletové signály), 3,48 (t, J = 4,98 Hz, 2H) , 3,89 - 4,18 (komplex, 2H), 4,28 - 4,40 (komplex, 4H), 4,54 a 4,56 (kombinované, 2H, -NCH2-signály) , 6,20 (0,5 Η, E isomer olefinového protonu), 6,52 a 6,59 (kombinované, IH), 6,65 - 6,83 (komplex, 2,5H), 7,08 - 7,11 (komplex, IH) , 7,32 - 7,44 (komplex, 2H) , 7,69 (d, J = 8,30 Hz, IH), 7,99 (s, IH).
Příklad 4
Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát
(CH2b__ o
OCH2CH3
COOCjHs
Sloučenina z názvu byla připravena ve formě 38 : 62 poměru geometrických isomerů (jak bylo změřeno pomocí 1H NMR) (3,2 g, 71 %) ve formě gumovitého materiálu z 4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]benzaldehydu (3,3 g, 11,03 mmolů) připravena způsobem, který je popsán patentové publikaci č. WO 98/52946 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 1.
XH NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,14 a 1,35 (kombinované, 6H, isomerní -OCH2CH3 tripletové signály), 3,02 (t, J = 4,90
Hz, 2H) , 3, 69 - 3,88 (komplex, 4H) , 3, 92 - 4,03 (komplex, 2H), 4,12 - 4,33 (komplex, 4H), 6,06 (s, 0,38 Η, E olefinový proton), 6,61 - 7,14 (komplex, 6,62H), 7,73 (d, J = 8,81 Hz, 2H).
Příklad 5 (±) Methyl 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát
00 0 0 0 0 0
0 0
0000000 00 000
Sloučenina z názvu (0,6 g, 78 %) byla připravena ve formě gumy z ethyl (E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methyl-benzofuran-5-yl]-2-ethoxypropenoátu (0,8 g, 1,96 mmolů) získaného v příkladu 3 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 2.
| *H NMR (CDC13, 200 MHz): Ó | 1, 15 (t, J = 7,00 Hz, | 3H) , | 3,07 |
| (d, J = 5,80 Hz, 2H), 3,28 | - 3,67 (komplex, 4H), | 3,70 | (s, |
| 3H) , 4,03 (t, J = 6,00 Hz, | 1H), 4,28 (t, J = 4,47 | Hz, | 2H) , |
| 4,54 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), | 6,62 - 6,89 (komplex, | 4H) , | 7,10 |
| (d, J = 7,05 Hz, 1H) , 7,35 | (komplex, 2H). |
Příklad 6 (±) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát
Sloučenina z názvu (2,3 g, 76 %) byla připravena ve formě • · · · · · · fcfc • · « fcfcfc*
gumovité tekutiny z ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l, 4benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoátu (3,1 g, 7,50 mmolů) získaného v příkladu 4 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 2.
XH NMR (CDCls, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 7,01 Hz, 3H) , 2,93 (d, J = 6,65 Hz, 2H) , 3,03 (t, J = 5,21 Hz, 2H) , 3,23 3,41 (komplex, 1H), 3,52 - 3,80 (komplex, 8H), 3,97 (t, J = 7,01 Hz, 1H) , 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H) , 6,61 - 6,82 (komplex, 4H), 6,92 - 7,05 (komplex, 2H), 7,13 (d, J = 8,53 Hz, 2H).
Příklad 7 (±) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát
Do roztoku (±) methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát (0,6 g, 1,5 mmolů) získaného v příkladu 2 v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán lithium diisopropyl amid (5,25 μΐ, 0,5 ml roztok ve směsi THF / hexan) při teplotě -78 °C. Po mícháni po dobu 1 hodiny při teplotě -78 °C, byl přidán methyljodid (0,75 ml) a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí (přibližně 25 °C) a míchána po dobu dalších 20 hodin při stejné teplotě. Byla přidána voda (20 ml),
směs byla okyselena 1 N kyselina chlorovodíková a extrahována ethylacetátem (2 X 25 ml) . Zkombinované ethylacetátové vrstva byly promývány vodou (25 ml) , solným roztokem (25 ml), sušeny (Na2SO4), filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (0,5 g, 80 %) ve formě oleje.
XH NMR (CDCls, 200 MHz): δ 1,21 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 1,31 (s, 3H) , 2,95 (s, 2H) , 3,32 - 3,58 (komplex, 4H) , 3,62 3,84 (komplex, 5H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 4,22 (t, J =
4,25 Hz, 2H) , 6, 55 - 6, 88 (komplex, 6H), 7,08 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
Příklad 8 (±) Methyl 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát
Sloučenina z názvu (0,6 g, 78 %) byla připravena ve formě hnědé tekutiny z (+) methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l, 4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoátu (0,6 g, 1,5 mmolů) získaného v příkladu 2 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 7.
Y NMR (CDCls, 200 MHz): δ 1,22 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , 3,03 • ·Φ • Φ φ ΦΦΦΦ > Φ 4 φ Φ Φ «· Φ Φ · ·
- : ; : · ·< φ♦·4
- 3,18 (komplex, 4Η), 3,51
3,71 (komplex, 7Η), 4,14 (t,
4,24 Hz, 2Η), 6,42 - 6,85 (komplex, 6Η).
Příklad 9
Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát
| (t | , J = 4,20 Hz, | 2H) , | 3, 59 - |
| J | = 5,81 Hz, 2H) , | 4,22 | (t, J = |
| I | :komplex, 6H) , | 6, 90 | - 7,32 |
Sloučenina z názvu (3,9 g, 97 %) byla získána s poměrem 32 : 68 E: Z isomerů ve formě bílé pevné látky z 4-[2-(3-oxo2H-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]benzaldehydu (2,9 g, 9,7 mmolů), získaného v přípravě 1, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 92 - 95 °C.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,13 - 1,43 (komplex, 6H), 3,88 - 4,02 (komplex, 2H), 4,07 - 4,40 (komplex, 6H) , 4,60 (s, 2H) , 6,05 (s, 0,32 Η, E olefinový proton), 6,76 -7,32 (komplex, 6,68 Η), 7,71 (d, J = 8,72 Hz, 2H).
Příklad 10 (±) Methyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát • 9 9 « · · • 9 • ··· *99 9999 • 99
9 9
Sloučenina z názvu (1,0 g, 51 %) byla připravena ve formě bezbarvého sirupu z ethyl-(E/Z)-3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoátu (2,0 g, 4,8 mmolů), získaného v příkladu 9, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 2.
XH NMR (CDCls, 200 MHz): δ 1,14 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 2,92 (d, J = 6,60 Hz, 2H), 3,25 - 3,41 (komplex, 1H) , 3,53 3,61 (komplex, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,96 (t, J = 7,00 Hz, 1H), 4,21 - 4,32 (komplex, 4H) , 4,68 (s, 2H) , 6,77 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,98 - 7,33 (komplex, 6H).
Příklad 11
Ethyl (E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy] naftyl-2-ethoxypropenoát
Sloučenina z názvu ve formě 1 : 1 směsi E/Z isomerů (1,74
9 »9 9 9 · «
9 9 · · — 99 · 9
9 9
9 9 9 9
9
9 99
9 9
9 9 · · «9 9 g, 87 %) byla připravena ve formě hnědého sirupu z 6-[2(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naftaldehydu (1,5 g, 4,29 mmolů), získaného v přípravě 3, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 1.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,99 - 1,47 (komplex, 6H) , 3,06 (t, J = 4,98 Hz, 2H) , 3,79 - 3, 95 (komplex, 4H) , 3,99 4,18 (komplex, 2H) , 4,25 - 4,37 (komplex, 4H) , 6,23 (s,
0,5H, E olefinový proton), 6,59 - 6,79 (komplex, 2H), 6,97 - 7,29 (komplex, 4,5H), 7,57 - 7,95 (komplex, 3H), 8,14 (s,
1H) .
Příklad 12 (±) Methyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát
Sloučenina z názvu (1,25 g, 75 %) byla připravena ve formě bezbarvého sirupu z ethyl (E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4benzothiazin-4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropenoátu (1,7 g, 3,67 mmolů), získaného v příkladu 11, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 2.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,14 (t, J = 7,06 Hz, 3H) , 3,06 (t, J = 5,21 Hz, 2H) , 3,13 (d, J = 7,15 Hz, 2H) , 3,29 3,37 (komplex, 1H) , 3,57 - 3,64 (komplex, 1H) , 3,70 (s, • 4 ·
· *4 4 • 4 4*44 • · · • 4 4 44 _ 4 » ♦ ·
4 4
444 • 4 4 ·
4*4 4444
3Η), 3,77 - 3,83 (komplex, 4Η), 4,09 (t, J = 7,20 Hz, 1H),
4,25 (t, J - 5,81 Hz, 2H) , 6, 62 - 6,79 (komplex, 2H) , 6,96 - 7,36 (komplex, 5H), 7,60 - 7,70 (komplex, 3H).
Příklad 13 (±) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát
Sloučenina z názvu (0,14 g, 32 %) byla připravena ve formě gumovité tekutiny z 2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethyl methansulfonátu (0,36 g, 1,42 mmolů), uhličitanu draselného (0,80 g, 5,8 mmolů) a ethyl 2-hydroxy-3-(4hydroxyfenyl)propanoátu (0,3 g, 1,42 mmolů) za použití podmínek analogických podmínkám, popsaným v přípravě 2.
ΧΗ NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,24 (t, J = 7,15 Hz, 3H) , 2,71 (d, J = 6,23 Hz, 1H, D2O zaměnitelný), 2,84 - 3,10
| (komplex, | 2H), 3, | 50 (t, J | = 4,47 Hz, | 2H), 3,67 (t, | J = 5,48 |
| Hz, 2H), | 4,11 - | 4,2 6 (komplex, 6H) , | 4,37 - 4,39 | (komplex, | |
| 1H), 6,61 | - 6,86 | (komplex, | 6H), 7,11 | (d, J = 8,62 | Hz, 2H). |
Příklad 14 (±) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl-2-hydroxypropanoát ······ · ·· ·· ··· ···· ·«·
Sloučenina z názvu (1,9 g, 17 %) byla připravena ve formě gumovité tekutiny z 2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethyl methansulfonátu (8,2 g, 30,0 mmolů), uhličitanu draselného (20,7 g, 150 mmolů) a ethyl 2-hydroxy-3-(4hydroxyfenyl)propanoátu (6,3 g, 30,0 mmolů) za použiti podmínek analogických podmínkám, popsaným v přípravě 2.
2H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,29 (t, J = 7,11 Hz, 3H) , 2,70
- 2,80 (bs, 1H, D2O zaměnitelný), 2,82 - 3,15 (komplex, 4H) , 3, 65 - 3,82 (komplex, 4H), 4,10 - 4,30 (komplex, 4H), 4,28 - 4,40 (komplex, 1H), 6,62 - 6,89 (komplex, 4H), 6,92
- 7,18 (komplex, 4H).
Příklad 15 (±) Ethyl 3-[4-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-benzyloxypropanoát
Roztok (±) ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-494
yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoátu (0,5 g, 1,34 mmolů), získaného v příkladu 13, v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) byl přidán do míchané a ledem chlazené suspenze hydridu sodného (60 disperze v oleji) (0,08 g, 1,66 mmolů) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) po dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a následovalo přidání benzylbromidu (0,46 g, 2,69 mmolů). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu 25 °C a míchání pokračovalo po dobu dalších 18 hodin. Byla přidána voda (25 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 X 50 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly promývány vodou (50 ml), solným roztokem (50 ml) , sušeny (Na2SO4) a filtrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleumetheru (2 : 8) jako vymývacího rozpouštědla pro získání sloučeniny z názvu (0,3 g) spolu s benzyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-benzyloxypropanoátem. Tato směs (1 : 1) byla použita v příkladu 47 bez jakékoli separace.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,23 (t, J = 7,05 Hz, 1,5H),
2,99 (d, J = 7,06 Hz, 4H), 3,00 - 3,72 (komplex, 8H), -4,05 - 4,30 (komplex, 12H), 4,32 - 4,71 (komplex, 4H), 5,13 (s, 2H) , 6, 55 - 6, 89 (komplex, 12H) , 7,05 - 7,36 (komplex,
19H) .
Příklad 16 (±) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát • · ···· · · · • · · ···· ·
Sloučenina z názvu (0,4 g, 52 %) byla připravena ve formě gumovité tekutiny z 2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethylmethansulfonátu (0,46 g, 1,78 mmolů), uhličitanu draselného (0,98 g, 7,12 mmolů) a ethyl 2-butoxy-3-(4hydroxyfenyl)propanoátu (0,47 g, 1,78 mmolů) za použití podmínek analogických podmínkám, popsaným v přípravě 2.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,84 (t, J = 7,53 Hz, 3H) , 1,19
- 1,34 (komplex, 5H), 1,43 - 1,55 (komplex, 2H) , 2,92 (d, J = 6,32 Hz, 2H) , 3,22 - 3,36 (komplex, ÍH) , 3,48 - 3,59 (komplex, 3H), 3,68 (t, J = 5,82 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,20 Hz, ÍH) , 4,11 - 4,24 (komplex, 6H) , 6,61 - 6,86 (komplex,
6H), 7,13 (d, J = 8,30 Hz, 2H).
Příklad 17 (±) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát
O
o
Sloučenina z názvu (0,31 g, 50 %) byla připravena ve formě bezbarvý sirup z 2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethyl methansulfonátu (0,35 g, 1,3 mmolů), uhličitanu draselného (0,75 g, 5,4 mmolů) a ethyl 2-hexyloxy-3-(4hydroxyfenyl)propanoátu (0,4 g, 1,3 mmolů) za použití podmínek analogických podmínkám, popsaným v přípravě 2.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,85 (t, J = 5,72 Hz, 3H) , 1,20 - 1,34 (komplex, 7H), 1,40 - 1,66 (komplex, 4H), 2,93 (d, J = 6,00 Hz, 2H) , 3,21 - 3,31 (komplex, IH) , 3,49 - 3,60 (komplex, 3H), 3,68 (t, J = 5,72 Hz, 2H) , 3,93 (t, J = 5,81 Hz, IH) , 4,11 - 4,24 (komplex, 6H), 6,62 - 6,81 (komplex,
5H) , 7,09 - 7,16 (komplex, 3H) .
Příklad 18
Ethyl (E/Z)-3-[4- [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy propenoát
Sloučenina z názvu (0,92 g, 58 %) byla připravena jako směs E : Z isomerů (40 : 60) ve formě bílé sirupovité kapaliny z 4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]benzaldehydu (1,0 g, 3,0 mmolů) a triethyl 2-fenoxyfosfonoacetátu (A. G. Schultz, a kol. J. Org. Chem., 1983, 48, 3408) (1,3 g, 4,0 mmolů) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v • · · · · · • · ·
4» * · · » příkladu 1.
| XH NMR (CDCI3, 200 | MHz): δ 1,06 a 1,18 | (kombinované | 3H, | |
| isomerní | OCH2CH3, | tripletové signály) | , 3,43 - | 3,57 |
| (komplex, | 2H), 3,64 | - 3,75 (komplex, | 2H), 4,06 - | 4,28 |
| (komplex, | 6H), 6,60 | 6,90 (komplex, | 8H) , 6,94 - | 7, 12 |
| (komplex, | 2H), 7,22 | - 7,45 (komplex, 3H), | 7,64 (d, J = | 8,72 |
Hz, IH).
Příklad 19 (±) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát
Sloučenina z názvu (0,49 g, 57 %) byla připravena ve formě gumovitého materiálu z ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoátu (0,9 g, 2,0 mmolů), získaného v příkladu 18, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 2.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 3,17 (d, J = 6,20 Hz, 2H) , 3,50 (t, J = 4,30 Hz, 2H), 3,65 - 3,70 (komplex, 5H), 4,14 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 4,15 Hz, 2H) , 4,75 (t, J = 6,40 Hz, IH) , 6,61 - 6,98 (komplex, 9H) , 7,17 - 7,27 (komplex, 4H).
Příklad 20
Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy propenoát
Sloučenina z názvu (3,7 g, 60 %) byla připravena jako směs E : Z isomerů (35 : 65) ve formě gumovitého materiálu z 4[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]benzaldehydu (4,0 g, 13,0 mmolů) a triethyl 2-fenoxyfosfonoacetátu (A. G. Schultz, a kol. J. Org. Chem. 1983, 48, 3408), (5,07 g,
16,0 mmolů) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 1.
NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,05 - 1, 36 (komplex, 3H) , 3,00 - 3,11 (komplex, 2H) , 3, 64 - 3, 85 (komplex, 4H) , 4,09 4,30 (komplex, 4H), 6,58 - 7,13 (komplex, 8H) , 7,20 - 7,46 (komplex, 4H), 7,65 (d, J = 8,70 Hz, 2H) .
Příklad 21 (±) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát • · • · · · ·
Sloučenina z názvu (2,3 g, 64 %) byla připravena ve formě gumovitého materiálu z ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoátu (3,7 g, 8,0 mmolů), získaného v příkladu 20, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 2.
Y NMR (CDCls, 200 MHz): δ 2,99 (t, J = 5,43 Hz, 2H) , 3,15 (d, J = 5,99 Hz, 2H), 3,60 - 3,78 (komplex, 7H), 4,13 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,74 (t, J = 6,23 Hz, 1H) , 6,58 - 6,89 (komplex, 6H), 6, 90 - 7,06 (komplex, 2H) , 7,11 - 7,30 (komplex, 5H).
Příklad 22
Ethyl (E/Z)-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát
Sloučenina z názvu (0,4 g, 25 %) byla připravena jako směs E : Z isomerů (1 : 1) ve formě hnědé tekutiny z 4-(4100 methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2-yl)methoxybenzaldehydu (1,2 g, 4,24 mmolů), získaného v přípravě 4, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 1.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,36 (t, J = 7,10 Hz, 6H) , 2,90 (s, 3H) , 3,26 - 3, 45 (komplex, 2H), 3,99 (q, J = 7,20 Hz, 2H) , 4,10 - 4,38 (komplex, 4H), 4,50 - 4,60 (komplex, 1H), 6,70 (d, J = 7,47 Hz, 2H), 6,81 - 6,90 (komplex, 5H) , 7,75 (d, J = 8,80 Hz, 2H).
Příklad 23 (+) Methyl 3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát
Me
Sloučenina z názvu (0,25 g, 65 %) byla připravena ve formě husté tekutiny z ethyl (E/Z)-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro1,4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoátu (0,4 g, 1,0 mmolů) získaného v příkladu 22 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 2.
XH NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 2,89 (s, 3H) , 2,95 (d, J = 6,20 Hz, 2H) , 3,19 - 3,41 (komplex, 3H) , 3,55 - 3, 66 (komplex, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3,95 - 4,24 (komplex, 3H) , 4,60 - 4,64 (komplex, 1H) , 6,64 - 7,08
101 (komplex, 6H) , 7,15 (d, J = 8,40 Hz, 2H) .
Příklad 24
Ethyl (E/Z)-3-(4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát
CHjPh
Sloučenina z názvu (3,0 g, 76 %) byla připravena jako směs E:Z isomerů (1 : 1) ve formě bílé sirupovité kapaliny z 4[4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxybenzaldehydu (3,0 g, 8,35 mmolů), získaného v přípravě 5, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 1.
ΧΗ NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,33 - 1,40 (komplex, 6H) , 3,39 - 3,44 (komplex, 2H) , 3,99 (q, J = 7,00 Hz, 2H), 4,11 4,38 (komplex, 4H), 4,46 (d, J = 5,00 Hz, 2H), 4,52 - 4,66 (komplex, IH) , 6, 60 - 6, 97 (komplex, 7H) , 7,28 (s, 5H) ,
7,75 (d, J = 8,80 Hz, 2H).
Příklad 25 (±) Methyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl)-2-ethoxypropanoát
102
9 9 99 9 « ♦· »· • 99 9999 999 • 9 · ·· 9 · · 9
Sloučenina z názvu (1:5 g, 100 %) byla připravena z ethyl (E/Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoátu (1,5 g, 3,17 mmolů), získaného v příkladu 24, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 2.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,17 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 2,96 (d, J = 6,60 Hz, 2H) , 3,31 - 3,57 (komplex, 3H) , 3,60 3,70 (komplex, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,97 - 4,26 (komplex,
3H) , 4,47 (d, J = 4,00 Hz, 2H), 4,56 - 4,61 (komplex, 1H), 6, 68 - 6, 90 (komplex, 6H), 7,15 (d, J = 8,50 Hz, 2H) , 7,29 (s, 5H).
Příklad 26 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina
Do roztoku (±) methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin• ·
9 9
9 ♦ · ·
103 • · · · « 9 • ♦ · • t ttt
9 9
999
4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoátu (4,7 g, 12,2 mmolů), získaného v příkladu 2, v methanolu (50 ml) byl přidán vodný 10 % hydroxid sodný (28 ml) . Směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo byl odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo okyseleno 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahováno ethylacetátem (2 X 100 ml). Zkombinované ethylacetátové vrstvy byly promýván vodou (75 ml), solným roztokem (50 ml), sušeny (Na2SO4) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím ethylacetátu pro získání sloučeniny z názvu (3,0 g, 66 %) ve formě bílé sirupovité kapaliny.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,17 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , 2,85 - 3,12 (komplex, 2H), 3,40 - 3,61 (komplex, 4H), 3,69 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 7,38 a 4,27 Hz, IH) , 4,10 4,28 (komplex, 4H), 6,52 - 6,85 (komplex, 6H), 7,14 (d, J =
8,60 Hz, 2H) , COOH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 27 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina, sodná sůl
Směs
(±)
3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4• · ·
104 yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,15 g, 0,4 mmolů), získané v příkladu 26 a methoxidu sodného (23,4 mg) v methanolu (5 ml) byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo byl odstraněno a residuum bylo rozetřeno s bezvodým etherem (3 X 10 ml). Precipitovaná pevná látka byla filtrována, promývána bezvodým etherem (2 X 5 ml) a sušena nad P2O5 za vakua pro získání sloučeniny z názvu (0,12 g, 75 %) ve formě bezbarvé hygroskopické pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,98 (t, J = 6,83 Hz, 3H) ,
2,60 - 2,69 (komplex, 1H), 2,78 - 2,92 (komplex, 1H), 3,05 - 3,21 (komplex, 2H) , 3,41 - 3,75 (komplex, 5H) , 4,08 4,21 (komplex, 4H), 6,49 - 6,85 (komplex, 6H), 7,12 (d, J =
8,30 Hz, 2H).
Příklad 28 (±) 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina
Sloučenina z názvu (0,5 g, 87 %) byla připravena ve formě gumovitého materiálu z (±) methyl 3-[2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoátu
105 • 9 »999
9 9
9 9 99 • 99 99
9 9 9 · 9 9
9 9 9 • 9 999
9 9 9 9
9999999 99 999 (0,6 g, 1,51 mmolů), získaného v příkladu 5, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,26 (t, J = 7,06 Hz, 3H) , 3,05 - 3,28 (komplex, 2H), 3,40 - 3,68 (komplex, 4H) , 4,09 (dd, J = 7,47 a 4,24 Hz, IH) , 4,28 (t, J = 4,15 Hz, 2H) , 4,53 (s, 2H), 6,52 (s, IH), 6, 60 - 6, 90 (komplex, 4H) , 7,13 (d, J = 8,70 Hz, IH), 7,32 - 7,36 (komplex, 2H), COOH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 29 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina
.COOH
OE1
Sloučenina z názvu (1,4 g, 63 %) byla připravena ve formě gumovitého materiálu z (±) methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l, 4benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoátu (2,3 g, 5,73 mmolů), získaného v příkladu 6, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
XH NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,18 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 2,82 - 3,15 (komplex, 4H) , 3,40 - 3, 68 (komplex, 2H) , 3,70 3,81 (komplex, 4H), 4,05 (dd, J = 7,29 a 4,33 Hz, IH), 4,16 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 6,68 - 6,74 (komplex, 2H),- 6,81 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 6, 94 - 7,06 (komplex, 2H) , 7,14 (d, J =
106 «9 ··»·
9
8,50 Hz, 2H) , COOH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 30 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina, sodná sůl
COONa
Sloučenina z názvu (0,42 g, 81 %) byla připravena ve formě bezbarvé pevné látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,5 g, 1,30 mmolů), získané v příkladu 29, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 27.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 2,72
- 3,25 (komplex, 5H) , 3,30 - 3,51 (komplex, 1H) , 3,61 3,73 (komplex, 4H), 3,82 - 3,91 (komplex, 1H), 4,04 (t, J =
5,72 Hz, 2H), 6, 52 - 6, 79 (komplex, 4H) , 6,91 - 7,03 (komplex, 2H), 7,10 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
Příklad 31 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid
107
| ·♦ | 9999 | 9 WV | 4t | ||
| • · | • | 99 9 9 | • | » | 99 |
| « · | »·· | • · | • | 9 | |
| • · | • | 9 9 | i · | ||
| 9 9, | ··· | 9*9 9999 | 9 9 | 0 9 |
OEt
CONHo ml, 3,1 mmolů) a ( + ) 3—[4—[2 —
Roztok oxalylchloridu (0,28 (2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny (0,6 g, 1,55 mmolů), získané v příkladu 29, v bezvodém dichlormethanu (10 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu byly odstraněny za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu a mícháno s vodným amoniakem (5 ml) po dobu 30 minut. Reakční směs byla extrahována chloroformem (2 x 25 ml) . Zkombinované chloroformové vrstvy byly promývány vodou (25 ml), sušeny (Na2SO4) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleumetheru (7 : 3) jako vymývacího rozpouštědla pro získání sloučeniny z názvu (0,32 g, 54 %) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 120 - 122 °C.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , 2,81
- 3,20 (komplex, 4H) , 3,38 - 3, 58 (komplex, 2H) , 3,71 3,90 (komplex, 4H), 3,91 (dd, J - 7,38 a 3,73 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 5,58 Hz, 2H), 5,54 (bs, D2O zaměnitelný, 1H), 6,44 (bs, D2O zaměnitelný, 1H) , 6, 59 - 6, 84 (komplex, 4H), 6,92
- 7,19 (komplex, 4H).
108
Příklad 32 (±) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy propanamid
Do ledem chlazeného roztoku (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,3 g, 0,78 mmolů), získané v příkladu 29 a triethylaminu (0,162 g, 1,6 mmolů) v bezvodém chlormethanu (10 ml) byl přidán pivaloylchlorid (0,10 g, 0,86 mmolů) a směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Do výše uvedené reakční směsi byl přidán methylamin (40 % roztok) (0,124 ml) při teplotě 2,5 °C a míchání pokračovalo po dobu 1 hodin při teplotě 25 °C. Byla přidána voda (20 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 X 20 ml) . Zkombinované organické extrakty byly promývány vodou (10 ml), solným roztokem (10 ml), sušeny (Na2SO4) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleumetheru (1 : 1) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání 80 - 82 °C.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,11 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 2,76 (d, J = 4,89 Hz, 3H) , 2,81 - 2,88 (komplex, 1H) , 3,01 3,12 (komplex, 3H), 3,39 - 3, 52 (komplex, 2H) , 3,70 - 3,81
109 (komplex, 4H), 3,86 - 3,91 (komplex, IH), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H) , 6,48 (bs, IH), 6,61 - 6,81 (komplex, 4H), 6,94 7,14 (komplex, 4H) .
Příklad 33 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanamid
Sloučenina z názvu (0,2 g, 80 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,25 g, 0,67 mmolů), získané v příkladu 26 a vodného amoniaku (4 ml) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 31.
Teplota tání: 107 - 109 °C XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,13 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , 2,81 - 2,93 (komplex, IH), 3,03 - 3,19 (komplex, IH), 3,34 3,59 (komplex, 4H), 3,69 (t, J = 5,53 Hz, 2H), 3,88 (dd, J = 7,43 a 3,70 Hz, IH), 4,15 (t, J = 5,58 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 4,24 Hz, 2H), 5,49 (bs, IH, D2O zaměnitelný), 6,43 (bs, IH, D2O zaměnitelný), 6,68 - 6,87 (komplex, 6H), 7,15 (d, J = 8,49 Hz, 2H).
110
Příklad 34 (±) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid
Sloučenina z názvu (0,23 g, 74 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,3 g, 0,8 mmolů), získané v příkladu 26 a methylaminu (40 % roztok) (2 ml) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 32.
Teplota tání: 97 - 99 °C.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,14 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 2,76 (d, J = 4,98 Hz, 3H) , 3,02 - 3,14 (komplex, 1H) , 3,35 3,45 (komplex, 2H), 3,52 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,81 Hz, 2H) , 4,14 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4,15 Hz, 2H) , 4,80 - 4,90 (komplex, 1H), 6,50 (bs, 1H), 6,55 6,89 (komplex, 6H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 7,06 a 3,74 Hz, 1H).
Příklad 35 (±) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy propanamid
111
Sloučenina z názvu (0,25 g, 67 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy)fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,3 g, 0,8 mmol), získané v příkladu 26 a benzylaminu (0,095 g, 0,88 mmolů) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 32.
Teplota tání: 94 - 96 °C.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,11 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,82 - 3,18 (komplex, 2H), 3,40 - 3,55 (komplex, 4H), 3,70 (t, J = 5,49 Hz, 2H), 3, 94 - 3,98 (komplex, ÍH) , 4,14 (t, J =
5,72 Hz, 2H) , 4,23 (t, J = 4,24 Hz, 2H) , 4,28 - 4,52 (komplex, 2H) , 6, 60 - 6, 87 (komplex, 6H) , 7,06 - 7,32 (komplex, 7H) , CONH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 36 (±) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy propanamid
112
Sloučenina z názvu (0,22 g, 74 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l, 4benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,25 g, 0,65 mmolů), získané v příkladu 29 a benzylaminu (0,076 g, 0,71 mmolů) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 32.
Teplota tání: 92 - 93 °C.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 2,88
- 3,20 (komplex, 4H) , 3,42 - 3, 60 (komplex, 2H) , 3,73 3,87 (komplex, 4H), 3,98 - 4,06 (komplex, ÍH) , 4,18 (t, J =
5,72 Hz, 2H) , 4,30 - 4,56 (komplex, 2H) , 6,61 - 6,90 (komplex, 4H) , 7,00 - 7,43 (komplex, 9H) , CONH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 37 (±) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina
Sloučenina z názvu (0,3 g, 62 %) byla připravena ve formě gumovité tekutiny z (±) methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanoátu (0,5 g, 1,2 mmolů), získaného v příkladu 7, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v
113
příkladu 26.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,24 (komplex, 6H) , 2,98, 3,04 (1H každý, 2d, J = 14,1 Hz každý), 3,51 (t, J = 4,25 Hz, 2H), 3,49 - 3,71 (komplex, 4H), 4,15 (t, J = 5,63 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4,48 Hz, 2H), 6, 60 - 6, 87 (komplex, 6H) , 7,07 (d, J = 8,67 Hz, 2H) , COOH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 38 (±) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy propanová kyselina, sodná sůl
Sloučenina z názvu (0,12 g, 51 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z (±) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,22 g, 0,57 mmolů), získané v příkladu 37, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 27.
XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0, 96 - 1,08 (komplex, 6H) , 2,79 (s, 2H), 3,28 - 3,52 (komplex, 4H) , 3,64 (t, J = 5,30 Hz, 2H) , 4,05 - 4,19 (komplex, 4H) , 6, 48 - 6, 59 (komplex, 1H), 6,62 - 6,86 (komplex, 4H), 7,03 - 7,28 (komplex, 3H).
Příklad 39
- 114 (±) 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina
Sloučenina z názvu (0,25 g, 42 %) byla připravena ve formě gumovité tekutiny z (±) methyl 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanoátu (0,6 g, 1,2 mmolů), získaného v příkladu 8, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,12 (t, J = 6,82 Hz, 3H) , 1,65 (bs, IH, D2O zaměnitelný), 3,11 - 3,42 (komplex, 4H), 3,50 (t, J = 4,34 Hz, 2H) , 3,68 (t, J = 5,67 Hz, 2H) , 3,70 3,89 (komplex, 2H), 4,14 (t, J= 5,67 Hz, 2H), 4,21 (t> J = 4,15 Hz, 2H) , 6, 62 - 6, 86 (komplex, 6H) , 7,03 - 7,12 (komplex, 4H), 7,18 - 7,30 (komplex, 2H).
Příklad 40 (±) 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina, sodná sůl
115 • · • · • 4 4 44 • ·· 44
4 4 44
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4444444 44 4·4
'.•Ι·'··;' v z názvu (O,11 g; 48 %) tyla připrán-.a z; ve 1.;?^? bílé pevné látky z ( + ) 2- (2-f luorbenzyl)- { 4--:72--(2,3dihydro-l-4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropancvé kyseliny (0,22 g, 0,45 mmolů), získané v příxladu 39, způsobem analogickým způsobu.,· který byl popsán v -příkladu 2?, : ·' ' .i·. 2Q0 MHz).: S /.02 /;. J =- 6,65 Ez, 31). i 75 ; 2, i'i iloPplex, 4H) , 3,39 ·- 3,-53 (komplex, 4Hj . '3,62 (bs , 2H) 4.04 - 4,20 (komplex. 4H) , 6.49 - 6, 82 (komplex., 5H) , '· 3? - 20 (komplex, 6H) , 7, 43 — 7-?3 komplex·. /6) .
iříklad 41 ' 3 : i i /3 - ,i3-oxo-2H-l/4r.den?·'·?··:/ ): ethan ;y.) -yl:
et hoxypr.opanová kyselina
názvu (0,75 g.
připravena
116
4· 4444 » 4 4
4·· ·> 44
4 4 4 4 4 4
444
444 4444 bílé pevné látky z (±) methyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoátu (1,0 g, 2,5 mmolů), získaného v příkladu 10, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
Teplota tání: 90 - 93 °C.
NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,18 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , 2,88 - 3,13 (komplex, 2H), 3,41 - 3,63 (komplex, 2H) , 4,06 (dd, J = 7,43 a 4,33 Hz, 1H), 4,25 - 4,52 (komplex, 4H) , 4,61 (s, 2H) , 6,80 (d, J = 8,62 Hz, 2H) , 7,00 - 7,34 (komplex, 6H), COON proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 42 (±) 3—(4—[2—(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina, sodná sůl
Sloučenina z názvu (0,12 g, 56 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z (±) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,2 g, 0,51 mmolů), získané v příkladu 41, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 27.
ΧΗ NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 0,99 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 2,61 - 2,80 (komplex, 2H) , 3, 32 - 3,57 (komplex, 1H) , 3,60 3,72 (komplex, 1H) , 3, 65 - 3,70 (komplex, 1H) , 4,18 (bs,
117
2H), 4,30 (bs, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,03 - 7,14 (komplex, 5H), 7,42 (d, J = 7,06 Hz, IH).
Příklad 43 (±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy] naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina
Sloučenina z názvu (0,8 g, 69 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z (±) methyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4benzothiazin-4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoátu (1,2 g, 2,66 mmolů), získaného v příkladu 12, způsobem analogickým
| způsobu, který | byl | popsán v příkladu | 26. | ||||
| Teplota tání: | 102 | - 104 °C. | |||||
| ΧΗ NMR (CDC13, | 200 | MHz): δ 1,15 | (t, | J = 7,01 | Hz, | 3H),.3, | 06 |
| (t, J = 4,98 | Hz, | 2H) , 3,08 - | 3,63 | (komplex, | 4H) | , 3,77 | - |
| 3,83 (komplex, | 4H) | , 4,15 (dd, J | = 4, | 15 a 4,18 | Hz, | IH), 4, | 28 |
| (t, J = 5,95 | Hz, | 2H), 6,59 - | 6,79 | (komplex, | 2H) | , 6,96 | - |
7,36 (komplex, 5H) , 7,61 - 7,79 (komplex, 3H), COOH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 44 (±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina, sodná sůl
118 - :
«· ·♦·· (CH2)2—O
COONa
Sloučenina z názvu (0,16 g, 76 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z (±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4benzothiazin-4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,2 g, 0,457 mmolů), získané v příkladu 43, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 27.
Teplota tání: 138 - 140 °C.
XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,06 Hz, 3H) ,
2,72 - 2,90 (komplex, 1H), 2,92 - 3,21 (komplex, 3H), 3,32
- 3,54 (komplex, 2H), 3,61 - 3,91 (komplex, 5H) , 4,28 (bs,
2H) , 6,56 (t, J = 7,00 Hz, 1H), 6, 73 - 7,00 (komplex, 3H) ,
7,05 - 7,30 (komplex, 2H) , 7,38 (d, J = 8,30 Hz, 1H) , 7,60
- 7,82 (komplex, 3H).
Příklad 45 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanová kyselina
COOH
OH • » • · ··
Sloučenina z názvu (0,06 g, 43 %) byla připravena ve formě hnědé sirupovité tekutiny z (+) ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoátu (0,15 g, 0,40 mmolů), získaného v příkladu 13, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 2,85 - 3,19 (komplex, 2H), 3,43 (t, J = 4,15 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,49 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,40 Hz, 2H) , 4,16 (t, J = 4,48 Hz, 2H), 4,45 (bs, IH), 6,50 - 6,82 (komplex, 6H) , 7,08 (d, J = 7,88 Hz, 2H), COOH a OH protony jsou příliš široké, aby mohly být pozorovány.
Příklad 46 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina
Sloučenina z názvu (0,7 g, 46 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z (±) ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoátu (1,7 g, 4,39 mmolů), získaného v příkladu 14, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
Teplota tání: 74 - 76 °C.
XH NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 2,88 3,18 (komplex, 4H), 3,69 ·· ···· .
• · · * » · ·
- 120 . i · • ···· ·· ·
- 3,79 (komplex, 4H) , 4,15 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 4,45 (dd, J = 6,73 a 4,79 Hz, ÍH) , 4,51 - 4,97 (bs, D2O zaměnitelný, ÍH) , 6, 65 - 6, 89 (komplex, 4H), 6,94 - 7,17 (komplex, 4H) , COOH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 47 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl)2-benzyloxypropanová kyselina
Sloučenina z názvu (0,15 g, 67 %) byla připravena ve formě husté tekutiny z (±) ethyl 3-(4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-benzyloxypropanoátu (0,24 g, 0,52 mmolů), získaného v příkladu 15, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1, 40 - 2,80 (br, ÍH, D2O zaměnitelný), 2,99 - 3,18 (komplex, 2H) , 3,51 (t, J = 4,34 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,82 Hz, 2H) , 4,13 - 4,24 (komplex, 5H), 4,51 (d, J = 17,0 Hz, 2H), 6, 60 - 6, 89 (komplex, 6H) , 7,10 - 7,37 (komplex, 7H) .
Příklad 48 (±) 3-(4-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl)2-benzyloxypropanová kyselina, sodná sůl • · · · · · · ·· ·· ··· ·«·· * · · ····· · · · ·
- 121 - · · · ··**·· ·· ··· ······· 9· ·
Sloučenina z názvu (0,1 g, 73 %) byla připravena ve formě krémově zbarvené hygroskopické pevné látky z (±) 3—[4—[2— (2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2benzyloxypropanové kyseliny (0,13 g, 0,30 mmolů), získané v příkladu 47, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 27.
XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,62 - 2,74 (komplex, 1H) , 2,89 - 2, 98 (komplex, 1H), 3,48 (t, J = 4,20 Hz, 2H) , 3,67 (t, J = 5,48 Hz, 2H), 4,12 - 4,26 (komplex, 5H), 4,65 (d, J = 12,45 Hz, 2H), 6, 45 - 6, 84 (komplex, 6H) , 7,12 - 7,25 (komplex, 7H) .
Příklad 49 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-butoxypropanová kyselina
122
Sloučenina z názvu (0,25 g, 67 %) byla připravena ve formě bílé sirupovité kapaliny z (±) ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanoátu (0,4 g, 0,93 mmolů), získaného v příkladu 16, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,87 (t, J = 7,15 Hz, 3H) , 1,25 - 1,40 (komplex, 2H) , 1,49 - 1,66 (komplex, 2H) , 2,95 3,15 (komplex, 2H), 3, 43 - 3, 53 (komplex, 4H) , 3,68 (t, J = 5,49 Hz, 2H) , 4,00 - 4,12 (komplex, 1H), 4,14 (t, J = 5,65 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4,25 Hz, 2H), 6,60 - 6,89 (komplex, 6H) , 7,12 (d, J = 8,39 Hz, 2H), COOH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 50 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl)2-butoxypropanová kyselina, sodná sůl
Sloučenina z názvu (0,12 g, 57 %) byla připravena ve formě hygroskopické krémově zbarvené pevné látky z (±) 3—[4—[2— (2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2butoxypropanové kyseliny (0,2 g, 0,5 mmolů), získané v příkladu 49, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 27.
123
| XH NMR | (DMSO-d6, 200 MHz) : | δ 0,78 | (t, | J = | 7,06 Hz, | 3H) . |
| 1,16 - | 1,56 (komplex, 4H), | 2,52 - | 2,64 | (komplex, 1H), | 2,79 | |
| - 2,87 | (komplex, 1H), 2,99 | - 3,18 | (komplex, | 2H), 3,40 | (bs, | |
| 2H), 3, | 66 (t, J = 5,31 Hz, | 2H), 4, | 10 - | 4,25 | (komplex, | 5H) , |
| 6,52 - | 6,90 (komplex, 6H) , | 7,12 (d, | J = | 8,30 | Hz, 2H). |
Příklad 51 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hexyloxypropanová kyselina
Sloučenina z názvu (0,17 g, 60 %) byla připravena ve formě zelenavé tekutiny z (±) ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoátu (0,3 g, 0,65 mmolů), získaného v příkladu 17, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,86 (t, J = 5,72 Hz, 3H) , 1,25 - 1,33 (komplex, 4H) , 1,41 - 1,75 (komplex, 4H) , 2,94 3,06 (komplex, 2H), 3,36 - 3,58 (komplex, 4H) , 3,68 (t, J = 5,49 Hz, 2H) , 4,01 - 4,06 (komplex, 1H), 4,14 (t, J = 5,70 Hz, 2H) , 4,22 (t, J = 4,15 Hz, 2H), 6,71 - 7,08 (komplex,
6H) , 7,12 (d, J = 8,40 Hz, 2H) , COOH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
124 —· ·· »··· ř * · • · ··
Příklad 52 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hexyloxypropanová kyselina, sodná sůl
Sloučenina z názvu (0,1 g, 52 %) byla připravena ve formě bílé hygroskopické pevné látky z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanové kyseliny (0,18 g, 0,42 mmolu), získané v příkladu 51, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 27.
XH NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ 0,82 (t, J = 5,72 Hz, 3H) , 1,10 - 1,45 (komplex, 8H), 2,75 - 2,96 (komplex, 2H), 3,35 - 3,56 (komplex, 4H) , 3,67 (t, J = 5,30 Hz, 2H) , 4,08 4,21 (komplex, 5H), 6,50 - 6,82 (komplex, 6H), 7,12 (d, J = 8,00 Hz, 2H).
Příklad 53 (±) 3-[4-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl)2-fenoxypropanová kyselina
125
Sloučenina z názvu (0,1 g, 53 %) byla připravena ve formě bezbarvé tekutiny z (+) methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoátu (0,2 g, 0,461 mmolů), získaného v příkladu 19, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 2,40 - 2,80 (bs, IH, D2O zaměnitelný), 3,22 (d, J = 5,80 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 4,25
Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,81 Hz, 2H) , 4,14 (t, J = 5,81 Hz,
2H), 4,21 (t, J = 4,16 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 5,90 Hz, IH) ,
6,61 - 7,02 (komplex, 5H), 7,17 - 7,30 (komplex, 5H).
Příklad 54 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina
Sloučenina z názvu (0,2 g, 51 %) byla připravena ve formě
126
gumovité pevné látky z (±) methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoátu (0,4 g, 0,9 mmolů), získaného v příkladu 21, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 3,02 (t, J = 5,00 Hz, 2H) , 3,22 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 3, 68 - 3,78 (komplex, 4H) , 4,14 (t, J= 5,81 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6,19 Hz, IH), 4,90 - 5,40 (b, IH, D20 zaměnitelný), 6, 58 - 6, 86 (komplex, 7H) , 6,94 7,07 (komplex, 2H), 7,18 - 7,29 (komplex, 4H).
Příklad 55 (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxypropanová kyselina, sodná sůl
Sloučenina z názvu (0,05 g, 48 %) byla připravena ve formě hygroskopické pevné látky z (±) 3-[4-[2=(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanové kyseliny (0,1 g, 0,24 mmolů), získané v příkladu 53, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 27. ςΗ NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ 2,81 - 3,09 (komplex, 2H) ,
3,42 (bs, 2H), 3,65 (t, J = 4,5 Hz, 2H) , 4,12 (bs, 4H) ,
4,22 - 4,32 (komplex, IH), 6, 50 - 6, 92 (komplex, 8H) , 7,10
- 7,33 (komplex, 5H).
• · fcfcfcfc
- 127 • · « fc · · * · • · · · • « · ·· fcfcfc • · fcfc « • fcfcfc · fc fcfc • · · fc · • fcfcfcfc · • · fcfcfc fcfcfc·»·· fcfc fcfcfc
Příklad 56 (±) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát
Sloučenina z názvu (0,27 g, 87 %) byla připravena ve formě bílé sirupovité kapaliny z (±) methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoátu (0,3 g, 0,69 mmolů), získaného v příkladu 19, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 7.
NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,39 (s, 3H) , 3,09, 3,26 (1H každý, 2d, J = 13,7 Hz každý), 3,51 (t, J = 4,30 Hz, 2H) , 3, 66 - 3, 73 (komplex, 5H), 4,15 (t, J = 5,50 Hz, 2H) , 4,22 (t, J = 4,24 Hz, 2H) , 6,61 - 7,01 (komplex, 9H) , 7,12 7,22 (komplex, 4H).
Příklad 57 (±) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina
- 128 • 4 4444 • · ··♦ · · β
4 4 ·· 444 • 4» «« ·
444 4 4 4 44 • «444
4 4 4 » 4 • · 4 4 4
4« 4 4444 44 40 4
Sloučenina z názvu (0,13 g, 50 %) byla připravena ve formě bledě žluté hygroskopické pevné látky z (+) methyl 2methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoátu (0,27 g, 0,60 mmolů), získaného v příkladu 56, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,42 (s, 3H) , 3,12, 3,29 (1H každý, 2d, J = 14,1 Hz každý), 3,50 (t, J = 4,50 Hz, 2H),
3,69 (t, J = 5,60 Hz, 2H) , 4,16 (t, J = 5,81 Hz, 2H) , 4,22 (t, J = 4,50 Hz, 2H), 6,62 - 7,17 (komplex, 9H) , 7,21 7,30 (komplex, 4H), COOH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 58 (+) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy propanová kyselina, sodná sůl
OPh
129 • · · · · · • · ·
····«·· · · ···
Sloučenina z názvu (0,055 g, 46 %) byla připravena ve formě hygroskopického bledě žlutého prášku z (±) 2-methyl-3-[4[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanové kyseliny (0,13 g, 0,28 mmolů), získané v příkladu 57, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 27.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,15 (s, 3H) , 2,99 - 3,21 (komplex, 2H), 3,47 (bs, 2H), 3,67 (bs, 2H), 4,14 (bs, 4H),
6,53 - 6,90 (komplex, 9H), 7,08 - 7,30 (komplex, 4H).
Příklad 59 (±) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát
Sloučenina z názvu (0,96 g, 93 %) byla připravena ve formě bledě žluté tekutiny z (±) methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoátu (1,0 g,
2,22 mmolů), získaného v příkladu 21, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 7.
NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,40 (s, 3H) , 3,03 (t, J = 4,90 Hz, 2H), 3,09, 3,27 (1H každý, 2d, J = 13,7 Hz každý), 3,70 - 3,85 (komplex, 7H) , 4,16 (t, J = 5,81 Hz, 2H) , 6,60 6,89 (komplex, 6H), 6,96 - 7,30 (komplex, 7H).
130 • · · · ·
Příklad 60 (±) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina
Sloučenina z názvu (0,6 g, 65 %) byla připravena ve formě bílé sirupovité kapaliny z (±) methyl 2-methyl-3-[4-[2(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanoátu (0,96 g, 2,00 mmolů), získaného v příkladu 59, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,42 (s, 3H) , 3,03 (t, J = 5,00
Hz, 2H), 3,12, 3,30 (1H každý, 2d, J = 13,8 Hz každý), 3,70 - 3,80 (komplex, 4H) , 4,15 (t, J = 5,50 Hz, 2H) , 6,58 7,08 (komplex, 8H) . 7,18 - 7,30 (komplex, 5H) , COOH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 61 (±) 4-nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy)fenyl]-2-ethoxypropanoát
131
Sloučenina z názvu (0,15 g, 38 %) byla připravena ve formě žluté tekutiny z (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,3 g, 0,77 mmolů), získané v příkladu 29 a 4-nitrofenolu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 32.
| 1H NMR (CDC13, | 200 MHz): δ 1,24 (t, J = | 6, 92 | Hz, 3H), 3,04 | |
| (t, J = | 5,16 | Hz, 2H), 3,12 (d, J = 6, | 63 Hz | , 2H), 3,46 - |
| 3,65 (komplex, | IH), 3,70 - 3,86 (komplex | , 5H) | , 4,16 (t, J = | |
| 5,23 Hz, | 2H) , | 4,26 (t, J = 5,50 Hz, | IH) , | 6,62 - 6,74 |
| (komplex, | 2H) , | 6,84 (d, J = 8,62 Hz, | 2H) , | 6,94 - 7,22 |
| (komplex, | 6H) , | 8,23 (d, J = 9,00 Hz, 2H) |
Příklad 62 (±) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina
CH2Ph
132 • · · • · ·· · ······· · * ···
Sloučenina z názvu (0,4 g, 57 %) byla připravena ve formě bílé sirupovité kapaliny z (±) methyl 3-[4-(4-benzyl-3,4dihydro-1,4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2ethoxypropanoátu (0,8 g, 2,16 mmolů), získaného v příkladu 25, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,17 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 2,99 - 3,13 (komplex, 2H) , 3,31 - 3,65 (komplex, 4H) , 4,01 4,24 (komplex, 3H), 4,45 (d, J = 3,40 Hz, 2H), 4,52 - 4,59 (komplex, ÍH), 6,62 - 6,68 (komplex, 6H), 7,14 (d, J = 8,60 Hz, 2H) , 7,27 (s, 5H) , COOH proton je příliš široký, aby mohl být pozorován.
Příklad 63 ( + ) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina, sodná sůl
CHjPh
Sloučenina z názvu (0,15 g, 75 %) byla připravena ve formě bezbarvé hygroskopické pevné látky z (±) 3-[4-(4-benzyl3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2ethoxypropanové kyseliny (0,2 g, 0,44 mmolů), získané v příkladu 62, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 27.
133
ΧΗ NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,99 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 2,60 - 2,90 (komplex, 2H), 3,30 - 3,65 (komplex, 5H), 4,16 (d, J = 5,00 Hz, 2H) , 4,40 - 4,65 (komplex, 3H) , 6,55 6,89 (komplex, 6H), 7,14 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,32 (s,
5H) .
Příklad 64 (±) 4-nitrofenyl 3-(4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin2-yl)methoxy fenyl]-2-ethoxypropanoát
Sloučenina z názvu (0,6 g, 100 %) byla připravena ve formě tmavě hnědé tekutiny z (±) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,5 g, 1,34 mmolů), získané v příkladu 62 a 4-nitrofenolu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 32.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,25 (t, J = 7,00 Hz, 3H) , 3,14 (d, J = 6,60 Hz, 2H) , 3,33 - 3,55 (komplex, 3H) , 3,69 3,77 (komplex, 1H), 4,05 - 4,31 (komplex, 3H), 4,46 (d, J = 3,40 Hz, 2H) , 4,55 - 4,61 (komplex, 1H) , 6,63 - 6,68 (komplex, 6H), 7,11 - 7,28 (komplex, 7H), 7,52 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 9,00 Hz, 2H).
134
Příklad 65 (-) Ethyl 2-ethoxy-3-[4-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]propanoát
CO2C2H5 H OC2H5
Do míchaného roztoku (-) ethyl 2-ethoxy-3-(4hydroxyfenyl)propanoátu (0,5 g, 2,1 mmolů) v bezvodém N,Ndimethylformamidu (0,8 ml) byl přidán bezvodý uhličitan draselný (1,16 g, 8,4 mmolů) a směs byla míchána při teplotě zhruba 25 °C po dobu 20 minut a byl přidán mesylát 2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-l-ethanolu (0,57 g, 2,1 mmolů) v 4 ml bezvodého DMF. Reakční směs byla míchána při teplotě - 60 °C po dobu 18 hodin, ochlazena na zhruba 25 °C a filtrována. Filtrát byl zředěn ethylacetátem (100 ml) a promýván vodou (3 X 100 ml), sušen nad bezvodým Na2SO4 a koncentrován. Surová sloučenina byla chromatografována na silikagelu použitím 10 % ethylacetátu v petroleum etheru jako vymývacího rozpouštědla pro získání sloučeniny z názvu ve formě bledě hnědého oleje (0,63 g, 70 %) . [a]25 D = -12,5 0 (c = 1,0, CHC13) .
1H NMR (CDCI3) : δ 1,10 - 1,30 (m, 6H) , 2,94 (d, J = 6,42
| Hz, | 2H) , | 3,01 - 3,10 (m, 2H), 3,28 - 3,68 | (m, | 2H) , | 3, | 70 - |
| 3,80 | (m, | 4H), 3,95 (t, J = 6,42 Hz, 1H), | 4,10 | - 4, | 22 | (m, |
| 4H) , | 6, 55 | - 6,74 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,63 | Hz, | 2H) , | 6, | 98 - |
| 7,10 | (m, | 2H), 7,14 (d, J = 8,63 Hz, 2H) . |
- 135 • · • · · « · · · · • · · • · · ·· ··«
Příklad 66 (+) Ethyl 2-ethoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]propanoát
CO2C2H5 H OCjHs
Sloučenina z názvu (0,9 g, 76 %) byla připravena ve formě bledě hnědého oleje z (+) ethyl 2-ethoxy-3-(4hydroxyfenyl)propanoátu (0,68 g, 2,8 mmolů), mesyl8tu 2,3dihydro-1,4-benzothiazin-l-ethanolu (0,78 g, 2,8 mmolů) a bezvodého K2CO3 (1,57 g, 11,3 mmolů) způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu 65.
[a]25D = 10,8 0 (c = 1,05, CHCI3) .
1H NMR (CDCI3) : δ 1,10 - 1,30 (m, 6H) , 2,93 (d, J = 6,55
Hz, 2H), 3,00 - 3, 07 (m, 2H) , 3,25 - 3, 68 (m, 2H) , 3,69 3,80 (m, 4H), 3,96 (t, J = 6,55 Hz, 1H) , 4,10 - 4,20 (m,
4H), 6, 55 - 6,75 (m, 2H) , 6,80 (d, J = 8,30 Hz, 2H) , 6,98 7,10 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,30 Hz, 2H) .
Příklad 67 (-) 2-Ethoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy] fenyl]propanová kyselina
Do míchaného methanolového roztoku (-)-ethyl 2-ethoxy-3-[4[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]propanoátu (0,050 g, 0,12 mmolů), získaného v příkladu 65, byl při teplotě přibližně 26 °C přidán vodný roztok hydroxidu sodného (0,050 g v 1 ml vody) pro hydrolýzu esteru. Po uplynutí 20 minut byl methanol odpařen za sníženého tlaku při teplotě pod 30 °C (teplota vodní lázně) a residuum bylo okamžitě zředěno ledově studenou vodou (5 ml) a ochlazeno na teplotu -3 °C (ledová lázeň) . Obsah byl okyselen 0,5 N HCl na pH 7,0 a důkladně promýván 0,3 % ethylacetátem v diethyletheru (3 X 10 ml) a extrahován ethylacetátem (3 x 10 ml). Extrakty byly promýván vodou, solným roztokem, sušeny nad bezvodým Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku při teplotě pod 30 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvé lepivé hmoty (0,037 g, 80 %).
[cc]25d = -15,8 0 (c =1,050, MeOH).
XH NMR (CDC13) : δ 1,17 (t, J = 7,01 Hz, 3H) , 2,88 - 3,15 (m, 4H) , 3,02 - 3, 68 (m, 2H), 3,70 - 3, 80 (m, 4H), 4,00 4,10 (m, IH) , 4,15 (t, J = 5,81 Hz, 2H) , 6, 53 - 6, 78 (m,
2H), 6,81 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,95 - 7,10 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,63 Hz, 2H).
Příklad 68 (+) 2-ethoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]propanová kyselina » ·
Sloučenina z názvu (0,07 g, 78 %) byla připravena ve formě bělavé lepivé hmoty z (+) ethyl 2-ethoxy-3-[4-[2-(2,3dihydro-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]propanoátu (0,1 g, 0,24 mmolů), získaného v příkladu 66 a hydroxidu sodného (0,1 g, 2,4 mmolů) způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu 67.
XH NMR (CDC13) : δ 1,15 (t, J = 6,98 Hz, 3H) , 2,87 - 3,14 (m, 4H) , 3, 30 - 3,70 (m, 2H) . 3,72 - 3,82 (m, 4H) , 4,00 4,12 (m, ÍH) , 4,12 (t, J = 5,78 Hz, 2H) , 6, 55 - 6, 70 (m,
2H) , 6,81 (d, J = 8,62 Hz, 2H) , 6,87 - 7,10 (m, 2H) , 7,14 (d, J = 8,62 Hz, 2H) .
Příklad 69 (±) 3-[4-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina, hořčíková sůl
Do roztoku (±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (100 mg, 0,258
138 ·* »*·· • 4 * • 4 4 44 __ t 4 ·
4·· ·*
4 4 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
44 444 9 4 4 444 mmolů), získané v příkladu 29, v methanolu (5 ml) byl přidán hydroxid hořečnatý (7,5 mg, 0,129 mmolů) a reakční směs byla míchána při teplotě 30 °C po dobu 24 hodin a rozpouštědlo bylo odpařeno, residuum bylo promýváno bezvodým diethyletherem pro odstranění nezreagovaného výchozího materiálu. Bílý prášek byl sušen při teplotě 50 °C za vakua po dobu 7 hodin pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílého prášku (90 mg, 88 %).
Teplota tání: 158 °C - 160 °C.
*H NMR (d4 MeOH): δ 1,09 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,78 (dd, J = 8,40 a 14,0 Hz, IH), 2,90 - 3, 05 (m, 3H) , 3,15 - 3,67 (m, 2H), 3,69 - 3,73 (m, 4H), 3,75 - 3,90 (m, IH), 4,14 (t, J = 5,40 Hz, 2H) , 6,55 (d, J = 7,50 Hz, IH) , 6, 70 - 6, 82 (m, 3H), 6,90 (d, J = 7,50 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
Příklad 70 (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina, sodná sůl
Směs (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,2 g, 0,51 mmolů), získané v příkladu 67 a methoxidu sodného (0,0279 g, 0,51 mmolů) v methanolu (4 ml) byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Methanol byl odstraněn za sníženého
139
tlaku a residuum bylo rozetřeno s etherem (3 x 10 ml) , separovaná pevná látka byla filtrována a sušena nad P2O5 za vakua pro získání sloučeniny z názvu ve formě hygroskopické pevné látky (0,105 g, 50 %).
XH NMR (DMSO-d6) : δ 0,92 - 0, 99 (t, J = 6,64 Hz, 3H) , 2,50
- 2,77 (m, 3H), 3,02 - 3,10 (m, 3H) , 3,44 - 3,50 (t, J =
8,90 Hz, IH), 3,55 - 3,69 (m, 4H) , 4,11 - 4,13 (m, 2H) ,
6,53 - 6,57 (d, J = 7,05 Hz, IH), 6,77 - 6,82 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,90 - 7,12 (m, 3H), 7,20 - 7,22 (d, J = 4,75 Hz, 2H) .
Příklad 71 (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina, hořčíková sůl
Směs (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,320 g, 0,82 mmolů), získané v příkladu 67 a hydroxidu hořečnatého (0,024 g, 0,41 mmolů) v methanolu (12 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 15 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí, methanol byl odstraněn za sníženého tlaku a separovaná pevná látka byla rozetřena s petroleum etherem a filtrována a sušen nad P2O5 pro získání sloučeniny z názvu (0,250 g, 73 %).
· · • · · · • · ·
140 • ί» · · ·
Teplota tání: 275 °C - 285 °C.
[a]25D = -70,5 ° (c = 1,0, CHC13) .
NMR (CDCI3 + CD3OD) : δ 1,10 (t, J = 7,06 Hz, 3H) , 2,81 3,02 (m, 3H), 3,27 - 3,31 (m, 2H) , 3, 55 - 3,79 (m, 5H) ,
| 3, 81 | - 3,86 (t, | J = | 3,74 | Hz, | 1H) , | 4,12 - | 4,17 | (t, J = 5,49 | ||
| Hz, | 2H) , 6,00- | 6, 54 | (d, | J = | 7,47 | Hz, | 1H) | f | 6, | 79 - 6, 82 (d, |
| J = | 7,56 Hz, 2H) | , 6, | 90 - | 6, 94 | (m, | 3H) , | 7, | 14 | - | 7,19 (d, J = |
8,39 Hz, 2H).
Příklad 72 (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina, argininová sůl:
H OEt © © coo h3n.
CO2H 'NHx.NH2
T
NH
L-arginin (0,072 g, 0,4 mmolů) ve vodě (0,360 ml) byl přidán do roztoku (-)
3-[4-[2-(2,3-dihydro-l, 4benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,180 g, 0,46 mmolů), získané v příkladu 67, v ethanolu (4 ml) při teplotě 50 °C, potom ochlazen na teplotu okolí a míchána po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a stopy vody byly odstraněny azeotropicky použitím toluenu, separovaná pevná látka byla sušena za vakua pro získání sloučeniny z názvu (0,175 g, 99,5 %). Teplota tání: 115 °C - 125 °C,
141 [α]2% = -13,00 ° (c = 1,0, MeOH).
XH NMR (CD3OD) : δ 1,05 - 1,12 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , 1,69 1,85 (m, 4H), 2,79 - 3,02 (m, 5H) , 3,15 - 3,30 (m, 6H) ,
3,51 - 3,60 (q, J = 6,73 Hz, 2H), 3,62 - 3,81 (m, 6H), 4,12 - 4,18 (t, J = 5,49 Hz, 2H) , 6, 54 - 6, 58 (t, J = 7,38 Hz, 1H), 6,78 - 6,96 (m, 5H), 7,15 - 7,19 (d, J = 8,21 Hz, 2H).
Příklad 73
3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina, argininová sůl:
L-arginin (0,152 g, 0,87 mmolů) ve vodě (0,7 ml) byl přidán do roztoku 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,360 g, 0,97 mmolů), získané v příkladu 26, v ethanolu (9 ml) při teplotě 50 °C, potom byla směs ochlazena na teplotu okolí a míchána po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a stopy vody byly odstraněny azeotropicky použitím toluenu, separovaná pevná látka byla sušena za vakua pro získání sloučeniny z názvu (0,3 g, 56 %).
Teplota tání: 180 °C - 190 °C.
1H NMR (CD3OD) : δ 0,99 - 1,12 (t, J = 6,92 Hz, 3H) , 1,60 1,76 (m, 4H), 2,75 (dd, J = 10,0 Hz a 5,4 Hz, 2H), 3,05 3,39 (m, 8H) , 3,45 - 3,74 (m, 10H) , 4,05 (t, J = 5,40 Hz,
142
3H) , 6, 43 - 6, 65 (m, 4Η) , 6,69 (d, J = 8,62 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,62 Hz, 2H).
Příklad 74 (-) Ethyl 2-ethoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]propanoát
CO2C2H5 H OCjHs
Bezvodý N,N-dimethylformamid (800 ml) byl přidán do směsi 2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-l-ethanol-methansulfonátu (27,0 g, 0,15 mmolů), uhličitanu draselného (58,0 g, 0,420 mmolů) a (-) ethyl 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanoátu (25,0 g, 0,105 mmolů) při teplotě 25 °C a obsah byl zahříván na teplotu 60 °C po dobu 16 hodin. Po dokončení reakce byl obsah filtrován, promýván DMF, zředěn přebytkem vody a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla důkladně promývána vodou, solným roztokem, sušena nad bezvodým Na2SO4 a koncentrována za sníženého tlaku. Surová sloučenina byla chromatografována na silikagelu použitím 5 % ethylacetátu v petroleum etheru jako vymývacího rozpouštědla pro získání sloučeniny z názvu ve formě hnědě zbarvené tekutiny (18,2 g, 44 %).
[a]25D = -12,1 0 (c = 1,0, CHC13) .
NMR (CDCI3) : δ 1,10 - 1,30 (m, 6H) , 2,95 (d, J = 6,74
Hz, 2H) , 3,20 - 3, 60 (m, 4H) , 3,66 (t, J = 5,58 Hz, 2H) ,
3,96 (t, J = 6,74 Hz, 1H), 4,10 - 4,30 (m, 6H) , 6,82 (d, J
143
= 8,63 Hz, 2H), 6, 58 - 6,90 (m, 4H) , 7,15 (d, J = 8,63 Hz,
2H) .
Příklad 75 (-) 2-Ethoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]propanová kyselina (CH2)2-o
Do roztoku (-)-ethyl 2-ethoxy-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]propanoátu (17,0 g, 0,0426 mmolů), získaného v příkladu 74, v methanolu (500 ml), byl při teplotě přibližně 25 °C přidán 10 % vodný hydroxid sodný roztok (135 ml) a směs byla míchána po dobu 30 minut. Methanol byl odpařen za sníženého tlaku při teplotě 20 °C (vodní lázeň), residuum bylo okamžitě zředěno ledovou vodou. Vodná vrstva byla promývána diethyletherem, okyselena 2N HCl a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla důkladně promývána vodou, solným roztokem, sušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku při teplotě 25 °C pro získání sloučeniny z názvu ve formě bledě hnědé husté tekutiny (14,1 g, 89 %).
[a]25 D = -18,3 ° (c = 1,0, MeOH) .
XH NMR (CDC13) : δ 1,17 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 2,95 (dd, J = 5,99 a 14,11 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 4,24 a 14,11 Hz, 1H),
3,30 - 3,65 (m, 4H), 3,69 (t, J = 5,49 Hz, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 1H), 4,12 (t, J = 5,49 Hz, 2H) , 4,20 (t, J = 4,38 Hz,
144
| • · · · · · • · · · • · · · · • · · | • · · · • · · · ·· • · · · i « · · |
2H), 6,80 (d, J = 8,40 Hz, 2H) , 6, 55 - 6, 90 (m, 4H) , 7,15 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
Příklad 76 (-) 3-(4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina, hořčíková sůl
Hydroxid hořečnatý (1,10 g, 0,0188 mmolů) byl přidán do míchaného roztoku (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (14,0 g, 0,0377 mmolů), získané v příkladu 75, v bezvodém methanolu (12 ml) po dusíkovou atmosférou při teplotě 25 C a obsah byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a pevná látka byla důkladně rozetřena s bezvodým diethyletherem a sušena za vysokého vakua při teplotě 65 °C (olejová lázeň) po dobu 30 minut pro získání sloučeniny z
| názvu vi | e formě bílé pevné | látky | (12,2 | g, 83 %) . |
| Teplota | tání: 255 °C - 260 | °C. | ||
| [a]25D = | -22,3 0 (c = 1,0, | MeOH | CHCI3 | (1 : 1) ) |
| XH NMR | (CDC13 + CD3OD) : δ | 0, 99 | (t, J | = 6,97 Hz, 3H) , 2,70 |
| (dd, J | = 8,40 a 4,12 Hz, | IH) , | 2,90 | (dd, J = 4,12 a 14,20 |
| Hz, IH) | , 3,10 - 3,55 (m, | 4H) , | 3,57 | (t, J = 5,40 Hz, 2H) , |
• 4
145
4
3,70 - 3,80 (m, 1H), 4,00 - 4,10 (m, 4H), 6,70 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 6,35 - 6,80 (m, 4H), 7,07 (d, J = 8,31 Hz, 2H).
Příklad 77 (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina, argininová sůl
Θ© coo h3n OEt
NH nh2
L-arginin (6,16 g, 0,0354 mmolů) ve vodě (20 ml) byl přidán do míchaného roztoku (-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (19,6 g, 0,0395 mmolů), získané v příkladu 75, v ethanolu (300 ml) při teplotě 50 °C, potom byla směs ochlazena na teplotu okolí a míchána po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno azeotropicky použitím toluenu, separovaná pevná látka byl rozetřena s bezvodým diethyletherem, filtrována a sušena za vakua nad CaCl2 přes noc pro získání sloučeniny z názvu ve formě bíle zbarveného prášku (16,2 g, 76 %).
| Teplota | tání: | 184 | °C - 186 °C. | |||
| [oc] 25d = | -23,4 | o / (c | = 1,0, MeOH). | |||
| 4Η NMR | (CD3OD) | : δ | 0,99 (t, J = 7,06 ! | Hz, | 3H) , 1,50 - 1,85 | |
| (m, 4H) | , 2,68 | (dd, | J = 8,54 Hz a | 14,22 | Hz, | 1H), 2,80 (dd, J |
| = 4,35 | Hz a 14 | , 22 | Hz, 1H), 3,00- | 3,20 | (m, | 3H), 3,25 - 3,48 |
| (m, 4H) | , 3,56 | (t, | J = 5,39 Hz, | 2H) , | 3,7 | 0 (dd, J = 4,24, |
| 8,39 Hz | , 1H), | 4,06 | (m, 4H), 6,66 | (d, J | = 8 | ,53 Hz, 2H), 6,75 |
| - 6,35 | (m, 4H) | , 7, | 06 (d, J = 8,53 | Hz, | 2H) . |
146
Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují hladinu cukru v krvi, hladiny triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a zvyšují hladinu HDL. To bylo prokázáno in vitro stejně tak jako in vivo pokusy se zvířaty.
Důkaz účinnosti sloučenin
A) In vitro
a) Určování hPPARa aktivity
Ligandová vazebná oblast hPPARa byla kondenzována na DNA vazebnou oblast kvasinkového transkripčního faktoru GAL4 v eukaryotním vektoru exprese. Použitím superfectu (Qiagen, Německo) jako transfekčního reagentu byly buňky HEK-293 transfektovány tímto plasmidem a reportérovým plasmidem, který nesl luciferázový gen podporovaný GAL4 specifickým promotorem. Sloučenina byla přidána v různých koncentracích 42 hodin po transfekci a přes noc probíhala inkubace. Luciferázová aktivita jako funkce vazebné/aktivační schopnosti pro PPARa u sloučeniny byla měřena použitím soupravy Packard Luclite (Packard, USA) v přístroji Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag a Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118 137 - 141; Superfect Transfection Reagent Handbook. Únor 1997. Qiagen, Německo).
b) Určování hPPARy aktivity
147
Ligandová vazebná oblast hPPARyl byla kondenzována na DNA vazebnou oblast kvasinkového transkripčního faktoru GAL4 v eukaryotním vektoru exprese. Použitím lipofectaminu (Gibco BRL, USA) jako transfekčního reagentu byly buňky HEK-293 transfektovány tímto plasmidem a reportérovým plasmidem, který nesl luciferázový gen podporovaný GAL4 specifickým promotorem. Sloučenina byla přidána v koncentraci 1 μΜ 48 hodin po transfekci a přes noc probíhala inkubace. Luciferázová aktivita jako funkce vazebné/aktivační schopnosti pro PPARyl u sloučeniny byla měřena použitím soupravy Packard Luclite (Packard, USA) v přístroji Packard Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag a Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118 137 - 141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA).
c) Určování inhibiční aktivity HMG CoA reduktázy
Jaterní mikrosomově vázaná reduktáza byla připravena z 2% cholestyraminem krmených krys v polotmavém cyklu. Spektrofotometrické testy byly prováděny v 100 mM KH2PO4, 4 MM DTT, 0,2 mM NADPH, 0,3 mM HMG CoA a 125 g jaterního mikrosomového enzymu. Celkový objem reakční směsi byl udržován na 1 ml. Reakce byla započata přidáním HMG CoA. Reakční směs byla inkubována při teplotě 37 °C po dobu 30 minut a bylo zaznamenáváno snižování absorbce na vlnové délce 340 nm. Reakční směs bez substrátu byla použita jako kontrola (Goldstein, J. L a Brown, M. S. Progress in understanding the LDL receptor a HMG CoA reductase, two
148 membrane proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid Res. 1984, 25: 1450 - 1461). Testované sloučeniny inhibovaly HMG CoA reduktázový enzym.
B) In vi vo
a)Účinnost v genetických modelech
Mutace v koloniích laboratorních zvířat a různá citlivost na dietní režimy umožnily vývoj zvířecích modelů s na inzulínu závislým diabetem a hyperlipidemii spojenou s obezitou a rezistencí na inzulín. Genetické modely jako jsou db/db a ob/ob (Diabetes, (1982) 31(1) : 1- 6) myši a Zucker fa/fa krysy byly vyvinuty v různých laboratořích pro pochopení patofyziologie onemocnění a testování účinnosti antidiabetických sloučenin (Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994). 46 : 1-57). Homozygotní zvířata, C57 BL/KsJ-db/db myši, vyvinuté v Jackson Laboratory, US, jsou obézní, hyperglykemické, hyperinzulínemické a inzulínově rezistentní (J. Clin. Invest., (1990) 85 : 962-967), zatímco heterozygotní jsou hubené a normoglykemické. U db/db modelu se u myší progresivně vyvíjí inzulínopenie v závislosti na věku, což je znak, který je pozorován u pozdních stádií lidského diabetů typu II, pokud nejsou hladiny cukru v krvi dostatečně kontrolovány. Stav slinivky břišní a jeho průběh se mění v závislosti na modelech. Jelikož tento model připomíná diabetes mellitus typu II, sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány na aktivitu snižování hladiny cukru a triglyceridů v krvi.
· »
*
149 «9 ·
9 9 9
Samci myši C57 BL/Ks J-db/db ve stáří 8 až 14 týdnů, o tělesné hmotnosti v rozmezí od 35 do 60 gramů, chované ve zvěřinci Dr. Reddy's Research Foundation (DRF), byly použity v tomto experimentu. Myším byla poskytována standardní potrava (National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, India) a okyselená voda ad libitum. Zvířata, která vykazovala více než 350 mg/dl cukru v krvi byla použita pro testování. Počet zvířat v každé skupině byl 4.
Testované sloučeniny byly suspendovány v 0,25 % karboxymethylcelulóze a podávány testované skupině v dávce 0,1 mg aaž 30 mg/kg orální sondou denně po dobu 6 dní. Kontrolní skupina dostávala vehikulum (dávka 10 ml/kg). V den 6 byly odebrány vzorky krve jednu hodinu po podání testovaných sloučenin/vehikula pro stanovení biologické aktivity.
Hladiny cukru a triglyceridů v krvi byly měřeny odebíráním krve (100 μΐ) orbitálním sinem, používajíce heparinizované kapiláry, do zkumavek obsahujících EDTA, které byly centrifugovány pro získání plasmy. Hladiny glukózy a triglyceridů v plasmě byly měřeny spektrometricky, glukóza oxidázovým respektive glycerol-3-P04 oxidázovým/peroxidázovým enzymem (Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India).
Aktivita snižování krevního cukru a triglyceridů u testovaných sloučenina byla vypočítávána pomocí vzorce.
150 • « ···· · ·· ·· • ♦ · «··· ··· • · · · · · * · · ·· · · · · · · »· ··· ««· 4444 ·· «·«
V testu nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky u žádné z uvedených sloučenin podle vynálezu.
| Sloučenina | Dávka (mg / kg) | Snížení glukózy v krvi (%) | Snížení triglyceridů (%) |
| Příklad 41 | 3 | 53 | 27 |
| Příklad 50 | 3 | 45 | 23 |
| Příklad 44 | 10 | 47 | 74 |
Myši ob/ob ve věku 5 týdnů byly získány z laboratoře Bomholtgard, Dánsko a byly použity ve věku 8 týdnů. Obézní krysy Zucker fa/fa byly získán od IffaCredo, Francie ve věku 10 týdnů a byly použity ve věku 13 týdnů. Zvířata byla udržován v cyklu 12 hodin světla a 12 hodin tmy při teplotě 25 + 1 °C. Zvířatům byla podávána standardní laboratorní potrava (NIN, Hyderabad, India) a voda ad libitum (Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T., Ushiyama, I. a Horikoshi, H. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes, 1988. 37 : 1549 - 1558).
Testované mg/kg/den vehikulum sloučeniny byly podávány v dávce 0,1 až 30 po dobu 9 dní. Kontrolní zvířata dostávala (0,25 % karboxymethylcelulóza, dávka 10 ml/kg) orální sondou.
• 0 * · · 0
0
0
151 • 0 · · · • · · • 0 0 0·
0· · 0 0 0 0
Vzorky krve byly odebrány v sytém stavu 1 hodinu po podání látky ve dny 0 a 9 podávání testovaných sloučenin. Krev byla odebírána z retro-orbitálního oblouku heparinizovanou kapilárou do zkumavek obsahujících EDTA. Po centrifugaci byly vzorky plasmy rozděleny pro určování triglyceridů, glukózy, volných mastných kyselin, celkového cholesterolu a inzulínu. Měření plasmových triglyceridů, glukózy a celkového cholesterolu byly prováděny použitím komerčních souprav (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India). Volné mastné kyseliny v plasmě byly měřeny použitím komerční soupravy Boehringer Mannheim, Německo. Plasmový inzulín byl měřen použitím RIA soupravy (BARC, Indie). Snížení různých zkoumaných parametrů bylo vypočítáváno pomocí vzorců.
U ob/ob myší byl test orální tolerance glukózy prováděn po 9 dnech ošetřování. Myši byly ponechány hladovět po dobu 5 hodin a byla jim orálně podána glukóza v množství 3 g/kg. Krevní vzorky byly odebírány 0, 15, 30, 60 a 120 minut pro určení hladiny plasmové hladiny glukózy.
Experimentální výsledky, získané u db/db myší, ob/ob myší a Zucker fa/fa krys naznačují, že nové sloučeniny podle předloženého vynálezu také mají terapeutické použití jako profylaxi nebo kardiovaskulárních hyperlipidemie a diabetů, obezity, je hypertenze, jak je známo z běžné léčení poruch jako další onemocnění;
literatury, tato onemocnění navzájem souvisejí jedno s druhým.
• 9
- 152 •99999 9 »9 9· •99 999« 9 • 9999 9 · 99
99 9 9999 · · 9 9 9 9 • 9 999 «99 9999 99
Hladiny glukózy v krvi a triglyceridů jsou také snižovány při dávkách větších než 10 mg/kg. Normálně je velikost snížení dávkově závislé a zastavuje se u jisté dávky.
b) Aktivita snižování hladiny plasmových triglyceridů a cholesterolu u modelů hypercholesterolemických krys
Samci krys Sprague Dawley (zásoba NIN) byly pěstovány ve zvěřinci DRF. Zvířata byla udržována v cyklu 12 hodin světla a 12 hodiny tmy při teplotě 25 ± 1 °C. Pro experiment byly použity krysy o tělesné hmotnosti v rozmezí 180 - 200 gramů. Zvířata byla učiněna hypercholesterolemickými podáváním 2% cholesterolu a 1 % cholátu sodného přimíchaných do standardní laboratorní potravy [National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, Indie] po dobu 6 dní. V průběhu experimentu byla zvířata držena na téže dietě (Petit, D., Bonnefis, Μ. T., Rey, C a Infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo- and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis, 1988, 74 215-225).
Testované sloučeniny byly podávány orálně v dávce 0,1 až 30 mg/kg/den po dobu 3 dní. Kontrolní skupina byla ošetřována samotným vehikulem (0,25 % karboxymethylcelulóza, dávka 10 ml/kg).
Vzorky krve byly odebírány v sytém stavu 1 hodinu po podání látky v den 0 a 3 podávání sloučenin. Krev byla odebírána z retro-orbitálního oblouku heparinizovanou kapilárou do zkumavek obsahujících EDTA. Po centrifugaci byly vzorky ·· ··· · • · « · • · · ·· • · · ·
9 9
999 9 ·
• · • · • ·
153
99 9 plasmy rozděleny pro určování celkového cholesterolu, HDL a triglyceridů. Měření plasmových triglyceridů, celkového cholesterolu a HDL byly prováděny použitím komerčních souprav (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India) . LDL a VLDL cholesterol byl vypočítáván z dat, získaných pro celkový cholesterol, HDL a triglyceridy. Snížení různých zkoumaných parametrů bylo vypočítáváno pomocí vzorců.
| Příkl.č. | Dávka mg/kg | Triglyceridy % sniženi | Celkový cholesterol % sniženi | HDL % zvýšeni | LDL % sniženi | VLDL % sniženi |
| 27 | 1 | 43 | 57 | 37 | 58 | 79 |
| 44 | 1 | 50 | 42 | 46 | 44 | 53 |
c) Aktivita snižování hladiny plasmových triglyceridů a celkového cholesterolu u myší Swiss albino a morčat
Samci myši Swiss albino (SAM) a samci morčat byly získány od NIN a chovány ve zvěřinci DRF. Všechna tato zvířata byla držena za 12 hodinového cyklu světla a tmy při teplotě 25 ± 1 °C. Zvířatům byla podávána standardní laboratorní potrava (NIN, Hyderabad, India) a voda ad libitum. Byly použity SAM o tělesné hmotnosti v rozmezí 20 - 25 g a morčata o tělesné hmotnosti v rozmezí 500 - 700 g (Oliver, P., Plancke, M. O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J a Fruchart, J. C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil a nikotinic acid on plasma lipoprotein levels in normál and hyperlipidemie mice. Atherosclerosis. 1988. 70 : 107
114) .
154 • ·· · · ·« 9t • ·« » · · ··· · · · · · • · * ··«· · • · · · · · ♦ ·· ··· ·««· ·· ··«
Testované sloučeniny byly podávány orálně myším Swiss albino v dávce 0,3 až 30 mg/kg/den po dobu 6 dní. Kontrolní myši dostávaly vehikulum (0,25% karboxymethylcelulóza; dávka 10 ml/kg). Testované sloučeniny byly podávány orálně morčatům v dávce 0,3 až 30 mg/kg/den po dobu 6 dní. Kontrolní zvířata dostávala vehikulum (0,25% karboxymethylcelulóza; dávka 5 ml/kg).
Krevní vzorky byly odebrány v sytém stavu 1 hodinu po podání testované sloučeniny v den 0 a 6 ošetřování. Krev byla odebírána z retro-orbitálního oblouku heparinizovanou kapilárou do zkumavek obsahujících EDTA. Po centrifugaci byly vzorky plasmy rozděleny pro určování triglyceridů a celkového cholesterolu (Wieland, 0. Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H. 0., Ed., 1963. 211 - 214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6 : 24 - 27). Měření plasmových triglyceridů, celkového cholesterolu a HDL byly prováděny použitím komerčních souprav (Dr. Reddy's Diagnostic Division, Hyderabad, India).
| Sloučenina | Dávka (mg / kg) | Triglycerid snížení (%) |
| Příklad 33 | 3 | 55 |
| Příklad 41 | 10 | 54 |
| Příklad 43 | 3 | 49 |
| Příklad 63 | 57 | 6 |
155 «fc fcfcfcfc fcfcfc fcfc • fcfc fcfcfcfc fcfcfc • fcfcfcfc · · fcfc • fc fcfc · fcfcfcfc • fc · fcfc fcfc fcfc fcfcfc fcfcfc fcfcfcfc fcfc ·
c) Aktivita na snižování tělesné hmotnosti u křečků s cholesterolem v krmivu
Samci syrských křečků byli získáni z NIN, Hyderabad, Indie. Zvířata byla chována ve zvěřinci DRF se světelným cyklem 12 hodin světla a 12 hodiny tmy při teplotě 25 ± 1 °C s volným přístupem k potravě a vodě. Zvířatům byla podávána standardní laboratorní potrava NIN s 1 % cholesterolu od doby začátku ošetřování.
Testované sloučeniny byly podávány orálně v dávkách 1 až 30 mg/kg/den po 15 dní. Kontrolní skupině zvířat bylo podáváno vehikulum (voda Milí Q, dávka 10 ml/kg/den). Tělesná hmotnost byla měřena každý třetí den.
| Příklad č. | Dávka (mg/kg/den) | Snížení tělesné hmotnosti (%) |
| Příklad 27 | 10 | 12 |
| Příklad 30 | 10 | 18 |
Vzorce pro výpočet
1. Procento snížení cukru v krvi/triglyceridů/celkového cholesterolu byly vypočteny následujícím vzorcem
Procento snížení (%) = (1 - (TT/OC)/(TC/OC)) χ 100 »· ···· 9 0« ·· «
99« 9«0· «9 9« «·«·« · · «· ·
- 156 - i : : ·
9« «·· ··· ··«· «· «9«
OC = Hodnota kontrolní skupiny v den nula
OT = Hodnota ošetřované skupiny v den nula
TC = Hodnota kontrolní skupiny v den testu
TT = Hodnota ošetřované skupiny v den testu
2. Hladiny LDL a VLDL cholesterolu byly vypočteny následujícím vzorcem
LDL cholesterol v mg/dl = [Celkový cholesterol-HDL cholesterol-triglycerid/5] mg/dl
VLDL cholesterol v mg/dl = [Celkový cholesterol-HDL cholesterol-LDL cholesterol] mg/dl
Zastupuje:
dr. 0. Švorčík
Claims (46)
- PATENTOVÉ NÁROKYJUDr. Otakar Švorčík advokátHálkova 2,120 00 Praha 2 • 9 9 99 9 fc ·· fcfc* *· 090 9 9 9 9 fcfcfc ··· · • fcfc fcfcfcfc· fcfc ·1. Sloučenina obecného vzorce (I) XXR F r8 OJ-fCHate-fOterAr-mh N R« R’<T W (I) její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její stereoisomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné sole, její farmaceuticky přijatelné solváty, ve kterém skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jedna nebo obě skupiny R5 a R6 také mohou ·· • 9 • · • 9 • 9 99 9- 15849 ···♦ • · · • 9 9999 9 * • · 999 ··· • 9 • · ··· 9999 představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku; R5, R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR11, kde R11 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl;Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;R7 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R8;R8 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R8 vytváří vazbu spolu s R7;R9 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího ·· ·159 skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;R10 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;Y představuje atom kyslíku nebo NR12, kde R12 představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;R10 a R12 spolu mohou vytvářet 5 nebo 6 člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, alespoň jeden atom dusíku, která popřípadě může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo atom dusíku;vazebná skupina - (CH2) n _ (0) m- může být vázána prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupiny R1 - R2 * 4 a skupiny R5, R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, jsou substituované a substituenty na zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, thio nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aryloxy, aralkoxy, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl,160 • · · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · 9 · · · ···· alkylamino, alkylthio, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupiny R5, R6 * *, vázané k atomu uhlíku, jsou substituované a substituenty na zvoleny ze souboru, zahrnujícího atomy halogenu, skupiny hydroxy, acyl, acyloxy a amino.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar představuje nesubstituovaný nebo substituovaný divalentní fenylen, naftylen, pyridyl, chinolinyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, pyrazolyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenty skupiny R9 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydro nebo nitro nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty.1610 0 000 ·· 0 ·· ··0 0 0 0 0 0 0 0 00 000 000 000 000 0 00 0*0 00 0000 jejích derivátů, jejích analogů, jejích tautomerních forem, jejích stereoisomerů, jejích polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných solí, jejích farmaceuticky přijatelných solvátů, ve kterém skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jedna nebo obě skupiny R5 a R6 také mohou162 představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku; R5, R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR11, kde R11 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl;Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;R7 a R8 spolu vytváří vazbu;R9 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;R10 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;1639 · · 9 9 9 9 99 ·· ·999 999 9 9 999999·· · · · 9 · • 9 9 · 9 9····99 9 99 99999 999 ··· 9999 99 ···Υ představuje atom kyslíku;vazebná skupina - (CH2) n- (0) m- může být vázána prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:a) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila)X R” •j“(CH2)r(0)niAr CHO Ν\5 (Ula) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illb)O (Ri40)2-P-CH-COOR'° (Hlb)OR’ ve které R9 a R10 mají výše uvedený význam s vyloučením atomu vodíku a R14 představuje (Cý-Cg) -alkyl, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše; nebob) reakce sloučeniny obecného vzorce (IIIc)164 ·«··»» * · · ·· »9 9 9 99 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 999 999 999 9999 99 999 anc) ve kterém všechny symboly sloučeninou obecného vzorce mají výše (Illd) uvedený význam, se l?-<CH2^°>m-ArlORl0 r9oz (IHd) ve kterém R7 a R8 spolu představují symboly mají výše uvedený význam skupina, pro získání sloučeniny uvedeného výše; nebo vazbu a všechny další a L1 je odštěpielná obecného vzorce (I) reakce sloučeniny obecného vzorce (Hle) x YJ-fCHskCO^Ar-CHs-pPhaBf n\5 (ΠΙβ) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illf)000000 0 « 0 0 0 ·<« 0 0 0 · 000 • 0 « · · · 4 4 4- 165 ·· 0 4 4 4 4 400 0·0 000 0000 ·« 00·o. .OR10 ano 0 OR9 ve kterém R9 = R10 a mají výše uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše; nebod) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) XXR yTCH2k-(O)HrAr-CHOM'\5 díla) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illg) (Illg) ve kterém R8 představuje atom vodíku, R9 a R10 mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše po dehydrataci; nebo166e) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila)
9 < ♦ • • 9 9 9*9 • • »· 9 9 · • 9 < 9 9 ·· 9 • 9 9 « • 9 « 9 • • 9 • 9 9 • • 9 · 999 ·«· »99* • 9 • 9 XJ-ťCHjJs-fOJfifAr-CHON-\s (Hla) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, s Wittigovým reagentem; nebof) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh) (Hlh) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a L1 představuje odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (lili)HO-Ar-U?R - 8 O r9oOR (nii)167 ve kterém R7 a R8 představují vazbu a R9, R10 a Ar mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše, ve kterém m představuje číslo 1 a všechny další symboly mají výše uvedený význam; nebog) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illj) <nij) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (lili)RHO-Ar-k1?8 OOR (ΠΚ) r9o ve kterém R7 a R8 představují vazbu a R9, R10 a Ar mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného, ve kterém m představuje číslo 1 a všechny další symboly mají výše uvedený význam; a popřípadě přeměna sloučeniny obecného vzorce (I) získané libovolným z výše uvedených způsobů, na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo farmaceuticky přijatelný solvát.• · · · · I • · ·168 jejích derivátů, jejích analogů, jejích tautomerních forem, jejích stereoisomerů, jejích polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných solí, jejích farmaceuticky přijatelných solvátů, ve kterém skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jedna nebo obě skupiny R5 a R6 také mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku; R5, R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, • φ φφφφ · φ · φφφ φ φ φ φ φ • ΦΦΦΦ φ · φφ heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR11, kde R11 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl;Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;R7 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu;R8 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl;R9 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;R10 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;170Y představuje atom kyslíku;vazebná skupina - (CH2) n- (O) m- může být vázána prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:a) redukce sloučeniny obecného vzorce (IVa) která představuje sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R7 a R8 spolu představují vazbu a Y představuje atom kyslíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, připravené libovolným způsobem podle nároku 6, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R7 a R8 představují atom vodíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam; nebob) reakce sloučeniny obecného vzorce (IVb) • · 4 4 4 44 4 • 4- 171 (IVb) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, R10 má výše uvedený význam s výjimkou vodíku a L2 je odštěpitelná skupina, s alkoholem obecného vzorce (IVc)R9 - OH (IVc) ve kterém R9 představuje nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše; neboc) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh) (Hlh) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a L1 je odštěpitelná skupina, se sloučeninou obecného vzorce (lili) • 4- 172 (Πϋ) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše, ve kterém m představuje číslo 1 a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam; nebod) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illj) (Hlj) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (lili) (Hli) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše, ve kterém m představuje číslo 1 a všechny ostatní symboly mají173 výše uvedený význam; neboe) reakce sloučeniny obecného vzorce (IVd) (IVd) která představuje sloučeninu obecného vzorce (I), ve které R9 představuje atom vodíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (IVe)R9 -L2 (IVe) ve kterém R9 představuje nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl a L2 představuje atom halogenu, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše; nebof) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila)174R1R2R3Ř4XyR64^CH2)r(O)mAr-CHON'V (lila) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illg) (Hlg) ve kterém R8 představuje atom vodíku a R9 a R10 mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) po dehydroxylaci; nebog) reakce sloučeniny obecného vzorce (IIIc) (nic) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illd)- 175 • · · · · · • · 4 • t ttt • · · .'-(ΟΗ^θνΑΓ-^θ^θ (IHd)Ra0 ve kterém L1 je odštěpitelná skupina a všechny další symboly mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše; neboh) přeměna sloučeniny obecného vzorce (IVf) (IVf) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam na sloučeninu obecného vzorce (I) uvedeného výše; neboi) reakce sloučeniny obecného vzorce (IVg) (IVg) ve které R10 má výše uvedený význam s výjimkou vodíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (IVc)176 ·· ···· 9 ti
- 9 9 9 99 9 9 • · 9·· · 9 • 9 9 9 9 9 99 9 9 9999 9 99 9999999R9 - OH (IVc) ve kterém R9 představuje nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše; a popřípadě separace sloučeniny obecného vzorce (I) získané libovolným z výše uvedených způsobů, na její stereoisomery; a popřípadě přeměna sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejích stereoisomerů získaných libovolným z výše uvedených způsobů, na farmaceuticky přijatelné sole nebo farmaceuticky přijatelné solváty.8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) jejích derivátů, jejích analogů, jejích tautomerních forem, jejích stereoisomerů, jejích polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných solí, jejích farmaceuticky- 177 » · · « r v « *» *» ·· · · · · · • » · · • 4 4 9 44 9 4 44· 4 94 4 4 4 4 · přijatelných solvátů, ve kterém skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jedna nebo obě skupiny R5 a R6 také mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku; R5, R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR11, kde R11 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo178 » · · » · ··«·« • · · ·· ·»· ·* ··« ··· ···· «· ··· aralkoxykarbonyl;Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;R7 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo R7 vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R8;R8 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R8 vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R7;R9 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;R10 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;Y představuje NR12, kde R12 představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;R10 a R12 spolu mohou vytvářet 5 nebo 6 člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, alespoň jeden atom dusíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo atom dusíku;vazebná skupina - (CH2) n~ (0) m- může být vázána179 prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:a) redukce sloučeniny obecného vzorce (I) (I) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a Y představuje atom kyslíku, YR10 představuje atom halogenu nebo COYR10 představuje smíšenou anhydridovou skupinu s
odpovídáj ícím aminem obecného vzorce NHR10R12, kde R10 a R12 mají výše uvedený význam, a popřípadě b) separace sloučeniny obecného vzorce (I) na její stereoisomery a popřípadě c) přeměna sloučeniny obecného vzorce (I) získané libovolným z výše uvedených způsobů na farmaceuticky přijatelné sole nebo farmaceuticky přijatelné solváty.9. Sloučenina obecného vzorce (I)- 180 její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její stereoisomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné sole, její farmaceuticky přijatelné solváty, ve kterém skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jedna nebo obě skupiny R5 a R6 také mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku; R5, R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR11, kde R11 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl;Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;R7 a R8 spolu vytváří vazbu;R9 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;R10 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;Y představuje atom kyslíku;vazebná skupina - (CH2) n~ (0) ra- může být vázána prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1, vyrobená způsobem podle nároku 6.182 - 10. Sloučenina obecného vzorce (I) její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její stereoisomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné sole, její farmaceuticky přijatelné solváty, ve kterém skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jedna nebo obě skupiny R5 a R6 také mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku; R5, R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl,- 183 heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR11, kde R11 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl;Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;R7 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu;R8 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl;R9 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;R10 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;φ φ184Υ představuje atom kyslíku;vazebná skupina - (CH2) n- (O)m- může být vázána prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1, vyrobená způsobem podle nároku 7.
- 11.Sloučenina obecného vzorce (I) (I) její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její stereoisomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné sole, její farmaceuticky přijatelné solváty, ve kterém skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, diaikylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou185 • · · · · · · · · • · · ·· · · • · · · · · · • · · ♦ · · kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jedna nebo obě skupiny R5 a R6 také mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku; R5, R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR11, kde R11 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl;Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;R7 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo R7 vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R8;R8 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R8 vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R7;fc ·186 •fc ···· • · · · • · · · · — fcfc fcfc • · fc • fc fcfcfc ·R představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;R10 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;Y představuje NR12, kde R12 představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;R10 a R12 spolu mohou vytvářet 5 nebo 6 člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, alespoň jeden atom dusíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo atom dusíku;vazebná skupina - (CH2) n~ (0) m- může být vázána prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1, vyrobená způsobem podle nároku 8.
- 12. Meziprodukt obecného vzorce (IVf)X R R? „8 η i r j-fChfeMOteArNVR OCN (IVf)187 «9 9*9 * • · · • · · 99 • 9 9 99 9 9 ve kterém skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jedna nebo obě skupiny R5 a R6 také mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku; R5, R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR11, kde R11 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl,188 « · aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl;Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;R7 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo R7 vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R8;R8 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R8 vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R7;R9 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;vazebná skupina - (CH2) n~ (0) m- může být vázána prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1.
- 13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (IVf) podle nároku 12, ve kterém R7 a R8 představují atom vodíku a všechny ostatní symboly mají význam definovaný v nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:a) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila)189 (lila) ve kterém všechny symboly mají význam uvedený v nároku 12, se sloučeninou obecného vzorce (IVh)R9OCH2P+PPh3Hal (IVh) ve kterém R9 představuje nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl a Hal představuje atom halogenu, pro získání sloučeniny obecného vzorce (IVi)J-iCHzJň-CO^Ar-^C-OR9 (IVi) ve kterém R9 má výše uvedený význam s výjimkou vodíku a všechny ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 12;b) reakce sloučeniny obecného vzorce (IVi) s alkoholem obecného vzorce R9OH, kde R9 má výše uvedený význam s výjimkou vodíku, pro získání sloučeniny obecného vzorce (IVj)190 (IVj) ve kterém R7 a R8 představují atom vodíku a R9 má výše uvedený význam s výjimkou vodíku a všechny ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 12,c) reakce sloučeniny obecného vzorce (IVj) získané výše s trialkylsilylkyanidem pro získání sloučeniny obecného vzorce (IVf), ve kterém R7 a R8 představují atom vodíku a všechny ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 12.
- 14. Meziprodukt obecného vzorce (IVg) (IVg) ve kterém skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy,1910 0 aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jedna nebo obě skupiny R5 a R6 také mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku; R5, R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR11, kde R11 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl;Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;R7 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo192 substituovanou aralkylovou skupinu;R10 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;vazebná skupina - (CH2) n~ (0) m~ může být vázána prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1.
- 15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (IVg) podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:a) reakce sloučeniny obecného vzorce (IUh)R1 (Hlh) ve kterém L1 je odštěpitelná skupina a všechny ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 14, se sloučeninou obecného vzorce (IV1)HO-ArH2N (IV1) • · ·- 193 ve kterém R8 představuje atom vodíku a všechny ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 14, pro získání sloučeniny obecného vzorce (IVk) (IVk) ve kterém R8 představuje atom vodíku a všechny ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 14,b) reakce sloučeniny obecného vzorce (IVk) získané výše uvedeným způsobem s diazotizačním činidlem pro získání pro získání sloučeniny obecného vzorce (IVg) ve všechny symboly mají význam uvedený v nároku 14.
- 16. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze souboru, zahrnuj ícíhoEthyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;194 • · · · · · I fc fc » · · · β (±) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;(+) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;(-) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;Ethyl (E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (E)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (Z)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;(±) Methyl 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát;(+) Methyl 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát;(-) Methyl 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát ;(±) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;195 (+) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;(-) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;(+) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4 yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;(+) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4 yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;(-) Methyl 2-methyl-3-[4-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4 yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;(±) Methyl 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;( + ) Methyl 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2,-(2,3-dihydro-l, 4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;(-) Methyl 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (E)-3-[4-[2- (3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (Z)-3-[4-[2- (3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;(±) Methyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;( + ) Methyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;196 (-) Methyl 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;Ethyl (E/Z)—3—[6—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (E)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropenoát;(±) Methyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát;(+) Methyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát;(-) Methyl 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát;(±) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;(+) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;(-) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;(±) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;(+) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;(-) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;······ · ·· ·· • · · ·· · · · ····· · · · · • · · · · · · « · • · · · · · · ·· ··♦ ··· ···· ·· ·197 (+) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-benzyloxypropanoát;(+) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-benzyloxypropanoát;(-) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-benzyloxypropanoát;(±) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4~benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát;(+) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát;(-) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát ;(±) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát;(+) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát;(-) Ethyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát;Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát;Ethyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát;Ethyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát;(±) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-44198 • 4 • 44 44 4 444 444 yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;(+) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;(-) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát;Ethyl (E)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát;Ethyl (Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát;(±) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;(+) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;(-) Methyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;Ethyl (E/Z)-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2 yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (E)-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (Z)-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl) methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát ;(±) Methyl 3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát ;(+) Methyl 3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2• 41994 4 4 44 4 • 4 4 • 4 444 yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;(-) Methyl 3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;Ethyl (E/Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (E)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;Ethyl (Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;(±) Methyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;(+) Methyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;(-) Methyl 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;( + ) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;( + ) 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(-) 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran-2005-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(±) 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a jej soli;(+) 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a jej soli;(-) 3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a jej soli;(±) 3—[4—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;(-) 3—[4—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;(±) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;(+) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;- 201 *··· • · · • · · ·» • c · · « · · ·« ··* *r «Μ tf* ·· · * 9 • · · * • * * 4 ·4 4 * 444 4 4449 44 4 (-) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanamid;(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanamid;(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanamid;(±) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;(+) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;(-) N-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;(±) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;(+) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;(-) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;(±) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;(+) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;(-) N-benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;202 (±) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(+) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(-) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(±) 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (+) 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (-) 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(±) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina a její soli;(-) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanová kyselina a její soli;(±) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(-) 3-[4-[2-(3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4203 ······ · ·· · · • · · · · · · · » · ····· · · · · yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(-) 3—[6—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(±) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(+) 3—[6—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(-) 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanová kyselina a její soli;(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanová kyselina a její soli;(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina a její soli;(-) 3—[4—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina a její soli;(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-benzyloxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]• · · · · · • · ·2042-benzyloxypropanová kyselina a její soli;(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-benzyloxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-butoxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-butoxypropanová kyselina a její soli;(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-butoxypropanová kyselina a její soli;(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hexyloxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hexyloxypropanová kyselina a její soli; (-) 3-[4-[2-(2,3dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2hexyloxypropanová kyselina a její soli;(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxypropanová kyselina a její soli;(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxypropanová kyselina a její soli;(±) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;(-) 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4I • 9 *«94 » 9 · » · 9 · ·205 yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;(±) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;(+) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;(-) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;(+) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;(+) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;(-) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;(±) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;(+) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;(-) Methyl 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;(±) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;(+) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;(-) 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;I206 (±) 4-nitrofenyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;(+) 4-nitrofenyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;(-) 4-nitrofenyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;(±) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(+) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(-) 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin-2yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;(±) 4-nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;(+) 4-nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;(-) 4-nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát.16. Sloučenina podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelná sůl je zvolena ze solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, Ν,N'-diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, ► · · · · « ·9 9 99207N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, fenylethylaminu, aminopyrimidinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí.
- 18. Sloučenina podle nároků 1 a 16, zvolená ze solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šermu, threoninu, • · · · · · » « · k · · ··208 solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (±) 3—[4 — [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (+) 3—[4— [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, • · ·209 piperazinu, piperidinu, prokainu, triethylaminu, trimethylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, purinů, theobrominu, tripropylaminu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 3-[4[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny;threoninu, solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu,210 glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, threoninu,2Narginmu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (±) 3-[2(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2ethoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu,2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinů, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, threoninu, lysinu, ornithinu, arginmu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (+) 3-[2(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2ethoxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'» ·♦·· • ·- 211 diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, lysinu, ornithinu, threoninu, argminu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 3-[2(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2ethoxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, N► 0 0 0 0 00 00 0 002120 0 00 0 benzylfenylethylaminu, cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, hydroxidu cholinu, fenylethylaminu, aminopyrimidinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (±) 3—[2— (2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinů, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, argininu, šeřinu, threoninu, threoninu, ornithinu, lysinu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia213 ♦ Φ ΦΦΦ· · ·· Φ· • · Φ · · · · · φ φ • ♦ ··· φ · · • ♦ · · · Φ Φ ·· ·♦· φφφ ···· ΦΦ nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (+) 3—[2— (2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, vaiinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, argimnu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 3—[2 — (2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanové kyseliny;ornithinu, lysinu, threoninu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu,214
• · • 0 • * ·♦·· 0 0 00 • 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 • · 0 0 0 • 0 00 000 0 0 hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (±) 3—[4— [2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'~ betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu,• · · * · · · · « ·· ·· · • · · · · « · · • * · · · 215 - • · · ·· ··· • · · · · 215 glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, soli Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, threoninu,2Nargimnu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých soli (+) 3-[4[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu,2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých soli (-) 3-[4[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny;2169« V » · » > · · ·« *· ··· solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'diacetylethylendiaminu, betainů, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinů, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (±) 2methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny; solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, diacetylethylendiaminu, betainů, kofeinu, diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinů, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, NN,N'2N217• 4*4 • 4· • 4 • • • ·· 4 4 • • 44 • • 4 4« • · 4 • • • • • · 4 • • 4 444 «·· *444 44 ♦ · benzylfenylethylaminu, cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, hydroxidu cholinu, fenylethylaminu, aminopyrimidinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argimnu, šermu.threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých soli methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny;( + ) 2solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argimnu, šermu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia218 nebo substituovaného amonia nebo hlinitých soli methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny;(-) 2solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinů, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých soli (±) 2-(2fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, threoninu,N,N' 2N219 piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, threoninu,N,N' 2Nargininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí ( + ) 2-(2fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, betainu, kofeinu,2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, • · • φ • · · · · · • ♦ ·- 220 leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinů, ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 2— (2 — fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny;threoninu, solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N’diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinů, ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (±) 3—[4— [2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny; solí Li, Na,K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'221 solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylamínu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu, glycinolu, fenylglycinolu, ' glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (+) 3—[4— [2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4~yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylamínu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, • * • ·222 dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 3—[4— [2-(3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny;threoninu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,N,N'2NMg, Fe, Cu, Zn, Mn, betainu, kofeinu,2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, argininu, šeřinu, ornithinu, lysinu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia223 solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (±) 3-[4[2-(3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí ( + ) 3-[4[2-(3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, fc · · ·224 triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N1-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, fenylethylaminu, aminopyrimidinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argminu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 3-[4[2-(3-OXO-2H-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2ethoxypropanové kyseliny;threoninu, solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Μη, N,Ν'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, » 9 9 9· • · • 9 · ·9 ·- 225 leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, soli Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, argminu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých soli (±) 3-[6[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naftyl]-2ethoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylamínu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, diacetylethylendiaminu, argminu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých soli (+) 3-[6[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naftyl]-2ethoxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu,2• · · · · ·- 226 diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, argimnu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 3—[6— [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naftyl]-2ethoxypropanové kyseliny;ornithinu, lysinu, threoninu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,Mg, Fe, Cu, Zn, Μη, N,Ν'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu,227 dicyklohexylaminu, benzylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, fenylethylaminu, aminopyrimidinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, argimnu, šeřinu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (±) 3—[6— [2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naftyl]-2ethoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, threoninu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí ( + ) 3-[6ornithinu, lysinu, fc· • · · • ·228 solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,2N[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naftyl]-2ethoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu,2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinů, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, argmrnu, šeřinu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 3-[6[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naftyl]-2ethoxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinů, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu,229 ·· ··· triethylaminu, trimethylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu,Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, tripropylaminu, ethylendiaminu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, fenylethylaminu, aminopyrimidinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (±) 3-[4[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N’betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu,0*0·«« » »» >* ··« · 9 · · 4 4 44 4 4 ·9 · 4 9 42304 4 9 4 4 4 4 444 944 994 444· 44 ·4· solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,N,N' 2Ncysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (+) 3-[4[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, betainu, kofeinu,2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinů, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šermu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanové kyseliny;3-Γ4solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2«· *·*·1 · · • · · ·· • · · * • · · «<9 ·*· • · ·- 231 ♦ *· · «Λ · diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,2Nargimnu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (±) 3—[4— [2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl] -2hydroxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu,2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu,232 dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, aminopyrimidinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, threoninu,2Nargimnu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (+) 3—[4— [2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2hydroxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu,2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinů, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 3-[4[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2threoninu,233 hydroxypropanové kyseliny;I · · « · • · • · ·♦ solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Μη, N,Ν'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, argimnu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (±) 3-[4[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2benzyloxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu,N,N' 2N234 tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, fenylethylaminu, aminopyrimidinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu,N,N'2Narginmu, šeřinu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí ( + ) 3- [4[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2benzyloxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu,235 » · · · · • · • · ·· ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 3—[4— [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2benzyloxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Μη, N,Ν'diacetylethylendiaminu, betainů, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinů, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (±) 3—[4 — [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2butoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 2diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,2-dimethylaminoethanolu,N236 ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, threoninu,N,N' 2Nargininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (+) 3—[4— [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2butoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, betainu, kofeinu,2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu,237 aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých soli (-) 3—[4— [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2butoxypropanové kyseliny;soli Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinů, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých soli (±) 3—[4 — [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2238 hexyloxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, • · · · < • · · • · · ·«Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí ( + ) 3—[4 — [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2hexyloxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu,N,N'2N239Ν,Ν'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 3—[4— [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2hexyloxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Μη, N,Ν'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylamínu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu,240 • · · · · · » · · > · · ·· ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (+) [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanové kyseliny;3- [4solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinů, ornithinu, lysinu, threoninu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (+) 3—[4— [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, betainu, kofeinu,2-dimethylaminoethanolu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,N,N'2Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu,241 — · hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, vaiinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, argimnu, šeřinu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 3—[4— [2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Μη, N,Ν'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu,- 242 • · 4«4· » 4 4 > · · ·· » · 4 > · 4 • 4 444 aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (±) 3—[4— [2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanové kyseliny;Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperídinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (+) 3-[4[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanové kyseliny;- 243 - Ϊ :» ·· · • · ·· ·· ··· solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν, N’-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 3-[4[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2fenoxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu,- 244 0 0 * 00 4 » 4 44 4 4400 000N, N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, fenylethylaminu, aminopyrimidinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argimnu.šermu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých soli methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanové kyseliny; solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, (±) 2diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,N,N'2Nbetainu, kofeinu,2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,Ν'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argimnu, šermu, threoninu,- 2459 · »·« · • * · • · · ·0 fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanové kyseliny;( + ) 2solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šeřinu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanové kyseliny;(-) 2solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu,- 246 «« «·«<! • · · • · 9 ·«4« ··« hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N, N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šermu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanové kyseliny;(±) 2solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, alkylfenylaminu,247·· • ·* • · • ·· · · • 4 44 • · • · 4 4 • * * • · 4 9 ·· ··· ··· ·«·· 49 • 4 glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argimnu, šermu, threoninu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanové kyseliny;( + ) 2solí Li, Na, K, Ca, diacetylethylendiaminu, diethylaminoethanolu,Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'betainu, kofeinu, 22-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinů, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, Ν,N'-difenylethylendiaminu, Ν,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, threoninu, argimnu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 2methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanové kyseliny;24811 · · 1 4 » · · » · · · ·9 1 111 solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Μη, N,Ν'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N1-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argininu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (+) 3-[4(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]2-ethoxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Μη, N,Ν'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, ethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, threoninu,2N• · ·249 • · fc · · · • fcfc • · fcfcfcN,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, fenylethylaminu, aminopyrimidinu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argminu, šermu, fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (+) 3—[4— (4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]2-ethoxypropanové kyseliny;solí Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, N,N'diacetylethylendiaminu, betainu, kofeinu, 2diethylaminoethanolu, 2-dimethylaminoethanolu, Nethymorfolinu, N-ethylpiperidinu, glukaminu, glukosaminu, hydrabaminu, isopropylaminu, methylglukaminu, morfolinu, piperazinu, piperidinu, prokainu, purinů, theobrominu, triethylaminu, trimethylaminu, tripropylaminu, tromethaminu, diethanolaminu, megluminu, ethylendiaminu, N,N'-difenylethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, Nbenzylfenylethylaminu, cholinu, hydroxidu cholinu, dicyklohexylaminu, benzylaminu, fenylethylaminu, dialkylaminu, trialkylaminu, thiaminu, aminopyrimidinu, aminopyridinu, purinu, spermidinu, glycinolu, fenylglycinolu, glycinu, threoninu, alkylfenylaminu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, norleucinu, tyrosinu, cystinu, cysteinu, methioninu, prolinu, hydroxyprolinu, histidinu, ornithinu, lysinu, argminu, šermu, threoninu, • · * · • · · · ·- 250 - :: : · fenylalaninu, guanidinu, substituovaného guanidinu, amonia nebo substituovaného amonia nebo hlinitých solí (-) 3-[4(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]2-ethoxypropanové kyseliny. - 19. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5 nebo sloučeninu podle nároků 16 a 18 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo, excipient nebo solvát.
- 20. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5 nebo sloučeninu podle nároků 16 a 18 a inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinu nikotinovou, cholestyramin, cholestipol, probucol nebo jejich kombinace a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo, excipient nebo solvát.
- 21. Farmaceutická kompozice podle nároků 19 a 20 ve formě tablety, kapsle, prášku, sirupu, roztoku nebo suspenze.
- 22. Farmaceutická kompozice podle nároků 19 a 20 pro léčení a/nebo prevenci diabetů typu II, netolerance glukózy,- 251 • · leptinové rezistence, dyslipidemie, poruch vztahujících se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, rezistence na inzulín, ateroskleróza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistých ledvinových onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, nefropatie, poruch vztahujících se k aktivaci buněk endotelu, psoriázy, polycystického vaječníkového syndromu (PCOS), použitelná jako inhibitor aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci, jako činidlo při zánětech a při léčení diabetických komplikací, osteoporózy, zánětlivých střevních onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitidy, retinopatie, arteriosklerózy, xanthomu nebo rakoviny.
- 23. Způsob prevence nebo léčení hypercholesteremie, obezity s příznivými účinky na hyperlipemii, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, rezistence na inzulín nebo onemocnění, inzulín je základní vyznačující se tím, že ve kterých je rezistence na patofyziologický mechanismus zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 pacientovi, který má jejich potřebu.
- 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že onemocnění je diabetes typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, rezistence na inzulín, ateroskleróza, • 9 9 ···· 9 9 9 ····· 9 · · ·252 hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, ledvinová onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu nebo hypertenzní nefrosklerózy, psoriáza, polycystický vaječníkový syndrom (PCOS), demence, diabetické komplikace a osteoporóza.
- 25. Způsob podle nároku 23 pro léčení a/nebo prevenci poruch vztahujících se k syndromu X, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání agonisty PPARa a/nebo PPARy obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 pacientovi, který má jejich potřebu.
- 26. Způsob snižování celkového cholesterolu, tělesné hmotnosti, krevní plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 pacientovi, který má jejich potřebu.
- 27. Způsob prevence nebo léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín nebo onemocnění, ve kterých rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má jeho potřebu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků25316 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 v kombinaci nebo souběžně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinové, cholestyraminem, colestipolem nebo probucolem nebo jejich kombinacemi během takové doby, aby působily synergicky.
- 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že onemocněním je diabetes typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vztahující se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndromu (PCOS), jako inhibitory aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a léčbu diabetických komplikací, osteoporóza, zánětlivá střevním onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
- 29. Způsob podle nároku 27 pro léčení a/nebo prevenci poruch vztahujících se k syndromu X, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má jeho potřebu, agonisty PPARa a/nebo PPARy obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 a inhibitorů HMG CoA reduktázy, fibrátů, kyseliny nikotinové, cholestyraminu, colestipolu nebo probucolu nebo jejich254 ·· · • · · • · · kombinací během takové doby, aby působily synergicky.
- 30. Způsob snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má její potřebu, sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 v kombinaci nebo souběžně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinové, cholestyraminem, colestipolem nebo probucolem nebo jejich kombinacemi během takové doby, aby působily synergicky.
- 31. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 pro prevenci nebo léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín nebo onemocnění, ve kterých je rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus.
- 32. Použití sloučeniny podle nároku 31, kde onemocnění je diabetes typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahujících se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní *··«·· 4 »· ·· • · · · · · · · · ···· · · · · • · · · · · · · • · · · · · • · ·4· ··«···· ·· ·255 nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vztahujících se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndrom (PCOS), použitelné jako inhibitor aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a při léčení diabetických komplikací, osteoporóza, zánětlivá střevní onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
- 33. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 pro snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě.
- 34. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 v kombinaci nebo souběžně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, colestipolem nebo probucolem nebo jejich kombinacemi, které mohou být podávány společně nebo během takové doby, aby působily synergicky, pro prevenci nebo léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín nebo onemocnění, ve kterých je rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus.
- 35. Použití sloučeniny podle nároku 34, kde onemocnění je0 «2560 · *000 e « a • 0 «· · • · · • · · • * ·· · diabetes typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vztahující se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndrom (PCOS), použitelné jako inhibitor aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a při léčení diabetických komplikací, osteoporóza, zánětlivá střevní onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
- 36. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 v kombinaci nebo souběžně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, colestipolem nebo probucolem pro snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě.
- 37. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 přípravu léčiva pro prevenci nebo léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín nebo onemocnění, ve kterých je rezistence na257 * 444 ·9 » • fc »w » λ* ·♦ ι*4 · · 1 * » » · • · · · · «« · · · 4 4 4 4 4- 9 i 4 4 4 4 4 444 444 444 4449 4· 444 inzulín je základní patofyziologický mechanismus.
- 38. Použití sloučeniny podle nároku 37, kde onemocnění je diabetes typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahujících se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vztahujících se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndrom (PCOS), použitelné jako inhibitor aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a při léčení diabetických komplikací, osteoporóza, zánětlivá střevní onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
- 39. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 pro přípravu léčiva pro snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě.
- 40. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 pro přípravu léčiva v kombinaci nebo souběžně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinovou, • · ·258 cholestyraminem, colestipolem nebo probucolem pro prevenci nebo léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín nebo onemocnění, ve kterých je rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus.
- 41. Použití sloučeniny podle nároku 40, kde onemocnění je diabetes typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vztahující se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndrom (PCOS), použitelné jako inhibitor aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a při léčení diabetických komplikací, osteoporóza, zánětlivá střevní onemocnění, myotonní dystrofíe, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
- 42. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 pro přípravu léčiva v kombinaci nebo souběžně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, colestipolem nebo probucolem pro snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v259 plasmě .
- 43. Léčivo pro prevenci nebo léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín nebo onemocnění, ve kterých je rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus, obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20.ateroskleróza, onemocnění a
- 44. Léčivo podle nároku 43, kde onemocnění je diabetes typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahujících se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, hyperlipidemie, koronární arteriální další kardiovaskulární poruchy, jistá glomerulonefritidy, syndromu, hypertenzní nefropatie, poruchy ledvinová onemocnění včetně glomerulosklerózy, nefrotického nefrosklerózy, retinopatie, vztahujících se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndrom (PCOS), použitelné jako inhibitor aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a při léčení diabetických komplikací, osteoporóza, zánětlivá střevní onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.
- 45. Léčivo pro snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných260 mastných kyselin v plasmě obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20.
- 46. Léčivo pro prevenci nebo léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové rezistence, rezistence na inzulín nebo onemocnění, ve kterých je rezistence na inzulín je základní patofyziologický mechanismus, obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 a inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinu nikotinovou, cholestyramin, colestipol nebo probucol.
- 47. Léčivo podle nároku 46, kde onemocnění je diabetes typu II, porušená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k syndromu X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy vztahující se k aktivaci buněk endotelu, psoriáza, polycystický vaječníkový syndrom (PCOS), použitelné jako inhibitor aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a při léčení diabetických komplikací, osteoporóza, zánětlivá střevní onemocnění, myotonní dystrofie, pankreatitida, arterioskleróza, xanthom nebo rakovina.0····· · 00 00000 0000 000 • 0 · · 0 · · ·026100 000 000 0000 00 000
- 48. Léčivo pro snižování plasmové hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, 9 až 11 nebo sloučeniny podle nároků 16 nebo 18 nebo farmaceutické kompozice podle nároků 19 nebo 20 a inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinu nikotinovou, cholestyramin, colestipol nebo probukol.
- 49. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) jejích derivátů, jejích analogů, jejích tautomerních forem, jejích stereoisomerů, jejích polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných solí, jejích farmaceuticky přijatelných solvátů, ve kterém skupiny R1, R2, R3 a R4 a skupiny R5, R6, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino,00 0«0« · ·4 ·♦ • 00 · 0 · · · · · ····· · · · ·262 • · 0 0 0 · · 0 *· «00 000 04«0 00 000 aralkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jedna nebo obě skupiny R5 a R6 také mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku; R5, R6, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylthio, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo NR11, kde R11 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl;Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;R7 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R8;R8 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom263
99 9·*· • • 9 9 • 4* • · 9 <1 • · ·· 9 • • • • 9 9 9 • • 9 9 • • • 9 • • • · • 9 4 • 94 94« 4 4 9 99 halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyl nebo R8 vytváří vazbu spolu s R7;R9 představuje atom vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;R10 představuje atom vodíku;Y představuje atom kyslíku nebo NR12, kde R12 představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;R10 a R12 spolu mohou vytvářet 5 nebo 6 člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, alespoň jeden atom dusíku, která popřípadě může obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku a atom síry nebo atom dusíku;vazebná skupina - (CH2) n-(0) m- může být vázána prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí 1-4 a m je celé číslo 0 nebo 1, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R10 představuje nesubstituované nebo substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN484MA1999 | 1999-04-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013832A3 true CZ20013832A3 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=11095336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013832A CZ20013832A3 (cs) | 1999-04-28 | 2000-04-25 | Substituované bicyklické heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako antiobezitních a hypocholesterolemických činidel |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7348426B1 (cs) |
| EP (1) | EP1175412A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002543194A (cs) |
| KR (1) | KR100610578B1 (cs) |
| CN (1) | CN1353699A (cs) |
| AU (1) | AU781079B2 (cs) |
| BG (1) | BG106146A (cs) |
| BR (1) | BR0010139A (cs) |
| CA (1) | CA2371757A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013832A3 (cs) |
| EE (1) | EE200100540A (cs) |
| HR (1) | HRP20010785A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0600105A3 (cs) |
| IL (1) | IL146104A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01010916A (cs) |
| NO (1) | NO320805B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ515284A (cs) |
| PL (1) | PL351987A1 (cs) |
| RU (1) | RU2278114C2 (cs) |
| SK (1) | SK15092001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200103848T2 (cs) |
| UA (1) | UA73501C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000066572A1 (cs) |
| YU (1) | YU75101A (cs) |
| ZA (1) | ZA200108733B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002212672A1 (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Salts of benzothiazine and benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| KR20040044515A (ko) * | 2001-08-29 | 2004-05-28 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 경구용 항당뇨병제 |
| WO2003024944A1 (en) * | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic compounds |
| WO2003027084A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Improved process for the preparation of optically active phenoxazine derivatives as antidiabetic agents |
| CA2463685A1 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel .beta.-phenyl-.alpha.-oxysubstituted propionic derivatives: process for its preparation and their use in the preparation of pharmaceutically important compounds |
| WO2003066612A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of bicyclic antidiabetic agents: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
| AU2003232472B2 (en) * | 2002-04-30 | 2008-09-18 | Ucb Pharma | 2,6-quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives, processes for preparing them and their uses as VLA-4 inhibitors |
| WO2003099800A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | An improved process for the preparation of bicyclic antidiabetic agents |
| EP1572203B1 (en) * | 2002-11-08 | 2007-11-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 4-alkoxyoxazol derivatives as ppar agonists |
| US7262303B2 (en) | 2003-09-29 | 2007-08-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the production of chiral propionic acid derivatives |
| JP4527730B2 (ja) * | 2003-12-09 | 2010-08-18 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ベンゾオキサジン誘導体及びその使用 |
| DE202004002953U1 (de) * | 2004-02-26 | 2004-04-29 | Winkler, Wilhelm | Verbindungseinheit |
| US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| WO2006131200A1 (en) | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Ucb Pharma, S.A. | 2,6 quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament |
| ES2382214T3 (es) * | 2006-02-13 | 2012-06-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de sulfonamida heterobicíclicos para el tratamiento de diabetes |
| US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| RU2684779C2 (ru) * | 2016-02-05 | 2019-04-15 | АО "Институт химических наук им. А.Б. Бектурова" | Применение производного бета-морфолинопропиоамидоксима в качестве противодиабетического средства |
| CN110092774B (zh) * | 2018-01-29 | 2022-04-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU464116A3 (ru) * | 1972-09-25 | 1975-03-15 | Кх Берингер Зон (Фирма) | Способ получени замещенных аминоалкильных эфиров тиолкарбаминовой кислоты |
| DK173350B1 (da) * | 1985-02-26 | 2000-08-07 | Sankyo Co | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem |
| HU210180B (en) * | 1990-05-11 | 1995-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing halogeneted polybasic esters |
| GB9027023D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Wellcome Found | Anti-atherosclerotic aryl compounds |
| GB9225386D0 (en) | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| WO1996004261A1 (en) | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Smithkline Beecham Plc | Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes |
| JPH0912575A (ja) * | 1995-06-28 | 1997-01-14 | Sankyo Co Ltd | ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体 |
| GB9600464D0 (en) | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
| WO1997028149A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
| GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
| GB9606805D0 (en) | 1996-03-30 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Medicaments |
| EP0921798A1 (en) * | 1996-07-12 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment of leptine resistance |
| US6265401B1 (en) * | 1997-10-27 | 2001-07-24 | Reddy-Cheminor, Inc. | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU752059B2 (en) * | 1997-10-27 | 2002-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CN100357281C (zh) | 1998-05-27 | 2007-12-26 | 雷迪实验室有限公司 | 双环化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物 |
-
2000
- 2000-04-25 CZ CZ20013832A patent/CZ20013832A3/cs unknown
- 2000-04-25 UA UA2001118039A patent/UA73501C2/uk unknown
- 2000-04-25 KR KR1020017013604A patent/KR100610578B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-25 YU YU75101A patent/YU75101A/sh unknown
- 2000-04-25 JP JP2000615602A patent/JP2002543194A/ja not_active Withdrawn
- 2000-04-25 EE EEP200100540A patent/EE200100540A/xx unknown
- 2000-04-25 CN CN00808424A patent/CN1353699A/zh active Pending
- 2000-04-25 IL IL14610400A patent/IL146104A0/xx unknown
- 2000-04-25 SK SK1509-2001A patent/SK15092001A3/sk unknown
- 2000-04-25 NZ NZ515284A patent/NZ515284A/xx unknown
- 2000-04-25 CA CA002371757A patent/CA2371757A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-25 MX MXPA01010916A patent/MXPA01010916A/es active IP Right Grant
- 2000-04-25 RU RU2001132085/04A patent/RU2278114C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-25 BR BR0010139-7A patent/BR0010139A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-25 EP EP00919081A patent/EP1175412A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-25 WO PCT/IB2000/000501 patent/WO2000066572A1/en not_active Ceased
- 2000-04-25 HU HU0600105A patent/HUP0600105A3/hu unknown
- 2000-04-25 PL PL00351987A patent/PL351987A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-25 US US09/959,093 patent/US7348426B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-25 AU AU39831/00A patent/AU781079B2/en not_active Ceased
- 2000-04-25 TR TR2001/03848T patent/TR200103848T2/xx unknown
- 2000-04-25 HR HR20010785A patent/HRP20010785A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-23 ZA ZA200108733A patent/ZA200108733B/en unknown
- 2001-10-26 NO NO20015259A patent/NO320805B1/no unknown
- 2001-11-26 BG BG106146A patent/BG106146A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20010785A2 (en) | 2003-02-28 |
| PL351987A1 (en) | 2003-07-14 |
| NO20015259D0 (no) | 2001-10-26 |
| BR0010139A (pt) | 2004-03-02 |
| KR100610578B1 (ko) | 2006-08-09 |
| IL146104A0 (en) | 2002-07-25 |
| EE200100540A (et) | 2002-12-16 |
| JP2002543194A (ja) | 2002-12-17 |
| EP1175412A1 (en) | 2002-01-30 |
| AU3983100A (en) | 2000-11-17 |
| NO320805B1 (no) | 2006-01-30 |
| HUP0600105A2 (en) | 2006-05-29 |
| TR200103848T2 (tr) | 2002-04-22 |
| NZ515284A (en) | 2004-12-24 |
| UA73501C2 (en) | 2005-08-15 |
| MXPA01010916A (es) | 2002-06-21 |
| NO20015259L (no) | 2001-11-15 |
| WO2000066572A1 (en) | 2000-11-09 |
| SK15092001A3 (sk) | 2002-05-09 |
| ZA200108733B (en) | 2003-01-23 |
| HUP0600105A3 (en) | 2006-11-28 |
| CN1353699A (zh) | 2002-06-12 |
| RU2278114C2 (ru) | 2006-06-20 |
| US7348426B1 (en) | 2008-03-25 |
| AU781079B2 (en) | 2005-05-05 |
| BG106146A (bg) | 2002-05-31 |
| KR20010113891A (ko) | 2001-12-28 |
| YU75101A (sh) | 2005-07-19 |
| CA2371757A1 (en) | 2000-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2235094C2 (ru) | Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений | |
| US6548666B1 (en) | Tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6130214A (en) | Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses | |
| EP1082313A1 (en) | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ20013832A3 (cs) | Substituované bicyklické heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako antiobezitních a hypocholesterolemických činidel | |
| US6265401B1 (en) | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2247722C2 (ru) | Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения | |
| US20020103215A1 (en) | New monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ20001540A3 (cs) | Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
| IL135839A (en) | Bicyclic compounds, processes or the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| MXPA00004032A (en) | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2003006022A1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ20001539A3 (cs) | Nové tricyklické sloučeniny a jejich použití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
| AU2006225184A1 (en) | Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA01008659A (en) | Novel tricyclic compounds and their use in medicine;process for their preparation and pharmaceutical composition containing them |