CZ20012643A3

CZ20012643A3 - Nové morfolinobenzamidové soli

Info

Publication number: CZ20012643A3
Application number: CZ20012643A
Authority: CZ
Inventors: Stefan Berg; Daniel Sohn
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-01-22
Filing date: 2000-01-14
Publication date: 2002-01-16
Also published as: RU2237668C2; JP2002535320A; CN1188405C; NZ512684A; WO2000043378A1; EP1149083A1; PL349775A1; TNSN00015A1; AR030145A1; CN1337956A; UA69438C2; DZ3002A1; NO20013601L; NO20013601D0; IS6007A; EE200100381A; US6291458B1; ZA200105491B; AU778674B2; SE9900190D0

Description

Nové morfolinobenzamidové soli

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových farmaceuticky přijatelných solí N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu jako (R)-enantiomeru, (S)-enantiomeru nebo racemátů nebo solvátů uvedených solí, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků obsahujících uvedené soli nebo solváty a použití uvedených solí nebo solvátů při léčení.

Cílem tohoto vynálezu.je poskytnout sloučeniny pro léčebné použití, zvláště sloučenin se selektivním účinkem na podskupinu receptorů 5-hydroxytryptaminu, označovaných receptor h5-HT_1B (dříve nazýván receptor

5-HT_b,,_:f;ta) u savců včetně člověka, kteréžto sloučeniny se snadno formulují do farmaceutických prostředků..

Cílem tohoto vynálezu je také poskytnutí sloučenin s léčebným účinkem po orálním podání.

Dosavadní stav techniky

Různé třídy derivátů benzanilidu substituovaného piperazinylem jako antagonistů 5-HT_w jsou zveřejněny mezi jinými v EP 533 266, EP 533 267, EP 533 268, GB 2 273 930 a ve WO 95/11243.

WO 94/13659 zveřejňuje extrémně širokou třídu kondenzovaných benzosloučenin, které mají na aromatickém, kruhu piperidylovou nebo piperazinylovou skupinu substituovanou v poloze para, přičemž u uvedených tříd se ·< · · ·· ·* · • 4 · ··»*·· • « « · ······ · • •α· ······ • · · · · ··· * ο · · * · * tvrdí, že se váží na receptor 5-HT^.

WO 94/21619 zveřejňuje plně aromatické naftalenové kruhové systémy, které mohou být substituovány piperidylovou nebo piperazinylovou skupinou, přičemž u uedených sloučenin se také tvrdí, že jsou mocnými agonisty a antagonisty serotoninu (5HT_X) .

EP 402 923 zveřejňuje 1,2,3,4-tetrahydronaftalenové deriváty substituované 2-aminoalkyl- nebo -alkylenaromatickou skupinou, které jsou dále substituovány na atomu dusíku v poloze 5 tetralinového kruhu, přičemž uvedené sloučeniny působí jako agonisté dopaminu.

U různých poruch centrálního nervového systému, jako je deprese, úzkost atd., se zdá, že zahrnují narušení neurotransmiterů noradrenalinu (NA) a 5-hydroxytryptaminu (5-HT), posledně jmenovaný je také znám jako serotonin. U léčiv nejčastěji používaných při léčení depresí se věří, že působí prostřednictvím zlepšení neurotransmise jednoho nebo obou z těchto fyziologických agonistů. Zdá se, že posílení neurotransmise 5-HT primárně ovlivňuje deprimovanou náladu a úzkost, zatímco posílení noradrenalinové neurotransmise ovlivňuje retardační symptomy objevující se u depresivních pacientů.

U aktivity serotoninu, neboli 5-HT, se má za to, že se účastní mnoha různých typů psychiatrických poruch. Má se například za to, že zvýšení aktivity 5-HT je spojeno s úzkostí, zatímco snížení uvolňování 5-HT je spojováno s depresí. Serotonin je navíc spojován s účastí v tak různých stavech, jako jsou poruchy příjmu potravy, gastrointestinální poruchy, kardiovaskulární regulace a sexuální

chování .

Sloučenina obecného vzorce I uvedená dále mé ve formě báze velmi nízkou rozpustnost ve vodě a velmi pomalou rychlost uvolňování, která je závislá na hodnotě pH, tj. rychlost uvolňování je rozdílná v žaludku a ve střevech. Z hlediska farmaceutického prostředku je velmi obtížné rozpustit bázi dostatečně rychle a udržet ji rozpuštěnou v žaludeční šťávě dokud se neabsorbuje dostatečné množství látky.

Reeeptory 5-HT

Různé účinky 5-HT mohou být spojeny s tou skutečností, že serotonergní neurony stimulují sekreci různých hormonů, např. kortisolu, prolaktinu, beta-endorfinu, vasopresinu a dalších. Sekrece každého z těchto jiných hormonů je zdá se regulována na specifickém základě různými podtypy receptoru 5-HT (serotoninu). Pomocí technik molekulární biologie byly k dnešnímu dni tyto reeeptory klasifikovány jako 5-HT_x, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT,,,

5-HT,,, 5-ΗΤ₆ a 5-HT₇, přičemž - receptor 5-HTj se dále dělí na podtypy 5-HT_la, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E a 5-HT_1F. Každý podtyp receptoru se účastní různé funkce serotoninu a má odlišné vlastnosti.

Regulace transmise 5-HT

Uvolňování 5-HT na nervových zakončeních je regulováno zpětnou vazbou dvěma různými podtypy receptorů

5-HT. Inhibiční autoreceptory 5-HT_1A jsou umístěny na tělech buněk v raphé nuclei, které po stimulaci 5-HT sníží propagaci impulsu v serotoninových neuronech a tím sníží • · · ····· ·· * · » · * 4 9 « uvolňování 5-ΗΤ na nervových zakončeních. Jiný podtyp inhibičních receptorů 5-HT je umístěn na serotoninových nervových zakončeních, receptory h5-HT_1B (u hlodavců receptory r5-HT₁₃) , které regulují synaptickou koncentraci

5-HT ovládáním množství 5-HT, které je uvolňováno.

Antagonista těchto autoreceptorů ze zakončení tedy zvyšuje množství 5-HT uvolněného nervovým impulsem, což bylo ukázáno jak v experimentech in vitro, tak v experimentech in vivo.

Použití antagonisty h5-HT_1Bautoreceptoru ze zakončení tudíž zvýší synaptickou koncentraci 5-HT a usnadní transmisi v serotoninovém systému. To by tedy mělo vést k navození antidepresivního účinku, což je užitečné jako léčivo proti depresi.

Existují také jiná umístění podtypu receptoru hí-HT . Velká část těchto postsynaptických receptorů je zdá se umístěna na nervových zakončeních jiných neuonálních systémů (takzvané heteroreceptory) . Jelikož receptor h5-HTi„. zprostředkovává inhibiční odpovědi, mohl by antagonista tohoto podtypu receptoru také zvšovat uvolňování jiných neurotransmiterů, než je 5-HT.

Sloučeniny, které mají aktivitu h5-HT_1B mohou být podle dobře známých a uznávaných farmakologických testů rozděleny na plné agonisty, částečné angonisty a antagonísty.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí sloučenin, které mají selektivní účinek na h5-HT₁₃ receptoru, výhodně antagonistické vlastnosti, stejně jako mají dobrou biologickou dostupnost, a které mohou být snadno formulovány do farmaceutických prostředků. Sloučeniny podle tohoto vynálezu překvapivě vyřešily výše uvedený problém, protože se rozpouštějí dostatečně rychle a zůstávají rozpuštěné v žaludeční šťávě dokud se neat-sorbuje dostatečné množství látky.

Předložený vynález tudíž poskytuje farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I nebo solváty uvedené soli, kde sloučenina obecného vzorce I je (R)-enantiomerem, (S)-enantiomerem nebo racematem,

(I) za předpokladu, že (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogen(2S,3S)tartrat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogen(2S,3R)tartrat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetra— hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidbenzensulfonat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetra• · • · · · « · · · • « · · · · · · 9 9 9 9 9 hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogen-l,2-ethandisulřonat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogenmaleat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogensulfat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-D-glukonat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogensukcinat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidmethansulfonat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogen-(S)-maleat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamiddihydrogencitrat a hydrochlorid (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu jsou vyloučeny, kteréžto soli mají vysoce selektivní účinek na receptoru hS-HT,,, se snadno formulují do farmaceutických prostředků a • · · · · · · · ·<» ♦ ·* ·· · · * * * rovněž vykazují dostatečnou biologickou dostupnost po orálním podání.

Výhodnými enantiomery jsou (R)-enantiomery.

Výhodnými sloučeninami jsou L-laktat (R)-N[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nařtyl]-4-morfolinobenzamidu, dihydrobromid (R)-N-[5-.

-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, monohydrobromid (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu a dihydrochlorid (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolínobenzamidu.

K vytvoření netoxických farmaceuticky přijatelných solí sloučenin podle tohoto vynálezu s kyselinou mohou být využity jak organické, tak anorganické kyseliny. Ilustrativními kyselinami jsou kyseliny sírová, dusičná, fosforečná, oxalová, chlorovodíková, mravenčí, bromovodíková, citrónová, octová, mléčná, vinná, dibenzoylvinná, díacetylvinná, palmová, ethandisulfonová, sulfamová, jantarová, propionová, glykolová, jablečná, glukonová, pyrohroznová, fenyloctová, 4-aminobenzoová, anthranilová, salicylová, 4-aminosalicylová, 4-hydroxybenzoová, 3,4-dihydroxybenzoová, 3,5-dihydroxybenzoová,

3-hydroxy-2-naftová, nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, sulfanilová, naftalensulfonová, askorbová, cyklohexylsulfamová, fumarová, maleinová a benzoová. Tyto soli se rychle připraví způsoby známými v oboru.

·· · 9 99 ·· • · · · · · · · · · · ··· 9 9 9 9 9 · 9 9 · · 9 9 9 9

9 9 9 9·99

99 9 99 9 99 99 9

Výhodnými solváty sloučenin podle tohoto vynálezu jsou hydráty. Jiné solváty se mohou vytvořit z rozpouštědel jako jsou ethylacetát, ethanol nebo aceton.

Solváty solí se snadno připraví způsoby známými v oboru.

Farmaceutické prostředky

V druhém aspektu poskytuje předložený vynález snadno for,mulovaný farmaceutický prostředek zahrnující jako aktivní složku terapeuticky účinné množství farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I nebo solvát uvedené solijako enantiomer nebo racemát nebo kombinaci takových solí a/nebo solvátů, případně ve spojení s ředidly, pomocnými látkami nebo inertními nosiči.

Podle předloženého vynálezu bude sloučenina podle tohoto vynálezu normálně podávána orálně, rektálně nebo injekčně, ve formě farmaceutických prostředků zahrnujících aktivní složku buď jako jako farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, např. hydrochloridy, hydrobromidy, laktaty, acetaty,. fosfáty, sulfáty, sulfamáty, citráty, tartraty, oxalaty apod. nebo jako solvát takové soli ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. Dávková forma může být tuhý, polotuhý nebo kapalný prostředek. Obvykle bude aktivní látka tvořit mezi 0,1 a 99 % hmotnostími prostředku, specifičtěji mezi 0,5 a 20 % hmotnostními pro prostředky určené pro injekci a mezi 0,2 a 50 % hmotnostními pro prostředky vhodné pro orální podání.

Pro výrobu farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě

9 9 9 9 · · ·

9« · · 9 · · · 99 9 9 dávkové jednotky pro orální aplikaci může být zvolená sloučenina smíchána s tuhou pomocnou látkou, např.

laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škoby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivý, jako je želatina, nebo polyvinylpyrrolidon a lubrikantem, jako je stearat hořečnatý, stearat vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin, apod. a potom stlačena do tablety. Pokud jsou požadovány potahované tablety, mohou být jádra, připravená jak je popsáno výše, potažena koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat např. arabskou gumu, želatinu, talek, oxid titaničitý apod. Alternativně může být tableta potažena polymerem známým odborníkovi v oboru, rozpuštěným v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel. K těmto potahům mohou být přidána barviva, aby se snadno rozlišily tablety obsahující různé aktivní látky nebo různá množství aktivní sloučeniny.

Pro přípravu měkkých želatinových kapslí může být aktivní látka smíchána s např. rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želetinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní látky, přičemž se použije jakákoli z výše zmíněných pomocných látek pro tablety, např. laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby (např. bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin), deriváty celulózy nebo želatina. Do tvrdé želatinové kapsle může léčivo být také plněno v kapalné nebo polotuhré podobě.

Dávkové jednotky pro rektální aplikaci mohou být roztoky nebo suspenze nebo mohou být připraveny ve formě čípků obsahujících aktivní látku ve směsi s neutrální

- 10 ··· ··*··· ·« ··· ··* ·» »· ··· mastnou bází, nebo želatinových rektálních kapslí obsahujících aktivní látku ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem. Kapalné prostředky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od asi 0,1 % do asi 20 % hmotnostních aktivní látky zde popsané, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Případně mohou takové prostředky obsahovat barviva, příchutě, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťující činidlo nebo jiné pomocné látky známé odborníkovi v oboru.

Roztoky pro parenterální aplikace injekcí mohou být připraveny ve formě vodného roztoku farmaceuticky přijatelné soli aktivní látky rozpustné ve vodě, výhodně v koncentraci od asi 0,1 % do asi 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufrovací činidla a mohou příhodně být poskytnuty v ampulích o různých dávkových jednotkách.

Vhodné denní dávky sloučeniny podle předloženého vynálezu pro terapeutické použití u lidí jsou asi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním použití a 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním použití.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity spolu s inhibitorem zpětného příjmu 5-HT, jako je fluoxetin, paroxetin, citalopram, klomipramin, sertralin, alaproklat nebo fluovoxamin, výhodně paroxetin nebo citalopram. Další možnou kombinací je použití sloučeniny podle předloženého vynálezu spolu s inhibitorem monoaminooxidasy, jako je moklobemid, tranylcypramin, brofaromid nebo fenelzin, výhodně moklobemid nebo • a

- 11 • · ·« · · * · a·· • · · · a a a a • · · · ••aaaa • aa · » · · · ·· «·· ··· ·♦ ·· a fenelzin. Ještě další možnou kombinací je sloučenina podle předloženého vynálezu spolu s antagonistou 5-HT_lft, jako jsou sloučeniny zveřejněné ve WO 96/33710, výhodně (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluor-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran.

Lékařské a farmaceutické použití

V dalším aspektu poskytuje předložený vynález použití sloučenin, obecného vzorce I při léčení jako antagonistů h5-H>|lb, parciálních agonistů nebo úplných agonistů, výhodně'’j ako antagonistů a použití pří léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem. Příklady takových poruch jsou poruchy CNS, jako poručhy nálady (deprese, velké depresivní episody, dysthymie, sezónní afektivní porucha, depresivní fáze bipolární poruchy), úzkostné poruchy (obsesivní kompulsivní porucha, panická porucha s/bez agarofobie, sociální fóbie, specifické fóbie, generalizovaná úzkostná porucha, postraumatická stresová porucha), poruchy osobnosti (poruchy ovládání nutkání, trichotellomanie), obezita, anorexie, bulimie, premenstruální syndrom, sexuální poruchy, alkoholismus, zneužívání tabáku, autismus, nedostatek pozornosti, hyperaktivní porucha, migréna, poruchy paměti (zhoršení paměti spojené s věkem, presenilní a senilní demence), patologická agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy (např. hyperprolaktinemíe), mrtvice, dyskinezie,

Parkinsonova porucha, termoegulace, bolest a hypertenze.

Jiné příklady poruch zprostředkovaných hydroxytryptaminem jsou močová inkontinence, vasospasmus a růstová kontrola tumorů (např. plicního karcinomu).

Způsoby přípravy

♦ ·

Předložený vynález se také týká způsobů výroby sloučenin podle tohoto vynálezu.

Způsoby přípravy meziproduktů (i) Benzylace sloučeniny vzorce II, buď jako racemátů nebo jako enantiomerů,

(Π) k získání sloučeniny obecného vzorce III, se může provést reakcí s vhodným benzylačním činidlem, např. benzylhalogenidem, jako je benzylbromid nebo benzylchlorid, nebo aktivovaným alkoholem, např. benzylmesylatem nebo benzyltosylatem. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny vzorce II ve vhodném rozpouštědle, např. N,N-dimethylformamidu, acetonu nebo acetonitrilu s vhodnou bází, např. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ nebo trialkylaminem, jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí +20 °C až +150

C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, např. jodidu draselného nebo jodidu sodného, může zvýšit rychlost reakce.

(ii) Demethylace sloučeniny obecného vzorce III, • 9

- 13 9

99 • 9 * 9 • · ·

9*

9» • 90 ·· • 9

9*9 • ·

9 9 • »

9* *

σπ) k získání sloučeniny obecného vzorce IV, se může provádět tím, že se sloučenina vystaví působení kyselého činidla, jako je vodný HBr, HI, HBr/CH₃COOH, BBr₃, A1C1₃ a pyrídin-HCl, nebo bázického nukleofilního činidla, jako je CH C,.H,S~ nebo C₃H₅S' ve vhodném rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly mohou být methylenchlorid nebo chloroform a reakce může probíhat od -78 °C do +60 °C.

(ii i) Konverze sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce V

(IV) (V) se může provádět reakcí se sloučeninou obecného vzorce VI,

(VI)

- 14 • ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 · • « · ·«··€· «· 99 9 99 9 9 9 ·· ·»· ve kterém X znamená odštěpitelnou skupinu, např. halogen jako je chlor, brom nebo jod, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupinu, jako je p-toluensulfonyloxyskupina a R, a

R_h jsou vodík nebo nižší alkylová skupina, např. methyl.

Způsob se může provádět se solí sloučeniny obecného vzorce

IV, která se získá reakcí s bází, jako je K₂CO₃, Na₂CO,,

KOH, NaOH, BuLi nebo NaH. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém rozouštědle, jako je dioxan, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, benzen nebo petrolether a reakce může probíhat od +20 °C do + 150 C.

(iv) Přesmyk sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce VII

(V) (VII) se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, dioxan,

1,1,3,3-tetramethylmočovina, tetrahydrofuran nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné s vhodnou bází, např.

K CO ., KOH, terč.-butoxidem draselným nebo NaH při teplotě v rozmezí od +20 °C do +150 °C. Přítomnost spolurozpouštědla, jako je 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon nebo triamidu kyseliny hexamethylfosforečné v příhodné koncentraci v rozpouštědle může zvýšit rychlost reakce.

»

- 15 (v; Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce VIII se může provádět v kyselém prostředí za použití kyselin, jako je H₂SO₄, HCl nebo HBr ve vhodném rozpouštědle, např. H₂0, ethanolu, methanolu nebo jejich směsi a reakce může probíhat mezi +20 °C a +100 °C nebo v zásaditém prostředí za použití bází, jako je NaOH nebo KOH ve vhodném rozpouštědle, např. H₂O, ethanolu, methanolu nebo jejich směsi a reakce může probíhat od +20 °C do +100 c.

(vi) Konverze sloučeniny obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce IX

se může provádět reakcí se sloučeninou obecného vzorce X —n

O

HO

HO n-ch₃ o (X)

Způsob se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém/bezvodém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je N,N'-karbonyldiimidazol a reakce může

- 16 <ύ · . LiA1H₄ ve tetrazpětného * « 4 ♦ · 4 · * «44 • · 9 ·»···· • · 9« 4 · « 4 « · · 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 «44 «44 Μ «· » « probíhat mezi +20 °C a +130 °C. Reakce je následována redukcí imidu vhodným redukčním činidlem, např vhodném rozpouštědle, např. diethyletheru nebo hydrofuranu při teplotě mezi +20 °C a teplotou toku.

(vii) Halogenace sloučeniny vzorce IX

Hal

N-(Bn), k získání sloučeniny obecného vzorce XI se může provádět aromatickou elektrofilní substitucí za použití vhodného halogenačního činidla, jako je Br₂, Cl₂, I₂, IC1 nebo SO-.C1,. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny vzorce IX v příhodném rozpouštědle, např. kyselině octové, směsi HCl/ethanol nebo vodě, s nebo bez vhodné báze, např. octanu alkalického kovu, jako je octan sodný, a při reakční teplotě od - 20 °C do teploty místnosti.

(viii) Konverze sloučeniny obecného vzorce XI na sloučeninu obecného vzorce XII se může provádět substitucí kov-halogen v příhodném aprotickém bezvodém rozpouštědle, tetrahydrofuran nebo diethylether,za použití vhodného alkyllithia nebo kovu, např. buthyllithia, lithia nebo hořčíkových hoblin, následovanou zpracováním příhodným • ·

- 17 « · · · · · «· · • · · *> · · • · · · · · o« ··< ··· · · alkylhalogenidem, jako je methyljodid, ethylbromid nebo propyljodid a reakce se může provádět při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti, následovanou odštěpením benzylových skupin hydrogenací na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu a při reakční teplotě od +20 °C do +120 °C.

Způsob přípravy konečného produktu

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny podle tohoto vynálezu acylací sloučeniny vzorce XII

I I

CH. CH₃ (xn> ; rn aktivovanou kyselinou 4-mor±olinobenzoovou a reakcí báze s organickou nebo anorganickou kyselinou k vytvoření soli se solvátem nebo bez něj.

Acylace se tedy může provádět reakcí sloučeniny vzorce XII s kyselým chloridem nebo s kyselým bromidem kyseliny 4-morfolinobenzoové ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform s vhodnou bází, např. trialkylaminem, jako je triethylamín, při teplotě od -20 °C do teploty zpětného toku nebo aktivací karboxylové funkční skupiny v kyselině 4-morfolinobenzoové aktivačním činidlem, jako je N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid nebo chlorid difenylfosfinu s nebo bez vhodné báze, jako je N-methylmorfolin, ve vhodném

- 18 • * « · ♦ ♦ « · · · 9 9 9 ·

9 9 9 9 9

9 99» 99 9 9 9 rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, přičemž reakce se může provádět při teplotě od +20 °C do +150 °C.

Dále se farmaceutická sůl sloučeniny obecného vzorce I může získat reakcí báze s příslušnou kyselinou ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, např. methanol, ethanol nebo 2-propanol, nebo v jiném příhodném rozpouštědle, jako je voda, ethylacetát, hexan, tetrahydrofuran, aceton, acetonitril, chloroform nebo jejich směsi. Způsob se může provádět při různých teplotách od -30 °C do teploty zpětného toku. Sůl vytvořená výše uvedeným způsobem se může vytvořit jako solvát.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady vynález popisují, nikoli však omezují.

Příklad 1 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen

K roztoku hydrochloridu (R)-8-methoxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (24 g, 0,11 mol) v acetonitrilu (600 ml) se přidá uhličitan draselný (53 g, 0,39 mol), jodid draselný (katalytické množství) a benzylbromid (34 ml, 0,28 mol). Reakční směs se míchá při zpětném toku po dobu 35 hodin. Poté, co se sraženina odfiltruje a acetonitril odpaří ve vakuu, se odparek rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší (Na SO₄) a odpaří ve vakuu, aby se získal surový produkt,

- 19 » « · · ···*·· • « · · · · » t · 4 4 4 «> 4 4 « · » · 4 který se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetat, (3:1) jako eluentu. Výtěžek: 36 g (91

%) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílá tuhé látky:

t.t. 105 až 107 °C, [a]²ý +124° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 357 .(100, M⁺) .

Příklad 2 (R)-7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (R)-2-N,N Dibenzylamino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (43 g, 0,12 mol) se rozpustí v diethyletheru (800 ml) a po kapkách se přidá přebytek roztoku HCI v etheru. Sraženina se zfiltruje a vysuší ve vakuu, aby se získala bílá tuhá látka. Tento surový produkt (42 g, 0,11 mol) se rozpustí v bezvodém methylenchloridu (1 litr) a ochladí se na -60 °C. K roztoku se po kapkách přidá bromid boritý (16 ml, 0,15 mol), rozpuštěný v bezvodém methylenchloridu (100 ml).

Reakční teplota se nechá dosáhnou -5 °C a udržuje se na této hodnotě přes noc. K ledově studenému roztoku se po kapkách přidá 2M vodný roztok hydroxidu amonného a směs se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, aby se získal surový odparek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: methylenchlorid) se získá 34 g (93% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako viskózní čirý olej: [a]²¹D +118° (c = 1,5, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 343 (53, M⁺) .

Příklad 3

- 20 · · · · · · • 4 ·9 · · » ·, · * · ·«· ··««· ·« ·· ···»·· « · 9 9 9 9 9 • · · · · 9 9 9 * · · * · (R)-2-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-2-methylpropanamid (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftol (10 g, 29 mmol) se 1 hodinu míchá v bezvodém dioxanu (150 ml) s hydridem sodným (80% v oleji, 0,96 g, mmol). Přidá se 2-brom-2-methylpropanamid (4,8 g, 29 mmol, popsaný v Coutts, I. G. C., Southcott, M. R. J.

Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 767-770 (1990)) a reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá na 100 °C. Po ochlazení se vysrážený bromid sodný odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid.

Organická fáze se oddělí, vysuší (Na₂SOJ , zfiltruje a odpaří, aby se získal surový produkt, který se vyčistí na sloupci silikagelu za použití methyíenchloridu jako eluentu. Výtěžek: 9,6 g (76 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílých krystalů: t.t. 125 až 126 °C, [ap\ +98° (c = 1,1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 428 (13, M⁺) .

Příklad 4 (R)-Ν-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid

K roztoku (R)-2-(7-N,N dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-2-methylpropanamidu (9,1 g, 21 mmol) v bezvodém 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)pyrimidonu (10 ml) a suchém N,N-dimethylformamidu (100 ml) se přidá hydrid sodný (80% v oleji, 1,4 g, 47 mmol) a reakční směs 8 hodin se zahřívá na 130 °C. Roztok se vlije do směsi ledu a vody a extrahuje se 3-krát ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší (Na₂SO.,ý ,

- 21 « · · ·<···« ·· ··· ··· · · ·* <

zfiltruje a odpaří ve vakuu. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol nasycený NH,,

100:0,5) se získá 7,6 g (84% výtěžek) jako bílé krystaly,

t.t. 134 až 135 °C, [a]²V +130° (c = 1,1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 428 (1, M⁺) .

'%3

Příklad 5 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl-2-hydroxy-2-methylpropionamid (7,4 g, 17 mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (200 ml) a 20% vodného roztoku HCI (300 ml) a 8 hodin se zahřívá ke zpětnému toku. Ethanol se odpaří ve vakuu zbývající roztok se 2-krát promyje diethyletherem a ochladí se na ledové lázni. Po alkalizaci 45% vodným roztokem hydroxidu sodného se směs extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu.

Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití chloroformu

Λ jako eluentu se získá 3,8 g (76% výtěžek) sloučeniny pojmenované v, záhlaví jako světle hnědého oleje: [a]²³,, +124 (c = 0,9, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 342 (92, M⁺) .

Př)klad 6 (R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-4-N-methylpiperazin-2,6-díon

1,1'-Karbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) se přidá k míchané suspenzi kyseliny methyliminodioctové (2,7 g, 18 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml). Reakční

- 22 *· · * 0 · ···« · · · · 0 · ·

000 00000 00 00 000000 000 00000 .«· 000 '0 00 00 0· 0 směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Potom se přidá (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,7 g, 17 mmol) a v míchání při zpětném toku se pokračuje 17 hodin. Přidá se další množství 1,1’-karbonyldiimidazolu (2,9 g, 18 mmol) a v zahřívání při zpětném toku se pokračuje dalších 17 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový produkt se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol nasycené NH₃ (100:0,5) jako eluentu. Výtěžek: 6,6 g (87%) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oleje: [a]²¹D +90° (c = 0,52, chloroform),

EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 453 (8, M⁺) .

i

Příklad 7 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-4-methylpiperazin-2,6-dion (1,4 g, 3,1 mmol) se přidá k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,57 g, 15 mmol) v bezvodém diethyletheru (70 ml). Reakční směs se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakce se uhasí přidáním vody (0,60 ml), 15% vodného roztoku hydroxidu sodného (0,60 ml) a znovu vody (1,8 ml). Směs se zfiltruje, vysuší (Na,SO_;) a odpaří ve vakuu. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol nasycené NH₃ (100:2) jako eluentu se získá 1,0 g (79% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako viskózního oleje: [a] ²¹D + 53 (c = 0,5, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intensita) 425 (2, M⁺) .

Příklad 8

- 23 • · · · · · · · (R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

K roztoku (R)-2-N,N dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydronafthalenu (2,8 g, 6,5 mmol) a octanu sodného (6,8 g, 83 mmol) v kyselině octové (100 ml) se v jedné dávce přidá brom (370 μΐ, 7,2 mmol) a reakční směs se 5j minut míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbývající tuhá látka se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid a vychladí na ledové lázni. Vodná fáze se alkalizuje 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu, aby se získal surový produkt, který se vyčistí sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol nasycené NH₃ (100:2) jako eluentu. Výtěžek: 2 g (61%) viskózního hnědého oleje: EIMS(70 eV) m/z (relativní intenzita) 503 a 505 (0, 6, M⁺) .

Přiklad 9 (R) -2-N, N-Dibeiizylamino-5-methyl-8- (4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-brom-8-(4-methylpíperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (16 g, 0,31 mol) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (300 ml) a ochladí se na -78 °C pod atmosférou argonu. K roztoku se po kapkách během 45 minut při maximální teplotě -76 ^CC přidá n-butyllithium (19 ml, 1,6M v hexanu, 0,31 mol). Tmavě zelený roztok se míchá dalších 20 minut. Během 25 minut se při maximální teplotě -74 °C po kapkách přidá roztok methyljodidu (1,9 ml, 0,31 mol) v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (10 ml), v důsledku čehož

- 24 ··· · · · · ·

9· ··* ♦ ·· ·· ·· · zelená barva zmizí. Reakční směs se míchá při -78 °C 50 minut a při 0 °C 50 minut. Reakce se uhasí isopropylalkoholem (3 ml) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Odparek se rozdělí mezi ethylacetát (300 ml) a H₂0 (30 ml) a fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného (30 ml). Po vysušení (Na_;SOJ a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 15 g surového produktu.

Vyčištěním sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití směsi ethylacetat/triethylamin (100:1) jako eluentu se získá 11 g (82% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako hnědého oleje: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 439 (5, M⁺) , [alfa]²²D +86° (c = 0,05, CHCIJ .

Příklad 10 (R)-2-Amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl )-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (28 g, 64 mmol) se rozpustí v kyselině octové (280 ml) a vloží s do Buchiho skleněného autoklávu (1 litr). Přidá se 10% palladium na aktivním uhlí (2,8 g, obsahující 50% H₂0) .

Reakční směs se míchá při 70 °C a při tlaku vodíku 500 kPa

3,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát (400 ml) a vodu (100 ml) a ochladí se na ledové lázni. Hodnosta pH se upraví na 12 přidáním vodného roztoku NaOH (45%) a fáze se oddělí. Vodná fáze se reextrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší (Na₂SO₄ ) . Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 18 g (99% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako hnědého oleje. EIMS

- 25 (70 eV) m/z (relativní intenzita) 259 (34, M⁺) [alfa]-/ -1,1 (c = 0,09, CHCI,) .

Příklad 11 (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro -2 -naft yl]-4-morfolinoben z amid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (23,3 g, 113 mmol, popsána v: Gegutis, J., Rasteikiene, L., Degutiene, A.,

Zh. Org. Khim., 14 (10), 2060 - 2064 (1978)) a l,l’-karbonyldiimidazol (19,2 g, 118 mmol) rozpuštěné v v bezvodém N,N'-dimethylformamidu (250 ml) se míchají při teplotě 7 5 °C 2 hodiny a ochaldí se na teplotu místnosti. K roztoku se přidá (R)-2-amino 5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl.)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen )27,8 g, 107 mmol) rozpuštěný v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (250 ml), reakční směs se míchá 58 hodin, čímž se získá bílá suspenze. Sraženina se odfiltruje a vysuší ve vakuu, čímž se získá 13,3 g surového produktu. Matečný roztok se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 65 g surového materiálu, který se rozdělí mezi CH₂C1, (500 ml) a vodu (70 ml). Organická vrstva se promyje vodou (70 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 70 ml) a vysuší )síran sodný). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 40 g. Tyto dvě části se spojí a rekrystalizují, třikrát, z bezvodého methanolu k získání 33,6 g (70% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílých jehliček: t.t. 236 až 237 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intensita) 448 (3, MK) , [alfa]·'/, -60° (c = 0,15, chloroform).

Soli (R)-N-(5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu

- 26 • ·

Veškeré teploty tání jsou stanoveny za použití diferenční skanovací kalorimetrie (DSC). Teplotní skanovací rychlost byla 10 °C za minutu, přičemž se vycházelo z teploty místnosti. Vzorky se podrobily stanovení na hliníkových pánvích s volnými poklicemi pod atmosférou dusíku.

*

Příklad 12

L-Laktat N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu

K t^lému roztoku N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -!·> 2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (1,0 g, 2,2 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá kyselina L-mléčná (240 mg, 2,7 mmol) a roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a bílý odparek se za zahřívání rozpustí ve 2-propanolu (20 ml). Po přidání diethyletheru (10 ml) se roztok nechá ©chladit na teplotu místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje a vysuší ve vakuu k získání 360 mg (30% výtěžek) požadovaného produktu jako bílých krystalů: t.. t.. 130 až 140 °C. Analyticky vypočítáno pro C₂₇H₃gN₄O-,x C_;H,O,: C, 66,9, H, 7,9, N, 10,4. Nalezeno: C, 66,6, H, 7,9, N, 10,3.

Přiklad 13

L-Askorbat N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu

K teplému roztoku N-[5-methyl-8-(4-methylpipe- 27 • fe · * ·· ·· «··· ···· · ♦ · • · · · · · · · ·· · · ······ • · · ····· ·· ··· ··· ·· ·· · razin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (1,0 g, 2,2 mmol) v methanolu (30 ml) se přidá roztok kyseliny L-askorbové (475 mg, 2,7 mmol) v methanolu (20 ml) a roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti.

Asi 25 ml rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbývající roztok se 2,5 hodiny nechá stát při teplotě místnosti.

Krystaly se odfiltrují a vysuší ve vakuu k získání 1,3 g (92% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle šedých krystalů: t.t. 235 až 245 °C. Analyticky vypočítáno pro C,₇H_mN,:O₂xC_ěHA: C, 61,7, H, 7,2, N, 8,7. Nalezeno: C,

61,9, H, 7,0, N, 8,9.

Příklad 14

Salicylat N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu

K vroucímu roztoku N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (1,0 g, 2,2 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá roztok kyseliny salicylové (400 mg, 2,9 mmol) v ethanolu (10 ml) a roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbývající roztok (20 ml) se nechá ochladit na teplotu místnosti. Roztok se přes víkend dá do mrazničky. Krystaly se odfiltrují a vysuší ve vakuu k získání 1,2 g (86% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílých krystalů: t.t. 235 až 240 °C. Analyticky vypočítáno pro C₂₇H₃₆N₄O₂xC₇H₆O₃: C, 69,6, H, 7,2,

N, 9,6. Nalezeno: C, 69,5, H, 7,2, N, 9,5.

Příklad 15

Glykolat N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)- 28 • · · ····· • · · ·· ··· · · ·· ·

-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu

K horkému roztoku N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (1,0 g, 2,2 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá horký roztok kyseliny glykolové (200 mg, 2,6 mmol) v ethanolu (10 ml). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a ke zbývajícímu roztoku (20 ml) se přidává vroucí ethylacetát až se roztok zakalí. Po několika minutách varu se roztok nechá ochladit a přes noc se vloží do chladničky. Krystaly se odfiltrují a vysuší ve vakuu k získání 1,0 g (83% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílých krystalů: Analyticky vypočítáno pro C₂₇H₃₆N₄O₂xC₇H₆O₃x2H2O: C, 62,1, H, 7,9, N,

10,0. Nalezeno: C, 62,7, H, 7,7, N, 9,6.

Příklad 16

Dihydrobromid N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu

N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2, 3,4-tetrahydro-2-naftyl]-'4-morfolinobenzamid (2,0 g,

4,5 mmol) se rozpustí v bezvodém. tetrahydrofuranu (55 ml) a přidává se etherický roztok bromovodíku až je roztok kyselý. Bílá tuhá látka se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší k získání surové tuhé látky. Surová tuhá látka se rekrystalizuje ze směsi absolutní ethanol/ethylacetat k získání 0,78 g (29% výtěžek) bílých průsvitných krystalů: t.t. 250 až 265 °C. Analyticky vypočítáno pro C._?H.,Br₃N₄O₂xC₇H₆O₃: C, 53,1, H, 6,3, Br, 26,2, N, 9,2. Nalezeno: C, 53,0, H, 6,4, Br, 26,3, N, 9,0.

Přiklad 17

Dihydrochlorid N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu

N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (2,0 g,

4,5 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (55 ml) a přidává se etherický roztok chlorovodíku až je roztok kyselý. Bílá tuhá látka se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší k získání surové hygroskopické tuhé látky. Surová tuhá látka se rekrystalizuje, dvakrát, ze směsí ethanol/ethylacetát k získání 0,11 g (16% výtěžek) malých, tvrdých bílých krystalů. Analyticky vypočítáno pro C..H.,C1..N₄O.xC-Η,Ο.: C, 62,2, H, 7,3, Cl, 13,6, N, 10,7. Nalezeno: C, 62,1, H, 7,4, Cl, 13,4, N, 10,8.

Příklad 18

Monohydrobromid N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1, 2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu

V isopropanolu (170 ml) se rozpustí imidazol (16,3 g, 239 mmol) a po kapkách se přidá kyselina bromovodíková (34% hmotnostně v kyselině octové, 49,5 ml,

218 mmol). Tento roztok se přidá k suspenzi N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (89,2 g, 198 mmol) v isopropanolu (710 ml) při teplotě 40 °C. Po dokončení přidávání se směs 3 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Po ochlazení na teplotu 0 °C se filtrací shromáždí krystaly a vysuší se při teplotě 60 °C ve vakuu k získání 98,5 g (93,6% výtěžek) surového monohydrobromidu.

- 30 ·· · » ř» «» • · ·· ·· · · · · · • · · ····· ··· · · · » · « · ··· · · · » » ·· ·

Výše uvedený surový monohydrobromid (96,6 g, 182 mmol) se rekrystalizuje z 95% ethanolu (5 % vody objemově,

598 ml) a ethylacetátu (2280 ml) při teplotě 60 až 70 °C a suspenze se před filtrací pomalu ochladí na teplotu -10 °C. Krystaly se shromáždí filtrací a vysuší se při teplotě 60 °C ve vakuu k získání 87,7 g (91% výtěžek) světle růžových krystalů: t.t. 265 °C (rozklad).

•H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,24 (d, J = 7,5 Hz, ÍH) , 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6, 92 - 7,08 (m, ÍH) , 7,01 (d, J = 7,5

Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, ÍH),

3,61 - 4,07 (m, 5H), 2,42 -3,61 (m, 16H), 2,84 (s, 3H),

2,00 - 2,20 (m, ÍH), 2,15 (s, 3H), 1,63 - 1,88 (m, 1H).

Farmakologie

Stimulace uvolňování [³H]-5-HT z okcipitální části mozkové kúry morčat elektrickým polem [³H]-5-HT se uvolňuje stimulací elektrickým polem z řezů okcipitální mozkové kůry morčat, která byla preinkubována [³H]-5-HT. Toto uvolňování se podobá uvolňování zapříčiněnému nervovou stimulací, např. exocytálnímu uvolňování ze serotoninergních nervových zakončení, závisejícímu na přítomnosti Ca²⁺v inkubačním mediu. Uvolňování

5-HT je regulováno na úrovni nervových zakončení autoreceptory, kterému morčat (podobně jako u lidí) patří k podtypu h5-HT_;B receptorů. Agonisté h5-HT_1B receptorů tedy snižují množství [³H]-5-HT uvolněného stimulací elektrickým polem, zatímco uvolňování je zvýšeno antagonisty tohoto typu receptorů. Testování sloučenin touto metodou je tudíž příhodnou screeningovou technikou pro stanovování

- 31 • 9 » 9 9 • · ·' · • 9 «9 » t « . · 9 9 • · · · · ♦ ·· · «

9 ^z 9 9

V ·· 99 · účinnosti a funkčních účinků nových agonistů a antagonistů receptorů h5-HT₁₃.

Postupy a materiály

Složejaú pufru (mM) : NaHCO₃ (25), NaH₂PO₄.H,O (1,2), NaCl (117

Cl (6), MgSO₄x7H₂O (1,2), CaCl₂ (1,3), EDTA Na₂ (0,0l||£ Pufr se přinejmenším 30 minut před použitím probuj^lavá plynem. Hodnota pH pufru je asi 7,2 při teplotě místnosti, ale při 37 °C stoupá na 7,4.

Příprava řezů okcipitální části mozkové kůry

Morčata (200 až 250 g) se dekapitují a celé mozky se vyjmou. Odřízne se okcipitální část mozkové kůry a pomocí Mcllwainova kráječe se nakrájí na řezy 0,4x4 mm. Bílá část tkáně se před krájením musí opatrně odstranit pinzetou. Řezy se inkubují v 5 ml pufru za přítomnosti 5 mM pargylinchloridu. Po inkubaci 0,1 mM [³H]-5-HT po dalších 30 minut se řezy přenesou do zkumavky a 3-krát se promyjí stejným objemem pufru. Řezy se přenesou pomocí plastikové pipety do promývacích komůrek a 40 minut se promývají pufrem za přítomnosti inhibitoru zpětného příjmu serotoninu citalopramu o koncentraci 2,5 μΜ s průtokem 0,5 ml za minutu.

Elektrická stimulace uvolňování 5-HT

Promývací pufr se shromáždí do 2ml frakcí. Řezy se stimulují elektřinou řadou pulsů o frekvenci 3 Hz, trvání 2 ms a proudem 30 mA po dobu 3 minut při 4. a 13. frakci. Testovaná léčiva se přidávají od 8. frakce až do konce experimentu.

o ·

- 32 -,

Výsledky

První stimulace elektřinou (nebo K⁺) vede k uvolnění standardního množství [³H]-5-HT (SJ . Před první a druhou stimulací se do media přidá antagonista h5-HT_2B, což po druhé stimulaci vede ke zvýšenému uvolňování (S₂) závislém na dávce. Viz obr. 1.

Poměr SýS;,, který je procentem uvolněného [Ή]-5-ΗΤ při druhé stimulaci (S₂) děleným procentem první stimulace (S,) , se použije ke stanovení účinků léčiva na uvolňování transmiteru.

Stanovení rozpustnosti N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-náftyl]-4-morfolinobenzamidu a jeho odpovídajících solí

Postup

Přebytek N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu nebo jeho odpovídajících solí se přidá k přečištěné vodě. Tento roztok se přes noc protřepává ve vodní lázni, přičemž se teplota udržuje za použití termostatu (Julabo SW a U3, 60 kmitů za minutu) na 25 °C. Nasycený roztok se odstředí, zfiltruje přes filtr 0,45 m Gelman GHP Acrodisc^(R) 13, naředí se a stanoví se pomocí HPLC.

Výsledky

Rozpustnost báze N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu ve vodě

4 • 6 6	η · 0 • 4 4 4 • «4 ·	• « · · 9 *
• • · ·	4 «J 6 • · · «·	4 4 4 4 ·

při teplotě 25 °C

0,034 mg/ml

Rozpustnost různých solí N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu ve vodě při teplotě 25 °C

Sůl (příklad)

Rozpustnost

L-Laktat

L-Askorbat

Salicylat

Glykolat

Dihydrobromid

18,8

4,2

0,29 větší než 23,6

4,6

Z výše uvedeného srovnání základní sloučenina a četných představitelů jejích solí je jasné, že soli sloučeninypodle obecného vzorce I jsou větší měrou rozpustné ve vodě ve srovnání s bází a tedy vhodnější pro přípravu farmaceutických prostředků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceuticky přijatelná.sůl sloučeniny obecného vzorce I nebo solvát uvedené soli, kde sloučenina obecného vzorce I je (R)-enantiomerem, (S)-enantiomerem nebo racematem, (D za předpokladu, že (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogen(2S,3S)tartrat, (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogen(2S,3R)tartrat, (R) -N-[5-methyl-8- (4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetra-r hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidbenzensulfonat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogen-1,2-ethandisulf onat, (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogenmaleat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogensulfat,

- 35 (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-D-glukonat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogensúkcinat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidmethansulfonat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidhydrogen-(S)-maleat, (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamiddihydrogencitrat a hydrochlorid (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu jsou vyloučeny.
2. Farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, kde sloučenina obecného vzorce I je (R)-enantiomerem nebo sol vátém uvedené soli.
3. Súl nebo solvát podle nároku 1, kterou je L-laktat (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu nebo jeho solvát.
4. Súl nebo solvát podle nároku 1, kterou je L-askorbat (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetra- 36 • « · · ♦ · · • · · · ί» ·β· ·· · * hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu nebo jeho solvát.
5. Sůl nebo solvát podle nároku 1, kterou je salicylat (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu nebo jeho solvát.
6. Sul nebo solvát podle nároku 1, kterou je glykolat (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2, 3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu nebo jeho solvát.
7. Sůl nebo solvát podle nároku 1, kterou je dihydrobromid (R) -N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu nebo jeho solvát.
8. Sůl nebo solvát podle nároku 1, kterou je monohydrobromid. (R) -N-[5-methyl-8- (4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-t.etrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu nebo jeho solvát.
9. Sůl nebo solvát podle nároku 1, kterou je dihydrochlorid (R) -N-[5-methyl-8-(4-meťhylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu nebo jeho «

solvát.
10. Farmaceutický prostředek vyznačující se t :í m, že obsahuje jako aktivní složku terapeuticky aktivní množství soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 nebo kombinaci takových solí a/nebo solvátů, případně ve spojení s ředidly, pomocnými látkami nebo inertními nosiči.

- 37 • I · *>

• · • · tt· *
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, pro použití při léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
12. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 10 nebo 11, pro použití při léčení poruch nálady, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruálního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, zneužívání tabáku, autismu, nedostatku pozornosti, hyperaktivní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy, mrtvice, dyskinezie,‘Parkinsonovy nemoci, poruch termoregulace, bolesti, hypertenze, močové inkontinence, vasospasmu a růstové kontroly tumorů.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 pro použití při léčbě velké depresivní poruchy.
14. Sůl nebo solvát podle nároku 1, jak je definováno podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, pro použití při léčení.
15. Sůl nebo solvát podle nároku 1, jak je definováno v nároku 14, pro použití při léčení poruch centrální nervové soustavy.
16. Sůl nebo solvát podle nároku 1, jak je definováno v nároku 15, pro použití při léčení poruch nálady, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruálního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, zneužívání tabáku, autismu, nedostatku pozornosti, hyperaktivní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické-agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy nemoci, poruch termoregulace, bolesti a hypertenze.

- 38 • β · ♦ · · · « »f · · e »* · ·« * ·
17. Sůl nebo solvát podle nároku 1, jak je definováno v nároku 16, pro použití při léčení velké depresivní poruchy.
18. Sůl nebo solvát podle nároku 1, jak je definováno v nároku 14, pro použití při léčení močové inkontinence, vasospasmu a pro růstovou kontrolu tumorů.
19. Sůl nebo solvát podle nároku 1, jak je definováno v nároku 14, pro použití při léčení poruch zprostředkovaných

5-hydroxytryptaminem.
20. Sůl nebo solvát podle nároku 19 pro použití jako antagonisty h5-HT_1B.
21. Použití soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 k výrobě léčiva pro léčení poruch centrální nervové soustavy a/nebo močové inkontinence, vasospasmu a růstové kontroly tumorů.
22. Použití soli nebo solvátu podle nároku 21 k výrobě léčiva pro léčení poruch nálady, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruálního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, zneužívání tabáku, autismu, nedostatku pozornosti, hyperaktivní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy nemoci, poruch termoregulace, bolesti a hypertenze.
23. Použití soli nebo solvátu podle nároku 22 k výrobě léčiva pro léčení velké depresivní poruchy.

- 39 • * « · · · · · «» · ·« · · · · · . · * ·
24. Použití soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 k výrobě léčiva pro léčení poruch zprostředkovaných

5-hydroxytryptaminem.
25. Použití podle nároku 24, kde se sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 použije jako antagonista h5-HT,₂.
26. Způsob léčení poruch centrální nervové soustavy a/nebo močové inkontinence, vasospasmu a růstové kontroly tumorů, vyznačující se tím, že savci, včetně člověka, který takové léčení potřebuje, se podává terapeuticky účinné množství soli nebo sovátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9.
27. Způsob podle nároku 26, pro léčení poruch nálady, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruálního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, zneužívání tabáku, autismu, nedostatku pozornosti, hyperaktivní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy nemoci, poruch termoregulace, bolesti a hypertenze.
28. Způsob podle nároku 27, pro léčení velké depresivní poruchy.
29. Způsob, podle nároku 26, pro léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se t í m, že ssůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až

- 40 9 se použije jako antagonista h5-HT_1B.
31. Způsob výroby soli sloučeniny obecného vzorce I nebo solvátu uvedené soli podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m·, že jde o acylaci sloučeniny vzorce XII aktivovanou kyselinou 4-morfolinobenzoovou a reakci báze s organickou nebo anorganickou kyselinou k vytvoření soli s nebo bez solvátu.