CZ20003512A3 - Nosní rozprašovací zařízení se zlepšenou geometrií rozstřiku - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká rozprašovacího zařízení, zejména zařízení, které je schopno vytvořit sprej zahrnující tekutinový proud s kuželovým paprskem rozbíhajícím se z jednoho konce proudu. Především se vynález týká^- elektrostatického rozprašovacího zařízení, které je schopno dodávat jemný proud mlhy do nosní dutiny bez potřeby zasouvání do nosních dírek. Vynález se dále týká způsobu dávkování tekutiny do nosní dutiny z rozprašovacího zařízení bez podstatného vniknutí zařízení do nosních dírek. Zejména pak se vynález týká způsobu elektrostatického vstřikování tekutiny tak, že tekutina zpočátku vystupuje z rozprašovací hlavy ve tvaru svazku, který vstoupí do nosních dírek a potom se roztříští do kapénka pod vlivem elektrostatických sil a vytvoří atomizovanou ifilhu.

Dosavadní stav techniky

Ošetření nemocí ovlivňujících oblast nosu, jako je senná rýma nebo překrvení v důsledku rýmy, se již dlouho provádí prostřednictvím nosního rozprašovacího zařízení. Nedávno bylo zjištěno, že sliznice nosní dutiny může být použita jako příhodné místo aplikace pro léky působící na jiné oblasti těla. Například ve spise WO 92/11049 je popsáno jako pero tvarované zařízení pro nosní podávání především inzulínu. Dosud navržená zařízení pro podávání tekutin do nosu, mají-li být účinná, musí být částečně zasunuta do nosních dírek. Nejen že je takovýto způsob použití zařízení potenciálně nehygienický a/nebo nepohodlný pro uživatele, ale často vyžaduje, aby uživatel nakláněl zařízení nebo hlavu dozadu, aby zabránil již aplikované tekutině vytékat ven z nosu.

Nosní dutina je pro aplikaci léků obtížně dosažitelná oblast těla. Pro dosažení vnitřní nosní dutiny lék musí být zaveden do přední části nosu přes nosní dírky a projít do zadní části této dutiny a pak musí projít úzkým štěrbinovitým otvorem nosní chlopně. Lék pak musí být nanesen na cévnaté tkáně spodních a střední nosních skořep.

Nosní skořepy jsou prstovité výčnělky erektilní tkáně pokryté řasnatou výstelkou a pohárkoviými buňkami. Když je nos překrvený, nosní skořepy se roztahují a uzavírají ·· ·« • · · * · • · • · · * · ··«· ···· « dýchací cesty. Aby byly účinné, lokální léky jako např. látky snižující překrvení, protizánětlivé nebo antihístaminika, musí pokrývat výstelku nosních skořep, kde mohou uplatnit svůj farmakologický účinek. Nosní skořepy jsou nejvíce cévnatou oblastí nosu, a proto jsou preferovaným místem pro vstřebávání systémových léků.

Toho má nyní být dosaženo podle vynálezu rozprašováním svazku specifické délky a vhodně dimenzovaného rozprašovacího kužele rozbíhajícího se z svazku,přičemž rozprášená mlha může být zamířena do vhodné části nosu, zvláště nosních skořep, za účelem absorbce účinné látky bez nutnosti vkládat zařízení do nosních dírek. Preferovanými prostředky pro generování spreje jsou elektrostatická zařízení. Elektrostatické zařízení pro nosní nebo ústní aplikaci tekutiny je popsáno v WO 96/40441. Elektrostatická zařízení pro vytváření proudu tekutiny jsou také popsaná v EPA-501,725. Přihláška PCT/GB97/02746 popisuje zařízení vhodné pro elektrostatické vytváření tekutinové mlhy s nízkým měrným odporem jako jsou vodné tekutiny. Shora uvedený spis WO96/40441 popisuje na str. 9, ř. 19-21 rozprašovací zařízení,u kterého se během inhalování vkládá nosní nástavec do nosní dírky. Přináší to stejná omezení jako většina předcházejících technických zařízení, totiž že k účinnosti je nezbytné vložení zařízení do nosních dírek. To může být příčinou nepohodlí a je to i značně nehygienické, což může vést k zákazu použití takového zařízení. Rozprašování před nosními dírkami, často vede k nedostatečnému dodávání spreje k určenému cíli, zvláště k nosním skořepám, protože velká část tekutiny dopadá mimo zamýšlenou cílovou oblast a dává tak vzniknout nepříjemnému odtékání kapaliny z nosu.

Úkolem vynálezu je navrhnout rozprašovací zařízení, které odstraní tyto problémy.

Úkolem předloženého vynálezu je vytvořit rozprašovací zařízení, které by zlepšilo efektivnost a /nebo komfort při dávkování tekutiny do nosní dutiny.

Dalším účelem tohoto vynálezu je vytvořit rozprašovací zařízení pro nosní aplikaci tekutiny nevyžadující podstatné vniknutí zařízení do nosních dírek. Ještě dalším účelem tohoto vynálezu je vytvořit rozprašovací zařízení, které vytváří měkkou a jemnou mlhu pro větší uživatelský komfort.

Ještě dalším účelem tohoto vynálezu je vytvořit rozprašovací zařízení, které efektivně doručuje malý jednotkový objem.

Ještě dalším úkolem tohoto vynálezu je vytvořit nosní rozprašovací zařízení, které dávkuje tekutinu bez vyvolání pocitu vlhkosti v nosním vestibulu nebo v nosních dírkách.

·· ·· » *4 * • · • · · « · · • Ιδδ4ΐί

Podstata vynálezu

Podle předloženého vynálezu je vytvořeno rozprašovací zařízení, vhodné pro rozprašování do tělesné dutiny, které zahrnuje generátor spreje, zásobník kapaliny a nosní nástavec, v němž:

i) zásobník kapaliny obsahuje formaceuticky přijatelnou tekutinu, tekutina zahrnuje farmaceuticky přijatelnou léčebnou složku vybranou z léčiv, příchutě, soli, smáčedla a jejich směsi a ii) zařízení je přizpůsobeno k vytváření spreje, který obsahuje tekutinový proud sahající od nosního nástavce, přičemž tento proud má nástavcový konec a dodávací konec a sprej dále zahrnuje kuželový paprsek rozbíhající se z dodávacího konce proudu; kde iii) proud má délku asi od 1 do asi 20 mm z nástavcového konce k dodávacímu konci. Přednostně je rozprašovacím zařízením elektrostatické rozprašovací zařízení, které vytváří sprej před vstupem do nosních dírek.

Podle dalšího znaku předloženého vynálezu je předložen způsob podávání tekutiny do nosní dutiny z rozprašovacího zařízení, který zahrnuje nastřikování tekutiny do nosní dutiny bez podstatného proniknutí zařízení do nosních dírek.

Podrobný popis vynálezu

Tekutiny

Rozprašovací zařízení podle vynálezu zahrnuje zásobník kapaliny obsahující farmaceuticky přijatelnou tekutinu, která obsahuje farmaceuticky přijatelnou léčebnou složku vybranou z léčiv, příchutí, solí, smáčedel a směsi těchto látek. Tekutina může obsahovat další pomocné látky, rozpuštěné nebo rozptýlené v ní. Tekutina může být vodná nebo bezvodá. Vhodné vodné tekutiny zahrnují vodu a směsi vody s vodou mísitelnými rozpouštědly jako je např. glycerin, propylen glykol, nebo alkoholy jako například etylalkohol nebo izopropylalkohol. Mohou být také používány vodné emulze, a to jak emulze vody v oleji, tak i emulze oleje ve vodě. Přednostně je tekutina ve formě vodného roztoku, disperze nebo emulze olej - voda. Vhodné bezvodé tekutiny zahrnují polyetylenglykol, glycerin, propylen glykol, dimethylisosorbid, silikonové oleje, ketony, étery a směsi těchto látek. Aniž by se jakkoliv omezoval rozsah měrného odporu, vynález • · · · ·«·· .·.··: : í3ř4i: :

···· ···· ··· ··· ·· ·· výhodně využívá tekutiny s nízkým měrným odporem, zvláště ty, které mají měrný odpor menší než 1 χ 10⁸ ohm.cm, nejlépe ty, které mají odpor menší než 1 χ 10⁴ ohm.cm, nejlépe méně než 1 χ 10³ ohm.cm. Bude-li to nezbytné, tekutina může obsahovat modifikátor odporu, jako je farmaceouticky přijatelná sůl, za účelem dosažení hodnoty měrného odporu ležící uvnitř požadovaného rozmezí.

Jako tekutina je nejvhodnější farmaceuticky přijatelný intranasální nosič. Přednostně je nosní kompozice izotonická.t.j., má stejný osmotický tlak jako krev a slzy. Požadované izotoničnosti kompozice podle tohoto vynálezu může být dosaženo používáním například již přítomného chloridu sodného nebo dalších farmaceuticky přijatelných složek jako dextróza, kyselina boritá, kyselina citrónová, vínan sodný, citrát sodný, fosforečnan sodný, fosforečnan draselný, propylen glykol nebo další anorganické nebo organické látky rozpuštěné v roztoku. Chlorid sodný je preferován zvláště pro obsah pufrových sodíkových iontů. Další příklady ekvivalentů chloridu sodného jsou popsány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, stránky 1491-1497 (Alfonso Gennaro 18. vyd. 199p), který je uveden jako reference.

Léčiva

Tekutina může obsahovat široký okruh léčiv. Léčivem je míněn lék nebo další látka určená k tomu, aby měla terapeutický účinek na tělo. Vhodné obsahy léku činí od 0.001 do 20%, přednostně od 0,01 do 5%, nejlépe od 0,1 do 5%. Obsahy konkrétních léčiv budou záviset na řadě faktorů včetně jejich účinnosti, míře bezpečnosti, rozpustnosti/snadnosti rozptylování a zamýšleném účinku. Užívané léčivo může mít zamýšlený účinek v místě aplikace, jako látky snižující překrvení, antihistaminika nebo protizánětlivé léky nebo může být určeno pro systémové vstřebání, jako antivirové prostředky, antidepresivní prostředky, prostředky proti zvracení, prostředky proti horečce nebo hormony a podobně. Lék může být rozpustný v tekutině nebo může být nerozpustný, ve formě jemně rozptýlených částic kapaliny nebo jako pevná látka rozptýlená v kapalině. Vhodné látky snižující překrvení obsahují oxymetazolin, tramazolin, xylometazolin, naphazolin, tetrahydrazolin, pseudoefedrin, efedrin, phenylephrin, jejich farmaceuticky přijatelné soli jako jsou hydrochloridy a směsi těchto látek. Preferovanou látkou snižující překrvení jsou látky vybrané ze skupiny obsahující oxymetazolin, xylometazolin, jejich farmaceuticky přijatelné sole a směsi těchto látek. Zvláště preferováným pro toto použití je oxymetazolin hydrochlorid, který je rozpustný ve vodě. Je-li v kompozicích podle .·.··; : 1364a: :

···· ···· ··· ··· ·· ·· předloženého vynálezu používána látka snižující překrvení, je její obsah nejlépe v rozmezí od asi 0.01 % do asi 3.0%, pokud možno od asi 0.01% do asi 1%.

Atihistaminika vhodná pro předložený vynález zahrnují, nikoliv však výlučně, histamin H-1 jako receptorový antagonista.

Takový receptorové antihistaminikum H-1 může být vybrán z následujících skupin antihistaminů: alkylamin, etanolamin, etylendiamin, piperazin, phenothiazin, piperidin. Příklady výhodných rychle působících antihistaminik obsahují acrivastin, carbinoxamin, diphenhydramin, chloropheniramin, brompheniramin, dexchloropheniramin, doxylamin, clemastin, promethazin, trimeprazin, methdilazin, hydroxyzin, pyrilamin, tripelennamin, meclizin, triprolidin, azatadin, cyproheptadin, rocastin, phenindamin nebo farmaceuticky přijatelné soli a směsi uvedených látek. Další užitečná antihistaminika obsahují tefrenadin, azelastin, cetirizin, astemizol, ebastin, ketotifen, lodoxamid, loratadin, levocabastin, mequitazin, oxatomid, setastin, tazifyllin, temelastin nebo farmaceuticky přijatelné soli a směsi těchto látek. Je-li ve složeních podle vynálezu používáno antihistaqpinikum, je přednostně přítomná v koncentraci od asi 0.01% do asi 3.0%, nejlépe pak od asi 0.01 % do asi 1 %.

Lékem může také být protizánětlivý prostředek jako např. kortikosteroid. Zvláště výhodnými prostředky z této skupiny jsou glucocorticoidy vybrané ze skupiny skládající se z beclomethason, flunisolid, fluticason, memetason, budesonid, jejich farmaceuticky přijatelné soli a směsi uvedených látek. Je-li v kompozicích podle předloženého vynálezu přítomna protizánětlivá složka je přednostně použita v koncentraci od asi 0,001 % do asi 0,1%, nejlépe od asi 0,01% do asi 0,1%.

Prospěšné jsou také deriváty xantinu jako kofein, metylxantin apod .; antialergika; mucolytika; anticholinergika; neopiátová analgetika jako například acetaminophen, kyselina acetylsalicylová, ibuprofen, etodolac, fenbuprofen, fenoprofen, ketorolac, flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen, jejich farmaceuticky přijatelné sole a směsi těchto látek; opiátová analgetika jako butorphanol; leukotrienoví antagonisté receptorů; stabilizátory žírných buněk jako cromolyn sodium, nedocromil a lodoxamid; a lipoxygenasové inhibiční sestavy.

Další příklady vhodných léčiv mohou být nalezeny ve W097/46243, EP-A-780127, US-A-5 124 3 15, US-A-5 622 724, US-A-5 656 255 a US-A-5 705 490.

Příchutě • · / .· · : : J ···· ···· ··· ··« ·· ··

V tekutinách podle vynálezu mohou být použity různé kořenící a/nebo vonné součásti (např. aldehydy a estery). Ty zahrnují například mentol, kafr, eukalyptový olej, benzaldehyd (třešně, mandle); citral (citron, limeta); neral; dekanal (pomeranč, citron); aldehyd C-8, aldehyd C-9 a aldehyd C-12 (citrusové plody); tolyl aldehyd {třešně, mandle); 2,6-dimethyl-oktanal (zelené ovoce); 2-dodecenal (citrus, mandarinka); a bylinné složky jako tymiánový, rozmarýnový a šalvějový olej. Další aromatické složky vhodné pro použití v předloženém vynálezu jsou popsány v U.S. patentu 4 136 163 původce Watson a kolektiv, U.S. patentu 4 459 425 původce Amano a kolektiv a U.S. patentu 4 230 688 původce Rowsell a kolektiv; na které jsou uvedeny odkazy. Rovněž mohou být používány směsi z těchto aromatických látek.

Detergenty

Tekutina může také obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných detergentů. Takový detergent může být užitečný pro dispergování nebo emulgování jéčiv nebo příchutí, pro zvýšené vstřebávání přes nosní blánu nebo jako léčebná složka v jejím vlastním významu, například pro rozpouštění ušního mazu. Detergenty mohou být anionické, neiontové, kationaktivní nebo amfoterní, přednostně jsou použitelné detergenty neiontové?. Typické výhodné neiontové detergenty zahrnují: polyoxyethylenové deriváty esterů sorbit anhydridů jako polysorbate 80;?? polyoxyethylenové deriváty mastných kyselin jako polyoxyethylen 50 stearan, právě tak jako oxyethylatový terciální oktylfenolformaldehydový polymer (vyráběný firmou Sterling Organics pod názvem Tyloxapol) nebo směsi z těchto látek. Obvyklá koncentrace těchto látek je od 0,1% do 3% hmotnostních.

Soli

Tekutina může také obsahovat jednu nebo více farmaceuticky přijatelných solí. Může se jednat o minerální soli jako například chlorid sodný, nebo soli organických kyselin jako citronan sodný.

Další pomocné látky

Tekutina může dále obsahovat další přísady jako zahušťovadla, smáčedla, suspenzní prostředky, zahušťovací prostředky, chelátotvorné prostředky a antioxydanty.

133541:

Viskozita kompozicí může být udržována na zvolené úrovni použitím farmaceuticky přijatelného zahušťovadla. Vhodným zahušťovadlem je například, xantinová pryskyřice, metyl celulóza, mikrokrystalická celulóza, carboxymethyl celulóza, chitosan, hydroxypropyl celulóza, hydroxypropylmetyl celulóza, hydroxymethyl celulóza, hydroxyethyl celulóza, carboxyvinyl polymer, carbomer, apod. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Mohou být používány také směsi těchto zahušťovadel. Preferovaná hustota zahušťovadla bude závislá na tom, jaký prostředek bude vybrán. Důležité je použít takové množství, kterým se dosáhne zvolené viskozity. Viskózní kompozice jsou zpravidla připravovány z roztoků přidáním takovýchto zahušťovadel.

Tekutiny podle předloženého vynálezu mohou s výhodou také obsahovat od asi 0.01% do asi 5% smáčedla zabraňujícího vysoušení sliznice a předcházejícího jejímu podráždění. Může být použito jakékoli farmaceuticky přijatelné smáčedlo včetně, například sorbitu, propenglykolu, polyetylenglykolu, glycerin nebo jejich směsí. Jako v případě zahušťovadla, hustota bude kolísat podle vybrané látky, avšak přítomnost nebo nepřítomnost těchto prostředků nebo jejich koncentrace není charakteristickým znakem předloženého vynálezu.

Farmaceuticky přijatelný antioxidant je zpravidla používán pro prodloužení doby použitelnosti kompozice podle vynálezu. Je možno použít různé antioxidanty, jako například, benzylalkohol, parabeny, fenyletyl alkohol, thimerosal, chlorobutanol, chlorhexidinglukonát, nebo benzalkoniumchlorid. Nejvíce upřednostňováný antioxidant pro použití v předloženém vynálezu obsahuje kombinaci benzalkoniumchloridu, chlorhexidinglukonát a dinatrium EDTA jako chelatotvorné činidlo. Vhodná koncentrace antioxidantu je v rozmezí od 0,001 % do 2% vzhledem celkové hmotnosti, ačkoli v závislosti na vybraném činidlu může obsah značné kolísat.

Rozprašovací zařízení a parametry rozprašování.

Rozprašovací zařízení zpravidla zahrnuje prostředky pro řízení dávkování aplikované tekutiny. Tímto dávkovačem může být jednoduchý vypínač, který umožňuje uživateli ovládat dávkování podle jeho nebo její potřeby. Přednostně je rozprašovací zařízení přizpůsobeno na poskytování jednotkové dávky tekutiny, přednostně zejména jednotkové dávky o objemu v rozsahu od asi 1 do asi 100 μΙ, raději od asi 1 do asi 20, nejlépe od asi 5 do asi 15μΙ. V obzvláště preferované konstrukci je zařízení upraveno k poskytování mnohonásobných jednotkových dávek shora zmíněných objemů. Objem dávky je přednostně přednastavený, ale může být také nastavován uživatelem. Zařízení vhodně zahrnuje nádržku pro uchovávání tekutiny a dávkovači prostředky pro selektivní dopravování jednotkové dávky z nádržky k rozprašovacímu generátoru. Dávkovači prostředky mohou být, například, odměřovací ventil nebo pumpičková stříkačka.

4 · · • « « 4 • # · ·

4364Í: :

»4 ·»£

Zařízení je upraveno k vytváření spreje tvořícího tekutinový proud, přičemž tento proud se rozprostírá od jednoho konce u nosního nástavce k dodávacímu konci, kde přechází do kuželovité se rozevírajícího proudu. Koncem u nosního nástavce je míněn bod, ve kterém rovina (dále rovina nosního nástavce) kolmá na osu proudu a dotýkající se vnějšího povrchu nosního nástavce protíná střed proudu tekutiny. Proud tekutiny má s výhodou délku od asi 1 do asi 20 mm, lépe pokud možno od asi 1 do asi 10 mm a nejlépe od asi 2 do asi 8 mm, a zejména pak od asi 3 do asi 6 mm od nástavcového konce k dodávacímu konci.

Ve výhodném provedení sprejový kužel má vrcholový úhel od asi 10 do asi 90°, přednostně od 20 do asi 50°, nejlépe pokud možno od asi 30 do ^si 40°. V elektrostatických zařízeních délka proudu tekutiny a úhel kužele spreje mohou být nastavovány změnou viskozity nebo povrchového napětí tekutiny,změnou rychlosti toku tekutiny nebo výstupní rychlosti nebo změnou intenzity elektrického pole v důsledku použitého napětí, gradientu potenciálu nebo využitím pole posilovači elektrody.

Celková délka proudu tekutiny může být, a přednostně je, delší než délka od konce u nosního nástavce k dodávacímu konci. Proud tekutiny přednostně přichází z místa ležícího na straně zařízení na ploše nosního nástavce, například z elastomerního samouzaviratelného ventilu, jaký je použit v tomto případě, a prochází otvorem v nosním nástavci. Výhodně je vzdálenost od místa vzniku proudu tekutiny k rovině nosního nástavce v rozmezí od asi 2 mm do asi 15 mm, přednostně od asi 3 do asi 10 mm a nejlépe od asi 5 do asi 9 mm. Tímto způsobem může být nosní nástavec používán jako zesilovač pole, který pomáhá řídit délku proudu tekutiny. Pro tento účel je výhodně nosní nástavec z nevodivého materiálu, zejména plastu, kterým může být například polypropylen, ale vhodnější je měkčený termoplastický elastomer, který poskytuje větší pohodlí, je-li držen před nosem. Elastomery popsané v tomto spise pro použití na samouzaviratelné ventily jsou také vhodné pro nosní nástavce.

Elektrostatická zařízení vhodná pro vytváření proudu rozprašované tekutiny jsou popsaná v WO 96/40441, v EP-A-501 725 a v nevyřízený přihlášce PCT/GB97/02746. Přednostně je předkládané zařízení vytvořeno podle konstrukce popsané v EP-A-501 725 nebo podle PCT/GB97/02746, ve kterém proud je vytvořen mechanickými prostředky a vysoké • « · · · · · 1 • · «· ·* c · © · · * · · • · · · · : : 12641: :

• * · ··· · » ·. · napětí aplikované na tekutinu vede proud tekutiny nebo její svazek k rozprostření do kuželového tvaru. Proud může být vygenerován například pumpičkovou stříkačkou.

Vhodné rychlosti proudu činí od asi 0,5 do asi 8, přednostně od asi 1 do asi 3m/s.

Vhodné vysoké napětí je v rozsahu od asi 1 kV do asi 10 kV, přednostně od 2 kV do asi 7 kV a nejlépe od 2 kV do asi 5 kV.

Napětí může být aplikováno na tekutinu bez problémů z malého ručního zařízení zařízení, z nízkonapěťové (1,5V je dostačující) baterie spojené se zvyšovacím transformátorem. Baterie je přednostně typu s dlouhodobou životností a může být nabíjecí. Jestliže je použita kovová pumpičková stříkačka, může být napětí vloženo na tekutinu prostřednictvím pumpičky, která je přednostně uzavřena v izolačním plastovém pouzdru. Alternativně může být tekutina nabíjena elektrodou vloženou do tekutiny. Generátor může být aktivován uživatelem prostřednictvím externího vypínače jenž může být také užíván pro mechanické pohánění pumpičky. S výhodou vypínač obsahuje kovpvou část prostřednictvím které uživatel uzavře zemnící větev vysokonapěťového obvodu. Vhodné uspořádání celkové konstrukce zařízení je popsáno v PCT/GB97/02746. Takovým zařízením však uživatel nespotřebuje celou náplň. Také jiná uspořádání používající střídavé napětí mohou být užívána pro vytvoření dávky.

Zařízení je aktivováno k dodávání spreje. Rozprášený proud tekutiny prochází otvorem nosní dírky, do vstupního prostoru, nejlépe z krátké vzdálenosti od nosního otvoru, dříve než se rozevře do tvaru kuželového paprsku. Zařízení může být konstruováno k přípravě dvou proudů tekutiny, směřujících současně ke každé z obou nosních dírek. Dva proudy tekutiny mohou být vygenerovaný ve dvou oddělených dávkovačích ústrojích nebo mohou být získány z jediného zdroje použitím ventilu tvaru „Y“, který dělí jediný proud tekutiny do dvou.

Aby bylo dosaženo čisté oddělení maloobjemových dávek, zařízení přednostně obsahuje elastomerní samouzavírací výstupní ventil, který má tekutinovou stranu a výstupní stranu. Otevření ventilu zajišťuje procházející tekutina, působí-li na ni tlak na tekutinové straně a když tlak nepůsobí, dojde k uzavření. Výstupním ventilem je míněno, že elastomerní ventil je koncový dávkovači ventil a že nejsou použity žádné další prvky zařízení, jenž mechanicky omezují nebo pozměňují tok tekutiny na výstupní straně ventilu. Ve výhodném provedení je ventil štěrbinový. Ventil může obsahovat jedinou štěrbinu nebo dvě nebo několik křížících se štěrbin, uspořádaných například do tvaru kříže. Nejlépe ale ventil obsahuje jedinou štěrbinu. Ačkoli ventil může být plochý, je nejlépe kupolovitý, čímž se myslí nerovinný ventil mající vybrání například s polokulovitou nebo komolokuželovou klenbou. V upřednostňovaném provedení je ventil v podstatě ve tvaru polokulovité kopule mající přírubu podél svého obvodu, takže objímka může přidržovat ventil v zařízení. Průměr ventilu včetně příruby, je zpravidla od asi 2 do asi 6 mm a kopulovitá část má průměr od asi 1 do asi 4 mm, typicky okolo 2,5 mm a tloušťku uvnitř od okolo 0,5 do asi 1,5 mm, výhodně okolo 1 mm.

Ventil nemusí mít stále stejnou tloušťku. Ve výhodném provedení vnější povrch ventilové kopule je polokulovitý, kdežto vnitřní povrch je vytvořen s malou ploškou na horním konci kopule v místě, kde je vytvořena drážka. Vhodná šířka drážky je v rozmezí od asi 50 do asi 400 pm, přednostně od asi 150 do asi 250 pm. Je zřejmé, že šířka štěrbiny je myšlena v místě největšího rozměru štěrbiny, v době jejího vytvoření. Termínem elastomerní se zde myslí na materiál, který je jak pružně stlačitelný, tak i pružně roztažitelný. Pro účely vynálezu je možno použít široký okruh elastomerů, který zahrnuje, nikoliv však výlučně, polyuretany; chloropren, butyl, butadienové a styren-butadienové kaučuky, a^ silikonové elastomery jako dvousložkové za normální teploty vulkanizovatelné (RTV) silikony. Pro použití podle vynálezu jsou nejvhodnější dvousložkové silikony RVT. Vhodné silikony RTVS jsou dodávány pod ochrannou známkou NuSil a mají tvrdost od asi 30 do asi 80 Shore A, přednostně od asi 40 do asi 70 Shore A. Elastomery mohou být smíchaný s vhodným plastifikátorem nebo pěnidlem za účelem dosažení větší stlačitelnosti. Elastomery mohou také obsahovat v sobě dispergované materiály za účelem upravení jejich vlastností, jako je jejich vodivost. Jestliže jsou použity elastomery s nízkou pevností v přetržení, šířka štěrbiny může růst,pokud je štěrbina otevřená po dlouhou dobu. Štěrbinový ventil může být vytvořen děrováním elastomerního těsnění vyrobeného vstřikovacím lisováním, při stejných rozměrech a tvaru jako použitý ventil, přičemž toto děrování se provádí jehlicí opatřenou naostřeným hrotem. Šířka štěrbiny je zhruba přiměřená k šířce jehlice. Jehlicí může být ploché ostří nebo může mít jehlice polygonální nebo kruhový příčný průřez. Přednostně má jehlice polygonální nebo nejlépe kruhový příčný průřez. Bylo zjištěno, že vpich vytvořený ostrohrannou jehlicí pracuje při používání jako ventil lépe než dírka. Ta může vést k tomu, že proud tekutiny není přímý nebo dokonce může dojít k vytvoření dvou nebo více proudů, což muže způsobit nespolehlivé nebo nepředvídatelné rozprašování. Vhodné průměry jehlice jsou od asi 100 do 350, nejlépe od 150 do 250 μπι. Při používání silikonových elastomerů je vhodné děrovací jehlici odstraňovat rychle po vytvoření štěrbiny, aby nedošlo k nežádoucímu zvětšení štěrbiny. Dále bylo zjištěno, že geometrie elastomerního těsnění a metody děrování mají « «

důležitý vliv na účinnost a opakovatelnost vytváření štěrbiny. Spolehlivější vytvoření štěrbiny tak je zajištěno, jestliže je těsnění propichováno z nitra kopule nikoliv z vnějšku. Ventil se otevře, když je aplikován na tekutinu tlak na tekutinové straně a uzavře se, když tlak pomine. Jak bylo uvedeno dříve, tlak může být aplikován na tekutinu dávkovacím ústrojím, takovým jako je pumpičková stříkačka. Vyvíjet tlak je vhodné v rozsahu od asi 200 do asi 5000 mbar (20 až 500 kPa), přednostně od asi 500 do asi 3000 mbar (50 až 300kPa). Průtok přes ventil je obecně úměrný aplikovanému tlaku a je vhodně v rozsahu od asi 5 do asi 50, nejlépe od asi 5 do asi 30 μΙ/s. Při takových tlacích a s popsaným typem ventilu a rozměry štěrbiny rozměry je získán rovný tekutinový proud s výstupní rychlostí od asi 0,5 do asi 8, přednostně od asi 1 do asi 3 m/s.

Průměr vytékajícího proudu je částečně předurčen rychlostí toku a je obecně menší než šířka ventilové štěrbiny. V závislosti na rychlosti toku, mohou být dosaženy průměry proudu tekutiny menší než 50 pm, dokonce i tehdy když je použit ventil se šířkou štěrbiny 200 pm. Průměr proudu tekutiny má zásadní vliv na rozměr částeček proudu po jeho rozložení do kuželového proudu, rozměr částeček je velmi podobný průměru proudu tekutiny. Význačným rysem proudu tekutiny v režimu elektrostatického vytváření spreje je, že je možno získat přesně rozdělený, téměř monodispersní proud tekutiny. Tak je možno dosáhnout středního rozměru kapičky od asi 20 do asi 80, přednostně od asi 30 do asi 70 pm a nejlépe od asi 40 do asi 60p m, přičemž při standardním rozložení částečky jsou menší než 5, typicky menší než 2pm a přednostně menší než 1pm. Je známo, že pro nosní spreje, velikost částek má být 10 pm nebo méně, aby se částečky nedostaly do plic. To je mnohem méně pravděpodobné proto, že elektrostatický náboj částeček proudu tekutiny má za nosem snahu je unášet poměrně rychle k uzemněnému povrchu. Dokonalé ukončení činnosti ventilu může být dále zlepšeno snížením tlaku za ventilem. Toho je dosaženo vytvořením obtoku k zásobníku kapaliny tak, aby jakýkoliv zbytek tekutiny byl nucen uvolněním elastomeru vracet se do nádržky namísto aby kapal z výtoku ventilu.

Bude-li to nezbytné, může být použito několik samouzavíracích ventilů v tandemu pro dosažení vyššího objemu průtoku při zachování výhodné malé velikosti částeček spreje. Těsnění ze kterých jsou ventily vytvořeny mohou být obvykle vyráběna tradičním vstřikovacím lisováním.

Metody.

• · t

Ϊ3<54ί :

w* · ·

Rozprašovací zařízení podle vynálezu je vhodné pro rozprašování tekutin do tělesné dutiny, zejména do nosu, úst nebo uší člověka. Vzhledem k nízkému objemu a jemnému spreji je zařízení také vhodné například pro oční spreje. Přednostně je zařízení vhodné jako nosní rozprašovací zařízení. Preferovaný způsob dávkování tekutiny do nosní dutiny z rozprašovacího zařízení zahrnuje rozprašování tekutiny do nosní dutiny bez podstatného pronikání zařízení do nosních dírek. Termínem bez podstatného proniknutí do nosních dírek se rozumí, že nedochází žádnému vložení hubice nebo podobného prvku do nosního vestibulu. Při používání zařízení je nosní nástavec přednostně umístěn do kontaktu s nosní dírkou, což zajistí výhodu působení popsaného pole zesilujícího účinku ve spojení s nosním nástavcem. Jestliže tlak je aplikován uživatelem, pro jistotu kontaktu nebo pro pomoc při orientaci může dojít k určitému rozšíření nosní dírky nebo dotyku se stěnou chrupavky, avšak nosní nástavec nebude úplně obklopen nosní dírkou.

Přehled obrázků na výkresech

Vynález bude nyní popsaný prostřednictvím příkladu, s odvoláním na následující obrázky, na kterých:

Obr. 1 je schematický průřez lidským nosem.

Obr. 2 je perspektivní pohled na rozprašovací zařízení podle vynálezu.

Obr . 3 je velmi zjednodušený průřezový pohled na rozprašovací zařízení z obr. 2 ukazující vztah elastomerní trysky k nosnímu nástavci a dávkovacímu zařízení

Obr. 4 je schematický částečný řez ukazující vystřikující mlhu vytékající ze zařízení podle vynálezu.

Obr. 5 je zvětšený řez elastomerním výstupním ventilem podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Podle obr.1 lidský nos obsahuje nosní dutinu 1, ve které jsou umístěny nosní skořepy 2, spirálovitá prstovitá tělesa pokrytá výstelkou a které jsou náchylné k zanícení. S vnějším prostorem je nosní dutina spojen dvěma nosními dírkami 3. Protože nosní skořepy jsou umístěný ve vzdálenější části nosní dutiny je zpravidla obtížné postříkat je účinně bez vkládání rozprašovacího zařízení do nosních dírek.

• 9

1&4Í:

Na obr. 2 a 3, je zobrazeno rozprašovací zařízení 4 vybavené měkkým elastomernímm nosním nástavcem 5, který je navržen pro dosednutí na okraj nosní dírky uživatele bez vsouvání do této dírky.

Nosní nástavec je opatřen otvorem 6, do kterého je připojena stříkací pumpička 7, jejíž vnitřní součásti nejsou znázorněny, která je užívána pro vytváření proudu mlhy procházející elastomerním výstupním ventilem 8. Izolační skříň 9 zařízení dále obsahuje (neznázorněný) výměnný zásobník tekutiny, baterii, transformátor a elektronický obvod dodávající vysoké napětí z transformátoru do tekutiny. Zařízení je vybaveno hnacím mechanizmem 10, který mechanicky pohání pumpičku a zajišťuje tak vystříknutí přednastavené jednotkové dávky tekutiny. Hnací mechanizmus zahrnuje kovovou část vytvářející zpětné vedení z uživatele k vysokonapěťovému obvodu.

Na obr. 4, je rozprašovaný proud obsahující sprejový svazek 11a kuželový proud 12 vytvářející vrcholový úhel 6. V praxi úhel kužele může být měřen nastřikováním z neproměnné vzdálenosti na papír a následným měřením průměru stopy (stříkaného kuželového paprsku nebo přímým pohledem na vystřikující proud za použití vysokorychlostní obrazová fotografie se zadním osvětlením. Svazek má dodávací konec 13, kde se svazek rozevírá do tvaru kužele a nástavcový konec 14 definovaný jako bod, kde rovina A-A protíná sprejový svazek 11. Rovina A-A je situována kolmo k ose svazku a dotýká se koncové plochy nosního nástavce 5.

Obr. 5 ukazuje elastomerní výstupní ventil 8 podle k vynálezu. Tryska, která je kruhově symetrická, je opatřena přírubou 15 pro upevnění trysky v rozprašovacím zařízení, vyklenutým nálitkem 16, vybráním 17 a štěrbinou 18 sahající z vybrání k vrcholu klenby. Tryska je vytvořena jako těsnění vyrobené stříkáním a je opatřena štěrbinou vytvořenou následným děrováním klenby ostrou jehlou kruhového průřezu o průměru 200 pm z vnitřku vybrání.

Příklady.

Následující příklady blíže popisují a představují řešení spadající do rozsahu předloženého vynálezu. Příklady jsou určeny pouze pro objasnění a neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklad I

Tekutina podle předloženého vynálezu je připravena kombinováním následujících složek za použití konvenční míchací techniky podobně, jak je popsáno dále.

Složka	obsah	(hmotnostní %)
hydrochlorid oxymetazolinu		0,31
dihydrát citranu sodného	1 75
kyselina citrónová	0,35
tyloxapol		0,70
diglukonat chlorhexidinu	0,054
chlorid benzalkonia	0,02
kafr		0,04
eukalyptový olej		0,02
dihydrát sodné soli kyseliny EDTA		0,01
destilovaná voda		100ml

Do nádoby vhodné velikosti, jsou přidávány výše uvedené přísady za míchání jedna po druhé do vody tak, aby každá složka se rozpustila před přidáváním další. Po přidání všech přísad je výchozí směs ředěna destilovanou vodou na vhodnou hustotu. Roztok má měrný odpor 120 ohm.cm. Roztok je naplněn do flexibilního laminátového zásobníku a s ním založen do elektrostatického rozprašovacího zařízení stejného typu jako je na obr. 2. Nosní nástavec zařízení musí být držen proti nosní dírce a zařízení orientováno tak, že rozprášený proud bude vstupovat do nosní dírky. Při činnosti zařízení je během 1 vteřiny vystříknuto asi 8 μΙ roztoku. Dávkovaná tekutina poskytuje úlevu působením látek snižujících překrvení bez vyvolání znatelné vlhkosti na nose nebo uvnitř nosu. Nízký objem dávky a její jemné dodávání má za následek, že uživatel necítí žádný poznatelný fyzický náraz z proudící látky.

Složka obsah (hmotnostní %)

Příklad II

Další tekutina je připraven kombinováním následujících složek při použití konvenční míchací techniky podobně jak je popsáno v příkladu I.

1364Í :

flunisolid 0,025 chlorpheniramin 0,350 levocabastin 0,0125 propylenglykol 2,000 polyetylenglykol 1,000 kyselina amintetraoctová 0,050 chlorid benzalkonia 0,010 destilovaná voda 100ml

Nosní sprej podávaný způsobem podle příkladu I v množství asi 10 μΙ tekutinové kompozice je předepisován pro snížení projevů alergií nebo podobných symptomů.

r

Příklad III

Tekutina podle předloženého vynálezu je připraven kombinováním následujících složek za použití konvenční míchací techniky podobně, jak je k popsáno v příkladu I.

Složka obsah (hmotnostní %)

Monohydrát diproprionat-beclomethazonu 0,042 chlorfeniramin 0,500

AVICEL RC - 591 * 0,200 dextroza 5,100 polysorbát 80 0,050 chlorid benzalkonia 0,020 fenyletylalkohol 0,025 destilovaná voda 100ml * mikrokrystalická celulóza a natriumkarboxymethyl celulóza, dodávaná společností FMC Corporation.

* ♦ ♦ *

9 9 ♦ ► ·* · ····

Nosní spray podávaný způsobem podle příkladu I v množství asi 10 μΙ tekutinové kompozice je užíván pro zajištění úlevy z následků alergie nebo alergii podobných symptomů.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Balíčkové rozprašovací zařízení, vhodné pro vstřikování do tělesných dutin, zahrnující rozprašovací generátor, zásobník kapaliny a nosní nástavec, kde:

   i) zásobník kapaliny obsahuje farmaceuticky přípustnou tekutinu, tekutina zahrnuje farmaceuticky přípustný léčebný prostředek vybraný z léčiv, příchutě, sole, detergenty jejich a směsi; a ii) zařízení je přizpůsobeno k vytváření proudu tekutiny, který tvoří tekutinový svazek prostírající se od nosního nástavce, kde tekutinový proud má nástavcový konec a dodávací konec, proud dále obsahuje kuželový proud rozbíhající se z dodávacího konce svazku; kde iii) svazek má délku 1-20 mm od nosního nástavce k dodávacímu konci.
2. 2. Elektrostatické rozprašovací zařízení podle nároku 1.
3. 3. Elektrostatické rozprašovací zařízení podle nároku 2, kde na tekutinu je působeno napětím v rozsahu od 1 kV až do 10 kV .
4. 4. Rozprašovací zařízení podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde kuželový proudm má úhel kužele 10-90°, přednostně 20-50°, nejlépe 30-40°.
5. 5. Rozprašovací zařízení podle kteréhokoliv z nároků 1-4, kde zařízení je přizpůsobeno poskytovat jednotkovou tekutinovou dávku s objemem v rozsahu 1-20, přednostně 5-15 μΙ.
6. 6. Rozprašovací zařízení podle nároku 5, kde zařízení je přizpůsobené poskytovat mnohonásobnou jednotkovou tekutinovou dávku.

   13641:
7. 8. Způsob podle nároku 7, kde zařízení vstřikuje současně do dvou nosních dírek.
8. 9. Způsob podle nároku 7 nebo 8, kde zařízení je přizpůsoben k poskytování jednotkové tekutinové dávky o objemu v rozsahu 1 -20, přednostně 5-15 μί.
9. 10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 7-9 používající zařízení podle jakéhokoliv z nároků 1-6.