CZ20013614A3 - Terapeutický farmaceutický přípravek - Google Patents
Terapeutický farmaceutický přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013614A3 CZ20013614A3 CZ20013614A CZ20013614A CZ20013614A3 CZ 20013614 A3 CZ20013614 A3 CZ 20013614A3 CZ 20013614 A CZ20013614 A CZ 20013614A CZ 20013614 A CZ20013614 A CZ 20013614A CZ 20013614 A3 CZ20013614 A3 CZ 20013614A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- docetaxel
- administered
- dose
- rhumab her2
- her2
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims abstract description 78
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims abstract description 78
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims abstract description 78
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 5
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 32
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 9
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 9
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 3
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 4-methylumbelliferyl beta-D-galactoside Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Drying Of Gases (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Terapeutický farmaceutický přípravek
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové terapeutické a synergické kombinace antineoplastických činidel, která jsou užitečná pro léčení rakoviny.
Dosavadní stav techniky
Podrobněji se předložený vynález týká použití docetaxelu v kombinaci s rekombinantní humanizovanou anti-HER2 protilátkou, rhuMAb HER2, pro léčení rakovin.
Definice vybraných pojmů jsou následující:
docetaxel označuje účinnou složku TAXOTERU(R) nebo jinak TAXOTERE(R) samotný, rhuMAb HER2 nebo trastuzumab označuje účinnou složku HERCEPTINU(R) nebo jinak HERCEPTIN(R) samotný,
HER2 znamená lidský epidermální růstový faktor 2, transmembránový glykoproteinový receptor (p185HER2) o molekulové hmotnosti 185 000 a léčivo nebo léčiva označují shora uvedené účinné složky nebo léčivé přípravky nebo farmaceutické přípravky, které je obsahují.
Předcházející výzkumní pracovníci uváděli, že docetaxol (TAXOTERE(R)) a jeho deriváty (jako je TAXOL(R), paclitaxel) jsou užitečné při léčení maligních neoplasmů, jako jsou pevné nádory a další zhoubná bujení. Evropský patent č. 0 253 738 a Mezinárodní patentová přihláška WO 92/09589 popisují způsob výroby docetaxelu. Obecně dávky, které je různé podle pacienta, obsahují mezi 60 a 400 mg/m2 docetaxelu. Obvykle se docetaxol podává intravenózní cestou v dávkách 60 až 100 mg/m2 «9 ·* * ·
9 9 9 «
9999 99
během 1 hodiny každé 3 týdny (Franco Cavelli a spol.: Textbook of Medical Oncology, 1997, Martin Dunitz Ltd., strana 4623.).
Mnoho klinických studí potvrdilo účinnost docetaxelu při léčení mnoha typů rakovin, zvláště rakoviny prsu. Účinky docetaxelu jsou ukázány jak v první tak ve druhé linii terapií. O mechanismu účinku docetaxelu se předpokládá, že probíhá přes zvýšení sestavení mikrotubulů a inhibici depolymerace tubulinu na buněčné úrovni.
Bylo také zjištěno, že humanizovaná rekombinantní monoklonální protilátka rhuMAb HER2, Trastuzumab, HERCEPTIN<R), Genentech) je účinná při léčení rakovin, které exprimují HER2. Gen známý jako neu nebo c-eróB-2 kóduje receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru, známý jako HER2. HER2 je transmembránová receptorová tyrosinkinasa s částečnou homologií s receptorem epidermálního růstového faktoru, při čemž oba tyto receptory patří k nadčeledi tyrosinkinasového receptoru typu 1. Asi 30 % nádorů prsu u člověka poskytuje nadexpresi HER2. Tato nadexprese souvisí se špatnou prognózou. rhuMAb HER2 inhibuje růst buněk rakoviny prsu poskytujících nadexpresi HER2 a vykazuje některé klinické aktivity jako jediné činidlo.
Bylo také popsáno, že rhuMAb HER2 zvyšuje protinádorovou aktivitu chemoterapeutických činidel proti xenoimplantátům lidské rakoviny prsu poskytujícím nadexpresi HER2/neu (Baselga a spol.: Cancer Research, 1. července 1998, 58, 2825 až 2831.), ale tento výsledek byl založen pouze na předklinických zvířecích modelech.
Dále pak obě léčení, taxoterem a rhuMAb HER2, používaná samotná mohou mít znepokojivé vedlejší účinky. Všechna léčení založená na taxoidních derivátech, včetně docetaxelu, mohou vykazovat vážné a obtížné toxicity, jako je mimo jiné myelosuprese, neutropenie, hypersenzitivita, periferní neuropatie a retence kapalin (Fumoleau a spol.: Bull. Cancer 1995, 82(8), 629 až 636.). I když neutropenie, alopecie a mukositida jsou zřídka způsobeny léčením rhuMAb HER2, bylo ukázáno, že toto • « «
9» · · » • 9 9 •··· 9 9 léčivo souvisí se srdeční dysfunkcí. Když se takové toxicity objeví, dávkování těchto léčiv musí být omezeno s výsledným omezeným účinnosti tohoto léčení.
Důsledkem toho je, že v oblasti techniky existuje neuspokojená potřeba farmaceutických přípravků a způsobů léčení rakoviny, které zvyšují aktivitu docetaxelu a rhuMAb HER2 bez zvýšení množství podávaných dávek a bez zvýšení nepříznivých vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Předložený vynález zahrnuje způsoby léčení rakovin, vyznačujících se tím, že se docetaxel a rhuMAb HER2 podávají v množstvích účinných pro vznik synergického účinku u pacienta, který to potřebuje. Mezi výhodné znaky tohoto vynálezu patří prostředky, v nichž poměry docetaxelu a rhuMAb HER2 poskytují terapeutickou synergickou aktivitu. Zlepšená účinnost této kombinace byla demonstrována stanovením výsledné terapeutické synergie. Tato terapeutické synergie byla demonstrována tím, že se ukázalo, že tato kombinace je terapeuticky lepší než jedna nebo druhá složka použitá ve své optimální dávce (T. H. Corbett a spol.: Cancer Treatments Reports 1982, 66, 1187.). Pro demonstrování účinnosti kombinace je potřeba srovnat maximální tolerovanou dávku odděleně každé jednotlivé složky, o kterou se jedná.
Bylo také objeveno, že kombinace docetaxelu a rhuMAb HER2 významně snižuje vyvinutí objemu nádoru proti tomu, co by bylo předpovězeno při podání každé sloučeniny samotné savcům s infikovaným nádorem.
Jiný aspekt tohoto vynálezu zahrnuje nové farmaceutické sestavy a nová léčiva obsahující docetaxel v kombinaci s rhuMAb HER2 pro léčení rakovin.
·* ** • « · <
• · « • · · * • · » «·«« **
• · 9 9 9 · « » · < · »M ·«·» »♦ ···
Ještě jiný aspekt tohoto vynálezu se týká nových schémat podávání docetaxelu a rhuMAb HER2 pro léčení rakovin, při němž se rhuMAb HER2 podává jednou za týden a docetaxel se podává buď jednou za týden nebo jednou za tři týdny.
Popis výhodných provedení
Autoři předloženého vynálezu na klinických pokusech ukázali, že kombinace docetaxelu a rhuMAb HER2 v příslušných dávkách vykazují nečekaný a silný synergický terapeutický účinek při léčení neoplastických onemocnění, zvláště rakovin prsu, a podrobněji metastatických rakovin prsu, při nichž dochází k nadexpresi HER2/protoonkogenu. Obecně se podle tohoto vynálezu docetaxel podává v dávce přibližně 20 až 100 mg/m2 a rhuMAb HER2 se podává v dávce 2 až 10 mg/kg. Ve specifickém provedení podle vynálezu se docetaxel podává v dávce přibližně 75 mg/m2 jednou za každé tři týdny a rhuMAb HER2 se podává nejdříve v dávce 4 mg/kg a potom týdně v dávce 2 mg/kg. V jiném provedení vynálezu se docetaxel podává v dávce 35 mg/m2 týdně a rhuMAb HER2 se podává v počáteční dávce přibližně 4 mg/kg následované 2 mg/kg týdně. V obou těchto specifických provedeních tato kombinace vykazuje terapeutickou synergii.
Terapeutická synergie je ukázána na tom, že tato kombinace je terapeuticky lepší než jedna nebo druhá ze složek použitých ve své optimální dávce (T. H. Corbett a spol.: Cancer Treatments Reports 1982, 66, 1187.). Proto musí být nejdříve vzaty v úvahu míru odpovědí získané u jednotlivých složek.
rhuMAb HER2 podávaná samotná, ve dvou nedávno publikovaných klinických studiích, poskytuje kompletní remisi a částečná remisní data, z nichž byly vypočteny výsledné objektivní míry odpovědi. Tato první studie uvádí celkovou objektivní míru odpovědi jako 11,6 % (J. Baselga a spol.; Oncology březen 1997, Supplement 2, 43 až 48.). Druhá studie, která byla vícenárodnostní, popsala dva velké klinické pokusy, při nichž byla protilátka podávána pacientům v první nasycovací dávce 4 mg/kg následované týdenním podáváním 2 mg/kg, což je dávka a podávání používané v předložených příkladech. V této velké studii bylo osm úplných odpovědí (4 %) a 26 ·· • · 4 · • · · • · · « · · ···· ··
| * | ·· | ·· |
| ·· | * · | • · |
| • | • | • · |
| • | • | • · · |
| • | • | • · |
částečných odpovědí (11 %) s objektivní celkovou mírou odpovědi 15 % (M. A. Cobleigh, C. L. Vogel a spol.: J. Clin. Oncology 1999, 17, 2639 až 2648.).
Samotný docetaxel v několika podnikových soukromých studiích poskytly celkové míry odpovědi 40 až 43 % (v druhé linii terapie v dávce 100 mg/m2), 48 % (v první linii terapie v dávce 75 mg/m2) a 61 % (v první linii terapie v dávce 100 mg/m2).
Při srovnání s níže uvedenými příklady 1 a 2 nižší, a tedy méně toxická dávka docetaxelu podávaná v kombinaci s rhuMAb HER2 poskytla neočekávaně lepší celkovou míru odpovědi při srovnání s kteroukoliv složkou samotnou. Konkrétně - v těchto studiích druhé linie byla rhuMAb HER2 podávána v počáteční nasycovací dávce 4 mg/kg následované týdenním podáváním 2 mg/kg, zatímco docetaxel byl podáván v dávce 75 mg/m2 každých dvacet jeden den. Celková míra odpovědi dosud získaná v této předběžné studii byla 44 %, což je ve skutečnosti lepší než míra druhé linie docetaxelu samotného (40 až 43 %) získaná dříve, protože dávka docetaxelu potřebná v kombinaci byla o 25 mg/m2 menší než 100 mg/m2 u monoterapie. Dále pak celková míra odpovědi 44 % je také významně lepší než celková míra odpovědi 15 %, jestliže se rhuMAb HER2 používá samotná. Tento výsledek tedy ukazuje terapeutickou synergii.
Podobně v příkladu 3 nižší dávka docetaxelu podávaná v kombinaci s rhuMAb HER2 poskytla neočekávaně lepší celkovou míru odpovědi při srovnání s kteroukoliv složkou samotnou. Konkrétně - u pacientů s nadexpresí HER2 při léčení první linie metastáze rakoviny prsu byl týdně podáván docetaxel v dávce 35 mg/m2 a týdně podávána rhuMAb HER2 v dávce 2 mg/kg po počáteční nasycovací dávce 4 mg/kg. Celková míra odpovědi byla 54 %. To je lepší než míra odpovědi 48 % pro docetaxel v první linii terapie dávkou 75 mg/m2 a než míra odpovědi 15 % pro rhuMAb HER2 samotné v identických množstvích a identickém způsobu podávání. Jinými slovy menší dávka docetaxelu a stejné množství rhuMAb HER2, jestliže se používají v kombinované terapii, poskytují celkovou míru odpovědi 54 %, což je lepší než kterékoliv léčivo samotné. Tato kombinace docetaxel/rhuMAb HER2 byla tedy terapeuticky synergícká.
Nové použití docetaxelu není omezeno na kombinace podávané odděleně, ale zahrnuje také prostředky získané fyzikální asociací docetaxelu a rhuMAb HER2, ale v kterémkoliv tomto případě se získá synergický terapeutický účinek.
Bylo také zjištěno, že toto nové použití docetaxelu podle vynálezu může umožnit, že jev pleiotropní rezistence nebo rezistence na více léčiv nebo jiný mechanismus rezistence je vynechán nebo opožděn. Jak je níže popsáno v příkladech 1 a 2, mnoho klinických pacientů, kteří byli úspěšně léčeni kombinací podle vynálezu jako druhé linie terapie, selhali při odpovědi na jiné formy chemoterapie, což ukazuje, že tato nová kombinace je účinná při potírání forem rakoviny rezistentních na více léčiv nebo jinak rezistentních forem rakoviny.
Docetaxel může být podáván jednou týdně nebo jednou každé tři týdny. Může být podáván během jedné hodiny nebo po kratší dobu, jako je 30 minut, nebo po jakoukoliv dobu mezi 30 minutami a jednou hodinou. Dávka docetaxelu bude různá podle povahy rakoviny, která se má léčit, podle intervalu, v němž se léčivo podává, a podle způsobu podávání. Výhodnou dávkou je obvykle 100 mg/m2 nebo 75 mg/m2 každé tři týdny. Popřípadě může být dávka menší než 100 mg/m2 nebo může být dávkování mezi 20 mg/m2 a 100 mg/m2. Například vhodné dávky jsou mezi 20 a 50 mg/m2, s výhodou 40 mg/m2 při týdenním podávání.
Monoklonální protilátka, rhuMAb HER2, se obvykle podává jednou týdně. rhuMAb HER2 se může příslušně podávat během doby přibližně 30 až 120 minut, s výhodou během 90 minut. Každá dávka rhuMAb HER2 může být v rozmezí 2 až 20 mg/kg. V nejvýhodnějším provedení se monoklonální protilátka podá na počátku v dávce 4 mg/kg a následující dávky přibližně 2 mg/kg týdně.
Jak docetaxel tak rhuMAb HER2 se mohou podávat parenterálně, ale s výhodou se podávají intravenózním způsobem (IV). Léčiva se mohou podávat také intraperitoneálně v případě lokalizované místní terapie. Obě léčiva se mohou podávat současně, odděleně nebo v jistém rozmezí doby od sebe tak, aby se získala maximální účinnost této kombinace. U každého podávání je možné, že se podávání mění od rychlého celkového podávání do kontinuální infuze.
Léčiva pro intravenózní podávání jsou obvykle farmaceuticky přijatelné, sterilní roztoky nebo suspenze, které se mohou popřípadě připravovat podle potřeby v době použití nebo právě před použitím. Pro přípravu nevodných roztoků nebo suspenzí se mohou použít přírodní rostlinné oleje, jako je olivový olej nebo sezamový olej, kapalná vazelína nebo organické estery vhodné pro injekce, jako je ethyloleát. Sterilní vodné roztoky mohou sestávat z roztoku produktu ve vodě. Vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podávání za předpokladu, že pH je příslušně upraveno a že roztok byl upraven tak, aby byl isotonický, například vhodným množstvím chloridu sodného nebo glukosy. Sterilizace se může provádět zahříváním nebo jakýmikoliv jinými prostředky, které neovlivňují nepříznivě prostředek. Léčiva mohou existovat také ve formě liposomů nebo ve formě asociace s cyklodextriny, polyethylenglykoly nebo polysorbáty. Prostředky pro orální a intraperitoneální podávání znamenají s výhodou vodné suspenze nebo roztoky.
Prostředky používající docetaxel podle vynálezu obsahují léčiva a jedno nebo více vhodných farmaceuticky přijatelných excipiens. Vhodný farmaceutický přípravek docetaxelu může být dodáván ve 20mg nebo 80mg ampulkách obsahujících 0,59 ml nebo 2,36 ml roztoku 40 mg/ml docetaxelu v polysorbátu. Tato ampulka se potom zředí ampulkou s odpovídajícím dodatečně dodaným rozpouštědlem obsahující 1,83 ml nebo 7,33 ml 13% ethanolového roztoku zředěného vodou. Koncentrace docetaxelu ve výsledném získaném roztoku je 10 mg/ml.
Protilátka rhuMAb HER2 se dodává pro použití jako přípravek vysušený vymrazením s nominálním obsahem 400 mg na ampulku pro parenterální podávání.
Může se připravovat s histidinem, trehalosou a polysorbátem 20 nebo v jakékoliv kombinaci s nimi. Každá ampulka se rekonstituuje 20 ml bakteriostatické vody pro injekci, USP (obsahující 1,1 % benzylalkoholu), která se dodává s každou ampulkou. Rekonstituovaný roztok obsahuje 22 mg/,l rhuMAb HER2 a může se přidat do 250 ml 0,9 chloridu sodného pro injekce (USP). Tento přípravek může být určen pro násobné použití, ale musí být použit během 28 dnů po rekonstituci.
Podle vynálezu je výhodné, aby množství docetaxelu představovalo přibližně 10 až 90 % hmotn. z této kombinace. Tento obsah se může měnit podle povahy asociované látky, zamýšlené účinnosti a podle povahu rakoviny, která má být léčena, a může být stanoven ošetřujícím lékařem.
Podle vynálezu je nové použití docetaxelu velmi výhodné pro léčení všech typů rakovin, výhodněji rakovin prsu, vaječníků, plic, hlavy a krku, prostaty, žaludečních rakovin nebo Kapiosiho sarkomu; ještě výhodněji je nové použití docetaxelu zvláště vhodné pro léčení rakoviny prsu.
Níže uvedené příklady ilustrují nové použití docetaxelu podle vynálezu, aniž by tento vynález omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Bezpečnost a účinnost kombinace docetaxelu a rhuMAb HER2 byla testována u pacientů podle následujícího protokolu.
Pacientky byly vhodné pro tuto studie, jestliže měly metastatickou rakovinu prsu, 2+ nebo 3+ nadexpresi HER2, jestliže u nich selhal jeden režim pro metastatickou rakovinu prsu nezahrnující taxan nebo jestliže podstoupily další jakýkoliv pomocný režim chemoterapie v pomocném nebo metastatickém provedení. Pacientky musely mít buď dvojrozměrně měňtelné nebo vyhodnotitelné onemocnění.
Kombinační terapie byla podávána intravenózně v ambulantním provedení s tím, že první byla podávána rhuMAb HER2 s následujícím podáním docetaxelu stejný den. Před podáním docetaxelu byly analyzovány akutní toxicity rhuMAb HER2.
V den nula byly pacientkám intravenózně podány 4 mg/kg nasycovací dávky rhuMAb HER2, následovaly 2 mg/kg týdně tak dlouho, dokud se nevyskytla progrese onemocnění nebo nepřijatelné vedlejší účinky.
Počáteční dávka rhuMAb HER2 byla podána během doby 90 minut. Jestliže byla tato první dávka dobře snášena, následující doby infuze byly poněkud zkráceny na 30 minut. Jestliže počáteční nebo následné dávky nebyly dobře snášeny (např. pacient měl horečku nebo zimnici), následné infuze byly zkráceny teprve tehdy, když byla dávka dobře snášena.
Pacientky zůstaly pod lékařským dohledem jednu hodinu po ukončení počáteční dávky rhuMAb HER2. Jestliže se u první infuze nevyskytly žádné nepříznivé účinky, doba pozorování pacientek po infuzi u druhé infuze byla popřípadě zkrácena na 30 minut nebo byla popřípadě u následujících infuzi zcela odstraněna.
Docetaxel byl podáván v provedení ambulantních pacientek po ukončení počáteční dávky rhuMAb HER2 a po příslušné době pozorování. Pacientkám, které obdržely docetaxel, bylo poskytnuto předběžné lékařské ošetření (jako je dexamethason, 8 mg ústně každých 12 hodin počínaje 24 hodin před každou infuzi docetaxelu a s pokračováním celkem 3 dny). Pacientkám bylo po ukončení IV infuze a po dostatečné době pozorování, aby byly jejich životní znaky stabilní, umožněno odejít.
Tři týdny po počáteční dávce rhuMAb HER2 byl podán docetaxel v dávce 75 mg/m2 jako jednohodinová intravenózní infuze. Tato dávka docetaxelu byla podávána každých 21 dnů a to celkem 6 dávek nebo tak dlouho, dokud se nevyskytla progrese onemocnění nebo nepřijatelné vedlejší účinky.
Jestliže byl jako druhá profylaxe u pacientek požadován G-CSF (faktor stimulující granulocytovou kolonii), G-CSF byl podáván v dávce a časovém schématu doporučených výrobcem jako subkutánní injekce počínaje druhým až pátým dnem cyklu léčení.
Mezi primární konečné body patří míra odpovědi, trvání odpovědi, doba do selhání léčení, bezpečnost a snášenlivost.
Radiografické studie vyhodnocovaných lézí byly provedeny 9. týden, 18. týden, 27. týden a každé tři měsíce tak dlouho, dokud nedošlo k progresi onemocnění. Pacientky byly v tomto pokusu léčeny maximálně jeden rok. Pacientky byly okamžitě odstraněny z této studie a byla jim nabídnuty jiné terapeutické volby, jestliže existovala objektivní progrese onemocnění podle radiografického nebo klinického vyhodnocení. Všechny pacientky, u kterých došlo k progresi onemocnění, byly sledovány pro informace týkající se přežití každé dva měsíce až do ukončení statistické analýzy této studie.
Kriteria odpovědi byla následující:
úplná remise (CR): vymizení všech radiograficky a/nebo vizuálně zřejmých nádorů po dobu minimálně 4 týdnů, částečná odpověď (PR): snížení alespoň o 50 % součtu výsledků kolmých průměrů všech měřitelných lézí po dobu minimálně 4 týdnů, minoritní odpověď (MR): snížení o 25 % až 49 % součtu výsledků kolmých průměrů všech měřitelných lézí, stabilní onemocnění: žádná změna větší než 25 % ve velikosti měřitelných lézí, progresivní onemocnění: objektivní průkaz zvýšení o 25 nebo více % jakékoliv měřitelné leze, doba do progrese onemocnění, doba bez progrese, doba k selhání léčení a přežití.
Třinácti zvoleným pacientkám byla poskytnuta terapie podle shora uvedeného protokolu. U dvou byly potvrzeny částečné odpovědi, u 3 menší odpovědi a žádná pacientka nebyla odstraněna kvůli progresi onemocnění. Nebyla popsána žádná zpráva o vážných toxicitách. Bylo tedy ukázáno, že přidání rhuMAb HER2 k chemoterapii u pacientek s rakovinami prsu s nadexpresí HER2 zlepšuje nejen míru odpovědi a dobu do progrese nádoru, ale také přežití.
Příklad 2
Počáteční fáze II pokusu z příkladu 1 pokračovala tak, aby se potvrdila účinnost stejně jako bezpečnostní profil kombinace rhuMAb HER2 a docetaxelu u pacientek s měřitelnou mestastickou rakovinou prsu.
V tomto pokusu byla rhuMAb HER2 podána první den jako 4 mg/kg nasycovací dávka s následujícím podáváním 2 mg/kg týdně až do progrese onemocnění. Docetaxel v dávce 75 mg/m2 byl podáván každé tři týdny první den každého cyklu po rhuMAb HER2. Jeden cyklus představuje tři týdny léčení s docetaxelem podaným první den a 22. den.
Dvacetijedné pacientce bylo podáno 108+ cyklů docetaxelu a 300+ dávek rhuMAb HER2. Věk těchto pacientek byl v rozmezí od 36 do 72 se středním věkem 54. Všechny vzorky nádorů pacientek byly zaslány do centrální laboratoře pro stanovení exprese HER sestavou DAKO (immunohistochemie). Čtrnáct pacientek vykazovalo 3+ nadexpresí a 7 pacientek vykazovalo 2+ nadexpresí; 16 pacientek bylo dříve léčeno chemoterapií. Pacientkám bylo podáno průměrně 6 cyklů se střední dobou této studie přibližně 200 dnů.
Toxicita byla minimální - jedna febrilní neutropenie a u třech pacientech dermatitidy se stupněm > 2. Nebyla pozorována žádná klinicky významná kardiotoxicita (žádná frakce levé komorové ejekce, LVEF, pokles < 40 %, žádný pokles LVEF > 20 % a žádné příznaky).
Ze 16 pacientek s hodnotitelnou odpovědí (u 3 pacientek bylo na hodnocení příliš brzy a u dvou pacientek nebyla odpověď hodnotitelná) byla pozorována CR u 1, PR u 6 a MR u 3 s celkovou mírou odpovědi 44 %. Šest ze sedmi hlavních odpovědí bylo pozorováno u pacientek s 3+ nadexpresí. Pouze u 1 pacientky došlo k progresi onemocnění jako její nejlepší odpovědi. Střední doba progrese přesáhla 6 měsíců.
Tento režim kombinace poskytl účinnou protinádorovou aktivitu, jak je demonstrováno jak objektivními odpověďmi nádoru a dobou do progrese tak minimální toxicitou.
Příklad 3
V tomto příkladu byl týdně podávaný docetaxel kombinován s týdně podávanou rhuMAb HER2 jako první linie léčení u metastatické rakoviny prsu s nadexpresí HER2 (2+ nebo 3+) (MBC). Byly vybrány pacientky, které neobdržely více než jeden režim předchozí chemoterapie a žádnou předchozí terapii taxanem.
Režim léčení byl následující. Docetaxel v dávce 35 mg/m2 IV 6 z 8 týdnů byl zkombinován ve stejný den s podáním každý týden rhuMAb HER2 v dávce 2 mg/kg IV po počáteční nasycovací dávce 4 mg/kg. Bylo shrnuta předběžná toxicita a data odpovědi u 14 zvolených pacientek a s 26 cykly terapie. Všechny nádory byly hodnoceny centrálně a stanovena nadexprese HER2 (10 pacientek HER2 3+ a 4 pacientky HER2 2+). Střední věk pacientek byl 53 let s rozmezím 36 až 73. Střední počet míst onemocnění byl 2 s rozsahem 1 až 4. Klinické výsledky byly následující.
Jedna pacientka vykazovala pocity nevolnosti stupně 3, neutropenii stupně 4 a neutropenní horečku v cyklu jedna. Žádná jiná toxicita stupně 3 nebo 4 nebyla pozorována u žádné jiné pacientky. Nejčastěji popsané nehematologické toxicity byly únava (3 pacientky - G2, 8 pacientek - G1), porucha trávení (2 pacientky - G2, 4 pacientky - G1), diarea (1 pacientka - G1, 5 pacientek - G1) a nevolnost (1 pacientka G3, 2 pacientky - G2, 3 pacientky - G1). Byla prováděna hodnocení MUGA u základní linie a po každých 8 týdnech. Srdeční disjunkce byla měřena snížením frakce ejekce (EF). U žádné z pacientek nebylo zjištěno žádné symptomatické snížení EF. Pouze jedna pacientka vykazovala asymptomatické snížení EF z 68 % základní linie na 52 % po 2 cyklech terapie a EF se vrátila na základní linii (65 %) bez lékařského zásahu.
U 13 vyhodnotitelných pacientek byla zjištěna jedna CR a 6 PR při celkové míře odpovědi 54 %. I když je předběžná, tato míra odpovědi je významně vyšší než míra popsaná jak pro rhuMAb HER2 tak pro docetaxel samotný, jak je shora uvedeno. Na základě těchto předběžných dat je kombinace týdně podávaného docetaxelu a rhuMAb HER2 dobře snášena a vede k významné protinádorové aktivitě.
Předložený vynález může být včleněn do jiných specifických forem, aniž by se tím odchýlil od ducha nebo podstatných vlastností. Popsaná provedení jsou ve všech směrech považována pouze jako ilustrativní a nikoliv jako omezující. Rozsah vynálezu je tedy proto dán připojenými nároky spíše než předcházejícím popisem. Všechny změny, které jsou ve svém významu a rozsahu ekvivalentem nároků, jsou zahrnuty v jejich rozsahu.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje docetaxel a rhuMAb HER2.
- 2. Farmaceutická kombinace podle nároku 1, vyznačující se t i m, že obsahuje docetaxel v dávce přibližně 20 až 100 mg/m2 a rhuMAb HER2 v dávce přibližně 2 až 10 mg/kg.
- 3. Farmaceutická kombinace podle nároku 2, vyznačující se t i m, že obsahuje docetaxel v dávce přibližně 75 mg/m2.
- 4. Farmaceutická kombinace podle nároku 2, vyznačující se t í m, že obsahuje rhuMAb HER2 v dávce přibližně 4 mg/kg
- 5. Kombinace obsahující docetaxel a rhuMAb HER2 pro použití jako farmaceutický prostředek.
- 6. Kombinace obsahující docetaxel, rhuMAb HER2 a faktor stimulující kolonii granulocytů G-CSF pro použití jako farmaceutický prostředek.
- 7. Použití docetaxelu a rhuMAb HER2 pro výrobu terapeutické farmaceutické kombinace podle nároků 1 až 4 pro léčení rakoviny.
- 8. Použití podle nároku 7, vyznačující se t i m, že se uvedený docetaxel a uvedená rhuMAb HER2 podávají současně nebo odděleně.
- 9. Použití podle nároku 7, vyznačující se tím, že rakovina znamená metastázi rakoviny prsu.• » · * • ·« ··· ···♦- 15 naóující se tím, HER2 provádí intravenózním naóující se tím, hodiny.načuiící se tím.
- 10. Použití podle nároku 7, v y z že se podávání docetaxelu a rhuMAb způsobem.
- 11. Použití podle nároku 7, v y z že se docetaxel podává po dobu jedné
- 12. Použití podle nároku 7, v y z že se docetaxel podává po dobu 30 minut až jedné hodiny.
- 13. Použití podle nároku 7, vyznačující se tím, že se docetaxel podává v dávce přibližně 20 až 100 mg/m2.
- 14. Použití podle nároku 13, vyznačující se tím, že se docetaxel podává v dávce přibližně 75 mg/m2.
- 15. Použití podle nároku 13, vyznačující se tím, že se docetaxel podává v dávce přibližně 35 mg/m2.
- 16. Použití podle nároku 7, vyznačující se tím, že se docetaxel podává jednou za každé tři týdny.
- 17. Použití podle nároku 7, vyznačující se tím, že se docetaxel podává jednou týdně.
- 18. Použití podle nároku 7, vyznačující se tím, že dále zahrnuje faktor stimující kolonii granulocytů G-CSF.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12856499P | 1999-04-09 | 1999-04-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013614A3 true CZ20013614A3 (cs) | 2002-07-17 |
| CZ296373B6 CZ296373B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=22435924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013614A CZ296373B6 (cs) | 1999-04-09 | 2000-04-07 | Farmaceutický prípravek |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6333348B1 (cs) |
| EP (1) | EP1169059B1 (cs) |
| JP (2) | JP2003512298A (cs) |
| KR (1) | KR100695383B1 (cs) |
| CN (1) | CN1191859C (cs) |
| AT (1) | ATE307608T1 (cs) |
| AU (1) | AU777661B2 (cs) |
| BR (1) | BR0009647A (cs) |
| CA (1) | CA2368369C (cs) |
| CZ (1) | CZ296373B6 (cs) |
| DE (1) | DE60023476T2 (cs) |
| DK (1) | DK1169059T3 (cs) |
| EA (1) | EA006097B1 (cs) |
| ES (1) | ES2248070T3 (cs) |
| HK (2) | HK1046093B (cs) |
| HU (1) | HU226672B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01010138A (cs) |
| NO (1) | NO332619B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ515337A (cs) |
| TR (1) | TR200102845T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000061185A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200107771B (cs) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA9811162B (en) | 1997-12-12 | 2000-06-07 | Genentech Inc | Treatment with anti-ERBB2 antibodies. |
| EP2311490A3 (en) | 1998-07-13 | 2011-05-04 | Board of Regents, The University of Texas System | Uses of antibodies to aminophospholipids for cancer treatment |
| US6818213B1 (en) * | 1998-07-13 | 2004-11-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer treatment compositions comprising therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids |
| CA2331789C (en) * | 1998-07-13 | 2013-09-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer treatment methods using therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids |
| US6406693B1 (en) * | 1998-07-13 | 2002-06-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer treatment methods using antibodies to aminophospholipids |
| US6333348B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-12-25 | Aventis Pharma S.A. | Use of docetaxel for treating cancers |
| US6949245B1 (en) * | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
| EP1189634B1 (en) * | 1999-06-25 | 2007-02-28 | Genentech, Inc. | Treating prostate cancer with anti-erbb2 antibodies |
| US7041292B1 (en) | 1999-06-25 | 2006-05-09 | Genentech, Inc. | Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies |
| US20040013667A1 (en) * | 1999-06-25 | 2004-01-22 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
| GB9917012D0 (en) * | 1999-07-20 | 1999-09-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising antitumor agents |
| SI1210115T1 (sl) * | 1999-08-27 | 2009-12-31 | Genentech Inc | Doziranja za zdravljenje s protitelesi proti ErbB2 |
| EP1282443B1 (en) | 2000-05-19 | 2009-09-02 | Genentech, Inc. | Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an erbb antagonist cancer therapy |
| AU2002232413A1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by administering an anti-her2 antibody and a cgmp-specific phosphodiesterase inhibitor |
| JP4458746B2 (ja) * | 2001-01-16 | 2010-04-28 | グラクソ グループ リミテッド | 癌の治療方法 |
| EP2269603B1 (en) | 2001-02-19 | 2015-05-20 | Novartis AG | Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane |
| US7664543B2 (en) * | 2001-04-26 | 2010-02-16 | Analogic Corporation | CT scanner for and method of imaging a preselected portion of the lower abdomen region of a patient |
| US7452539B2 (en) * | 2001-12-19 | 2008-11-18 | Genentech, Inc. | Stabilizing polypeptides which have been exposed to urea |
| GB0200657D0 (en) * | 2002-01-12 | 2002-02-27 | Antisoma Plc | Cancer treatment |
| US7572448B2 (en) * | 2002-07-15 | 2009-08-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combined cancer treatment methods using selected antibodies to aminophospholipids |
| US7622118B2 (en) * | 2002-07-15 | 2009-11-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer treatment methods using selected antibodies to aminophospholipids |
| EP2283868B1 (en) * | 2002-07-15 | 2016-03-30 | Board of Regents, The University of Texas System | Peptides binding to phosphatidylethanolamine and their use in treating viral infections and cancer |
| US7247303B2 (en) * | 2002-07-15 | 2007-07-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Selected antibody CDRs for binding to aminophospholipids |
| US7625563B2 (en) * | 2002-07-15 | 2009-12-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer treatment methods using selected immunoconjugates for binding to aminophospholipids |
| US7678386B2 (en) | 2002-07-15 | 2010-03-16 | Board Of Regents The University Of Texas | Liposomes coated with selected antibodies that bind to aminophospholipids |
| US7615223B2 (en) * | 2002-07-15 | 2009-11-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Selected immunoconjugates for binding to aminophospholipids |
| US7714109B2 (en) * | 2002-07-15 | 2010-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combinations and kits for cancer treatment using selected antibodies to aminophospholipids |
| AU2003295798B2 (en) * | 2002-11-21 | 2009-09-10 | Genentech, Inc. | Therapy of non-malignant diseases or disorders with anti-ErbB2 antibodies |
| US7989490B2 (en) * | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| UA94899C2 (ru) | 2005-01-21 | 2011-06-25 | Дженентек, Инк. | Фиксированное дозирование антител к her |
| ZA200706247B (en) * | 2005-02-09 | 2008-11-26 | Genentech Inc | Inhibiting HER2 shedding with matrix metalloprotease antagonists |
| EP1850874B1 (en) | 2005-02-23 | 2013-10-16 | Genentech, Inc. | Extending time to disease progression or survival in ovarian cancer patients using pertuzumab |
| JP2006316040A (ja) | 2005-05-13 | 2006-11-24 | Genentech Inc | Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法 |
| US20070172844A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-07-26 | University Of South Florida | Individualized cancer treatments |
| EP1913958B1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-12-23 | Sanofi-Aventis | Antitumor compositions containing acetylcyclopropyl docetaxel and trastuzumab |
| FR2904782B1 (fr) * | 2006-08-11 | 2008-10-31 | Delta Proteomics Soc Par Actio | Co-colloides supramoleculaires obtenus a l'aide de systemes macrocycliques polyanioniques |
| EP2132573B1 (en) | 2007-03-02 | 2014-04-23 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her dimerisation inhbitor based on low her3 expression |
| US9551033B2 (en) | 2007-06-08 | 2017-01-24 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment |
| DK2171090T3 (da) | 2007-06-08 | 2013-06-10 | Genentech Inc | Genekspressionsmarkører for tumorresistens over for HER2-inhibitorbehandling |
| EP2133433A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-16 | Centre Georges François Leclerc | A method for predicting responsiveness to a treatment with an anti-HER2 antibody |
| BRPI0812682A2 (pt) | 2008-06-16 | 2010-06-22 | Genentech Inc | tratamento de cáncer de mama metastático |
| US20110286960A1 (en) * | 2008-11-02 | 2011-11-24 | Optimata Ltd. | Cancer therapy by docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor (g-csf) |
| MD23Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare |
| MD24Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare |
| MD35Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare |
| MD36Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare |
| ES2572728T3 (es) | 2009-03-20 | 2016-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-HER biespecíficos |
| CA2761280A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for her2 signaling in her2 expressing patients with gastric cancer |
| CN102892779B (zh) | 2010-02-18 | 2016-12-21 | 基因泰克公司 | 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途 |
| WO2011139172A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Goran Milosavljevic | Diterpene compounds with antineoplastic activities and pharmaceutical compositions comprising same |
| WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
| WO2012069466A1 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Novartis Ag | Multispecific molecules |
| JP5766296B2 (ja) | 2010-12-23 | 2015-08-19 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用 |
| MX2014001766A (es) | 2011-08-17 | 2014-05-01 | Genentech Inc | Anticuerpos de neuregulina y sus usos. |
| JP6109175B2 (ja) * | 2011-09-01 | 2017-04-05 | バスキュラー バイオジェニックス リミテッド | 酸化リン脂質の製剤および剤形 |
| CN102321175B (zh) * | 2011-09-21 | 2013-08-07 | 天津胜发生物技术有限公司 | 针对乳腺癌Her2/new的纳米抗体或多肽 |
| WO2013063229A1 (en) | 2011-10-25 | 2013-05-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Her2 targeting agent treatment in non-her2-amplified cancers having her2 expressing cancer stem cells |
| CN106987620A (zh) | 2011-11-30 | 2017-07-28 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 癌症中的erbb3突变 |
| WO2013083810A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Identification of non-responders to her2 inhibitors |
| JP2015514710A (ja) | 2012-03-27 | 2015-05-21 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｈｅｒ３阻害剤に関する診断及び治療 |
| US9308235B2 (en) * | 2012-05-09 | 2016-04-12 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of primary and metastatic carcinoma |
| WO2014083178A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Identification of patients in need of pd-l1 inhibitor cotherapy |
| CN103102414B (zh) * | 2013-02-04 | 2014-08-27 | 无锡傲锐东源生物科技有限公司 | 抗her2蛋白单克隆抗体及其用途 |
| US20190151346A1 (en) | 2016-05-10 | 2019-05-23 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
| CN109966499A (zh) * | 2019-04-25 | 2019-07-05 | 苏州大学 | 协同增效的抗乳腺癌转移药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6214388B1 (en) | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
| ZA9811162B (en) | 1997-12-12 | 2000-06-07 | Genentech Inc | Treatment with anti-ERBB2 antibodies. |
| US6333348B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-12-25 | Aventis Pharma S.A. | Use of docetaxel for treating cancers |
-
2000
- 2000-04-06 US US09/544,176 patent/US6333348B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 MX MXPA01010138A patent/MXPA01010138A/es active IP Right Grant
- 2000-04-07 NZ NZ515337A patent/NZ515337A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 DE DE60023476T patent/DE60023476T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 ES ES00923156T patent/ES2248070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 CZ CZ20013614A patent/CZ296373B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 AU AU43327/00A patent/AU777661B2/en not_active Ceased
- 2000-04-07 HK HK02107549.9A patent/HK1046093B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 DK DK00923156T patent/DK1169059T3/da active
- 2000-04-07 HK HK02104971.3A patent/HK1043313A1/zh unknown
- 2000-04-07 WO PCT/US2000/009247 patent/WO2000061185A1/en not_active Ceased
- 2000-04-07 EP EP00923156A patent/EP1169059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 EA EA200101064A patent/EA006097B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 BR BR0009647-4A patent/BR0009647A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-07 KR KR1020017012798A patent/KR100695383B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 JP JP2000610517A patent/JP2003512298A/ja active Pending
- 2000-04-07 CN CNB008060886A patent/CN1191859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 HU HU0201459A patent/HU226672B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 CA CA2368369A patent/CA2368369C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 TR TR2001/02845T patent/TR200102845T2/xx unknown
- 2000-04-07 AT AT00923156T patent/ATE307608T1/de active
-
2001
- 2001-09-20 ZA ZA200107771A patent/ZA200107771B/en unknown
- 2001-10-04 NO NO20014842A patent/NO332619B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-02-21 JP JP2012035366A patent/JP2012136535A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6333348B1 (en) | Use of docetaxel for treating cancers | |
| EP2127652B1 (en) | Method for treating cancer using anticancer agent in combination | |
| KR101434009B1 (ko) | 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물 | |
| CN102006875A (zh) | 吡铂和贝伐单抗治疗结直肠癌的用途 | |
| KR20240163084A (ko) | 유방암에 대한 복합 요법 | |
| JP2009536956A (ja) | 抗癌治療法 | |
| JP2023525048A (ja) | 膵臓がんおよび他の固形腫瘍を処置するための方法 | |
| NO20111286L (no) | Docetaksel i kombinasjon med rhuMAb HER2 for behandling av kreft | |
| JP5503528B2 (ja) | 癌の処置に寄与する方法および組成物 | |
| EP4153180A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
| Egerton | Ixabepilone Treatment Schedules in Advanced Breast Cancer | |
| Egerton | Ixabepilone Treatment Schedules in Advanced Breast Cancer | |
| D'Orazio et al. | The Addition of Carboplatin to Trastuzumab/Paclitaxel Improves Efficacy in HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20180407 |