[go: up one dir, main page]

CZ20013405A3 - C10 karbonátem substituované taxany jako protinádorová činidla - Google Patents

C10 karbonátem substituované taxany jako protinádorová činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ20013405A3
CZ20013405A3 CZ20013405A CZ20013405A CZ20013405A3 CZ 20013405 A3 CZ20013405 A3 CZ 20013405A3 CZ 20013405 A CZ20013405 A CZ 20013405A CZ 20013405 A CZ20013405 A CZ 20013405A CZ 20013405 A3 CZ20013405 A3 CZ 20013405A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridyl
taxane
thienyl
furyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20013405A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert A. Holton
Original Assignee
Florida State University Research Foundation, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Florida State University Research Foundation, Inc. filed Critical Florida State University Research Foundation, Inc.
Publication of CZ20013405A3 publication Critical patent/CZ20013405A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových taxanů, které jsou použitelné jako protinádorová činidla.
Dosavadní stav techniky
Taxanová třída terpenů, do které patří baccantin III a taxol, je předmětem značného zájmu v chemii a biologii. Taxol se používá jako protinádorové chemoterapeutické činidlo a má široké spektrum protinádorové aktivity. Taxol má 2’R, 3'S konfiguraci a následující strukturální vzorec:
kde Ac znamená acetyl.
Colin et al. popisují v US patentu 4814470, že některé analogy taxolu mají významně vyšší aktivitu než taxol. jeden z těchto analogů, označovaný jako docetaxel, má následující strukturální vzorec:
O
Ačkoliv jsou taxol a docetaxel účinnými chemoterapeutickými činidly, existují omezení jejich účinnosti, včetně omezené účinnosti proti některým typům nádorů a toxicity u jedinců, když jsou podávány v různých dávkách. Proto stále existuje potřeba dalších chemoterapeutických činidel se zlepšenou účinností a menší toxicitou.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje taxany významně lepši než taxol a docetaxel z hlediska protinádorové účinnosti a z hlediska toxicity. Obecně, tyto taxany obsahují karbonátový substituent v pozici C(10), hydroxy- substituent v pozici C(7) a různé vedlejší substituenty v pozicích C(2), C(9), C(14) a C(13).
Stručně, předkládaný vynález je tedy zaměřen na taxanový přípravek jako takový, farmaceutické prostředky obsahující taxan a farmaceuticky přijatelný nosič, a na způsoby podá’ní takového prostředku.
Další předměty a rysy předkládaného vynálezu budou jasné z následujícího popisu.
Podrobný popis výhodných provedení
V jednom provedení předkládaného vynálezu odpovídají taxany podle předkládaného vynálezu vzorci (1):
(D
kde
R2 znamená acyloxy;
R7 znamená hydroxy;
R9 znamená keto, hydroxy nebo acyloxy;
R10 znamená karbonát;
X3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklus, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;
X5 znamená -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10;
X10 znamená uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus;
Ac znamená acetyl;
R7, R9 a R10 mají nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci.
V jednom provedení R2 znamená ester (R2aC(O)O-), karbamát (R2aR2bNC (O) O-) , karbonát (R2aOC (O) O-) , nebo thiokarbamát (R2aSC (O) 0—) , kde R2a a R2b jsou nezávisle vodík, uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus. Ve výhodném provedení znamená R2 ester (R2aC(O)O), kde R2a znamená aryl nebo heteroaromatickou skupinu. V jiném výhodné provedení znamená R2 ester (R2aC(O)O-), kde R2a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl. V jednom zejména výhodné provedení znamená R2 benzyloxy.
Ačkoliv v jednom provedení vynálezu je R9 keto- skupina, v jiných provedeních může mít R9 alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci, výhodně beta stereochemickou konfiguraci, a může znamenat, například, a- nebo β-hydroxy nebo a nebo β-acyloxy. Například, když je Rg acyloxy, tak se může jednat o ester (RgaC(O)O-), karbamát (R9aR9bNC (0) 0-) , karbonát (RgaOC(O)O-) nebo thiokarbamát (R9aSC (O) O-) , kde Rga a Rgb jsou nezávisle vodík, uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklo skupina. Když je Rg ester (R9aC(0)0-), tak je R9a substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina. Ještě lépe znamená R9 ester (RgaC(O)O-), kde R9a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl. V jednom provedení znamená R9 (R9aC(0)0-), kde R9a znamená methyl, ethyl, propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), nebo hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický). V jiném provedení znamená R9 (R9aC(0)0-), kde R9a je substituovaný methyl, substituovaný ethyl, substituovaný propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), substituovaný pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nebo substituovaný hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), kde substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněná hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, esterové a etherové skupiny, ale ne skupiny obsahující fosfor.
V jednom provedení je R10 RioaOCOO-, kde Rioa znamená (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až Cs alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Ce alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Ce alkynyl (přímý nebo rozvětvený, jako je ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být uhlovodíkový zbytek nebo jakékoliv jiné substituenty obsahující heteroatom definované zd epro substituovaný uhlovodíkový zbytek. Ve výhodném provedení znamená Rioa methyl, ethyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický butyl, přímý, rozvětvený nebo cyklický hexyl, přímý nebo rozvětvený propenyl, isobutenyl, furyl nebo thienyl. V jiném provedení je Rioa substituovaný ethyl, substituovaný propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) substituovaný propenyl (přímý nebo rozvětvený), substituovaný isobutenyl, substituovaný furyl nebo substituovvaný thienl, kde substituent(y) jeljsou vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněná hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, esterové a etherové skupiny, ale ne skupiny obsahující fosfor.
Příklady substituentů X3 zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Cg alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C& alkenylm, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Ca alkynyl, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, a substituovaný nbeo nesubstituovaný fenyl. Příklady Výhodných substituentů X3 zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyl, butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, isobutenyl, furyl, thienyl a pyridyl.
Příklady substituentů X5 zahrnují -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10, kde Χία je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaromatická skupina. Výhodnými substituenty X5 jsou -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10, kde X10 je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až Ce alkyl, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nebo hexyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický); (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Cs alkenyl, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný ethenyl, propenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), pentenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický) nbeo hexenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický); (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Cs alkynyl, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný ethynyl, propynyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), butynyl (přímý nebo rozvětvený), pentynyl (přímý nebo rozvětvený) nebo hexynyl (přímý nebo rozvětvěný); (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl, kde substituent(y) jeljsou vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněná hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, esterové a etherové skupiny, ale ne skupiny obsahující fosfor.
V jednom provedení předkládaného vynálezu odpovídají taxany podle předkládaného vynálezu vzorci (2): ______________—-
(2) kde
R7 znamená hydroxy;
R10 znamená karbonát;
X3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl nebo heterocyklus, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku; X5 znamená -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10;
X10 znamená uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus.
Například, v tomto výhodném provedení, kde taxan odpovídá vzorci (2) , může být Rio skupina RioaOCOO-, kde Rioa znamená substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, lépe substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl, ještě lépe substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, a ještě lépe nesubstituovaný methyl nebo ethyl. R7a je vybrán z těchto skupin a v jednom provedení je X3 vybrán ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl fenyl nebo heterocyklus, lépe substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, fenyl nebo heterocyklus, ještě lépe substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklus a ještě lépe heterocyklus, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl. Zatímco Rioa a X3 jsou vybrány z těchto významů, je v jednom provedení X5 vybrán ze skupiny zahrnující COX10, kde X10 znamená fenyl, alkyl nebo heterocyklus, lépe fenyl. Alternativně, zatímco Rioa a X3 jsou vybrány z těchto významů, je v jednom provedení X5 vybrán ze skupiny zahrnující -COX10, kde X10 znamená fenyl, alkyl nebo heterocyklus, lépe fenyl, nebo znamená X5 -COOX10, kde X10 znamená alkyl, výhodně terc-butyl. Ve výhodnějších provedeních proto taxany odpovídají vzorci (2), kde (I) X5 znamená -COOX10, kde X10 znamená terc-butyl nebo X5 znamená -COX10, kde X10 znamená fenyl, (ii) X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklus, lépe substituovaný nebo nesubstituovaný isobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě lépe nesubstituovaný isobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, a (iii) Rioa je nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl, lépe methyl nebo ethyl.
Mezi výhodná provedení patři taxany odpovídající vzorcům (1 nebo (2), kde Rio znamená RioaOCOO-, kde RlOa znamená methyl. V tomto provedeni je X3 výhodně cykloalkyl, isobutenyl nebo heterocyklus, lépe heterocyklus, ještě lépe furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 znamená výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X3 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe tercbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená keto-skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená keto-skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 is keto-skupinu a R14 znamená hydroxy skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená is benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terč— butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe tercbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená hydroxy skupinu a R14 znamená hydroxy skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená hydroxy a R14 znamená hydrido- skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terčbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená acyloxy a R14 znamená hydroxy. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená acyloxy a R14 znamená hydrido- skupinu. V každé alternativě tohoto provedení, kde má taxan vzorec 1, mohou mít R7 a R10 oba beta stereochemickou konfiguraci, nebo mohou mít R7 a R10 oba alfa stereochemickou konfiguraci, nebo může mít R7 alfa stereochemickou konfiguraci a a R10 beta stereochemickou konfiguraci, nebo může mít R7 beta stereochemickou konfiguraci a a R10 alfa stereochemickou konfiguraci.
Mezi výhodná provedeni patří také taxany odpovídající vzorcům (1) nebo (2), kde R10 znamená RioaOCOO-, kde Rioa znamená ethyl. V tomto provedení je X3 výhodně cykloalkyl, isobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl, nebo heterocyklus, lépe heterocyklus, ještě lépe furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 znamená výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená ketoskupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, tercbutoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe tercbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená keto-skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená keto-skupinu a R14 znamená hydroxy-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedeni znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená hydroxyskupinu a R14 znamená hydroxy-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedeni znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, J^épe—béhzoyl, tercbutoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe tercbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená hydroxy-skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedeni znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená acyloxy-skupinu a Ri4 znamená hydroxy-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedeni znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená acyloxyskupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V každé alternativě tohoto provedeni, kde má taxan vzorec 1, mohou mit R7 a R10 oba beta stereochemickou konfiguraci, nebo mohou mit R7 a R10 oba alfa stereochemickou konfiguraci, nebo může mit R? alfa stereochemickou konfiguraci a a R10 beta stereochemickou konfiguraci, nebo může mit R7 beta stereochemickou konfiguraci a a R10 alfa stereochemickou konfiguraci.
Mezi výhodná provedeni patři také taxany odpovídající vzorcům (1) nebo (2), kde R10 znamená RioaOCOO-, kde Rioa znamená propyl. V tomto provedení je X3 výhodně cykloalkyl, isobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je p-nitrofenyl, nebo heterocyklus, lépe heterocyklus, ještě lépe furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 znamená výhodně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, φ φφ « φφ ·· · ♦ φ · · ΦΦΦ φ φ ΦΦΦ
ΦΦΦ φ φ φ φ φ • ΦΦΦ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦ φφ ΦΦΦ φφφφ φφ ΦΦΦ lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě tohoto provedeni znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená ketoskupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, tercbutoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe tercbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená keto-skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená keto-skupinu a R14 znamená hydroxy-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená hydroxyskupinu a R14 znamená hydroxy-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, tercbutoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe tercbutoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, Rg znamená hydroxy-skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo tercamyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená acyloxy-skupinu a R14 znamená hydroxy-skupinu. V jiné alternativě tohoto provedení znamená X3 heterocyklus; X5 znamená benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, lépe benzoyl, terc-butoxykarbonyl nebo terc-amyloxykarbonyl, ještě lépe terc-butoxykarbonyl; R2 znamená benzoyl, R9 znamená acyloxy12 skupinu a R14 znamená hydrido-skupinu. V každé alternativě tohoto provedení, kde má taxan vzorec 1, mohou mít R7 a R10 oba beta stereochemickou konfiguraci, nebo mohou mít R? a R10 oba alfa stereochemickou konfiguraci, nebo může mít R7 alfa stereochemickou konfiguraci a a R10 beta stereochemickou konfiguraci, nebo může mít R7 beta stereochemickou konfiguraci a a R10 alfa stereochemickou konfiguraci.
Taxany obecného vzorce 1 mohou být získány reakcí β-laktamu s alkoxidem majícím taxanové tetracyklické jádro a oxid kovu substituovaný v pozici C-13, za zisku sloučenin majících B-amidoesterový substituent v pozici C(13), jak je podrobněji popsáno v Holton, US patent 5466834, a potom provedením odstranění chránících skupin pro hydroxy skupinu, β-laktam má následující strukturální vzorec (3):
(3) kde P2 znamená chránící skupina pro hydroxy skupinu a X3 a X5 jsou stejné, jak byly definovány výše, a alkoxid má strukturální vzorec (4):
(4) kde M je kov nebo ammoniová skupina,
P7 znamená chránící skupinu pro hydroxy skupinu a R10 je stej ný, jak byl definovány výše.
• φφ Φ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφφ
ΦΦΦ φ φφφφ • ΦΦΦ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ ΦΦΦ
ΦΦΦ φφ ΦΦΦ φφφφ φφ ΦΦΦ
Alkoxid může být připraven z 10-deacetylbaccatinu III selektivní tvorbou karbonátu C-10 hydroxylové skupiny a potom chráněním C-7 hydroxylové skupiny (jak je podrobněji popsáno v Holton et al., PCT patentová přihláška WO 99/09021) a potom reakcí s amidem kovu. Mezi acylační činidla, která mohou být použita pro selektivní acylaci C(10) hydroxylové skupiny taxanu, patří dimethyldikarbonát, diethyldikarbonát, di-tercbutyldikarbonát, dibenzyldikarbonát a podobně. Ačkoliv acylace C(10) hydroxylové skupiny taxanu postupuje adekvátní rychlostí při použití mnoha acylačních činidel, bylo zjištěno, že rychlost reakce může být zvýšena přidáním Lewisovi kyseliny do reakční směsi. Mezi výhodné Lewisovi kyseliny patří chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid čeřitý, chlorid měďný, chlorid lanthanitý, chlorid dysprositý a chlorid yttritý. Chlorid zinečnatý a chlorid čeřitý jsou zejména výhodné, když je acylačním činidlem dikarbonát.
Deriváty 10-deacetylbaccatinu III mající alternativní substituenty na C(2), C(9) a C(14) a způsoby jejich přípravy jsou známé v oboru.Taxanové deriváty mající acyloxy substituenty jiné než benzoyloxy v pozici C(2) mohou být připraveny, například, způsobem popsaným v Holton et al., US patent č. 5728725, nebo Kingston et al., US patent č. 6002023. Taxany mající acyloxy nebo hydroxy substituenty místo keto substituentu v C(9) mohou být připraveny, například, způsobem popsaným v Holton et al., US patent č. 6011056, nebo Gunawardana et al., US patent č. 5352806. Taxany mající β-hydroxy substituent v C(14) mohou být připraveny z přirozeného 14-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III.
Způsoby přípravy a štěpení β-laktamových výchozích materiálů jsou dobře známé v oboru. Například může být β-laktam připraven způsobem popsaným v Holton et al., US patent č. 5430160, a získaná enantiomerní směs β-laktamů může být rozštěpena stereoselektivní hydrolýzou využívající lipasy nebo enzymu, jak je popsáno například v Patel, US patent č. 5879929, Patel, US patent č. 5567614, nebo za použití jaterního homogenátu, jak je popsáno například v PCT patentové přihlášce č. 00/41204. Ve výhodném provedení, ve kterém je β-laktamem furyl substituovaný v pozici C(4), může být β-laktam připraven podle následujícího reakčního schématu:
AcO^YCI O . Krok D
CAN, CH3CN
KrokE
KrokF
HN^0 ___K0H /==Ý'' ''zOAc (-)10 HNď
(+)11 p-TsOH
II /xOMe
kde Ac znamená acetyl, NEt3 je triethylamin, CAN je dusičnan ceričito-amonný, a p-TsOH je kyselina para-toluensulfonová. Štěpení pomocí hovězích jater může být provedeno, například, smísením enantiomerní směsi β-laktamu se suspenzí hovězích jater (připravené - například - přidáním 20 g zmrazených hovězích jater do míchacího zařízení a potom přidáním pufru s pH 8 za dosažení celkového objemu 1 1).
Sloučeniny vzorce 1 podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro inhibici nádorového růstu u savců včetně lidí a jsou výhodně podány ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího účinné protinádorové množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelným nosičem. Nosič, v oboru též označovaný jako přísada, vehikulum, pomocná substance nebo ředidlo, je jakákoliv substance, která je farmaceuticky inertní, umožňuje dosažení vhodné konsistence nebo formy prostředku a nesnižuje terapeutickou účinnost protinádorové sloučeniny. Nosič je farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelný, pokud nevyvolává nežádoucí alergické nebo jiné reakce při podání savci nebo člověku.
Farmaceutické prostředky obsahující protinádorové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny jakýmkoliv vhodným způsobem. Složení prostředku závisí na způsobu podání. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny pro jakýkoliv způsob podání, pokud je cílová tkáň dostupná tímto způsobem. Mezi vhodné způsoby podání patří, například, parenterální (například intraarteriální, podkožní, rektální, intramuskulární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální) podání, lokální (nasální, transdermální, nitrooční) podáni, intravesikální, intrathekálni, enterální, plicni, intralyinfatické, intrakavitální, vaginální, transuretrální, intradermální, ušní, intramammární, bukální, ortotopické, intratracheální, intralésionální, perkutánní, endoskopické, transslizniční, sublinguální a intestinální podání.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití v prostředcích podle předkládaného vynálezu jsou dobře známé odborníkům v oboru a jsou vybrány podle mnoha faktorů: podle konkrétní použité protinádorové sloučeniny a její koncentrace, stability a předpokládané biologické dostupnosti; podle onemocnění, poruchy nebo stavu léčeného prostředkem; podle jedince, jeho věku, velikosti a celkového zdravotního stavu; a podle způsobu podání. Vhodné nosiče jsou snadno vybrány odborníkem v oboru (viz například J.G. Naim, v Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, str. 14921517, kde obsah této učebnice je zde uveden jako odkaz).
Prostředky jsou výhodně připraveny ve formě tablet, dispergovatelných prášků, pilulek, kapslí, gelových kapslí, oplatek, gelů, liposomů, granulí, roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, elixírů, trochejů, pastilek nebo jakýchkoliv jiných dávkových forem, které mohou být podány orálně. Techniky a prostředky pro přípravu orálních dávkových forem použitelných v předkládaném vynálezu jsou popsány v následujících odkazech: 7 Modern Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (Bankéř and Rhodes, Ed., (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Indroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydání, (1976).
Prostředky podle předkládaného vynálezu pro orální podání obsahují účinné protinádorové množství sloučeniny podle
9 9 9 9 ·* 99
9 9 9 99 9 9 9 9 • Φ
• · · 9 9 9 9
• 999 9 9 9 9 9 •
9 9 9 9 9 ·
9 9 99 * 99 9999 99 9»
předkládaného vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Mezi vhodné nosiče pro pevné dávkové formy patři cukry, škroby a jiné běžné substance, jako je laktosa, talek, sacharosa, želatina, karboxymethylcellulosa, agar, mannitol, sorbitol, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, kaolin, kyselina alginová, arabská klovatina, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sacharin sodný, uhličitan horečnatý, tragant, mikrokrystalická celulosa, koloidni oxid křemičitý, kroskarmellosa sodná, talek, magnesium- stearát a kyselina stearová. Kromě toho mohou být pevné dávkové formy nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami, například za účelem oddálení rozpadu a absorpce.
Protinádorové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také připraveny pro parenterální podání, například pro injekční podání, například intravenosní, intraarteriální, subkutánní, rektální, intramusculární, intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální podání. Prostředky podle předkládaného vynálezu pro parenterální podání obsahují účinné protinádorové množství sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Mezi dávkové formy vhodné pro parenterální podání patří roztoky, suspenze, disperze, emulze a jakékoliv jiné dávkové formy, které mohou být podány parenterálně. Techniky a prostředky pro přípravu parenterálních dávkových forem jsou známé v oboru.
Mezi nosiče, vhodné pro přípravu kapalných dávkových forem pro orální nebo parenterální podání patří non-vodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla, jako jsou oleje, alkoholy, amidy, estery, ethery, ketony, uhlovodíky a jejich směsi, stejně jako voda, salinické roztoky, roztoky dextrosy (například DW5), elektrolytové roztoky nebo jakékoliv jiné vhodné vodné, farmaceuticky přijatelné kapaliny.
··· ·
9r ·· * · · · • · 9 ·· • · « · ·· • · ♦ · · *t>
··· ·· ··· ···· ··
Mezi vhodná non-vodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla patří, například, alkoholy (například a-glycerolformaldehyd, β-glycerol-formaldehyd, 1,3-butyleneglykol, alifatické nebo aromatické alkoholy obsahující 2-30 atomů uhlíku, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tercbutanol, hexanol, oktanol, amylenhydrát, benzylalkohol, glycerin (glycerol), glykol, hexylenglykol, tetrahydrofurfuryl alkohol, lauryl alkohol, cetyl alkohol, nebo stearyl alkohol, estery mastných kyselin a mastných alkoholů, jako jsou polyalkylenglykoly (například, polypropylenglykol, polyethylenglykol), sorbitan, sacharosa a cholesterol); amidy (například, dimethylacetamid (DMA), benzylbenzoát (DMA), dimethylformamide, N-(β-hydroxyethyl)-laktamide, N,N-dimethylacetamid-amidy, 2-pyrrolidinon, l-methyl-2-pyrrolidinon nebo polyvinylpyrrolidon); estery (například 1-methyl-2-pyrrolidinon, 2-pyrrolidinon, acetátové estery, jako je monoacetin, diacetin a triacetin, alifatické nebo aromatické estery, jako je ethylkaprylát nebo oktanoát, alkyloleát, benzylbenzoát, benzylacetát, dimethylsulfoxid (DMSO), estery glycerinu, jako je mono, di nebo tri-glycerylcitrát nebo tartrát, ethylbenzoáte, ethylacetáte, ethylkarbonát, ethyllactát, ethyloleáte, estery mastných kyselin a sorbitanu, mastné kyseliny odvozené od esterů PEG, glycerylmonostearát, estery glyceridu, jako jsou mono, di, nebo tri-glyceridy, estery mastných kyselin, jako je isopropylmyristát, mastné kyseliny odvozené od esterů PEG, jako je PEG-hydroxyoleát a PEG-hydroxystearát, N-methylpyrrolidinon, pluronic 60, polyestery polyoxyethylensorbitolu s kyselinou olejovou, jako je póly(ethoxylovaný)306osorbitol-poly (oleát) 2-4, póly (oxyethylen) i5-2omonooleáte, póly (oxyethylen) i5-2omono-12-hydroxystearát, a póly (oxyethylen) 152omonoricinoleát, estery polyoxyethylenu a sorbitanu, jako je polyoxyethylen-sorbitan-monooleát, polyoxyethylen-sorbitan19 ··· · · · ·· · •· · · ·· · · · *·· • · · · ···· • ···· · ···· · • · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··· monopalmitát, polyoxyethylen-sorbitan- monolaurát, polyoxyethylen-sorbitan-monostearát, Polysorbate® 20, 40, 60 nebo 80 od ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrrolidon, alkylenoxy- modifikované estery mastných kyselin, jako je polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyethylovaný ricinový olej (například, Cremophor® EL roztok nebo Cremophor® RH 40 roztok), estery mastných kyselin a sacharidu (tj. produkty kondenzace monosacharidu (například pentos, jako je ribosa, ribulosa, arabinosa, xylosa, lyxosa a xylulosa, hexos, jako je glucosa, fructosa, galactosa, mannosa a sorbosa, trios, tetros, heptos a oktos), disacharidu (například, sacharosym maltosy, laktosy a trehalosy) nebo oligosacharidu nebo jejich směsi s C4C22 mastnou kyselinou (například nasycenou mastnou kyselinou, jako je kyselina kaprylová, kyselina kaprinová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová a stearová, nenasycenou masnou kyselinou, jako je kyselina palmitolejová, kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina linolenová, nebo steroidními estery); alkyl, aryl, nebo cyklickými ethery obsahujícími 2-30 atomů uhlíku (jako je, například, diethylether, tetrahydrofuran, dimethylisosorbid, diethylenglykolmonoethylether); glycofurol (polyethyleneglykol ether tetrahydrofurfuryl alkoholu); ketony obsahující 3-30 atomů uhlíku (jako je například, aceton, methylethylketon, methylisobutylketon); alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky obsahující 4-30 atomů uhlíku (jako je například, benzen, cyklohexan, dichloromethan, dioxolany, hexan, n-dekan, ndodekan, n-hexan, sulfolan, tetramethylensulfon, tetramethylensulfoxid, toluen, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo tetramethylensulfoxid); oleje minerálního, rostlinného, živočišného nebo syntetického původu (například, minerální oleje, jako jsou alifatické uhlovodíky nebo uhlovodíky na bázi vosku, aromatické uhlovodíky, směsné alifatické a aromatické uhlovodíky, a rafinovaný parafín, rostlinné oleje, jako je lněný, tonkový,
saflorový, sojový, ricinový bavlnikový, podzemnicový, řepkový, kokosový, palmový, olivový, sezamový olej, olej z pšeničných klíčků, persický a podzemnicový olej a glyceridy, jako jsou mono-, di- nebo triglyceridy, živočišné oleje, jako je rybí olej, olej z mořských živočichů, olej z tresčích jater, skvalen, skvalan, olej ze žraločích jater, oleje obsahující kyselinu olejovou a polyoxyethylovaný ricinový olej); alkyl nebo aryl halogenidy obsahující 1-30 atomů uhlíku a volitelně jeden nebo více halogenových substituentů; methylenchlorid; monoethanolamin; naftový benzin; trolamin; omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (například, kyselina α-linolenová, kyselina eikosapentaenová, kyselina dokosapentaenová, nebo kyselina dokosahexaenoová); polyglykolové estery kyseliny 12-hydroxystearové a polyethylenglykolu (Solutol® HS-15, od BASF, Ludwigshafen, Germany); polyoxyethylenglycerol; natrium-lauráte; natrium-oleát; nebo sorbitan-monooleát.
Další farmaceuticky přijatelná rozpouštědla pro použití v předkládaném vynálezu jsou dobře známá v oboru a jsou uvedena v The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients (Američan Pharmaceutical Association, Washington, D.C., a The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Bankéř et al., eds., 3. vydání)(Marcel Dekker, lne., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.)(Marcel Dekker, lne., New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel et al., a Use of Nonaqueous Solvents in ♦ ·· · ·· ·· · • · · · · · · · · ··· ··· · · · · · • ···· · · · · · · • · · · · · · •·· ·· ······· ·· ···
Parenteral Products, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, svazek 52, č. 10, str. 917-927 (1963).
Výhodnými rozpouštědly jsou ta rozpouštědla, o kterých je známo, že stabilizuji protinádorové sloučeniny, jako jsou oleje bohaté na triglyceridy, například saflorový olej, sojový olej nebo jejich směsi a alkylenoxy- modifikované estery mastných kyselin, jako je polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyethylované ricinové oleje (například, Cremophor® EL roztok nebo Cremophor® RH 40 roztok). Mezi komerčně dostupné triglyceridy patří Intralipid® emulsifikovaný ricinový olej (Kabi-Pharmacia lne., Stockholm, Sweden) , Nutralipid® emulze (McGaw, Irvine, California), Liposyn® 1120% emulze (roztok 20% emulze obsahující 100 mg saflorového oleje, 100 mg sojového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů a 25 mg glycerinu na ml roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), Liposyn® 111 2% emulze (roztok 2% emulze tuku obsahující 100 mg saflorového oleje, 100 mg sojového oleje, 12 mg vaječných fosfatudů a 25 mg glycerinu na ml roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), přirozené nebo syntetické deriváty glycerolu obsahující dokosahexaenoylovou skupinu v koncentraci 25% až 100% hmotnostních vzhledem k celkovému obsahuj mastných kyselin (Dhasco® (Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® a Travemulsion®. Ethanol je výhodným rozpouštědlem pro použití při rozpouštění protinádorové sloučeniny při přípravě roztoků, emulsí a podobně.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat další menšinové složky použité pro různé účely, které jsou známé ve farmaceutickém průmyslu. Tyto složky většinou způsobují takové vlastnosti prostředku, které zesilují retenci protinádorové sloučeniny v místě podání, chrání stabilitu prostředku, kontrolují pH, usnadňují zpracování protinádorové sloučeniny do * · · · · · ·· · • · · · ··· 9 9 9 99
9 9 · ···· • 9 · · · · ···· · • 9 9 9 9 9 9
999 99 999 999 9 99 999 farmaceutických prostředků a podobně. Výhodně je každá taková složka přítomna v množství menším než přibližně 15% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti prostředku, lépe méně než přibližně 5% a nejlépe méně než přibližně 0,5% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti prostředku. Některé složky, jako jsou plniva nebo ředidla, mohou tvořit až 90% hmotnostních celkové hmotnosti prostředku, jak je známo v oboru. Mezi takové přísady patří kryoprotektivní činidla pro zabránění srážení taxanu, povrchově aktivní, smáčecí nebo emulgační činidla (například lecitin, polysorbat-80, Tween®80, pluronic 60, polyoxyethylen-stearát), konzervační činidla (například, ethyl-p-hydroxybenzoát), antimikrobiální činidla (například, benzylalkohol, fenol, mkresol, chlorbutanol, kyselina sorbová, kyselina thimerosalová a paraben), činidla upravující pH nebo pufrovací činidla (například, kyseliny, baze, natrium-acetát, sorbitanmonolaurát) , činidla upravující osmolaritu (například glycerin), zahušťovaci činidla (například, aluminum-monostearát, kyselina stearová, cetylalkohol, stearylalkohol, guarová klovatina, methylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, tristearin, cetylové estery vosku, polyethylenglykol), barviva, činidla zlepšující tekutost, netěkavé silikony (například cyklomethicon), hlinky (například bentonity), adhesiva, činidla pro zvětšení objemu, chuťová korigens, sladidla, adsorpční činidla, plniva (například, sacharidy jako je laktosa, sacharosa, mannitol nebo sorbitol, celulosa nebo fosforečnan vápenatý), ředidla (například voda, salinický roztok, elektrolytové roztoky), pojivá (například škroby jako je kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, nebo bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, polyvinylpyrrolidon, sacharidy, polymery, arabská klovatina), činidla podporující rozpadavost (jako jsou například škroby, jako je kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob nebo karboxymethyl-škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako je natrium-alginát, kroskarmellosa sodná nebo krospovidon), kluzná činidla (například oxid křemičitý, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako je magnesium-stearát nebo polyethylenglykol), potahovací činidla (například koncentrované cukerné roztoky, jako je arabská klovatina, talek, polyvinylpyrrolidon, karbopolový gel, polyethylenglykol nebo oxid titaničitý) a antioxidační činidla (jako je například kyselý siřičitan sodný, siřičitan sodný, metabisulfid sodný, dextrosa, fenoly a thiofenoly).
Ve výhodném provedení obsahuje prostředek podle předkládaného vynálezu alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a protinádorovou sloučeninu rozpustnou v ethanolu v koncentraci alespoň přibližně 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 nebo 800 mg/ml. Bez vazby na konkrétní teorii se předpokládá, že rozpustnost protinádorové sloučeniny v ethanolu může přímo souviset s její účinností. Protinádorová sloučenina může také krystalizovat z roztoku. Jinými slovy, krystalická protinádorová sloučenina, jako je sloučenina 1393, může být rozpuštěna v rozpouštědle za vzniku roztoku a potom může být rekrystalizována po odpaření rozpouštědla bez tvorby jakékoliv amorfní protinádorové sloučeniny. Je také výhodné, aby měla protinádorová sloučenina hodnotu ID50 (t.j. koncentrace léku způsobující 50% inhibici tvorby kolonií) alespoň 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebolO-krát menší než paclitaxel, kde tato hodnota je určena způsobem popsaných v příkladech provedení vynálezu.
Podání prostředků uvedenými způsoby může být kontinuální nebo intermitentní, podle, například, celkového stavu pacienta, podle toho, zda je účel podání profylaktický nebo terapeutický, a podle jiných faktorů známých odborníkům v oboru.
Dávkování a režimy podání farmaceutických prostředků podle
předkládaného vynálezu mohou být snadno určeny odborníky v protinádorové léčbě. Je třeba si uvědomit, že dávkováni protinádorových sloučenin závisí na věku, pohlaví a tělesné hmotnosti pacienta, na typu současné terapie, pokud je nějaká, na frekvenci léčby a na charakteru cílového efektu. Pro jakýkoliv způsob podání bude skutečné množství podané protinádorové sloučeniny, stejně jako režim aplikace nutný pro dosažení požadovaného efektu, také záviset na faktorech jako je biologická dostupnost protinádorové sloučeniny, léčené onemocnění, požadovaná terapeutická dávka a na jiných faktorech známých odborníkům v oboru. Dávka podaná živočichovi, zejména člověku, podle předkládaného vynálezu, by měla být dostatečná pro dosažení požadované terapeutické odpovědi během přijatelné doby. Účinné množství protinádorové sloučeniny, při orálním nebo jiném podání, je jakékoliv množství, které vede k dosažení požadované terapeutické reakce při podání daným způsobem. Výhodně jsou prostředky pro orální podání připraveny tak, aby jedna dávka v jednom nebo více orálních přípravcích obsahovala alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m povrchu těla pacienta, kde průměrný plocha povrchu těla pro člověka je 1,8 m2. Výhodně obsahuje jedna dávka prostředku pro orální podání od přibližně 20 do přibližně 600 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, lépe od přibližně 25 do přibližně 400 mg/m2, ještě lépe od přibližně 40 do přibližně 300 mg/m2, a ještě lépe od přibližně 50 do přibližně 200 mg/m2. Výhodně jsou prostředky pro parenterální podání připraveny tak, aby jedna dávka obsahovala alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta. Výhodně obsahuje jedna dávka prostředku pro parenterální podání od přibližně 20 do přibližně 500 mg protinádorové sloučeniny na m povrchu těla • · · « ·· · · · • 9 · · ·· · · · · ·· ♦ ·· · · · · · • ··*· · · · · 9 9 • · 9 9 9 9 9
999 99 999 9999 99 999 pacienta, lépe od přibližně 40 do přibližně 400 mg/m2 a ještě lépe od přibližně 60 do přibližně 350 mg/m . Nicméně, dávkování se může velmi lišit podle dávkovacího protokolu a může být upravováno podle potřeby pro dosažení terapeutického účinku. Je třeba si uvědomit, že rozsahy účinných dávek uvedených v popisu nepředstavují omezení předkládaného vynálezu a představují pouze výhodné rozmezí dávek. Nej výhodnějši dávky budou určeny individuálně pro jednotlivé jedince způsoby známými odborníkům v oboru.
Koncentrace protinádorové sloučeniny v kapalném farmaceutickém prostředku je výhodně mezi přibližně 0,1 mg a přibližně 10 mg na ml prostředku, lépe mezi přibližně 0,1 mg a přibližně 7 mg na ml, ještě lépe mezi přibližně 0,5 mg a přibližně 5 mg na ml a nejlépe mezi přibližně 1,5 mg a přibližně 4 mg na ml. obecně jsou výhodnější relativně nízké koncentrace, protože protinádorová sloučenina je nejlépe rozpustná v roztoku při nízkých koncentracích. Koncentrace protinádorové sloučeniny v pevných farmaceutických prostředcích pro orální podání je výhodně mezi přibližně 5% hmotnostními a 50% hmotnostními, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku, lépe mezi přibližně 8% hmotnostními a 40% hmotnostními a nejlépe mezi přibližně 10% hmotnostními a 30% hmotnostními.
V jednom provedení jsou roztoky pro orální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoliv farmaceuticky přijatelné rozpouštědle schopném rozpouštět sloučeninu (například v ethanolu nebo methylenchloridu) za zisku roztoku. Vhodný objem nosiče, kterým je roztok, jako je Cremophor®EL roztok, se přidá do roztoku za míšení, což vede k zisku farmaceuticky přijatelného roztoku pro orální podání. Pokud je to žádoucí, může být roztok připraven tak, aby obsahoval minimální množství ethanolu nebo • ·· · ♦· ·» · ·♦ · ♦ ·♦ · · ' · ·· • · · 9 · · ·· • ··· ♦ ·99999 • · · · · ♦· ·♦· ·· ··· ···· ·· ··· neobsahoval ethanol, o kterém je známo, že při podáni v orálních prostředcích v určitých koncentracích může způsobovat nežádoucí účinky.
V jiném provedení se prášky nebo tablety pro orální podání připraví rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoliv farmaceuticky přijatelné rozpouštědle schopném rozpouštět sloučeninu (například v ethanolu nebo methylenchloridu) za zisku roztoku. Rozpouštědlo může být odpařitelné, když je roztok sušen ve vakuu. Do roztoku může být před sušením přidán další roztok, jako je Cremophor®EL roztok. Získaná směs se suší ve vakuu za zisku skloviny. Sklovina se potom smísí s pojivém za zisku prášku. Prášek se může smísit s plnivy nebo jinými běžnými činidly používanými pro tabletování a může být potom zpracován za zisku tablet pro orální podání. Prášek může být také přidán k jakémukoliv kapalnému nosiči popsanému výše za zisku roztoku, emulze, suspenze a podobně pro orální podání.
Emulze pro parenterální podání mohou být připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoliv farmaceuticky přijatelné rozpouštědle schopném rozpouštět sloučeninu (například v ethanolu nebo methylenchloridu) za zisku roztoku. Vhodný objem nosiče, kterým je emulze, jako je Liposyn® II nebo Liposyn® III emulze, se přidá do roztoku za míšení, což vede k zisku farmaceuticky přijatelné emulze pro parenterální podání. Pokud je to žádoucí, může být emulze připravena tak, aby obsahovala minimální množství ethanolu nebo roztoku Cremophor® nebo aby neobsahovala ethanol nebo roztok Cremophor®, o kterých je známo, že při podání v orálních prostředcích v určitých koncentracích mohou způsobovat nežádoucí účinky.
Roztoky pro parenterální podání mohou být připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoliv farmaceuticky přijatelné rozpouštědle schopném rozpouštět sloučeninu (například v ethanolu nebo methylenchloridu) za zisku roztoku. Vhodný objem nosiče, kterým je roztok, jako je Cremophor® roztok, se přidá do roztoku za míšení, což vede k zisku farmaceuticky přijatelného roztoku pro parenterální podání. Pokud je to žádoucí, může být emulze připravena tak, aby obsahovala minimální množství ethanolu nebo roztoku Cremophor® nebo aby neobsahovala ethanol nebo roztok Cremophor®, o kterých je známo, že při podání v orálních prostředcích v určitých koncentracích mohou způsobovat nežádoucí účinky.
Pokud je to žádoucí, mohou být emulze nebo roztoky popsané výše pro orální nebo parenterální podání baleny ve vakách, fiolách nebo jiných běžných zásobnících v koncentrované formě a mohou být naředěny jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou kapalinou, jako je salinický roztok, před použitím, za zisku přijatelné koncentrace taxanu, jak je známa v oboru.
Definice
Termíny uhlovodík a uhlovodíkový zbytek, jak jsou zde použity, označují organické sloučeniny nebo radikály obsahující výlučně atomy uhlíku a vodíku. Mezi tyto skupiny patří alkyl, akenyl, alkynyl a aryl. Mezi tyto skupiny také patří alkylové, akenylové, alkynylové a arylové skupiny substituované jinými alifatickými nebo cyklickými uhovodíkovými skupinami, jako je alkaryl, alkenaryl a alkynaryl. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny 1 až 20 atomů uhlíku.
Substituovaný uhlovodíkový zbytek je uhlovodíková skupina substituovaná alespoň jedním atomem, který je jiný než uhlík, včetně skupin, ve kterých je uhlíkový atom řetězce substituován heteroatomem, jako je atom dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Mezi tyto substituenty patří například následující skupiny: halogen, heterocyklo, alkoxy, alenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněná hydroxy, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, kyan, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.
Pokud není uvedeno jinak, jsou alkylové skupiny uvedené v předkládaném vynálezu výhodně nižší alkyly obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v základním řetězci a ne více než 20 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec nebo mohou být cyklické a patří mezi ně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, hexyl a podobně.
Pokud není uvedeno jinak, jsou alkenylové skupiny uvedené v předkládaném vynálezu výhodně nižší alkenyly obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v základním řetězci a ne více než 20 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec nebo mohou být cyklické a patří mezi ně ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, hexenyl a podobně.
Pokud není uvedeno jinak, jsou alkynylové skupiny uvedené v předkládaném vynálezu výhodně nižší alkynyly obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v základním řetězci a ne více než 20 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a patří mezi ně ethynyl, propynyl, isopropynyl, butynyl, hexynyl a podobně.
Termíny aryl nebo ar, jak jsou zde použity samostatně nebo jakou součást jiné skupiny, označují volitelně substituované homocyklické aromatické skupiny, výhodně monocyklické nebo bycyklické skupiny obsahující od 6 do 12 uhlíku v kruhu, jako je fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl nebo substituovaný naftyl. Fenyl a substituovaný fenyl jsou nejvhodnějšími aryly.
Termíny halogen nebo halo, jak jsou zde použity samostatně nebo jakou součást jiné skupiny, označují chlor, brom, fluor nebo jod.
Termíny heterocyklo nebo heterocyklus, jak jsou zde použity samostatně nebo jakou součást jiné skupiny, označují volitelně substituovanou, plně nasycenou nebo nenasycenou, monocyklickou nebo bicyklickou, aromatickou nebo nearomatickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, a výhodně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina výhodně obsahuje 1 nebo 2 atomy kyslíku, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 atomy dusíku v kruhu, a může být navázána na ízbytek molekuly prostřednictvím uhlíku nebo heteroatomu. Příklady heterocyklických skupin jsou heteroaromatické skupiny, jako je furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrrolyl, indolyl, chinolyl, isochinolyl a podobně. Příklady substituentů jsou například následující skupiny: uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek, keto, hydroxy, chráněná hydroxy, acyl, acyloxy, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyan, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.
Termín heteroaromatická skupina, jak je zde použit samostatně nebo jakou součást jiné skupiny, označuje volitelně substituovanou aromatickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, a výhodně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heteroaromatická skupina výhodně obsahuje 1 nebo 2 atomy kyslíku, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 atomy dusíku v kruhu, a může být navázána na zbytek molekuly prostřednictvím
* 99 « Φ·
• · 0 0· • · 0 0 • 0
• · · • 0 • ·
• 000 0 • • · • ·
• 0 • 0 0 0
• · ·· 00 • 0
uhlíku nebo heteroatomu. Příklady heteroaromatických skupin jsou furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrrolyl, indolyl, chinolyl, isochinolyl a podobně. Příklady substituentů jsou například následující skupiny: uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek, keto, hydroxy, chráněná hydroxy, acyl, acyloxy, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyan, thiol, ketaly, acetaly, estery a ethery.
Termín acyl, jak je zde použit samostatně nebo jakou součást jiné skupiny, označuje skupinu získanou odstraněním hydroxylové skupiny ze skupiny -COOH organické karboxylové kyseliny, například RC(O)-, kde R znamená R1, R1O-, R1R2N- nebo R1S-, kde R1 znamená uhlovodíkový zbytek, hetero-substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus, a R znamená vodík.
Termín acyloxy, jak je zde použit samostatně nebo jakou součást jiné skupiny, označuje acylovou skupinu definovanou výše navázanou kyslíkovou vazbou (-—O—), například RC(O)O-, kde R je stejný, jak je definován pro acyl.
Pokud není uvedeno jinak, zahrnují alkoxykarbonylové skupiny uvedené v předkládaném vynálezu nižší uhlovodíky nebo substituované uhlovodíky.
Pokud není uvedeno jinak, zahrnují karbamoyloxy skupiny uvedené v předkládaném vynálezu deriváty kyseliny karbamové, ve kterých je jeden nebo více aminových vodíků nahrazen uhlovodíkovým zbytkem, substituovaným uhlovodíkovým zbytkem nebo heterocyklickou skupinou.
Termíny chránící skupina pro hydroxylovou skupinu a chránící skupina pro hydroxy skupinu, jak jsou zde použity, označuji skupinu chránící volnou hydroxylovou skupinu (chráněnou ♦ · · · ·· ·· · ··· · ··· · · ··· • · · · ···· * ···· · ··· · ·
W 9 9 9 9 9 9
9 99 9999999 99 999 hydroxylovou skupinu, která může být, po reakci, pro kterou je chránění provedeno, odstraněna bez narušení zbytku molekuly. Různé chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu a jejich syntéza jsou popsány v Protéctive Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981, nebo Fieser and Fieser. Příklady chránících skupin pro hydroxylové skupiny jsou methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, benzyloxymehyl, (βtrimethylsilyloxy)methyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2trichlorethoxykarbonyl, terc-butyl(difenyl)silyl, trialkylsilyl, trichlormethoxykarbonyl a 2,2,2-trichlorethoxymethyl.
Ac znamená acetyl; Bz znamená benzoyl; Et znamená ethyl; Me znamená methyl; Ph znamená fenyl; iPr znamená isopropyl; tBu znamená terc-butyl; R znamená nižší alkyl, pokud není definováno jinak; py znamená pyridin nebo pyridyl; TES znamená triethylsilyl; TMS znamená trimethylsilyl; LAH znamená hydrid lithno-hlinitý; 10-DAB znamená 10desacetylbaccatin III; chránící skupina pro amin znamená, napříkladk, karbamát, například 2,2,2-trichlorethylkarbamát nebo terc-butylkarbamát; chránící skupina pro hydroxy- skupinu znamená -OP, kde P chránící skupina pro hydroxy- skupinu; tBuOCO a BOC znamenají terc-butoxykarbonyl; tAmOCO” znamená terc-amyloxykarbonyl; PhCO znamená fenylkarbonyl; 2-FuCO znamená 2-furylkarbonyl; 2-ThCO znamená 2-thienylkarbonyl; 2PyCO znamená 2-pyridylkarbonyl; 3-PyCO znamená 3pyridylkarbonyl; 4-PyCO znamená 4-pyridylkarbonyl; C4H7CO znamená butenylkarbonyl; tCsHsCO znamená transpropenylkarbonyl; EtOCO znamená ethoxykarbonyl; ibueCO znamená isobutenylkarbonyl; iBuCO znamená isobutylkarbonyl; iBuOCO znamená isobutoxykarbonyl; iPrOCO znamená isopropyloxykarbonyl; nPrOCO znamená n-propyloxykarbonyl; nPrCO znamená npropylkarbony1; ibue znamená isobutenyl; THF znamená tetrahydrofuran; DMAP znamená 4-dimethylaminopyridin; LHMDS znamená hexamethyldisilazanid lithia.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
10-ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatin III. Do směsi 0,941 g (1,73 mmol) 10-deacetylbaccatinu III a 0,043 g (0,17 mmol) CeC13 ve 40 ml THF při teplotě 25 °C se přidá 0,64 ml (4,32 mmol) diethylpyrokarbonátu. Po 3 hodinách se reakční směs naředí 200 ml EtOAc a potom se promyje třikrát 50 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a solankou. Organický extrakt se suší přes Na2SO4 a zahustí se ve vakuu. Surový pevný materiál se přečistí rychlou chromatografii na koloně naplněné silikagelem za použití 40% EtOAc/hexanu jako eluens za zisku 0,960 g (90%) 10-ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatinu III ve formě pevného materiálu.
O
O
7-dimethylfenylsilyl-10-ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatin III. Do roztoku 1,02 g (1,65 mmol) 10-ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatinu III ve 30 ml THF při teplotě -10 °C pod atmosférou dusíku se po kapkách přidá 0,668 ml (4,00 mmol) chlorodimethylfenylsilanu a 2,48 ml (30,64 mmol) pyridinu. Po 90 minutách se směs naředí 200 ml 1:1 směsi ethylacetátu a hexanu.
Směs se promyje 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se separuje. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml 1:1 směsi ethylacetátu a hexanu a kombinované organické extrakty se promyjí solankou, suší se přes Na2SO4 a zahustí se ve vakuu. Surový pevný materiál se přečistí rychlou chromatografií na koloně naplněné silikagelem za použití 30% EtOAc/hexanu jako eluens za zisku 1,16 g (94%) 7-dimethy1fenylsilyl-10-ethoxykarbonyl-10-deacetylbaccatinu III ve formě pevné látky. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,09 (dm, J= 7,64
Hz,
H, benzoát,
o), 7,59 (tt, J= 7,54,
1,43 Hz,
1H, benzoát,
m) ,
7,57 (m, 2 H,
7,37-7,33 (m, fenyl, o), 7,46 (t, J=
H, fenyl, m,p), 6,21
6,84, 10,37 Hz, 1 Η, H7), 4,27
3, 83 (d, J= 7,05 Hz, 1 Η, H3),
Hz, 1
H, H6a),
2,03 (s, (ddd,
J=
2,12,
1,59 (s, 3
H,
0,35 (5,
7,54 Hz,
H, benzoát,
H10), 5,63 (d, (d, J= 8,27 Hz, 1 H,
H20a), 4,16
4,13
2,34
Hz,
H, Mel8), 1,98
10,37,
14,66 Hz, (d,
H, C10H),
Mel7), 1,07
H, H20b), (ddd, J= 6,84, 9,63, 14,66 (d, J= 8,27 Hz,
H, H14a,b), 2,25 (s, 3 H,
J= 5,29, 1 H, C130H), 1,77
H, H6b), 1,73 (s, 1 H, Mel9), (s, 3 H, Mel6), 0,45 (s, 3 H, PhMe2Si-),
H, PhMe2Si-).
7-dimethylfenylsilyl-2'-O-triethylsilyl-3'-desfenyl-3’ - (2thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyl-taxotere. Do roztoku 0,409 g (0,544 mmol) 7-dimethylfenylsilyl-10-ethoxykarbonyl-10deacetyl-baccatinu III v 5,5 ml THF při teplotě -45 °C pod atmosférou dusíku se přidá 0,681 ml (0,681 mmol) 1M roztoku LHMDS v THF. Po 1 h se pomalu přidá roztok 0,317 g (0,818 mmol) cis-N-benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(2-thienyl)azetidin-2-onu ve 3 ml THF. Směs se zahřeje na teplotu 0 °C a po 3 hodinách se přidá 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické extrakty se promyji solankou, suší se přes Na2SO4 a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na koloně naplněné silikagelem za použití 40% EtOAc/hexanu jako eluens za zisku 0,574 g (93%) 7-dimethylfenylsilyl-2'-O-triethylsilyl-3'-desfenyl-3’-(2-thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyl-taxoteru ve formě pevného materiálu.
• · ·
3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyltaxotere. Do roztoku 0,527 g (0,464 mmol) 7-dimethylfenylsilyl-2'-O-triethylsilyl-3'desfenyl-3'- (2-thiényl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyl-taxotere ve 2 ml CH3CN a 2 ml pyridinu při teplotě 0 °C se přidá 0,5 ml roztoku 30% HF v H2O. Po 3 hodinách se přidá 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetatu. Kombinované organické extrakty se promyjí solankou, suší se přes NažSO^ a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na koloně naplněné silikagelem za použití 70% EtOAc/hexanu jako eluens za zisku 0,411 g (100%) 3'-desfenyl-3’-(2-thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyl-taxoteru ve formě pevného materiálu. T.t. 160-161 °C; [a]o25 - -59,1 (c 1,0 v CH2CI2) ; Analýza vypočtena pro C44H55NO16S: C, 59, 65; H, 6,26. Zjištěno: C, 59,39; H, 6,34.
• · 1H NMR data (500 Mhz, CDCI3) pro 3'-desfenyl-3’-(2-thienyl)-10-ethoxykarbonyl-10-deacetyl-taxotere
Proton d(ppm)
Charakter
J (Hz)
1OH 2 1,68 5,68 s d H3(7,0)
3 3,80 . d H3(7,0)
4Ac 2,38 s
. 5. 4,95 ' dd H6b(2,0), H6b(9,8)
6a 2,56 ddd H7(6,6), H5(9,8), H6b(14z65)
6b 1,89 ddd H5(2,0), H7(10,9), H6a(14,65)
7 4,40 ddd C7OH(4,2), H6a(6,6), H6b(10,9)
7OH 2,50 d H7(4,2)
10 6,12 s
13 6,25 i H14a(9,1), H14b(9,1)
14a 2,35 dd H13(9,1), H14b(14,2)
14b 2,34 dd H13(9,1), H14a(14,2)
16Me 1,17 s
17Me 1,26 s
18Me 1,90 s
19Me 1,70 s
20a 4,31 d H20b(8,6)
20b 4,19 d H20a(8r6)
2' 4,64 dd C2'OH(5,5), H3’(2,0)
2ΌΗ 3r38 d H3'(5,5)
3' 5,51 br d NH(9,5)
NH 5,28 d H3'(9,5)
3'(2-thienyl), H3 7,29 dd . 3'(2-thienyl), H5(1r1), 3'(2-thienyl), H3(5,1)
3’(2-thienyl), H4 7,02 dd 3'(2-thienyl), H5(3,6)„ 3’(2-thienyl), H3(5,1)
3'(2-thienyl), H5 7,09 d 3'(2-thienyl), H4”(3,6)
Boc, 1,34 s
benzoát m 7,51. t benzoát >„ o(7,8), benzoát , p(7,8)
ibenzoát n 8,12 d benzoát i, m(7,8)
benzoát n 7,61 t benzoát . rn(7,8)
CH3-CH2-OCO 1,37 t CH3-CH2-OCO(7,1)
CH3-CH2-OCO 4,28 m
Příklad 2
Postupy popsané v přikladu 1 se opakovaly, za záměny jiných vhodných β-laktamů za β-laktam z příkladu 1, za zisku série
sloučenin majících strukturální vzorec (13) a kombinace substituentů uvedené v následující tabulce.
Compound X5 x3 R-10
1755 tBuOCO- 2-thienyl EtOCOO-
1767 tBuOCO- isopropyl EtOCOO-
1781 tBuOCO- isobutenyl EtOCOO-
17 tBuOCO- 2-pyridyl EtOCOO-
1808 tBuOCO- 3-pyridyl EtOCOO-
1811 tBuOCO- 4-pyridyl EtOCOO-
1822 tBuOCO- 2-furyl EtOCOO-
1838 tBuOCO- 3-furyl EtOCOO-
1841 tBuOCO- 34hienyl EtOCOO-
1855 tBuOCO- cyklobutyl EtOCOO-
19 tBuOCO- isobutenyl MeOCOO-
2002 tBuOCO- 2-pyridyl MeOCOO-
2011 tBuOCO- 3-pyridyl MeOCOO-
2020 tBuOCO- 4-pyridyl MeOCOO-
2032 tBuOCO- 3-furyl MeOCOO-
2044 tBuOCO- 2-thienyl MeOCOO-
2050 tBuOCO- 3-thienyl MeOCOO-
2062 tBuOCO- isopropyl MeOCOO-
2077 tBuOCO- cyklobutyl MeOCOO-
2666 tBuOCO- 2-furyl MeOCOO-
2972 PhCO- 2-thieny! EtOCOO-
2988 EtOCO- 2-thienyl EtOCOO-
2999 iPrOCO- 2-thienyl EtOCOO-
3003 iBuOCO- 2-thienyl EtOCOO-
3011 2-FuCO- 2-thienyi EtOCOO-
3020 2-ThCO- 2-thienyl EtOCOO-
3033 C4H7CO- 2-thienyl EtOCOO-
3155 nPrCO- 2-thienyl EtOCOO-
3181 iBuOCO- 2-furyl EtOCOO-
3243 tC3H5CO- 2-thienyl EtOCOO-
3300 3-PyCO- 2-thienyl EtOCOO- .
3393 4-PyCO- 2-thienyl EtOCOO-
3433 2-PyCO- 2-thienyl EtOCOO-
3911 2-FuCO- 2-furyl EtOCOO-
3929 nPrCO- 2-furyl EtOCOO-
3963 iPrOCO- 2-furyl EtOCOO-
4000 tC3H5CO- 2-furyl EtOCOO-
4020 EtOCO- 2-furyl EtOCOO-
4074 C4H7CO- 2-furyl EtOCOO-
4088 2-ThCO- 2-furyl EtOCOO-
4090 PhCO- 2-furyl EtOCOO-
4374 ibueCO- 2-thienyl EtOCOO-
4636 iBuOCO- 3-furyl EtOCOO-
6466 iPrCO- 2-furyl EtOCOO-
4959 tC3H5CO- 3-furyl EtOCOO-
4924 iBuOCO- 3-thienyl EtOCOO-
4844 iBuOCO- cpro EtOCOO-
5171 tBuOCO- cpro EtOCOO-
5155 iBuOCO- isobutenyl EtOCOO-
1788 tBuOCO- isobutenyl EtOCOO-
1767 tBuOCO- isopropyl EtOCOO-
1771 tBuOCO- fenyl EtOCOO-
1866 tBuOCO- p-nitrofenyl EtOCOO-
2060 tBuOCO- isopropyl MeOCOO-
2092 tBuOCO- j fenyl MeOCOO-
2088 tBuOCO- p-nitrofenyl 4 MeOCOO-
Přiklad 3
Způsobem popsaným v příkladu 1 a jinde v předkládaném’vynálezu mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 14, kde Rio je stejný, jak byl definován výše, včetně případů, kdy Rio znamená RioaOCOO- a Rioa znamená: (i) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až Cs alkyl, jako je methyl, ethyl, nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl jako je propenyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až Cs alkynyl, jako je propynyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, jako je pyridyl. Substituenty mohou být takové, jak byly definovány pro substituovaný uhlovodík. Například může být R10 RioaOCOO-, kde Rioa znamená methyl, ethyl nebo přímý, rozvětvený nebo cyklický propyl.
(14)
X5 *3 R-io
tBuOCO 2-furyl RaOCOO-
tBuOCO . 3-furyl RaOCOO-
tBuOCO 2-thienyl RaOCOO-
tBuOCO 3-thienyl RaOCOO-
tBuOCO 2-pyridyl RgOCOO-
tBuOCO 3-pyridyl RaOCOO-
tBuOCO 4-pyridyl RaOCOO-
tBuOCO isobutenyl RaOCOO-
tBuOCO isopropyl RaOCOO-
tBuOCO cyklopropyl RgOCOO-
tBuOCO ( cyklobutyl RaOCOO-
tBuOCO cyklopentyl . RaOCOO-
tBuOCO fenyl RgOCOO-
benzoyl 2-furyl RgOCOO- ..
benzoyl 3-furyl RaOCOO-
benzoyl 2-thienyl RaOCOO-
benzoyl 3-thienyl RaOCOO-
benzoyl 2-pyridyl RaOCOO-
benzoyl 3-pyridyl RaOCOO-
benzoyl 4-pyridyl RgOCOO-
benzoyl isobutenyl RgOCOO-
benzoyl isopropyl RgOCOO-
benzoyl , cyklopropyl RgOCOO-
benzoyl cyklobutyl RgOCOO-
benzoyl cyklopentyl R30C00-
benzoyl • fenyl RgOCOO-
2-FuCO- 2-furyl RaOCOO-
2-FuCO- 3-furyl RaOCOO-
2-FuCO- 2-thienyl RgOCOO-
2-FuCO- 3-thienyl RaOCOO-
2-FuCO- 2-pyridyl RaOCOO-
2-FuCO- 3-pyridyl RgOCOO-
2-FuCO- 4-pyridyl RaOCOO-
2-FuCO- isobutenyl RgOCOO-
2-FuCO- isopropyl RaOCOO-
2-FuCO- cyklopropyl RaOCOO-
2-FuCO- cyklobutyl RaOCOO-
2-FuCO- cyklopentyl RaOCOO-
2-FuCO- fenyl RaOCOO-
2-ThCO- 2-furyl RaOCOO-
2-ThCO- 3-furyl RaOCOO-
2-ThCO- 2-thienyl RaOCOO-
2-ThCO- 3-thienyl RaOCOO-
2-ThCO- 2-pyridyl RaOCOO-
2-ThCO- 3-pyridyl RaOCOO-
2-ThCO- 4-pyridyl RaOCOO-
2-ThCO- isobutenyl RaOCOO-
2-ThCO- isopropyl RaOCOO-
2-ThCO- cyklopropyl RaOCOO-
2-ThCO- cyklobutyl RaOCOO-
2-ThCO- cyklopentyl RaOCOO-
2-ThCO- fenyl 1 RgOCOO-
2-PyCO- 2-furyl RaOCOO-
2-PyCO- 3-furyl RaOCOO-
2-PyCO- 2-thienyl RaOCOO-
2-PyCO- 3-thienyl RaOCOO-
2-PyCO- 2-pyridyl RaOCOO-
2-PyCO- 3-pyridyl RaOCOO-
2-PyCO- 4-pyridyl RaOCOO-
2-PyCO- isobutenyl RgOCOO-
2-PyCO- isopropyl RgOCOO-
2-PyCO- cyklopropyl RgOCOO-
2-PyCO- cyklobutyl RgOCOO-
2-PyCO- cyklopentyl RaOCOO-
2-PyCO- fenyl RaOCOO-
3PyC0- 2-furyl RaOCOO-
3-PyCO- 3-furyl RaOCOO-
• ·· Φ ·· Φ· φ φ · · φ φφφφ • ··· · · φφφφ φ • · φ · φ · · ··· ·· ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ ·||
3-PyCO- 2-thienyl RaOCOO-
3-PyCO- 3-thienyl RgOCOO-
3-PyCO- 2-pyridyl RaOCOO-
3-PyCO- 3-pyridyl RaOCOO-
3-PyCO- 4-pyridyl RaOCOO-
3-PyCO- isobutenyl RaOCOO-
3-PyCO- : isopropyl RaOCOÓ-
3-PyCO- i cyklopropyl RaOCOO-
3-PyCO- cyklobutyl RaOCOO- .
3-PyCO- cyklopentyl RaOCOO-
3-PyCO- | fenyl RaOCOO-
4-PyCO- 2-furyl RaOCOO-
4-PyCO- 3-furyl RaOCOO-
4-PyCO- 2-thienyl RgOCOO-
4-PyCO- 3-thienyl RaOCOO-
4-PyCO- 2-pyridyi RaOCOO-
4-PyCO- 3-pyridyl RaOCOO-
4-PyCO- 4-pyridyl RaOCOO-
4-PyCO- isobutenyl RaOCOO-
4-PyCO- isopropyl RaOCOO-
4-PyCO- ' cyklopropyl RgOCOO-
4-PyCO- i cyklobutyl RaOCOO-
4-PyCO- ; cyklopentyl RaOCOO-
4-PyCO- ; fenyl RaOCOO-
C4H7CO- 2-furyl RaOCOO-
c4h7co- 3-furyl RaOCOO-
c4h7co- 2-thienyl RaOCOO-
c4h7co- 3-thienyl RaOCOO-
c4h7co- 2-pyridyl RgOCOO-
c4h7co- 3-pyridyl RaOCOO-
c4h7co- 4-pyridyl RgOCOO-
• 9 tet ··
·· r · 99 t · 9 • 9
• · · • 9 • 9
• ··> · • · • 9 9
9 9 9 9 • •
999 ·· 99· 999 · 9· •
C4H7CO- isobutenyl RaOCOO-
c4h7co- isopropyl RaOCOO-
c4h7co- cyklopropyl RaOCOO-
c4h7co- cyklobutyl RaOCOO-
c4h7co- cyklopentyl RaOCOO-
c4h7co- fenyl RaOCOO-
EtOCO- 2-furyl RgOCOO-
EtOCO- 3-furyl RgOCOO-
EtOCO- 2-thienyl RaOCOO-
EtOCO- 3-thienyl RgOCOO-
EtOCO- 2-pyridyl RaOCOO-
EtOCO- 3-pyridyl RaOCOO-
EtOCO- 4-pyridyl RgOCOO-
EtOCO- isobutenyl RgOCOO-
EtOCO- isopropyl RaOCOO-
EtOCO- cyklopropyl RaOCOO-
EtOCO- i cyklobutyl RaOCOO-
EtOCO- 1 cyklopentyl RgOCOO-
EtOCO- fenyl RgOCOO-
ibueCO- 2-furyl RgOCOO-
ibueCO- 3-furyl RgOCOO-
ibueCO- 2-thienyl RgOCOO-
ibueCO- 3-thienyl RgOCOO-
ibueCO- 2-pyridyl RgOCOO-
ibueCO- 3-pyridyl RgOCOO-
ibueCO- 4-pyridyl RgOCOO-
ibueCO- isobutenyl RgOCOO-
ibueCO- isopropyl RgOCOO-
ibueCO- : cyklopropyl RgOCOO-
ibueCO- : cyklobutyl RgOCOO-
ibueCO- cyklopentyl RaOCOO-
• ··
ibueCO- fenyl RaOCOO-
iBuCO- 2-furyl . RaOCOO-
iBuCO- 3-furyl RaOCOO-
iBuCO- 2-thienyl RaOCOO-
iBuCO- 3-thienyI RaOCOO-
iBuCO- 2-pyridyl RaOCOO- .
iBuCO- 3-pyridyl RgOCOO-
iBuCO- 4-pyridyl RgOCOO-
iBuCO- isobutenyl RgOCOO- :έ
iBuCO- isopropyl RgOCOO-
iBuCO- cyklopropyl RgOCOO-
iBuCO- cyklobutyl RgOCOO-
iBuCO- cyklopentyl RgOCOO-
iBuCO- fenyl RgOCOO-
iBuOCO- 2-furyl RgOCOO-
iBuOCO- 3-furyl RgOCOO-
iBuOCO- 2-thienyl RgOCOO-
iBuOCO- 3-thienyl RaOCOO-
iBuOCO- 2-pyridyl RaOCOO-
iBuOCO- 3-pyridyl RaOCOO-
iBuOCO- 4-pyridyl RaOCOO-
iBuOCO- isobutenyl RgOCOO-
iBuOCO- isopropyl RaOCOO-
iBuOCO- / cyklopropyl RaOCOO-
iBuOCO- ; cyklobutyl RaOCOO-
iBuOCO- cyklopentyl RaOCOO-
iBuOCO- ( fenyl RaOCOO-
iPrOCO- 2-furyl RaOCOO-
iPrOCO- 3-furyl ...... RaOCOO-
iPrOCO- 2-thienyl RaOCOO-
iPrOCO- 3-thienyl RgOCOO-
♦ · · ·
iPrOCO- 2-pyridyl RaOCOO-
iPrOCO- 3-pyridyl RaOCOO-
iPrOCO- 4-pyridyl RaOCOO-
iPrOCO- isobutenyl RaOCOO-
iPrOCO- isopropyl RaOCOO-
iPrOCO- cyklopropyl RaOCOO-
iPrOCO- cyklobutyl RaOCOO-
iPrOCO- cyklopentyl RaOCOO-
iPrOCO- fenyl RaOCOO- ;;
nPrOCO- 2-furyl RaOCOO-
nPrOCO- 3-furyl RaOCOO-
nPrOCO- 2-thienyl RaOCOO-
nPrOCO- 3-thienyl RaOCOO-
nPrOCO- 2-pyridyl RaOCOO-
nPrOCO- 3-pyridyl RaOCOO-
nPrOCO- 4-pyridyl RaOCOO-
nPrOCO- isobutenyl RaOCOO-
nPrOCO- isopropyl RaOCOO-
nPrOCO- cyklopropyl RaOCOO-
nPrOCO- cyklobutyl RaOCOO-
nPrOCO- cyklopentyl RaOCOO-
nPrOCO- . fenyl RaOCOO-
nPrCO- 2-furyl RaOCOO-
nPrCO- 3-furyl RaOCOO-
nPrCO- 2-thienyl RaOCOO-
nPrCO- 3-thienyl RaOCOO-
nPrCO- 2-pyridyl RaOCOO-
nPrCO- 3-pyridyl RaOCOO-
nPrCO- 4-pyridyl RaOCOO-
nPrCO- isobutenyl RaOCOO-
nPrCO- isopropyl RaOCOO-
•y • · ·
nPrCO- cyklopropyl RaOCOO-
nPrCO- cyklobutyl RaOCOO-
nPrCO- cyklopentyl RaOCOO-
nPrCO- fenyl RaOCOO>
tBuOCO cyklopentyl EtOCOO-
benzoyl 3-furyl EtOCOO-
benzoyl 3-thienyl EtOCOO-
benzoyl 2-pyridyl EtOCOO-
benzoyl 3-pyridyl EtOCOO- ;
benzoyl 4-pyridyl EtOCOO-
benzoyl isobutenyl EtOCOO-
benzoyl isopropyl EtOCOO-
benzoyl i cyklopropyl EtOCOO-
benzoyl cyklobutyl EtOCOO-
benzoyl cyklopentyl EtOCOO-
benzoyl fenyl EtOCOO-
2-FuCO- 3-furyl EtOCOO-
2-FuCO- 3-thienyl EtOCOO-
2-FuCO- 2-pyridyl EtOCOO-
2-FuCO- 3-pyridyl EtOCOO-
2-FuCO- 4-pyridyl EtOCOO-
2-FuCO- isobutenyl EtOCOO-
2-FuCO- isopropyl EtOCOO-
2-FuCO- .cyklopropyl i EtOCOO-
2-FuCO- ί cyklobutyl EtOCOO-
2-FuCO- i cyklopentyl EtOCOO-
2-FuCO- fenyl EtOCOO-
2-ThCO- 3-furyl EtOCOO-
2-ThCO- 3-thíenyl EtOCOO-
2-ThCO- 2-pyridyl EtOCOO-
2-ThCO- 3-pyridyl EtOCOO-
• ·
2-ThCO- 4-pyridyl EtOCOO-
2-ThCO- isobutenyl EtOCOO-
2-ThCO- isopropyl EtOCOO-
2-ThCO- cyklopropyl EtOCOO-
2-ThCO- cyklobutyl EtOCOO-
2-ThCO- cyklopentyl EtOCOO-
2-ThCO- fenyl EtOCOO-
2-PyCO- 2-furyl EtOCOO-
2-PyCO- 3-furyl EtOCOO- í
2-PyCO- 3-thienyl EtOCOO-
2-PyCO- 2-pyridyl EtOCOO-
2-PyCO- 3-pyridyl EtOCOO-
2-PyCO- 4-pyridyl EtOCOO-
2-PyCO- isobutenyl EtOCOO-
2-PyCO- isopropyl EtOCOO-
2-PyCO- cyklopropyl EtOCOO-
2-PyCO- cyklobutyl EtOCOO-
2-PyCO- cyklopentyl EtOCOO-
2-PyCO- fenyl EtOCOO-
3PyC0- 2-furyl EtOCOO-
3-PyCO- 3-furyl EtOCOO-
3-PyCO- 3-thienyl EtOCOO-
3-PyCO- 2-pyridyl EtOCOO-
3-PyCO- 3-pyridyl EtOCOO-
3-PyCO- 4-pyridyl EtOCOO-
3-PyCO- isobutenyl EtOCOO-
3-PyCO- isopropyl EtOCOO-
3-PyCO- cyklopropyl EtOCOO-
3-PyCO- cyklobutyl EtOCOO-
3-PyCO- ; cyklopentyl EtOCOO-
3-PyCO- fenyl EtOCOO-
• φ
4-PyCO- 2-furyl EtOCOO-
4-PyCO- 3-furyI EtOCOO-
4-PyCO- 3-thienyl EtOCOO-
4-PyCO- 2-pyridyl EtOCOO-
4-PyCO- 3-pyridyl EtOCOO-
4-PyCO- 4-pyridyl EtOCOO-
4-PyCO- isobutenyl EtOCOO-
4-PyCO- isopropyl EtOCOO-
4-PyCO- cyklopropyl EtOCOO- /
4-PyCO- cyklobutyl EtOCOO-
4-PyCO- cyklopentyl EtOCOO-
4-PyCO- fenyl EtOCOO-
C4H7CO- 3-furyl EtOCOO-
c4h7co- 3-thienyl EtOCOO-
c4h7co- 2-pyridyl EtOCOO-
c4h7co- 3-pyridyl EtOCOO-
c4h7co- 4-pyridyl EtOCOO-
c4h7co- isobutenyl EtOCOO-
c4h7co- isopropyl EtOCOO-.
c4h7co- cyklopropyl EtOCOO-
c4h7co- cyklobutyl EtOCOO-
c4h7co- i cyklopentyl EtOCOO-
c4h7co- ! fenyl EtOCOO-
EtOCO- 3-furyl EtOCOO-
EtOCO- 3-thienyl EtOCOO-
EtOCO- 2-pyridyl EtOCOO-
EtOCO- 3-pyridyl EtOCOO-
EtOCO- 4-pyridyl EtOCOO-
EtOCO- isobutenyl EtOCOO-
EtOCO- isopropyl EtOCOO-
EtOCO- cyklopropyl EtOCOO-
EtOCO- cyklobutyl EtOCOO-
EtOCO- cyklopentyl EtOCOO-
EtOCO- fenyl EtOCOO-
ibueCO- 2-furyl EtOCOO-
ibueCO- 3-furyl EtOCOO-
ibueCO- 2-thienyl EtOCOO-
ibueCO-. 3-thienyl . EtOCOO-
ibueCO- 2-pyridyl EtOCOO-
ibueCO- 3-pyridyl EtOCOO- .
ibueCO- 4-pyridyl EtOCOO-
ibueCO- isobutenyl EtOCOO-
ibueCO- isopropyl EtOCOO-
ibueCO- cyklopropyl EtOCOO-
ibueCO- cyklobutyl EtOCOO-
ibueCO- cyklopentyl EtOCOO-
ibueCO- fenyl EtOCOO-
iBuCO- 2-furyl EtOCOO-
iBuCO- 3-furyl EtOCOO-
iBuCO- 2-thienyl EtOCOO-
iBuCO- 3-thienyl EtOCOO-
iBuCO- 2-pyridyl EtOCOO-
iBuCO- 3-pyridyl EtOCOO-
iBuCO- 4-pyridyl EtOCOO-
iBuCO- isobutenyl EtOCOO-
iBuCO- isopropyl EtOCOO-
iBuCO- í cyklopropyl EtOCOO-
iBuCO- / cyklobutyl EtOCOO-
iBuCO- cyklopentyl EtOCOO-
iBuCO- fenyl EtOCOO-
iBuOCO- 2-pyridyl EtOCOO-
iBuOCO- 3-pyridyl EtOCOO-
··
iBuOCO- 4-pyridyl EtOCOO-
iBuOCO- isopropyl EtOCOO-
iBuOCO- cyklobutyl EtOCOO-
iBuOCO- cyklopentyl EtOCOO-
iBuOCO- fenyl EtOCOO-
iPrOCO- 3-furyl EtOCOO-
iPrOCO- 3-thienyl EtOCOO- : ·
iPrOCO- 2-pyridyl EtOCOO-
iPrOCO- 3-pyridyl EtOCOO- ,
iPrOCO- 4-pyridyl EtOCOO-
iPrOCO- isobutenyl EtOCOO-
iPrOCO- isopropyl EtOCOO-
iPrOCO- cyklopropyl EtOCOO-
iPrOCO- cyklobutyl EtOCOO-
iPrOCO- cyklopentyl EtOCOO-
iPrOCO- fenyl EtOCOO-
nPrOCO- 2-furyl EtOCOO-
nPrOCO- 3-furyl EtOCOO-
nPrOCO- 2-thienyl EtOCOO-
nPrOCO- 3-thienyl EtOCOO-
nPrOCO- 2-pyridyl EtOCOO-
nPrOCO- 3-pyridyl EtOCOO-
nPrOCO- 4-pyridyl EtOCOO-
nPrOCO- isobutenyl EtOCOO-
nPrOCO- isopropyl EtOCOO-
nPrOCO- cyklopropyl EtOCOO-
nPrOCO- cyklobutyl EtOCOO-
nPrOCO- cyklopentyl EtOCOO-
nPrOCO- fenyl EtOCOO-
nPrCO- 3-furyl EtOCOO-
nPrCO- 3-thienyl EtOCOO-
nPrCO- 2-pyridyl EtOCOO-
nPrCO- 3-pyridyl EtOCOO-
nPrCO- 4-pyridyl EtOCOO-
nPrCO- isobutenyl EtOCOO-
nPrCO- isopropyl EtOCOO-
nPrCO- cyklopropyl EtOCOO-
nPrCO- cyklobutyl EtOCOO-
nPrCO- cyklopentyí EtOCOO-
nPrCO- fenyl EtOCOO- í
tBuOCO cyklopropyl MeOCOO-
tBuOCO cyklopentyí MeOCOO-
benzoyl 2-furyl / MeOCOO-
benzoyl 3-furyl MeOCOO-
benzoyl 2-thienyl MeOCOO-
benzoyl 3-thienyl MeOCOO-
benzoyl 2-pyridyl MeOCOO-
benzoyl 3-pyridyl MeOCOO-
benzoyl 4-pyridyl MeOCOO-
benzoyl isobutenyl MeOCOO-
benzoyl isopropyl MeOCOO-
benzoyl (cyklopropyl MeOCOO-
benzoyl cyklobutyl MeOCOO-
benzoyl cyklopentyí MeOCOO-
benzoyl fenyl MeOCOO-
2-FuCO- 2-furyl MeOCOO-
2-FuCO- 3-furyl MeOCOO-
2-FuCO- 2-thienyl MeOCOO-
2-FuCO- 3-thienyl MeOCOO-
2-FuCO- 2-pyridyl MeOCOO-
2-FuCO- 3-pyridyl MeOCOO-
2-FuCO- 4-pyridyl MeOCOO-
• · 0
2-FuCO- isobutenyl MeOCOO-
2-FuCO- isopropyl MeOCOO-
2-FuCO- cyklopropyl MeOCOO-
2-FuCO- cyklobutyl MeOCOO-
2-FuCO- í cyklopentyl MeOCOO-
2-FuCO- fenyl MeOCOO-
2-ThCO- ύ 2-furyl MeOCOO-
2-ThCO- 3-furyl MeOCOO-
2-ThCO- 2-thienyl MeOCOO-.
2-ThCO- 3-thienyl MeOCOO-
2-ThCO- 2-pyridyl MeOCOO-
2-ThCO- 3-pyridyl MeOCOO-
2-ThCO- 4-pyridyl MeOCOO-
2-ThCO- isobutenyl MeOCOO-
2-ThCO- isopropyl MeOCOO-
2-ThCO- cyklopropyl MeOCOO-
2-ThCO- cyklobutyl MeOCOO-
2-ThCO- i cyklopentyl MeOCOO-
2-ThCO- fenyl MeOCOO-
2-PyCO- 2-furyl MeOCOO-
2-PyCO- 3-furyl MeOCOO-
2-PyCO- 2-thienyl MeOCOO-
2-PyCO- 3-thienyl MeOCOO-
2-PyCO- 2-pyridyl MeOCOO-
2-PyCO- 3-pyridyl MeOCOO-
2-PyCO- 4-pyridyl MeOCOO-
2-PyCO- isobutenyl MeOCOO-
2-PyCO- isopropyl MeOCOO-
2-PyCO- cyklopropyl ..... MeOCOO-
2-PyCO- cyklobutyl MeOCOO-
2-PyCO- 1 cyklopentyl MeOCOO-
• «·
2-PyCO- fenyl MeOCOO-
3PyCO- 2-furyl MeOCOO-
3-PyCO- 3-furyl MeOCOO-
3-PyCO- 2-thienyl MeOCOO-
3-PyCO- 3-thienyl MeOCOO-
3-PyCO- 2-pyridyl MeOCOO-
3-PyCÓ- 3-pyridyl MeOCOO-
3-PyCO- 4-pyridyl MeOCOO-
3-PyCO- isobutenyl MeOCOO- :í
3-PyCO- isopropyl MeOCOO-
3-PyCO- cyklopropyl MeOCOO-
3-PyCO- cyklobutyl MeOCOO-
3-PyCO- cyklopentyl MeOCOO-
3-PyCO- fenyl MeOCOO-
4-PyCO- 2-furyl MeOCOO-
4-PyCO- 3-furyl MeOCOO-
4-PyCO- 2-thienyl MeOCOO-
4-PyCO- 3-thienyl MeOCOO-
4^-PyCO- 2-pyridyl MeOCOO-
4-PyCO- 3-pyridyl MeOCOO-
4-PyCO- 4-pyridyl MeOCOO-
4-PyCO- isobutenyl MeOCOO-
4-PyCO- isopropyl MeOCOO-
4-PyCO- cyklopropyl MeOCOO-
4-PyCO- cyklobutyl MeOCOO-
4-PyCO- cyklopentyl MeOCOO-
4-PyCO- fenyl MeOCOO-
C4H7CO- 2-furyl MeOCOO-
c4h7co- 3-furyl MeOCOO-
c4h7co- 2-thienyl MeOCOO-
c4h7co- 3-thienyl MeOCOO-
C4H7CO- 2-pyridyl MeOCOO-
c4h7co- 3-pyridyl MeOCOO-
c4h7co- 4-pyridyl MeOCOO-
c4h7co- isobutenyl MeOCOO-
c4h7co- isopropyl MeOCOO-
C4K7CO- cyklopropyl MeOCOO-
C4K7CO- cyklobutyl MeOCOO-
C4H7CO- cyklopentyl MeOCOO-
c4h7co- 1 fenyl MeOCOO-<
EtOCO- 2-furyl MeOCOO-
EtOCO- 3-furýl MeOCOO-
EtOCO- 2-thienyl MeOCOO-
EtOCO- 3-thienyl MeOCOO- .
EtOCO- 2-pyridyl MeOCOO-
EtOCO- 3-pyridyl MeOCOO-
EtOCO- 4-pyridyl MeOCOO-
EtOCO- isobutenyl MeOCOO-
EtOCO- isopropyl MeOCOO-
EtOCO- cyklopropyl MeOCOO-
EtOCO- cyklobutyl MeOCOO-
EtOCO- cyklopentyl MeOCOO-
EtOCO- fenyl MeOCOO-
ibueCO- 2-furyl MeOCOO-
ibueCO- 3-furyl MeOCOO-
ibueCO- 2-thienyl MeOCOO-
ibueCO- 3-thienyl MeOCOO-
ibueCO- 2-pyridyl MeOCOO-
ibueCO- 3-pyridyl MeOCOO-
ibueCO- 4-pyridy! MeOCOO-
ibueCO- isobutenyl MeOCOO-
ibueCO- isopropyl MeOCOO-
·· · • ··
ibueCO- cyklopropyl MeOCOO-
ibueCO- 1 cyklobutyl MeOCOO-
ibueCO- cyklopentyl MeOCOO-
ibueCO- 1 fenyl MeOCOO-
iBuCO- 2-furyl MeOCOO-
iBuCO- 3-furyl MeOCOO-
iBuCO- 2-thienyl MeOCOO-
iBuCO- 3-thienyl MeOCOO-
iBuCO- 2-pyridyl MeOCOO- *
iBuCO- 3-pyridyl MeOCOO-
iBuCO- 4-pyridyl MeOCOO-
iBuCO- isobutenyl MeOCOO-
iBuCO- isopropyl MeOCOO-
iBuCO- cyklopropyl MeOCOO-
iBuCO- cyklobutyl MeOCOO-
iBuCO- cyklopentyl MeOCOO-
iBuGO- fenyl - MeOCOO-
iBuOCO- 2-furyl MeOCOO-
iBuOCO- 3-furyl MeOCOO-
iBuOCO- 2-thienyl MeOCOO-
iBuOCO- 3-thienyl MeOCOO-
iBuOCO- 2-pyridyl MeOCOO-
iBuOCO- 3-pyridyl MeOCOO-
iBuOCO- 4-pyridyl MeOCOO-
iBuOCO- isobutenyl MeOCOO-
iBuOCO- isopropyl MeOCOO-
iBuOCO- cyklopropyl MeOCOO-
iBuOCO- cyklobutyl MeOCOO-
iBuOCO- cyklopentyl MeOCOO-
iBuOCO- fenyl MeOCOO-
iPrOCO- 2-furyl MeOCOO-
·· » ♦ ·*
iPrOCO- 3-furyl MeOCOO-
iPrOCO- 2-thienyl MeOCOO-
iPrOCO- 3-thienyl MeOCOO-
iPrOCO- 2-pyridyl MeOCOO-
iPrOCO- 3-pyridyl MeOCOO-
iPrOCO- 4-pyridyl MeOCOO-
iPrOCO- isobutenyl MeOCOO-
iPrOCO- isopropyl MeOCOO-
iPrOCO- cyklopropyl MeOCOO- i
iPrOCO- < cyklobutyl MeOCOO-
iPrOCO- cyklopentyl MeOCOO-
iPrOCO- | fenyl MeOCOO-
nPrOCO- 2-furyl MeOCOO-
nPrOCO- 3-furyl MeOCOO-
nPrOCO- 2-thienyl MeOCOO-
nPrOCO- 3-thienyl MeOCOO-
nPrOCO- 2-pyridyl MeOCOO-
nPrOCO- 3-pyridyl MeOCOO-
nPrOCO- 4-pyridyl MeOCOO-
nPrOCO- isobutenyl. MeOCOO-
nPrOCO- isopropyl MeOCOO-
nPrOCO- cyklopropyl MeOCOO-
nPrOCO- 1 cyklobutyl MeOCOO-
nPrOCO- cyklopentyl MeOCOO-
nPrOCO- fenyl MeOCOO-
nPrCO- 2-furyl MeOCOO-
nPrCO- 3-furyl MeOCOO-
nPrCO- 2-thienyl MeOCOO-
nPrCO- 3-thienyl MeOCOO-
nPrCO- 2-pyridyl MeOCOO-
nPrCO- 3-pyridyl MeOCOO-
φ ·· ·♦ · • Φ Φ · <1 ΦΦΦ
nPrCO- 4-pyridyl MeOCOO-
nPrCO- isobutenyl MeOCOO-
nPrCO- isopropyl MeOCOO-
nPrCO- cyklopropyl MeOCOO-
nPrCO- cyklobutyl MeOCOO-
nPrCO- cyklopentyl MeOCOO-
nPrCO- 1 fenyl MeOCOO-
Přiklad 4
Způsobem popsaným v příkladu 1 a jinde v předkládaném vynálezu mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 15, kde v každé sérii (t.j. sérii A až K) R7 znamená hydroxy a Rio je stejný, jak byl definován výše, včetně případů, kdy Rio znamená RioaOCOO- a Rioa znamená: (i) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný, Cz až Cs alkyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný, C2 až Cs alkenyl (přímý, rozvětvený nebo cyklický), jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný, C2 až Cs alkynyl (přímý nebo rozvětvený), jako je ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně nesubstituovaný, fenyl; nebo (v) substituovaná nebo nesubstituovaná, výhodně nesubstituovaná, heteroaromatická skupina, jako je furyl, thienyl nebo pyridyl.
V A sérii sloučenin je Xio stejný, jak je definován výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tercbutyl) a R7 a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V B sérii sloučenin jsou Xio a R2a stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl, a R7 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V C sérii sloučenin jsou X10 a R9a stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), Rsa je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl, a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V D a E sériích sloučenin je X10 stejný, jak je definován výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), a R7, R9 (pouze D série) a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V F” sérii sloučenin jsou X10, R2a a Rga stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl, a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
· ·♦·
V G sérii sloučenin jsou Xio a R2a stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl) , R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl, a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V H sérii sloučenin je X10 stejný, jak je definován výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například tercbutyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V I sérii sloučenin jsou X10 a R2a stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl, a R7 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V J sérii sloučenin jsou X10 a R2a stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl • *· · ·· 999 ·· · ♦ ·· « · « ··· • · · · 9 · 99 • 999 9 · · 9 · ·9 • · · 9 9 99
9·· ·* 9f>9 9·99 99999 nebo nižší alkyl, a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V K sérii sloučenin jsou X10, R2a a Rga stejné, jak jsou definovány výše. Výhodně je heterocyklus substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl, a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
Jakékoliv substituenty každé ze skupiny X3, X5, R2, R9 a R10 může být uhlovodíkový radikál nebo substituent obsahující heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující následující skupiny: heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněná hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiol, ketal, acetal, esterové a etherové skupiny, ale ne skupiny obsahující fosfor.
(15)
Serie, X5 x3 R-to r2 RS R14
A1 -coox10 heterocyklo ^Ιθ3θ^00- c6h5coo- 0 H
A2 -cox10 heterocyklo R10aOCOO- c6h5coo- 0 H
A3 -CONHX10 i heterocyklo c6h5coo- . 0 H
A4 -COOX10 volitelně substituovaný ‘ C2-C8 alkyl R10aOCOO- C6H5COO- 0 H
A5 -cox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- C6HsCOO- 0 H
A6 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- c6h5coo- 0 H
A7 -COOX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl R10aOCOO- C6H5COO- O H
A8 -cox10 volitelně substituovaný C2-Cg alkenyl ^ΙΟβθθθθ- C6HsCOO- O H
A9 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl R10aOCOO- C6H5COO- O H
A10 -COOX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl R10aOCOO- CeHsCOO- O H
A11 -cox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl R10aOCOO- C6H5COO- O H
A12 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl; Π·|θ3θθθθ“ C6H5COO- O H
B1 -COOX10 ; heterocyklo RioaOCOO- R2aCOO- 0 H
B2 -cox10 heterocyklo R10aOCOO- R2aCOO- 0 H
B3 -CONHX10 heterocyklo R10aOCOO- RaaCOO- O H
B4 -COÓX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R-lOaQCOO- R^COO- O H
B5 -cox10 i volitelně substituovaný ‘ C2-C8 alkyl R10aOCOO- R2aCOO- 0 H
B6 -CONHX10 volitelně substituovaný, C2-C8 alkyl R10aOCOO- R^COO- 0 H
B7 -COOX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl R10aOCOO- R2aCOO- ; 0 H
B8 -cox10 volitelně; substituovaný C2-C8 alkenyl ΠΐΟβθθθθ” RaaCOO- 0 H
B9 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl R10aOCOO- R2aCOO- 0 H
B10 -COOX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl R10aOCOO- RzaCOO- 0 H
B11 -cox10 volitelně substituovaný • C2-C8 alkynyl R10aOCOO- R^COO- 0 H
B12 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl R10aOCOO- R2aCOO- 0 H
C1 -COOX10 heterocyklo R10aOCOO- CeHsCOO- R9acoo- H
02 -cox10 heterocyklo R10aOCOO- C6HsCOO- RsaCOO- H
03 -CONHX10 ! heterocyklo C6HsCOO- R9aCOO- H
C4 -COOX10 volitelně substituovaný Č2-C8 alkyl R10aOCOO- C6HsCOO- R9acoo- H
C5 -cox10 optionally substituted C2 to Cs alkyl R10aOCOO- c6h5coo- Re.coo- H
C6 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- C6HsCOO- R9aC00- H
C7 -COOX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl R10aOCOO- c6h5coo- ReaCOO- H
C8 -cox10 volitelně i substituovaný C2-C8 alkenyl R10aOCOO- C6HsCOO- R9acoo- H
C9 -CONHXW volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl R10aOCOO- c6h5coo- R9aCOO- H
C10 -COOX10 volitelně | substituovaný j C2-C8 alkynyl R10aOCOO- c6h5coo- ReaCOO- H
C11 -cox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl R10aOCOO- C6H5COO* RgaCOO- H
C12 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl R10aOCOO- c6h5coo- R9aC00- H
D1 -COOX10 i heterocyklo R10aOCOO- C6HsCOO- OH H
D2 -cox10 ' heterocyklo c5h5coo- OH H
D3 -CONHX10 heterocyklo ' R10aOCOO- C6H5COO- OH H
D4 -COOX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl C5H5COO- OH H
D5 -cox10 volitelně substituovaný : C2-C8 alkyl R10aOCOO- c6h5coo- OH H
D6 -CONHX10 volitelně substituovaný 1 C2-C8 alkyl R10aOCOO- c6h5coo- OH H
D7 -COOX10 i volitelně substituovaný i C2-C8 alkenyl R10aOCOO- CgHgCOO- OH H
D8 -cox10 volitelně i substituovaný C2-C8 alkenyl R10aOCOO- C6H5COO- OH H
D9 -CONHX10 volitelně substituovaný I C2-C8 alkenyl R10aOCOO- C6H5COO- OH H
D10 -COOX10 volitelně . substituovaný C2-C8 alkynyl R10aOCOO- c6h5coó- OH H
D11 -COX10 optionally substituted C2 to C8 alkynyl R10aOCOO- c6h5coo- OH H
D12 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl R10aOCOO- c6h5coo- OH H
E1 -coox10 | heterocyklo R10aOCOO- c6h5coo- 0 OH
E2 -COX1O heterocyklo R10aOCOO- c5h5coo- O OH
E3 -CONHX10 : heterocyklo R10aOCOO- c6h5coo- 0 OH
E4 -COOX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- C6HsCOO- 0 OH
E5 -cox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- C6H5COO- 0 OH
E6 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- CgHgCOO- o OH
E7 -COOX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl R10aOCOO- CgHsCOO- 0 OH
Εδ -cox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenvl R10aOCOO- C6H5COO- O OH
Ε9 -CONHX10 volitelně . substituovaný i C2-C8 alkenyl R10aOCOO- c6h5coo- 0 OH
Ε10 -COOX10 i volitelně substituovaný I C2-C8 alkynyl R10aOCOO- C6HsCOO- 0 OH
Ε11 -cox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl R10aOCOO- c6h5coo- 0 OH
Ε12 -CONHX10 volitelně ’ substituovaný <C2-C8 alkynyl RlOa^^OO- c6h5coo- 0 OH .
F1 -COOX10 heterocyklo R10aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
F2 -cox10 heterocyklo R10aOCOO- R2aCOO-. R9acoo- H
F3 -CONHX10 heterocyklo R10aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F4 -coox10 I volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOQ- R^COO- R9aCOO- H
F5 -cox10 volitelně substituovaný j C2-C8 alkyl R10aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- H
F6 -CONHX10 ! volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- R^COO- R9acoo- H
F7 -coox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl RlOa^^OO- RzaCOO- R9acoo- H
F8 -cox10 volitelně substituovaný i C2-C8 alkenyl R10aOCOO- R2aCOO- R9acoo- H
F9 -CONHX10 ( volitelně i substituovaný i C2-C8 alkenyl R10aOCOO- R2aCOO- R^COO- H
F10 -COOX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl R10aOCOO- R2aCOO- RsaCOO- H
F11 -cox10 .volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl R-ioaDCOO- R2aCOO- RsaCOO- H
F12 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-Cs alkynyl R10aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- H
G1 -COOX10 j heterocyklo R2aCOO- OH H
G2 -cox10 ; heterocyklo R10aOCOO- R23COO- OH H
G3 -CONHX10 j heterocyklo R10aOCOO- R2aCOO- OH H
G4 -COOX10 1 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- R^COO- OH H
G5 -cox10 i volitelně substituovaný C2-C8 alkyl Ρΐθ3θθθθ R2aCOO- OH H
G6 -CONHX10 i volitelně substituovaný i C2-C8 alkyl R10aOCOO- R2aCOO- OH H
G7 -COOX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl Rl0aOCOO- R^COO- OH H
G8 -cox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl R10aOCOO- R^COO- OH H
G9 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl RlOa^COO- RaaCOO- OH H
G10 -COOX10 volitelně substituovaný , 1 C2-C8 alkynyl R10aOCOO- R2aCOO- OH H
G11 -COX10 volitelně ! substituovaný C2-C8 alkynyl ^ΊΟβθ^ΟΟ- R^COO- OH H
G12 -CONHX10 volitelně substituovaný i C2-C8 alkynyl R10aOCOO- R2aCOO- OH H
H1 -COOX10 heterocyklo C6H5COO- OH OH
H2 -cox10 ; heterocyklo R10aOCOO- c6h5coo- OH OH
H3 -CONHX10 heterocyklo R10aOCOO- C6H5COO- OH OH
H4 -coox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- C6HsCOO- OH OH
• · •y
H5 -coxl0 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- C6H5COO- OH OH
H6 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- C6HsCOO- OH OH
H7 -COOX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl R10aOCOO- C6H5COO- OH OH
H8 -cox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl RioaOCOO- C6H5COO- OH OH
H9 -CONHX10 ; volitelně ; substituovaný ; C2-C8 alkenyl R10aOCOO- c6h5coo- OH OH
H10 -COOX10 1 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl c6h5coo- OH OH
H11 -cox10 volitelně i substituovaný 1 C2-C8 alkynyl R10aOCOO- C6H5COO- OH OH
H12 -CONHX10 j volitelně substituovaný H C2-C8 alkynyl R10aOCOO- C6H5COO- OH OH
11 -COOX10 I heterocyklo ŘlOa^GOO- R2aCOO- 0 OH
I2 -cox10 heterocyklo R10aOCOO- RjaCOO- 0 OH
I3 -CONHX10 heterocyklo R-ioaOCOO·· R2aCOO- 0 OH
I4 -COOX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R-lOaQCOO- RzaCOO- 0 OH
I5 -cox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- R2aCOO- 0 OH
I6 -CONHX10 1 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl ^103θθθθ” R2aCOO- 0 OH
I7 -COOXjo . volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl R10aOCOO- R^COO- o OH
I8 -cox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl. R10aOCOO- R2aCOO- 0 OH
19 -CONHXiq volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl Ριοβθθθθ R^COO- 0 OH
110 -COOX10 volitelně substituovaný C2-Cg alkynyl RjQgOCOO” RzaCOO- 0 OH
111 -cox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl _ R10aOCOO- R2aCOO- 0 OH
112 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl R10aOCOO- R^COO- 0 OH
J1 -COOX10 heterocyklo R10aOCOO- R^COO- OH! OH
J2 -cox10 heterocyklo R10aOCOO- R2aCOO- OH OH
J3 -CONHX1Ó heterocyklo R10aOCOO- RzaCOO- OH OH
J4 -COOX10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- R^COO- OH OH
J5 -cox10 ! volitelně substituovaný C2-C8 alkyl volitelně substituovaný ! C2-Cg alkyl R10aOCOO- R^COO- OH OH
J6 -CONHX10 ! R10aOCOO- R2aCOO- OH OH
J7 -COOX10 ' volitelně substituovaný C2-C8 alkenyl R-lOa^DOO- R2aCOO- OH OH
J8 -cox10 volitelně substituovaný CS-C» alkenvl - R10aOCOO- R2acoo- OH OH
J9 -CONHX10 volitelně substituovaný : Cť-Co alkenvl — R10aOCOO- R2acoo- OH OH
J10 -COOX10 volitelně substituovaný C?-C8 alkenyl R10aOCOO- R^COO- OH OH
J11 -cox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl R10aOCOO- R2acoo- OH OH
J12 -CONHX10 volitelně substituovaný ; C2-C8 alkynyl R10aOCOO- RzaCOO- OH OH
K1 -COOX10 iheterocyklo R,0aOCOO- R^COO- R93coo- OH
Κ2 -cox10 'heterocyklo R-ioa^^OO- R2aCOO- R9aCOO- OH
Κ3 -CONHX10 [heterocyklo R10aOCOO- R^COO- RsaCOO- OH
Κ4 -COOX10 volitelně substituovaný ' C2-C8 alkyl R10aOCOO- R^COO- RsaCOO- OH
Κ5 -cox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkyl R10aOCOO- R2aCOO- R9acoo- OH
Κ6 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-Cg alkyl R10aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
Κ7 -COOX10 volitelně substituovaný C2-Cg alkenyl R10aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
Κ8 -cox10 volitelně substituovaný C2-Cg alkenyl R10aOCOO- R2aCOO- RgaCOO- OH
Κ9 -CONHX10 volitelně substituovaný C2-Cg alkenyl R^COO- r93coo- OH
Κ10 -coox10 volitelně substituovaný C2-C8 alkynyl RlOaQCOO- R2aCOO- R9aCOO- OH
Κ11 -cox10 volitelně substituovaný C2-Cg alkynyl R,0aOCOO- R^COO- R9aCOO- OH
Κ12 ~CONHX10 volitelně substituovaný , C2-Cg alkynyl. Ριθ3θ^00- R2aCOO- R9aCOO- OH
♦ *· · ♦· ·· · ·· · · ·· · · * ' ·· ··· · ·.·· • ··· · · · · « · » • · · · · · · ··· ·· ······· *« ···
Přiklad 5:
Cytotoxicita in vitro měřená testem tvorby buněčných kolonii
400 buněk (HCT116) se vložilo do 60 mm Petriho misky obsahující 2,7 ml media (modifikované McCoyovo 5a medium obsahující 10% fetální hovězí sérum a 100 U/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu) . Buňky se inkubovaly v CO2 inkubátoru při 37 °C po dobu 5 hodin pro navázání na dno Petriho misek. Sloučeniny popsané v příkladu 2 se připravily v mediu v desetinásobné konečné koncentraci a potom se 0,3 ml tohoto zásobního roztoku přidaly ke 2,7 ml media v misce. Buňky se potom inkubovaly se lékem po dobu 72 hodin při 37 °C. Na konci inkubace se medium obsahující lék odstranilo, plotny se promyly 4 ml Hankova vyváženého roztoku solí (HBSS), přidalo se 5 ml čerstvého media a plotny se vrátily do inkubátoru pro vytvoření kolonií. Kolonie buněk se počítaly pomocí počítače kolonií po inkubaci po dobu 7 dnů. Vypočetlo se přežívání buněk a pro každou testovanou sloučeninu se určila hodnota ID50 (koncentrace léku způsobující 50% inhibici tvorby kolonií).
Sloučenina ID50 in vitro (nm) HCT116
taxol 2,1
docetaxel 0, 6
1755 <1
1767 <10
1781 <1
1799 <1
1808 <10
1811 <1
1822 <1
1838 <1
• ·
1841 <1
1855 <10
1867 <1
1999 <1
2002 <1
2011 <10
2020 <1
2032 <1
2044 <1
2050 <1
2062 <10
2077 <10
2086 <1
2097 <1
2666 <1
2972 <10
2988 <1
2999 <1
3003 <10
3011 <1
3020 <1
3033 <10
3155 <1
3181 <1
3243 <1
3300 <10
3393 <50
3433 22,3
3911 <1
3929 <1
3963 <1
4000 <1
4020 <1
4074 <1
4088 <10
4090 <1
4374 <1
4636 <10
6466 <10
4959 <1
4324 <10
4844 <1
5171 <1
5155 <10
1788 <1
1767 <10
1771 <10
1866 <1
2060 <10
2092 <1
2088 <1
Příklad 6: Příprava roztoků pro orální podáni
Roztok 1: Protinádorová sloučenina 1771 se rozpustila v ethanolu za zisku roztoku obsahujícího 145 mg sloučeniny na ml roztoku. Stejný objem Cremophor® EL roztoku se přidal do roztoku za míšení za zisku roztoku obsahujícího 72,5 mg sloučeniny 1771 na ml roztoku. Tento roztok se naředil za použití 9 dílů hmotnostních salinického roztoku za zisku farmaceuticky přijatelného roztoku vhodného pro podání pacientovi.
Roztok 2: Protinádorová sloučenina 1781 se rozpustila v ethanolu za zisku roztoku obsahujícího 98 mg sloučeniny na ml roztoku.
Stejný objem Cremophor® EL roztoku se přidal do roztoku za míšení za zisku roztoku obsahujícího 49 mg sloučeniny 1781 na ml roztoku. Tento roztok se naředil za použití 9 dílů hmotnostních salinického roztoku za zisku farmaceuticky přijatelného roztoku vhodného pro podání pacientovi.
?V Xoo4 - 3 ^toS

Claims (139)

  1. Patentové nároky
    R2 znamená acyloxy;
    R7 znamená hydroxy;
    Rg znamená keto, hydroxy nebo acyloxy;
    R10 znamená karbonát;
    X3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklus, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;
    X5 znamená -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10;
    X10 znamená uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklo;
    Ac znamená acetyl.
  2. 2. Taxan podle nároku 1, kde R10 znamená RioaOCOO- a Rioa znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, C2-Csalkenyl nebo C2-Cealkynyl.
  3. 3. Taxan podle nároku 2, kde X3 znamená furyl, thienyl, pyridyl, C2-C8alkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
  4. 4. Taxan podle nároku 2, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  5. 5. Taxan podle nároku 5, kde Rn je hydrido skupina.
  6. 6. Taxan podle nároku 5, kde X3 znamená furyl, thienyl, pyridyl, C2-C8alkyl, C2-Cealkenyl nebo C2~Cealkynyl.
  7. 7. Taxan podle nároku 5, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  8. 8. Taxan podle nároku 2, kde R2 znamená benzoyloxy.
  9. 9. Taxan podle nároku 8, kde X3 znamená furyl, thienyl, pyridyl, C2~C8alkyl, C2-Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  10. 10. Taxan podle nároku 8, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  11. 11. Taxan podle nároku 2, kde R14 znamená hydrido a Rg znamená keto.
  12. 12. Taxan podle nároku 11, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
  13. 13. Taxan podle nároku 11, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  14. 14. Taxan podle nároku 2, kde R2 znamená benzoyloxy a Rg znamená keto.
  15. 15. Taxan podle nároku 14, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-Cealkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  16. 16. Taxan podle nároku 14, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  17. 17. Taxan podle nároku 2, kde R14 znamená hydrido a R2 znamená benzoyloxy.
  18. 18. Taxan podle nároku 17, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-Cealkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  19. 19. Taxan podle nároku 17, kde X5 znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  20. 20. Taxan podle nároku 2, kde R14 znamená hydrido, Rg znamená keto a R2 znamená benzoyloxy.
  21. 21. Taxan podle nároku 20, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  22. 22. Taxan podle nároku 20, kde X5 znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  23. 23. Taxan podle nároku 1, kde R10 znamená RioaOCOO- a Rioa znamená
    Ci-Csalkyl.
  24. 24. Taxan podle nároku 23, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  25. 25. Taxan podle nároku 23, kde X5 znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
    • 9 ·· * »· · 9 99 · 9 • 9 9 9' • 9 9 • 9 9 9 • 999 · 9 9 9 9 9 • 9 • 9« 99 9 9 ··« 9 «99 9 ·· 9 99
  26. 26. Taxan podle nároku 23, kde Ri4 znamená hydrido.
  27. 27. Taxan podle nároku 26, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-C8alkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
  28. 28. Taxan podle nároku 26, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  29. 29. Taxan podle nároku 23, kde R2 znamená benzoyloxy.
  30. 30. Taxan podle nároku 29, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
  31. 31. Taxan podle nároku 29, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  32. 32. Taxan podle nároku 23, kde Ri4 znamená hydrido, R9 znamená keto a R2 znamená benzoyloxy.
  33. 33. Taxan podle nároku 32, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-C8alkyl, C2-C8alkenyl nebo C2~C8alkynyl.
  34. 34. Taxan podle nároku 32, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  35. 35. Taxan podle nároku 1, kde R10 znamená RioaOCOO- a Rioa znamená methyl nebo ethyl.
  36. 36. Taxan podle nároku 35, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, • ·
    C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  37. 37. Taxan podle nároku 35, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  38. 38. Taxan podle nároku 35, kde R14 znamená hydrido.
  39. 39. Taxan podle nároku 38, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  40. 40. Taxan podle nároku 38, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  41. 41. Taxan podle nároku 35, kde R2 znamená benzoyloxy.
  42. 42. Taxan podle nároku 41, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  43. 43. Taxan podle nároku 41, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  44. 44. Taxan podle nároku 35, kde R14 znamená hydrido a Rg znamená keto.
  45. 45. Taxan podle nároku 44, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2~C8alkenyl nebo C2~C8alkynyl.
  46. 46. Taxan podle nároku 44, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  47. 47. Taxan podle nároku 35, kde R2 znamená benzoyloxy a R9 znamená keto.
  48. 48. Taxan podle nároku 47, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-Cealkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  49. 49. Taxan podle nároku 47, kde X5. znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  50. 50. Taxan podle nároku 35, kde R14 znamená hydrido a R2 znamená benzoyloxy.
  51. 51. Taxan podle nároku 50, kde thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
  52. 52. Taxan podle nároku 50, kde fenyl, nebo X5 znamená -COOX10
  53. 53. Taxan podle nároku 35, kde keto a R2 znamená benzoyloxy.
  54. 54. Taxan podle nároku 53, kde thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
  55. 55. Taxan podle nároku 53, kde fenyl, nebo X5 znamená -COOX10
  56. 56. Taxan podle nároku 53, kde terc-butyl.
    X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 23-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl,
    X5 znamená -COX10 a X10 znamená
    1 X10 znamená terc-butyl.
    R14 znamená hydrido, R9 znamená
    X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 23-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl,
    Xs znamená -COX10 a X10 znamená
    X10 znamená terc-butyl.
    X5 znamená -COOX10 a X10 znamená
  57. 57. Taxan podle nároku 56, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  58. 58. Taxan vzorce
    R2 znamená benzoyloxy;
    R7 znamená hydroxy;
    R10 znamená RioaOCOO-;
    X3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl nebo heterocyklus, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku;
    X5 znamená -COXioz -COOX10 nebo -CONHX10;
    X10 znamená uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus;
    Rioa znamená uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus;
    Ac znamená acetyl.
  59. 59. Taxan podle nároku 58, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
  60. 60. Taxan podle nároku 59, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  61. 61. Taxan podle nároku 58, kde X3 znamená furyl nebo thienyl.
  62. 62. Taxan podle nároku 61, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cgalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Csalkenyl nebo C2-C8alkynyl.
  63. 63. Taxan podle nároku 61, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
  64. 64. Taxan podle nároku 58, kde Rioa znamená methyl nebo ethyl.
  65. 65. Taxan podle nároku 64, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
  66. 66. Taxan podle nároku 65, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo X5 znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Cealkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  67. 67. Taxan podle nároku 65, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOXio a X10 znamená terc-butyl.
  68. 68. Taxan podle nároku 64, kde X3 znamená furyl nebo thienyl.
  69. 69. Taxan podle nároku 68, kde X5 znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo X5 znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, C2Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  70. 70. Taxan podle nároku 68, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  71. 71. Taxan podle nároku 64, kde X3 znamená cykloalkyl.
  72. 72. Taxan podle nároku 71, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  73. 73. Taxan podle nároku 71, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  74. 74. Taxan podle nároku 64, kde X3 znamená isobutenyl.
  75. 75. Taxan podle nároku 74, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, C2Csalkenyl nebo C2~C8alkynyl.
  76. 76. Taxan podle nároku 74, kde X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  77. 77. Taxan podle nároku 58, kde X3 znamená furyl nebo thienyl, Rioa znamená ethyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  78. 78. Taxan podle nároku 58, kde X3 znamená 2-furyl nebo 2-thienyl, Rioa znamená ethyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  79. 79. Taxan podle nároku 58, kde X3 znamená isobutenyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  80. 80. Taxan podle nároku 58, kde X3 znamená cykloalkyl, Rioa znamená methyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  81. 81. Taxan vzorce kde
    R2 znamená benzoyloxy;
    R7 znamená hydroxy;
    R10 znamená RioaOCOO-;
    X3 znamená cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklus;
    X5 znamená -COXio, -COOX10 nebo -CONHX10;
    X10 znamená uhlovodíkový zbytek, substituovaný uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklus;
    Rioa znamená alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl nebo heterocyklus, kde alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku; a
    Ac znamená acetyl.
  82. 82. Taxan podle nároku 81, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2 thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, ··· · φφφ · · · · φ φφφ φ φ φφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφ φφφφ φφ φφφ
    C2-Csalkenyl nebo C2~C8alkynyl.
  83. 83. Taxan podle nároku 82, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Cealkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, C2Cealkenyl nebo C2-C8alkynyl.
  84. 84. Taxan podle nároku 82, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
  85. 85. Taxan podle nároku 81, kde X3 znamená furyl nebo thienyl.
  86. 86. Taxan podle nároku 85, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  87. 87. Taxan podle nároku 85, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOXio a X10 znamená terc-butyl.
  88. 88. Taxan podle nároku 81, kde X3 znamená fenyl.
  89. 89. Taxan podle nároku 88, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo X5 znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Cgalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  90. 90. Taxan podle nároku 88, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
  91. 91. Taxan podle nároku 81, kde X3 znamená isobutenyl.
  92. 92. Taxan podle nároku 91, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Cealkenyl nebo C2-C8alkynyl.
  93. 93. Taxan podle nároku 91, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOXio a X10 znamená terc-butyl.
  94. 94. Taxan podle nároku 81, kde Rioa znamená ethyl.
  95. 95. Taxan podle nároku 94, kde X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo 02-Csalkynyl.
  96. 96. Taxan podle nároku 94, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2~C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Csalkenyl nebo C2~C8alkynyl.
  97. 97. Taxan podle nároku 94, kde Xs znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOXio a X10 znamená terc-butyl.
  98. 98. Taxan podle nároku 94, kde X3 znamená furyl nebo thienyl.
    • ·♦ · ·· ·· ♦ ·* · · ·· · ♦ · · ·♦ ··· · · · · · • ··· · · 9 · · · · • * · · · · · ··· ♦· ♦·· ···· ·· ··«
  99. 99. Taxan podle nároku 98, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Csalkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, C2Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  100. 100. Taxan podle nároku 98, kde Xs znamená -COXio a Xio znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
  101. 101. Taxan podle nároku 98, kde Xs znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
  102. 102. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 1 a jedno nebo více farmakologicky přijatelných, inertních nebo fyziologicky aktivních ředidel nebo pomocných činidel.
  103. 103. Farmaceutický prostředek podle nároku 102 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2Cealkyl, C2-Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  104. 104. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X5 znamená -COXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, CiCealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo Xs znamená -COOXio a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Csalkenyl nebo C2-C8alkynyl.
  105. 105. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X5 znamená -COXio a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  106. 106. Farmaceutický prostředek podle nároku 102 vyznačující se tím, že Rioa znamená methyl, ethyl nebo propyl.
  107. 107. Farmaceutický prostředek podle nároku 106 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C2Cealkyl, C2-Csalkenyl nebo C2-Cealkynyl.
  108. 108. Farmaceutický prostředek podle nároku 107 vyznačující se tím, že X5 znamená -COX10 a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, CiCealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-Csalkynyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cealkyl, C2Csalkenyl nebo C2-Csalkynyl.
  109. 109. Farmaceutický prostředek podle nároku 107 vyznačující se tím, že X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  110. 110. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená furyl nebo thienyl, Rioa znamená methyl nebo ethyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  111. 111. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, Rioa znamená methyl nebo ethyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
    i
  112. 112. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, Rioa znamená methyl nebo ethyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  113. 113. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená isobutenyl, Rioa znamená methyl nebo ethyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  114. 114. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená alkyl, Rioa znamená methyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  115. 115. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-furyl nebo 2thienyl, Rioa znamená methyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  116. 116. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-furyl, Rioa znamená ethyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  117. 117. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-thienyl, Rioa znamená ethyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  118. 118. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená isobutenyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  119. 119. Farmaceutický prostředek podle nároku 103 vyznačující se tím, že X3 znamená cykloalkyl, Rioa znamená methyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  120. 120. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 58 a jedno nebo více farmakologicky přijatelných, inertních nebo fyziologicky aktivních ředidel nebo pomocných činidel.
  121. 121. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 61 a jedno nebo více farmakologicky přijatelných, inertních nebo fyziologicky aktivních ředidel nebo pomocných činidel.
  122. 122. Prostředek pro orální podání vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  123. 123. Prostředek podle nároku 123 vyznačující se tím, že R10 znamená RioaOCOO- a Rioa znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, C2-Csalkenyl nebo C2~Cgalkynyl.
  124. 124. Prostředek podle nároku 123 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-Csalkenyl nebo C2Cealkynyl.
  125. 125. Prostředek podle nároku 124 vyznačující se tím, že X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  126. 126. Prostředek podle nároku 125 vyznačující se tím, že Rioa znamená methyl, ethyl nebo propyl.
  127. 127. Farmaceutický prostředek podle nároku 126 vyznačující se tím, že X3 znamená isobutenyl, Rioa znamená methyl nebo ethyl a X5 znamená -COX10 a X10 znamená fenyl, nebo X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  128. 128. Farmaceutický prostředek podle nároku 127 vyznačující se tím, že X3 znamená 2-furyl nebo 2thienyl, Rioa znamená ethyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená tercbutyl.
  129. 129. Farmaceutický prostředek podle nároku 127 vyznačující se tím, že X3 znamená isobutenyl, X5 znamená -COOX10, Rioa znamená ethyl a X10 znamená terc-butyl.
  130. 130. Farmaceutický prostředek podle nároku 127 vyznačující se tím, že X3 znamená fenyl, Rioa znamená ethyl, X5 znamená -COOX10 a X10 znamená terc-butyl.
  131. 131. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
  132. 132. Způsob inhibice nádorového růstu u savce vyznačující se tím, že zahrnuje orální podání terapeuticky účinného množství taxanu podle nároku 122 a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného nosiče.
  133. 133. Způsob podle nároku 132 vyznačující se tím, že R10 znamená RioaOCOO- a Rioa znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Csalkyl, Ca-Csalkenyl nebo Cž-Csalkynyl.
    * ·· · ♦· 999 ·· · · ·· · 9 · ··· ··· · · · · · • *··· · ··«· « • 9 9 9 9 9·
    999 99 «99 9999 9«···
  134. 134. Způsob podle nároku 133 vyznačující se tím, že X3 znamená fenyl, isobutenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci-Cealkyl, C2-C8alkenyl nebo C2-C8alkynyl.
    s.
  135. 135. Způsob podle nároku 134 v y že Xs znamená -COXio a Xio znamená žnačující se fenyl, nebo Xs znamená m,
    -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
  136. 136. Způsob podle nároku 135 že Rioa znamená methyl, ethyl nebo propyl.
    ící se m,
  137. 137. Způsob podle nároku 136 vyznačuj ící se m, že X3 znamená isobutenyl, Rioa znamená methyl nebo ethyl a X5 znamená -COXio a Xio znamená fenyl, nebo Xs znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
    138. Způsob podle nároku 137 v y z n a č u j i c i se t i m že X3 znamená isobutenyl, Xs znamená -COOXio a X10 znamená terč- butyl • 139. Způsob podle nároku 132 v y z n a č u j i c i se t i m že X3 znamená 2-furyl nebo 2- -thienyl, Rioa znamená ethyl, Xs
    znamená -COOXio a Xio znamená terc-butyl.
  138. 140. Farmaceutický prostředek podle nároku 132 vyznačující se tím, že X3 znamená fenyl, Rioa znamená ethyl, X5 znamená -COOXio a X10 znamená terc-butyl.
  139. 141. Způsob inhibice nádorového růstu u savce vyznačující se tím, že zahrnuje orální podáni terapeuticky účinného množství taxanu podle nároku 92 a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného nosiče.
CZ20013405A 2000-02-02 2001-02-02 C10 karbonátem substituované taxany jako protinádorová činidla CZ20013405A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17968400P 2000-02-02 2000-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013405A3 true CZ20013405A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=22657547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013405A CZ20013405A3 (cs) 2000-02-02 2001-02-02 C10 karbonátem substituované taxany jako protinádorová činidla

Country Status (24)

Country Link
US (3) US6660866B2 (cs)
EP (1) EP1165550A1 (cs)
JP (1) JP2003522171A (cs)
KR (1) KR20010111582A (cs)
CN (1) CN1186340C (cs)
AU (1) AU782028B2 (cs)
BG (1) BG65298B1 (cs)
BR (1) BR0104779A (cs)
CA (1) CA2368151A1 (cs)
CZ (1) CZ20013405A3 (cs)
GE (1) GEP20043239B (cs)
HU (1) HUP0200759A3 (cs)
IL (1) IL145636A0 (cs)
MX (1) MXPA01009902A (cs)
NO (1) NO20014753L (cs)
NZ (1) NZ514074A (cs)
PL (1) PL350028A1 (cs)
RO (1) RO121269B1 (cs)
RU (1) RU2264400C2 (cs)
SK (1) SK13632001A3 (cs)
TR (1) TR200102855T1 (cs)
UA (1) UA75038C2 (cs)
WO (1) WO2001057031A1 (cs)
ZA (2) ZA200108058B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2367661A1 (en) * 2000-02-02 2001-08-09 Robert A. Holton Taxane formulations having improved solubility
CZ20013405A3 (cs) 2000-02-02 2002-03-13 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 karbonátem substituované taxany jako protinádorová činidla
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
CZ20013429A3 (cs) * 2000-02-02 2002-04-17 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxany substituované v poloze C7 karbonátem jako protinádorová činidla
CA2354478A1 (en) * 2001-07-31 2003-01-31 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 carbonate substituted taxanes
US20030082229A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-01 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
WO2006088767A2 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions
RU2352340C1 (ru) * 2007-06-27 2009-04-20 Федеральное Государственное Учреждение Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий Способ химиотерапии при раке мочевого пузыря
RU2370261C2 (ru) * 2007-08-03 2009-10-20 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Стабильная эмульсия для парентерального введения плохо растворимых в воде соединений, обладающих противоопухолевой активностью, и способ ее получения
US8242166B2 (en) * 2008-03-31 2012-08-14 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5714513A (en) 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5350866A (en) 1991-09-23 1994-09-27 Bristol-Myers Squibb Company 10-desacetoxytaxol derivatives
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5227400A (en) 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5243045A (en) 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
PT552041E (pt) 1992-01-15 2000-12-29 Squibb & Sons Inc Processo enzimaticos para a resolucao de misturas enantiomericas de compostos uteis como intermediarios para a preparacao de taxanos
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5698712A (en) 1992-03-06 1997-12-16 Indena S.P.A. Baccatine III derivatives
US5939561A (en) 1992-03-10 1999-08-17 Rhone-Poulence Rorer S.A. Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues
FR2691460B1 (fr) 1992-05-21 1994-07-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5254580A (en) 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
CA2100808A1 (en) 1992-10-01 1994-04-02 Vittorio Farina Deoxy paclitaxels
FR2697752B1 (fr) 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
DE4241664C2 (de) 1992-12-04 1995-04-06 Borus Spezialverfahren Elektronisches Lebensdetektionssystem
CA2109861C (en) 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
MX9308012A (es) 1992-12-24 1994-08-31 Bristol Myers Squibb Co Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen.
FR2702212B1 (fr) 1993-03-02 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5703247A (en) 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
US5475011A (en) 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
IT1261667B (it) 1993-05-20 1996-05-29 Tassano ad attivita' antitumorale.
SI0703909T1 (en) 1993-06-11 2000-08-31 Pharmacia & Upjohn Company Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
IL109926A (en) 1993-06-15 2000-02-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
CA2129288C (en) 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
IL127597A (en) * 1994-01-28 2003-07-31 Upjohn Co Iso-taxol analogs
FR2721024B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0788493A1 (en) * 1994-10-28 1997-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
US6100411A (en) * 1994-10-28 2000-08-08 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
CA2162759A1 (en) 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
FR2732342B1 (fr) 1995-04-03 1997-04-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2732968B1 (fr) 1995-04-14 1997-05-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5801191A (en) * 1995-06-01 1998-09-01 Biophysica Foundation Taxoids
US5780653A (en) 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
WO1997009979A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Florida State University Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2745814B1 (fr) 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1221412A (zh) 1996-05-06 1999-06-30 佛罗里达州立大学 1－脱氧浆果赤霉素ⅲ,1－脱氧紫杉醇和1－脱氧紫杉醇类似物及其制备方法
JPH1045583A (ja) 1996-05-14 1998-02-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
AU710156B2 (en) 1996-07-15 1999-09-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Taxane derivatives and drugs containing the same
US5811452A (en) 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US5912264A (en) 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
JP2003026673A (ja) * 1999-03-05 2003-01-29 Asahi Kasei Corp 骨形成促進剤
CZ20013405A3 (cs) 2000-02-02 2002-03-13 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 karbonátem substituované taxany jako protinádorová činidla
BR0104358A (pt) 2000-02-02 2002-01-02 Univ Florida State Res Found Formulações de taxana tendo solubilidade aperfeiçoada

Also Published As

Publication number Publication date
BG105964A (en) 2002-08-30
ZA200108058B (en) 2003-12-01
RU2264400C2 (ru) 2005-11-20
GEP20043239B (en) 2004-05-25
ZA200108054B (en) 2003-12-01
PL350028A1 (en) 2002-10-21
NO20014753L (no) 2001-11-29
AU3330101A (en) 2001-08-14
JP2003522171A (ja) 2003-07-22
CN1429225A (zh) 2003-07-09
BG65298B1 (bg) 2007-12-28
HUP0200759A3 (en) 2002-10-28
HK1053472A1 (en) 2003-10-24
IL145636A0 (en) 2002-06-30
US20030114493A1 (en) 2003-06-19
CA2368151A1 (en) 2001-08-09
CN1186340C (zh) 2005-01-26
MXPA01009902A (es) 2003-07-28
US6660866B2 (en) 2003-12-09
WO2001057031A1 (en) 2001-08-09
NO20014753D0 (no) 2001-10-01
AU782028B2 (en) 2005-06-30
SK13632001A3 (sk) 2002-06-04
TR200102855T1 (tr) 2002-06-21
US20040122055A1 (en) 2004-06-24
US7256213B2 (en) 2007-08-14
BR0104779A (pt) 2001-12-26
EP1165550A1 (en) 2002-01-02
US7056946B2 (en) 2006-06-06
US20060111401A1 (en) 2006-05-25
KR20010111582A (ko) 2001-12-19
HUP0200759A2 (hu) 2002-07-29
UA75038C2 (en) 2006-03-15
RO121269B1 (ro) 2007-02-28
NZ514074A (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040014979A1 (en) C7 ester substituted taxanes
US6664275B2 (en) C10 heterosubstituted acetate taxanes
CZ20013405A3 (cs) C10 karbonátem substituované taxany jako protinádorová činidla
US6673833B2 (en) C7 heterosubstituted acetate taxanes
US6780879B2 (en) C7 carbonate substituted taxanes
US6649632B2 (en) C10 ester substituted taxanes
US6596737B2 (en) C10 carbamoyloxy substituted taxanes
US6750245B2 (en) C7 carbamate substituted taxanes
CZ20013430A3 (cs) Taxany substituované v poloze C10 esterovou skupinou