CZ20012661A3

CZ20012661A3 - Matricová tableta pro prodlouľené uvolňování gliclazidu po orálním podání

Info

Publication number: CZ20012661A3
Application number: CZ20012661A
Authority: CZ
Inventors: De Barochez Bruno Huet; Patrick Wuthrich; Louis Martin
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 1999-02-01
Filing date: 1999-10-15
Publication date: 2001-11-14
Also published as: CA2273420C; ME00436B; JP2008179649A; ZA200106305B; CN1342068A; DE69925639T2; HU225693B1; HK1043049A1; WO2000018373A1; EE05024B1; FR2788981A1; FR2788981B1; NO20013757L; NO20013757D0; JP4716465B2; DK1148871T3; EP1148871A1; ATE296621T1; IL144246A0; HUP0105365A3

Description

Tento vynález se týká matricové tablety umožňující prodloužené uvolňování gliclazidu, přičemž je toto uvolňování nezávislé na pH média, v němž se rozpouští, a tím zajišťující pravidelné a nepřetržité hladiny léku v krvi po přijetí galenické formy ústní cestou.

Dosavadní stav techniky

Gliclazid, sloučenina vzorce I

je'derivát sulfonylmočoviny s antidiabetickými vlastnostmi při dávkách obvykle podávaných lidem.

Až dosud se gliclazid podával orálně ve formě tablet obsahujících dávku 80 mg. Průměrnou denní dávku představují dvě tablety ve dvou podáních, ale může kolísat od jedné do čtyř tablet denně v několika podáních v závislosti na závažnosti cukrovky.

Podstata vynálezu

Jedním z cílů tohoto vynálezu byl lék pro orální podávání, který by se mohl podávat jen jednou denně. To jednak usnadňuje užívání pacientovi, jednak umožňuje lepší splnění požadavků léčby. '

Dalším záměrem vynálezu bylo, aby tato forma pro orální podáni vykazovala-prodloužené- uvolňování. U některých - .

• 444 • 4

pacientů totiž může forma s bezprostředním uvolňováním krátkodobě vyvolávat vysoké koncentrace léku v krvi. Forma pro prodloužené uvolňování umožňuje předejít vzniku takových koncentračních plků v krvi a umožňuje dosáhnout v lidském organismu konzistentní koncentrační hladiny v krvi. To umožňuje omezit nežádoucí účinky, k nimž může dojít v důsledku takové vysoké koncentrace (peak effect), jež bývá doprovázena poruchami hydroelektrolytického a metabolického typu spojenými s kolísáním koncentrace aktivní látky v krevní plazmě.

Hlavním cílem vynálezu bylo získat orální formu s regulovatelnou a reprodukovatelnou rychlostí rozpouštění aktivní složky. V dnešní podobě léku se totiž rozpouštění aktivní látky velice mění podle pH. Tento jev v případě samotného gliclazidu vytváří pro aktivní složku problémy s absorpcí. Připojený obrázek 1 ukazuje rozpustnost aktivní složky v závislosti na měnícím se pH. Při kyselém (nízkém) pH je rozpustnost malá a zlepšuje se s rostoucím pH.

Pro tuto aktivní látku bylo proto důležité vyvinout novou galenickou formu umožňující uvolňování gliclazidu nezávislé na pH disolučního média.

Přesněji řečeno, tento vynález popisuje hydrofilní matrici pro orální podávání umožňující prodloužené a regulované uvolňování gliclazidu jako aktivní látky, aniž by pH ovlivňovalo kinetiku rozpouštění uvedené matrice in vitro.

Tato forma s prodlouženým uvolňováním gliclazidu pro užití při léčbě diabetů umožňuje udržet konzistentnější hladiny látky v plazmě při menších proměnách C_max-C_min. Rychlost uvolňování musí být reprodukovatelná a musí být v souladu s koncentracemi v krvi po podání.

Mezi mechanismy použitelnými pro_ řízení difúze rozpustné aktivní látky je užitečné zvolit důležitý mechanismus difúze aktivní složky gelem vytvořeným po nabobtnání hydrofilního polymeru, který je v kontaktu s rozpouštějící (disoluční) kapalinou (in vitro) nebo s gastrointestinální tekutinou (in vivo).

Bylo popsáno mnoho polymerů schopných vytvořit takový gel. Hlavními polymery jsou sloučeniny na bázi celulózy, zvláště její étery jako hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, methylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, mezi různými komerčními druhy těchto éterů zejména druhy s poměrně vysokou viskozitou. Je třeba zaznamenat, že popisované systémy nemají ani teoretickou možnost připustit nultý řád v rovnici kinetiky uvolňování.

Dnes používané výrobní způsoby při přípravě takových matricových tablet představuje buď přímé lisování po smíšení různých přísad a aktivní látky nebo látek, nebo mokrá granulace.

Gliclazidová tableta popisovaná v tomto vynálezu novým způsobem kombinuje nejméně jednu sloučeninu na bázi celulózy a glukózový sirup (hydrolyzát kukuřičného škrobu), což umožňuje dokonale regulovatelné a prodloužené uvolňování aktivní látky.

Regulované uvolňování má v periodě delší než 8 hodin lineární průběh, přičemž se 50 % celkového množství gliclazidu uvolní mezi 4 a 6 hodinami. Navíc umožňuje matricová tableta podle vynálezu prodloužené uvolňování gliclazidu, jehož výsledkem jsou u lidí hladiny v krvi od 400 do 700 ng/ml maximálně 12 hodin po jediném podání tablety obsahující dávku 30 mg gliclazidu orální cestou a po denním podávání tablety obsahující dávku 30 mg gliclazidu hladiny v krvi od 250 do 1000 ng/ml.

Jednotková dávka se může měnit podle věku a hmotnosti pacienta a povahy a závažnosti cukrovky. Obvykle je při jediném podání a denní léčbě mezi 30 a 120 mg. Koncentrace gliclazidu v matricové tabletě- ge -12 až 4.0 % z celkové • · ··♦ · < ·

hmotnosti tablety. Podle jednoho-výhodného provedení vynálezu obsahuje uvedená tableta dávku 60 mg gliclazidu. Zvláště výhodným provedením vynálezu je příprava tablet obsahujících dávku 30 mg gliclazidu. V těchto velmi výhodných příkladech vynálezu odpovídá jednotkové dávkování v rozmezí 30 až 120 mg při podávání jednou denně absorpci 1 až 4 tablet obsahujících dávku 30 mg nebo 1 nebo 2 tablet obsahujících dávku 60 mg. Matricová tableta popisovaná přihlašovatelem umožňuje jednak používat orální formu podávanou jednou denně, jednak umožňuje (překvapivě a velmi výhodně) snížit množství aktivní složky v každé tabletě, aniž by se tím změnily koncentrace gliclazidu v krevní plazmě. Formulace dosud běžně nabízené obsahovaly dávku 80 mg gliclazidu.

Specifická kombinace výše uvedených sloučenin kupodivu také umožňuje, že kinetika rozpouštění uvedené matrice in vitro není ovlivněna pH, i když rozpustnost aktivní složky se při témže pH mění. Tento fakt ilustruje připojený obrázek 2 ukazující, že takto formulovaná matrice není citlivá vůči proměnám pH v rozmezí od 6,2 do 7,4-vyskytujícím se v prostředí zažívacího traktu. Zde lze pozorovat, že v rozmezí pH od 6 do 8, které odpovídá stoupající části křivky na připojeném obrázku 1, je průběh uvolňování aktivní látky mezi 0 a 12 hodinami neměnný nezávisle na pH média, v němž je matrice tablety obsahující uvedenou aktivní složku rozpuštěna.

Tímto způsobem vytvořil přihlašovatel charakteristickou kombinací nejméně jedné sloučeniny na bázi celulózy a glulózového sirupu hydrofilní matrici, jež je inovativní svým složením i svou funkcí, protože zejména umožňuje, aby se gliclazid jako obsažená aktivní složka uvolňoval prodlouženě á regulovaně, a to bez ohledu na-pH prostředí, v němž se rozpouští.

Sloučenina na bázi celulózového polymeru použitá v ··· · a · • · hydrofilní matrici je éter celulózy s vysokou viskozitou. Je výhodné, když je éter celulózy hydroxypropylmethylcelulóza, výhodněji směs dvou hydroxypropylmethylcelulóz různých viskozit. Druhá sloučenina v kompozici uvedené matrice je glukózový sirup a je výhodné, když se použije maltodextrin, což je glukózový sirup se stupněm ekvivalence dextrózy (ED) mezi 1 a 20. Kombinace těchto dvou typů sloučenin jednak umožňuje získat formulaci, v níž je průběh uvolňování aktivní složky necitlivý vůči změnám pH v médiu, v němž se rozpouští, jednak umožňuje perfektní kontrolu kinetiky uvolňování. Procento sloučeniny na bázi celulózového polymeru je 10 až 40 % celkové hmotnosti tablet a ve zvláště výhodném provedení mezi 16 a 26 % veškeré hmotnosti tablet. Koncentrace glukózového sirupu je 2 až 20 % celkové hmotnosti tablety a výhodně od 4 do 10 % celkové hmotnosti tablet.

Pro kompletaci formulace lze přidat různé excipienty (přísady a vehikula). Mezi běžně užívanými ředidly se dává přednost užití dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého pro zlepšení fluidity granulí a jej'ich slisovatelnosti. Kromě toho dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého zpomaluje kinetiku rozpouštění, což umožňuje užití menších množství hydroxypropylmethylcelulózy pro regulaci průběhu rozpouštění aktivní složky. Podíl dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého je od 35 do 75 % celkové hmotnosti tablety, výhodně 45 až 60 % celkové hmotnosti tablety. Mezi mazivy je možno jako příklad uvést stearát hořečnatý, stearovou kyselinu, glycerylbehenát a benzoát sodný, zatímco mezi reologickými činidly se dává přednost bezvodému koloidnímu oxidu křemičitému.

Tento vynález se též vztahuje k přípravě matricových tablet. Granulace za mokra se provádí tak, že se smísí aktivní látka, glukózový sirup a dihydrát hydrogenfosforečnanu·vápenatého, načež- se směs zvlhčí. Tento • ·

99 9 • · · · > *4 «

I 4 4 4 první stupeň umožňuje, že se kolem aktivní složky vytvoří hydrofilní prostředí, jež podporuje dobré rozpouštění a také zajišťuje vznik co nejkonzistentnější jednotkové dávky. Ve druhém stupni se granulát získaný výše uvedeným způsobem smíchá s éterem celulózy. V případě potřeby je možno éter celulózy granulovat přímo společně s aktivní látkou v prvním stupni. Směs se potom lubrikuje přídavkem koloidního oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého. Konečná lubrikovaná směs se pak lisuje.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 ukazuje rozpustnost aktivní složky v závislosti na měnícím se pH.

Obrázek 2 ukazuje, že matrice není citlivá vůči proměnám pH v rozmezí od 6,2 do 7,4.

Obrázek 3 znázorňuje kinetiku rozpouštění vsázek LP 1 a LP 2 in vitro.

Obrázek 4 znázorňuje kinetiku rozpouštění vsázek LP 3 a LP 4 in vitro.

Obrázek-5 znázorňuje kinetiku rozpouštění vsázek LP 5 až LP 7 in vitro.

Obrázek 6 znázorňuje kinetiku gliclazidu v plazmě.

Obrázek 7 znázorňuje kinetiku rozpouštění vsázky LP 8 in vitro LP 8.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady vynález ilustrují, ale v žádném případě jej neomezují.

Příprava tablet s prodlouženým uvolňováním/ jež je možno podávat orálně, se provádí následujícím výrobním způsobem: STUPEŇ A:

Smíchání gliclazidu,' maitodextrinu a dihydrátu • · hydrogenfosforečnanu vápenatého, následuje- zvlhčení směsi přečištěnou vodou. Výsledná mokrá směs se potom granuluje, suší a třídí na sítech, aby se získal granulát s fyzikálními vlastnostmi umožňujícími dobré plnění forem rychloběžných lisů.

STUPEŇ B:

Granulát vzniklý ve stupni A se smísí s hydroxypropylmethylcelulózou.

STUPEŇ C:

Lubrikace směsi vzniklé ve stupni B koloidním oxidem křemičitým a stearátem hořečnatým.

STUPEŇ D:

Lisování lubrikované směsi získané ve stupni C na otáčivém tabletovacím lisu za vzniku tablet s tvrdostí, měřenou diametrálním drcením, v rozmezí asi 6 až 10 daN.

PŘÍKLAD 1

Příklad 1 ukazuje vliv maltodextrinu na kinetiku uvolňování in vitro. Množství maltodextrinu je v rozmezí od

7,5 do 15 mg na tabletu, což představuje 4 až 10 % celkové hmotnosti tablety. Množství hydroxypropylmethylcelulózy zůstává konstantní a množství ředidla (dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého) je upraveno tak, aby se získaly tablety s konstantní hmotností 160 mg. Výroba se provádí způsobem popsaným ve stupních A až D.

• ·

Uf • · · • 00 (v mg na i

Tabulka 1: Jednotková formulace tablet jejich vlastnost tabletu)

	Vsázky
Složky	LP 1	LP 2
Gliclazid	30	30
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	87, 4	79, 9
Maltodextrin *	7,5	15
Hydroxypropylmethylcelulóza	34	34
Stearát hořečnatý	0, 8	0, 8
Koloidní oxid křemičitý	0, 32	0, 32
Konečná hmotnost	160	160
Aktivní složka rozpuštěná po 8 hodinách (%)	73	84

* množství maltodextrinu odpovídá 6 až 12 % množství granulovaného materiálu (aktivní látka + dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého + maltodextrin).

Obrázek 3 ukazuje křivky kinetiky rozpouštění obou použitých formulací.

Množství maltodextrinu při konstantní hmotnosti hydroxypropylmethylcelulózy ovlivňuje uvolňování aktivní složky po dobu více než 4 hodin. Disoluční křivka (křivka rozpouštění) se narovnává zvýšením množství maltodextrinu.

PŘÍKLAD 2

Příklad 2 ukazuje vliv hydroxypropylmethylcelulózy na kinetiku uvolňování in vitro. Množství hydroxypropylmethylcelulózy je v rozmezí od 26 do 42 mg, a proto představuje 16 až 26 % celkové hmotnosti tablet.

Výroba se provádí Způsobem popsaným ve stupních A až D.

• 4

4 4*

4 ·

· ·

9 4 4 ·

Tabulka 2: Jednotková formulace tablet (v mg na tabletu)

	Vsázky
Složky	LP 3	LP 4
Gliclazid	30	30
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	79, 87	94, 91
Maltodextrin *	7,01	7,97
Hydroxypropylmethylcelulóza	42	26
Stearát hořečnatý	0, 8	0, 8
Koloidní oxid křemičitý	0,32	. 0,32
Konečná hmotnost	160	160
Aktivní složka rozpuštěná po 4 hodinách (%)	35	52

* množství maltodextrinu odpovídá 6 % množství granulovaného materiálu (aktivní látka + dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého + maltodextrin).Obrázek 4 ukazuje kinetiku rozpouštění obou použitých formulací.

Množství hydroxypropylmethylcelulózy v hydrofilní matrici silně ovlivňuje uvolňování aktivní složky.

PŘÍKLAD 3

Příklad 3 ukazuje vliv odlišných vlastností použité hydroxypropylmethylcelulózy na kinetiku uvolňování in vitro. V obou vsázkách je celková hmotnost hydroxypropylmethylcelulózy konstantní a relativní množství obou hydroxypropylmethylcelulóz různých viskozit je rozdílné, což umožňuje získat vsázku s pomalým rozpouštěním (LP 5) a vsázku s rychlým rozpouštěním (LP 7) ve srovnání se srovnávací vsázkou (LP 6).

t • 9 ·*, ···:

9· > 9 9 4 » 9 99 » *

9 · · · · · · 99 9

Tabulka 3: Jednotková formulace' tablet (v mg)

	Vsázky
Složky	LP 5	LP 6	LP 7
Gliclazid	30	30	30
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	83,64	83, 64	83,64
Maltodextrin *	11,24	11,24	11,24
Hydroxypropylmethylcelulóza 4000 cP	24	16	8
Hydroxypropylmethylcelulóza 100 cP	10	18	26
Stearát hořečnatý	0, 8	0,8	0, 8
Koloidní oxid křemičitý	0,32	0,32	0,32
Konečná hmotnost	160	160	160
Aktivní složka rozpuštěná po 4 hodinách (%)	33	46	58
* množství maltodextrinu odpovídá 9 % množsl	tví granulovaného

materiálu (aktivní látka + dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého + maltodextrin).

Obrázek 5 ukazuje křivky kinetiky rozpouštění tří použitých formulací.

Křivky jasně dokazují, že kinetika rozpouštění aktivní látky není ovlivněna jen celkovým množstvím hydroxypropylmethylcelulózy použité v hydrofilní matrici, ale také druhem použité hydroxypropylmethylcelulózy.

Kinetika gliclazidu v plazmě se měřila u 12 subjektů po podání jediné tablety LP 6. Průměrnou koncentraci v plazmě ukazuje obrázek 6.

Tato křivka vykazuje průběh rozpouštění matricového typu (kontinuální uvolňování aktivní složky) s jednofázovou plazmovou kinetikou.

- PŘÍKLAD 4 . ‘ ’ ·'

Příklad 4 ukazuje, že kinetika uvolňování in vitro je u tablet -s dávkou 60.mg podobná jako u tablet obsahujících * φ dávku 30 mg (vsázka LP 6) v případě matricových tablet obsahujících stejné dávky hydroxypropylmethylcelulózy a maltodextrinu.

Tabulka 4: Jednotková formulace tablet (v mg)

	Vsázka LP 8
Složky
Gliclazid	60
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	53, 64
Maltodextrin *	11,24
Hydroxypropylmethylcelulóza	34
Bezvodý koloidní oxid křemičitý	0, 32
Stearát hořečnatý	0, 8
Konečná hmotnost	160 mg
Aktivní složka rozpuštěná po 4 hodinách (%)	45

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Matricová tableta pro prodloužené uvolňování gliclazidu, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň kombinaci polymeru odvozeného od celulózy a glukózového sirupu, přičemž tato kombinace umožňuje kontrolu prodlouženého uvolňování gliclazidu a necitlivost kinetiky rozpouštění gliclazidu vůči změnám pH.
2. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer odvozený od celulózy je tvořen nejméně jednou hydroxypropylmethylcelulózou.
3. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků la 2, vyznačující se tím, že polymer odvozený od celulózy je tvořen směsí dvou hydroxypropylmethylcelulóz různých viskozit.
4. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že polymer odvozený od celulózy je tvořen směsí hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4000 cP a hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 100 cP.
5. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že glukózový sirup je tvořen maltodextrinem.
6. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačuj ící, se tím, že procentický podíl polymeru odvozeného od celulózy je od 10 do. 4Ό % z celkové

44 ··

4 4 4 4

4 4 44

4 4 4 4

44 44 • 4 · » 44 : :

4 4 4

4· 444 hmotnosti uvedené tablety.
7. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 3, 4a 6, vyznačující se tím, že procentický podíl polymeru odvozeného od celulózy je od 16 do 26 % z celkové hmotnosti uvedené tablety.
8. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků la 5, vyznačující se tím, že procentický podíl glukózového sirupu je od 2 do 20 % z celkové hmotnosti uvedené tablety.
9. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků 1, 5a 8, vyznačující se tím, že procentický podíl glukózového sirupu je od 4 do 10 % celkové hmotnosti uvedených tablet.
10. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že je jako ředidla použito dihydtátu hydrogenfosforečnanu vápenatého.
11. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků 1 a 10, vyznačující se tím, že procentický podíl ředidla je od 35 do 75 % celkové hmotnosti uvedené tablety.
12. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoliv z nároků 1, 10 a 11, vyznačující se tím, že procentický podíl ředidla je od 45 do 60 % celkové hmotnosti uvedené tablety.
13. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství gliclazidu je od 12 do 40 % celkové hmotnosti uvedené tablety.

0 0 0-0-01 • · 1

0 0 0000 0 s ..

00 *·
14. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků 1 a 13, vyznačující se tím, že obsahuje celkové množství gliclazidu 30 mg.
15. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1 nebo 13, vyznačující se tím, že obsahuje celkové množství gliclazidu 60 mg.
16. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že procentické podíly polymeru odvozeného od celulózy a glukózového sirupu umožňují konstantní průběh uvolňování při pH disolučního média mezi 6 a 8.
17. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že procentické podíly polymeru odvozeného od celulózy a glukózového sirupu umožňují uvolnění 50 % celkového množství gliclazidu v době od 4 do 6 hodin.
18. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že procentické podíly polymeru odvozeného od celulózy a glukózového sirupu umožňují prodloužené uvolňování gliclazidu, jehož výsledkem jsou hladiny gliclazidu v krvi člověka nejvýše 12 hodin po jednotlivém orálním podání tablety od 400 do 700 ng/ml.
19. Způsob přípravy matricové tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že se při ní používá jednak techniky granulace za mokra, jednak přímého lisování což zahrnuje následující stupně!

STUPEŇ A:

Smíchání gliclazidu, maltodextrinu a dihydrátu fosforečnanu vápenatého a následným zvlhčením směsi přečištěnou vodou. Výsledná zvlhčená směs se potom granuluje, suší a třídí, aby se získal granulát s fyzikálními vlastnostmi umožňujícími dobré plnění forem rychloběžného lisu.

STUPEŇ B: Granulát vzniklý ve stupni A se smísí s hydroxypropylmethylcelulózou.

STUPEŇ C:

Lubrikace směsi vzniklé ve stupni B koloidním oxidem křemičitým a stearátem hořečnatým.

STUPEŇ D:

Lisování lubrikované směsi získané ve stupni C na otáčivém tabletovacím lisu za vzniku tablet s tvrdostí, měřenou diametrálním drcením, v rozmezí asi 6 až 10 daN.
20. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1, použitelná při léčbě cukrovky.