CZ20012283A3 - Process for preparing derivatives of deaza-adenosines substituted in position N6 - Google Patents
Process for preparing derivatives of deaza-adenosines substituted in position N6 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012283A3 CZ20012283A3 CZ20012283A CZ20012283A CZ20012283A3 CZ 20012283 A3 CZ20012283 A3 CZ 20012283A3 CZ 20012283 A CZ20012283 A CZ 20012283A CZ 20012283 A CZ20012283 A CZ 20012283A CZ 20012283 A3 CZ20012283 A3 CZ 20012283A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- propyl
- chlorothien
- nitropyridine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 N6-substituted adenosine Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- BEWIQKYGRIAYST-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-3-nitropyridine Chemical group [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CN=C1F BEWIQKYGRIAYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CN=C1Cl RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- APXBXAJWVZTKSE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3,4-triamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=C1N APXBXAJWVZTKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LXNNKGSAWMJWJN-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=C1[N+]([O-])=O LXNNKGSAWMJWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WMZXOBOLULQPTK-FYZOBXCZSA-N (2r)-1-(3-chlorothiophen-2-yl)butan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@@H](N)CC=1SC=CC=1Cl WMZXOBOLULQPTK-FYZOBXCZSA-N 0.000 claims description 2
- SOZHJILDDBQJHA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CN=C1Cl SOZHJILDDBQJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- GTHHLCVPAQJIRD-UHFFFAOYSA-N n,n-dihydroxycyclopentanamine Chemical compound ON(O)C1CCCC1 GTHHLCVPAQJIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(N)=O GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- GVWIBAQTEVKJFP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorothiophen-2-yl)butan-2-amine Chemical compound CCC(N)CC=1SC=CC=1Cl GVWIBAQTEVKJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 10
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 10
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWSXKRFWMRGWPJ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)c1ccccc1.CCCCCCCCC(N)=O Chemical compound OC(=O)c1ccccc1.CCCCCCCCC(N)=O BWSXKRFWMRGWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QFRFCBJNEAOAEX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxycyclopentane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC(O)C1O QFRFCBJNEAOAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XYJQBHCHAZPWHA-UHFFFAOYSA-N CC(C)C([CH2-])=O Chemical compound CC(C)C([CH2-])=O XYJQBHCHAZPWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QLLIPBVYTKAGER-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentane-1-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1CCC(O)C1O QLLIPBVYTKAGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
(57) Anotace:(57)
Způsob přípravy derivátů deaza-adenosinů substituovaných v poloze N6. Meziprodukty, které jsou použitelné při tomto způsobu jakož i příprava těchto meziproduktů.A process for the preparation of deaza-adenosine derivatives substituted in the N 6 position. Intermediates useful in the process as well as the preparation of these intermediates.
CZ 2001 - 2283 A3 • · · · /W 21 ťlCZ 2001 - 2283 A3 • · · · / W 21 et
179 724/KB179,724 / KB
Způsob přípravy derivátů deaza-adenosinů substituovaných v poloze N6 A process for the preparation of deaza-adenosine derivatives substituted in the N 6 position
Oblast technikyTechnical field
Tento vynález popisuje způsob přípravy derivátů deazaadenosinů substituovaných v poloze N6, jejich použitelné meziprodukty a způsoby přípravy těchto meziproduktů.The present invention provides a process for the preparation of N 6 -substituted deazaadenosine derivatives, useful intermediates thereof, and processes for the preparation of such intermediates.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Deriváty adenosinu substituované v poloze N6 jako např, [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-chlorthien-2yl) methyl ] propyl ] amino] -3Jí-imidazo [ 4,5-b] pyrid-3-yl ] -N-ethyl2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid kardiovaskulární agens, zejména j sou účinné jako jako antihypertonika a antiischemika, kardioprotektivní infarktu myokardu vyplývající ischemické poranění nebo míru z ischémie myokardu, a jako snižují hladinu plazmatických agens, která zlepšují antilipolytické agens, která lipidů, séra triglyceridů a plazmatického cholesterolu. Viz patent U.S. č. 5,364,862 aN 6 substituted adenosine derivatives such as [1S- [Sα, 2β, 3β, 4a (S *)]] - 4- [7 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino ] -3H-Imidazo [4,5-b] pyrid-3-yl] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide cardiovascular agents, particularly effective as antihypertensive and anti-ischemic, cardioprotective myocardial infarction resulting from ischemic injury or myocardial ischemia , and as lowering the level of plasma agents that improve the antilipolytic agents that lipids, serum triglycerides and plasma cholesterol. See US Patent No. 5,364,862 and
5,561, 134.5,561,134.
Způsoby substituovaných přípravy v poloze derivátů adenosinu těchtoMethods of substituted preparation at the position of adenosine derivatives of these
N6 a jejich meziproduktů jsouN 6 and their intermediates are
U.S. č. 5,364,862 a 5,561,134,U.S. Pat. Nos. 5,364,862 and 5,561,134,
č. PCT/US97/11320, publikovány v v mezinárodních patentech patentových přihláškáchNo. PCT / US97 / 11320, published in International Patent Applications
PCT/US97/15729 a PCT/US97/21439.PCT / US97 / 15729 and PCT / US97 / 21439.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Tento vynález popisuje způsob přípravy 2-halogen-3nitro-4-aminopyridinu majícího vzorec • · ^-(Y)a-Z N-HThis invention describes a process for the preparation of 2-halo-3-nitro-4-aminopyridine having the formula • • - - (Y) and -Z NH
ve kterém 2,4-dihalogen-3-nitropyridin vzorcewherein the 2,4-dihalo-3-nitropyridine of formula
kde Xi a X2 jsou nezávisle Cl nebo F, se nechal reagovat s aminem vzorce H2N-X-(Y)a-Z; kde X je nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkylenové, cykloalkylenové nebo cykloalkenylenové skupiny; Y jewherein X 1 and X 2 are independently Cl or F, is reacted with an amine of formula H 2 NX- (Y) and -Z; wherein X is a straight or branched chain alkylene, cycloalkylene or cycloalkenylene group; Y is
NR4, nebo S;NR 4 , or S;
index nebo 1;index or 1;
má vzorechas a formula
kde Zi je N, CR5, (CH)m-CR5 nebo (CH)m-N, index m je 1 nebo 2; Z2 je N, NR6, 0 nebo S, index n je 0 nebo 1:wherein Z 1 is N, CR 5, (CH) m -CR 5 or (CH) m -N, the index m is 1 or 2; Z 2 is N, NR 6 , O or S, n is 0 or 1:
substituenty R4, R5 a R6 jsou nezávisle H, alkylová, arylová nebo heterocyklylová skupina; a substituenty Ra a Rb jsou nezávisle H, OH, alkylová, hydroxyalkylová, alkyl-merkaptylová, thioalkylová, alkoxy, alkoxyalkylová, amino, alkylamino, karboxylové, acylová skupina, halogen, karbamoylová, alkyl-karbamoylová, arylová nebo heterocyklylová skupina,R 4 , R 5 and R 6 are independently H, alkyl, aryl or heterocyclyl; and R a and R b are independently H, OH, alkyl, hydroxyalkyl, alkylmercaptyl, thioalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, amino, alkylamino, carboxyl, acyl, halogen, carbamoyl, alkylcarbamoyl, aryl or heterocyclyl,
V dalším provedení tento vynález popisuje způsob přípravy (R) -N- [1-[(3-chlorthien2-yl)methyl]propyl]-2halogen-3-nitro-4-pyridinaminu, reakcí 2,4-dihalogenu-3nitropyridinu, kde halogen je Cl nebo F, s hydrochloridem ' (R)-1-(3-chlorthien-2-yl)-2-aminobutanu.In another embodiment, the present invention provides a process for preparing (R) -N- [1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] -2-halo-3-nitro-4-pyridinamine, by reacting 2,4-dihalogen-3-nitropyridine, wherein halogen is Cl or F, with (R) -1- (3-chlorothien-2-yl) -2-aminobutane hydrochloride.
- 3 • · · ·- 3 • · · ·
Reakční produkty jsou meziprodukty použitelné při přípravě 2,3,4-triaminopyridinových sloučenin. Způsoby podle vynálezu poskytují lepší výtěžky, čistotu, snazší přípravu a/nebo izolaci meziproduktů a konečného produktu a zejména použitelné reakční podmínky pro průmyslovou výrobu a lepší proveditelnost než výše uvedené způsoby přípravy.Reaction products are intermediates useful in the preparation of 2,3,4-triaminopyridine compounds. The processes of the invention provide better yields, purity, easier preparation and / or isolation of intermediates and end product, and in particular the applicable reaction conditions for industrial production and better feasibility than the above preparation methods.
Detailní popis vynálezuDetailed description of the invention
Definice termínůDefinition of terms
Následující termíny tak, jak jsou používány v popisné části a patentových nárocích, pokud není uvedeno jinak, budou mít následující význam.The following terms as used in the specification and claims, unless otherwise indicated, will have the following meanings.
Termín acylová skupina znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkyl-C=O.The term acyl group means an unbranched or branched alkyl-C = O group.
Termín thioacylová skupina znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkyl-C=S. Výhodné acylové a thioacylové skupiny jsou nižší alkanoylová a nižší thioalkanoylová skupina mající 1-6 atomů uhlíku v alkylové skupině.The term thioacyl means an unbranched or branched alkyl-C = S group. Preferred acyl and thioacyl groups are lower alkanoyl and lower thioalkanoyl groups having 1-6 carbon atoms in the alkyl group.
Termín alkylová skupina znamená nasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může být nerozvětvená nebo rozvětvená a mající 1-20 atomů uhlíku v řetězci. Výhodné alkylové skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené a mají 1-10 atomů uhlíku v řetězci. Rozvětvený znamená, že nižší alkylová skupina, např. methyl, ethyl nebo propyl, je připojena na lineární alkylový řetězec.The term alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group which may be unbranched or branched and having 1-20 carbon atoms in the chain. Preferred alkyl groups may be unbranched or branched and have 1-10 carbon atoms in the chain. Branched means that a lower alkyl group, such as methyl, ethyl or propyl, is attached to a linear alkyl chain.
Termín nižší alkylová skupina znamená alkylovou skupinu mající 1-6 atomů uhlíku.The term lower alkyl means an alkyl group having 1-6 carbon atoms.
Termín cykloalkylová skupinaznamená alifatický kruh mající 3-10 atomů uhlíku v kruhu. Výhodné cykloalkylové skupiny mají 4-7 atomů uhlíku v kruhu.The term cycloalkyl refers to an aliphatic ring having 3-10 ring carbon atoms. Preferred cycloalkyl groups have 4-7 ring carbon atoms.
Termín karbamoylová skupina znamená skupinuThe term carbamoyl group means a group
Alkylkarbamoylová a dialkylkarbamoylová skupina znamená, že atom dusíku karbamoylové skupiny je substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami.Alkylcarbamoyl and dialkylcarbamoyl means that the nitrogen atom of the carbamoyl group is substituted with 1 or 2 alkyl groups.
Termín karboxylové skupina znamená skupinu COOH.The term carboxyl group means a COOH group.
Termín alkoxy skupina znamená skupinu alkyl-O, přičemž alkylová skupina je definována výše. Nižší alkoxy skupiny jsou preferovány. Příklady skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy a n-butoxy skupinu.The term alkoxy means an alkyl-O group, wherein the alkyl group is as defined above. Lower alkoxy groups are preferred. Examples of groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy and n-butoxy.
Termín alkoxyalkylová skupina znamená výše definovanou alkylovou skupinu substituovanou výše definovanou alkoxy skupinou.The term alkoxyalkyl means an alkyl group as defined above substituted with an alkoxy group as defined above.
Termín alkoxykarbonylová skupina alkoxy-C=0.The term alkoxycarbonyl alkoxy-C = O.
Termín aralkylová skupina znamená radikálem, substituovanou s kupinaznamenáThe term aralkyl means a radical substituted with a coupin-like
Termín substituovaná nebo arylová znamená alkylovou arylovým fenyl nebo naftyl.The term substituted or aryl means an alkyl aryl phenyl or naphthyl.
substituovaná aralkylová kde arylová skupina znamená, že skupina aralkylové skupiny je skupinu skupinu arylová skupina arylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty, které zahrnují alkylovou, alkoxy, amino, nitro, karboxy, karbalkoxy, kyano, alkyl-amino skupinu, halogen, hydroxy, hydroxyalkylovou, merkaptylovou, alkylmerkaptylovou, trihalogenalkylovou, karboxyalkylovou nebo karbamoylovou skupinu.substituted aralkyl wherein the aryl group means that the aralkyl group is an aryl group an aryl group substituted with one or more substituents including alkyl, alkoxy, amino, nitro, carboxy, carbalkoxy, cyano, alkylamino, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl , mercaptyl, alkylmercaptyl, trihaloalkyl, carboxyalkyl or carbamoyl.
Termín aralkoxykarbonylová skupina znamená skupinu aralkyl-O-C=O.The term aralkoxycarbonyl means aralkyl-O-C = O.
Termín aryloxykarbonylová skupinaznamená skupinu arylo-c=o.The term aryloxycarbonyl means arylo-c = o.
Termín karbalkoxy skupinaznamená karboxylový substituent esterifikovaný alkoholem vzorce CnH2n+iOH, kde index n nabývá hodnot 1-6.The term carbalkoxy refers to a carboxyl substituent esterified with an alcohol of formula C n H 2 n + 1 OH, where the index n is 1-6.
Termín halogen znamená chlor, fluor, brom nebo jód.The term halogen means chlorine, fluorine, bromine or iodine.
Termín heterocyklylová skupinaznamená 4 až 10 člennou kruhovou strukturu, ve které jeden nebo více atomů v kruhu je prvek jiný než atom uhlíku, např. N, O nebo S. Heterocyklylová skupina může být aromatická nebo nearomatická, tzn. může být nasycená, částečně nebo zcela nenasycená. Výhodné heterocyklylové skupiny zahrnují pyridylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, izochinolinylovou, chinolinylovou, chinazolinylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, furanylovou, thienylovou, thiazolylovou, benzothiazolylovou, piperidinylovou, pyrrolidinylovou, tetrahydrofuranylovou, tetrahydropyranylovou a morfolinylovou skupinu.The term heterocyclyl refers to a 4 to 10 membered ring structure in which one or more of the atoms in the ring is an element other than a carbon atom, e.g., N, O or S. The heterocyclyl group may be aromatic or non-aromatic, i. it may be saturated, partially or fully unsaturated. Preferred heterocyclyl groups include pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, isoquinolinyl, quinolinyl, quinazolinyl, imidazolyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, benzothiazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl groups.
Termín substituovaná heterocyklylová skupinaznamená, že heterocyklylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty, kde substituenty zahrnují alkoxy, alkylamino, arylovou, karbalkoxy, karbamoylovou, kyano skupinu, halogen, heterocyklylovou, trihalogenmethylovou, hydroxy, merkaptylovou, alkylmerkaptylovou nebo nitro skupinu.The term substituted heterocyclyl means that the heterocyclyl is substituted with one or more substituents, wherein the substituents include alkoxy, alkylamino, aryl, carbalkoxy, carbamoyl, cyano, halogen, heterocyclyl, trihalomethyl, hydroxy, mercaptyl, alkylmercaptyl or nitro.
Termín hydroxyalkyl znamená alkylovou skupinu substituovanou hydroxy skupinou. Nižší alkylové skupiny obsahující hydroxy skupinu jsou preferovány. Názorné příklady zahrnují hydroxymethylovou, 2-hydroxyethylovou, 2hydroxypropylovou a 3-hydroxypropylovou skupinu.The term hydroxyalkyl means an alkyl group substituted with a hydroxy group. Lower alkyl groups containing a hydroxy group are preferred. Illustrative examples include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl and 3-hydroxypropyl.
Výhodná provedení vynálezuPreferred embodiments of the invention
Příprava derivátů adenosinu substituovaných v poloze N6 vzorce (I) je uvedena ve schématu 1.The preparation of the N 6 position substituted adenosine derivatives of formula (I) is shown in Scheme 1.
f-(Y).-zf- (Y) .- z
NH2 NH 2
no2 no 2
NOj x2 (iv) iOR7 NOj x 2 (iv) iOR 7
OR8 (VII)OR 8 (VII)
NH,NH,
Ve schématu 1 jsou Xi a X2 nezávisle Cl neboIn Scheme 1, X 1 and X 2 are independently Cl or
F, jeF, is
CH2 nebo 0; CH2 or 0;
je jeis them
Rix θ ZN-C ^2 nebo R3O-CH2;R 1 O Z NC ^ 2 or R 3 O-CH 2;
nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkylenové, cykloalkylenové nebo cykloalkenylenové skupiny;a straight or branched chain alkylene, cycloalkylene or cycloalkenylene group;
Y je NR4, 0 nebo S;Y is NR 4 , O or S;
Index a = 0 nebo 1;Index a = 0 or 1;
- 7 • · · ·- 7 • · · ·
hodnotvalues
m nabývá nebo 2;m is 2 or 2;
nabývá hodnot 0 index n nebo 1;takes the values 0 index n or 1;
Z2 substituenty heterocyklylová skupina;Z 2 substituents heterocyclyl;
a alkylová, arylová je N, NR6,and alkyl, aryl is N, NR 6 ,
R3, R4, R5 a Rg jsou nezávisle H,R 3 , R 4 , R 5 and R 8 are independently H,
substituenty alkylová, aralkylová, dialkyl-karbamoylová, aralkoxykarbonylová, aryloxykarbonylováalkyl, aralkyl, dialkylcarbamoyl, aralkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl substituents
Rs jsou nezávisle atom vodíku, karbamoylová, acylová, alkyl-karbamoylová, a1koxykarbonylová, substituenty r7 R 5 are independently hydrogen, carbamoyl, acyl, alkylcarbamoyl, alkoxycarbonyl, substituents r 7
Rs skupina nebo vytvářej i společněRs group or create together
alkylová skupina, c je atom vodíku nebo kde substituenty Rj a Re jsou nezávisle s atomem atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně uhlíku, ke kterému jsou připojeny vytvářejí 1,1 cykloalkylovou skupinu; a substituenty Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku, OH, alkylová, hydroxyalkylová, alkyl-merkaptylová, thioalkylová, alkoxy, alkoxyalkylová, amino, alkyl-amino, karboxylová, acylová skupina, halogen, karbamoylová, alkyl-karbamoylová, arylová nebo heterocyklylová skupina.alkyl, c is hydrogen or wherein R 1 and R e are independently hydrogen, alkyl, or together the carbon to which they are attached form a 1,1 cycloalkyl group; and R a and R b are independently hydrogen, OH, alkyl, hydroxyalkyl, alkylmercaptyl, thioalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, amino, alkylamino, carboxyl, acyl, halogen, carbamoyl, alkylcarbamoyl, aryl or heterocyclyl group.
Podle schématu 1 spočívá přípravaAccording to Scheme 1, the preparation consists
N6 vzorce substituovaných v poloze dihalogen-3-nitropyridinu (II) derivátů adenosinu (I) v reakci 2,4aminem vzorceN 6 of the formula substituted in the dihalogen-3-nitropyridine (II) position with adenosine (I) derivatives in the reaction with 2,4-amine
H2N-X-(Y)a-Z(III) , čímž se získáH 2 NX- (Y) and -Z (III) to give
2-halogen-3-nitro-4aminopyridin (IV) . Reakce se provádí za přítomnosti báze, • · · aminu, např.2-halo-3-nitro-4-aminopyridine (IV). The reaction is carried out in the presence of a base, an amine, e.g.
pyridin, 4apod., nebo terciárního aminu nebo aromatického triethylamin, diizopropylethylamin, dimethylaminopyridin, 4-methylmorfolin, anorganického uhličitanu, např. uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, apod. Výhodné báze jsou 4methylmorfolin, triethylamin a diizopropylethylamin. Reakce se provádí v polarárním aprotickém rozpouštědle, např. 1methyl-2-pyrrolidon nebo dimethylformamid, aromatickém rozpouštědle, např. benzen nebo toluen, vysoko vroucím éterickém rozpouštědle, např. diglym nebo a atíněném alkoholu, např. izopropanol nebo 2-butanol, při normální teplotě až do refluxu. Výhodné rozpouštědlo je l-methyl-2pyrrolidon, ve kterém je reakce prováděna při teplotě 35°C.or a tertiary amine or aromatic triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, 4-methylmorpholine, inorganic carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, and the like. Preferred bases are 4methylmorpholine, triethylamine and diisopropylethylamine. The reaction is carried out in a polar polar aprotic solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidone or dimethylformamide, an aromatic solvent such as benzene or toluene, a high boiling ethereal solvent such as diglyme or a shielded alcohol such as isopropanol or 2-butanol at normal temperature to reflux. A preferred solvent is 1-methyl-2-pyrrolidone in which the reaction is carried out at 35 ° C.
2-Halogen-3-nitro-4-aminopyridin (IV) se pak nechá reagovat s chráněným dihydroxyaminocyklopentanem(V) za reakčních podmínek uvedených výše, čímž se připraví 2,4diamino-3-nitropyridin(VI).The 2-halo-3-nitro-4-aminopyridine (IV) is then reacted with the protected dihydroxyaminocyclopentane (V) under the above reaction conditions to prepare 2,4-diamino-3-nitropyridine (VI).
Redukce 2,4-diamino-3-nitropyridinu(VI) na 2,3,4triaminopyridin(VII) se provede podle běžných způsobů redukce aromatických nitro sloučenin. Výhodné způsoby redukce zahrnují redukce kovy, např. zinek, železo nebo cín, za přítomnosti kyselého zdroje protonů, např. octan amonný. Rozpouštědla jsou obecně alkoholy, výhodně methanol, nebo směsi alkoholů a aromatická rozpouštědla, např. toluen nebo benzen. Redukce se výhodně provádí při pokojové teplotě. Nitro skupina se také redukuje katalytickou hydrogenací na platině jako katalyzátoru, např. výhodné je použít PtC>2.The reduction of 2,4-diamino-3-nitropyridine (VI) to 2,3,4-triaminopyridine (VII) is carried out according to conventional methods of reducing aromatic nitro compounds. Preferred methods of reduction include reduction of metals such as zinc, iron or tin in the presence of an acidic proton source such as ammonium acetate. Solvents are generally alcohols, preferably methanol, or mixtures of alcohols and aromatic solvents such as toluene or benzene. The reduction is preferably carried out at room temperature. The nitro group is also reduced by catalytic hydrogenation on platinum as a catalyst, for example it is preferred to use PtC > 2.
Substituenty R7 a R8 jsou pak odstraněny běžnými způsoby za vzniku 2-W-cyklopentandiol-2,3,4-triaminopyridinu(VIII). Ve výhodném provedení vytvářejí substituenty R7 a Rg společně dimethylacetonid, který je hydrolyzován kyselinou při použití jakéhokoliv rozpouštědla, které je stabilní v kyselém • · · · prostředí. Výhodný způsob hydrolýzy acetonidu spočívá v použití HCI a methanolu při pokojové teplotě. 2-27cyklopentandiol-2,3,4-triaminopyridin(VIII) může být izolován jako adiční sůl s kyselinou, např. jako dihydrochlorid, nebo adiční sůl s kyselinou může být neutralizována bází za vzniku volného aminu. Ve výhodném provedeni je 2-N-cyklopentandiol2,3,4-triaminopyridin(VIII) izolován jako krystalická adiční sůl s kyselinou. V mnoha případech jsou vlastnosti 2-27cyklopentandiol-2,3,4-triaminopyridinové adiční soli s kyselinou, včetně částečné krystalizace, regulovány konkrétním kyselým protiiontem. Protiiont v izolované adiční soli s kyselinou je vybrán podle reakce volného aminu s požadovanou kyselinou nebo výhodně použitím kyseliny mající požadovaný protiiont při výše uvedené kyselé hydrolýze.The substituents R 7 and R 8 are then removed by conventional means to give 2-N-cyclopentanediol-2,3,4-triaminopyridine (VIII). In a preferred embodiment, R 7 and R 8 together form dimethylacetonide, which is hydrolyzed by acid using any solvent that is stable in an acidic environment. A preferred method of hydrolyzing acetonide is to use HCl and methanol at room temperature. 2-27cyclopentanediol-2,3,4-triaminopyridine (VIII) can be isolated as an acid addition salt, e.g., as a dihydrochloride, or the acid addition salt can be neutralized with a base to form the free amine. In a preferred embodiment, 2-N-cyclopentanediol-2,3,4-triaminopyridine (VIII) is isolated as a crystalline acid addition salt. In many cases, the properties of the 2-27cyclopentanediol-2,3,4-triaminopyridine acid addition salt, including partial crystallization, are regulated by a particular acidic counterion. The counterion in the isolated acid addition salt is selected by reacting the free amine with the desired acid or preferably using an acid having the desired counterion in the above acid hydrolysis.
2-27-cyklopentandiol-2,3,4-triaminopyridin (VIII) se pak cyklizuje na derivát adenosinu substituovaný v poloze N6 vzorce (I) reakcí s octanem formamidinu, kyselinou mravenčí nebo ortho esterů kyseliny mravenčí, jak je popsáno v patentech U.S. č. 5,364,862 a 5,561,134 a mezinárodních patentových přihláškách č. PCT/US97/21439, zde uvedených jako odkaz. Při tomto typu cyklizace byla používána polární aprotická rozpouštědla, vysoce vroucí alkoholy a estery a aromatická rozpouštědla, např. toluen. Estery, např. n-propyl a n-butylacetát nebo kombinace těchto esterů je obzvláště výhodná s ethylacetátem. Derivát adenosinu substituovaný v poloze N6 vzorce (I) je výhodně čištěn rekrystalizací z vhodného organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel. Mezi výhodná rozpouštědla patří ethyl, n-propyl a n-butylacetát a propionát.The 2-27-cyclopentanediol-2,3,4-triaminopyridine (VIII) is then cyclized to the N- 6- substituted adenosine derivative of formula (I) by reaction with formamidine acetate, formic acid or formic acid ortho esters as described in US patents No. 5,364,862 and 5,561,134 and International Patent Applications No. PCT / US97 / 21439, incorporated herein by reference. Polar aprotic solvents, high boiling alcohols and esters, and aromatic solvents such as toluene were used in this type of cyclization. Esters such as n-propyl and n-butyl acetate or a combination of these esters is particularly preferred with ethyl acetate. The N 6 -substituted adenosine derivative of formula (I) is preferably purified by recrystallization from a suitable organic solvent or mixture of organic solvents. Preferred solvents include ethyl, n-propyl and n-butyl acetate and propionate.
Ve výhodném provedení předchozího způsobuIn a preferred embodiment of the foregoing method
Q je CH2;Q is CH 2;
• · ·• · ·
T jeT is
X je nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkylenové skupiny;X is an unbranched or branched chain alkylene group;
index a = 0;index a = 0;
(Z2)n(Z 2 ) n
Z má vzorec b ?Z has the formula b ?
Zi je N, CR5, (CH)m-CR5 nebo (CHm) -N, index m nabývá hodnot 1 nebo 2;Z 1 is N, CR 5 , (CH) m -CR 5 or (CH m ) -N, m being 1 or 2;
Z2 je N, NR6, O nebo S, index n nabývá hodnot 0 nebo 1;Z 2 is N, NR 6 , O or S, n being 0 or 1;
substituenty Ri, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou nezávisle H nebo alkylová skupina;R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently H or alkyl;
substituenty R7 a Rg jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina nebo substituenty R7 a Rg společně vytvářejíR 7 and R 8 are independently hydrogen or alkyl or R 7 and R 8 together form
Rď Re , kde substituenty Rd a Re jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí 1,1-cykloalkylovou skupinu; a substituenty Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku, OH, alkylová, hydroxyalkylová, alkyl-merkaptylová, thioalkylová, alkoxy, alkoxyalkylová, amino, alkyl-amino, karboxylové, acylová skupina, halogen, karbamoylová, alkyl-karbamoylová, arylová nebo heterocyklylová skupina.R 6 Re, wherein R d and R e are independently hydrogen, alkyl, or together with the carbon atom to which they are attached form a 1,1-cycloalkyl group; and R a and R b are independently hydrogen, OH, alkyl, hydroxyalkyl, alkyl mercaptyl, thioalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, amino, alkylamino, carboxyl, acyl, halogen, carbamoyl, alkylcarbamoyl, aryl or heterocyclyl group.
Ve výhodnějším provedení tohoto vynálezu, jak je uvedeno ve schématu 2, je popsán způsob přípravy [1S— [Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-chlorthien-2- 11 yl)methyl]propyl] -amino] -3ff-imidazo [ 4,5-b] pyrid-3-yl] -Nethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu.In a more preferred embodiment of the present invention, as outlined in Scheme 2, a method for preparing [1 S - [Ια, 2β, 3β, 4a (S *)]] - 4- [7 - [[1 - [(3-chlorothiene- 2- (11-yl) methyl] propyl] -amino] -3 H -imidazo [4,5- b] pyrid-3-yl] -Nethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide.
Schéma 2Scheme 2
ClCl
O (XV)O (XV)
Podle schématu 2, reakce 2,4-dihalogen-3nitropyridinu(II) s hydrochloridem (R)-l-(3-chlor-thienyl-2yl)-2-aminobutanu(IX) při stejných podmínkách jako ve schématu 1, tzn. bazické prostředí a typ rozpouštědla, poskytne (R)-N- [1-[(3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]-2halogen-3-nitro-4-pyridinamin(X) (X2 je Cl nebo F). Reakce je φ« · » * · 9According to Scheme 2, the reaction of 2,4-dihalogen-3-nitropyridine (II) with (R) -1- (3-chloro-thienyl-2-yl) -2-aminobutane hydrochloride (IX) under the same conditions as in Scheme 1, i. basic medium and solvent type to give (R) -N- [1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] -2-halo-3-nitro-4-pyridinamine (X) (X 2 is Cl or F ). The reaction is φ «·» * · 9
- 12 provedena za přítomnosti přebytku báze k neutralizováni hydrochloridu(IX), nebo při jiném způsobu je hydrochlorid(IX) neutralizován bází odděleně a roztok volné báze (IX) je pak přimíchán k roztoku 2,4-dihalogen-3-nitropyridinu(II). Výhodné 2,4-dihalogen-3-nitropyridinové sloučeniny jsou sloučeniny vzorce (II), kde Χχ je F a X2 je F nebo Cl, nebo jejich směs, které jsou připraveny reakcí 2,4-dichlor-3nitropyridinu s fluoračním činidlem, např. KF.- 12 is carried out in the presence of an excess of base to neutralize the hydrochloride (IX), or in another method, the hydrochloride (IX) is neutralized with the base separately and the free base solution (IX) is then admixed with the 2,4-dihalogen-3-nitropyridine (II) solution . Preferred 2,4-dihalo-3-nitropyridine compounds are compounds of formula (II) wherein Χχ is F and X 2 is F or Cl, or a mixture thereof, which are prepared by reacting 2,4-dichloro-3-nitropyridine with a fluorinating agent, e.g. KF.
(R)-N-[1-[(3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]-2-halogen-3nitro-4-pyridinamin (X) se pak nechá reagovat s 3aR[3a,4a,6a,6aa]-6-amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4dioxabicyklo[3,3,0]oktan-8-karboxamidbenzoátem(XI), jak je uvedeno ve schématu 1 výše, za vzniku [3aR[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-Nethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamidu (XII), který se pak redukuje podle výše uvedeného schématu 1 za vzniku [3aR-[3aa,4a, 6a (R*), 6aa ]]—6—[4—[[1— [(3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2ylamino] -N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4 Jí-cyklopenta-1,3dioxol-4-karboxamidu(XIII). Redukce je výhodně provedena zinkem, železem nebo cínem za přítomnosti kyselého zdroje protonů, octan amonný, výhodně zinek.(R) -N- [1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] -2-halo-3-nitro-4-pyridinamine (X) is then reacted with 3aR [3a, 4a, 6a, 6aa] 6-amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo [3.3.0] octane-8-carboxamide benzoate (XI), as shown in Scheme 1 above, to give [3aR [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] - 6- [4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3-nitropyrid-2-ylamino] -Nethyltetrahydro-2,2 -dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole-4-carboxamide (XII), which is then reduced according to Scheme 1 above to give [3aR- [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] -6- [ 4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3-aminopyrid-2-ylamino] -N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4 H -cyclopenta-1,3-dioxol-4 -carboxamide (XIII). The reduction is preferably carried out with zinc, iron or tin in the presence of an acidic source of protons, ammonium acetate, preferably zinc.
Kyselá hydrolýza dimethylacetonidu poskytne [1S[1α2β,3p,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamid. Hydrolýza se výhodně provádí s HC1, při které je přímo izolován krystalický dihydrochlorid [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu.Acidic hydrolysis of dimethylacetonide gives [1S [1α2β, 3p, 4a (S *)]] - 4- [3-amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyrid-2-ylamino -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide. The hydrolysis is preferably carried out with HCl, in which the crystalline [1S- [Ια, 2β, 3β, 4a (S *)] -] - 4- [3-amino-4 - [[1- [3-chlorothien- 2-yl) methyl] propyl] amino] pyrid-2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide.
·· ···· ·· ···· • · · · · · • · » ·· • · · · ·· • · · ·· ····· ·· ···························································
- 13 Cyklizace [1S-[Ια,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino] -N-ethyl-- 13 Cyclization of [1S- [Ια, 2β, 3β, 4α (S *)]] - 4- [3-amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyrid-2 -ylamino] -N-ethyl-
2.3- dihydroxycyklopentankarboxamidu za vzniku [1S— [Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[7-[[l-[(3-chlorthien-2yl) methyl ] propyl ] amino] -3/I-imidazo [4,5-b] pyrid-3-yl ] -N-ethyl-2,3- dihydroxycyclopentanecarboxamide to give [1S- [Ια, 2β, 3β, 4a (S *)]] - 4- [7 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3 / 1 -imidazo [4,5-b] pyrid-3-yl] -N-ethyl-
2.3- dihydroxy-cyklopentankarboxamidu(I) je provedena podle výše uvedeného schématu 1.The 2,3-dihydroxy-cyclopentanecarboxamide (I) is carried out according to Scheme 1 above.
Výhodnější provedeni podle vynálezu popisuje syntézu hydrátu dihydrochloridu [1S[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu, která je provedena postupným způsobem bez izolace meziproduktů (R)-N[1-[(3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]-2-halogen-3-nitro-4pyridinaminu (X), [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4karboxamidu (XII) a [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamidu (XIII).A more preferred embodiment of the invention describes the synthesis of [1S [Ια, 2β, 3β, 4a (S *)] dihydrochloride hydrate] - 4- [3-amino-4 [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyrid-2-ylamino] N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide which is carried out in a stepwise manner without isolation of (R) -N [1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] -2 -halogen-3-nitro-4-pyridinamine (X), [3aR- [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa] -6- [4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3-nitropyrid-2-ylamino] N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole-4-carboxamide (XII) and [3aR- [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] - 6- [4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3-aminopyrid-2-ylamino] -N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta- 1,3-dioxole-4-carboxamide (XIII).
2,4-Dihalogen-3-nitropyridin se nechá reagovat s hydrochloridem (R)-1-(3-chlor-thienyl-2-yl)-2-aminobutanu za podmínek uvedených výše, tzn. bazické prostředí a typ rozpouštědla, za vzniku roztoku (R)-N-[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]-2-halogen-3-nitro-4-pyridinaminu(X). Poté se přidají do roztoku 3aR-[3aa,4a,6a,6aa]-6-amino-Nethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyklo[3,3,0]oktan-8karboxamidbenzoát (XI) a báze, směs se zahřívá, dokud neproběhne konverze na [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1[(3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-yl• ·2,4-Dihalo-3-nitropyridine is reacted with (R) -1- (3-chloro-thienyl-2-yl) -2-aminobutane hydrochloride under the conditions set forth above, i. basic medium and type of solvent to give a solution of (R) -N- [1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] -2-halo-3-nitro-4-pyridinamine (X). Then, 3aR- [3aa, 4a, 6a, 6aa] -6-amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo [3.3.0] octane-8-carboxamide benzoate (XI) and a base are added to the solution, the mixture is heated until conversion to [3aR- [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] - 6- [4 - [[1 [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3-nitropyrid-2-yl
- 14 amino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3dioxol-4-karboxamid(XII).14 amino] -N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamide (XII).
Reakční směs se pak smíchá s vodou a vodná fáze, která obsahuje rozpouštědlo rozpustné ve vodě a nečistoty, se odstraní z baňky.The reaction mixture is then mixed with water and the aqueous phase containing the water-soluble solvent and impurities are removed from the flask.
Pak se do organického roztoku přidá alkoholické rozpouštědlo, např. methanol, octan amonný a zinek ve formě prášku a reakční směs se zahřívá do té doby, dokud neproběhne redukce [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-Nethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4Jí-cyklopenta-1,3-dioxol-4karboxamidu(XII) na [3aR[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamid(XIII).Then, an alcoholic solvent such as methanol, ammonium acetate and zinc powder is added to the organic solution and the reaction mixture is heated until reduction of [3aR- [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] - 6- [4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3-nitropyrid-2-ylamino] -Nethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4 H -cyclopenta-1,3-dioxole -4-carboxamide (XII) to [3aR [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] - 6- [4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3-aminopyridine -2-ylamino] N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole-4-carboxamide (XIII).
Zinek a další nerozpustné nečistoty se odstraní filtrací a filtrát se spojí do další reakční baňky. Kyselá hydrolýza [3aR[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]-Nethyltetrahydro-2,2-di-methyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamidu(XIII) se provede přidáním koncentrované HC1 do druhé reakční baňky a zahříváním, dokud neproběhne konverze na [1S [Ια, 2β, 3β, 4a (S*) ] ] -4- [3-amino-4- [ [l-[3-chlor-thien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamid (XIII). Ochlazením druhé reakční baňky vykrystalizuje hydrát dihydrochloridu [1S[1α,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1—[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu, který se izoluje filtrací.The zinc and other insoluble impurities were removed by filtration and the filtrate combined into another reaction flask. Acid hydrolysis of [3aR [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] - 6- [4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3-aminopyrid-2-ylamino ] -Nethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole-4-carboxamide (XIII) is performed by adding concentrated HCl to the second reaction flask and heating until conversion to [1S [Ια, 2β, 3β] 4a (S *)]] - 4- [3-amino-4 - [[1- [3-chloro-thien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyrid-2-ylamino] -N-ethyl-2; 3dihydroxycyclopentanecarboxamide (XIII). By cooling the second reaction flask, [1S [1α, 2β, 3β, 4a (S *)]] - 4- [3-amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] hydrate crystallizes pyrid-2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide, which is isolated by filtration.
V dalším výhodnějším provedení podle vynálezu je popisována výše uvedená postupná syntéza, která dále zahrnuje • · · ·In a further more preferred embodiment of the invention, the aforementioned sequential synthesis is described, further comprising:
- 15 konverzi 2,4-dichlor-3-nitropyridinu na 2,4-difluor-3nitropyridin nebo na směs 2,4-difluor-3-nitropyridinu a 2chlor-4-fluor-3-nitropyridinu.15 conversion of 2,4-dichloro-3-nitropyridine to 2,4-difluoro-3-nitropyridine or to a mixture of 2,4-difluoro-3-nitropyridine and 2-chloro-4-fluoro-3-nitropyridine.
K úspěšnému provedení výše uvedených reakčnich kroků jsou rozpouštědla a činidla z jednotlivých kroků vybrána tak, aby byl přebytek reakčnich činidel a vedlejších produktů snadno odstranitelný filtraci nebo extrakcí, nebo tak, aby v reakční baňce nepůsobily negativně na průběh reakci, které jsou v ni prováděny. Z těchto důvodů jsou výhodná následující činidla a rozpouštědla:To successfully carry out the above reaction steps, the solvents and reagents from the individual steps are selected so that excess reagents and by-products are readily removable by filtration or extraction, or such that they do not adversely affect the reaction progress in the reaction flask. For these reasons, the following reagents and solvents are preferred:
(1) Pro konverzi 2,4-dichlor-3-nitropyridinu na 2,4-difluor3-nitropyridin: KF; tetrafenylfosfoniumbromid; l-methyl-2- pyrrolidinon; toluen.(1) To convert 2,4-dichloro-3-nitropyridine to 2,4-difluoro-3-nitropyridine: KF; tetrafenylphosphonium bromide; 1-methyl-2-pyrrolidinone; toluene.
(1) Pro konverzi 2,4-dihalogen-3-nitropyridinu na [3aR[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1—[(3-chlorthien-2- yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-Nethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-diox-ol-4karboxamid(XII): l-methyl-2-pyrrolidinon: triethylamin:(1) For the conversion of 2,4-dihalo-3-nitropyridine to [3aR [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] - 6- [4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl)] (methyl) propyl] amino] -3-nitropyrid-2-ylamino] -Nethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamide (XII): 1-methyl-2-pyrrolidinone: triethylamine:
diizopropylethylamin; 4-methylmorfolin.diisopropylethylamine; 4-methylmorpholine.
(2) Pro konverzi [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4#-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamidu(XII) na [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxoI-4karboxamid(XIII): ethylacetát, methanol, zinek, octan amonný.(2) For the conversion of [3aR- [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] - 6- [4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3-nitropyrid -2-ylamino] N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4 H -cyclopenta-1,3-dioxole-4-carboxamide (XII) on [3aR- [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] - 6 - [4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3-aminopyrid-2-ylamino] -N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol -4-carboxamide (XIII): ethyl acetate, methanol, zinc, ammonium acetate.
(3) Pro konverzi [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-aminopyrid-2-ylamino]N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamidu(XIII) na hydrát dihydrochloridu [1S— [Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2- yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamid: ethylacetát, koncentrovaná(3) For the conversion of [3aR- [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] - 6- [4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3-aminopyridine -2-ylamino] N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole-4-carboxamide (XIII) to dihydrochloride hydrate [1S- [Ια, 2β, 3β, 4a (S *)]] - 4- [3-amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyrid-2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide: ethyl acetate, concentrated
HC1.HCl.
Výše uvedená postupná syntéza hydrátu dihydrochloridu [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-V-ethyl-2,3dihydroxycyklo-pentankarboxamidu, ve které meziprodukty izolovány, ale spíše nej sou je provedena následná reakce reakční v roztoku, minimalizuje 4 baňky a 2 filtrace, což sníženi technik, krokovou syntézu na 2 má za výsledek podstatné času z týdnů na 1-2 dny, eliminaci hydrogenačních za obvyklých podmínek, produků nebo látek které se špatně provádějí eliminaci izolace olejovitých vytvářejících dehtovité látky, krystalizaci předtím nekrystalizovaných látek, zvýšení čistoty produktu a usnadnění zpracování. Tím postupná syntéza tak podstatně ovlivňuj e jednoduchost krystalizace a zvýšení čistoty konečného léčiva, [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[7-[[l-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyrid3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu.The above sequential synthesis of [1S- [-α, 2β, 3β, 4a (S *)] dihydrochloride hydrate] - 4- [3-amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyrid-2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide in which the intermediates isolated but rather are not followed by reaction in solution, minimizing 4 flasks and 2 filtration, reducing the techniques, step synthesis to 2 has resulting in substantial time from weeks to 1-2 days, elimination of conventional hydrogenation conditions, products or substances that are poorly performed by eliminating the isolation of oily tar-like substances, crystallizing previously uncrystallized substances, increasing product purity, and facilitating processing. Thus, sequential synthesis significantly affects the ease of crystallization and the increase in the purity of the final drug, [1S- [Ια, 2β, 3β, 4a (S *)]] - 4- [7 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl)] methyl] propyl] amino] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide.
Výše uvedený příkladech, které nikterak omezovat popis bude srozumitelnější na následujících jsou zde uvedeny rozsah předloženého pro názornost a nemají vynálezu.The above examples, which are not to be construed as limiting the description in any way, will be more readily understood by reference to the following.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
První postupná syntéza hydrátu dihydrochloridu [1S[1α,2β,3β, 4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxami.First sequential synthesis of dihydrochloride hydrate [1S [1α, 2β, 3β, 4a (S *)]] - 4- [3-amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyridine 2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamides.
Reakční baňka Rx byla naplněna 11,7 g hydrochloridu (R)1-(3-chlor-thienyl-2-yl)-2-aminobutanu (připraveného podle způsobu, který je popsán v PCT/US97/15729, zde je doplněno jako odkaz), 55 ml l-methyl-2-pyrrolidinonem a 13,5 ml N,Ndiizopropylethylaminu při pokojové teplotě. Směs byla míchána. Reakční baňka Rx pak byla při pokojové teplotě naplněna 7 ml vody a 14,4 ml triethylaminu. Směs byla míchána a při pokojové teplotě bylo do reakční baňky Rx přímo přidáno 10,01 g pevného 2,4-dichlor-3-nitropyridinu. Výsledná směs byla zahřívána při teplotě okolo 35°C po dobu 6 hodin za stálého míchání. Směs byla za stálého míchání chlazena na pokojovou teplotu po dobu 16 hodin. Reakční baňka Rx pak byla naplněna 19,97 g 3aR-[3aa,4a,6a,6aa]-6-amino-Nethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxybicyklo-[3,3,0]oktan-8karboxamidem, benzoátem a 32,5 ml N,jV-diizopropylethylaminem. Směs byla zahřívána při teplotě 105°C a při této teplotě udržována po dobu 5 hodin. Směs se nechala přes noc ochladit na pokojovou teplotu. Produkt druhé reakce byl identifikován jako [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-Nethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4Jf-cyklopenta-l, 3-dioxol-4karboxamid.The reaction flask R x was charged with 11.7 g of (R) 1- (3-chloro-thienyl-2-yl) -2-aminobutane hydrochloride (prepared according to the method described in PCT / US97 / 15729, herein added as link), 55 ml of 1-methyl-2-pyrrolidinone and 13.5 ml of N, N-diisopropylethylamine at room temperature. The mixture was stirred. The reaction flask was then Rx at RT with 7 ml of water and 14.4 ml of triethylamine. The mixture was stirred and 10.01 g of solid 2,4-dichloro-3-nitropyridine was directly added to the reaction flask R x at room temperature. The resulting mixture was heated at about 35 ° C for 6 hours with stirring. The mixture was cooled to room temperature with stirring for 16 hours. R x A reaction flask was then charged with 19.97 g of 3aR- [3aa, 4a, 6a, 6aa] -6-amino-Nethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxybicyklo- [3.3.0] octane 8-carboxamide, benzoate and 32.5 ml of N, N -diisopropylethylamine. The mixture was heated at 105 ° C and maintained at this temperature for 5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature overnight. The product of the second reaction was identified as [3aR- [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] - 6- [4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3- nitropyrid-2-ylamino] -Nethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4 H -cyclopenta-1,3-dioxole-4-carboxamide.
Směs pak byla ochlazena pod 15°C a bylo přidáno 80 ml ethylacetátu, 80 ml vody a směs byla ochlazena na teplotu 5-10°C, míchána po dobu 20 minut při udržení této teploty (510°C). Míchání bylo zastaveno a vrstvy byly separovány, obvykle 15-20 minut. Nižší vodná vrsva byla odstraněna.The mixture was then cooled below 15 ° C and 80 mL of ethyl acetate, 80 mL of water was added and the mixture was cooled to 5-10 ° C, stirred for 20 minutes while maintaining this temperature (510 ° C). Stirring was stopped and the layers were separated, usually 15-20 minutes. The lower aqueous layer was removed.
Ethylacetátová vrstva byla promyta jednou 40 ml studeného vody (teplota 5-10°C) a do ethylacetátové reakční směsi v reakční nádobě Rx bylo přidáno 30 ml methanolu, směs byla míchá 10 minut, poté bylo do reakční nádoby Rx přidáno • · • · · ·The ethyl acetate layer was washed once with 40 mL cold water (5-10 ° C) and 30 mL of methanol was added to the ethyl acetate reaction mixture in reaction vessel R x , stirred for 10 minutes, then the reaction vessel R x was added. · · ·
31,9 g octanu amonného a směs byla míchána po dobu 15 minut.31.9 g of ammonium acetate and the mixture was stirred for 15 minutes.
Po přidáni octanu amonného se projevil endotermní charakter reakce. Do reakční nádoby Rx bylo postupně přidáváno 20,3 g zinku ve formě prášku do té doby, dokud nebyl pozorován exothermní charakter reakce. Teplota byla udržována na 50°C.The addition of ammonium acetate showed the endothermic character of the reaction. 20.3 g of zinc powder was gradually added to the reaction vessel R x until the exothermic nature of the reaction was observed. The temperature was maintained at 50 ° C.
Směs v reakční nádobě Ri pak byla ochlazena na teplotu 22°C. Směs byla filtrována na filtračním papíře Whatman a filtrát převeden do reakční nádoby R2. Reakční nádoba Rx byla promyta ethylacetátem, tekutá část přefiltrována a filtrát převeden do reakční nádoby R2. Filtrační koláč byl promýván ethylacetátem(3x50 ml) a tekutý podíl převeden do baňky R2 a teplota se zvýšila na 42°C.The mixture in reaction vessel R 1 was then cooled to 22 ° C. The mixture was filtered on Whatman filter paper and the filtrate transferred to reaction vessel R 2 . The reaction vessel R x was washed with ethyl acetate, and the liquid portion filtered and the filtrate transferred to reaction vessel R 2nd The filter cake was washed with ethyl acetate (3x50 mL) and the liquid portion was transferred to a R 2 flask and the temperature was raised to 42 ° C.
Když hydrolýza z větší části proběhla, byla teplota v reakční nádobě R2 upravena na 22°C a udržována po dobu 2 hodin. Reakční směs pak byla filtrována přes filtrační papír Whatman. Reakční nádoba R2 byla promyta ethylacetátem a tekutý podíl byl filtrován přes filtrační papír. Bylo získáno 17, 89 g surového hydrátu dihydrochloridu [ 1S— [Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[ 3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu. Surový produkt byl třikrát promyt 35 ml ethylacetátu a pak převeden do sušárny a sušen při teplotě 50°C za vakua, čímž byl získán hydrát dihydrochloridu [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu (11,69 g, 88,5% w/w test).When the hydrolysis was largely complete, the temperature in the reaction vessel R 2 was adjusted to 22 ° C and maintained for 2 hours. The reaction mixture was then filtered through Whatman filter paper. The reaction vessel R 2 was washed with ethyl acetate and the liquid was filtered through filter paper. 17.89 g of crude [1S- [Ια, 2β, 3β, 4a (S *)] dihydrochloride hydrate were obtained - 4- [3-amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl [amino] pyrid-2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide. The crude product was washed three times with 35 mL of ethyl acetate and then transferred to an oven and dried at 50 ° C under vacuum to give [1S- [Ια, 2β, 3β, 4a (S *)]] - 4- [3] dihydrochloride hydrate. amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyrid-2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide (11.69 g, 88.5% w / w test) ).
Hydrát dihydrochloridu [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4-[3amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu připravený výše uvedeným způsobem byl konvertován na [1S— • · · · • · • 4 · 4[1S- [Ια, 2β, 3β, 4a (S *)] dihydrochloride hydrate] - 4- [3 amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyrid-2-ylamino] The -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide prepared as described above was converted to [4S].
♦ · · • · • · • * • · 4 · ·4 · • 4 4 4
-19[Ια,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-chlorthien-2yl) methyl] propyl] amino] -3íf-imid-azo [4,5-b] pyrid-3-yl] -Nethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid podle způsobu, který je popsán v PCT/US97/21439, zde je doplněno jako odkaz.-19 [Ια, 2β, 3β, 4α (S *)]] - 4- [7 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3 H -imidazo [4,5] -b] pyrid-3-yl] -Nethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide according to the method described in PCT / US97 / 21439, which is hereby incorporated by reference.
Při jiném způsobu lze hydrát dihydrochloridu [1S[1α,2β,3β, 4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu, připravený podle výše uvedeného způsobu, čistit před konverzí na [1S— [1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl]-N-ethyl2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid níže uvedeným způsobem.In another method, [1S [1α, 2β, 3β, 4a (S *)]] - 4- [3-amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyridine dihydrate -2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide, prepared according to the above process, purified prior to conversion to [1 S - [1α, 2β, 3β, 4α (S *)]] - 4- [7 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3H-imidazo [4,5-b] pyrid-3-yl] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide as follows.
11,69 g hydrátu dihydrochloridu [1S[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu, 70 ml izopropylalkohol a 70 ml methanol bylo přidáno do reakční baňky. Směs byla zahřívána při teplotě 68°C po dobu 1 hodiny, filtrována (přibližně při teplotě 50°C) přes filtrační papír Whatman. Produkt ve formě bílé pevné látky byl dvakrát promyt směsí při pokojové teplotě 20 ml směsi izopropylalkoholu a methanolu(1:1) . Produkt ve formě bílé pevné látky byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 16 hodin při teplotě 40°C, čímž byl získán hydrát dihydrochloridu [1S-[Ια,2β,3β,4a(S*)]]-4[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]pyrid2-ylamino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu (6,95 g, 97-100% w/w test).11.69 g of dihydrochloride dihydrate [1S [Ια, 2β, 3β, 4a (S *)]] - 4 [3-amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyrid2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide, 70 mL isopropyl alcohol and 70 mL methanol was added to the reaction flask. The mixture was heated at 68 ° C for 1 hour, filtered (at about 50 ° C) through Whatman filter paper. The product as a white solid was washed twice with a mixture at room temperature of 20 ml of isopropanol / methanol (1: 1). The product as a white solid was dried in a vacuum oven at 40 ° C for 16 hours to give [1S- [,α, 2β, 3β, 4a (S *)] - 4 [3-amino- 4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyrid-2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide (6.95 g, 97-100% w / w test) .
• · • · · ·• • •
Přiklad 2Example 2
Druhá postupná syntéza hydrátu dihydrochloridu [1S— [1α,2β,3β,4α(Ξ*)]]-4-[3-amino-4-[[1—[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-W-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamiduSecond sequential synthesis of [1S- [1α, 2β, 3β, 4α (Ξ *)] dihydrochloride hydrate] - 4- [3-amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyridine -2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide
Reakční baňka Ri byla naplněna 49,0 g hydrochloridu (R)1-(3-chlor-thienyl-2-yl)-2-aminobutanu 38,2 g 2,4-dichlor-3nitropyridinu při pokojové teplotě. Reakční baňka Rx pak byla při pokojové teplotě a za stálého míchání dále naplněna 225 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu, 120,7 ml N,Ndiizopropylethylaminem a 32,6 ml N-methylmorfolinu.The reaction flask R1 was charged with 49.0 g of (R) 1- (3-chloro-thienyl-2-yl) -2-aminobutane hydrochloride, 38.2 g of 2,4-dichloro-3-nitropyridine at room temperature. The reaction flask R x was then charged at room temperature with stirring with 225 ml of 1-methyl-2-pyrrolidinone, 120.7 ml of N, N-diisopropylethylamine and 32.6 ml of N-methylmorpholine.
Reakční baňka Ri byla zahřívána za stálého míchání při teplotě okolo 72°C po dobu 8 hodin. Směs byla za stálého míchání přes noc ochlazena na pokojovou teplotu. Reakční baňka Ri pak byla naplněna 76,3 g 3aR- [3aa, 4a, 6a, 6aa]-6amino-N-ethyltetra-hydro-3,3-dimethyl-2,4dioxabicyklo[3,3,0]oktan-8-karboxamidbenzoátu. Směs byla zahřívána při teplotě 105°C a tato teplota byla udržována po dobu 7 hodin. Směs se nechala přes noc ochladit na pokojovou teplotu. Produkt druhé postupné syntézy byl identifikován jako [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamid.The reaction flask R 1 was heated with stirring at about 72 ° C for 8 hours. The mixture was cooled to room temperature with stirring overnight. The reaction flask R1 was then charged with 76.3 g of 3aR- [3aa, 4a, 6a, 6aa] -6-amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo [3.3.0] octane-8- carboxamide benzoate. The mixture was heated at 105 ° C and held at this temperature for 7 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature overnight. The product of the second sequential synthesis was identified as [3aR- [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] - 6- [4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] -3 -nitropyrid-2-ylamino] -N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole-4-carboxamide.
Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu 25°C a do reakční nádoby Rx bylo přidáno 300 ml ethylacetátu a 300 g chloridu amonného(20%). Směs byla míchána při teplotě 25°C po dobu 10 minut. Míchání bylo zastaveno a vrstvy bylo odděleny. Nižší vodná vrstva byla odstraněna.The reaction mixture was then cooled to 25 ° C and 300 mL of ethyl acetate and 300 g of ammonium chloride (20%) were added to the reaction vessel R x . The mixture was stirred at 25 ° C for 10 minutes. Stirring was stopped and the layers were separated. The lower aqueous layer was removed.
Do zbývající ethylacetátové vrstvy v reakční baňce Rx bylo přidáno 150 ml vody. Směs byla míchána po dobu 10 minut.To the ethyl acetate layer remaining in the reaction flask was added R x 150 ml water. The mixture was stirred for 10 minutes.
Mícháni bylo zastaveno a vrstvy bylo odděleny. Nižší vodná vrstva byla odstraněna.Stirring was stopped and the layers were separated. The lower aqueous layer was removed.
Do reakční baňky Rx bylo přidáno 200 ml methanolu a 91 g octanu amonného. Po přidání octanu amonného byl pozorován exotermní charakter reakce. Pak bylo do reakční nádoby Rx po částech přidáváno 58 g zinku, dokud nebyl pozorován exotermní charakter reakce.To the reaction flask R x was added 200 ml of methanol and 91 g of ammonium acetate. Exothermic character of the reaction was observed after addition of ammonium acetate. Then 58 g of zinc was added in portions to the reaction vessel R x until the exothermic character of the reaction was observed.
Po proběhnutí redukce byla směs v reakční baňce Rx ochlazena na teplotu 0°C. Směs byla filtrována přes filtrační papír Whatman a filtrát byl převeden do reakční nádoby R2. Filtrační koláč byl třikrát promyt 150 ml ethylacetátu a tekutý podíl byl převeden do reakční nádoby R2. Do reakční nádoby R2 bylo přidáno 300 ml vody a směs byla míchána po dobu 10 minut. Míchání bylo zastaveno a vrstvy byly odděleny. Nižší vodná vrstva byla odstraněna.After reduction, the mixture in the reaction flask R x was cooled to 0 ° C. The mixture was filtered through Whatman filter paper and the filtrate was transferred to reaction vessel R 2 . Wash the filter cake three times with 150 ml of ethyl acetate and transfer the liquid to the reaction vessel R 2 . Water (300 ml ) was added to reaction vessel R2 and the mixture was stirred for 10 minutes. Stirring was stopped and the layers were separated. The lower aqueous layer was removed.
Ethylacetátová vrstva byla filtrována přes filtrační papír Whatman. Reakční nádoba R2 byla promívána ethylacetátem a tekutý podíl a filtrát byly převedeny do reakční nádoby R3. Do této reakční nádoby R3 bylo přidáno 180 ml methanolu a 154 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakce probíhala při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. V průběhu této doby vznikal bělavý precipitát.The ethyl acetate layer was filtered through Whatman filter paper. The reaction vessel R 2 was washed with ethyl acetate and the liquid and the filtrate were transferred to the reaction vessel R 3 . To this reaction vessel R3 was added 180 mL of methanol and 154 mL of concentrated hydrochloric acid. The reaction was allowed to proceed at room temperature for 2 hours. During this time an off-white precipitate formed.
Bělavý precipitát byl izolován filtrací přes filtrační papír Whatman a byl třikrát promýván 150 ml ethylacetátu. Produkt ve formě pevné látky byl sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45°C za vzniku hydrátu dihydrochloridu [1S[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-yl-amino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu (68 g, 61% výtěžek, 80 A% (HPLC) ) . MS 470 (M+H) . Analyticky vypočteno proThe off-white precipitate was isolated by filtration through Whatman filter paper and was washed three times with 150 ml of ethyl acetate. The solid product was dried in a vacuum oven at 45 ° C to give the dihydrochloride hydrate [1S [1α, 2β, 3β, 4α (S *)]] - 4- [3-amino-4 - [[1- [ 3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyrid-2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide (68 g, 61% yield, 80A% (HPLC)). MS: 470 ([M + H]). Calcd
C21H30N5O3CIS.2HCI.H2O: C, 45,13; H, 6,13; N, 12,53; Cl, 19,03, Zjištěno: C, 45,14; H, 6,15 ; N, 12,46 ; Cl, 19,12.C21H30N5O3CIS.2HCl.H2O: C, 45.13; H, 6.13; N, 12.53; Cl, 19.03. Found: C, 45.14; H, 6.15; N, 12.46; Cl, 19.12.
Příklad 3Example 3
Příprava 2,4-difluor-3-nitropyridinuPreparation of 2,4-difluoro-3-nitropyridine
Reakční baňka byla naplněna 1 ekviv. 2,4-dichlor-3nitropyridinu, 3,5 ekviv. KF, 0,05 ekviv. 18-crown-6 a 1methyl-2-pyrrolidinonu. Směs byla zahřívána při teplotě 100°C po dobu 15 hodin a pak ochlazena na teplotu 22°C. Do reakční směsi byl přidán ethylacetát a směs byla míchána po dobu 15 minut. Směs byla promyta vodou a solankou. Ethylacetátová vrstva byla sušena síranem horečnatým a odstraněna za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny.The reaction flask was charged with 1 equiv. 2,4-dichloro-3-nitropyridine, 3.5 equiv. KF, 0.05 equiv. 18-crown-6 and 1-methyl-2-pyrrolidinone. The mixture was heated at 100 ° C for 15 hours and then cooled to 22 ° C. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 15 minutes. The mixture was washed with water and brine. The ethyl acetate layer was dried with magnesium sulfate and removed under reduced pressure to give the title compound.
Příklad 4Example 4
Třetí postupná syntéza hydrátu dihydrochloridu [1S— [Ια,2β,3β, 4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl) methyl]propyl ] amino] pyrid-2-ylamino] -N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu.Third sequential synthesis of [1S- [Ια, 2β, 3β, 4a (S *)] dihydrochloride hydrate] - 4- [3-amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyridine -2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide.
Reakční baňka byla naplněna 1 ekviv. hydrochloridu (R)1-(3-chlor-thienyl-2-yl)-2-aminobutanu, 1,05 ekviv. 2,4difluor-3-nitropyridinu a l-methyl-2-pyrrolidinonu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu -10°C a byl přidá ΛΓ-methylmorf olin. Po posledním přidání je reakční směs kompletní. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 22°C a byl přidán 1,1 ekviv. 3aR-[3aa, 4a,6a,6aa]-6-amino-Nethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyklo[3,3,0]oktan-8karboxamidbenzoát a reakční směs byla zahřívána při teplotě 100°C po dobu 1 hodiny, poté byla ochlazena na teplotu 22°C a byl přidán ethylacetát a 20% chlorid amonný. Směs byla míchána, vrstvy byly separovány a nižší vodná vrstva byla odstraněna. Organická vrstva byla promyta vodou a methanolem, poté byl přidán octan amonný. Směs byla míchána po dobu 15 • ·The reaction flask was charged with 1 equiv. (R) 1- (3-chloro-thienyl-2-yl) -2-aminobutane hydrochloride, 1.05 equiv. 2,4-difluoro-3-nitropyridine and 1-methyl-2-pyrrolidinone. The reaction mixture was cooled to -10 ° C and ΛΓ-methylmorpholine was added. After the last addition, the reaction mixture is complete. The reaction mixture was heated to 22 ° C and 1.1 equiv. 3aR- [3aa, 4a, 6a, 6aa] -6-amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo [3.3.0] octane-8-carboxamide benzoate and the reaction mixture was heated at 100 ° C for for 1 hour, then cooled to 22 ° C and ethyl acetate and 20% ammonium chloride were added. The mixture was stirred, the layers were separated and the lower aqueous layer was removed. The organic layer was washed with water and methanol, then ammonium acetate was added. The mixture was stirred for 15 minutes.
minut. Do reakční směsi byl přidáván zinek ve formě prášku do té doby, dokud nebyl pozorován exotermni charakter reakce. Teplota reakční směsi byla udržována okolo 50°C.minutes. Zinc powder was added to the reaction mixture until the exothermic character of the reaction was observed. The temperature of the reaction mixture was maintained at about 50 ° C.
Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu 0°C a filtrována. Reakční nádoba a filtrační koláč byly promyty ethylacetátem. Filtrát byl promýván vodou a filtrován. Do organické vrstvy byly přidány methanol a kyselina chlorovodíková a teplota reakční směsi se zvýšila na 45°C. Směs byla ochlazena na teplotu 22°C a nechala se stát po dobu 2 hodin. Pak byla reakční směs filtrována a reakčná nádoba a filtrační koláč byly promivány ethylacetátem. Produkt ve formě pevné látky byl sušen při teplotě 45°C za tlaku 25 mm HG, dokud neměl konstantní váhu, typicky asi 3 hodiny. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina ve formě bělavé pevné látky (69% výtěžek, 94 A% (HPLC)), MS 468,470 (100) (M+H, Cl vzorek). Elementární analýza vypočtená pro C21H30N5O3CIS.2HCI.H2O: C, 45,13, H, 6, 13; N, 12,53 ; Cl, 19,03; S, 5,74. Naměřeno: C, 45,11; H, 6,03; N, Cl, 19,16 ; S, 5,98.The reaction mixture was then cooled to 0 ° C and filtered. The reaction vessel and filter cake were washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water and filtered. Methanol and hydrochloric acid were added to the organic layer and the temperature of the reaction mixture was raised to 45 ° C. The mixture was cooled to 22 ° C and allowed to stand for 2 hours. Then, the reaction mixture was filtered and the reaction vessel and filter cake were washed with ethyl acetate. The solid product was dried at 45 ° C under 25 mm HG until it was constant in weight, typically about 3 hours. The title compound was obtained as an off-white solid (69% yield, 94 A% (HPLC)), MS 468.470 (100) (M + H, Cl sample). For C21H30N5O3CIS.2HCl.H2O: C, 45.13, H, 6.13; N, 12.53; Cl, 19.03; S, 5.74. Found: C, 45.11; H, 6.03; N, Cl, 19.16; S, 5.98.
Přiklad 5Example 5
Čtvrtá postupná syntéza hydrátu dihydrochloridu [1S— [Ια,2β, 3β, 4a(S*)]]-4-[3-amino-4-[[1-[3-chlorthien-2yl)methyl]propyl]amino]pyrid-2-ylamino]-N-ethyl-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu.Fourth sequential synthesis of [1S- [Ια, 2β, 3β, 4a (S *)] dihydrochloride hydrate] - 4- [3-amino-4 - [[1- [3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino] pyridine -2-ylamino] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide.
Do 250 ml baňky s kruhovým dnem bylo přidáno 10,5 g KF, 3,2 g tetrafenylfosfoniumbromidu, 33 ml l-methyl-2pyrrolidinonu a 130 ml toluenu. Toluen byl oddestilován za sníženého tlaku (80 mbar, 60-70°C) kvůli odstraněni zbylé vlhkosti(110 ml pospojovaný podíl). Poté byla kašovitá směs za atm. dusíku ochlazena na teplotu 24°C. Bylo přidáno 10 • · · ·To a 250 mL round bottom flask was added 10.5 g KF, 3.2 g tetrafenylphosphonium bromide, 33 mL 1-methyl-2-pyrrolidinone and 130 mL toluene. Toluene was distilled off under reduced pressure (80 mbar, 60-70 ° C) to remove residual moisture (110 mL combined). Then the slurry was at atmospheric. of nitrogen was cooled to 24 ° C. Added 10 • · · ·
g(0,052 mol) 2,4-dichlor-3-nitropyridinu a směs byla za stálého mícháni pod atm. N2 zahřívána na teplotu 100°C. Po přibližně 10 hodinách bylo pomocí HPLC prokázáno, že byla provedena kompletní konverze na 2,4-difluor-3-nitropyridin.g (0.052 mol) of 2,4-dichloro-3-nitropyridine was added and the mixture was stirred under atm. The N 2 was heated to 100 ° C. After about 10 hours, HPLC showed complete conversion to 2,4-difluoro-3-nitropyridine.
Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu 0°C a bylo přidáno 26,2 g (0,26 mol) 4-methylmorfolinu. Do reakční směsi byl pomalu po kapkách přidáván roztok 10,6 g (0,047 mol) hydrochloridu (R)-1-(3-chlor-thienyl-2-yl)-2-aminobutanu v 15 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu, přičemž teplota byla udržována v rozpětí -5-0°C pomocí ledové lázně s příslušnou solí. Pomocí HPLC byla zjištěna úplná konverze 2,4-difluor-3nitropyridinu na aminovaný produkt.The reaction mixture was then cooled to 0 ° C and 4-methylmorpholine (26.2 g, 0.26 mol) was added. A solution of 10.6 g (0.047 mol) of (R) -1- (3-chloro-thienyl-2-yl) -2-aminobutane hydrochloride in 15 ml of 1-methyl-2-pyrrolidinone was slowly added dropwise to the reaction mixture, maintaining the temperature at -5-0 ° C using an ice bath with the appropriate salt. HPLC analysis indicated complete conversion of 2,4-difluoro-3-nitropyridine to the aminated product.
Reakční směs byla ohřátá na teplotu 24°C. Bylo přidánoThe reaction mixture was warmed to 24 ° C. Has been added
17,0 g (0,048) 3aR-[3aa, 4α,6a,6aa]-6-amino-Nethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyklo[3,3,0]oktan-8karboxamidbenzoátu a směs byla zahřívána při teplotě 90°C po dobu 4 hodin. Po 4 hodinách byla pomocí HPLC zjištěna úplná konverze na [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[4-[[1-[(3chlorthien-2-yl)methyl]propyl]amino]-3-nitropyrid-2-ylamino]N-ethyltetra-hydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxamid. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 24°C, zředěna 80 ml ethylacetátu a promyta 80 ml 20% vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze byla oddělena a odstraněna. Organická fáze byla promyta 40 ml vody, vodná fáze odstraněna, do organické fáze bylo přidáno 24 ml methanolu a 27,0 g (0,35 mol) octanu amonného. Směs byla ochlazena na teplotu 5°C v ledové lázni. Po kouskách bylo přidáno 17 g (0,26 mol) zinku ve formě prášku(reakce je exotermní), přičemž teplota byla udržována pod 40°C. Po přidání se tmavě žlutá barva reakční směsi změnila na světle žlutou barvu a vytvořil se našedivělý precipitát. Podle TLC redukce proběhla úplně.17.0 g (0.048) of 3aR- [3aa, 4α, 6a, 6aa] -6-amino-N-ethyltetrahydro-3,3-dimethyl-2,4-dioxabicyclo [3.3.0] octane-8-carboxamide benzoate and the mixture was heated at 90 ° C for 4 hours. After 4 hours HPLC showed complete conversion to [3aR- [3aa, 4a, 6a (R *), 6aa]] - 6- [4 - [[1 - [(3-chlorothien-2-yl) methyl] propyl] amino 3-Nitropyrid-2-ylamino] N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxole-4-carboxamide. The reaction mixture was cooled to 24 ° C, diluted with 80 mL of ethyl acetate and washed with 80 mL of 20% aqueous ammonium chloride solution. The aqueous phase was separated and discarded. The organic phase was washed with 40 ml of water, the aqueous phase was removed, to the organic phase were added 24 ml of methanol and 27.0 g (0.35 mol) of ammonium acetate. The mixture was cooled to 5 ° C in an ice bath. 17 g (0.26 mol) of zinc powder was added in portions (the reaction is exothermic) while maintaining the temperature below 40 ° C. Upon addition, the dark yellow color of the reaction mixture turned to a light yellow color and a grayish precipitate formed. TLC reduction was complete.
Směs byla ochlazena na teplotu 0°C a filtrována k odstranění soli zinku. Filtrační koláč byl třikrát promyt 40 ml ethylacetátu a spojený filtrát a tekutý podíl byly promívány vodou. Během tohoto zpracování se vytvořily anorganické precipitáty, které byly odstraněny filtrací, poté bylo do organické fáze přidáno 27 ml methanolu a 33 ml koncentrované HC1. Teplota směsi byla zvýšena na 40°C. Směs pak byla chlazena na teplotu 24°C po dobu 3 hodin, po kterých podle HPLC proběhlo odstranění chránících skupin z acetonidu.The mixture was cooled to 0 ° C and filtered to remove the zinc salt. The filter cake was washed three times with 40 mL of ethyl acetate and the combined filtrate and liquid were washed with water. During this work-up, inorganic precipitates formed, which were removed by filtration, then 27 ml of methanol and 33 ml of concentrated HCl were added to the organic phase. The temperature of the mixture was raised to 40 ° C. The mixture was then cooled to 24 ° C for 3 hours, after which HPLC deprotected the acetonide.
Směs byla ochlazena na teplotu 0°C a pevný, hnědý precipitát byl izolován filtrací.The mixture was cooled to 0 ° C and the solid, brown precipitate was isolated by filtration.
Reakčni baňka a filtrační koláč byly třikrát promývány ml studeného(5°C) ethylacetátu. sušárně (45°C,The reaction flask and filter cake were washed three times with cold (5 ° C) ethyl acetate. oven (45 ° C),
Pevná látka mm Hg) na pak byla konstantní sušena ve hmotnost(4 vakuové hodiny), čímž byla získána požadovaná sloučenina(22,9 g, ze dichlor-3-nitropyridin) jako bělavá pevná látka. Analyticky vypočteno pro C2iH34Cl3N5O4Si: C, 45,13; H, 6,13 ; N, 12,53; S, 5,74; Cl 19,03. Naměřeno: C, 45, 32; H, 6,31; N, 12,24; S, 5,86; Cl 18,90.The solid (mm Hg) was then dried constant in weight (4 vacuum hours) to give the title compound (22.9 g, from dichloro-3-nitropyridine) as an off-white solid. Calcd for C 21 H 31 Cl 3 N 5 O 4 Si: C, 45.13; H, 6.13; N, 12.53; S, 5.74; Cl, 19.03. Found: C, 45, 32; H, 6.31; N, 12.24; S, 5.86; Cl, 18.90.
Ve výše uvedené popisné části byly popsány nejvýhodnější provedení vynálezu, nicméně musí být zřetelné, že předložený vynález není limitován uvedenými provedeními, ale zahrnuje různé modifikace a ekvivaletní změny v rozsahu a charakteru vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích. Všechny patenty a přihlášky vynálezu citované v této přihlášce jsou zde doplněny jako odkaz.In the foregoing, the most preferred embodiments of the invention have been described, however, it should be understood that the present invention is not limited to these embodiments, but includes various modifications and equivalent changes within the scope and nature of the invention, which is fully defined in the appended claims. All patents and patent applications cited in this application are hereby incorporated by reference.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11307798P | 1998-12-21 | 1998-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012283A3 true CZ20012283A3 (en) | 2001-10-17 |
Family
ID=22347487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012283A CZ20012283A3 (en) | 1998-12-21 | 1999-12-14 | Process for preparing derivatives of deaza-adenosines substituted in position N6 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6184382B1 (en) |
| EP (1) | EP1175420B1 (en) |
| JP (1) | JP2002533343A (en) |
| KR (1) | KR20010087425A (en) |
| CN (1) | CN1122667C (en) |
| AP (1) | AP1336A (en) |
| AT (1) | ATE235493T1 (en) |
| AU (1) | AU774155B2 (en) |
| BG (1) | BG105624A (en) |
| BR (1) | BR9917088A (en) |
| CA (1) | CA2357760A1 (en) |
| CZ (1) | CZ20012283A3 (en) |
| DE (1) | DE69906392T2 (en) |
| DK (1) | DK1175420T3 (en) |
| EA (1) | EA003645B1 (en) |
| EE (1) | EE200100333A (en) |
| ES (1) | ES2191489T3 (en) |
| HK (1) | HK1041607A1 (en) |
| HU (1) | HUP0105224A3 (en) |
| ID (1) | ID30118A (en) |
| IL (1) | IL143843A0 (en) |
| NO (1) | NO319789B1 (en) |
| NZ (1) | NZ512500A (en) |
| PL (1) | PL349154A1 (en) |
| PT (1) | PT1175420E (en) |
| SK (1) | SK284767B6 (en) |
| WO (1) | WO2000037469A2 (en) |
| YU (1) | YU51401A (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03006730A (en) * | 1996-12-11 | 2003-10-24 | Aventis Pharma Inc | Preparation of [1s-[1a, 2b, 3b, 4a(s*)]]-4 -[7-[[1-(3 -chloro-2 -thienyl) methyl]propyl] amino]-3h -imidazo[4, 5-b] pyridin-3-yl]- n-ethyl-2, 3 -dihydroxycyclopentanecarboxamide. |
| KR100446669B1 (en) * | 2002-04-04 | 2004-09-04 | (주) 비엔씨바이오팜 | 2-(Heterocyclic-alkylamino)pyridine derivatives, its preparation and antiviral pharmaceutical composition comprising the same |
| US7291603B2 (en) * | 2002-07-24 | 2007-11-06 | Ptc Therapeutics, Inc. | Nucleoside compounds and their use for treating cancer and diseases associated with somatic mutations |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| US5652366A (en) * | 1990-09-25 | 1997-07-29 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof |
| EP0550631B1 (en) * | 1990-09-25 | 1997-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
-
1999
- 1999-12-14 DK DK99966215T patent/DK1175420T3/en active
- 1999-12-14 KR KR1020017007924A patent/KR20010087425A/en not_active Ceased
- 1999-12-14 NZ NZ512500A patent/NZ512500A/en unknown
- 1999-12-14 PL PL99349154A patent/PL349154A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 AT AT99966215T patent/ATE235493T1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 AU AU21814/00A patent/AU774155B2/en not_active Ceased
- 1999-12-14 PT PT99966215T patent/PT1175420E/en unknown
- 1999-12-14 CZ CZ20012283A patent/CZ20012283A3/en unknown
- 1999-12-14 AP APAP/P/2001/002200A patent/AP1336A/en active
- 1999-12-14 SK SK907-2001A patent/SK284767B6/en unknown
- 1999-12-14 HU HU0105224A patent/HUP0105224A3/en unknown
- 1999-12-14 CN CN99815845A patent/CN1122667C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 EE EEP200100333A patent/EE200100333A/en unknown
- 1999-12-14 JP JP2000589539A patent/JP2002533343A/en active Pending
- 1999-12-14 EA EA200100697A patent/EA003645B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 DE DE69906392T patent/DE69906392T2/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 YU YU51401A patent/YU51401A/en unknown
- 1999-12-14 WO PCT/US1999/029643 patent/WO2000037469A2/en not_active Ceased
- 1999-12-14 ID IDW00200101351A patent/ID30118A/en unknown
- 1999-12-14 CA CA002357760A patent/CA2357760A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-14 ES ES99966215T patent/ES2191489T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 IL IL14384399A patent/IL143843A0/en unknown
- 1999-12-14 BR BR9917088-4A patent/BR9917088A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 EP EP99966215A patent/EP1175420B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 HK HK02103284.7A patent/HK1041607A1/en unknown
-
2000
- 2000-01-12 US US09/481,979 patent/US6184382B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-19 NO NO20013044A patent/NO319789B1/en unknown
- 2001-06-20 BG BG105624A patent/BG105624A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0741710B1 (en) | Chloropyrimidine intermediates | |
| EP0159264B1 (en) | Antiviral compounds | |
| EP3214082B1 (en) | Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives | |
| KR20030008151A (en) | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents | |
| BRPI0707945A2 (en) | 3-deazapurine derivatives as modular of tlr7 | |
| MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
| CS203093B2 (en) | Method of preparing substituted purines | |
| HU197572B (en) | Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance | |
| MXPA97002488A (en) | Compounds of purine and guanine as inhibitors of | |
| AU662384B2 (en) | Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of paf and angiotensin II | |
| CA1260934A (en) | Purine derivatives | |
| JP2018522862A (en) | Process for the preparation of xanthine-based compounds | |
| CZ2003239A3 (en) | Process for preparing azacycloalkanoyl aminothiazoles | |
| KR20010089751A (en) | Process for preparing N6-substituted deaza-adenosine derivatives | |
| CZ20012283A3 (en) | Process for preparing derivatives of deaza-adenosines substituted in position N6 | |
| JPS61137886A (en) | Purine derivative | |
| JPS62500873A (en) | New method for producing cephalosporin derivatives | |
| US5051429A (en) | "Pyrimidine derivatives" | |
| JP2023524241A (en) | Process for the preparation of Vergiperstat | |
| IL129935A (en) | Chloropyrimidine intermediates for preparing 2-aminopurine nucleoside analogues and their preparation | |
| HRP20010464A2 (en) | Process for preparing n6-substituted deaza-adenosine derivatives | |
| HK1004087B (en) | Chloropyrimidine intermediates | |
| ZA200210104B (en) | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents. | |
| CS264281B2 (en) | Process for preparing derivatives of purine |