CZ20013572A3 - Pyrido-thieno-diazepiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem - Google Patents
Pyrido-thieno-diazepiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013572A3 CZ20013572A3 CZ20013572A CZ20013572A CZ20013572A3 CZ 20013572 A3 CZ20013572 A3 CZ 20013572A3 CZ 20013572 A CZ20013572 A CZ 20013572A CZ 20013572 A CZ20013572 A CZ 20013572A CZ 20013572 A3 CZ20013572 A3 CZ 20013572A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phe
- formula
- meo
- compound
- radical
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 154
- -1 heteroaryl radicals Chemical class 0.000 claims description 147
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 4-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical class C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 38
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 11
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 10
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=CC=N1 AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- YVARXELMRLSEEG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=S)C([N+]([O-])=O)=C1 YVARXELMRLSEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWGNMPKUWSEF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-8-oxooctanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCC(N)C(O)=O LVZWGNMPKUWSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVLBEBUVWZKZTN-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCC(C)C.CC(C)OC(C)C XVLBEBUVWZKZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101000632994 Homo sapiens Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 102000045305 human SST Human genes 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKKMDKZVKMTEJG-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=C2C=CSC2=N1 VKKMDKZVKMTEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PJJPQTGHGGSNNS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1-(2-phenylethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d][1,4]diazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C=1C=2CCNCC=2SC=11)=NCC(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 PJJPQTGHGGSNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYKYZNGPMQIIA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1-(2-phenylethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d][1,4]diazepine-2-thione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C=1C=2CCNCC=2SC=11)=NCC(=S)N1CCC1=CC=CC=C1 YHYKYZNGPMQIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=C(S)NC2=C1 YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010017886 Gastroduodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018265 Gigantism Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FUOGGNQUUBGHDL-UHFFFAOYSA-O NC([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=S Chemical compound NC([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=S FUOGGNQUUBGHDL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006809 Pancreatic Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033635 Pancreatic pseudocyst Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100029563 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 101800004701 Somatostatin-28 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- LZPVNFLWFSSMJC-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCN(CC)CC LZPVNFLWFSSMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000043 immunodepressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940127264 non-peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N somatostatin-28 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
(57) Anotace:
Pyrido-thieno-diazepiny obecného vzorce I, kde substituenty mají specifické významy, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice s jejich obsahem. Tyto diazepiny jsou obzvláště užitečné pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu.
R!-N • ·
JUDr. Otakar Švorčík advokát Hálkova 2,120 00 Praha 2
- -I --
Pyrido-thieno-diazepiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových pyrido-thieno-diazepinů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic s jejich obsahem. Tyto diazepiny jsou obzvláště užitečné pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu.
Dosavadní stav techniky
Somatostatin (SST) byl poprvé izolován jako faktor inhibující sekreci růstového hormonu (Brazeau P.
a kol.,
Science 1973, 179,
Tato látka je známa ve dvou formách jako somatostatin 14 a somatostatin 28 a je široce rozšířena ve zvířecí říši a u člověka. Peptidy této třídy také působí jako neurotransmitery v mozku (hypothalamus, senzitivní neurony, (Reisine T.
Neuroscience 1995,
67,
777-790;
Reisine
Endocrinology 1995,
16:427-442) a v orgánech vnitřní sekrecí (slinivka břišní, tenké střevo, ledviny, slinivé žlázy, C buňky štítné žlázy a pod.). Biologická aktivita somatostatinu závisí přímo na třídě pěti nedávno klonovaných receptorů.
Jako patologické poruchy, související se somatostatinem (Moreau J.P. a kol., Liře
Sciences 1987, 40, 419; Harris
A.G. a kol., The European
Journal of Medicine, 1993, 2, ♦ · ···· · * ····
97-105) mohou být uvedeny například: akromegalie, adenomy hypofýzy, které nevylučují růstové hormony, adenomy hypofýzy, které vylučují thyreostimulin, Cushingův syndrom, gonadotrofinomy a prolaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokortikoidů, adenomy hypofýzy s endokrinním působením, diabetes typu I, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, hyperthyroidismus, gigantismus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidu, VlPom, insulinom, nesidioblastom, hyperinzulinemie, glukagonom, gastrinom a Zollinger-Ellisonův syndrom, GRFom stejně tak jako akutní krváceni gastroesofageálni reflux, pankreatitida, enterokutánní esofageálních varixů, gastroduodenální reflux, a pankreatické píštěle, ale také průjmy, refraktorní průjmy při získaném imunodepresivním syndromu, chronické sekreční průjmy, průjmy související se syndromem dráždivého trakčníku, poruchy související s peptidem uvolňujícím gastrin, sekundární patologie střevního štěpu, portálni hypertenze stejně tak jako krvácení varixů u pacientů s cirhózou, gastro-intestinálni krvácení, krvácení gastroduodenálního vředu, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, sklerodermie a medulární karcinom štítné žlázy, nemoci související s buněčnou hyperproliferací jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně jako rakovina slinivky břišní a kolorektální nádor, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně tako jako nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a další terapeutické oblasti jako je například cefalea včetně cefalea související s nádory hypofýzy, bolest, panické ataky, chemoterapie, jizvení ran, selháni ledvin v důsledku opožděného vývoje a opožděný vývoj související s obezitou, opožděný vývoj dělohy, dysplasie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, syndrom polycystických ovárií, pankreatické pseudocysty a ascity, leukemie, meningiom, kancerózní cachexie, inhibice H. pylori, psoriáza, osteoporóza stejně tak jako Alzheimerova nemoc.
Tyto diazepiny mají afinitu a selektivitu k receptorům somatostatinu. Klinické aplikace přírodního somatostatinu a jeho peptidových analogů jsou často omezené. Hlavní příčinou je často omezená biologická dostupnost při podávání cestou orální a nízká selektivita (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. a kol., TIPS, 1995, 16, 110). Vzhledem k jejich nepeptidové struktuře se sloučeniny podle předloženého vynálezu, agonisté nebo antagonisté somatostatinu, zdají být méně náchylné k metabolické degradaci než přírodní hormon a jeho peptidové analogy a mají proto lepší dobu působení. Tyto sloučeniny mohou být výhodně použity pro léčení patologických stavů nebo onemocněni uvedených výše, na kterých se podílí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
| v jejich | racemické, | nebo | enantiomerní | nebo | |
| diastereoisomerní formě nebo | j ej ich | směsí, | kde | ||
| Ri představuje | atom vodíku | nebo | zbytek | obecného | vzorce |
| R'i-NH-C(Y) | |||||
| R'i představuje | arylový nebo | heteroarylový | zbytek, | arylové |
a heteroarylové zbytky jsou popřípadě substituované;
R2 představuje nižší alkyl, trifluormethylový zbytek nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný;
X a Y představují nezávisle na sobě 0 nebo S;
R3a představuje atom vodíku, nižší alkyl, hydroxy zbytek nebo zbytek obecného vzorce -0C(0) R'3a;
R' 3a představuje alkylový zbytek obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný;
R3b představuje atom vodíku nebo nižší alkylový zbytek;
• ♦ ♦ 4
R4 představuje zbytek obecného vzorce -(CH2)n~CHR' 4R4;
n představuje hodnoty 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R'4 a R4 představuji nezávisle na sobě atom vodíku, zbytky nižší alkyl, cykloalkyl, nižší cykloalkyl alkyl, aryl, nižší arylalkyl, heteroaryl, nižší heteroarylalkyl, arylkarbonyl nebo adamantyl, tyto zbytky jsou popřípadě substituované;
A---B představuje -C=N- nebo -C-N(R5)-;
R5 představuje atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenylový zbytek nebo zbytek obecného vzorce -C (O) - (CH2) P~R1 5/
R'5 představuje atom vodíku, zbytek amino, nižší alkyl amino, di(nižší alkyl)amino, cykloalkyl, heterocykloalkyl, guanidyl popřípadě substituovaný skupinami nitro nebo kyano, popřípadě substituovaný aryl, heteroaryl nebo zbytek obecného vzorce -NH-C (O) - (CH2) c~NH-C (O) - (CH2) d-NH2;
p představuje hodnoty 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10; c a d představují nezávisle na sobě hodnoty 0, 1, 2 nebo 3; nebo sůl těchto sloučenin.
Předložený vynález se obzvláště týká sloučenin obecného vzorce I, jako byly definovány výše, ve kterých substituenty, stejné nebo různé, arylového nebo heteroarylového zbytku představovaného symbolem R'i, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, nižší alkoxy karbonyl, nižší alkylsulfonyl, atom halogenu, zbytky trifluormethyl, trifluormethyloxy, hydroxy, nitro, kyano, aryl, aryloxy, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl;
substituenty, stejné nebo různé, fenylového zbytku představovaného symbolem R2 jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího zbytky: hydroxy, halogen, nižší alkyl nebo nižší alkoxy;
substituenty, stejné nebo různé, alkylového zbytku představovaného symbolem R'3a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: cykloalkyl; heterocykloalkyl; aryl; heteroaryl; guanidyl popřípadě substituovaný skupinami nitro nebo kyano; zbytek obecného vzorce NR''3aR',,3a ve kterém R' ' 3a a R'''3a představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytky nižší alkyl, aryl, nižší arylalkyl, nižší heteroarylalkyl, alkylkarbonyl nebo alkoxykarbonyl;
substituenty, stejné nebo různé, zbytků alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, arylkarbonyl nebo adamantyl, představovaných nezávisle na sobě symboly R'4 a R4, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího hydroxy, atom halogenu, trifluormethylový zbytek, nižší alkylový nebo-nižší alkoxy zbytek;
*·· ♦·· ··· • · ·· · · ···· ·« ···· substituenty, stejné nebo různé, arylu představovaného symbolem R'5 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: alkyl nebo alkoxyalkyl, přitom tyto zbytky alkyl nebo alkoxyalkyl jsou popřípadě substituovány skupinami oxy a amino.
Ve výše uvedených definicích výraz atom halogenu představuje fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně chlor, fluor nebo brom. Výraz nižší alkyl výhodně představuje alkylový zbytek, který má 1 až 6 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený, a obzvláště alkylový zbytek, který má 1 až 4 atomů uhlíku jako jsou zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terč.-butyl, ale také může představovat zbytek pentyl, isopentyl, hexyl nebo isohexyl.
Nižší alkoxy zbytky mohou odpovídat alkylovým zbytkům uvedeným výše, jako jsou například zbytky methoxy, ethoxy, propyloxy nebo isopropyloxy, ale také lineární, sekundární nebo terciární butoxy. Výraz nižší alkylthio výhodně označuje zbytky ve kterých alkylový zbytek je jako bylo definováno výše, jako je například methylthio, ethylthio. Výraz nižší alkenyl výhodně označuje alkenylový zbytek, který má 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například vinyl, allyl, butenyl. Výraz alkoxyalkyl výhodně označuje zbytek ve kterém alkoxy zbytek a alkylový zbytek jsou jako bylo definováno výše.
Výraz cykloalkyl výhodně označuje kruhy cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Výraz heterocykloalkyl označuje nasycený cykloalkyl, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom. Tento zbytek může obsahovat několik stejných nebo různých heteroatomů. Výhodně jsou tyto heteroatomy zvoleny ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru nebo dusík. Jako příklady heterocykloalkylů mohou být uvedeny následující kruhy: pyrrolidin, imidazolidin, pyrrazolidin, isothiazolidin, thiazolidin, isoxazolidin, oxazolidin, piperidin, piperazin nebo morfolin.
Výraz aryl představuje aromatický zbytek, tvořený kruhem nebo kondenzovanými kruhy, jako je například zbytek fenyl nebo naftyl. Výraz aryloxy výhodně označuje zbytky ve kterých arylový zbytek je jako bylo definováno výše, jako je například fenoxy zbytek. Výraz heteroaryl označuje aromatický zbytek, tvořený kruhem nebo kondenzovanými kruhy, s alespoň jedním kruhem obsahujícím jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího síru, dusík nebo kyslík. Jako přiklad heteroarylových zbytků mohou být uvedeny následující zbytky: thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, benzothienyl, benzofuryl a indolyl.
Nižší arylalkylové zbytky označují zbytky ve kterých odpovídající arylové a nižší alkylové zbytky jsou jako bylo definováno výše, jako je například benzyl, fenethyl nebo naftylmethyl. Nižší heteroarylalkylové zbytky označuji zbytky ve kterých heteroaryl a nižší alkyl jsou jako bylo definováno výše, jako je například indolylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl. Výraz nižší cykloalkylalkyl označuje zbytky, ve kterých cykloalkylový a nižší alkylový zbytek jsou jako bylo definováno výše.
Výraz alkylsulfonyl výhodně označuje zbytky, ve kterých alkylový zbytek je jako bylo definováno výše. Podobně výraz arylkarbonyl, alkoxykarbonyl a alkylkarbonyl výhodně označuje zbytky, ve kterých aryl, alkoxy a alkyl jsou jako bylo definováno výše. Výrazy nižší alkyl amino a di(nižší alkyl)amino výhodně označují zbytky, ve kterých zbytky alkyl jsou jako bylo definováno výše, jako je například methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino nebo (methyl)(ethyl)amino.
Při výše uvedených definicích substituentů může mít sloučenina obecného vzorce I, jako byl definován výše, jeden nebo více asymetrických uhlíků. Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, jak byl definován výše, ve kterých sloučeniny se mohou nacházet v racemické, enantiomerní nebo diastereoisomerní formě nebo ve formě jejich směsi.
Předložený vynález se především týká sloučenin obecného vzorce I, jak byl definován výše, ve kterém R’i představuje arylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkoxy, trifluormethyl nebo nitro;
R2 představuje nižší alkylový zbytek nebo zbytek fenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu nebo nižší alkyl;
R3a představuje atom vodíku, hydroxy nebo zbytek obecného vzorce -OC(O)R'3a;
R'3a představuje přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, obecného vzorce NR''3aR'''3a ve kterém R' ' 3a a R’ ' '3a představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl nebo alkoxykarbonyl.
R3b představuje atom vodíku;
R'4 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytky nižší alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylkarbonyl nebo adamantyl;
A---B představuje -C=N, a výhodně
R'i představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkoxy, trifluormethyl nebo nitro;
R2 představuje nižší alkylový zbytek nebo fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více skupinami, • ·
- 11 stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího: methyl, chlor nebo fluor;
R'3a představuje přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo více amino skupinami;
R'4 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, fenylkarbonyl nebo adamantyl;
Výhodněji jsou předmětem předloženého vynálezu sloučeniny popsané dále v příkladové části, ve kterých A---B představuje -C=N-, obzvláště sloučeniny ve kterých zbytky
| Ri; R'i ; | Y; R2; R3a; | R3b/ | X; | n; | R'4; R4 mají následující | |||
| významy: | ||||||||
| H; -; | ” / | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; | 1; | H; | Phe; |
| H; -; | — r | 2-Cl-Phe; | H; | H; | S; | 1; | H; | Phe; |
| H; -; | ~~ r | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; | 2; | H;, | Phe; |
| H; -; | r | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; | 0; | H; | fenylkarbonyl; |
| H; -; | ~~ r | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; | 0; | H; | Phe; |
| H; -; | “ r | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; | 0; | H; | cyklohexyl; |
| H; -; | r | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; | 4; | H; | H; |
| H; -; | ~~ r | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; | 2; | Phe; Phe; | |
| H; -; | f | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; | 2; | Me | ; Me; |
| H; -; | ~ f | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; | 0; | H; | adamantyl; |
| H; -; | ~ r | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; | 1; | H; | pyridyl; |
H;
H;
-; Phe; Η; H; 0; 1; H; Phe;
-; 4-Cl-Phe; Η; H; 0; 1; H; Phe;
Η;
2-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;
Η;
4-F-Phe; Η; H; O;
1; H; Phe;
H;
2-Me-Phe; Η; H; O;
1; H;
Phe;
H;
terč.-butyl; Η; H;
O; 1 H;
Phe;
Phe;
H;
r
2-Cl-Phe; OH; Η; O; 1; H;
| H; -; -; 2-Cl-Phe; OC (0) - (CH2) 6NH2; H; 0; 1; | H; | Phe; | |||
| R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; 1; | H; |
| Phe; | |||||
| R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; 2; | H; |
| Phe; | |||||
| R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; | S; 1; | H; |
| Phe; | |||||
| R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; 0; | H; |
| fenylkarbonyl ; | |||||
| R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; 0; | H; |
| Phe; | |||||
| R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; 4; | H; |
| H; | |||||
| R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; 0; | H; |
| cyklohexyl; | |||||
| R' x-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | : 2-Cl-Phe | ; | H; | H; 0; | 2; |
| Phe; Phe; | |||||
| R'i-NH-0(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; 2; | Me; |
| Me; | |||||
| R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; 0; | H; |
| adamantyl; | |||||
| R'i-NH-0(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; 1; | H; |
| pyridyl; | |||||
| R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | Phe; Η; H; | 0; | 1; | H; Phe; | |
| R'i-NH-0(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 4-Cl-Phe; | H; | H; | 0; 1; | H; |
| Phe; | |||||||
| R' i-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Phe; | S; | 2-F-Phe; | H; | H; | 0; | 1; H; |
| Phe; | |||||||
| R'i-NH-C(Y) | 2-NO2-4-MeO-Phe; | S; | 4-F-Phe; | H; | H; | 0; | 1; H; |
Phe;
R'i-NH-C(Y)-; 2-F3C-Phe; O; 4-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;
| R'X-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Phe; | S; | 2-Me-Phe; H; | H; | 0; | 1; | H; |
| Phe; | |||||||
| R' !-NH-C(Y) -; | 2-NO2-4-MeO-Phe; | S; | terč.-butyl; | H; | H; | 0; | 1; |
| H; Phe; | |||||||
| R’i-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Phe; | S; | 2-Cl-Phe; OH; | H; | 0; | 1; | H; |
Phe;
R’ i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; -OC(O)(CH2)6NH2; Η; O; 1; H; Phe;
kde Phe označuje zbytek fenyl.
Ještě výhodněji jsou předmětem předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce I definovaného výše, ve kterém
R'i představuje arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího následující zbytky:
nižší alkoxy nebo nitro;
R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými atomy halogenu;
R3a a R3b představují atom vodíku;
R'4 a R4 představuji nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylový zbytek nebo arylový zbytek;
A---B představuje -C-N(R5)-;
R5 představuje atom vodíku, nižší alkenylový zbytek nebo zbytek obecného vzorce -C (0) - (CH2)P-R'5;
a výhodně
R'i představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkoxy nebo nitro;
R2 představuje nižší alkyl nebo fenylový zbytek popřípadě substituovaný atomem chloru;
R'4 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl nebo fenyl;
R5 představuje atom vodíku, pentenyl nebo zbytek obecného vzorce -C(0)-R'5;
R'5 představuje atom vodíku, zbytek amino, cyklopentyl, indolyl, zbytek -NH-C (0)-CH2-NH-C (0)-CH2-NH2 nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl a alkoxyalkyl, přitom tyto zbytky alkyl a alkoxyalkyl jsou popřípadě substituovány skupinou oxy a • * • · • · amino.
Ještě výhodněji jsou předmětem předloženého vynálezu sloučeniny popsané dále v příkladové části, ve kterých A--B představuje -C-N(R5)-, obzvláště sloučeniny, ve kterýxh zbytky Rlř· R'i; Y; R2; R3a; R3bZ X; R5; n; R'4; R4 mají následující významy:
| H; | -; 2-Cl-Phe; | H; | H; | H; 0; 1; H; Phe; | |
| H; | -; -; 2-Cl-Phe; | H; | H; | H; 0; 2; Me; Me; | |
| H; | -; -; 2-Cl-Phe; | H; | H; | -CH 2CH=C(Me)2; 0; 1; H; Phe; | |
| H; | -; -; 2-Cl-Phe; | H; | H; | aminohexylkarbonyl; 0; 1; H; | Phe; |
| H; | -; 2-Cl-Phe; | H; | H; | aminopentylkarbonyl; 0; 1; H; | Phe; |
H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; indolylmethylkarbonyl; 0; 1; H;
Phe ;
H; -; 2-Cl-Phe; Η; H; aminobutylkarbonyl; 0; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; propylkarbonyl; 0; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; cyklopentyl-methylkarbonyl; O; 1;
H; Phe;
H; -; 2-Cl-Phe; Η; H; f enyl-propylkarbonyl; 0; 1; H;
Phe ;
H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; fenylethylkarbonyl; 0; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; 4-(L-alanoyloxymethyl)benzyl karbony1; 0; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; 4-aminomethyl-fenylkarbonyl; O; 1;
H; Phe; H;-; -; Phe; Η; H; NH2-CH2-C (0) -NH-CH2~C (0) -NHCH2-C(0)-; 0; 2; Me; Me;
H; -; -; neopentyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; 0; 1; H; Phe;
H; -; -; isobutyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; 0; 1; H; Phe;
H; -; -; isobutyl; Η; Η; H; 0; 1; H; Phe;
• ·
9 • >
R' i-NH-C (Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; H; O; 4;
Η; H;
R' i-NH-C(Y)2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H;
CH2CH=C(Me)2; O; 1; H; Phe; R' i-NH-C (Y) -; 2-NO2-4-MeO-Phe;
| S; 2-Cl-Phe; H; | H; aminohexylkarbonyl; 0; 1; H; Phe; | |
| R'i-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; | H; |
| propylkarbonyl; | 0; 1; H; Phe; | |
| R' i-NH-C(Y) | 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; | H; |
| cyklopentyl-methylkarbonyl; 0; 1; H; Phe; |
| R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; | H; fenyl- | ||
| propylkarbonyl; 0; 1; H; Phe; R' i-NH-C(Y)2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; |
| fenylethylkarbonyl; 0; 1; H; Phe; R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; |
| aminobutylkarbony1; 0; 1; H; Phe; R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; |
| indolylmethylkarbonyl; 0; 1; H; Phe; R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | 2-Cl-Phe; | H; | H; |
| aminopentylkarbonyl; 0; 1; H; Phe; R' i-NH-C (Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; Phe; | Η; H; NH2 | ;-CH2- | C(0)- |
| NH-CH2-C (0)-NH-CH2-C (0)-; 0; 2; Me; Me; R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | Phe; | H; | H; |
| aminohexylkarbonyl; 0; 2; Me; Me; R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | neopentyl; | H; | H; |
| aminohexylkarbonyl; 0; 1; H; Phe; R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | isobutyl; | H; | H; |
| aminohexylkarbonyl; 0; 1; H; Phe; |
kde Phe označuje zbytek fenyl.
• »
Sloučenina obecného vzorce (1) podle předloženého vynálezu, ve kterém A---B představuje C=N, Ri představuje atom vodíku a R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, může být získána reakcí sloučeniny obecného vzorce (1)
ve kterém R2, R3a, R3b mají výše uvedený význam a R představuje nižší alkylový zbytek nebo nižší arylalkylový zbytek, se sloučeninou R4Z ve které R4 má výše uvedený význam a Z představuje odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti silné báze, pro získání sloučeniny (2)
ve které X představuje atom kyslíku, sloučenina (2) takto získaná může být ponechána reagovat s thiačním reagentem pro získání sloučeniny (2) ve které X představuje atom síry a sloučenina (2) ve které X představuje atom kyslíku nebo • · • ·
- 18 atom siry, se nakonec vystaví reakci zbavení ochrany karbamátové skupiny pro získání požadovaného produktu (I).
V průběhu přípravy sloučenin (2), ve kterých X představuje atom kyslíku, se sloučeniny obecného vzorce (1) vystaví působení silné báze jako je například hydrid sodný v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dimethylformamid při teplotě přibližně 20 °C. Sloučenina R4Z se potom přidá do reakčního média při teplotě okolo 20 °C a potom se reakční směs zahřívá na přibližně 80 °C. Odštěpitelná skupina Z sloučeniny R4Z může být například mesylát, tosylát nebo atom halogenu (výhodně atom chloru nebo atom bromu) . Příprava sloučenin (2) , ve kterých X představuje atom síry, vychází ze sloučenin (2) , ve kterých X představuje atom kyslíku, a může být prováděna při teplotě okolo 80 °C thiačním činidlem jako je sirník fosforečný v rozpouštědle jako je pyridin.
Odstranění ochrany karbamátové skupiny, které neovlivňuje zbytek molekuly, může být prováděno známými způsoby deprotekce (T.W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1991). Tak například pokud R představuje přímou alkylovou skupinu (jako je ethyl) nebo arylalkylovou skupinu (jako je benzyl), odstranění ochrany karbamátové skupiny může být prováděno za míchání reakčního média při teplotě okolí v silně kyselém prostředí jako je například v kyselině bromovodíkové (33 % v kyselině octové) . V případě, kdy R představuje více stericky bráněnou alkylovou skupinu (jako je terč.-butyl), reakce může být prováděna v kyselině
- 19 trifluoroctové v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan při teplotě okolo 20 °C.
Produkty obecného vzorce (1) mohou být připraveny způsobem, který je popsán v patentu FR2645153 nebo jiným podobným způsobem.
Jisté produkty obecného vzorce R4Z jsou obecně komerčně dostupné (například od společností Acros nebo Aldrich);
další mohou být připraveny z alkoholu obecného vzorce R4-OH v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan působením například tosylchloridu v přítomnosti triethylaminu nebo působením trifenylfosfinu a tetrabrommethanu.
Sloučenina obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu, ve které A---B představuje C=N, Rx představuje atom vodíku a R3a představuje hydroxy zbytek, může být získána oxidací sloučeniny obecného vzorce (2), jako byl definován výše, v inertním rozpouštědle pro získání sloučeniny obecného vzorce (3)
(3) ve kterém R2, R3b, R4, R a X mají výše uvedený význam, • · a tato sloučenina obecného vzorce (3) se zpracovává acetanhydridem pro získáni sloučeniny obecného vzorce (4)
(4) ve kterém R2, R3b, Ru R a X mají výše uvedený význam, a tato sloučenina (4) se potom saponifikuje pro získání sloučeniny obecného vzorce (5)
(5) ve kterém R2, R3b, R4, R a X mají výše uvedený význam, a tato sloučenina (5) se nakonec podrobí reakci deprotekce karbamátu pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce (1) , ve kterém Ri představuje H a R3a představuje hydroxy zbytek.
Oxidace sloučeniny (2) na úrovni iminu diazepinu může být prováděna působením organického oxidačního činidla jako je například metachlorperoxybenzoová kyselina, při teplotě okolo 20 °C, v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan. Reakce sloučeniny (3) s acetanhydridem je přesmyk typu podle Polonowského (Gilman
N. W. a kol., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3969-3978), která může být prováděna při teplotě okolo 70 °C. Saponifikační reakce sloučeniny (4) může být prováděna působením anorganické báze jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid lithný, v nižším alifatickém alkoholu (například methanol, ethanol), při teplotě okolo 20 °C.
Sloučenina obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu, ve které A---B představuje C=N, Ri představuje atom vodíku a R3a představuje zbytek -OC(O)-R'3a, může být získána reakcí sloučeniny obecného vzorce (5) jako byla definována výše, s kyselinou obecného vzorce R'3aC(O)OH, ve kterém R'3a má výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (6)
(6) ve kterém R2, R'3a, R3b, Ro R a X mají výše uvedený význam, a tato sloučenina (6) se nakonec vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém Ri představuje H a R3a představuje zbytek -OC(O)-R’3a.
Přeměna sloučeniny (5) na sloučeninu (6) může být prováděna za podmínek podobných podmínkám esterifikačních reakcí, známých odborníkovi v oboru; tak například může být prováděna při teplotě okolo 20 °C v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve kterých A---B představuje C=N, Ri představuje zbytek obecného vzorce R1χ-NH-C(Y)-, mohou být připraveny způsobem podle způsobem spočívajícím v reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Rx představuje atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce
R'1-N=C=Y (7) ve kterém R’i a Y mají výše uvedený význam, pro vytvoření zvolené sloučeniny obecného vzorce I.
V průběhu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje zbytek obecného vzorce R'i-NH-C(Y)-, adice sloučeniny obecného vzorce (7) na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R2 představuje atom vodíku, se snadno provádí při teplotě okolo 20 °C v chlorovaném rozpouštědle jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan. Produkty obecného vzorce (7) jsou převážně komerčně dostupné nebo • ·
mohou být připraveny reakcí odpovídajícího aminu s (thio)fosgenem způsobem známým odborníkovi v oboru.
Sloučenina obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu, ve které A---B představuje -C-N(Rs)-, Ri a R5 představují atom vodíku a R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, může být získána působením mírného redukčního činidla v kyselém prostředí na sloučeninu obecného vzorce (2), jak byl definován výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce (8)
ve kterém R2, R3a, R3b, R4, X a R mají výše uvedený význam, a tato sloučenina (8) se vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu (I) ve kterém Ri představuje atom vodíku.
V průběhu redukce sloučeniny (2) pro získáni sloučeniny (8) může jako mírné redukční činidlo být použita látka jako je kyanoborhydrid sodný v rozpouštědle jako je nižší alkoholové rozpouštědlo (například methanol, ethanol) při teplotě okolo 20 °C.
• · • ·
• ·
Sloučenina obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu, ve které A---B představuje C-NR5, Ri představuje atom vodíku, R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a R5 představuje alkenylový zbytek, může být získána reakcí sloučeniny obecného vzorce (8), jak byl definován výše, se sloučeninou obecného vzorce Z1R5 ve kterém R5 má výše uvedený význam a Z' představuje odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti silné anorganické báze v inertním rozpouštědle, pro získání sloučeniny (9)
| ve které význam, | R2, R3az R3b< | R4, X, | R a R5 | mají výše uvedený |
| a tato | sloučenina | (9) se | vystaví | reakci deprotekce |
| karbamátu | pro získáni | požadovaného produktu (I) ve kterém |
Ri představuje atom vodíku.
Příprava sloučeniny (9), vycházejíce ze sloučeniny (8), může být prováděna působením hydridu sodného v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě okolo 60 °C. Odštěpitelná skupina Z' sloučeniny Z' R5 může být mesylát, tosylát nebo atom halogenu.
Sloučenina obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu, ve které A---B představuje -C-N(R5)-, Ri představuje atom vodíku, R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a R5 představuje zbytek -C(0)-(CH2) PR'5, může být získána reakcí sloučeniny obecného vzorce (8), jak byl definován výše, s kyselinou obecného vzorce R' 5- (CH2) PC(0)OH, ve kterém R'5 a p mají výše uvedený význam, pro získání odpovídající sloučeniny (10),
ve které R2, R3a, R3b, R4, X, R, p a R'5 mají výše uvedený význam, a tato sloučenina (10) se vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu (I) ve kterém Rx představuje atom vodíku.
Reakce sloučeniny R' 5-(CH2) PC (0) OH se sloučeninou (8) může být prováděna za podmínek podobných peptidovým kopulačním reakcím. Může být prováděna při teplotě okolo 20 °C v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo
1,2-dichlorethan.
Sloučenina obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu, ve které A---B představuje -C-N(R5)-, Ri představuje atom vodíku a R3a představuje hydroxy zbytek, může být získána redukcí sloučeniny obecného vzorce (4), pro získání sloučeniny obecného vzorce (11)
R-
(H) ve které R2, R3b, R4, X a R mají výše uvedený význam, a tato sloučenina (11) se buď vystaví saponifikační reakci a potom reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu (I), ve kterém Ri a R5 představují atom vodíku;
- nebo se zpracovává sloučeninou obecného vzorce halogen-R5 ve kterém R5 představuje alkenylový zbytek nebo kyselinou obecného vzorce R'5-(CH2) PC (0) OH ve kterém R'5 a p mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (12)
ve kterém R2, R3b, R4, X a R mají výše uvedený význam a R5 představuje alkenylový zbytek, respektive R'5~(CH2)P C(O)-, a tato sloučenina (12) se nakonec vystaví saponifikační reakci a potom reakci deprotekce karbamátu, pro získání požadovaného produktu (I) ve kterém Ri představuje atom vodíku a R5 představuje alkenylový zbytek nebo R'5-(CH2)P C(0)
Sloučenina obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu, ve které A---B představuje -C-N(R5)-, Ri představuje atom vodíku a R3a představuje zbytek -OC(O)-R'3az může být získána redukcí sloučeniny obecného vzorce (6), pro získání sloučeniny obecného vzorce (13)
(13) • · ve kterém R2, R'3a, R3t, R4, X a R mají výše uvedený význam, a tato sloučenina (13)
- se buď vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu (I) , ve kterém Ri a R5 představují atom vodíku;
- nebo se zpracovává sloučeninou halogen-R5, ve které R5 představuje alkenylový zbytek nebo kyselinou obecného vzorce R’5-(CHZ)PC(0)OH ve kterém R'5 a p mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (14)
R
(14) ve kterém R2, R'3a, R3b, R4, X a R mají výše uvedený význam a R5 představuje alkenylový zbytek, respektive R'5-(CHZ)P 0(0)-, a tato sloučenina (14) se nakonec vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu (I), ve kterém Ri představuje atom vodíku a R5 představuje alkenylový zbytek, respektive R' 5-(CHZ)P-C(0)-.
Podmínky adice zbytku R5 (jiného než H) na dusíkový atom diazepinů (11) a (13) jsou identické reakci za podmínek pro přípravu sloučenin (9) a (10). Reakce deprotekce karbamátů (5) , (6), (8), (9), (10), (13) a (14) jsou stejné, jako bylo definováno výše; zbytek R se zvolí v souladu s dalšími funkčními skupinami, které jsou přítomny v molekule a s cílem získání selektivní deprotekce karbamátové skupiny ROC(O)N-.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve kterých A---B představuje -C-N(R5)- a Ri představuje zbytek obecného vzorce R'i-NH-C(Y)-, mohou být připraveny působením sloučeniny obecného vzorce (7) R'i-N=C=Y, ve kterém R'i a Y mají výše uvedený význam, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém Ri představuje atom vodíku, pro vytvoření zvolené sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce (2) jsou nové. Předložený vynález se také týká produktů obecného vzorce (2) jako nových průmyslových produktů a obzvláště jako nových průmyslových produktů určených pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu.
Sloučeniny I podle předloženého vynálezu mají užitečné farmakologické vlastnosti. Bylo například zjištěno, že sloučeniny I podle předloženého vynálezu mají vysokou afinitu pro jeden (nebo více) receptorů somatostatinu. Mohou proto být použity jako nepeptidoví agonisté nebo antagonisté somatostatinu selektivním nebo neselektivním způsobem. .Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou proto být použity v různých terapeutických aplikacích. Mohou být výhodně použity pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, které byly uvedeny výše a ve kterých se účastní jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
Ilustrace farmakologických vlastností sloučenin podle předloženého vynálezu bude podána dále v experimentální části.
Předložený vynález se také týká jako léčiv produktů obecného vzorce I, jak byl definován výše, stejně tak jako adičních solí uvedených produktů obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami a dále se týká farmaceutických kompozic které obsahují jako účinnou složku alespoň jedno z léčiv uvedených výše v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Farmaceutické kompozice mohou být ve formě pevné látky, například prášky, granule, tablety, želatinové kapsle nebo čípky. Vhodný pevný nosič může být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou být také v kapalné formě, jako je například roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodným kapalným nosičem může být například voda, organická ♦ · • 0 · 0
0 0 0 rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi v různých poměrech ve vodě, s přidanými farmaceuticky přijatelnými oleji nebo tuky. Sterilní kapalné kompozice mohou být použity pro intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekce a sterilní kompozice mohou také být podávány intravenózně.
Všechny technické a vědecké výrazy uváděné dále mají významy známé odborníkovi v oboru. Podobně jsou všechny patenty (nebo patentové přihlášky) stejně tak jako další bibliografické reference zahrnuty jako reference.
Následující příklady jsou podávány pro ilustraci výše uvedených procedur a nesmí být v žádném případě považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
5-(2-chlorfenyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-l-(2-fenylethyl)-2Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-2-on
1. krok ethyl-5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-
1-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-
1,4-diazepin-8-karboxylát g ethyl-5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-8Hpyrido[4' , 3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-8-karboxylátu (4,46 mmolů) se rozpustí pod argonovou atmosférou v 180 ml bezvodého dimethylformamidu. Přidá se 60 % hydrid sodný (1,784 g, 4,46 mmolů) a potom se reakční směs zahřívá po dobu přibližně 30 minut při teplotě 50 °C, dokud nepřestane vývin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolo 20 °C a potom se stříkačkou přidá 2-bromethylbenzen (6,2 ml, 4,46 mmolů). Míchání se provádí po dobu 16 hodin při teplotě 23 °C a protm se reakční směs se vleje do nasyceného roztoku amoniumchloridu (400 ml). Extrakce se provádí ethylacetátem (2x500 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a potom se rozpouštědlo se odpaří v rotační odparce. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan: 0-100 až 20-80) se frakce obsahující pouze produkt odpaří a požadovaný produkt se získá ve formě bílého amorfního prášku (20,3 g, 89 %) .
Teplota tání: 70-78 °C
| NMR XH (400 MHz, CDC13, | .•.delta) : | 1,07 | (m, | 3H) ; | 1,46 | (m, |
| 1H) ; 1,93-1,97 (m, 1H) , | (m, 1H) ; | 2,85 | (m, | 2H) ; | 3,08 | (m, |
| 1H) ; 3,69 (m, 2H) ; 3,69 | (m, 1H) ; | 4,02 | (m, | 2H) ; | 4,38 | (m, |
2H); 4,73 (m, 2H); 7,20-7,49 (m, 9H).
IR (cm’1): 3427; 2978; 2927; 1686 (v C=O karbamát) ; 1678 (v laktam); 1231; 1115; 761.
2. krok
5-(2-chlorfenyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-l-(2-fenylethyl)-2Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on • ·
Směs obsahující sloučeninu získanou v předchozím kroku (20,3 g, 0,04 molů) v 33 % roztoku kyseliny bromovodikové v kyselině octové (500 ml) se míchá po dobu 12 hodin při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 40 °C a potom se kyseliny odpaří v rotační odparce. Získaný olej se vyjme v 300 ml vody a potom se pomalu a opatrně přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (300 ml). Extrakce se provádí dichlormethanem (2x300ml), následuje sušení nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří pro získání požadovaného produktu ve formě purpurově-modrého amorfního prášku (17 g, 97 %) . Teplota tání: 70-78 °C
IR (cm-1): 3427; 2978; 2927; 1678 (v laktam) ; 1231; 1115;
761
HPLC (UV): 99
Příklad 2
5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-N-(4-methoxy-
2-nitrofenyl)-2-oxo-l-(2-fenyl-ethyl)-8H- pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-karbothioamid
Směs obsahující 5-(2-chlorfenyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-
1- (2-fenylethyl)-2H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-
1,4-diazepin-2-on (0,2 g, 0,46 mmolů) a 4-methoxy-
2- nitroisothiokyanát (0,096 g, 0,46 mmolů) v 4 ml bezvodého dichlormethanu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě okolo 20 °C a pod argonovou atmosférou. Do reakční směsi se přidá ether (2 ml) a míchání se provádí po dobu přibližně třiceti minut, dokud dochází k precipitaci. Pevná látka se filtruje na fritě a promývá isopropyletherem (2x5 ml) a potom isopentanem (5 ml). Po sušeni za vakua při teplotě pod 100 °C se požadovaný produkt získá ve formě žlutého prášku (0,195 g, 66 %).
Teplota táni: 145-150 °C
NMR 2Η (400 MHz, CDC13, δ): 1,70 (m, 1H) ; 2,12 (m, 1H) ;
| 2,81 | -2,88 | (m, | 2H); 3,55 | (m, 1H) ; 3,74 (m, 1H) ; 3,84 (s, |
| 3H) ; | 3, 96 | (m, | 1H); 4,23 | (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,73-4,82(m, |
| 2H) ; | 5,42 | (m, | 1H); 7,20- | 7,51 (m, 12H); 9,49 (s, 1H). |
| IR | (cm-1) : | 3427; 2978; | 2927; 1678 (v C=O laktam) ; 1530; |
1210; 1030
HPLC (UV): 99
Příklad 3
5-(2-chlorfenyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-l-(2-fenylethyl)-2Hpyrido[4 ', 3 ': 4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-thion
1. krok
Ethyl-5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-
1- (2-fenylethyl)-2-thioxo-8H- pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-8-karboxylát
Směs obsahující ethyl-5-(2-chlorfenyl)-1,2,3, 6, 7,9-hexahydro-2-oxo-1-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-8-karboxylát (0,97g, 1,91 mmolů) a sirník fosforečný (0,425 g, 1,91 mmolů) v pyridinu (10 ml) se zahřívá při teplotě okolo 85 °C a po dobu 5 hodin. Teplota se vrátí na hodnotu okolo 20 °C a residuum se filtruje na fritě. Pyridin obsažený ve filtrátu se odpaří v rotační odparce (s pomocí toluenu). Potom se přidá dichlormethan (40 ml) a pak se organická fáze promývá, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pak se získaný prášek zahřívá po dobu jedné hodiny za teploty zpětného toku acetonitrilu (100 ml) . Po odpaření rozpouštědla v rotační odparce se čištění provádí chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan: 20-80 až 45-55). Frakce obsahující pouze produkt se odpaří pro získání požadovaného produktu ve formě žlutého prášku (0,1 g).
| NMR XH (400 MHz, CDC13, δ) : | 0,84 (m, 3H) ; | 1,49 (m, | 1H) ; |
| 1,95-1,99 (m, 1H) ; 2,8-3,12 | (m, 3H) ; 3,70 | (m, 2H) ; | 4,03- |
| 4,19 (m, 2H) ; 4,31-4,34 (m, | 2H) ; 4,80 (m, | 1H) ; 4,98 | -5,05 |
| (m, 1H); 5,37 (d, 1H); 6,95-7, | 67 (m, 9H) . | ||
| IR (cm-1): 3427; 2978; 2927; | 1701 (v C=O | laktam); | 1592; |
| 1384; 1296; 1225; 761 |
2. krok
5-(2-chlorfenyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-l-(2-fenylethyl)-2Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-2-thion
Sloučenina získaná v předchozím kroku (0,1 g, 0,19 mmolů) v kyselině bromovodíkové zředěné na 33 % v kyselině octové (30 ml) se míchá po dobu tří dní. Kyseliny se odpaří v rotační odparce s pomocí toluenu. Přidají se dichlormethan (30 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) . Míchání se provádí po dobu několika hodin a potom se
- 36 organická fáze extrahuje a suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří pro získání požadovaného produktu.
Příklad 4
5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-N-(4-methoxy-
2-nitrofenyl)-1-(2-fenylethyl)-2-thioxo-8H- pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-karbothioamid mg 5-(2-chlorfenyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-l-(2-fenyl ethyl)-2H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-
2-thionu se nechá reagovat s 4-methoxy-2-nitroisothio- kyanátem (0,040 g, 0,19 mmolů) v °C. Reakční teplotě okolo směs ml dichlormethanu při se míchá po dobu 2 hodin a přidá se isopropylether (3 ml) , dokud dochází k precipitaci.
Po filtraci na fritě a promývání a isopentanem (5 ml), se čištění provádí chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo:
ethylacetát-heptan:
20-80 až
40-60) . Po požadovaný odpaření frakce obsahující pouze produkt se získá ve formě oranžového prášku produkt se (0,03 g, 24
Teplota tání: 152 °C
HPLC MS: 99 % při 230 nm (MH+ nalezené 662,1; MH+ teoretické 662,2)
Příklad 5
5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-3-hydroxy-
1-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4’,3':4,5]thieno[2,3-a]-
1,4-diazepin-2-on • * • «
1. krok terč.-butyl-5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-4-oxid-
2-oxo-1- (2-fenylethyl) -8H-pyrido[4 ', 3 ' : 4,5] thieno [2,3—a.] —
1,4-diazepin-8-karboxylát
Terč.-butyl-5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-
1-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a] -
1,4-diazepin-8-karboxylát (22 g, 41 mmolů) se rozpustí při teplotě 23 °C v 1,2-dichlorethanu (320 ml). Přidá se 85 % kyselina meta-chlorperoxybenzoová (21,6 g, 0,1 molů). Míchání se provádí po dobu 24 hodin při teplotě 23 °C a potom se přidá roztok 5N hydroxidu sodného (400 ml) . Po dekantaci se organická fáze promývá vodou, suší nad síranem hořečnatým, filteruje a koncentruje v rotační odparce. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan: 50-50 až 80-20) se frakce obsahující pouze produkt odpaří. Získaná pevná látka se míchá ve směsi rozpouštědel: isopropyl etherisopentan (20-80). Po filtraci na fritě a promývání isopentanem se požadovaný produkt získá ve formě bílého prášku (5,9 g, 26 %).
| NMR XH (4 00 MHz, | CDC13, | δ) : | 1,35 | (s | f | 9H) ; | 1, 96 | (m, | 1H) ; |
| 2,87-3,07 (m, 3H) | ; 3,70 | (m, | 1H) ; | 3, | 88 | (m, | 1H) ; | 4,30 | (m, |
| 1H) ; 4,45 (m, 2H) | ; 4,67 | (m, | 1H) ; | 4, | 99 | (m, | 1H) ; | 6, 81 | (s, |
1H); 7,22-7,84 (m, 9H).
IR (cm-1): 1689 (v C=O karbamát) ; 1679 (v C=0 laktam);
750
HPLC (UV): 99 • · • · · · • ·
- 38 • *
2. krok terč.-butyl-3-acetyloxy-5-(2-chlorfenyl)1,2,3, 6,7,9-hexahydro-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8Hpyrido[4 ' , 3 ':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-8-karboxylát
Sloučenina získaná v předchozím kroku (5,8 g, 10 mmolů) se vleje do acetanhydridu (58 ml) a potom se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs je ponechá ochladit a potom se vleje do nasyceného roztoku 10 % hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Míchání se provádí po dobu 30 minut a následuje extrakce ethylacetátem. Po dekantaci se organická fáze promývá nasyceným roztokem 10 % hydrogenuhličitanu sodného (2x150 ml) a potom vodou (2x150 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetátheptan: 20-80 až 50-50) se frakce obsahující pouze produkt odpaří. Získaná pevná látka se znovu zpracování ve směsi rozpouštědel: isopropylether-isopentan (20-80). Po filtraci na fritě a promývání isopentanem se požadovaný produkt se získá ve formě béžového prášku (5,2 g, 84 %).
IR (cm-1): 3420; 2975; 1742 (v C=0 ester); 1702 (v C=O karbamát); 1679 (v laktam); 1233; 1111; 755
3. krok terč.-butyl-5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-
3-hydroxy-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8H- pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-8-karboxylát • · · a • · • · • ·
Sloučenina získaná v předchozím kroku (2,5 g, 4,2 mmolů) se rozpustí v methanolu (60 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu -5 °C a potom se po kapkách přidá roztok hydroxidu sodného (0,168 g v 6 ml vody). Míchání se provádí po dobu 2 hodin při teplotě 23 °C. Rozpouštědlo se odpaří a potom se reakční směs vyjme v dichlormethanu, následuje promývání vodou a potom nasyceným roztokem amoniumchloridu (2x100 ml). Po dekantaci se organická fáze promývá vodou, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan: 20-80 až 50-50) se frakce obsahující pouze produkt odpaří. Po filtraci na fritě a promývání isopentanem se požadovaný produkt získá ve formě žlutého prášku (4,1 g, 87 %).
Teplota tání: 138-140 °C
4. krok
5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-3-hydroxy-
1-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-
1,4-diazepin-2-on
Produkt získaný v předchozím kroku (0,56 g, 1 mmolů) se rozpustí v dichlormethanu (8 ml) . Přidá se kyselina trif luoroctová (2,5 ml) a míchání se provádí po dobu 2 hodin při teplotě 23 °C. Rozpouštědlo se odpaří a získaný olej se vyjme v 5 ml acetonu. Přidá se 20 ml etheru a míchání se provádí dokud dochází k precipitaci. Po filtraci na fritě a promývání etherem se požadovaný produkt získá ve formě béžového prášku (0,32 g, 56 %) .
Teplota tání: 180-189 °C • ·
Přiklad 6
5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-3-hydroxy-N(4-methoxy-2-nitrofenyl) -2-oxo-l- (2-fenylethyl) -8Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-8-karbothioamid
5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-3-hydroxy-
1-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-
1,4-diazepin-2-on (0,167 g, 0,29 mmolů) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml). Přidají se triethylamin (0,06 ml, 0,44 mmolů) a potom 4-methoxy 2-nitrofenylisothiokyanát (0,062 g, 0,29 mmolů). Po míchání při teplotě 23 °C po dobu 2 hodin se rozpouštědlo odpaří. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: dichlormehan-methanol: 98-2) se frakce obsahující pouze produkt se odpaří. Pevná látka se vyjme v etheru a přidá se kapka dichlormethanu a kapka acetonu. Po filtraci na fritě a promývání pevné látky etherem se požadovaný produkt získá ve formě žlutého prášku (0,08 g, 41 %) .
Teplota tání: 143-145 °C
Příklad 7
3-(7-amino-l-oxo-heptyloxy)-5-(2-chlorfenyl)-
1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin
1. krok terč.-butyl-5-(2-chlorfenyl)-
3—[7—[(1,1-dimethylethoxykarbonyl)amino]-1-oxo-heptyloxy]-
1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8H• · • · • · pyrido[4 ', 3 ':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-8-karboxylát g terč.-butyl-5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-
3-hydroxy-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8H- pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-8-karboxylát (1,8 mmolů) se přidá do směsi obsahující kyselinu 7-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino-heptanovou (0,45 g,
1,8 mmolů), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-
3-ethylkarbodiimidu (0,42 g, 2,16 mmolů), triethylamin (0,25 ml, 2,2 mmolů) a 4-dimethylaminopyridin (0,22 g, 1,8 mmolů) v dichlormethanu (10 ml). Míchání se provádí po dobu 24 hodin při teplotě 23 °C a potom se přidají dichlormethan (30 ml) a ledově studená voda (20 ml). Provádí se míchání a reakční směs se ponechá usadit. Organická fáze se promývá vodou (2x20 ml) a suší nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla v rotační odparce se chromatografie provádí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan: 2-98 až 5-95). Frakce obsahující pouze produkt se odpaří. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého amorfního prášku (1,0 g, 71 %).
Teplota tání 90-94 °C.
NMR :H (400 MHz, CDC13, δ): 1,24-1, 62 (m, 27H) ; 1,95 (d,
1H); 2,5 (m, 2H); 2,8-2,9 (m, 4H); 3 (m, 1H); 3,82 (m, 1H) ; 3,86 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,70 (d, 1H) 5,94 (s, 1H); 6,73 (m, 1H); 7,2-7,3 (m, 5H); 7,47-7,56 (m, 4H)
IR (cm-1): 3381; 2932; 1744 (v C=O ester); 1704-1677 (v C=O karbamáty a v C=O laktam); 1165
HPLC MS: 99,1 % při 250 nm (MH+ nalezené 779, 3; MH+ teoretické 779,32)
2. krok
3-(7-amino-l-oxo-heptyloxy)-5-(2-chlorfenyl)-
1,2,3,6,7,9-hexahydro-l-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4', 3' :4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-2-on
Sloučenina získaná v předchozím kroku (0,95 g, 1,2 mmolů) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml). Přidá se kyselina a míchání se provádí po dobu hodin při teplotě 23 °C.
Po odpaření rozpouštědla v rotační odparce s pomocí toluenu čištěni chromatografií provádí na koloně oxidu křemičitého (vymývácí rozpouštědlo:
dichlormethan-methanoltriethylamin:
94-6-0 až
89-10-1). Po odpaření frakce obsahující pouze produkt se požadovaný produkt získá ve formě bílého prášku (0,13 g, 19 %).
NMR XH (400 MHz, CDC13, δ): 1,28-1,64 (m, 13H) ; 2-2,2 (m,
1H); 2,52 (m, 2H); 2,73-2,87 (m, 4H); 3,2-3,4 (m, 1H); 3,82 (m, 1H) ; 4,26-4,37 (m, 2H) ; 5,94 (s, 1H) ; 7,22-7,55 (m,
9H); 7,95 (se, 2H)
HPLC MS: 96,5 % při 250 nm (MH+ nalezené 579,2; MH+ teoretické 579,22)
Přiklad 8
3-(7-amino-l-oxo-heptyloxy)-5-(2-chlorfenyl)-
1,2,3,6,7,9-hexahydro-N-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-2-oxo-
1-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-
1,4-diazepin-8-karbothioamid
3-(7-amino-l-oxo-heptyloxy)-5-(2-chlorfenyl)• ·
1.2.3.6.7.9- hexahydro-l-(2-fenylethyl)-8H- pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on (0,11 g, 0,2 mmolů) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml). Přidá se
4-methoxy-2-nitrofenylisothiokyanát (0,047 g, 0,22 mmolů). Míchání se provádí po dobu 24 hodin při teplotě 23 °C a potom se přidává isopropylether (20 ml) , dokud dochází k precipitaci pevné látky. Heterogenní směs se míchá za přidávání etheru (2 ml) a dichlormethanu (0,5 ml). Po filtraci na fritě a promývání isopropyletherem se požadovaný produkt získá ve formě oranžového prášku (0,045 g, 29 %) .
Teplota tání 90-95 °C.
HPLC MS: 89,3 % při 250 nm (MH+ nalezené 789,2; MH+ teoretické 789,23)
Příklad 9
4-(7-amino-l-oxo-heptyl)-5-(2-chlorfenyl)-
1.2.3.4.5.6.7.9- oktahydro-l-(2-fenylethyl)-8Hpyrido[4',3': 4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-2-on
1. krok terč.-butyl-5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-
2-oxo-1-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4 ' , 3' : 4,5]thieno[2,3-a]-
1,4-diazepin-8-karboxylát
Octová kyselina (12 ml) se přidá při teplotě okolí a pod argonovou atmosférou do 4 g terč.-butyl 5-(2-chlorfenyl)-
1.2.3.6.7.9- hexahydro-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8H- pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-8-karboxylátu (7,9 mmolů). Potom se přidá ethanol (60 ml) a pak se
reakčni směs ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá kyanoborhydrid sodný (1,5 g 2,4 mmolů) . Reakčni směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 23 °C a potom se vleje do vody a provádí se extrakce dichlormethanem (2x100 ml) . Organická fáze se promývá 10 % roztokem hydroxidu amonného (2x50 ml) a suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se požadovaný produkt se získá ve formě amorfní bílé pevné látky (2,96 g, 75 %).
NMR ΧΗ (400 MHz, CDC13, δ): 1,36 (s, 9H) ; 1,65 (m, 1H);
2,16 (m, 1H); 2,78 (m, 1H) ; 2,91 (m, 1H) ; 3,38 (m, 1H);
3,42 (m, 2H) ; 3,50 (m, 2H) ; 4,20 (m, 1H) ; 4,40 (m, 1H);
4,50 (m, 1H); 5,46 (m, 1H); 7,30 (m, 8H); 7,43 (m, 1H)
IR (cm1): 3350 (v NH diazepin) ; 2950; 1687 (v C=O karbamát); 1672 (v C=O laktam);1365; 1172; 751
HPLC (UV): 99,4
2. krok terč.-butyl-5-(2-chlorfenyl)-
4-[7-[(1,1-dimethylethoxykarbonyl)amino]-1-oxo-heptyl]-
1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-8-karboxylát
Produkt získaný v předchozím kroku (1 g, 1,86 mmolů) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (20 ml). Přidají se Ncyklohexylkarbodiimidová pryskyřice, N'-methylpolystyren H1 (2,3 g, 5,6 mmolů) a tetrahydrofuran (0,5 ml). Přidá se kyselina 7-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino-heptanová (0,91 g, 3,7 mmolů) a míchání se provádí po dobu 48 hodin při teplotě 23 °C. Pryskyřice se filtruje. Rozpouštědlo se • · • ·
odpaří a reakční směs se vyjme v dichlormethanu (30 ml) . Přidá se bázická iontoměničová pryskyřice, potom se míchání provádí po dobu 1 hodiny a následuje filtrace. Po odpaření rozpouštědla v rotační odparce se požadovaný produkt získá ve formě amorfní bílé pevné látky (1,2 g, 86 %) .
NMR 1H (400 MHz, CDC13, δ): 1,15 (m) ; l,25(m); 1,36 (s) ;
1,41 (s); 1,52 (m); 2,85 (m); 2,16 (m); 2,22-2,40 (m); 2,58 (m) ; 2,81 (m) ; 3,48 (m) ; 3,75 (m) ; 3,90 (m) ; 4,35 (m) ;
4,40-4,60 (m); 6,0-7,0 (m); 7,30 (m) ; 7,18-7,40 (m)
IR (cm-1): 3378 (v NH karbamát) ; 2974; 2930; 1700 (v C=0 karbamáty); 1676 (v C=O laktam);1391; 1168; 759
3. krok
4-(7-amino-l-oxo-heptyl)-5-(2-chlorfenyl)-
1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-l-(2-fenylethyl)-8Hpyrido[4’,3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-2-one
Roztok obsahující sloučeninu získanou v předchozím kroku (1 g, 1,3 mmolů) a kyselinu trifluoroctovou (3 ml) v 10 ml dichlormethanu se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 23 °C. Reakční směs se odpaří a provádí se vyjímání v toluenu (2x30 ml) a etheru (2x30 ml) . Residuum se míchá ve směsi rozpouštědel obsahující ether-aceton-dichlormethan (90-0,5-0,5) po dobu 5 minut, následuje filtrace na fritě a potom promývání etherem. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého prášku (1,0 g, 96 %).
Teplota tání: 149-152 °C
NMR XH (400 MHz, CDC13, δ): 1,20-1,57 (m) ; 1,86-2,25 (m) ;
2,56-2,79 (m); 2,91 (m); 3,30 (m); 3,79-3,91 (m); 4,27-4,37 • ·
(m); 6, 07-6, 63 (m) ; 6, 63-6, 99 (m); 7,01-7,76 (m); 9,45 (m).
Přiklad 10
4-(7-amino-l-oxo-heptyl)-5-(2-chlorfenyl)-
1.2.3.4.5.6.7.9- oktahydro-N-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-2-oxo-
1-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-
1,4-diazepin-8-karbothioamid
Triethylamin (0,22 ml, 1,5 mmolů) se přidá do 0,5 g
4-(7-amino-l-oxo-heptyl)-5-(2-chlorfenyl) -
1.2.3.4.5.6.7.9- oktahydro-l-(2-fenylethyl)-8H- pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-onu (0,63 mmolů) rozpuštěného v dichlormethanu (12 ml). Potom se přidá 4-methoxy-2-nitro-fenylisothiokyanát (0,146 g, 0,69 mmolů) a mícháni se provádí po dobu jedné hodiny při teplotě 23 °C a potom se rozpouštědlo odpaří v rotační odparce. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývaci rozpouštědlo: dichlormethan-methanolhydroxid amonný: 98-2-0 až 95-5-0,5) se frakce obsahující pouze produkt odpaří a potom se přidají minimální množství dichlormethanu a pak roztok 1 M kyseliny chlorovodíkové (0,2 ml). Míchání se provádí po dobu 30 minut při teplotě 23 °C a potom se získaný produkt filtruje na fřitě. Po promývání etherem se požadovaný produkt získá ve formě oranžového prášku (0,12 g, 25 %).
Teplota tání: od 160 °C
| NMR | TH (400 MHz, | CDC13, | δ): 1,32 | (m); 1,57 | (m) ; | 1,9 | (m) ; | ||
| 2,10 | (m) | ; 2,33 (m) | ; 2, | 43- | -2,75 (m); | 3,57-3,35 | (m) ; | 3,83 | (m) ; |
| 4,35 | (m) | ; 5,00 (m) | ; 5, | 30 | (m) ; 6,65 | (m); 7,00 | (m) ; | 7,50- | -7,01 |
(m) ; 7,89 (m); 9,69 (m)
IR (cm'1): 3420 (v NH); 2930; 1670; 1664; 1655; 1649; 1532;
1348
HPLC (UV): 96
Příklad 11
5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-methyl-
2-butenyl)-2-oxo-l-(2-fenyl-ethyl)-8Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin
1. krok terč.-butyl 5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro4-(3-methyl-2-butenyl)-2-oxo-l-(2-fenyl-ethyl)-8Hpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-8-karboxylát
0,5 g terč.-butyl-5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno- [2,3-a]-1,4-diazepin-8-karboxylátu (1 mmolů) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) . Po částech se přidá hydrid sodný dispergovaný na 60 % (0,028 g, 1,1 mmolů).
Reakční směs je ponechá v klidu dokud pokračuje vývin a potom se po kapkách přidá l-brom-3-methyl-2-buten (0,125 ml, 1,1 mmolů). Míchání se provádí po dobu 3 hodin při teplotě 23 °C a reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě 60 °C a potom se přidá halogenovaný derivát (0,125 ml, 1,1 mmolů). Po zahřívání po dobu 48 hodin na teplotu 60 °C se reakční směs vleje do nasyceného roztoku amoniumchloridu (30 ml) a potom se přidá ethylacetát (30 ml). Po dekantaci se vodná fáze extrahuje ethylacetátem (30ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Po čištění • · • · chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-heptan: 20-80 až 50-50) se frakce obsahující pouze produkt odpaří a požadovaný produkt se získá ve formě bledě žlutého amorfního prášku (0,47 g, 79 %) ·
NMR XH (400 MHz, CDC13, δ): 1,37 (s, 9H) ; 1,53 (s, 3H) ;
| 1, 67 | (s, | 3H); 2,06-2,48 | (m | , 2H); 2 | ,49 | (m, 1H) ; | 2, 61 | (m, |
| 1H) ; | 3,11 | (m, 2H); 3,23 | (m, | 1H); 3,3 | (m, | 1H); 3,48 | (m, | 2H) ; |
| 3,70 | (m, | 1H) ; 4,46 (m, | 1H) | ; 4,46 ( | m, | 2H); 5,17 | (m, | 2H) ; |
| 5,17 | (m, | 2H); 7,17-7,55 | (m, | 9H) . | ||||
| IR (cm-1) : | : 2974; 2926; 2855; | 1697 (v | C=O | karbamát) | ; 163 | '6 (v |
C=O laktam); 1365; 1165;750;699
HPLC (UV): 98,5
2. krok
5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-methyl-
2-butenyl)-1-(2-fenylethyl)-8H- pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-2-on
Sloučenina získaná v předchozím kroku (0,4 g, 0,65 mmolů) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a potom se přidá kyselina trifluoroctová (2 ml). Míchání se provádí po dobu 2 hodin při teplotě 23 °C a potom se rozpouštědlo a přebytek kyseliny odpaří v rotační odparce. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan-methanol-hydroxid amonný:
98-0-0 až 98-2-0,2) se frakce obsahující pouze produkt odpaří. Residuální olej se vyjme v etheru (20 ml) . Po ochlazení se přidá 1 M chlorovodíkový ether (0,2 ml) a • ·
» « mícháni se provádí po dobu 15 minut a získaná pevná látka se potom filtruje na fritě a promývá etherem. Požadovaný produkt se získá ve formě bledě žlutého prášku (0,11 g, 33 %) ·
Teplota tání: 114-118 °C
NMR XH (400 MHz, CDC13, δ): 1,55 (s, 3H) ; 1,69 (s, 3H) ;
2.3- 2,65 (m, 4H); 3,14-3,40 (m, 7H); 3,68 (m, 1H); 3,97 (m,
1H) ; 4,27 (m, 2H) ; 5,14 (m, 2H) ; 7,16-7,56 (m, 9H) ; 9,50 (m, 2H).
Příklad 12
5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-methyl-
2-butenyl)-N-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-2-oxo-
1-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-
1.4- diazepin-8-karbothioamid
0,22 g 5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro4-(3-methyl-2-butenyl)-1-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-2-onu (0,43 mmolů) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a potom se přidá 4-methoxy-2-nitro-fenylisothiokyanát (0,lg, 0,48 mmolů). Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě 23 °C se rozpouštědlo se odpaří. Po čištění chromatografií na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan-methanol: 100-0 až 99,5-0,5), frakce obsahující pouze produkt se odpaří a získaná pevná látka se vyjme v isopentanu (20 ml) . Přidá se ether (2 ml) a potom se míchá po dobu 20 minut, následuje filtrace na fritě, promývání minimálním množstvím isopropylether a isopentanu. Požadovaný produkt se získá ve formě bledě žlutého prášku (0,19 g, 61 %).
Teplota táni: 80-84 °C
| NMR ΧΗ | (400 MHz, CDC13, | δ) : | 1,55 | (s, | 3H) ; | 1,69 | (s, | 3H) ; | ||
| 2,25 | -2, | 67 (m, 3H) ; 3,07 | -3, | 26 | (m, | 4H) ; | 3,70 | (m, | 1H) ; | 3,84 |
| (s, | 3H) | ; 3,96 (m, 2H) ; | 4, | 10 | (m, | 1H) ; | 5,00 | -5,18 | (m, | 4H) ; |
6,86-7,59 (m, 13H); 9,52 (s, 1H).
IR (cm-1): 3482; 2974; 2926; 2855; 1671 (v C=0 laktam);
1500; 1302
HPLC (UV): 98
Příklad 13
5-(2-chlorfenyl)-1,3,4,5,6,7,8,9-oktahydro-
1-(2-fenylethyl)-2H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]-
1,4-diazepin-2-on
Terč.-butyl-5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-
2-oxo-l-(2-fenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-a]
1,4-diazepin-8-karboxylát (0,5 g, 0,93 mmolů) se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (10 ml).
Přidá se kyselina trifluoroctová (3 ml) a míchání se provádí při teplotě okolo 2 0 °C po dobu dvou hodin. Rozpouštědla se odpaří opakovaným vyjímáním v toluenu. Přidá se směs rozpouštědel (ether-dichlormethan-aceton 30-0,5-0,5 ml) a potom se reakční směs míchá po dobu dvou hodin, dokud dochází k precipitaci. Po filtraci na fritě a promývání etherem a potom sušení ve vakuu se požadovaný produkt získá ve formě žlutého prášku (0,34 g, 85 %)
Teplota tání: 128-130 °C
HPLC MS: 97 % při 270 nm (MH+ nalezené 438,1; MH+ teoretické 438,14) • · • · · • · » · • · · ·
Příklad 14
5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-N-(4-methoxy-
2-nitro-fenyl)-2-oxo-l-(2-pentyl)-8H- pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-karbothioamid
Kyselina octová (0,5 ml) se přidá do 0,16 g
5-(2-chlorfenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-N-(4-methoxy-
2-nitrofenyl)-2-oxo-l-(2-pentyl)-8H-pyrido[4',3':4,5J— thieno[2,3-a]-1,4-diazepin-8-karbothioamidu (0,26 mmolů). Do této žluté suspenze se po kapkách přidá ethanol (3,5 ml) a potom kyselina octová (1 ml) a nakonec kyanoborhydrid sodný (0,033g, 0,52 mmolů). Reakčni směs se míchá po dobu jedné hodiny a potom se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 40 °C do dosažení solubilizace. Potom se provádí míchání po dobu 2 hodin při teplotě 22 °C. Reakčni směs se vleje do ledově studené vody (30 ml) ; následuje míchání, filtrace a potom promývání nadbytkem vody. Po sušení za vakua bez zahřívání se požadovaný produkt získá ve formě oranžového prášku (0,145 g, 83 %)
Teplota tání: od 90 °C
HPLC MS: 94 % při 240 nm (M nalezené 614,1; MH+ teoretické 614,17)
Další sloučeniny, získaný způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladech 1 až 14, jsou uvedeny dále. Příklady 15 až 45 ilustrují sloučeniny, ve kterých A---B představuje
-C=N-; Příklady 46 až 70 ilustrují sloučeniny, ve kterých A---B představuje -C-N(R5)-.
» ·
Zbytky Ri; R'i; Y; R2; Rsa; R3t>; X; n; R'4; R4 stejně tak jako teplota táni (v °C, popřípadě doplněná stavem sloučeniny (fb: volná báze; st: sůl (TFA); sh: sůl (HC1); * amorfní stav) Příkladů 15 až 45 mají následující hodnoty:
| Př. 15: H; | f | -; 2-Cl-Phe; | H; | H; | O; 2; H; Phe; 84-88 (* |
| fb) ; | |||||
| Př. 16: H; | ~~ r | -; 2-Cl-Phe; | H; | H; | O; 0; H; fenylkarbonyl ; |
| 132-134 (fb) | r | ||||
| Př. 17: H; | r | -; 2-Cl-Phe; | H; | H | ; O; 0; H; Phe; 135-136 |
| (fb) ; | |||||
| Př. 18: H; | ~~ r | -; 2-Cl-Phe; | • H | ; H; 0; 0; H; cyklohexyl; | |
| 189-190 (fb) | r | ||||
| Př. 19: H; - | r | ; 2-Cl-Phe; H | ; H | ; O | ; 4; Η; H; 144-150 (fb); |
| Př. 20: H; | ~ r | -; 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; 2; Phe; Phe; 104-108 |
| (fb) ; | |||||
| Př. 21: H; | r | -; 2-Cl-Phe; | H; | H; | O; 2; Me; Me; 7 4-77 (* |
| fb) ; | |||||
| Př. 22: H; | r | -; 2-Cl-Phe | ; 1 | H; | H; 0; 0; H; adamantyl; |
| 222-230 (sh) | 1 | ||||
| Př. 23: H; | r | -; 2-Cl-Phe; | H; | H; | O; 1; H; pyridyl; 82 (* |
| fb) ; | |||||
| Př. 24: H; - | ' f ” | ; Phe; Η; H; | 0; | 1; | H; Phe; >80 (* fb) ; |
| Př. 25: H; - | Λ | ; 4-Cl-Phe; H | ; H | ; O | ; 1; H; Phe;118-120 (fb); |
| Př. 26: H; - | r ~ | ; 2-F-Phe; H; | H; | O; | 1; H; Phe; >85 (* fb) |
| Př. 27: H; - | r ~ | ; 4-F-Phe; H; | H; | O; | 1; H; Phe; >70 (* fb) |
| Př. 28: H; | — r | -; 2-Me-Phe; | H; | H; | O; 1; H; Phe; 80-82 (* |
| fb) ; | |||||
| Př. 29: H; | / | -; terč.-butyl; | H; | Η; 0; 1; H; Phe; 160-162 |
(sh);
- 53 Př. 30: R'i-NH-C(Y)2-NO-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; H; Phe; 141-143;
| Př. | 31: R'i-NH-C (Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Ph | e; | H; | H; |
| 0; | 0; H; fenylkarbonyl; 182-184; | |||
| Př. | 32: R' χ-NH-C(Y)-; 2-NO-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; | H; | H; | O; |
| 0; | H; Phe; 190-192; | |||
| Př. | 33: R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Ph | θ f | H; | H; |
| 0; | 4; Η; H; 158-160; | |||
| Př. | 34: R'i-NH-C(Y)-; 2-NO-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; | H; | H; | O; |
| 0; | H; cyklohexyl; 183-184; | |||
| Př. | 35: R'χ-NH-C(Y)-; 2-NOZ-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Ph | e; | H; | H; |
| 0; | 2; Phe; Phe; 156-158; | |||
| Př. | 36: R' i-NH-C(Y)-; 2-NO-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; | H; | H; | 0; |
| 2; | Me; Me; 149-154; | |||
| Př. | . 37: R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Ph | e; | H; | H; |
| 0; | 0; H; adamantyl; 210-214; | |||
| Př. | . 38: R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Ph | e; | H; | H; |
| 0; | 1; H; pyridyl; 131; | |||
| Př. | . 39: R’ i-NH-C (Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; Phe; H; | H; | O; | 1; |
| H; | Phe; 148-150; | |||
| Př | . 40: R' χ-NH-C(Y)-; 2-NO-4-MeO-Phe; S; 4-Cl-Phe; | H; | H; | O; |
| 1; | H; Phe;>130 (*) | |||
| Př | . 41: R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2~4-MeO-Phe; S; 2-F-Phe; | H; | H; | O; |
| 1; | H; Phe; >122 (*); | |||
| Př | . 42: R'i-NH-C(Y)-; 2-NO-4-MeO-Phe; S; 4-F-Phe; | H; | H; | O; |
1; H; Phe; 108-110;
Př. 43: R'i-NH-C(Y)-; 2-F3C-Phe; O; 4-F-Phe; Η; Η; O; 1; H;
Phe; >85 (*) ;
Př. 44: R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Me-Phe; Η; H;
O; 1; H; Phe; 120-130;
• · • · • ·
Př. 45: R'i-NH-C (Y)2-NO-4-MeO-Phe; S; terč.-butyl; Η; H;
O; 1; H; Phe; 177;
Zbytky Ri; R'i; Y; R2; R3&; R3b; X; n; R'4; R4 a R5 stejně tak jako teploty táni (v °C popřípadě doplněná stavem sloučeniny (fb: volná báze; st: sůl (TFA); sh: sůl (HC1); * amorfní stav) Příkladů 46 až 70 mají následující hodnoty:
| Př. 46: | H; -; - | ; 2-Cl-Phe; | H; | H; | H; O; 2; Me; Me; 128-132 |
| (sh) ; | |||||
| Př. 47: | H; -; -, | ; 2-Cl-Phe; | H; | H; aminopentylkarbonyl; O; 1; | |
| H; Phe; | 200-202 | (st) ; | |||
| Př. 48: | H; -; - | ; 2-Cl-Phe; | H; | H; | indolylmethylkarbonyl; O; |
| 1; H; Ph | e; 160 | (st) ; | |||
| Př. 49: | H; -; - | ; 2-Cl-Phe; | H; | H; | aminobutylkarbonyl; O; 1; |
| H; Phe; | 120-124 | (st) ; | |||
| Př. 50: | H; -; - | -; 2-Cl-Phe; | H; | H; | propylkarbonyl; O; 1; H; |
| Phe; 214 | (st) ; | ||||
| Př. 51 | : H; | 2 | -Cl | -Phe; Η; H; cyklopentyl- | |
| methylka | .rbonyl; | O; 1; H; Ph | e; | 175- | -185 (st); |
| Př. 52: | H; -; | -; 2-Cl-Phe; | H; | H; | fenyl-propylkarbonyl; O; |
| 1; H; Př | ie; >155 | (st) ; | |||
| Př. 53: | H; -; - | ; 2-Cl-Phe; | H; | H; | fenylethylkarbonyl; O; 1; |
| H; Phe; | 149-151 | (st) ; | |||
| Př. 54: | H; -; | -; 2-Cl-Ph< | s; | H; | H; 4-(L-alanoyloxymethyl) |
benzyl karbonyl; O; 1; H; Phe; > 140 (st).
Př. 55: H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; 4-(aminomethyl)fenyl karbonyl; O; 1; H; Phe (fb).
Př. 56: H;-; -; Phe; Η; H; NH2-CH2-C (O) -NH-CH2-C (O) -NH-C (O) ; O; 2; Me; Me; 122-128 (st).
• ·
Př. 57: Η; -; neopentyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; Ο; 1;
Η; Phe; <50.
Př. 58: Η; -; -; isobutyl; Η; Η; aminohexylkarbonyl; Ο; 1;
Η; Phe; od 60 °C (*) .
Př. 59: Η; -; -; isobutyl; Η; Η; Η; Ο; 1; Η; Phe; 202-206 (sh) .
Př. 60: R'χ-NH-C(Υ)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; propylkarbony1; O; 1; H; Phe; 163-165
Př. 61: R' χ-NH-C (Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η;H;
cyklopentyl-methylkarbonyl; O; 1; H; Phe; 177-178;
Př. 62: R’χ-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η;H;
fenyl-propylkarbonyl; O; 1; H; Phe; 202-203;
Př. 63: R'1-NH-C (Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η;H;
fenylethylkarbonyl; O; 1; H; Phe; 114-115;
Př. 64: R’ χ-NH-C (Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η;H;
aminobutylkarbonyl; O; 1; H; Phe; 166-172 (sh);
Př. 65: R'χ-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η;H;
indolylmethylkarbonyl; O; 1; H; Phe; 193-196;
Př. 66: R' χ-NH-C (Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η;H;
aminopentylkarbonyl; O; 1; H; Phe; >150 (sh).
Př. 67: R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; Phe; Η; H;
NH2-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NH-C(O)-; O; 2; Me; Me; 184-188 (sh) .
| Př. 68: R' χ-NH-C (Y) -; | • 2-NO2-4-MeO-Phe; | S; Phe; | H; | H; | |
| aminohexylkarbonyl; | O; | 2; Me; Me; 160-166 | (sh) . | ||
| Př. 69: R'i-NH-C(Y)· | “ r | 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | neopentyl; | H; | H; |
| aminohexy1karbonyl; | O; | 1; H; Phe; 116-118 | (bl) . | ||
| Př. 70: R'x-NH-C(Y) | z | 2-NO2-4-MeO-Phe; S; | isobutyl; | H; | H; |
| aminohexylkarbonyl; | O; | 1; H; Phe; od 110 0 | C (bl) . |
Farmakologická studie
Studie vazby k receptorům somatostatinu
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k lidským receptorům somatostatinu je byla určena měřením inhibice vazby somatostatinu-14 označeného jodem-125 ([
125j
Tyrll]SRIF-14) k receptorům transfektovaných buněk CHO-K11.
Byly izolovány a subklonovány lidské geny kódující každý ze subtypů receptoru somatostatinu, sstl, sst2, sst3, sst4 a sst5 (Proč. Nad. Acad. Sci. USA 1992, 89, 251-255; J. Biol. Chem. 1992, 267, 20422-20428; Mol. Pharmacol. 1992, 42,
| 2136-2142; Proč. | Nad. Acad. Sci. USA 1993, 90, 4196-4200; |
| Mol. Pharmacol. | 1994, 46, 291-298) . Byly zkonstruovány |
| vektory exprese | a klonované buněčné linie byly získány |
transfekcí v savčích buňkách CHO-K1. Plasmid pRSV-neo byl vložen jako selekční faktor.
Buňky CHO-K1, které exprimují stabilním způsobem lidské receptory somatostatinu byly kultivovány v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10 % fetální telecí sérum a 0,4 mg/ml geneticinu. Buňky byly izolovány pomocí EDTA při 0,5 mM a centrifugovány při 500 g po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Pelet byl resuspendován v Tris 50 mM, pH 7,4 a centrifugován dvakrát při 500 g po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Buňky byly lýzovány sonikací a potom centrifugovány při 39000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Pelet byl resuspendován ve stejném pufru a centrifugován při 50000 g po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Získané buněčné membrány • ·
byly uchovávány při teplotě -80 °C až do dne experimentů.
Experimenty s kompetitivni inhibici vazby [125I-Tyrll] SRIFÍ4byly prováděny dvakrát v 96-jamkových destičkách. Buněčné membrány o 10 (sst2 a ss5) nebo 20 (sstl, sst3 a sst4) μς proteinu/jamku byly inkubovány s [125I-Tyrll] SRIF-14 o 0,05 nM (sst2) nebo 0,1 nM ( sstl, sst3, sst4 nebo sst5) po 500 (sst3), 60 (sstl a sst2), 70 (sst5) nebo 90 (sst4) minut při teplotě 37 °C v pufru obsahujícím HEPES 50 mM, pH 7,4, BSA 0,2 %, MgCl2 5 mM, Trasylol 200 ΚΙϋ/ml, bacitricin 0,02 mg/ml, fenylmethylsulfonylfluorid 0,02 mg/ml.
Po ukončení inkubace byl [125I-Tyrll] SRIF-14, který byl volný nebo vázaný na receptory somatostatinu separován na filtrační jednotce (Filtermate 196, Packard) s filtračními deskami Unifilter GF/C (Packard) předem zpracovanými 0,1 % polyethyleniminem. Po promývání HEPES 50 mM byla radioaktivita přítomná na filtrech měřena použitím čítače Top Count (Packard).
Specifická vazba byla určena odečtením nespecifické vazby (určené v přítomnosti 0,1 μΜ somatostatinu-14) od celkové vazby. Výsledky byly analyzovány nelineární regresí (MDL) a byly určeny inhibiční konstanty (Ki) v rozmezí 10 a 10000 nM.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I racemické, j ej ich diastereoisomerní formě nebo nebo enantiomerní nebo jejich směsi, kdeRi představuje atom vodíku nebo zbytek obecného vzorceR'i představuje arylový nebo heteroarylový zbytek, přičemž arylové a substituované;heteroarylové zbytky jsou popřípadě nižší alkylový, trifluormethylový neboR2 představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný;X a Y představují nezávisle na sobě O nebo S;R3a představuje atom vodíku, nižší alkylový zbytek, hydroxy zbytek nebo zbytek obecného vzorce -OC(O)R'3a;·· 4« • · · ·· ·<• · t 4 • 44« • ·« • ·»4 • e *4 4 ·4* ··«'R'3a představuje alkylový zbytek obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, který je popřípadě substituovaný;R3b představuje atom vodíku nebo nižší alkylový zbytek;R4 představuje zbytek obecného vzorce -(CH2) n -CHR' 4R4;n představuje hodnoty 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;R'4 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytky nižší alkyl, cykloalkyl, nižší cykloalkylalkyl, aryl, nižší arylalkyl, heteroaryl, nižší heteroarylalkyl, arylkarbonyl nebo adamantyl, tyto zbytky jsou popřípadě substituované;A---B představuje -ON- nebo -C-N(Rs)-;R5 představuje atom vodíku, nižší alkylový zbytek, nižší alkenylový zbytek nebo zbytek obecného vzorce -C(O)-(CH2)pR'5 představuje atom vodíku, zbytek amino, nižší alkylamino, heterocykloalkyl, ižší alkyl)amino, guanidyl popřípadě cykloalkyl, substituovaný skupinami nitro nebo kyano, popřípadě substituovaný aryl, heteroaryl nebo zbytek obecného vzorce -NH-C(O)-(CH2) C-NHC(O)-(CH2)d-NH2;p představuje hodnoty 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;c a d představují nezávisle na sobě hodnoty 0, 1, 2 nebo 3; • « * · • · *• · * · nebo sůl těchto sloučenin.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém substituenty, stejné nebo různé, arylového nebo heteroarylového zbytku představovaného symbolem R'x, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, atom halogenu, trifluormethyl, trifluormethyloxy, hydroxy, nitro, kyano, aryl, aryloxy, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl;substituenty, stejné nebo různé, fenylového zbytku představovaného symbolem R2, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo nižší alkoxy;substituenty, stejné nebo různé, alkylového zbytku představovaného symbolem R'3a, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: cykloalkyl; heterocykloalkyl; aryl; heteroaryl; guanidyl popřípadě substituovaný skupinami nitro nebo kyano; zbytek obecného vzorce NR''3aR'''3a ve kterém R''3a a R' ' ' 3a představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl, aryl, nižší arylalkyl, nižší heteroarylalkyl, alkylkarbonyl nebo alkoxykarbonyl;susbtitenty, stejné nebo různé, zbytků alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, * ·- 61 heteroarylalkyl, arylkarbonyl nebo adamantyl představovaných nezávisle na sobě symboly R’4 a R4, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: hydroxy, atom halogenu, trifluormethyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxy;substituenty, stejné nebo různé, arylu představovaného symbolem R'5, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: alkyl nebo alkoxyalkyl, přitom tyto zbytky alkyl nebo alkoxyalkyl jsou popřípadě substituované skupinami oxy a amino.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 nebo 2, kdeR'x představuje arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkoxy, trifluormethyl nebo nitro;R2 představuje nižší alkylový zbytek nebo zbytek fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více skupinami, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu nebo nižší alkyl;R3a představuje atom vodíku, zbytek hydroxy nebo zbytek obecného vzorce -OC(O)R'3a;R'3a představuje přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo více • · • · · · • · substituenty, stejnými nebo různými, obecného vzorce NR'' 3aR'' ' 3a, ve kterém R''3a a R’’'3a představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl nebo alkoxykarbonyl.R3b představuje atom vodíku;R'4 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytky nižší alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylkarbonyl nebo adamantyl;A---B představuje -C=N.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kdeR’i představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkoxy, trifluormethyl nebo nitro;R2 představuje nižší alkylový zbytek nebo fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více skupinami, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího: methyl, chlor nebo fluor;R' 3a představuje přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo více aminovými skupinami;R'4 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytky nižší alkyl, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, fenylkarbonyl nebo * · « · adamantyl;
- 5. Sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 4, kde A---B představuje -C=N a zbytky Ri; R’i; Y; R2; R3a; R3b<‘ X? n;
R'4; R 4 mají následující hodnoty: H; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 1; H; Phe; H; 2-Cl-Phe; H; H; S; 1; H; Phe; H; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 2; H; Phe; H; -; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 0; H; fenylkarbonyl; H; -; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 0; H; Phe; H; -; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 0; H; cyklohexyl; H; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 4; Η; H; H; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 2; Phe; Phe; H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 2; Me; Me; H; -; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 0; H; adamantyl; H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 1; H; pyridyl; H; Phe; Η; H ; 0 ; 1 ; H ; Phe; Η; -; -; 4-Cl-Phe; Η; Η; 0; 1 ; Η; Phe; Η; -; -; 2-F-Phe; Η; Η; 0; 1; Η; Phe; Η; -; -; 4-F-Phe; Η; Η; 0; 1; Η; Phe; Η; -; -; 2-Me-Phe; Η; Η; Ο; 1; Η; Phe;Η; -; -; terč.-butyl; Η; Η; 0; 1 Η; Phe;Η; -; -; 2-Cl-Phe; OH; Η; Ο; 1; Η; Phe;Η; -; -; 2-Cl-Phe; OC (0) - (CH2) 6ΝΗ2; H; 0; 1; H; Phe; R'χ-NH-C(Υ)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 1; H; R' χ-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 2; H; R'χ-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; S; 1; H; R' x-NH-C(Y)-; 2-NOZ-4-MeO-Phe; fenylkarbonyl; S; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 0; H; R' χ-NH-C(Y)-; 2-N02-4-MeO-Phe; Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 0; H; R' x-NH-C(Υ)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 4; Η;• ·Η;R'i-NH-C (Υ)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 0; H; cyklohexyl;R' i-NH-C (Y)2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; Phe; Phe;R' 3,-NH-C (Y) -; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; Me;Me;R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; adamantyl; S; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 0; H; R'i-NH-C(Y)2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; 0; 1; H; pyridyl; R' X-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; Phe; Η; H; 0; 1; H; Phe r R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 4-Cl-Phe; H; H; 0; 1; H; Phe; R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-F-Phe; H; H; 0; 1; H; Phe; R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 4-F-Phe; H; H; 0; 1; H; Phe ;R'!-NH-C(Y)-; 2-F3C-Phe; O; 4-F-Phe; Η; Η; O; 1; H; Phe;• cR'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Me-Phe; H; H; 0; 1; H; Phe; R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; terč.-butyl; H; H; 0; 1; H; Phe; R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; OH; H; 0; 1; H; Phe;R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; OC (O) - (CH2) 6NH2; Η; O; 1; H; Phe, kde Phe znamená zbytek fenyl. - 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 nebo 2, kdeR'i představuje arylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkoxy nebo nitro;R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými atomy halogenu;R3a a R3b představují atom vodíku;R'4 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylový zbytek nebo arylový zbytek;• ·A---B představuje -C-N(R5)-;R5 představuje atom vodíku, nižší alkenylový zbytek nebo zbytek obecného vzorce -C(O)-(CH2)P R'5,’
- 7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 6, kdeR'i představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího následující zbytky: nižší alkoxy nebo nitro;R2 představuje zbytek nižší alkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný atomem chloru;R'4 a R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek nižší alkyl nebo fenyl;R5 představuje atom vodíku, pentenyl nebo zbytek obecného vzorce -C(O)-R's;R'5 představuje atom vodíku, zbytek amino, cyklopentyl, indolyl, zbytek obecného vzorce -NH-C(O)-CH2-NH—C(0)CH2-NH2, nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl a alkoxyalkyl, přitom tyto zbytky alkyl a alkoxyalkyl jsou popřípadě substituované skupinou oxy a amino.
- 8. Sloučeniny podle jednoho z nároků 1, 2, 6 nebo 7 ve • · kterém A---B představuje -C-N(Rs)- a zbytky Ri; R'i; Y; R2;
R3a ř R3k>; X; Rs; n ; R'4; R 4 mají následující hodnoty: H; — r ~~ r 2-Cl-Phe; H; H; H; 0; 1; H; Phe; H; ~ r ~~ r 2-Cl-Phe; H; H; H; 0; 2; Me; Me; H; — ž ~ r 2-Cl-Phe; H; H; -CH2CH=C(Me)2; 0; 1; H; Phe; H; “ f ~ r 2-Cl-Phe; H; H; aminohexylkarbonyl; 0; 1; H; Phe; H; ~~ r ~~ r 2-Cl-Phe; H; H; aminopentylkarbony1; 0; 1; H; Phe; H; 2-Cl-Phe; Η; H; indolylmethylkarbonyl; O; 1; H;Phe;H; -; 2-Cl-Phe; Η; H; aminobutylkarbonyl; 0; 1; H; Phe;H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; propylkarbonyl; 0; 1; H; Phe;H; -; -; 2-Cl-Phe; Η; H; cyklopentylmethylkarbonyl; 0; 1;H; Phe;H; 2-Cl-Phe; Η; H; fenylpropylkarbonyl; 0; 1; H; Phe;H; 2-Cl-Phe; Η; H; fenylethylkarbonyl; 0; 1; H; Phe;H; -; 2-Cl-Phe; Η; H; 4-(L-alanoyloxymethyl)benzyl karbony1; 0; 1; H; Phe;• · · «Η; -; 2-Cl-Phe; Η; Η; 4-aminomethyl-fenylkarbonyl; Ο; 1;Η; Phe;Η;-; Phe; Η; Η; NH2-CH2-C (Ο) -NH-CH2-C (0) -NH-CH2-C (0) -; 0; 2; Me; Me;Η; -; -; neopentyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; 0; 1; Η; Phe;Η; -; isobutyl; Η; Η; aminohexylkarbonyl; 0; 1; Η; Phe;Η; -; -; isobutyl; Η; Η; Η; 0; 1; Η; Phe;R^-NH-C (Υ)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; Η; Ο; 4; Η; Η;R'i-NH-C(Υ)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; CH2CH=C(Me)2; 0; 1; Η; Phe;R' i-NH-C(Y)2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; aminohexylkarbonyl; 0; 1; H; Phe;R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H;propylkarbony1; 0; 1; H; Phe;R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H;cyklopentylmethylkarbonyl; 0; 1; H; Phe;R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; fenylpropylkarbonyl; 0; 1; H; Phe;• ·R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; fenylethylkarbonyl; 0; 1; H; Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; aminobutylkarbonyl; 0; 1; H; Phe; R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; indolylmethylkarbonyl; O; 1; H; Phe;R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; aminopentylkarbonyl; 0; 1; H; Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; R'i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; Phe; Η; Η; NH2· -CH2-C(0)- NH-CH2-C(0)-NH-CH2-C(0)-; 0; 2; Me; Me; R'!-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; Phe; Η; H; aminohexylkarbonyl; 0; 2; Me; Me; R’i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; neopentyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; 0; 1; H; Phe; R' i-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Phe; S; isobutyl; Η; H; aminohexylkarbonyl; 0; 1; H; Phe. - 9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde A---B představuje C=N, Ri představuje atom vodíku a R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterém R2 a R3b mají význam uvedený v nároku 1, R3a má výše uvedený význam a R představuje nižší alkylový zbytek nebo nižší arylalkylový zbytek, se sloučeninou R4Z ve kterém R4 má význam uvedený v nároku 1 a Z představuje odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti silné báze, pro získání sloučeniny (2) ve které X představuje atom kyslíku, přičemž sloučenina (2)
• takto získaná může být ponechána reagovat s thiačním reagentem pro získání sloučeniny (2), ve které X v představuj e atom síry, a sloučenina (2) , ve které X představuje atom kyslíku nebo síry, se nakonec vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu (I). - 10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A---B představuje -C=N-, Rx představuje atom vodíku a R3a představuje hydroxy zbytek, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci sloučeniny obecného vzorce (2) podle nároku 9 v inertním rozpouštědle pro získání sloučeniny obecného vzorce (3) (3) ve kterém R2, R3b< R4 a X mají význam uvedený v nároku 1 a R má význam uvedený v nároku 9, tato sloučenina obecného vzorce (3) se zpracovává acetanhydridem pro získání sloučeniny obecného vzorce (4) ve kterém R2, R3b, R4, R a X mají výše uvedený význam, (4) tato' sloučenina (4) se potom saponifikuje pro získání sloučeniny obecného vzorce (5) (5) ve kterém R2, R3b< Ro R a X mají výše uvedený význam, tato sloučenina (5) se nakonec vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získáni odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém Ri představuje H a R3S představuje hydroxy zbytek.
- 11. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A---B představuje -C=N-, Rx představuje atom vodíku a R3a představuje zbytek -OC(O)-R'3a, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (5) podle nároku 10 s kyselinou obecného vzorce R'3aC(O)OH, ve kterém R'3a má význam uvedený v nároku 1, pro získání sloučeniny obecného vzorce (6) (6) ve kterém R2, R’3a, R3b/· R4, R a X mají výše uvedený význam, a tato sloučenina (6) se nakonec vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém Rx představuje H a R3a představuje zbytek -OC(O)-R'3a.
- 12. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A---B představuje -C-N(Rs)-, Ri a R5 představují atom vodíku a R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci mírného redukčního činidla v kyselém prostředí se sloučeninou obecného vzorce (2) podle nároku 9 pro získání sloučeniny obecného vzorce (8) (8) φ » ve kterém R2, R3b, R4 a X mají význam uvedený v nároku 1, R3a má výše uvedený význam a R má význam uvedený v nároku 9, a tato sloučenina (8) se vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu (I), ve kterém Ri představuje atom vodíku.
- 13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A---B představuje -C-N(R5)-, Ri představuje atom vodíku, R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a R5 představuje alkenylový zbytek, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (8) podle nároku 12 se sloučeninou obecného vzorce Z'-Rs, ve kterém R5 má výše uvedený význam a Z' je odštěpitelná skupina, v přítomnosti silné anorganické báze v inertním rozpouštědle, pro získání sloučeniny (9) ve které R2, R3b, R4 a X mají význam uvedený v nároku 1, R3a a R5 mají výše uvedený význam a R” má význam uvedený v nároku 9, • · a tato sloučenina (9) se vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu (I), ve kterém Ri představuje atom vodíku.
- 14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A---B představuje -C-N(R5)-, Ri představuje atom vodíku, R3a představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek a R5 představuje zbytek -C (0) - (CH2) P-R'5, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (8) podle nároku 12 s kyselinou obecného vzorce R'5-(CH2) p~C (0) OH, ve kterém R'5 a p mají výše uvedený význam, pro získání odpovídající sloučeniny (10), ve které R2, R3b, R4 a X mají význam uvedený v nároku 1, R3a, R'5 a p mají výše uvedený význam a R má význam uvedený v nároku 9, a tato sloučenina (10) se vystaví reakci deprotekce karbamátu pro získání požadovaného produktu (I) ve kterém Ri představuje atom vodíku.• ·
- 15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Rx představuje zbytek obecného vzorce R' i-NH-C(Y)-, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Rx představuje atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorceR’i~N=C=Y (7) ve kterém R'x a Y mají výše uvedený význam, pro získání zvolené sloučeniny obecného vzorce I.
- 16. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 2 nebo její adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako léčivo.
- 17. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho z nároků 3 až 8 nebo její adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako léčivo.
- 18. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jedno léčivo podle jednoho z nároků 16 nebo 17 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 19. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 8 pro přípravu terapeutické kompozice pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, na kterých se podílí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
- 20. Sloučeniny obecného vzorce (2) podle nároku 9 jako nové průmyslové produkty.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9904440A FR2791980B1 (fr) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013572A3 true CZ20013572A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CZ302455B6 CZ302455B6 (cs) | 2011-06-01 |
Family
ID=9544211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013572A CZ302455B6 (cs) | 1999-04-09 | 2000-04-07 | Pyrido-thieno-diazepiny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6777408B1 (cs) |
| EP (1) | EP1171444B1 (cs) |
| JP (1) | JP4681737B2 (cs) |
| AR (1) | AR028818A1 (cs) |
| AT (1) | ATE244246T1 (cs) |
| AU (1) | AU3825700A (cs) |
| CA (1) | CA2369725C (cs) |
| CZ (1) | CZ302455B6 (cs) |
| DE (1) | DE60003662T2 (cs) |
| DK (1) | DK1171444T3 (cs) |
| ES (1) | ES2202091T3 (cs) |
| FR (1) | FR2791980B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200928A3 (cs) |
| MY (1) | MY120085A (cs) |
| NO (1) | NO20014803L (cs) |
| PL (1) | PL207639B1 (cs) |
| PT (1) | PT1171444E (cs) |
| RU (1) | RU2245883C2 (cs) |
| TW (1) | TW513433B (cs) |
| WO (1) | WO2000061587A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7189856B2 (en) | 2001-12-28 | 2007-03-13 | Gideon Shapiro | Non-peptide somatostatin receptor ligands |
| WO2008067222A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of tgr5 |
| US9249161B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-02-02 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
| US9422292B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-08-23 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| WO2012174487A2 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
| US9624244B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-18 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| CA2952830C (en) | 2014-06-20 | 2022-11-01 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3435974A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
| NL9000627A (nl) * | 1990-03-29 | 1991-10-16 | Scras | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. |
| WO1993007129A1 (fr) * | 1991-10-11 | 1993-04-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Medicament utilise pour traiter l'osteoporose et compose de diazepine |
| EP0661284A1 (en) * | 1992-09-18 | 1995-07-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienodiazepine compound and medicinal use thereof |
| CA2144985A1 (en) * | 1992-09-18 | 1994-03-31 | Minoru Moriwaki | Thienodiazepine compounds and their pharmaceutical use |
| US5516774A (en) * | 1993-07-29 | 1996-05-14 | American Cyanamid Company | Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists |
| DE19636769A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Basf Ag | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| CZ20004640A3 (cs) * | 1999-06-15 | 2001-06-13 | Sod Conseils Rech Applic | Nové diazepiny, kompozice s jejich obsahem a léčivo pro léčení patologických stavů nebo onemocnění při kterých působí receptory somatostatinu |
-
1999
- 1999-04-09 FR FR9904440A patent/FR2791980B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-07 AU AU38257/00A patent/AU3825700A/en not_active Abandoned
- 2000-04-07 DE DE60003662T patent/DE60003662T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 WO PCT/FR2000/000881 patent/WO2000061587A1/fr not_active Ceased
- 2000-04-07 RU RU2001130147/04A patent/RU2245883C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 CZ CZ20013572A patent/CZ302455B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 CA CA2369725A patent/CA2369725C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 DK DK00917149T patent/DK1171444T3/da active
- 2000-04-07 PL PL350902A patent/PL207639B1/pl unknown
- 2000-04-07 AT AT00917149T patent/ATE244246T1/de active
- 2000-04-07 JP JP2000610858A patent/JP4681737B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 US US09/958,168 patent/US6777408B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 AR ARP000101597A patent/AR028818A1/es active IP Right Grant
- 2000-04-07 ES ES00917149T patent/ES2202091T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 EP EP00917149A patent/EP1171444B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 HU HU0200928A patent/HUP0200928A3/hu unknown
- 2000-04-07 PT PT00917149T patent/PT1171444E/pt unknown
- 2000-04-08 MY MYPI20001477A patent/MY120085A/en unknown
- 2000-04-08 TW TW089106560A patent/TW513433B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-03 NO NO20014803A patent/NO20014803L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000061587A1 (fr) | 2000-10-19 |
| JP4681737B2 (ja) | 2011-05-11 |
| ES2202091T3 (es) | 2004-04-01 |
| TW513433B (en) | 2002-12-11 |
| PT1171444E (pt) | 2003-11-28 |
| DE60003662T2 (de) | 2004-06-09 |
| HUP0200928A3 (en) | 2004-07-28 |
| MY120085A (en) | 2005-08-30 |
| RU2245883C2 (ru) | 2005-02-10 |
| CA2369725C (fr) | 2011-05-31 |
| EP1171444A1 (fr) | 2002-01-16 |
| PL207639B1 (pl) | 2011-01-31 |
| NO20014803D0 (no) | 2001-10-03 |
| CA2369725A1 (fr) | 2000-10-19 |
| PL350902A1 (en) | 2003-02-10 |
| NO20014803L (no) | 2001-10-04 |
| DK1171444T3 (da) | 2003-10-27 |
| DE60003662D1 (de) | 2003-08-07 |
| FR2791980B1 (fr) | 2001-07-06 |
| FR2791980A1 (fr) | 2000-10-13 |
| JP2002541260A (ja) | 2002-12-03 |
| HUP0200928A2 (hu) | 2002-07-29 |
| ATE244246T1 (de) | 2003-07-15 |
| EP1171444B1 (fr) | 2003-07-02 |
| AU3825700A (en) | 2000-11-14 |
| CZ302455B6 (cs) | 2011-06-01 |
| US6777408B1 (en) | 2004-08-17 |
| AR028818A1 (es) | 2003-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2229299C2 (ru) | Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина | |
| JP6779214B2 (ja) | Ｒｏｃｋ阻害剤としての環状ウレア | |
| CN115038448B (zh) | 调节蛋白质募集和/或降解的化合物 | |
| US20060247439A1 (en) | Mchir antagonists | |
| ES2252051T3 (es) | Derivados de hidantoinas, de tiohidantoinas, de pirimidindionas y de tioxopirimidinonas, sus procedimientos de preparacion y su utilizacion como medicamentos. | |
| CN100358900C (zh) | 新化合物 | |
| KR20230015333A (ko) | 융합된 고리 화합물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도 | |
| AU758968B2 (en) | Non-peptide antagonists of GLP-1 receptor and methods of use | |
| CN115380036A (zh) | Sstr5拮抗剂 | |
| RU2245883C2 (ru) | Пиридотиенодиазепины, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения | |
| WO2022228413A1 (zh) | 一种抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法 | |
| EP0292051A2 (en) | Thienopyridine derivatives | |
| CN118871434A (zh) | 3-(5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-7-腈的结晶形式 | |
| HUT72636A (en) | Optically active thiomorpholino-carbonyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP3589615B1 (en) | Pyridyl derivatives as bromodomain inhibitors | |
| CN117222628B (zh) | 一种抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法 | |
| CZ20004640A3 (cs) | Nové diazepiny, kompozice s jejich obsahem a léčivo pro léčení patologických stavů nebo onemocnění při kterých působí receptory somatostatinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120407 |