CZ20001742A3 - Katalyzátory pro asymetrické syntézy obsahující tuhé chirální ligandy - Google Patents

Abstract

Chirální bifosfonitické ligandy mající omezenou konformační flexibilitu, kde daný ligand obsahuje enantiomer substituované nebo nesubstituované (2,2')-bis(diarylfosfmoxy)-(l,l')- dicyklosloučeniny mající nasycené uhlíky v polohách 2,2', 1, a 1Příkladné ztělesnění daného ligandu zahrnují (2S, 2S)- bis(difenylfosfinoxy)-(lR, IRj-dicyklopentan a(2R, 2R')- bis)difenylfosfinoxy)-(lR. lR')-dicyklopentan. Chirální bifosfmové ligandy pro uskutečnění asymetrické syntézy, kde daný ligand je enantiomer (2,2')-bis(diarylfosftno)- (1,1 j.dicyklosloučeniny mající nasycené uhlíky v polohách 2, 2', 1 a 1'. V některých upřednostňovaných ztělesněních obsahuje ligand enantiomer (2, 2j-bis(diatylfosfmo)-(l,l jdicyklo-sloučeniny mající nasycené uhlíky v polohách 2, 2', 1 a 1 'a každý aryl je substituovaný 3,5-alkylem nebo 4-alkylem.

Description

Katalyzátory pro asymetrické syntézy obsáhající tuhé chirální ligandy

Oblast techniky

Tato přihláška je pokračující částí souvisující U S přihlášky č. 08/876 120 podané 13. června 1997, který je zde zahrnut ve formě odkazů. Tato přihláška rovněž nárokuje prioritu na předběžné přihlášky U S č. 60/065 577 podané dne 12. listopadu 1997, předběžné přihlášky U S č. 60/085 786 podané 18.května 1998 a U S předběžné přihlášky č.

60/090 164 podané 22. června 1998, všechny jsou zde zahrnuty ve formě odkazu.

Dosavadní stav techniky

Molekulární chiralita hraje ve vědě a v technologii důležitou roli. Biologické aktivity mnoha farmaceutických látek, vonných látek, potravinových příměsí a agrochemikálií jsou často spojeny s jejich absolutní molekulární konfigurací. Zatímco jeden enantiomer poskytuje požadovanou biologickou funkci pomocí interakcí s přírodními vazebními místy, druhý enantiomer obyčejně stejnou funkci nemá a často má škodlivé vedlejší účinky.

Rostoucí poptávka ve farmaceatickém průmyslu je prodávat chirální léčivo v enantiomerní čisté formě. Aby splnili tuto strhující výzvu, zkoumali chemici mnoho přístupů pro získání enantíomerně čistých látek, počínajících od optického rozlišování a strukturní modifikace v přírodě se vyskytujících chirálních látek, až k asymetrické katalýze používající syntetické chirální katalyzátory a enzymy.

• · · · • · · « • · · · · · · • · · • · · ·

Asymetrická katalýza je mezi těmito metodami pravděpodobně nejúčinnějšί, protože k výrobě velkého množství chirální cílové molekuly může být použito malé množství chirálního katalyzátoru. Během několika posledních desetiletí byla věnována velká pozornost nalezení nových asymetrických katalyzátorů a více nežli půl tuctu komerčních průmyslových procesů použilo asymetrickou katalýzu, jako klíčový krok při výrobě enantíomerně čistých látek. Světový prodej chirálních léčiv v roce 1997 činil téměř 90 miliard dolarů.

Pro usnadnění asymetrických reakcí bylo připraveno mnoho chirálních fosfinů (jak je ukázáno na obr.1). Mezi těmito ligandy je jedním z nejčastěji používaných bidentatních chirálních fosfinů BINAP. Axiálně disymetrický, plně aromatický 1 igand BINAP, se ukázal pro mnoho asymetrických reakcí jako velmi účinný. DUPHOS a odvozené ligandy rovněž ukázaly impozantní enanti ose 1ektivitu v mnoha reakcích.

S těmito ligandy je však spojeno mnoho nevýhod, které brání jejich použití.

Příprava těchto fosfinů je obtížná a některé jsou citlivé na vzduch. Pro DIPAMP je obtížné připravit fosfinové chirální centrum. Tento ligand je vhodný pouze pro omezené použití při asymetrické hydrogenaci. Pro BPPM, DIOP a Skewphos způsobuje methylenová skupina v ligandech konformacní flexibilitu a enanti ose 1ektivity jsou pro mnoho katalytických asymetrických reakcí mírné. DE6PH0S a CHIRAPHOS koordinují přechodové kovy v pětičlenných kruzích. Chirální prostředí vytvořevé fenylovými skupinami není substrátům blízké a enanti ose 1ektivity jsou pro mnoho reakcí mírné.

Ligandy BINAP, DUPHOS a BPE jsou dobré pro mnoho asymetrických reakcí. Rotace vazby aryl-aryl však vytváří • · • · · · · ·· · • · · · · · · • · ··· ·· · • · · · · · · • · · ·· ·· tt

BINAP velmi flexibilním. Flexibilita je inherentním omezením pro použití fosfinových ligandú. Protože fosfin BINAPU obsahuje tři přilehlé arylové skupiny, je navíc menším dárcem elektronu nežli fosfin, který má arylových skupin méně. To je důležitým faktorem, který ovlivňuje rychlost reakcí. Pro hydrogenační reakce jsou elektron poskytující fosfiny více aktivní. Pro větší dárce elektronů, jako DUPHOS a PBE ligandy je pětičlenný kruh, sousedící s fosfiny, flexibilní.

V související přihlášce pořadového čísla serie 08/876 120 vynálezci mezi jiným zjistili, že (2,2')-bis-( diorganofosfi no)-(1,1')-bis(cyki ická) rodina chirálních 1igandů, (2,2')-bis(diorganofosfinoxy)-(1 , 1 ')~bis(cyklická) rodina chirálních ligandú a rodina chirálních ligandú obsahující rigidní připojenou strukturu fosfabicyk1 o[2,2,1jheptanu, nazývané podle státní univerzity v Pennsy1 van i i, kde byly vytvořeny, PennPhos. Obecným rysem těchto ligandú je, že obsahují rigidní kruhové struktury, které omezují konformační flexibilitu a podporují účinný chirální přenos z pevného ligandu na žádané produkty.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je poskytnout nové chirální ligandy.

Dalším předmětem vynálezu je poskytnout podrobný syntetický plán pro přípravu chirálních ligandú.

Dalším předmětem vynálezu je poskytnout způsoby provedení asymetrických syntéz použitím chirálních fosfinových ligandú podle předloženého vynálezu.

Dalším předmětem vynálezu je poskytnout způsoby pro • * · • · · » • · · · · • · · • · · účinné asymetrické syntézy alkoholů enanti ose 1ektivní hydrogenací ketonů katalyzované chirálními ligandy podle předloženého vynálezu.

Dalším předmětem vynálezu je poskytnout způsoby pro použití vybraných přísad pro zlepšení výtěžku a enantioselektivity vybraných asymetrických reakcí.

Dodatečné předměty a výhody předloženého vynálezu budou částečně objasněny v následujícím popisu a částečně budou zřejmé z popisu nebo mohou být zřejmé z praktického provedení předloženého vynálezu. Předměty a výhody vynálezu se uskuteční a budou dosaženy pomocí základních složek a kombinací zvláště ukázaných v připojených patentových nárocí ch.

Pro dosažení cílů a ve shodě s účelem předloženého vynálezu, jak je zde ztělesněn a široce popsán, zahrnuje vynález chirální bifosfonitické ligandy mající omezenou konformační flexibilitu, kde daný ligand obsahuje enantiomer substituované nebo nesubstituované (2,2')-bis(diarylfosfinoxy)-(1,1')-dicyk1 os 1oučeniny mající nasycené uhlíky v polohách 2, 2¹, 1 a l¹.

Příkladné ztělesnění daného ligandu zahrnují (2S,2’S)~ -bis(difeny1fosfi noxy)-(1R,1R¹)-dicyk1opentan a (2R,2'R)~bis(difeny1fosfi noxy)-(1R,1R')-dicyk1opentan. Tyto ligandy se zde někdy uvádějí jako (S,S')BICPO a (R,R')BICPO nebo jednoduše jako BICPO.

Předložený vynález rovněž zahrnuje chirální bifosfinové ligandy pro uskutečnění asymetrické syntézy, kde daný ligand je enantiomer (2,2¹)-bis(diary1fosfi no)-(1,1')-dicyk1 o5 «··· ··· ···· • ······ · · ··· · · · ··· ··· · · · * • · · ····· ·· · · sloučeniny mající nasycené uhlíky v polohách 2, 2',1 a 1'.

V některých upřednostňovaných ztělesněních obsahuje ligand enantiomer (2,2')~bis(diarylfosf ino)~(1,1')~di cyk1o~ sloučeniny mající nasycené uhlíky v polohách 2, 2', 1 a 1' a každý aryl je substituovaný 3,5-alkylem nebo 4-alkylem.

Tyto ligandy se zde občas označují jako modifikované BICP.

Vynález obsahuje různé způsoby pro provedení chirální syntézy použitím katalyzátorů, obsahujících ligandy, popsané v této přihlášce a v základní přihlášce pořadového

č. 08/876 120, zahrnující způsoby pro syntézu chirálního produktu v enantiomerním přebytku z organického substrátu, obsahující asymetrickou hydrogenaci kata 1yzovanou kovem a kde daná asymetrická hydrogenace obsahuje reakční krok organického substrátu za přítomnosti katalyzátoru, kde katalyzátor obsahuje přechodový kov a chirální ligand a daný chirální ligand obsahuje fosfabicyk1 o[2,2,1]heptyls1oučeni~ nu.

Je třeba pochopit, že jak předchozí obecný popis, tak následný detailní popis jsou pouze ukázkové a vysvětlující a nejsou pro vynález omezující, jak je uvedeno v nárocích.

Doprovodné výkresy, které jsou zde zahrnuty a představují část tohoto popisu, ilustrují několik ztělesnění předloženého vynálezu a spolu s popisem slouží pro vysvětlení principů vynálezu.

Přehled obrázků na výkresech

Obr.1 ukazuje dřívější chirální ligandy.

Obr.2 ukazuje schéma syntézy PennPhos ligandu.

Obr.3 je BICPO ligand s uvažovanými fosfinovými • · • · • · · · • · · · • · · · · • · · · skup i námi.

Obr.4 shrnuje výsledky asymetrické hydrogenace různých jednoduchých ketonů s komplexy Rh-Me-PennPhos.

Podrobný popis vynálezu

Ligandy podle předloženého vynálezu se obecně používají s přechodovými kovy. Ve specifickém případě se používají přechodové kovy užívané v organické syntéze. Příklady použitých přechodových kovů jsou kovy skupiny VIII, jako je rhodium, iridium, ruthenium a nikl. S výhodou se pro přípravu katalyzátoru vhodného pro asymetrickou syntézu používají přechodové kovové prekursory katalyzátorů ve spojení s ligandy. Vhodné prekursory katalyzátorů na bázi přechodových kovů zahrnují, avšak bez omezení, CRh(COD)C1]₂, [Rh(C0D)₂]X nebo [Ir(COD)C1₂], [Ir(C0D)₂]X nebo Ni(příbuzný kov)X, kde X je BF4 , CIO4, SbFe , CF3SO3 nebo ekvivalenty a COD je cyk1ooktadien. Katalyzátory mohou být, například,

Ru(RC00)₂(difosfi η), RuX'₂(difosfi η), kde X' je chlor nebo brom. Ostatní katalyzátory ze skupiny VIII s chirálními fosfiny, kromě výše uvedených, jsou odborníkům v oboru známé.

Jak je použito v tomto vynálezu enantiomerní přebytek se vztahuje k přebytku jednoho enantiomeru nad druhým v produktu reakce.

CR] - CS]

X přebytku enantiomeru - ------------x 100

CR] + CS]

Obecně platí, že systémy katalýzátorů podle předloženého vynálezu produkují chirální produkty s vyšším přebytkem enantiomeru nežli v dosavadním stavu techniky. V některých • · • · • · • · · · · ·· · byl přebytek V ještě dalších než přibližně případech, v závislosti na dané reakci, enantiomerů větší nežli přibližně 70 %. případech byl přebytek enantiomerů větší

%. Enantiomerní přebytek ještě dalších reakčních produktů byl nalezen větší než přibližně 90 %, dokonce v případech některých reakcí, uvedených v tomto vynálezu se blížil 100 %.

BICP a BICPO

Ligandy BICP a BICPO mohou být syntetizovány, jak bylo vysvětleno v souvisejících přihláškách 08/876 120, s variantami vysvětlenými níže a s dalšími variantami, které jsou odborníkovi v oboru zřejmé.

Jeden příklad BICP je ukázán níže ve schématu (I).

Schéma (I) je pouze ukázkové. Cykly bi(cyklické) struktury mohou obsahovat alkylové a arylové substituenty a dále mohou obsahovat kondenzované substituenty.

Me ftftft · · · · · ·· ft·· ···· ftftft « • ftftft ftftft ···· • ft ftft ftft · · · ftftft · · · ftftft ftftft ftftftft • ft · · · · · ft ftft ftft

Syntéza BICP je vysvětlena v části příklady provedení vynálezu níže.

Modifikovaná varianta BICP ligandu obsahuje substítuenty na diarylfosfinostruktuře. V jednom ztělesnění je arylovým substituentem 3,5 alkylový substituent nebo 4-alkyíový substituent, jak je ukázáno výše ve schématu I.

V upřednostňovaném ztělesnění jsou diary1fosfi nové struktury 3,5-dimethy1substituováné , i když jsou možné i jiné struktury, jak je odborníkovi v oboru zřejmé.

Skupina chirálního bifosfini tového ligandu rodiny (2S,

2'S)-bis(di ary1fosfi noxy)1R,1'R)dícyklopentanu a zvláště (2S,2'S)-bis(difenylfosfí noxy) -( 1 R, 1'R.)dicyklopentanu (někdy zde a později označované jako ” ( 1 R, 1 ' R, 2S, 2 ' S)-BICPO” nebo jednoduše BICPO) se snadno připraví s vysokým výtěžkem z chirálního (1R,1¹R)-bicyk1opentyl-(2S, 2'S)-diolu, jak je ukázáno níže (schéma II):

Pří výhodné modifikaci obsahuje ligand BICPO diary 1fosfi nové skupiny nebo diaryloxyfosfi nové skupiny místo di feny 1fosfi nových skupin ukázaných výše. Jak je ukázáno ve schématu 3, mohou ligandy obsahovat bifenylovou skupinu • · • · • · · • · · · • · · · · · · • · · , kde fosfor dané kvslíkv a kde obsahující kyslíky vázané v polohách 2 a 6 v každé diarylfosfinoxyskupině je vázán na polohy 3, 5, 3' a 5' dané bifenylové skupiny jsou substituovány alkyl- nebo a 1koxysubstituenty.

V upřednostňovaném ztělesnění jsou polohy 3, 5, 3'a 5' substituovány methylem, terc.butylem nebo methoxysubstituenty. Bifenylové substituenty s kyslíky v polohách 2 a 6'jsou známy jako takové z US patentu č. 5 491 266, zahrnutého zde formou literárního odkazu.

Vysoce enanti ose 1ektivní hydrogenace dehydroaminokyse1 in s chirálními bifosfonity katalyzovaná rhodiem

Na rozdíl od mnoha chirálních fosfinů, udávaných v literatuře, jsou fosfinity používané v kovových komplexech pro asymetrické reakce obyčejně poněkud slabé ligandy. I když fosfinity uvolňují elektron méně nežli fosfiny, mohou být výbornými ligandy pro asymetrické hydroformylační a hydrokyanační reakce. Je samozřejmě cenné hledat nové chirální fosfinity pro asymetrickou katalýzu. Vzhledem k výhodě relativně rigidní páteře bis-cyk1opentanu BICP, původci připravili odpovídající chirální bifosfonit (2S,

- 2'S)-bis-(difenylfosfinoxy)~(1R,1'R.)~dicyklopentan (zkráceně (1R,1 'R,2S,2¹S)-BICPO). Také syntetizova1 i (2R, 2'R)- bis(difeny1fosfi noxy)-(1R,1'R)-dicyk1opentan (zkráceně (1R,1'R,2R,2'R)-BICPO). Rhodiové komplexy těchto ligandů jsou výbornými katalyzátory pro asymetrickou hydrogenaci a-( acy 1 ami no) akryl ových kyselin, poskytující až 96 % enantiomerního přebytku. Tyto fosfinitové ligandy obsahují dva cyk1openta nové kruhy, které omezují jejich konformační flexibilitu a vysoké enanti ose 1ektivity v asymetrické hydrogenaci může být dosaženo přes devítičlenný kruhový komplex kov-ligand.

• · • ·

9 9 • · « • · · a • · » · · · • · · • 9 ·

Kationtový R.h( I)-komp 1 ex [ Rh( COD) ( BICPO) ] 8F4 připravený in šitu smísením [Rh(C0D)2]BF4 s 1,1 molárními ekvivalenty (1R,1¹R,2S,2'S)~BICPO v inertní atmosféře, je vysoce účinný katalyzátor pro hydrogenaci kyseliny α-acetamidoskoři cové při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 100 kPa. Níže uvedené schéma III bylo provedeno během 24 hodin při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 100 kPa.

Ph

COOH ⁺ H2

Rh(COD)2 BF< + Ligand

NHAc

Ph

COOH

NHAc (Π)

Poměr substrátu (0,5 mmol 0,125 M) : [ R.h( COD)z ] BF4 : ligand (1R,1¹R,2S,2'S)-BICPO byl rovný 1:0,01:0,011. Reakční směs se smísila s CH2N2 a potom byla při nízkém tlaku odpařena. Odparek procházel krátkou kolonou naplněnou silikagelem za účelem odstranění katalyzátoru. Enantiomerní přebytky se změřily kapilární plynovou chromatografií nebo vysokot1akovou kapalinovou chromatografií. Absolutní konfigurace produktů byla určena porovnáním pozorované hodnoty otáčivosti s hodnotu udanou.

V tabulce 1 jsou shrnuty výsledky hydrogenace kyseliny α-acetamidoskořicové za různých experimentálních podmínek. Reakční prostředí významně ovlivňuje aktivitu katalyzátoru a enanti ose 1ektivitu produktu. Na rozdíl od dřívějších pozorování na přídavný vliv triethylaminu s BICP systémem klesala drasticky enanti ose 1ektivita a reaktivita hydrogenace v přítomnosti kata 1 yt i ckého množství tr i ethyl ami nu [R.h:(1R, • · 9 » · · · β · · » « · · » · · » «00 · 0 »

V 0 0 0 0 » · r · » · • 0 0 0 0 4 • 0 4 0 * · » «0 4 » 0 4 • » 0 4 « 10 'R,2S,2'S)-BICPO]:tri ethylamiη = 1:1,1:50). Kyselina α-acetamido skořicová byla, například, zcela zredukována s 89,1 % přebytkem enantiomerů v methylalkoholu za nepřítomnosti triethylaminu, zatímco pouze 30 % bylo zredukováno s přebytkem enantiomerů 20,7 % s katalytickým množstvím triethylaminu při tlaku vodíku 100kPa (položky 3 proti 2, položky 5 proti 4). Asymerické hydrogenace v alkoholických rozpouštědlech (položky 4,6 a 8 až 9), s výjimkou CF3CH2OH (položka 7), daly lepší selektivity nežli v THF (položka 2) a CICH2CH2CI (položka 1). Mezi několika běžnými alkoholickými rozpouštědly bylo dosaženo nejvyšší enanti ose 1ektivity (94,7 % přebytku enantiomeru,S) při hydrogenaci kyseliny a-acetamidoskoři cové v isopropy1 a 1 koho 1u při tlaku vodíku 100 kPa a při teplotě prostředí (položka 9). Nejlepší výsledek (96,1 % přebytku enantiomerů, 100 konverse) při hydrogenaci kyseliny α-acetamidoskořicové byl získán, když byla použita (1R,1'R,2S,2¹S)-BICPO v isopropy1 a 1 koho 1u při tlaku vodíku 100 kPa a při teplotě 0 °C (položka 10). Neutrální rhodiový katalyzátor vytvořený in šitu z ( IR, 1 ’R, 2S,2'S)BICPO a [Rh(C0D)Cl]₂ je méně účinný nežli kationtový [Rh(C0D)₂3BF4 popsaný nahoře (položka 11).

• ·

Tabulka 1. Asymetrická hydrogenace kyseliny α-acetamidoskořicové katalyzovaná rhodiem

Položka	Rozpouštědlo	Et3N (%)	Konverse (%)	Přebytek enantiomeru
1	C1CH2CH2C1		100	88,2
2	THF		100	89,1
3	THF	50	30	30,9
4	Methanol		100	92,4
5	Methanol	50	100	67,9
6	Ethanol		100	92,0
7	CF3CH2OH		100	80,3
8	1 Butanol		100	91,1
9	1 Propanol		100	94,7
10c	Propanol		100	96,1
11 d	1 Propanol		86,6	63,9

c. reakce byla provedena při 0 °C

d. [Rh(C0D)Cl]2 (0,5 % molárních) byl použit jako prekursor kata 1yzátoru.

Procento konverse a procento přebytku enantiomeru se určily plynovou chromatografií použitím kolony Chiras i 1-Va1 III FSOT na odpovídajícím methylesteru. Absolutní konfigurace S byla určena porovnáním optické otáčivosti s hodnotou, kterou uvádí Burk, M.J. a kol., J. Am. Chem. Soc. 10125 (1993), který je zde zahrnut formou literárního odkazu.

Absolutní konfigurace v pozicích 2,2 jsou opačné v (1R,

1'R,2R,2'R)-BICP a (1R,1'R,2S,2'S)-BICPO, ale při asymetrické hydrogenací kysel iny ct—acetami doskoř i cové obě dávají stejnou aminokyselinu: S-N-acety1fenyla 1anin. Tyto výsledky • · prozrazují, že tyto reakce, podporované sedmičlenným (IR., 1 ' R,

2R,2'R)-BICP-Rh komplexem a devítič1enným (1R,1'R, 2S,

2'S)-BICPO-Rh komplexem mohou pokračovat různými cestami. Je zřejmé, že prostředí chirálního katalyzátoru a substrátu si musí přesně odpovídat, aby byla získána vysoká selektivita.

Použitím (1R,1'R,2R,2'R)-BICPO jako ligandu za podmínek dávajících nejlepší výsledky s (1R,1'R,2S,2¹S)-BICPO se kyselina α-acetamidoskořicová kompletně zredukuje za vzniku (R)-N-acety1feny1 a 1ani nu jako produktu s poněkud nižší enanti ose 1ektivitou (83,51 % přebytku enantiomeru).

Různé dehydroaminokyse1 iny byly hydrogenovány na Rh-(1R, 1'R,2S,2'S)-BICPO katalyzátoru podle následující obecné reakce:

COOH

Hz

NHCOR' (100 kPa)

Rh(C0D)2 BF₄ (1 % mo1ární + (1R,1'R,2S,2'S BICPO)

1,1 % mo1ární ho iPropanol, teplota místností 24 hodin .COOH ť

NHCOR'

Výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 2. Vysoké selektivity bylo dosaženo pro hydrogenací kyseliny a-(acetamido)akry 1ové (94,8 % přebytku enantiomeru, položka 1 v tabulce 2). Pro mnoho substituovaných α-acetamidových kyselin bylo získáno přes 90 % enantiometrických přebytků. Enanti ose 1ektivita pro hydrogenací dehydro-N-acetyI1euci nu

4 ··· · ·« · · · · ··· · · Λ · * · · · ···· ··· ···· • ······ · · **· ·· · ··· · · · ···· • · e ····· ·· ·· byla nižší než pro další substráty (položka 11 v tabulce 2). Celkové enanti ose 1ektivity jsou srovnatelné nebo nepatrně nižší než enanti ose 1ektivity dosažené dříve s nejlepšími chirálními bifosfiny nebo bifosfonity, které tvoří pěti- až sedmičlenné kruhové komplexy s přechodovými kovy. Avšak ve srovnání s devítič1ennými chelátovými bidentátovými ligandy, uváděnými v dosavadním stavu techniky, vykazují zde uvedené nové bifosfonity ( 1 R, 1 ' R, 2S, 2 ' S) ~BI CPO a (1R,1'R,2R, 2'R)-BICPO při rhodiem katalyzované asymetrické hydrogenaci ct-( ami no) akr yl ových kyselin nejvyšší reaktivity a enantioselektivity.

Tabulka 2. Asymetrické hydrogenace derivátů dehydroaminokyse1in

Položka	Substrát	Přebytek monomeru % a
1	R = H, R=CH3	94,8
2	R = Ph, R' = CH3	94,7
3	R = Ph, R' = Ph	89,2
4	R = m-Br-Ph, R' = CH3	93,5
5	R = o-Cl-Ph, R' = CH3	92,9
6	R = p-F-Ph, R'= CH3	91,1
7	R = p- MeO-Ph, R' = CH3	93,2 b
8	R = p- OAc-m-OmePh, R' = CH3	95,0 b
9	R = 2-naftyl-, R' = CH3	91,4
10	R = 2-thienyl, R' = CH3	90,1
11	R = isopropyl, R' = CH3	45,7

a. Absolutní konfigurace S byly určeny srovnáním optické otáčivosti s uvedenými hodnotami. Procento přebytku • · enantiomerů bylo stanoveno použitím plynové chromatografie s využitím kolony Chirasil-VAL III FSOT na odpovídajícím methylesteru.

b. Procentuelní přebytek enantiomerů byl určen použitím vysokot1akové kapalinové chromatografie s využitím kolony Chiralcel OJ na odpovídajících methyl esterech.

Mechanismus asymetrické hydrogenace dehydroaminokyse1 in byl intenzivně sledován. Obecně se přijímá, že chirální ligand, který může vytvářet pevný komplex ligand-kov, je pro účinné chirální rozpoznáni podstatný. V současné době nalezená nová třída fosfinítů BICPO, které vytvářejí devítičlenné chelátové komplexy s rhodiem, poskytla pozoruhodně vysoké selektivity pro hydrogenaci dehydroaminokyse1 in. Klíčový element tohoto systému je, že dva cyk1opentanové kruhy v páteři omezují konformační flexibilitu devítič1enného kruhu a čtyři stereogenická uhlíková centra v páteři předepisují orientaci čtyř P-fenylových skupin.

Aditivní vlivy při Rh-PennPhos katalyzované asymetrické hydrogenaci acetofenonu

Byly syntetizovány nové chirální bisfosfiny založené na 1, 2 ~b i s( 2,5-endo-d ial ky 1—1—7 ~fosfabicyklo[2,2,1] hepty1)bsnzenovém skeletu (někdy zde dále zkracován jako PennPhos). Rhodiový komplex s (R,S,R,S)Me-PennPhos je výborný katalyzátor pro asymetrickou hydrogenaci acetofenonu, poskytující až 96 % přebytku enantiomerů (S)-a 1 koho 1u. Tyto ligandy obsahují konformačně rigidní rámec fosfabicyk1o[2,2,1] heptanu, který předepisuje přistup ketonových substrátů a tím vede k vysoké enanti ose 1ektivitě v asymetrických reakcích. Podrobné studie ukazují, že φφφφ φ φ · · · · * • φφφφφ· · φ · φ · · · · φφφ φφφ φφφφ •φ φ φφφφφ φφ · · přítomnost katalytických množství přísad je pro dosažení vysoké konverze a enanti ose 1ektivity v hydrogenační reakci důležitá. Porovnáním s dosavadním stavem techniky

Rh-kata1yzátorů, poskytuje při redukci acetofenonu tento katalytický systém vyšší enanti ose 1ektivitu.

Původci konformačně rigidní 2,5-endo-dialkyl-7fosfabicyklo[2,2,1]heptany, jako nové chirální ligandy a ukázali, že tyto druhy monofosfinů mohou být pro některé asymetrické reakce více efektivní, než konformačně rigidní fosfacyklopentan. V tomto vynálezu je udána syntéza a aplikace nových konformačně rigidních chirálních bisfosfinů 1 ,2~bis(2,5-endo-dialkyl~7-fosfabicyklo[2,2, 1 ]he pt y 1)benzenu (zkráceně PennPhos).

Syntéza PennPhosu je ukázána ve schématu 2. Tyto ligandy jsou na vzduchu stálé, pevné látky a lze s nimi snadno manipulovat na laboratorním stole. Tyto charakteristiky silně kontrastují s ligandem DUPHOS, známým z dosavadního stavu techniky, který je konformačně flexibilní, při teplotě místností se nacházejí v kapalném stavu a na vzduchu jsou nestálé.

Mnoho pozornosti původci věnovali enanti ose 1ektivní hydrogenací jednoduchých ketonů, jedné z nejzák1adnějších reakcí v organické chemii, jako ukázkovému příkladu pro vývoj nových aplikací, založených na katalyzátorech přechodových kovů. Mezi známými přechodovými kovovými komplexy VIII skupiny je nejúčinnšjším katalyzátorem pro hydrogenací jednoduchých aromatických ketonů systém Ru-BINAP-chira 1diamin-hydroxid draselný, který například popsal Zhang X. a kol.,J. Am. Chem. Soc 115, 3318 ( 1993), který poskytl přebytek enantiomeru řádově 87 až 99 %. Mnohem nižší

enanti ose 1ekti ví ty jsou udávaný pro Rh a další kovové katalyzátory, nesoucí chirální bisfosfiny. Vývoj opravdu účinného kata 1ytického systému pro enanti ose 1ektivní hydrogenaci jednoduchých ketonů zůstává pro organickou chemii výzvou. Protože PennPhos ligandy jsou na elektrony bohatší nežli tri ary1fosfiny, mají Rh~PennPhos katalyzátory vzhledem k asymetrické hydrogenaci jednoduchých ketonů dobrou aktivitu.

Tabulka 3

Pol. Přísada

Ekvivalent přísady proti konversi Rh-katalyzátoru ( % přebytku enantiomerů)

		0,0	0,1	0,15	0,2	0,3	1,0
1	NaOMe	45(57)	56(70)	69(83)	71(88)	41(80)	25(15R)
2	NaOH		79(84)		85(91)	43(80)	23(25R)
3	NaOPh			69(77)	80(87)	54(81)	16(28R)
4	LiOBu1			80(91)	58(89)	19(78)	20(23R)
5	LiCl		49(66)		46(70)	47(72)	44(67)
6	KF		78(84)		87(91)	73(90)	39(87)
7	KBr		74(80)		82(88)	85(89)	89(92)
8	KI		71(81)		77(86)	73(90)	15(73)
9	Et3N				78(92)	28(82)	18(4R)
10	DBU				81(90)	39(84)	18(26R)
11	Protonová houba			75(80)	84(90)	31(81)	10(21R)
12	Pyridin		56(77)		47(74)	33(70)	13(55)
13	2-Me-imidazol		86(87)		94(94)	79(92)	12(1)
14	DABCO		78(87)	85(90)	88(95)	55(92)	9(63)
15	2,6-Lutidin		72(83)	84(90)	94(94)	97(55)	75(95)
16	2,4,6-Kolidin		82(88)	90(92)	97(95)	96(96)	75(93)

a ·

Tabulka 3 ukazuje výsledky asymetrické hydrogenace při použití acetofenonu, jako typického substrátu a rhodiového komplexu 1,2-bis(2,5~endo-dimethylfosfabicyklo[2,2,1 ] hepty1)benzenu(Me-PennPhos), jako katalyzátoru, jak je ukázáno dále:

Reakce probíhala po dobu 24 hodin při teplotě místností a za tlaku vodíku 3 MPa. Poměr substrátu (0,5 mmol, 0,125 M): [Rh(COD)Cl]₂:1igand byl 1:0,005:0,01. Konverse a přebytek enantiomerů byly určeny plynovou chromatografií s kolonou Supelco beta-DEX 120. Absolutní konfigurace byla stanovena porovnáním optické otáčivosti produktu s hodnotami udanými v 1 i teratuře .

Počáteční široký průzkum podmínek katalýzy ukazuje, že asymetrická hydrogenace poskytuje při použití [Rh(C0D)Cl]2 jako prekursoru,dobrou enanti ose 1ektivitu a aktivitu při tlaku vodíku pod 3 MPa v methylalkoholu. Významným nálezem studie původců je dramatický vliv přísad na katalytický systém. Nejen že enanti ose 1ektivita silně závisí na použitých přísadách, ale rovněž aktivita katalyzátoru se mění v širokém rozmezí.

V katalytických systémech byly prostudovány tři hlavní • · třídy přísad: iontové báze (položky 1 až 4), halogenidy (položky 5 až 8) a neutrální báze (položky 9 až 16).

Enanti ose 1ektivita reakce je užitečnou zkouškou pro pochopení reakčního mechanizmu rhodiem katalyzované hydrogenace. V nepřítomnosti přísad je asymetrická hydrogenace acetofenonu katalyzovaná komplexem Rh-Me-PennPhos pomalá a poskytuje sekundární alkohol v enantiomerním přebytku pouze 57 % (položka 1).

V přítomnosti katalytických množství přísad, (0,1 až 0,2 ekviv. proti Rh), vzrůstá jak reaktivita tak enantioselektivita.

V závislosti na přísadách a na množství přidaných přísad jsou pozorovány různé vlivy. Pro čtyři iontové báze (položky 1 až 4) přídavek 1 ekvivalentu Rh báze reakci ukončuje a překvapivě poskytuje alkohol s opačnou enanti ose 1ektivitou. Vliv halogenidu byl studován použitím různých solí (položky 5 až 8). Přítomnost přebytku chloridu má na aktivitu a selektivitu katalyzátoru malý vliv (položka 5). Přídavek jodidového nebo fluoridového iontu reakci z počátku urychluje a dává vyšší enanti ose 1ektivitu (0,1 až 0,3 ekvive 1entu). Jak enantioselektivita, tak aktivita však klesají, když se použije 1 ekvivalent halogenidu (položky 6 až 8). Je zajímavé, že bromid může jak enanti ose 1ektivitu, tak rychlost reakce v celém koncentračním rozsahu (0,1 až 1 ekvivalent, položka 7) zvýšit. Jako přísady byly rovněž zkoušeny běžné organické aminové báze (triethylamin (položka 9), DBU (položka 10) a protonová houba (položka 11)). Když bylo v katalytickém systému přítomno méně než 0,2 ekvivalentu báze, byly pozorovány vyšší konverse a lepší enantioselektivita. Použití většího množství než 0,3 ekvivalentu báze způsobuje pokles reaktivity a enanti ose 1ektivity. Reakce poskytuje opačnou enantioselektivitu s nízkou konverzí při použití 1 ekvivalentu aminové báze (položky 9 až 11). Rovněž

2-methyli midazo1 a DABCO (položky 12 až 14) nejdříve reaktivitu a selektivitu podporují a poté ji narušují.

Nalezli jsme však, že 2,6-lutidin a 2,4,6~ko1 idin mají rozdílný vliv. Jak enanti ose 1ektivita, tak konverze vzrostly, když se v katalytickém systému použilo od 0,1 do 1 molárního ekvivalentu těchto bází.(po 1ožky 15 až 16). Bylo pozorováno až 96 % přebytku enantiomerů při hydrogenaci acetofenonu, což je nejvyšší enanti ose 1ektivita dosažená se skupinou hydrogenačního katalyzátoru na bázi přechodového kovu skupiny VIII. Původci nalezli, že iont bromidu, 2, 6~lutidinu a 2,4, 6-kolidinu jsou užitečné promotory pro enanti ose 1ektivní hydrogenaci acetofenonu katalyzovanou rhodiem.

Upřednostňované koncentrace těchto přísad se pohybují v rozsahu od 0,1 do 1 ekvivalentu molárního vzhledem fc použitému přechodovému kovu. Nejvíce upřednostňovaná množství přísad jsou 0,2 až 0,3 ekvivalenty molární přísad vzhledem k přechodovému kovu.

Vysoce enanti ose 1ektivní hydrogenace jednoduchých ketonů katalyzovaná komplexem Rh~PennPhos.

(R,S,R,S)Me~PennPhos byl použit jako účinný ligand pro asymetrickou hydrogenaci jednoduchých ketonů. Při hydrogenaci mnoha alkaryl ketonů katalyzované Me-PennPhos-Rh sloučeninou bylo získáno až 96 % přebytku enantiomerů. Navíc bylo dosaženo s různými a 1 kyl methy 1 ketony přebytků enantiomerů v rozmezí od 73 % do 94 S. Katalyzátor Me~PennPhos—Rh nabízí vyšší enantioselektivitu než, která byla dosažitelná s hydrogenačnímí katalyzátory podle dosavadního stavu techniky.

Asymetrická redukce ketonů na sekundární alkoholy je jednou z nejzák1adnějších molekulárních transformací organické chemie. I když byly pro funkcionalizované ketony realizovány účinné asymetrické hydrogenační systémy katalyzované přechodovými kovy, není vysoce enantíose 1ektivní hydrogenace s jednoduchými ketony, postrádajícími heteroatomy, které mohou přechodové kovy připoutat, zcela vyvinuta. Na tuto aktivní výzkumnou oblast bylo zaměřeno mnoho úsilí. Široce byly studovány stechiometrická a katalytická redukce hydridy, přenosová hydrogenace, hydrosi 1 i sace a přímá hydrogenace. Vysoce enanti ose 1ektivní redukční systémy zahrnují činidla na bázi bóru, oxidu hlinitého a oxazaboro1 idinové katalyzátory. I když některé z těchto systémů byly v akademických laboratořích a v průmyslu široce používány, jsou stále příliš daleko od žádoucího zeleného procesu pokud jde o reaktivitu, neboť při použití stechiometrických redukčních činidel nebo katalyzátorů s nízkými počty cyklů vznikají velká množství odpadů. Inspirovány vysokými počty cyklů pro redukci ketonů založenou na katalyzátorech přechodových kovů, zaměřilo mnoho skupin svoje úsilí na hledání nových katalytických systémů. Mezi katalyzátory pro přímou hydrogenací bylo dosaženo slibných výsledků pro asymetrickou hydrogenací aromatických ketonů podporovanou komplexem BINAP~Ru(II)-chiralní-~d i ami n-hydroxi d draselný. V tomto komplikovaném systému slouží chira1 nídiamin jako důležitý, stechiometrii řídící, element, jako chiral BINAP. Až dosud nemohl být pro vysoce enanti ose 1ektivní hydrogenací jednoduchých ketonů použit žádný z jednoduchých kov-chirá1 ních-bisfosfi nových komplexů. Redukce jednoduchých alkylketonů dává obecně navíc, s několika výjimkami, ve všech systémech nízkou enanti ose 1ektivitu. Pro vývoj účinného hydrogenačního

katalyzátoru pro jednoduché ketony původci nadávno připravili nový, konformačně rigidní chirální hisfosfin, 1,2-bis( ( 1R,2S, 4R,5S)-2,5-endo-dímethyl-7-fosfabicyklo[2,2,1]~ heptyl ) benzen (zkráceně ( R, S, R., S) Me-PennPhos) , jak je zde ukázáno.

Hledání vhodných podmínek pro asymetrické reakce je často obtížná a vyzývající práce. Široký průzkum podmínek pro katalýzu ukazuje, že asymetrická hydrogenace poskytuje dobrou enanti ose 1ektivitu a aktivitu použitím [Rh(C0D)Cl]2 jako prekursoru, při tlaku vodíku pod 3 MPa v methylalkoholu. Původci nalezli, že bromid a 2,6-lutidin jsou důležitými promotory pro rhodiem kata 1yzovanou enanti ose 1ektivní hydrogenací jednoduchých ketonů. Hlavní funkcí 2,6 -1ut i di nu může být deprotonace Rh-H, zatímco konjugované kyselina nebo methy1 a 1 koho 1 mohou vazbu Rh-OR hydro 1yzovat.

Obr.4 shrnuje výsledky asymetrické hydrogenace použitím různých jednoduchých ketonů jako substrátů a Rh-I komplexu jako katalyzátoru. Pro dosažení vysoké enanti ose 1ektivity byly aplikovány dvě řady reakčních podmínek: přidání 0,4 ekvivalentu 2,6-lutidinu proti Rh nebo přídavek jak 0,8 ekv. 2,6-lutidinu, tak 1 ekvivalentu bromidu draselného proti Rh. Pro většinu arylmethyl ketonů (položky 1 až 3, položky 6 až 9 a položky 13 až 15) byly pozorovány konstantně vysoké enanti ose 1ektivity (% přebytku enantiomeru v rozmezí od 93 do 96). Reaktivity a enanti ose 1ektivity klesají s ary 1 methyl ketony, které mají ortho substituovaný alkyl na arylové skupině (položka 4). Hydrogenace potenciálně c he 1 a t. u j í c í c h ketonů (položka 9 a 15) však poskytuje vysokou enanti ose 1ektivitu. Přítomnost 2,6-lutidinu i bromidu draselného enanti ose 1ektivitu a aktivitu urychlují (položka 5 proti 4, položka 7 vs 6, položka 11 proti 10). Tato podmínka byla poté použita pro hydrogenační reakci jiných betonových substrátů. Zvýšení objemu methylových skupin vzhledem k ethylovým nebo isopropylovým skupinám v a 1 karylketonech aktivitu a enanti ose 1ektivitu významně snižuje (položka 1 proti položka 10, položka 11 proti položka 12). To jasně ukazuje, že chirální prostředí v Rh~1 může účinným způsobem diskriminovat methyl proti jiným alkylovým skupinám. Pro potvrzení tohoto předpokladu původci provedli asymetrickou hydrogenaci několika a 1kylmethyl ketonů (položky 16 až 21). Byly získány přebytky enantiomerů až do 94 % přebytku enantiomerů pro terč.butylmethyl keton (položka 19) a 92 % přebytku enantiomerů pro cyk1ohexylmethyl keton (položka 21). Enanti ose 1ektivita klesá, když se rozměr alkylskupiny zmenšuje. S isopropyl methyl ketonem a isobutylmethyl ketonem byly dosaženy přebytky enantiomerů 84 % (položka 20) respektive 85 % (položka 18). Jsou však dokonce dosažitelné vysoké enanti ose 1ektivity (73 % přebytku enantiomerů, položka 16) a (75 % přebytku enantiomerů, položka 17) i s nerozvětvenými alkylskupinami v a 1kylmethyl ketonech. Podle našich nejlepších znalostí poskytují asymetrické hydrogenace a 1kylmethyl ketonů katalyzované Rh-PennPhosem, ve srovnání s jinými hydrogenačními kata 1yzátory, vyšší enanti ose 1ekti vítu.

Závěrem lze konstatovat, že původci vyvinuli systém PennPhos jako vysoce enanti ose 1ektivní hydrogenační katalyzátor jak pro a 1karylketony, tak pro a 1kylmethy1 ketony.

Příklady provedení vynálezu

Experimentální část

Ve všech zde popsaných syntézách, pokud není uvedeno jinak, se všechny reakce provádějí pod dusíkem. THF a ether se čerstvě předestiiují ze sodíkového benzofenonketylu.

Toluen a 1,4-dioxan se čerstvě předestiiují v přítomnosti sodíku. Dichlormethan a hexan se čerstvě předestiiují v přítomnosti hydridu vápníku. Methylalkohol se destiluje v přítomnosti hořčíku a hydridu vápníku. Reakce se sledují analyticky pomocí chromatografie v tenké vrstvě (TLC). Sloupcová chromatografie se provádí použitím EM silikagelu 60 (0,066 mm až 0,038 mm). Byly zaznamenány hodnoty ¹H-NMR na spektrometrech Bruker ACE 200, WP 200, AM 300 a WM 360. Udávají se chemické posuny v ppm do nižšího pole z tetramety1si 1anu s rezonancí rozpouštědla jako vnitřní standard (CDCI3, δ 7,26 ppm). Zaznamenají se ¹³C, ³¹P a ¹ H-NMR. spektra na spektrometrech Bruker AM 300 a WM 360 nebo Varian 200 nebo 500 s kompletním dekuplováním protonové vazby. Udávají se chemické posuny v ppm do nižší ho pole z tetramethy1si 1anu s rezonancí rozpouštědla jako vnitřní standard (CDCI3, δ 77,0 ppm). Optická otáčivost se získá na polarimetru Perkin-Elmer 241. Hmotnostní spektra se zaznamenávají na hmotnostním spektrometru KRATOS 9/50 pro LR-EI a HR-EI. Chromatografické analyzy se provádějí na plynovém chromatografu Hewlet~Packard 5890 s kolonou 30 m Supelco beta-DEX™. Analyzy vysokotlaké kapalinové chromatografie se provádějí na chromatografu Waters TM 600 s kolonou CHIRACEL OD o délce 25 centimetrů.

Syntéza BICP

1,1'-Dihydroxy-1,1¹-dicyk1opentyl(1) se syntetizuje z cyk1opentanonu následujícím způsobem:

• ·

Chlorid rtutňatý (20 g, 75 mmol) a benzen (300 ml) se přidávají do dvoulitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem.

K této směsi se přidává hrubý hliníkový prášek (40 g, 1, 48 mol) dostatečnou rychlostí, aby se směs udržela při teplotě varu benzenu pod zpětným chladičem. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. K suspenzi slitiny hliník-rtut v benzenu se přidává po kapkách cyklopentanon (200 g, 2,4 směs se po další dvě hodiny míchá.

a přidá se 100 ml směsi vody

Pro extrakci produktu se přidá 300 ml diethyletheru. Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se promyje etherem. Kombinované organická fáze se suší síranem sodným a za vakua se odpaří. Získá se 1,1¹-dihydroxy-1, 1¹~dicyk1opentyl(1) (120 g) ve formě bílé pevné látky. Výtěžek 56 %.

molu) po dobu 8 hodin a Reakční směs se ochladí na 0 °C a ledu

1,1'~Dicyk1openty1(2) se syntetizuje z (1) následujícím způsobem:

Pyridin (84 ml, vysušený hydroxidem sodným), POCI3 (17 ml) a 1 , 1 ' ~dihydroxy-1,1'-dicyk1opentyl (1) (17 g) se pod dusíkem přidají do 250ml Schlenkovy baňky. Směs se zahřívá dokud nenastane reakce (spontánní iniciace jako exothermní reakce). Poté se směs ochladí v ledové lázní, aby se zabránilo přehřátí. Poté se směs zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu 100 °C. Ke směsi se potom přidá ledová voda (300 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po 30 minut. Směs se extrahuje pentanem (3~krát 200 ml) a pentanový extrakt se promývá 10% kyselinou chlorovodíkovou (3-krát 20 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a vody (30 ml) a poté suší síranem sodným. Po odstranění pentanu následovaném destilací se získá produkt (55 °C pří 1,33 kPa) jako světle žlutá kapalina. Výtěžek je 81 %.

Hodnoty pro 1 , 1 ¹-d i cyk 1 openty 1 (2) jsou ¹ H-NMR (CDCI3):

5,6 (s, 4H) , 2,52 až 2,41 (m), 1,96 až 1,83 (m) ppm.

Syntéza BICP z 1,1'-dicyk1opentylu (2) může pokračovat následujícím způsobem:

(1R,1 ¹R)~Bicyk1opentyl~(2S,2'S)-dio 1 se syntetizuje asymetrickou hydroborací bi-1-cyk1openten~1~y1u za použití (+)-mono isopinokamfenylboranu (někdy dále označován jako (+)-I pcBH₂ nebo jednoduše IpcBH₂) podle postupu, který popisuje Brown H.C. a kol., J. Org. Chem. 47, 5074 ( 1 982), který je zde zahrnut v literárních odkazech. Je možno poznamenat, že produkt, mající opačnou enantiomerní konfiguraci, se připraví použitím (~)~IpcBH₂. Roztok enantiomerně čistého (+)-IpcBH₂ (0,6 M, 200 mmol, 300 ml v etheru) se ochladí na -20 °C a k roztoku se pomalu přidává kyselina chlorovodíková v etheru (200 ml, 1,0 M, 200 mmol). Směs se 30 minut míchá při 0 °C a potom se ochladí na -25 °C. Přidá se 1,1'~dicyk1openty1 (10 g, 75 mmol) a směs se míchá pří -25 °C po dobu 24 hodin. Směs se zahřeje na 0 °C a míchá dalších 24 hodin. Reakční směs se ochladí methanolem na -25 °C. Příprava hydroperoxidu se provede jak je popsáno ve výše uvedeném článku H.C.Browna. Surová směs se • · čistí chromatograficky (nejdříve směsí hexanu a ethylacetátu (5:1) a potom směsí hexanu a ethylacetátu (3:1)). První eluovaná složka je pinena 1 koho 1 , druhá složka je požadovaný diol (2,56 g, výtěžek 18,3 %, 93 % enantiomerního přebytku), třetí složka je mesodiol (7,3 g, výtěžek 58 %)). Absolutní konfigurace diolu se stanoví na základ asymetrické hydroborace trisubstituováných olefinů (například methyl cyk 1 opentenu) použitím (+)-IpcBH2.

Data pro diol jsou následující: lH-NMR (CDCls, 300 MHz) δ 4,04 (široký pás, 2H) , 3,84(m, 2H), 2,02(m, 2H), 1,66 až

1,22 (m, 10H), 1,21 (Μ, 2H), l^C-NMR δ 78,6, 52,2, 33,6,

29,2, 20,5, hmotnostní spektrum m/z 170 (M+, 0,35), 152, 134,

108, 95, 84, 68, HRMS vypočteno pro C10111802: 170,1307 (M+), nalezeno 170,1315. Enantiomerní přebytek se určí pomocí chirální kapilární kolony pro plynovou chromatografií (Supeico TMy-DEX225, 160 °C, t mesodiol - 19,88 minut, (1R,

1'R,2S, 2'S)diol = 20,92 minut, (1S,1'S,2R,2'R)di o 1 = 21,42 min) .

( 1R,1 ¹R)-Bicykl opentyl-(2S,2'S)-diol -bis(methansulfonát) se syntetizuje z výše uvedeného diolu.

K roztoku (1R,1 'R)-bicyk1opentyl-(2S,2¹S)di o 1u (0,8 g, 4,65 mmol) a triethylaminu (1,68 ml, 12,09 mmol) v CH2CI2 (30 ml) se po kapkách přidává roztok methansulfonylchloridu (0,76 ml, 9,92 mmol) v CH2CI2 (2 ml) při 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, při teplotě místnosti 2 hodiny, poté se ochladí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (25 ml). Vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 (3-krát 20 ml) a kombinovaný organický roztok se suší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá bílá pevná látka, která se přímo použije pro další krok.

» · • · · · ♦ · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ··

Hodnoty pro di o 1-methansn1fonát jsou ¹H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 5,01 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), 2,17 (m, 2H) 2,15 až 1,165 (m, 10H), 1,43 až 1,52 ( m, 2H), i^C-NMR. δ 86,8, 48,2, 38,4, 32,8, 27,4, 22,5.

Pro syntézu (1R,1'R,2R,2'R)-1,1^,-bis(2-difenyl~ fosfi no)cyk1 openty1bi sboranu se difeny1fosfin (1,25 ml, 7,0 mmol) v THF (80 ml) se ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku se injekční stříkačkou přidává n-butyllithium v hexanu (4,1 ml,

6,6 mmol) po dobu 5 minut. Výsledný oranžový roztok se ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 30 minut. Po ochlazení směsi na -78 °C se přidává výše uvedený ( 1 R, 1 'R,2S,2¹S)-1 , 1 ' ~bicyk1opentyí-2,2'-dίo 1bi směs i 1át (1,01 g, 3,1 mmol) v THF (20 ml) po dobu 20 minut. Výsledný oranžový roztok se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Bílá suspenze se hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného.

Vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 (2~krát 20 ml). Kombinovaný organický roztok se suší bezvodým síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se odparek rozpustí v CH2CI2 (50 ml) a smíchá s BH3 -THF (10 ml, 10 mmol) při teplotě místnosti a směs se přes noc míchá. Reakční směs se přidá k vodnému roztoku chloridu amonného a extrahuje CH2CI2 (2-krát 50 ml). Kombinovaný organický roztok se suší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla při sníženém tlaku se odparek podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu, eluováním se směsí CH2CI2 a hexanu (1:5) a potom směsí CH2CI2 a hexanu (2:3). Získá se produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 0,36 g (21 %).

Hodnoty pro sloučeninu jsou: ¹H-NMR(CDC13) δ 7,80 až

7,30 (m, 20H, Ph) , 2,55 až 2,35 (m, 2H, CHP) BH₃ ) P h₂ ) , 1,95 až 1,35 (m, 14H, H₂ a CH) , 1,7 až 0,5 (široký signál, 6H,

BH3) ³¹P-NMR (CDCI3): δ P * 17,5 (šíře). 13_C-_NMr (CDCI3) δ • · • · · · · « a · a a a » a a a a * a >

a a a a a » a a a a a ··

1,33, 43 (d, ²J(PC) = 8,5 Hz, Cortho), 132,08 (d, 2J(PC) = 8,5 Hz, Cortho), 132,08 (d, 1J(PH) = 50,0 Hz,Ci_PSO), 130,67 (d, 4J(PC) = 2,1 Hz, Cpara), 130,57 (d, ⁴J(PC) = 2,1 Hz, Cpara), 129,71 (d, 1J(PC) = 56,5 Hz, Cipso), 128,39 (d,

3J(PC) = 9,4 Hz, Cmeta), 128,29 (d, 3J(PC) = 9,1Hz, Cmeta), 46,28 (dd, J(PC) = 2,1 a 4,8 Hz, C 1,1) 36,26 (d, 1J(PC) =

30,6 Hz, C2.2), 31,19 ( CH2 ) , 29,52 ( CH2 ) , 22,51 ( CHz ) : Hmotnostní spektrum m/z :520 (8,95), 506 (3,55), 429 (19,10), 321 (100), 253 (7,45), 185 (26,64), 108 (43,68), 91 (11,99), (6,88), HRMS vypočtené pro C28H31P2(M+-B2Hs~Ph): 429,1901, nalezeno

429, 1906 .

(2R,2'R)-Bis(difenylfosfino)-(IR,1'R)-dicyklopentan, (někdy zde označován jako (R,R')BICP nebo jednoduše BICP) se syntetizuje přidáním komplexu di methyl etheru a kyseliny tetraf1uorbor i té (0,55 ml, 4,5 mmol), který se přidává pomocí injekční stříkačky po kapkách při -5 °C k výše uvedenému boranovému komplexu fosfinu (0,24 g, 0,45 mmol) v CH2CI2 (4,5 ml). Po přidání se reakční směs ponechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a po 20 hodin se míchá. Směs se zředí CH2CI2 a neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje CH2CI2. Kombinovaný organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, poté vodou a suší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá čistý fosfin. Výtěžek 0,21 g (93 %}.

Hodnoty pro sloučeniny jsou: ¹ H-NMR. (CDCI3, 360 MHz) δ 7,52 až 7,27 (m, 20H), 2,53 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,93 (m,

2H), 1,72 (m, 2H) , 1,70 až 1.43 (m, 8H) , ¹³C-NMR. (CDCI3) δ

139 až 127 (Ph), 45,9 (d, J = 12,1 Hz), 45,8 (d, J = 12,0

Hz), 40,34 (d, J = 14,0 Hz), 30,9 ( m) , 23,8 (m) , 3ip~NMR.

(CDCI3) δ = 14,6. Tento fosfin je plně charakterizován svým boranovým komplexem.

Výše uvedený příklad je neomezující a v související přihlášce pořadového čísla aplikaci číslo 08/876 120 jsou popsány další syntetické cesty pro získání BICP.

Syntéza (2S,2'S)“bis(difenylfosfinoxy)-(1R,1 'R)~di cyklopentanu ( 1R, 1 'R)-Bicyk1openty1-(2S,2'S)~di o 1 se připraví pomocí způsobů, které předložili Zhu 6. a kol., Vysoce enanti ose 1ektivní Rh-kata1yzováné hydrogenace s novým chirálním 1,4~difosfinem obsahujícím cyklickou páteř, (Highly Enanti ose 1ekti ve Rh-catalyzed Hydrogenati on with a New Chiral 1,4 Diphosphíne Contaíníng a Cyclíc Backbone, J. Am. Chem. Soc. ±1.9 ( 7), 1799 až 1 800 ( 1977), zahrnutý zde ve formě literárního odkazu.

(2S,2'S)~Bis(difenylfosfinoxy)-( IR, 1 'R)-dicyklopentan: iH-NMR (CDCI3), δ 7,50 až 7,43 (m, 8H), 7,36 až 7,26 (m,

12H), 4,22 až 4,20 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H), 1,82 až 1,66 (m,

8H), 1,59 až 1,53 (m, 2H) , 1,28 až 1,21 (m, 2H) , 31P~NMR (CDCI3): δ P = 106,7, ¹³C~NMR (CDCI3) δ 143,18 až 142,70 (m) 130,38 až 130,07 (m), 128,90 (s), 129,18 až 128,08 (m) ,

85,56 (d, J = 17,9 Hz), 49,29 (d, J = 6,52 Hz), 33,78 (d, J 5,61 Hz), 27,06 (s), 22,59 (s), hmotnostní spektrum m/z: 538 461, 383, 353, 337, 201, 185, 151, 135, 77, HRMS vypočtené pro C34H36O2P2 (M+): 538,2 190, nalezeno: 538,2156 .

(1R,1 'R)-BicykIopentyi-(2R,2'R)-dio i: [a]²⁵d - -54,0 (c

1,07, CHCI3): ¹H-NMR (CDCI3) δ 4,30 až 4,28 (m, 2H), 1,87 až

1,49 (m, 14 H), 13_C-N«R (CDCI3) δ 74,21, 45,59, 35,23,

28,27, 21,62 hmotnostní spektrum m/z: 152, 134, 121, 108, 67

41, 37, HRMS vypočtené pro CioHi7O(M+-OH): 153,1279, φφ ·* ·* φ φ φφφφ φ φ φ * · « φ φφφ φ φ · φ φ φφφφ φφφ ·Φ ·· • · φ φφφ · • · · « φ φφφφφ φ φφφ φφ · φ nalezeno: 153,1238.

(2R.,2'R.)-Bis(difenylfosfinoxy)-( 1 R, 1 ¹ R) -d i cyk 1 ο pentan:

¹ H-NMR (CDC1₃) δ 7,48 až 7,40 (m, 8H), 7,35 až 7,27 (m, 12H),

4,11 až 4,09 (m, 2H), 1,86 až 1,70 (m, 8H), 1,58 až 1,50 (m,

4H), 1,50 až 1,30 ( m, 2H) , ³iP-NMR. (CDCI3): δ P = 106,1, ¹³C-NMR. (CDCI3) δ 1 43,79 až 1 42,70 (m) , 131.19 až 1 27,99 (m),

83,44 (dd, Ji = 2,01 Hz, J₂ = 19,4 Hz), 46,03 (d, J = 6,44

Hz), 33,42 (d, J = 4,98 Hz), 28,30 (s), 21,58 (s), hmotnostní spektrum m/z: 538,461, 383, 353, 337, 269, 201, 185, 151,

135, 77, HRMS vypočtené pro C34H36O2P2:(M+): 538,2190, nalezeno: 538,2159.

Stanovení přebytku enantiomeru

Chirálnš kapilární kolona pro plynovou chromatografii: Kolona Chiras i 1-Va1 III FSOT. Rozměry: 25 m x 0,25 mm (vnitřní průměr). Nosný plyn: He (1ml/min). Racemáty se získají hydrogenací substrátů s achirálním katalyzátorem. Racemické produkty mají následující retenční časy: Methylester N-acetylfenyla 1 ani nu (kapilární chromatografická kolona 150 °C, isotermní) (R) ti = 14,66 min. (S) tz = 16,23 min, methylester N-acetyla 1 ani nu (kapilární chromatografická kolona, 100 °C, isotermní) (R.) ti - 5,56 min, (S) tz = 6,73 min, methylester N-acetyl-m-bromfenyla 1ani nu (kapilární chromatografická kolona 180 °C, isotermní) (R) ti = 14,14 min, (S) t2 = 15,09 min, methylester N-benzoylfenyla 1ani nu (kapilární kolona, 180 °C, isotermní) (R.) ti = 35,65 min, (S) t.2 = 37,13 min, methylester N-acetyl 1 euc i nu (kapilární chromatografická kolona, 110 °C, isotermní) (R) ti - 16,1 min, (S) t2 = 19,4 min, methylester N-acetyl-p-f1uorfeny1 alaninu (kapilární chromatografická kolona, 180 °C, isotermní) (R.) , ti - 5,02 min, (S) t2 - 5,28 min, methylester • » 9 * · · » · * · ft · i · · > t • · « ·· * • ft

N--acetyl -o~chl orf eny 1 a 1 an i nu (kapilární chromatograf i cká kolona, 180 °C, isotermní) (R) ti = 9,32 min, (S) t2 - 9,78 min, methylester N-acety1-3-(2-nafty1)a 1ani nu (kapilární chromatografická kolona, 190 °C, isotermní) (R) ti = 27,88 min, (S) t2 - 29,30 min, methylester N-acetyl-3-(2-thíenyl) alaninu (kapilární chromatografická kolona, 170 °C, isotermní) (R) ti = 7,21 min, (S) t2 - 7,54 min.

Chirální kolona pro vysokot1akovou kapalinovou chromatografií: kolona: Daicel Chiralcel OJ (ester p-toluyl celulózy nanesený na silikagelu). Rozměr částice 5,0 pm. Rozměry kolony: 25 cm (délka) x 0,46 cm (vnitřní průměr). Teplota kolony 25 °C. Methylester N-acetyl-p-methoxyfeny1 alanin (kolona pro vysokotlakou kapalinovou chromatografií 1,0 ml/min, 10¾ 2-propyla 1 koho 1/hexan) (S) ti - 62,52 min, (R) t2= 72,45 min, methylester N-acetyl-p-acetoxy-m-methoxy fenylalaninu (kolona pro vysokotlakou kapalinovou chromatografií, 1,0 ml/min, 10% 2-propyla 1 koho 1/hexan), (R) t-2 = 70,75 min, (S) ti = 73,70 min.

Syntéza modifikovaného BICP

Ke směsi hořčíku (6,70 g, 0,275 mmol) v THF (150 ml) přidává po kapkách roztok 3,5-dimethy1fenylbromidu (50 g,

0,262 mmol) v THF (50 ml). Po přidání se směs ochladí na teplotu místnosti a poté další jednu hodinu míchá. Reakční ··· · · · · · · · · ···· · · · · · · * • ·····* « · · · · · · · «·· ··· · · · · • · * ··«·· · * ·· směs se ochladí na 0 °C a pomalu se přidává roztok chloridu fosforitého (5,08 ml, 58 mmol) v THF (10ml). Potom se reakční směs zahřívá po dobu 2 hodin pod refluxem. Reakční směs se zchladí chloridem amonným (nasycený vodný roztok při 0 °C). Kombinovaná organická vrstva extrahovaná benzenem se promyje hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní. Produkt (10,5 g) se získá rekrystalizací z ethyl a 1 koho 1u.

ArzP + Li ----------AR2PH

K roztoku triarylfosfi nu (28,0 g, 80,8 mmol) v THF (210 ml) se přidá po dávkách lithium (1,17 g 2,08 ekv.). Poté se reakční směs míchá dva dny při teplotě místnosti. Reakční směs se zchladí přidáním vody o teplotě 0 °C a míchá se dokud se veškerá pevná látka nerozpustí. Po extrakci s etherem (3~krát 40 ml) se kombinovaná organická vrstva promyje kyselinou chlorovodíkovou (1 až 2% vodný roztok), a poté vodou (3-krát 40 ml). Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a produkt se získá destilací: 16,0 g,

160 až 165 °C při 0,266 kPa.

K roztoku (1R,1 'R)-bicyk1opentyl~(2S,2'S)~di o 1u (1 g, 5,87 mmol) a triethylaminu (2,13 ml) v CH2CI2 (40 ml) se po kapkách přidává roztok methansu1fonylchloridu (0,973 ml) v CH2CI2 (2 ml) při teplotě 0 ⁰C. Po 30 minutách míchání při 0 °C se reakční směs míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti, poté se zchladí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (25 ml). Vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 (3~krát 20 ml) a kombinovaný organický roztok se vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá bílá, pevná látka, b i s(methansulfonát) (1R,1'R)-bicyklopentyl-(23,2’S)-diolu, který se přímo použije pro další krok.

Hodnoty pro sloučeninu jsou následující: ¹ H-NMR. (CDCI3, 200 MHz) δ 5,01 ( m, 2H), 3,04 (s, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,15 až 1,65 (m, 10H). 1,43 až 1,52 (m, 2H), ¹³C-NMR. δ 86,8 , 48,2, 38,4, 32,8, 27,4, 22,5.

K roztoku diarylfosfi nu (3,19 g) v THF (140 ml) se pomocí injekční stříkačky přidává po dobu 5 minut n-butyl1 ithium v hexanu (7,7 ml, 1,6 M) při teplotě -78 °C. Výsledný oranžový roztok se ohřeje na teplotu místnosti a 30 minut se míchá. Po ochlazení směsi na -78 °C se ke směsi přidává po dobu 30 minut bismesilát (1R,1'R,2S,2¹S)-1, '-bicyk1openty1-2,2¹-di o 1u v THF (20 ml). Výsledný oranžový roztok se ohřeje na teplotu místnosti a přes noc se míchá. Bílý roztok suspenze se hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 (3-krát 20 ml) a kombinovaný organický roztok se suší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědel při sníženém tlaku se odparek rozpustí v CH2CÍ2 (90 ml), poté se smíchá s BH3.THF (19 ml) při teplotě místnosti a směs se přes noc míchá. Reakční směs se přidá k vodnému roztoku chloridu amonného a extrahuje CH2CI2 (třikrát 50 ml). Kombinovaný organický roztok se suší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla při sníženém tlaku se odparek podrobí plynové chromatografií na silikagelu. Produktem je požadovaný bisboran (1R,1'R,2R,2'R)-1,1¹~bis(2~diarylfosfino)~ cyklopentylu s výtěžkem 1,0 g.

Hodnoty pro sloučeninu jsou následující: [a]²⁵D ~

-9,63° (c 1,36, CHCI3). ¹H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,25 až 7, (m, 4H), 7,07 (s, 2H) 7,0 až 6,98 ( m, 4H) 6,94 (s, 2H) ,

2,40 (s, 12H), 2,34 (s, 12H), 2,33 až 2,19 (m,2H), 1,83 až

1,29 (m, 14H), 1³C~NMR (CDC1₃) δ 139,9 až 125,2 (Ph), 47,6 až

47,1 (m) 39,1 (d, 14,0 Hz),30,9 ( m) , 22,4 (m), 21,4, 21,3,

31P-NMR (CDCI3) δ-16,9.

• · ·· 9 · • · · · · 9 « · « · · · • · · · · · · • * · · · · (2R,2'R)“Bis(diarylfosfino)~(1R,1'R)~dicyklopentan se připraví následujícím způsobem: K roztoku výše uvedeného boranového komplexu fosfinu (0,95 g) v CH2CI2 (14,6 ml) se přidává po kapkách pomoci injekční stříkačky při -5 °C komplex di methyl etheru a kyseliny tetraf1uorbor i té (1,79 ml). Po přidání se reakční směs nechá zvolna zahřát na teplotu místnosti a potom se po dobu 20 hodin míchá. Směs se zředí CH2CI2 a neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstva vody se extrahuje CH2CI2. Kombinovaný organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, poté vodou a suší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá čistý fosfin.

Syntéza PennPhos

Syntéza PennPhos a mnoha derivátů je popsána v související přihlášce 08/876 120. S odkazem na schéma 2, jsou dodatečné podrobnosti syntézy vyloženy dále.

Pro syntézu 1,4~dimethy1cyk1ohexan-1,4~dienu se vloží 250 ml ethylaminu do 1-litrové baňky opatřené chladícím prstem (—78 °C) a míchací tyčinkou a roztok se ochladí na 0 °C, poté se přidá bezvodý p-xylen (54,9 g, 64 ml, 517 mmol) a ethylalkohol (3-krát 60 ml). Po každé dávce ethylalkoholu se přidají drátky lithia (5,6 g). Celkem se přidá 16,8 g lithia. Po 3 hodinách se směs ulije vodou s ledem (dochází k vývoji tepla). Vrstva vody se extrahuje etherem (třikrát • · • · · • · · · ·

150 ml), potom suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se destiluje a při 135 až

140 °C se shromáždí produkt (30 g, 53,7 %).

(1S,2R,4S,5R)~(+)-2,5~Di methy1cyk1ohexan-1,4~d i o 1 se syntetizuje následujícím způsobem. 500ml baňka opatřená gumovým šeptem a magnetickou míchací tyčinkou se naplní IpcBffe (předpokládá se 0,6 M, 300 ml, 181 mmol) v etheru a ochladí na -25 °C. IpcBřfe se odvodí od 98% (1R)~(+)~ -alfa-pínenu, 92 % přebytku (+) enantiomeru, který se získá od Aldrich Chemical Co. Stejně jako v předchozím příkladu může být chiralita produktu obrácena použitím ( IS) — -(-j-a-pinenu. Během 4 minut se pomocí injekční stříkačky přidá 1,4~dimethy1cyk1 o hexan-1, 4-dien (7,5 g, 69,3 mmol). Reakční látky se míchají po dobu 24 hodin při teplotě -25 °C a 24 hodin při teplotě 0 °C. Směs se ulije methylalkoholem (12,8 ml, 316 mmol), který se přidává po kapkách při -25 °C (dochází k vývoji vodíku). Roztok se přenese do 2-litrové baňky a ochladí na 0 °C a poté oxiduje následným pomalým přidáváním hydroxidu sodného (4 M, 119 ml, 475 mmol) a peroxidu vodíku (30 %, 49 ml, 475 mmol). Směs se udržuje při teplotě místnosti přes noc. Dvě vrstvy se oddělí. Vodní vrstva se extrahuje etherem (3~krát 150 ml). Kombinovaná organická část se suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří při sníženém tlaku. Olejovitý odparek se podrobí velmi rychlé chromatografii (silikagel 5:1 methylenchlorid/aceton) a jako první poskytuje pinena 1 koho 1 , Ci-symetr i cký diol a potom požadovaný C2-symetrický diol ve formě pevné bílé látky (5,5 g, 55 %, 96 % enantiomerního přebytku při použití plynové chromatografie a kolony β-120 Supelco).

( 1S, 2R, 4S,5R)-Di methy1cyk1ohexan-1,4-dimesilát se syntetizuje následujícím způsobem. K roztoku (1S,2R,4S,5R)37 « · · * · * « ···« ·*·· · · · ···· • ······ · · «·· · · » • · · · · · ···· ·· * ·«··· ♦ · *· di methylcyk1ohexan-1,4-dio 1u (16 g, 111 mmol) a triethylaminu (37,6 ml, 267 mmol) v suchém methylenchloridu (500 ml) se přidává po kapkách roztok methansu1fony 1chloridu (17,3 ml, 221,3 mmol) v methylenchloridu (30 ml) při 0 °C. Směs se míchá po dobu 30 minut při 0 °C a po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakce se ulije nasyceným roztokem chloridu amonného (200 ml) při 0 °C. Vodní vrstva se extrahuje methylenchloridem (3~krét 150 ml). Kombinovaná organická fáze se suší bezvodým síranem sodným a odpařuje za sníženého tlaku. Získá se světle žlutá, pevná látka. Tento produkt prochází krátkou kolonou naplněnou silikagelem eluovaným methy1ch1oridem. Získá se požadovaný produkt ve formě bílé, pevné látky (33,3 g 99,9 %).

Pro přípravu boranu (1R,2S,4R,5S)-(+)-2,5-dimethyl-7~ ~feny1~7-fosfabicyk1 o[2,2,1] heptanu (obr.2,(5), se přidává pomocí injekční stříkačky při -78 °C po dobu 20 minut n-butyl1 ithium (34,5 ml, 1,6M roztok v hexanu, 55 mmol) k fenylfosfinu (3,0 ml, 27,3 mmol) v THF (200 ml). Poté se oranžový roztok zahřívá na teplotu místnosti a míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. K výsledné oranžovo-ž1uté suspenzi se přidává po dobu 15 minut roztok (1S,2S,4S,5S)-2,

5-dimethy1cyk1ohexan-1,4-di o 1bis(methansu1fonátu) (8,25 g, 27,5 mmol) v THF (100 ml). Poté se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti a světle žlutá suspenze se hydro 1ýzuje nasyceným roztokem chloridu amonného. Směs se extrahuje etherem (dvakrát 50 ml) a kombinovaný organický roztok se suší bezvodým síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v methylenchloridu (100 ml), smísí s BH3-THF (40 ml 1,0M roztoku v THF, 40 mmol) a směs se přes noc míchá. Potom se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje CH2CI2 (3-krát 50 ml). Kombinovaný organický roztok se suší • · • · bezvodým síranem sodným a zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří při sníženém tlaku. Odparek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje směsí hexany/Cřfe C12 (4:1). Získá se produkt ve formě bílé, pevné látky. Výtěžek 1,95 g (31 %)

Hodnoty pro sloučeninu jsou následující: [a]²⁵o +59,5° (c 1,07 CHCI3) ¹H-NMR (CDCI3) δ 7,60 až 7,30 (m, 5H, C6.H5), 2,60 až 2,40 (m, 2H, CHP(BH3)Ph), 2,15 až 2,05 (m, 1H CH), 2,04 až 1,80 (m, 4H, CH2 ) , 1,65 až 1,50 (m, 1H, CH) , 1,32 (d, ³J(HH) = 6,5 Hz, 3H, CH-3), 0,59 (d, U(HH) = 6,7 Hz, 3H, CH3), 1,6 až 0,2 (široký pás, B.H3 ) , ¹³C-NMR (CDCI3) δ 131, 74 (d, 2J(PC) = 7,3 Hz, Cortho), 1 30,56 (d, 1J(PC) = 43,9 Hz , Ci p Q o ), 129,92 (d, 4j(pc) = 2,0 Hz, C para ) f

28,44 (d, ³J(PC) = 8,6 Hz, C_met_a ) , 43,07 (d, 1J(PC) = 30,5 Hz, CHP(BH₃)Ph), 40,85 (d, 1J(PC) = 31,6 Hz, CHP(BH3)Ph), 36,27 (CH₂ ), 36,67 (d, ³J(PC) = 13,5 Hz, CH2 ) , 35,91 (d, 2J(PC) = 3,5 Hz, CH), 34,65 (d, ²J(PC) = 9,8 Hz, CH), 20,78 (CH3), 20,53 (CH3). ³¹P~NMR. (CDCI3) δ 36,3 (d, široký signál 1J(PB) = 58,8 Hz). HRMS vypočtené pro C14H22BP: 232,1552 ( M+) , nalezené: 232, 1 578, Ci 4 Hi 9 P : 2 1 8, 1224 (M4---BH3) nalezené: 218,1233.

Boran ( 1 R, 2R, 4R, 5R) -( +) -2,5-di isopropyl-7-fenyl-7-fosfabicyk1 o[2,2,1]heptanu (obr. 2, (6)) se syntetizuje použitím stejného postupu jako v přípravě (5) s výtěžkem 50 %.

Produkt je charakterizován následujícím způsobem:

= +-25,5° (c 1,02 CHCI3), ¹ H-NMR (CDCls) δ 7,55 až

7,30 (m, 5H, CeHs), 2,85 až 2,709 (m, 2Hch ρ (BH3 ) Ph) , 2,30 až

2,20 (m, 1H, CH), 2,18 až 2,00 (m, 1H, CH), 1,95 až 1,65 (m,

4H, CH₂), 1,40 až 1,20 (m, 2H, CH), 1,03 (d, ³J(PH) = 6,5 Hz

CH₃), 0,87 (d, ³J(PH) = 6,7 Hz, C H₃ ), 0,85 (d, 3J(PH) = 7,4 Hz, C H₃ ( 0,53 (s,široký signál, 3H, CH₃) 1,5 až 0,2 (široký signál, BH₃ ) . (CDCls) δ 131,19 (d, *J(PC) = 8,3 Hz,

Cortho), 130,71 (d, *J(PC) = 45,2 Hz, Ci_PSO), 129,97 (d, ⁴J(PC) = 2,5 Hz, Cpara), 1 28,45 (d, ³J(PC) = 9,5 Hz, C„eta), 50,30 (d, ²J(PC) = 2,1 Hz, CH) , 48,77 (d, 2j(PC) = 9,7 Hz, CH), 38,27 (d, 1J(PC) = 30,5 Hz, CHP(BH3)Ph), 36,81 ( CH2 ) , 36,71 (d, 1J(PC) = 31,5 Hz, CHP(BH3)Ph), 34,73 (d, ³J(PC) = 13,7 Hz, CH2), 31,92 (CHMe₂), 31,12 (CHMe₂), 22,41 (CH₃),

21,55 (CH₃ ), 20,73 (CHs), 20,10 ( CH₃ ) . ³*P-NMR (CDC1₃) δ 36, d (d, široký signál, ¹J(PB) = 51,4 Hz).

(1R,2S,4R,5S)-(+)-2,5-Dimethyl-7-fenyl~7-fosfabicyklo[2,2,1]heptan (7). K roztoku odpovídajícího boranového komplexu fosfinu (5,10 g, 4,31 mmol) v CH₂C1₂ (22 ml) se přidává po kapkách pomocí injekční stříkačky komplex diethyletheru s kyselinou tetraf1uorbor i tou (2,63 ml, 21,6 mmol) při -5 °C. Po přidání se reakční směs nechá pomalu zahřívat a při teplotě místnosti se míchá. Po 20 hodinách, když ³¹P~NMR ukáže, že reakce je skončena, zředí se CH₂C1₂ a neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje CH₂Ci₂. Kombinovaný organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, poté vodou a suší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá čistý produkt, fosfin, což je potvrzeno pomocí NMR. Výtěžek je 0,9 g (96 %) .

Hodnoty pro sloučeninu jsou následující: [a]²⁵D = +92, 5» (c 2,3, toluen). 1 H-NMR (CDC1₃, 360 MHz) δ 7,38 až 7,34 (m, 2H), 7,26 až 7,21 (m, 2H) , 7,19 až 7,16 (m, 1H), 2,60 až 2, 54 (m, 2H), 1,89 až 1, 62 (m, 5H), 1,44 až 1,42 (m, 1 Η),

1,16 (d, J = 6,12 Hz, 3H) 0,55 (d, J = 6,95 Hz, 3H). l^C-NMR (CDCI3) δ 138,68 (d, J = 29,3 Hz), 131,42 (d, J = 13,0 Hz), • ·

127,88 (d, J = 2,35 Hz), 126,57 (s), 47,34 (d, J = 13,5 Hz), 45,26 (d, J = 10,2 Hz), 39,21 (d, J = 6,7 Hz), 39,21 (d,

J = 5,3 Hz), 38,74 (d, J - 6,7 Hz), 34,69 (d, 17,2 Hz),

22,37 (d, J = 7,8 Hz), 21,52 (s). ³¹P~NMR (CDC1₃) δ-7,29.

Me-PennPhos: 1,2~bi s((1R,2S,4R,5S)-2,5-Di methy1-8-feny1fostalo i cyk 1 o [2 , 2, 1 ] hept y 1) benzen . K suspenzi NaH (8,0 g, 333 mmol) v THF (200 ml), ochlazené na 0 °C, se přidá 1,2-difosfinobenzen (4,0 ml, 30,4 mmol) a poté HMPA (80 ml). Výsledná oranžová suspenze se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny. Přidává se dimesolát (1S,2S,4S,5S)-2,5~dimethyl~ cyk 1 ohexan-1 , 4 ~~d i o 1 u (18,3 g, 60,9 mmol) v THF (150 ml) po dobu 20 minut. Výsledná oranžovo-červená suspenze se míchá 3,5 dne při teplotě místnosti, hydrolýzuje se směsí NaCl-voda a poté extrahuje hexanem (dvakrát 100 ml). Kombinovaný organický roztok se vysuší síranem sodným a po filtraci se rozpouštědla odpaří při sníženém tlaku. Odparek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje hexanem. Výtěžek: 3,0 g (27,5 %) .

Hodnoty pro sloučeninu jsou následující: ¹ H--NMR (CDCI3): δ H - 7,25 až 7,10 (Im, 2H, aromatická), 7,08 až 6,95 (m, 2H, aromatická), 3,21 (d, široký signál, 2H, ²J(PH) = 14,5 Hz, PCH), 2,58 (d, široký signál, 2H, ²J(PH) = 13,4 Hz, PCH),

1,90 až 1,60 (m, 12H), 1,55 až 1,35 (m, 2H), 1,17 <d, 6H, ³J(HH) = 6,3 Hz, CH3 ) , 0,60 (d, 6H, ³J(HH) = 6,3 Hz, (CH3).CH. ¹³C-NMR (je mimo první pořadí, CDCI3): δ C =

143,94, 143,66, 143,48, 143,20, 131,05, 131,00, 130,93,

126,33, 46, 24, 46, 20, 46,17, 46,13, 45,92, 45,69, 45,61,

45,38, 40, 17, 40,05, 39,89, 39,73, 39,61, 39,52, 39,33,

39,29, 39,26, 34,76, 34,61, 34,51, 34,41, 34,26, 22,69,

22,65, 22,61, 20,82. ³*P-NMR (CDCI3): δ P = -7,3 ppm.

I · ( » · ♦ » · · k · » ' « * « · iPr-PennPhos: 1,2-b í s/(1R,2R,4R,5R)-2,5~bis~Isopropyl-8~feny1fos~fabicyk1 o[2,2,1]hepty1)benzen. Smísí se 1,2-difosfinobenzen (0,4 ml, 3,04 mmol) a hydrid sodíku (0,9 g, 37,5 mmol) v THF (50 ml) a ochladí na 0 °C. Přidá se HMPA (8,5 ml, 49 mmol). Výsledná oranžová suspenze se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny a poté se přidává dimesolát (1S,2S, 4S,5S)-2,5-di methylcyk1ohexan~1,4~di o 1 u (2,17 g, 6,08 mmol) v THF (40 ml) po dobu přes 10 minut. Výsledná oranžově-červená suspenze se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Po ochlazení na 0 °C se hydrolýzuje směsí NaCl a vody a extrahuje hexanem (2~krát 50 ml). Kombinovaný organický roztok se suší síranem sodným a zfiltruje. Rozpouštědla se odpaří pří sníženém tlaku. Odparek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje hexanem. Výtěžek: 0,6 g (42 %).

Hodnoty pro sloučeninu jsou následující: ¹ H-NMR (CDCI3): δ H - 7,20 až 7,10 (m, 2H, aromatická), 7.05 až 6,90 (m, 2H, aromatická), 3,38 (d, široký signá1, 2H, *J(PH) = 14,2

Hz,PCH), 2,85 (d, široký signál, 2H, 2J(PH) = 13,5 Hz, PCH),

1,85 až	1,45	( m,	1 2H) ,	1,30 až	1,08	(m, 4H),	1,03 (d,	6H,
3J(HH) =	6,4	Hz,	CHj),	0,96 (d	, 6H,	3j(HH) =	5,6 Hz,	CHs),
0,86 (d,	6H,	3J(HH) =	6,5 Hz,	CH3 ) ,	0,47 (s,	6H, CH3)	•
13C-NMR	( je	mí mo	první	pořadí,	CDCI3): δ C =	143,97,	143,62,

143,56	, 143,50	, 143,	45, 143,09, 130	,96, 130,90,	130,86,
54,10,	54,06,	54,03,	48,65, 48,56,	48,46,	42,02,	41,96,
41,24,	41,20,	41,18,	41,14, 37,94,	37,77,	37,60,	37,46,
33,29,	33,27,	33,24,	31,69, 23,45,	23,40,	23,35,	22,22,
20,97,	20,54.	31 P-NMR. ( CDCI3 ) : δ P	= -8,7	ppm.

Syntéza BICPO

Hodnoty pro fosfinitovou sloučeninu jsou následující: ¹H-NMR (CDC1₃): δ 7,50 až 7,43 (m, 8H), 7,36 až 7,26 (m, 12H), 4,22 až 4,20 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,82 až 1,66 (m, 8H), 1,59 až

1, 53 (m, 2H), 1,28 až 1,21 (m, 2H) . ³iP-NMR (CDC1₃): δ P = 106,7, ¹³C~NMR. (CDCI3) δ 143,18 až 142,70 (m), 130,38 až 130,07 (m), 128,90 (s), 128,18 až 128,08 ( m), 85,56 (d, J = 17,9 Hz), 49,29 (d, J = 6,52 Hz), 33,78 (d, J = 5,61 Hz), 27,06 (s), 22,59 (s), Hmotnostní spektrum: m/z 538, 461, 383, 353, 337, 201, 185, 151, 135, 77. HRMS vypočtené pro

C34H36O2P2 ( M+) : 538,2 190, nalezené: 538,2156.

Enantiomer (1R,1¹R,2R,2¹R)-BICPO může být připraven obrácením absolutních konfigurací posic 2,2' v ( 1 R., 'R)-bicyk1openty1-(2S,2¹S)-di o 1u na (1R,1 ¹R)-bicyklopentyl ~( 2R, 2 ' R) diolu pomocí Mitsunobuovy reakce. Tento proces je kompletně popsán autory Areo M.J.a kol,,J. Org. Chem. 4.1, 2075 (1976) a D.L.Hughes, Org. React. 42, 387 (1992), které jsou zde zahrnuty formou literárního odkazu. Nový bifosfon itový chirální ligand (1R,1 'R,2R,2'R)-BICPO mající tedy stejnou konfiguraci jako originál (1R,1'R,2R, 2'R)-BICP byl připraven pomocí výše uvedeného reakčního schématu, ale s výtěžkem 74,4 %.

Pro získání chirálního produktu s požadovanou enantiomerní konfigurací mohou být použity jiné metody, jak je zde popsáno ve spojení s BICP a související základní přihláškou 08/876 120. Reakční podmínky a použitá reakční činidla jsou pouze příkladná a nezamýšlí se, že budou pro předkládaný vynález limitující.

Ostatní ztělesnění předloženého vynálezu budou odborníkovi v oboru zřejmá po úvaze o popisu a praktickém provedení zde popsaného vynálezu. Uvažuje se, že popis • ·

a příklady budou považovány pouze za příklad s tím, že opravdový rámec a duch vynálezu jsou udány v následujících patentových nárocích.

Claims (31)

1. Chirální bifosfinitový ligand mající omezenou konformační flexibilitu, kde daný ligand obsahuje enantiomer substituované nebo nesubstituované (2,2')~bis)di ary 1 f osf i noxy) -( 1 , 1 ¹ ) -d i cyk 1 os 1 oučen i ny mající nasycené uhlíky v po 1 ohách 2,2 ¹ , 1 , 1 ¹ .

2. Chirální bifosfon itový ligand podle nároku 1, kde daným ligandem je substituovaný nebo nesubstituovaný (2S, 2'S)-bis(difenylfosfinoxy)-(1R, 1R')-d i cyk1oa1kan.

3. Chirální bifosfonitový ligand podle nároku 1, kde daným ligandem je substituovaný nebo nesubstituovaný (2R, 2'R)-bis(difenylfosfínoxy)~(IR, 1R¹)-d i cyk1 oa 1kan.

4. Chirální bifosfon itový ligand podle nároku 1, kde daným ligandem je (2S, 2'S)~bis(difeny1fosfi noxy)-(1R, 1R')~dicyklopentan.

5. Chirální bifosfon itový ligand podle nároku 1, kde daným ligandem je (2R,2'R)- bis(difeny1fosfi noxy)-(1R,

1R')-d i cyk1opentan.

6..Ligand podle nároku 1 obsahující dále bifenylovou skupinu mající kyslíky vázané v polohách 2 a 6', kde fosfor v každé di ary1fosfinoxyskupi ně je vázán na dané kyslíky a kde posice 3,5,3'a 5' dané bifenylové skupiny jsou substituovány alkyl- nebo alkoxy- substituenty.

7. Ligand podle nároku 6, kde dané polohy 3,5,3'a

5'jsou substituovány methylovými, terč.butylovými nebo methoxylovými substituenty.

8. Způsob hydroformylace organického substrátu vyznačující se t í m, že zahrnuje uvedení do kontaktu daného substrátu s katalyzátorem obsahujícím přechodový kov a ligand podle nároku 6.

9. Způsob syntézy chirálního produktu v enantiomerním přebytku vyznačující se t í m, že zahrnuje reakci komplexu přechodového kovu chirálního ligandu podle nároku

1 s dehydroaminokyse1 inou.

10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že daným přechodovým kovem je kov skupiny VIII a daným chirálním produktem je chirální aminokyselina.

11. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že daným přechodovým kovem je rhodium.

12. Chirální bifosfinový ligand pro provedení asymetrické syntézy, kde daný ligand obsahuje enantiomer (2, 2')~bis(diarylfosfino)~(1,1')~dicyklosloučeninu mající nasycené uhlíky v polohách 2,2' ,1 a 1' a kde každý aryl je substituován alkyly v polohách 3 a 5 nebo alkylem v poloze 4.

13. Chirální ligand podle nároku 12, kde daným arylem je substituován alkylem v polohách 3 a 5.

14. Chirální ligand obsahuje enantiomer (2,2 -( 1 , 1 ' ) ~d i cyk 1 oa 1 kanu .

podle nároku 13, kde daný ligand )-bi s(3,5- dimethylfenylfosf i no) ~

15. Chirální ligand podle nároku 13, kde daný ligand obsahuje enantiomer (2,2')~bis(3,5~di-terc.buty1feny1~ • · · · · · • · · · · · • · · · · · · fosfino)~(1, 1')~dicykloalkanu.

16. Chirální ligand podle nároku 14, kde daný ligand obsahuje enantiomer (2,2')-bis(3,5-dimethy1feny1fosfi no)-( 1,

1')-dicyklopentanu.

17. Chirální ligand podle nároku 15, kde daný ligand obsahuje enantiomer ( 2,2')-bis( 3,-5-di-terč.buty1fenylfosf i no)~(1, 1 ')-dicyklopentanu

18. Chirální ligand podle nároku 12, kde daný ligand obsahuje enantiomer (2,2¹)-bis(4-methy1fenyifosfi no)~

-(1,1')~dicyklopentanu.

19. Chirální ligand podle nároku 12, kde daný ligand obsahuje enantiomer (2,2')-bis(4-terc.buty1feny1fosfi no)-(1,1')-dicyklopentanu.

20. Způsob syntézy chirálního produktu v enant. i cmer ní m přebytku z organického substrátu zahrnující kovem katalyzovanou asymetrickou hydrogenaci, vyznačující se tím, že daná asymetrická hydrogenace obsahuje reakční krok daného organického substrátu v přítomnosti katalyzátoru a kde daný katalyzátor obsahuje přechodový kov a chirální ligand a kde daný chirální ligand obsahuje fosfabieyk1 o[2,2,1]hepty1 ovou sloučeninu.

21. Způsob podle nároku 20, vyznačují cí se t í m, že daný ligand je enantiomer 1,2-bis(2,5-endo-dialkyl“7“fosfabicyklo[2,2,1]heptyl)benzen.

22. Způsob podle nároku 20, vyznačují cí se t í m, že daným chirálním ligandem je 1,2-bis{(1R,2S,4R, • · • · • ·

5S)-2,5-endo-d i methy1-7-f osf ab i cyk 1 o [ 2,2,1]hepty1}benzen.

23. Způsob podle nároku 20, vyznačují cí se t í m, že daným organickým substrátem je keton.

24. Způsob pd1e nároku 20, vyznačují cí se t í m, že daným organickým substrátem je keton bez koordinačních heteroatomů.

25. Způsob podle nároku 24, vyznačují cíše t í m, že přechodovým kovem je kov skupiny VIII a daná katalyzovaná asymetrická hydrogenace se provádí v přítomnosti přísady vybrané ze souboru sestávajícího z bromidových solí a slabých nekoordinačních bází.

26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se t í m, že daným ketonem je acetofenon a daným kovem VIII skupiny je rhodium.

27. Způsob podle nároku 25, vyznačují cí se t í m, že dané slabé nekoordi načni báze jsou vybrány ze souboru sestávajícího z 2,6~1utidi nu a 2,4,6-ko1 idi nu.

28. Způsob podle nároku 20, vyznačují cíše t í m, že daným organickým substrátem je cyklický enolacetát a daným chirálním produktem je sekundární alkohol.

29. Způsob podle nároku 20, vyznačují cíše t í m, že daným organickým substrátem je enolether a daným chirálním produktem je chiralether.

30. Způsob podle nároku 20, vyznačují cíše t í m, že daný enantiomerní přebytek daného chirálního • · · · · · · ··* · · · · · • · · · · · · • to ··· toto · • to · to to · · • toto ·· · · · * produktu je větší než přibližně 80 %.

31. Způsob podle enanti oměrní přebytek přibližně 90 %.

nároku 20, vyznačující se tím, že daný daného chirálního produktu je větší než