CZ20013793A3 - Farmaceutický prostředek obsahující amlodipin, způsob léčby a způsob sniľování krevního tlaku - Google Patents
Farmaceutický prostředek obsahující amlodipin, způsob léčby a způsob sniľování krevního tlaku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013793A3 CZ20013793A3 CZ20013793A CZ20013793A CZ20013793A3 CZ 20013793 A3 CZ20013793 A3 CZ 20013793A3 CZ 20013793 A CZ20013793 A CZ 20013793A CZ 20013793 A CZ20013793 A CZ 20013793A CZ 20013793 A3 CZ20013793 A3 CZ 20013793A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amlodipine
- pharmaceutical composition
- blood pressure
- heart disease
- arterial
- Prior art date
Links
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 121
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 title claims description 26
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 71
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims abstract description 37
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims abstract description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 141
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 24
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 23
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 20
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 16
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 16
- -1 lipid peroxide Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 11
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 8
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 4
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 35
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 21
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 19
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 abstract description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 19
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 abstract description 18
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 abstract description 18
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 abstract description 17
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 abstract description 17
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 11
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 7
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 abstract description 5
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 4
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 abstract description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 3
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 43
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 20
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 13
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 6
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 4
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 4
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 4
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 4
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 208000037876 carotid Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 108010089254 Cholesterol oxidase Proteins 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical class CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- OKLAEQBUDFSNDL-UHFFFAOYSA-N calcium;1,4-dihydropyridine Chemical compound [Ca].C1C=CNC=C1 OKLAEQBUDFSNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000000782 cerebellar granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013501 data transformation Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004565 granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002608 intravascular ultrasound Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- ZFLWDHHVRRZMEI-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-5-nitro-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZFLWDHHVRRZMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000009223 neuronal apoptosis Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000003617 peroxidasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011546 protein dye Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000004835 semi-empirical calculation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000007811 spectroscopic assay Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
FARMACEUTICKÝ PROSTŘEDEK OBSAHUJÍCÍ AMLODIPIN,
ZPŮSOB LÉČBY A ZPŮSOB SNIŽOVÁNÍ KREVNÍHO TLAKU.
Oblast techniky
Předkládaný vynález se zabývá farmaceutickými prostředky a jejich kombinacemi určenými k léčbě arteriálních srdečních chorob a příbuzných onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Ischemická choroba srdeční (CAD) je hlavní příčinou úmrtnosti ve vyspělém světě a je také spojena s výraznou morbiditou. Pacient s ischemickou chorobou srdeční trpí několika průvodními jevy zahrnujícími vysoký krevní tlak, diabetes, dyslipidemii, které zvyšují celkové riziko špatných výsledků a komplikovaného průběhu léčby.
Mezi antihypertenzitivními terapiemi představuje lipofilní blokátor vápníkových kanálů (CCB) dihydropyridinového typu, amlodipinbesylat (AML), velmi dobře snášenou sloučeninu se zavedenými záznamy o bezpečnosti a účinnosti při léčbě vysokého krevního tlaku a angíny. Potenciální terapeutická úloha AML při léčbě pacientů s ischemickou chorobou srdeční byla nedávno popsána ve studii „Prospective randomized evaluation of the vascular effects of Norvasc® (AML) trial“ (PREVENT). Tyto tříleté zkoušky vyhodnocovaly účinky AML v porovnání s placebo na vývoj a postup atherosklerotických lézí ve věnčitých a karotických tepnách mezi pacienty se zaznamenanou CAD (Byington R. P., Miller Μ. E., Herrington D., et al., „Rationale, design and baseline characteristic of the prospective randomized evaluation of the vascular effects of vorvasc trial (PREVENT)“, Am. J. Cardiol. 1997, 80 : 1087 až 1090). Výsledky PREVENT prokázaly působivé klinické účinky AML terapie, zahrnující celkem 30 % pokles hlavních dokumentovaných případů nebo procedur (Byington R. P., Chen J., Furberg C. D., Pitt B., „Effect of amlodipine on cardiovascular events and procedures.“ J. Am. Coli. Cardiol. 1999, 33 : 314A a Pitt B., Byington R. P., Hunninghake D. B., Mancini J., Miller Μ. E., Riley W., „Effect of amlodipine on progression of carotid atherosclerosis and occurence of clinical events.“, Circulation 2000, 102, 1503 až 1510) AML Terapie byla také spojena s významným zpomalením rozvoje karotické atherosklerózy, což bylo určeno pomocí ultrasonografického stanovení v B-módu (Byington R. P., Riley W., Booth D., at al., „Effect of amlodipine on progression of carotid atherosclerosis in patients with documented heart disease.“, Am. J. Hypertens. 1999, 12 : 42A až 43A a Pitt B., Byington R. P., Hunninghake D. B., Mancini J., Miller Μ. E., Riley W., „Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and occurence of clinical events.“, Circulation 2000, 102 : 1503 až 1510. Klinický účinek pozorovný u AML při léčbě CAD nebyl nikdy předtím zaznamenán u žádných jiných CCB, včetně sloučenin dihydropyridinového typu, které byly použity pro vyřešení této otázky (Waters D., Lesperance J., Francetich M., et al., „A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis.“, Circulation 1990, 82 : 1940 až 1953, Lichten P. R., Hugenholtz P. G., Rafflenbeul W., et al., „Retardation of coronary artery disease in humans by the calcium channel blocker nifedipine: Results of the INTACT study (International nifedipine trial an atheriosclerotic therapy).“ Cardiovasc. Drugs. Ther. 1990, 4 : S1047 až S1068 a Borhani N. O., Mercuri M., Borhani P. A., at al., „Finál outcome results of the multicenter isradipine diuretic atherosclerosis study (MIDAS). A randomized controlled trial.“ JAMA 1996, 276 : 765 až 791). Toto pozorování vedlo k zvýšenému zájmu o potenciální antiatherogenické vlastnosti AML, zahrnující antioxidační účinky, které jsou nezávislé na modulaci vápníkových kanálů (Mason R. P., Leeds P. R., Jacob R. E., et al., „Inhibition of excessive neuronal apoptosis by the calcium antagonist amlodipine and antioxidants in cerebral granule cells.“, J. Neurochem. 1999, 72 : 1448 až 1456, Tulenko T. N., Laury-Kleitop L., Walter M. F., Mason R. P., „Cholesterol, calcium and atherosclerosis: Is there a role for calcium channel blockers in atheroprotection?“ Int. J. Cardiol. 1997, 62 (2 Suppl) : 55S až 66S, Kramsch D. M., Sharma R. C., „Limits of lipid-lowering therapy: The benefits of amlodipine as an anti-atherosclerotic agent.“ J. Hum. Hypertens. 1995, 9 (Suppl 1 : S3 až S9) a Mason R. P., Walter M. F., Trumbore M. W., Olmstead E. G., Mason P. E., „Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine.“
J. Mol. Cell. Cardiol. 1999, 31 : 375 až 281).
Bylo prokázáno, že hypolipidemická terapie je také velmi užitečná při snižování morbidity a mortality spojené s CAD. Bylo zjištěno, že orto- a para-hydroxylované matabolity atorvastatinu ATM vykazují antioxidační účinky v lipoproteinových preparátech (Aviram M., Rosenblat M., Bisgaier C. L„ Newton R. S., „Atorvastatin and gemfíbrozil metabolites but not parent drugs, are potent antioxidants against lipoprotein oxidation.“ Atherosclerosis 1998, 138 : 271 až 280). Orto-, meta- a para-hydroxylované metabolity atorvastatinu (ATM) a způsoby jejich přípravy jsou popsány v patentu US 5 385 929.
V současnosti bohužel neexistuje farmaceutický prostředek, který by byl využitelný k léčbě jak vysokého krevního tlaku, tak i hyperlipidemie. Takový farmaceutický prostředek by
byl v mnoha směrech výhodný. Například četné rizikové faktory spojené s arteriálními a příbuznými srdečními onemocněními, které se často vyskytují u mnohých pacientů, by mohly být pokryty současně. Navíc by snadné podávání jedné kombinované farmaceutické dávky mohlo významně zlepšit dodržování léčebného režimu pacientů.
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy poskytnout kombinovanou terapii, která by umožnila léčbu četných patologických procesů spojených s arteriálními a příbuznými srdečními onemocněními.
Tyto nemoci zahrnují mimo jiné vysoký krevní tlak a hyperlipidemii. Předmětem předkládaného vynálezu je také vyvinout vhodné formy a množství farmaceutických dávek tohoto kombinovaného léku. Je preferováno, aby tento farmaceutický prostředek vykazoval synergické účinky na tyto průvodní znaky arteriálních a příbuzných nemocí, tak že účinky jednotlivých složek tohoto vynálezu budou působením jejich kombinace posíleny.
Přdkládaný vynález tedy představuje terapeutický mezník při léčbě CAD, který vede k vývoji léků, které mohou současně postihnout mnohé zásadní patologické procesy přispívající k atheroskleróze a ovlivnit tak průběh této nemoci. S využitím tohoto vynálezu může léčba CAD vykazovat nárůst pozitivních výsledků, jestliže je použití antihypertenzitivní látky a inhibitoru HMG-CoA reduktasy spojeno do jednotného systému.
Podstata vynálezu
Překvapivě, když byly AML a ATM zkombinovány, vykazovaly synergický účinek při prevenci peroxidace lipidů v lidských nízkohustotních lipoproteinech (LDL) a lipidových membránách. Aktivita této kombinace je považována za synergickou, protože změřený účinek výrazně překročil všechny aditivní účinky těchto dvou léků. Tyto sloučeniny tedy vykazují dříve neznámé synergické antioxidační účinky, vlastnosti které umožňují těmto sloučeninám zvyšovat odolnost LDL a vaskulárních buněčných membrán proti oxidativní modifikaci během atherogeneze. Oxidativní modifikace lipidů je dobře prozkoumanou příčinou poškození endotelu a hladké svaloviny (Ross R., „Atherosclerosis - an inflammatory disease.“, N. Engl. J. Med. 1999, 340 : 115 až 126, Diaz Μ. N., Frei B., Vita J. A., Keaney J. F., „Antioxidants and atherosclerotic heart disease.“, N. Eng. J. Med. 1997, 337 : 408 až 416). Bylo zjištěno, že lipofilní sloučeniny které chrání před peroxidací lipidů přispívají k omezení rozvoje lézí v různých atherosklerotických modelech a v klinických studiích (Diaz Μ. N., Frei B., Vita J. A., Keaney J. F. „Antioxidants and atherosclerotic heart disease.“, N. Eng. J. Med. 1997, 337 : 408 až 416). Mimo to, je účinek spojený s hypolipidemickou terapií přisuzován jak účinku na ···· ···· ·*· • 0 · · · · • y · · ···· plazmatické velmi nízkohustotní lipoproteiny (VLDL), LDL a vysokohustotní lipoproteiny (HDL), tak, v důsledku, i na snížení možné tvorby atherogenických oxidovaných lipoproteinů.
V předkládaném vynálezu jsou popsány odborné analýzy, které podporují kombinované použití AML (Norvasc®) a ATM v jediném systému určeném k léčbě kardiovaskulárních nemocí. Synergické antioxidační aktivity blokátoru vápníkových kanálů, AML, a aktivního hydroxylovaného metabolitů inhibitoru HMG-CoA reduktasy atorvastatinu, ATM, byly určeny v lidských LDL a lipidových membránách bohatých na polynenasycené mastné kyseliny (PUFA), klíčové struktury podléhající poškozeni kyslíkovými radikály při atheroskleróze. Synergické účinky těchto sloučenin byly demonstrovány na membránách vytvořených v přítomnosti cholesterolu. Kombinace AML s ATM způsobila výraznou a trvalou inhibici poškození lipidů kyslíkovými radikály, již při velmi nižných koncentracích 10,0 nM. Antioxidační aktivita závislá na dávce spojená s kombinací těchto léků byla na terapeutické úrovni velmi synergická a nemohla být reprodukována pomocí endogenní látky, vitaminu E. Antioxidační aktivita ale nebyla pozorována v případě, kdy byl AML použit v kombinaci s jiným inhibitorem HMG-CoA reduktasy, jako je lovastatin nebo mevastatin. Jak bylo zjištěno pomocí x-paprskové difrakce a chemických analýz, může být výrazná aktivita popsaná pro tuto kombinaci léků spojena se silnými fyzikálně-chemickými interakcemi s membránovnou dvojvrstvou, nezávislými na dobře charakterizovaných účincích těchto léků na transport vápníku a metabolismus cholesterolu. Tento synergický antioxidační účinek představuje nový farmakologický mechanismus působení těchto chemických sloučenin a vede ke kombinovanému využití aktivních složek Norvasc® a ATM k léčbě kardiovaskulárních onemocnění snižováním obsahu LDL v krevní plazmě a zlepšováním ochrany LDL a buněčných membrán proti oxidaci. Tato nová vlastnost doplňuje známé účinky těchto léků při léčbě vysokého krevního tlaku a dyslipidemie.
Synergické antioxidační působení amlodipinu a atorvastatinového metabolitů na lipidové membrány:
Na dávce závislé antioxidační aktivity samotného AML a ATM a jejich kombinace byly stanoveny v membránových váčcích vytvořených z fosfolipidů obohacených o cholesterol a PUFA, dilinoleoylfosfatidylcholin, v molárním poměru 0,5 : 1. Membránové váčky byly pro tyto experimenty použity z následujících důvodů: 1) tento systém je dobře definovaný a vysoce reprodukovatelný, 2) linoleová kyselina představuje prvořadý cíl oxidativního poškození a tato sloučenina je běžně obsažena v membránách buněk cévního systému a lipoproteinových částicích, 3) tento membránový systém neobsahuje vápníkové kanály ani enzym HMG-CoA • · · · φ φ · • φφφ φ· φ φ · « φ φ • · · · φ · · φ 4 · « ·<··· ♦ 4 · · · « φ φφφφ φφ» ·»«»··« ·« φφφ reduktasu a 4) peroxidace lipidů v tomto systému může být spontánně iniciována při 37 °C v nepřítomnosti exogenních chemických iniciátorů, jako jsou vysoké koncentrace železa a askorbatu. V těchto experimentech docházelo k postupné, na čase závislé oxidaci, která byla měřena spektroskopicky během 72 h periody.
Synergická antioxidační aktivita AML a ATM znázorněná na obrázku 1 byla demonstrována na membránových váčcích složených z cholesterolu a fosfolipidů za fyziologických podmínek (Tulenko T.N., Chen M., Mason P.E., Mason R.P., „Physical effects of cholesterol on arterial smooth muscle membranes: Evidence of immiscible cholesterol domains and alterations in bilayer width during atherogenesis.“, J. Lipid. Res. 1998, 39 : 947 až 956). Při koncentraci 100,0 nM vykazoval v tomto membránovém preparátu obohaceném cholesterolem jedinou znatelnou inhibici peroxidace lipidů (9 % z kontrolní) pouze samotný ATM. Avšak když byly obě sloučeniny zkombinovány, zvýšil se stupeň inhibice na 33 %, což představuje výrazně vyšší účinek (p < 0,01), než účinek změřený pro tyto sloučeniny samostatně. Antioxidační aktivita této kombinace byla velmi patrná, léky inhibovaly tvorbu lipidových peroxidů (> 5 x 102 μΜ) při koncentraci 100,0 nM (kontrolní úroveň tvorby lipidových peroxidů byla 1,6 mM). Tato kombinace léků vykazovala účinek, který byl výrazně závislý na dávce v širokém rozsahu koncentrací (obrázek 2). Významná inhibice (p < 0,05) byla pozorována jěště při koncentraci 10,0 nM s IC50 = 500,0 μΜ. Pro kombinaci byla při koncentraci 10,0 μΜ pozorována vyšší než 90 % inhibice (> 1 mM tvorba lipidových peroxidů) (obrázek 2). Skutečnost, že inhibice byla pozorována na submikromolámí úrovni značí, že účinek pozorovaný u kombinace AML a ATM je terapeuticky významný.
Antioxidační účinek kombinace přetrvával v průběhu času a nemohl být reprodukován pomocí vitaminu E ani při zvýšené koncentraci. (10,0 μΜ) (obrázek 3). Toto zjištění je v souladu s představou, že vitamin E nebo α-tokoferol je v průběhu procesu peroxidace lipidů průběžně spotřebováván. Naproti tomu nebyla aktivita AML/ATM ovlivněna délkou inkubační periody, během které se v průběhu 72 hodin zvýšila úroveň celkových lipidových peroxidů na 2,2 mM.
Zvýšená polarita ATM způsobená přítomností dodatečné hydroxylové skupiny může přispívat k snadnějším interakcím s formálně nabitým AML, vedoucím k zřetelným interakcím s fosfolipidovými molekulami, jak bylo prokázáno pomocí x-paprskové difrakční analýzy. Dodatečná hydroxylová skupina ATM také poskytuje další volný proton, který lze přenést na volné radikálové molekuly (obrázek 4). Po ztrátě protonu může být zbývající nepárový volný elektron účinně stabilizován v rezonančních strukturách metabolitu, jak je znázoněno na obrázku 4. Odlišná antioxidační aktivita kombinace AML s ATM je prokázána pozorováním, že stejný • »
................ ··· účinek nemohl být reprodukován když byl AML zkombinován s jakýmkoliv ze dvou dalších statinů (mevastatin a lovastatin), jak je znázorněno na obrázku 5.
Výsledky výzkumů in vivo prokázaly důležitou roli lipofílních antioxidantů při snižování kardiovaskulární morbidity a mortality, především CAD. LDL částice, které mají vyšší odolnost vůči oxidativnímu poškození, vykazují sníženou cytotoxicitu, méně interferují s endoteliální tvorbou oxidu dusnatého a nepřispívají k tvorbě pěnových buněk (Diaz Μ. N., Frei B., Vita J. A., Keaney J. F., “Antioxidants and atherosclerotic heart disease.”, N. Engl. J. Med. 1997, 337 : 408 až 416). Poskytování antioxidantů vedlo ke zvýšení odolnosti LDL před oxidativní modifikací a ke snížení endoteliální buněčné cytotoxicity (Belcher J. D., Balla J., Balí G., et al., “Vitamin E, LDL, and endothelium. Brief oral vitamin supplementation prevents oxidized LDL-mediated vascular injury in vitro.”, Aterioscler. Thromb. 1993, 13 : 1779 až 1789). Lipofilní antioxidant probucoi vedl ke zmírnění tvorby arteriosklerotických plaků u cholesterolem živených primátech, které bylo ve vztahu se zvýšenou odolností LDL proti oxidativnímu poškození (Sasahara M., Raines E. W., Chait A., et al., “Inhibition of hypercholestereolemia-induced atherosclerosis in the nonhuman primáte by probucoi. I. Is the extent of atherosclerosis related to resistance of LDL to oxidation?”, J. Ciin. Invest. 1994, 94 : 155 až 164). Tento antioxidant inhiboval tvorbu lézí u Watanabe - dědičných hyperlipidemických králíků (WHHL), dobře charakterizovaného zvířecího modelu atherosklerózy, nezávisle na účincích vyplývajících ze snižování hladiny cholesterolu (Carew T. E., Schwenke D. C., Steinberg D., “Antiatherogenic effect of probucoi unrelated to its hypocholesterolemic effect: Evidence that antioxidants in vivo can selectively inhibit low density lipoprotein degradation in macrophage-rich fatty streaks and slow the progression of atherosclerosis in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit.”, Pro. Nati. Acad. Sci. USA 1987, 84 : 7725 až 7729).
Vedle těchto studií na zvířecích systémech prokázala klinická placebo-kontrolovaná studie, že použití probucolu vedlo po předcházejícím angioplastickém rozšíření věnčitých tepen ke snížení restenózy u pacietů s CAD o 47 %, pravděpodobně díky svému antioxidačnímu působení (Tardif J. C., Cote G., Lesperance J., at al., „Probucoi and multivitamins in the prevention of restonosis after coronary angioplasty. Multivitamins and probucoi study group.“, N. Eng. J. Med. 1997, 337 : 365 až 372). Samostatná studie prokázala, že probucoi na rozdíl od antioxidačních vitamínů vykazoval pozitivní účinek na vaskulámí přeměnu u pacientů, kteří postoupili angioplastiku, což bylo prokázáno pomocí intravaskulámích ultrazvukových metod (Cote G., Tardif J.-C., Lesperance J., et al., „Effects of probucoi on vascular remodeling after coronary angioplasty.“, Circuiation 1999, 99 : 30 až 35).
Přehled dostupných údajů tedy poskytuje racionální základ pro využití lipofilních antioxidantů k léčbě zánětlivých procesů spojených s CAD. Zvyšováním odolnosti LDL a membrán buněk cévního systému před oxidativním poškozením mohou látky s antioxidační aktivitou účinně působit na patologické změny v cévní stěně v průběhu atherogeneze. Tyto procesy zahrnují mimo jiné tvorbu pěnových buněk, endoteliální dysfunkci a toxicitu, adhesi leukocytů a krevních destiček a arteriální angiospazmus, sekundárně také k útlumu přirozené tvorby oxidu dusnatého. Tato pozorování na buněčné úrovni podporují epidemiologické analýzy, které naznačuji inverzní vztah mezi koncentrací určitých antioxidantů v séru a nežádoucími důsledky spojenými s koronárními chorobami (Stampfer M. J., Hennekens C. H., Manson J. E., Colditz G. A., Rosner B., Willet W. C., „Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women.“, N. Engl. J. Med. 1993, 328 : 1450 až 1456, Rimm Ε. B., Stampfer M. J., Asoherio A., Giovannuci E., Colditz G. A., Willett W. C., „Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men.“, N. Engl. J. Med. 1993, 328 : 1450 až 1456, Enstrom J. E., Kanim L. E., Klein M. A., „Vitamin C intake and mortality among sample of the United States population.“, Epidemiology 1992, 3 : 194 až 202, Rimersma R. A., Wood D. A., Macintyre C. C., Elton R., Gey K. F., Oliver M. F., „Low plasma vitamins E and C. Increased risk of angína in Scottish men.“, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1989, 570 : 291 až 295, Ramirez J., Flowers N. C., „Leukocyte ascorbic acid and its relationship to coronary artery disease in man.“, Am. J. Clin. Nutr. 1980, 33 : 2079 až 2087, Hennekens C. H., Buring J. E., Manson J. E., et al., „Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease.“, N. Engl. J. Med. 1996, 334 : 1145 až 1149, Losonczy K.G., Harris T. B., Havlík R. J., „Vitamin E and vitamin C supplement use and risk of all-cause and coronary heart disease mortality in older persons: The established populations for epidemiologie studies of the elderly.“, Am. J. Clin. Nutr. 1996, 64 : 190 až 196). Některé z těchto epidemiologických studií prokázaly účinek vitaminu E jako antioxidantů s omezenou schopností bránit oxidativnímu poškození. Výsledky této studie naznačují, že kombinace AML a ATM je při omezování poranění cév spojených s CAD podstatně účinnější než vitamin E.
Synergické antioxidační působení amlodipinu s hydroxyatorvastatinovým metabolitem na lidských LDL:
Antioxidační působení samotného AML a ATM a jejich kombinace bylo stanoveno také na lidských LDL preparátech. Schopnost těchto sloučenin inhibovat peroxidaci LDL byla po přidání iontů mědi (10,0 mM) ověřena in vitro měřením obsahu reaktivních thiobarbiturátových substancí (TBARS) - ukazatele lipidové peroxidace. Obrázek 6 znázorňuje, že stupeň oxidace
LDL byl charakterizován sigmoidální kinetickou křivkou s počáteční lag fází, kterou následovala ostrá propagace a konečná fáze plato (Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H„ Jurgens G., „The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL.“, Free Radíc. Biol. Med. 1992, 13 : 341 až 390). Po 4 h inkubace byly různé účinky těchto sloučenin pozorovány při koncentraci 3,0 μΜ. V porovnání s kontrolní peroxidací lipidů (100 % tvorba TBARS) představovala zaznamenaná tvorba TBARS pomocí AML a ATM 93,3 ± 6 % a 65,6 ± 7 %. Avšak když byly tyto sloučeniny použity v kombinaci, představovala tvorba TBARS pouze 29,3 ± 6 %, tedy úroveň která byla výrazně nižší (p < 0,01), než která byla pozorována pro každou sloučeninu zvlášť. Synergický antioxidační účinek kombinace setrval po dobu 6 h. Tato zjištění jsou dalším důkazem synergické aktivity shodující se s aktivitou pozorovanou na membránových váčcích, protože tato kombinace léků vykazovala úroveň inhibice, která výrazně překročila jejich očekávaný aditivní efekt. Antioxidační aktivita vitaminu E v těchto experimentech byla blízká aktivitě pozorované pro samotný ATM.
Chemické mechanismy synergické aktivity amlodipinu a atorvastatinového metabolitu: Synergická antioxidační aktivita pozorovaná pro tuto kombinaci léků na LDL a rekonstituované lipidové membrány napovídá, že tyto sloučeniny vzájemně přímo interagují jedna s druhou, což vede k zachycování lipidových radikálů. Podle termodynamických studií (obrázek 7) je uvažováno, že ATM reaguje rychleji s lipidovými radikály (rovnice 1) než AML, jak je popsáno v rovnici 2. Pokud by tyto rovnice představovaly dvě jediné možné metabolické cesty těchto látek, tak by po společném přidání do systému byl účinek jejich kombinace aditivní. Ale kombinace obou sloučenin poskytuje možnost třetí metabolické cesty (rovnice 3), jako alternativy podporované výsledky peroxidačních experimentů na LDL a lipidových membránách. Kombinace cesty 1 a 3 by vedla k synergickému efektu, který se projevuje výrazněji než při cestě 2. Semiempirické výpočty naznačují, že reakce 3 je upřednostňovaný exotermický proces (Hf = - 40,7 KJ/mol). Přítomnost rychlého inhibitoru (ATM) tedy umožňuje slabšímu inhibitoru odstraňovat volné radikály rychleji, než když by reagoval s lipidovými radikály sám o sobě. Tři cesty popisující tyto interakce, kde LOO· představuje lipidový radikál, jsou:
| (1) | LOO·+ ATM | -> | LOOH + ATM· | rychle |
| (2) | LOO· + AML | -> | LOOH + AML· | pomalu |
| (3) | ATM· + AML | ATM + AML· | rychle |
• · · · · · · e · · » · · • · · · · • 9 · · » 9 • * 9 ♦ · • · 9 · 9 · · ·· · · ·
Výsledkem této synergie mezi AML a ATM je, že recyklovaný metabolit je dále schopný dalšího zachytávání lipidových radikálů. Rozdíly v míře inhibice mezi AML a ATM jsou částečně založeny na vypočtených entalpiích těchto látek, respektive příslušných radikálů (obrázek 7). Čím nižší (tj. zápornější) hodnota ÁHf, tím snažší je odtržení vodíku spojené s tvorbou radikálu. Jednou vytvořený nespárovaný radikál může být stabilizován ve formě rezonančních struktur.
Molekulární membránové interakce amlodipinu a atorvastatinového metabolitu:
K výzkumu molekulárních membránových interakcí kombinace AML a ATM bylo využito techniky X-paprskové difrakce pod malým úhlem. Tato vysoce kvantitativní metoda poskytuje přímé informace o struktuře membránové dvojvrstvy v nepřítomnosti a v přítomnosti léků. Již dříve bylo popsáno, že AML se v porovnání s jinými CCB vyznačuje vysokou afinitou k membránových lipidům (Kp > 103) za atherosklerotických podmínek (Mason R. P., Moisey D.
O i
M., Shajenko L., „Cholesterol alters the binding of Ca channel blockers to the membrane lipid bilayer.“, Mol. Pharmacol. 1992, 41 : 315 až 321). Určitá lipofilita AML je přisuzována jeho amfifilní chemické struktuře, která směruje molekulu do výhodné polohy v membráně, kde může zabraňovat šíření volných radikálů pomocí biofýzikálních a biochemických mechanismů, jak bylo dříve podrobněji popsáno naší laboratoří (Mason R. P., Leeds P. R., Jacob R. F., et al., „Inhibition of excessive apoptosis by the calcium antagonist amlodipine and antioxidants in cerebellar granule cells.“, J. Neurochem. 1999, 72 : 1448 až 1456, Mason R. P., Moisey D. M., Shajenko L., „Cholesterol alters the binding of Ca2+ channel blockers to the membrane lipid bilayer.“, Mol. Pharmacol. 1992, 41 : 315 až 321, Mason R. P., Campbell S. F., Wang S. D., Herbette L. G., „Comparison of location and binding for the positively charged 1,4dihydropyridine calcium channel antagonist amlodipine with uncharged drugs of this class in cardiac membranes.“, Mol. Pharmacol. 1989, 36 : 634 až 640. Mason R. P., Walter M. F., Trumbore M. W., Olmstead Jr. E. G., Mason P. E., „Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine.“, J. Mol. Cell. Cardiol. 1999, 31 : 275 až 281). V membránách, které nebyly obohacené o cholesterol amlodipin inhiboval peroxidaci lipidů do takové míry, která nemohla být reproukována s použitím jiného CCB nebo inhibitoru enzymu přeměňujícího angiotenzin (ACE), captoprilu (Mason R. P., Walter M. F., Trumbore M. W., Olmstead Jr. E. G., Mason P. E., „Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine.“, J. Mol. Cell. Cardiol. 1999, 31 : 275 až 281). Podobně jako u amlodipinu, má chemická struktura atorvastatinového metabolitu amfifilní chrakter, který umožňuje tomuto léku silnou interakci s membránovou lipidovou dvojvrstvou, ···♦
jak bylo dříve popsáno mojí laboratoří (Mason R. P., „Inhibition of oxidative damage to low density lipoproteins and isolated membrances by atorvastatin and its active matabolite.“, J. Am. Coll. Cardiol. 2000, 35 : 317A).
Při těchto studiích byla kombinace AML a ATM přidána k membránovým váčkům rekonstituovaným z cholesterolu a fosfolipidu s molámím poměrem složek 0,5 : 1 (obrázek 8). X-paprsová difrakční analýza vzorků membrán poskytla přesvědčivé a reprodukovatelné difraktogramy pro kontrolní vzorek a vzorky s obsahem léků. V nepřítomnosti léku byla celková šířka membránové dvojvrstvy včetně hydratačního obalu 5,55 χ 109 nm s vzdáleností mezi hlavami fosfolipidů uvnitř dvojvrstvy 4,4 x 10‘9 nm. Přídavek obou léků dohromady v poměru léků k fosfolipidu 1 : 15 vedl v porovnání s přídavkem léků odděleně k patrným změnám ve struktuře a organizaci fosfolipidové dvojvrstvy (obrázek 8). V přítomnosti kombinace léků došlo ke snížení celkové šířky membránové dvojvrstvy včetně hydratačního obalu na 5,35 χ 10'9 nm s vzdáleností mezi hlavami fosfolipidů uvnitř dvojvrstvy 4,1 χ 10'9 nm. Při přídavku samotného AML a ATM byly šířky membránové dvojvrstvy 5,48 χ 10'9 nm a 5,8 χ 10'9 nm (obrázek 9). Tyto výsledky strukturálních studii poskytují přímý důkaz, že kombinace těchto látek ovlivňuje strukturu lipidových molekul jiným způsobem, než při odděleném působení léků.
Přímé odčítaní hustotních profilů membránových elektronů (vzdálenost versus elektrony/ vzdálenost3) dokazuje výrazné rozdíly ve struktuře lipidů, které nemohou být připsány přítomnosti léků (obrázek 8). Přídavek kombinace léků vedl k výrazném zvýšení elektronové hustoty spojené s vnějším uhlovodíkovým jádrem/oblastí hydratovaných hlav lipidů membránové dvojvrstvy ve vzdálenosti ± 1,1 x 10‘9 nm až 2,1 χ 10'9 nm od středu dvojvrstvy. Toto zvýšení elektronové hustoty v rozsahu 1,0 χ 10'9 nm je přisuzováno rovnovážnému rozmístění léků v membráně. Současně s touto změnou byl pozorován efekt neuspořádání spojený s oblastí centrálního uhlovodíkového jádra membrány ± 1,1 χ 10'9 nm. Toto snížení elekronové hustoty je důsledkem zvýšení molekulárního objemu vyplývajícího z vstupu molekul léku do oblasti vysoké molekulární hustoty poblíž membránového uhlovodíkového jádra/rozhraní s vodou. Z těchto dat je tedy možné usuzovat, že vstup kombinace léků do membránové dvojvrtsvy ovlivňuje možnosti intermolekulámího uspořádání fosfolipidových molekul podobným způsobem, jaký byl pozorován při snížení obsahu cholesterolu nebo při zvýšení teploty (Tulenko T. N., Chen M., Mason P. E., Mason R. P., „Physical effects of cholesterol on arterial smooth muscle membranes: Evidence of immiscible cholesterol domains and alterations in bilayer width during atherogenesis. J. Lipid. Res. 1998, 39 : 947 až 956, Chang Η. M., Reitstetter R., Mason R. P., Gruener R., „Attenuation of channel kinetics and condustance by cholesterol: An interpretation using structural stress as ♦ 4 4 · 4 · β · 4 , , · 4 » · 4 4 4 ] 44*4 444 444 4444 44 444 a unifying concept.“, J. Membr. Biol. 1995, 143 : 51 až 63). Bylo posáno, že takové změny v biofyzikálních vlastnostech vedou k omezení šíření volných radikálů matricí lipidové dvojvrstvy (McLean L. R., Hagaman K. A., „Effect of lipid physical statě on the rate of peroxidation of liposomes.“, Free Rádie. Biol. Med. 1992, 12 : 113 až 119).
Použití AML a ATM odděleně vedlo v porovnání s jejich kombinací k různým změnám v mambránové struktuře z důvodu specifických interakcí se stavebními fosfolipidovými molekulami (obrázek 8 a 9). Zatím co použití kombinace těchto sloučenin vedlo k 2 x 10'10nm neboli 4 % snížení (p < 0,01) celkové šířky membrány, vedlo použití samotného ATM k 5 % zvýšení (p < 0,01) šířky (2,5 x 10'1θ nm) a použití AML nijak významně neovlivnilo rozměry membrány ani vzdálenost mezi hlavami fosfolipidů uvnitř dvojvrstvy. V porovnání se samotným AML vedlo použiti ATM k výraznějšímu snížení elektronové hustoty uhlovodíkového jádra. Toto působení na mambránovou strukturu může přispívat k vyšším antioxidačním schopnostem ATM v porovnání s AML. Kombinace AML a ATM umožnila vedle jejich odlišných umístění v membráně také vytvoření nového místa interakce s lipidovou membránovou dvojvrstvou (obrázek 8).
Předkládaný vynález se tedy vztahuje k farmaceutickému prostředku obsahujícímu amlodipin a atorvastatinový metabolit. Tyto individuální farmaceuticky aktivní sloučeniny mohou být připraveny samostatně nebo jako jejich kombinace, ve formě solí a dávek poskytujících maximální terapeutickou odezvu. Tato kombinační terapie je určena k léčbě patofyziologických projevů arteriálních a příbuzných srdečních onemocnění zahrnujících mimo jiné vysoký krevní tlak, hyperlipidemii, atherosklerozu, arteriosklerózu, ischemickou chorobu srdeční, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, mrtvici a angínu pectoris. Specificky je tato kombinační terapie určena ke snižování krevního tlaku a systémové koncentrace lipidů, tak jako s nimi spojeným patofyziologickým důsledkům absence jejich regulace zahrnujícím mimo jiné cévní ochabování a ukládání a arteriosklerotického plátu. Pokud jsou tyto sloučeniny použity v kombinaci, může být jejich působení na rozličné procesy a důsledky spojené s arteriálními a příbuznými srdečními onemocněními aditivní a/nebo synergické.
Zkušeným osobám bude jistě zřejmé, že při konkrétní realizaci jednotlivých konceptů a postupů zde popsaných mohou být provedeny jisté úpravy a změny, které jsou v souladu s podstatou a rámcem předkládaného vynálezu a připojených patentových nároků.
« ·· • · · · fc • fcfc • · · fc
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje synergické účinky AML a ATM na peroxidaci lipidů za nízké terapeutické koncentrace léku (100,0 nM) v membránách obsahujících fyziologická množství cholesterolu, x Představuje procentuální inhibici peroxidace lipidů a y představuje léčbu amlodipinem (AML), atorvastatinovým metabolitem (ATM) a kombinací obou sloučenin (AML+ATM) o koncentraci 10 nM. Hodnoty jsou uvažovány pro ± standartní odchylku pro n = 6. *** Znázorňuje p < 0,001 versus kontrolní a jiné způsoby léčby.
Obrázek 2 znázorňuje na dávce závislý antioxidační účinek kombinace AML a ATM v širokém rozsahu koncentrací (0,01 až 10,0 μΜ). x Představuje procentuální inhibici peroxidace lipidů a y představuje léčbu pomocí kombinace AML a ATM za udaných mikromolámích koncentrací. Hodnoty jsou uvažovány pro ± standartní odchylku pro n = 6. *** Znázorňuje p < 0,001 versus kontrolní a jiné způsoby léčby.
Obrázek 3 znázorňuje lepší antioxidační aktivitu kombinace AML/ATM než vitamin E, jako funkci času při shodných koncentracích (10,0 μΜ). x Představuje procentuální inhibici peroxidace lipidů a y představuje léčbu pomocí kombinace amlodipinu a atorvastatinového metabolitu (AML + ATM), prázdný sloupec, nebo pomocí vitaminu E (E), čárkovaný sloupec, v obou případech za koncentrace 10 μΜ. Hodnoty jsou uvažovány pro ± standartní odchylku pro η - 6 až 12. *** Znázorňuje p < 0,001 versus kontrolní a jiné způsoby léčby.
Obrázky 4A až 4D znázorňují místa odebrání protonů (Sl, S2 a S3) pro ATM, která přispívají k antioxidační aktivitě (obrázek 4A), spolu s úvahami o stabilizaci rezonančních struktur (obrázky 4B až 4D).
Obrázek 5 znázorňuje pro srovnání účinek antioxidační aktivity AML, pokud je zkombinován s různými inhibitory HMG-CoA reduktasy za stejných koncentrací, x Představuje procentuální inhibici peroxidace lipidů a y představuje léčbu pomocí kombinace amlodipinu a atorvastatinového metabolitu (AML + ATM), tmavý sloupec, amlodipinu a mevastatinu (AML + M), čárkovaný sloupec, nebo pomocí amlodipinu a lovastatinu (AML + L), žádná inhibice peroxidace lipidů, všechny při koncentraci 1,0 μΜ. Hodnoty jsou uvažovány pro ± standartní odchylku pro n = 6 až 12. *** Znázorňuje p < 0,001 versus kontrolní a jiné způsoby léčby.
9» • ·
9 9· •· «·· · 9 · «· • · · · · · • · · · 9 9 · · • 9 · · · · • 99 ··· 99·· 99 «··
Obrázky 6A až 6B znázorňují synergické antioxidační účinky AML a ATM v lidských LDL vzorcích srovnávané s účinkem Trolox C (rozpustný vitamin E). Na obrázku 6A představuje x tvorbu thiobarbiturátových reaktivních substancí (TBARS) měřenou jako absorbanci při 532 nm a y představuje čas v hodinách. Kontrola je znázorněna plnou čarou s plnými kolečky, Trolox C (rozpustný vitamin E) je znázorněn tečkovanou čarou s plnými převrácenými trojúhelníky, samotný AML je znázorněn čárkovanou čarou s prázdnými kosočtverci, ATM samotný je znázorněn čerchovanou čarou s prázdnými kolečky a kombinace AML a ATM je znázorněna čárkovanou čarou s plnými čtverečky. Na obrázku 6B představuje x tvorbu thiobarbiturátových reaktivních substancí (TBARS) měřenou jako absorbanci při 532 nm a y představuje působení amlodipinu (AML), prázdný sloupec, atorvastatinového metabolitu (ATM), čárkovaný sloupec, nebo pomocí kombinace amlodipinu a atorvastatinového metabolitu (AML + ATM), tmavý sloupec, při koncentraci 3,0 μΜ. Hodnoty jsou uvažovány pro ± standartní odchylku. *** Znázorňuje p < 0,001 versus kontrolní a jiné způsoby léčby.
Obrázek 7 znázorňuje vypočtené enthalpie pro ATM, AML a jejich odvozených radikálů.
Obrázky 8A až 8C znázorňují x-paprskovou difrakční analýzu interakci samotných AML a ATM a jejich kombinace s lipidovou membránou, x Představuje relativní hustotu elektronů a y představuje vzdálenost v nm od středu lipidové dvojvrstvy. Ve všech třech grafech slouží plná čára jako kontrola. Na obrázku 8A je jako tečkovaná čára znázorněn AML, na obrázku 8B je jako tečkovaná čára znázorněn ATM a na obrázku 8C je jako tečkovaná čára znázorněna kombinace AML a ATM. Tmavé oblasti v každém grafu představují rozdíly v elektronových hustotách mezi kontrolními a stanovenými profily elektronové hustoty.
Obrázek 9 znázorňuje pomocí x-paprskové difrakční analýzy vliv samotného AML a ATM na rozměry membránové dvojvrstvy. x Představuje změny v šířce membrány v nm a y představuje působení AML - tmavý sloupec, ATM - šrafovaný sloupec a kombinace AML a ATM - šrafovaný sloupec. Hodnoty jsou uvažovány pro ± standartní odchylku. *** Znázorňuje p < 0,001 versus kontrolní a jiné způsoby léčby.
Dilinoleoylfosfatidylcholin (DPLC), l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylcholin (POPC) a neesterifikovaný cholesterol byly získány od firmy Avati Polar Lipids lne. (Alabaster, AL) a uchovány při - 80 °C. Alikvotní podíly LDL (L-2139) z lidské plazmy byly získány od firmy Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). Kolony Sephadex G-25 M (PD-10) byly zakoupeny od firmy Pharmacia Biotech lne. (Piscataway, NJ). Amlodipinbesylat byl získán od firmy Pfizer Central Research (Groton, CT) a hydroxy metabolit atorvastatinu byl získán od firmy Parke
4« • 4 ♦
• 4 *
• 4
444 • 44 • 4 •
>
4·4·
4444 • 4
4 • ·
4
4 Β 4 4 • 04
Davis (Ann Arbor, MI). Vitamin E, Trolox (analog Vitaminu E), lovastatin a mevastatin byly zakoupeny od firmy Sigma Chemical Co. (St Louis, MO).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Stanovení peroxidace membránových lipidů
Samostatné a kombinované na dávce závislé aktivity těchto sloučenin byly stanoveny v membránách obohacených PUF A, připravených z cholesterolu a fosfolipidu v molámím poměru 0,5 : 1 (Mason R. P., Walter M. F., Trumbore M. W., Olmstead Jr. E. G., Mason P. E., „Membrane ontioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine.
J. Mol. Cell. Cardiol. 1999, 31 : 275 až 281). Lipidy použité pro přípravu vzorků (dilinoleoylfosfatidylcholin a cholesterol) byly rozpuštěny v chloroformu (HPLC čistota, 25,0 mg/ml). Do skleněných zkumavek (13 x 100 mm) bylo přidán alikvotní podíl lipidů (1,0 mg) a chloroform byl odstraněn pomocí volného odpařování na misce pod ochrannou N2 atmosférou. Lipidy byly vysušeny za absence a za přítomnosti léku(ů) rozpuštěných v ethanolu. Zbytky rozpouštědla byly odstraněny za vakua a vzorky byly chráněny před světlem. Membránové váčky byly vytvořeny za laboratorní teploty rychlým mícháním vysušených lipidů v 1,0 ml fyziologického roztoku s přídavkem pufru HEPES (0,5 mM HEPES a 154,0 mM NaCl, pH 7,2). Konečná koncentrace fosfolipidů byla 1,0 mg/ml pufru a konečná koncentrace léku byla v rozsahu od 10,0 nM do 10,0 μΜ.
Peroxidace membránových lipidů byla, jak bylo dříve detailněji popsáno, prováděna při 37 °C v míchané vodní lázni bez přídavku exogenních stimulantů (Mason R. P., Walter M. F. Trumbore M. W., Olmstead Jr. E. G., Mason P. E., „Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine.“, J. Mol. Cell. Cardiol. 1999, 31 : 275 až 281). Po různých časových intervalech (24, 48, 65, 72 h) byl odebrán alikvotní podíl vzorku lipidu (10 až 100 μΐ) a poté bylo ke vzorku pro zastavení peroxidační reakce ihned přidáno 25 μΐ 5,0 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA) a 20 μΐ 35,0 mM butylovaného hydroxy toluenu (BHT).
Stupeň peroxidace membránových lipidů byl změřen pomocí CHOD-jodidové analýzy, jak bylo dříve podrobněji popsáno (El-Saadani M., Esterbauer H.,el-Sayed M., Gober M., Nassar A. Y., Jurgens G., „A spectroscopic assay for lipid peroxides in sérum lipoproteins using a commercially available reagent.“, J. Lipid. Res. 1989, 30 : 627 až 630). Množství I3' bylo stanoveno podle následující reakce, kde L reprezentuje fosfolipidovou molekulu:
| fc· · | 9 fcfc | fc* fc | ||
| • * | • · | fcfc · · | • fc | • fc |
| • | • | • « | fc · | |
| • | • fc | • fc | « · · | |
| • | • | fc · | • · | |
| • fcfcfc | fc·· | • fcfc fcfcfcfc | • fc | • fc |
LOOH + 2Η· + 2Γ -> LOH + H2O +12 I2 + 21' -> I3'
Po různých časových intervalech byl odebrán alikvotní podíl membránového vzorku a poté byl přidán k 1,0 ml barevného CHOD činidla (E. M. Science, Gibbstown, NJ), který obsahoval 20,0 μΜ BHT, 24,0 μΜ EDTA a 0,2 % Triton-X. Vzorek byl poté zabalen do fólie a ponechán 2 h inkubovat za nepřítomnosti světla a nakonec byla změřena absorbance vzorku při 365 nm (ε = 2,4 χ 104 M^cm'1). Jako slepý pokus byl vedle vzorků měřen v triplikátech vzorek obsahující 76,7 μΐ 0,652 mM HEPES, 20 μΐ 5,0 mM EDTA a 33 μΐ DDI vody. Stupeň peroxidace membránových lipidů byl měřen v triplikátech pro každou koncentraci léku a porovnán s kontrolními vzorky, které neobsahovaly lék. Statistická významnost těchto experimentů byla vypočtena pomocí nepárového t-testu. Významnost byla přijatená při p < 0,05.
Příklad 2: Stanovení oxidace LDL
Vedle stanovení na lipidových membránách byla stanovena aktivita AML a ATM na lidských LDL. EDTA obsažená ve vzorcích LDL byla odstraněna pomocí gelové filtrace na filtračních kolonách PD-10 Sephadexu G25-M s použitím PBS (promytým dusíkem) jako eluentu. Vzorky LDL (50 pg proteinu / ml) byly poté preinkubovány za absence nebo za přítomnosti léku (3,0 μΜ) po dobu 30 minut při 37 °C. Oxidace LDL byla poté indukována přídavkem 10,0 μΜ CuSCL. Časový průběh oxidace LDL měřený pomocí tvorby TBARS byl zanamenáván po dobu 6 hodin při 37 °C (Mak I. T., Kramer J. H., Weglicki W. B., „Potentiation of free radical-induced lipid peroxidative injury to sarcolemnal membranes by lipid amphiphiles.“, J. Biol. Chem. 1986, 261 : 1153 až 1157). Oxidace LDL stanovená pomocí TBARS metody byla popsána sigmoidální kinetickou křivkou s počáteční lag fází následovanou silnou propagací a konečnou fází plato (Esterbauer H., Gebicky J., Puhl H., Jurgens G., „The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modifícation of LDL.“, Free Rádie. Biol. Med. 1992, 13 : 341 až 390). Obsah proteinů v LDL byl stanoven pomocí analytické soupravy Coomasie Protein Plus od firmy Pierce Chemical („A rapid and sensitive method for the quantitation od microgram quantities of protein utilizing the priciple of protein-dye binding.“, Anal. Biochem. 1976, 72 : 248 až 254).
Φ Φ φ φ ΦΦ ·» φφφφ φφφφ ΦΦΦ
Příklad 3: X-paprsková difrakční analýza pod malým úhlem
X-paprsková difrakční analýza pod malým úhlem byla použita k přímému výzkumu molekulárních membránových interakcí AML a ATM. Lipidy použité pro tyto vzorky (l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylcholin a cholesterol) byly rozpuštěny v chloroformu (HPLC čistota, 10,0 mg/ml). Membránové váčky byly vytvořeny z těchto lipidů pomocí stejné metody, která ja popsána u peroxidaěních experimentů. Konečná koncentrace fosfolipidů byla 5,0 mg/ml pufru a molámí poměr léku k fosfolipidů byl 1 : 15. Membránové vzorky byly pro difrakční analýzu připraveny pomocí centrifugace, jak bylo posáno dříve (Chester D. W., Herbette L. G., Mason R. P., Joslyn A. F., Triggle D. J., Koppel D. E., „Diffusion of dihydropyridine calcium channel antagonists in cardiac sarcolemmal lipid multibilayers.“, Biophys. J. 1987, 52 : 1021 až 1030). Váčky byly vloženy do sedimentačních cel, které obsahovaly podklad z hliníkové fólie. Váčky byly sedimentovány v rotoru SW-28 (Beckman Instruments Fullerton, CA) při 35 000 g po dobu 1,5 h při 5 °C. Po skončení centrifugace byl supernatant oddělen od pelet a vzorky byly připevněny na skleněné nástavce. Vzorky byly umístěny do uzavřených nádob pro kontrolu relativní vlhkosti a teploty v průběhu difrakční ch experimentů, jak bylo dříve podrobněji popsáno (Chester D. W., herbette L. G., Mason R. P., Joslyn A. F., Triggle D. J., Koppel D. B., „Diffusion of dihydropyridine calcium channel antagonists in cardiac sarcolemmal lipid multibilayers.“, Biophys. J. 1987, 52 : 1021 až 1030).
X-paprskové difrakční experimenty byly provedeny měřením vzorků pomocí kolimovaného zářiče, přes nikl filtrovaných monochromatických x-paprsků (CuKa 1,54 x 10'10 nm) produkovaných pomocí vysoce výkonného rotačního anodového mikroohniskového generátoru (Rigaku Rotaflex RU-200, Danvers, MA). Dráha paprsku s pevnou geometrií sestávala z jediného niklem pokrytého Franksova zrcadla definujícího čárový zdroj, kde Ka a Ka nejsou rozlišeny. Difrakční data byla shromážděna na jednorozměrném polohově citlivém elektronickém detektoru (Innovative Technologie, Newburyport, MA) umístěném ve vzdálenosti 150 mm od vzorku. Každý poledníkový difrakční pík byl korigován podle Lorentze a podle pozadí, jak bylo dříve popsáno (Mason R. P., Gonye G. E., Chester D. W., Herbette L. G., „Partitioning and location of Bay K 8644, 1,4-dihydropyridine calcuim channel antagonist, in model and biological membranes.“, Biophys. J. 1989, 55 : 769 až 778). Fáze pro data čtvrtého řádu byly určeny pomocí bobtnavé analýzy (Moody M. F., „X-ray diffřaction pattem of nerve myelin: A method for determining the phases.“, Science 1963, 142 : 1173 až 117). Fourierovy transformace dat byly provedeny pomocí softwaru Origin (Microcal Software, Nothampton, MA).
Claims (62)
1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:
a) účinné množství amlodipinu,
b) účinné množství hydroxylovaného atorvastatinového metabolitu (ATM), a
c) farmaceuticky přijatelné pomocné látky, kde účinná množství amlodipinu a ATM jsou dostačující pro výraznou inhibici peroxidace lipidů v lidských nízkohustotních lipoproteinech nebo lipidových membránách a k dosažení terapeutického efektu.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že amlodipin je poskytován jako terapeuticky účinný derivát amlodipinu.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 vyznačující se tím, že terapeuticky účinný derivát amlodipinu představuje amlodipinbesylat.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že snižuje riziko arteriální a příbuzné srdeční choroby.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4 vyznačující se tím, že arteriální a příbuzná srdeční choroba je vybrána ze skupiny zahrnující vyskoký krevní tlak, hyperlipidemii, atherosklerózu, arteriosklerózu, ischemickou chorobu srdeční, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, mrtvici a angínu pectoris.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že snižuje krevní tlak.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že snižuje krevní tlak na úroveň odpovídající sníženému riziku arteriální a příbuzné choroby.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že snižuje krevní tlak na úroveň statisticky shodnou s úrovní přirozenou.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že snižuje systémové koncentrace lipidů.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 vyznačující se tím, že snižuje systémové koncentrace lipidů na úrovně odpovídající sníženému riziku arteriální a příbuzné srdeční choroby.
·* 1 • · 1
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 vyznačující se tím, že snižuje systémové koncentrace lipidů na úrovně statisticky shodné s přirozenými úrovněmi.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů na úrovně odpovídající sníženému riziku arteriální a příbuzné srdeční choroby.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů na úrovně statisticky shodné s úrovněmi přirozenými.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že současně snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že současně snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů na úrovně odpovídající sníženému riziku arteriální a příbuzné srdeční choroby.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že současně snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů na úrovně statisticky shodné s úrovněmi přirozenými.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že synergicky snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů.
.}
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18 vyznačující se tím, že synergicky snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů na úrovně odpovídající sníženému riziku arteriální a příbuzné srdeční choroby.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 18 vyznačující se tím, že synergicky snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů na úrovně statisticky shodné s úrovněmi přirozenými.
21. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17 a 18 až 20 vyznačující se tím, že současné snížení krevního tlaku a systémových koncentrací lipidů je alespoň částečně způsobeno sníženou oxidací lipidů.
22. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) terapeuticky účinné množství kombinace amlodipinu a hydroxylovaného atorvastatinového metabolitů, a
b) farmaceuticky přijatelné pomocné látky, který snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů, což je alespoň částečně způsobeno sníženou oxidací lipidů.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22 vyznačující se tím, že amlodipin je poskytován jako terapeuticky účinný derivát amlodipinu.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že terapeuticky účinný derivát amlodipinu představuje amlodipinbesylat.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 22 vyznačující se tím, že snižuje riziko arteriální a příbuzné srdeční choroby.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25 vyznačující se tím, že arteriální a příbuzná srdeční choroba je vybrána ze skupiny zahrnující vyskoký krevní tlak, hyperlipidemii, atherosklerózu, arteriosklerózu, ischemickou chorobu srdeční, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, mrtvici a angínu pectoris.
• ·
J • ·
V
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 22 vyznačující se tím, že snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů na úrovně odpovídající sníženému riziku arteriální a příbuzné srdeční choroby.
• 9 • · · • ·
9 9 9
9 9
9999 999
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 22 vyznačující se tím, že snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů na úrovně statisticky shodné s úrovněmi přirozenými.
29. Způsob léčby arteriální a příbuzné srdeční choroby a výrazné omezení tvorby lipidových peroxidů v LDL a lipidových membránách vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství kombinace amlodipinu a hydroxylovaného atorvastatinového metabolitu.
30. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že amlodipin je poskytován jako terapeuticky účinný derivát amlodipinu.
31. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že terapeuticky účinný derivát amlodipinu představuje amlodipinbesylat.
32. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že arteriální a příbuzná srdeční choroba je vybrána ze skupiny zahrnující vyskoký krevní tlak, hyperlipidemii, atherosklerózu, arteriosklerózu, ischemickou chorobu srdeční, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, mrtvici a angínu pectoris.
33. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že amlodipin a atorvastatinový metabolit jsou podávány jako společný lék.
34. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že amlodipin a atorvastatinový metabolit jsou podávány jako samostatné léky.
35. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že amlodipin a atorvastatinový metabolit jsou podávány ve stejnou dobu.
36. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že amlodipin a atorvastatinový metabolit jsou podávány v různých dobách.
• ·· ·
37. Způsob výrazně omezující oxidaci lipidů a snižující krevní tlak a systémové koncentrace lipidů vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pro tyto účely terapeuticky účinného množství amlodipinu a hydroxylovaného atorvastatinového metabolitů.
38. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že amlodipin je poskytován jako terapeuticky účinný derivát amlodipinu.
39. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že terapeuticky účinný derivát amlodipinu představuje amlodipinbesylat.
40. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že amlodipin a atorvastatinový metabolit jsou podávány jako společný lék.
41. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že amlodipin a atorvastatinový metabolit jsou podávány jako samostatné léky.
42. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že amlodipin a atorvastatinový metabolit jsou podávány ve stejnou dobu.
43. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že amlodipin a atorvastatinový metabolit jsou podávány v různých dobách.
44. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů na úrovně odpovídající sníženému riziku arteriální a příbuzné srdeční choroby.
45. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že arteriální a příbuzná srdeční choroba je vybrána ze skupiny zahrnující vyskoký krevní tlak, hyperlipidemii, atherosklerózu, arteriosklerózu, ischemickou chorobu srdeční, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, mrtvici a anginu pectoris.
46. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů na úrovně statisticky shodné s úrovněmi přirozenými.
47. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 37 až 46 vyznačující se tím, že snížení krevního tlaku a systémových koncentrací lipidů je alespoň částečně způsobeno sníženou oxidací lipidů.
48. Způsob synergicky omezující oxidaci lipidů vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství kombinace amlodipinu a hydroxylovaného atorvastatinového metabolitů.
49. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že amlodipin je poskytován jako terapeuticky účinný derivát amlodipinu.
50. Způsob podle nároku 49 vyznačující se tím, že terapeuticky účinný derivát amlodipinu představuje amlodipinbesylat.
51. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že amlodipin a atorvastatinový metabolit jsou podávány jako společný lék.
52. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že amlodipin a atorvastatinový metabolit jsou podávány jako samostatné léky.
53. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že amlodipin a atorvastatinový metabolit jsou podávány ve stejnou dobu.
54. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že amlodipin a atorvastatinový metabolit jsou podávány v různých dobách.
55. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek snižuje oxidaci lipidů na úroveň odpovídající odpovídající sníženému riziku arteriální a příbuzné srdeční choroby.
56. Způsob podle nároku 55 vyznačující se tím, že arteriální a příbuzná srdeční choroba je vybrána ze skupiny zahrnující vyskoký krevní tlak, hyperlipidemii, atherosklerózu, c · · · arteriosklerózu, ischemickou chorobu srdeční, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, mrtvici a angínu pectoris.
57. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:
a) terapeuticky účinné množství amlodipinu,
b) terapeuticky účinné množství hydroxylovaného atorvastatinového metabolitu, a
c) farmaceuticky účinné pomocné látky
58. Farmaceutický prostředek podle nároku 57 vyznačující se tím, že amlodipin je poskytován jako terapeuticky účinný derivát amlodipinu.
59. Farmaceutický prostředek podle nároku 57 vyznačující se tím, že terapeuticky účinný derivát amlodipinu představuje amlodipinbesylat.
60. Způsob snižující krevní tlak a systémové koncentrace lipidů vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství kombinace amlodipinu a hydroxylovaného atorvastatinového metabolitu.
61. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek synergicky snižuje krevní tlak a systémové koncentrace lipidů na úrovně statisticky shodné s úrovněmi přirozenými.
62. Způsob podle nároku 61 vyznačující se tím, že synergické snížení krevního tlaku a systémových koncentrací lipidů je alespoň částečně způsobeno sníženou oxidací lipidů.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13066599P | 1999-04-23 | 1999-04-23 | |
| US14530599P | 1999-07-23 | 1999-07-23 | |
| US15112199P | 1999-08-27 | 1999-08-27 | |
| US16659299P | 1999-11-19 | 1999-11-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013793A3 true CZ20013793A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=27494873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013793A CZ20013793A3 (cs) | 1999-04-23 | 2000-04-18 | Farmaceutický prostředek obsahující amlodipin, způsob léčby a způsob sniľování krevního tlaku |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1173172B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002542289A (cs) |
| KR (1) | KR20020024581A (cs) |
| CN (1) | CN1351492A (cs) |
| AP (1) | AP2001002324A0 (cs) |
| AT (1) | ATE314846T1 (cs) |
| AU (1) | AU4647000A (cs) |
| BG (1) | BG106115A (cs) |
| BR (1) | BR0010689A (cs) |
| CA (1) | CA2370639A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013793A3 (cs) |
| DE (1) | DE60025344T2 (cs) |
| DK (1) | DK1173172T3 (cs) |
| EA (1) | EA004435B1 (cs) |
| EE (1) | EE200100555A (cs) |
| ES (1) | ES2256005T3 (cs) |
| HK (1) | HK1043741A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0201016A3 (cs) |
| IL (1) | IL146085A0 (cs) |
| IS (1) | IS6118A (cs) |
| NO (1) | NO20015128L (cs) |
| OA (1) | OA11870A (cs) |
| PE (1) | PE20010055A1 (cs) |
| PL (1) | PL351408A1 (cs) |
| PT (1) | PT1173172E (cs) |
| SK (1) | SK15382001A3 (cs) |
| SV (1) | SV2002000058A (cs) |
| TN (1) | TNSN00085A1 (cs) |
| UY (1) | UY26118A1 (cs) |
| WO (1) | WO2000064443A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
| CN100430057C (zh) * | 2005-04-08 | 2008-11-05 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物 |
| KR101467110B1 (ko) * | 2013-08-01 | 2014-11-28 | 한국방송공사 | 코로나링을 구비한 지선애자 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5385929A (en) * | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. |
-
2000
- 2000-04-18 PT PT00928200T patent/PT1173172E/pt unknown
- 2000-04-18 EP EP00928200A patent/EP1173172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-18 PL PL00351408A patent/PL351408A1/xx unknown
- 2000-04-18 WO PCT/US2000/010465 patent/WO2000064443A1/en not_active Ceased
- 2000-04-18 AU AU46470/00A patent/AU4647000A/en not_active Abandoned
- 2000-04-18 IL IL14608500A patent/IL146085A0/xx unknown
- 2000-04-18 EE EEP200100555A patent/EE200100555A/xx unknown
- 2000-04-18 CN CN00807935A patent/CN1351492A/zh active Pending
- 2000-04-18 BR BR0010689-5A patent/BR0010689A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 EA EA200101112A patent/EA004435B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 CA CA002370639A patent/CA2370639A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-18 OA OA1200100272A patent/OA11870A/en unknown
- 2000-04-18 CZ CZ20013793A patent/CZ20013793A3/cs unknown
- 2000-04-18 AP APAP/P/2001/002324A patent/AP2001002324A0/en unknown
- 2000-04-18 SK SK1538-2001A patent/SK15382001A3/sk unknown
- 2000-04-18 AT AT00928200T patent/ATE314846T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 DE DE60025344T patent/DE60025344T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-18 ES ES00928200T patent/ES2256005T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-18 HU HU0201016A patent/HUP0201016A3/hu unknown
- 2000-04-18 HK HK02105343.1A patent/HK1043741A1/zh unknown
- 2000-04-18 JP JP2000613434A patent/JP2002542289A/ja not_active Withdrawn
- 2000-04-18 DK DK00928200T patent/DK1173172T3/da active
- 2000-04-18 KR KR1020017013547A patent/KR20020024581A/ko not_active Withdrawn
- 2000-04-19 PE PE2000000374A patent/PE20010055A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-21 TN TNTNSN00085A patent/TNSN00085A1/fr unknown
- 2000-04-24 UY UY26118A patent/UY26118A1/es unknown
- 2000-04-25 SV SV2000000058A patent/SV2002000058A/es unknown
-
2001
- 2001-10-19 IS IS6118A patent/IS6118A/is unknown
- 2001-10-19 NO NO20015128A patent/NO20015128L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 BG BG106115A patent/BG106115A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7129265B2 (en) | Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy | |
| Suzumura et al. | Protective effect of fluvastatin sodium (XU-62-320), a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor, on oxidative modification of human low-density lipoprotein in vitro | |
| Napoli et al. | Sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension | |
| AU2002211452B2 (en) | Compositions and methods for lowering plasma lipoprotein(a) and risk factors of cardiovascular diseases | |
| Hosseini et al. | A randomized, double-blind, placebo-controlled, prospective, 16 week crossover study to determine the role of Pycnogenol in modifying blood pressure in mildly hypertensive patients | |
| KR20130004942A (ko) | 부작용을 최소화하면서 과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증과 연관된 질환 또는 질병의 치료 방법 | |
| US20020052394A1 (en) | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on cholesterol crystal formation inhibition and aortic endothelial cell nitric oxide release | |
| US20050119270A1 (en) | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release | |
| Mason | A rationale for combination therapy in risk factor management: a mechanistic perspective | |
| Mason | A rationale for combined therapy with a calcium channel blocker and a statin: evaluation of basic and clinical evidence | |
| CZ20013793A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující amlodipin, způsob léčby a způsob sniľování krevního tlaku | |
| SUZUMURA et al. | Inhibitory effects of fluvastatin and its metabolites on hydrogen peroxide-induced oxidative destruction of hemin and low-density lipoprotein | |
| Lapenna et al. | Antioxidant activity of amiodarone on human lipoprotein oxidation | |
| JP2002542289A5 (cs) | ||
| MXPA01010694A (en) | Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin | |
| Lopez et al. | Atherosclerosis, Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: Mitochondria-Targeted Antioxidants as Potential Therapy | |
| Mühlberg et al. | Pharmacokinetics of triamterene in geriatric patients—influence of piretanide and hydrochlorothiazide | |
| Cremonesi et al. | Efficacy and tolerability of delapril plus indapamide versus lisinopril plus hydrochlorothiazide combination treatments in mild to moderate hypertension: A multicenter, randomized clinical study | |
| NZ550341A (en) | Sustained-release oral molsidomine compostion for treating atherosclerosis |