CZ194998A3

CZ194998A3 - Antibiotikum, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje, a způsob léčení a/nebo zabránění bakteriálních infekcí

Info

Publication number: CZ194998A3
Application number: CZ981949A
Authority: CZ
Inventors: Viyyoor M. Girijavallabhan; Anil K. Saksena; Frank Bennett; Edwin Jao; Naginbhai M. Patel; Ashit Ganguly
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-18
Publication date: 1998-10-14
Also published as: IL125063A0; US5652226A; AU720096B2; PL327184A1; AU1413197A; BR9612223A; SK86598A3; CN1209134A; NZ325591A; AR005136A1; KR19990076656A; US5795874A; CA2240767A1; MX9804955A; WO1997023495A1; JPH11501670A; NO982879D0; EP0876386A1; NO982879L

Description

Antibiotikum, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje, a způsob léčení a/nebo zabránění bakteriálních infekcí

Oblast techniky

Tento vynález se týká antibiotika, farmaceutického prostředku, který obsahuje toto antibiotikum, a způsobu léčení a/ /nebo zabránění bakteriálních infekcí.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká antibiotik obecného vzorce I

(I) , v němž jeden až sedm ze substituentů R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷a R⁸. znamenají atom.vodíku.a zbývající substituenty R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupiny, které jsou převeditelné in Vivo na atom vodíku, s tím, že Ř², R⁴ a R⁵ znamenají atom vodíku.

antibiotika—obecného -vzorce--I-'.....- - --------

OMe (!'),

9·· • 9 9 β··· · z* ····♦*·

9 9 · 9* * • 9 99 ·* ·° v němž jeden až čtyři ze substituentu R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku a zbývající substituenty R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸znamenají skupiny, které jsou převeditelné in vivo na atom vodíku.

Výhodná jsou antibiotika obecného vzorce ť

OMe (i'b v němž jeden až čtyři zé substituentu R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku a zbývající substituenty R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z

O

II —P-OH ,r

OH

II (CH₂)_lCH₂ÓP-OH

OH

l_e 0-4

*R nebo S

ZrH, alkyl o '*

Az Vp-.OH

OH φ · • ·*

Y%>^COOH. Ύ^-cooh . Ύ^'ε'^'οοοΗ Ο Ο Ο ο

.0.

η= 50 - 5000

Υ!

ο ο 'Me 'COOH ; Υοο

Υ'ο· ο

ο, m

m= 1 -10 'COOH ;

,COOH nebo ' jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodná jsou také antibiotika obecného vzorce I, v němž jeden až dva ze substituentů R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají nezávisle na sobě fosfonátové .skupiny, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z

O

II —P-OH

I

OH

II (ch₂)_lch₂6p-oh

I ’

OH

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodná jsou také antibiotika obecného vzorce I, v němž jeden až čtyři ze substituentů R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupiny monoesteru dikyseliny, které jsou nezávisle na sobě výbrány ze skupiny sestávající z

4 4 * · * • · » «

4 ·· ‘COOH « 4 4 4 # »«* • * · 44 4444 4 « 4 4 4 4 4 4

4444 44 44

Y^ ; Y^COOH _; y-6Ο ο Ο γγ ο θ ‘COOH . YX^s^^cooh and jf *^θ* • II ιι ο ‘COOH ;

*R nebo S nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, výhodná jsou také antibiotika obecného vzorce I, v němž jeden až čtyři zé substituentů R¹, Ř³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupiny polyéťheresterů, které jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z

Y?O o

a

zOx^COOH m

n= 50 - 5000 m= 1 -10 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodná jsou také antibiotika obecného vzorce I, v němž u jeden, až.„čtyři ze substituentů R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupinu

O

II —P-OH ;

I

OH /

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodné fosfátové estery podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I', v němž R⁷ znamená skupinu obecného vzorce

a Z znamená methylovou skupinu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují skupiny, které jsou převeditelné in vivo na atom vodíku a které mohou obsahovat ehirální centrum. Tento vynález zahrnuje sloučeniny, které mohou existovat jako jendotlivý enantiomer, jehož ehirální centrum má absolutní konfiguraci R nebo S. V rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty také ekvimolární a neekvimolární směsi těchto enantiomeřft.

Výhodná jsou také antibiotika obecného vzorce I, v němž jeden až čtyři ze substituenta R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupinu

O

II (CH₂)_lCHj,QP-O1-I

I .1 OH

Lx=0-4 t

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sál.

Výhodná jsou také antibiotika obecného vzorce I, v němž jeden až čtyři ze substituentů R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupinu

Výhodná jsou také antibiotika obecného vzorce I, v němž jeden”až ^čtýři— ze- subst-ifeuenfrň—R¹-,- r!,-~RÉ.,_.R⁷ a...^...znamenají skupinu

COOH

Výhodná jsou také antibiotika obecného vzorce I, v němž jeden až čtyři ze substituenta R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupinu *·

9 · · « · · ^X|f^X^'O'^'COOH

O

Výhodná jsou také antibiotika obecného vzorce I, v němž jeden až čtyři ze substituent^ R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupinu

V^!

CQQH

Výhodné je také antibiotikum vzorce I'a

Cl Me

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Nejvýhodnějsí jé antibiotikum vzorce

Tento vynález se týká také farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky

9 ·♦ « přijatelný nosný materiál.

Tento vynález se týká způsobu léčení a/nebo prevence bakteriálních infekcí u savce, který je jimi napaden, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání ahtibákteriálně účinného množství antibiotika obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Výhodnými způsoby léčení a/nebo prevence bakteriálních infekcí jsou ty způsoby, při nichž způsob podáváni je intravenózní rtěbo intramuskulární..

Pojem alkyl tak, jak se zde používá, znamená alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až deseti atomy uhlíku. Výhodné jsou alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až šesti atomy uhlíku.

* ··• « * * ί * * · * · · · ♦· ♦ ·

Schéma I

Příprava C-59 aryl fosfátu:

OH z

la ·

00 * · ·

0»

Schéma XI

Příprava C-1 monoarylfosfátu:

i) EtjH, CXCHjOCOCl íi) NaH, dibénzyldikarbonát

£*OR⁷

OR'

NaH(2>5 ekvivalentu) tetrabenzylpyrofosfát (1,3 ekvivalentu)

OMe

i) Hj, 10% Pd/C, dioxan ii) N-methylnorfolin (NMM), 2 ekvivalenty

R = CH₂C₆H₅; R⁷= R^e= COOCH₂C₆H₅lí)Rí±R⁷=R^e= H (NMM sůl)

·» ··

Schéma XIIA

Příprava C-l a C—59 butyrát-fosfátfi:

fiOH

OH

B,, Pd/C, pyridin H-methylmořfolin (tiMH)

* ά

•ř • ά :ι

Schéma ΙΙΙΒ

Příprava c-1 a c-59 butyrát-fosfáta

LÍOH, DHF

• i) H₂,. 10% Pd/C, dioxan ii) fl-néthylmořfolin (NHM), 2 ekvivalenty

(2NMM sůl) : -ϊ :Γ\ íTUJT.

Schéma IVA

Příprava monoestérů kyseliny fumarové:

150°C ,0 + BnOH +1₂O

COOH

HOOC

COOBn

HOOC

COOH JJOOCs

GS2C.O3 '' ► ' íj —

HOOC⁷

BnBr

HOOC

COOBn

-----—iě, if & Ig + 42 + DCC + DMAP

OMe

6a: R³ - COCH=CHCOOBn, R⁶ = R⁷ =H --- Ie

6b: R⁶ = C0CH=CHCOOBn, Ř³ = R⁷ - H --If

6c: R⁷ = COCH=CHCOOBn, R³ R⁶ «= H · .....Ig

Schéma IVB

Příprava monóesterů kyseliny fumarové:

COOBii

HOOC

COOBn

6a,6b & 6c

O₂NCfcH₄O0e • i·· >: :

.. ·/ * i •t

Schéma V

Příprava monoesteru kyseliny malonové

CH₂(COOH)₂ + SOCl₂ —►

IJ:

HOOCCH₂COOBn

BnOH

HOOCCH₂COCI ——► 50

jbt

OH + 52 + DCC + DMAP + Py

R³ = COGH2eOOBn, R^e = Ř⁷ *= H R⁶ = GOCH2COOBn, R² «= Ř⁷ = H R⁷ = COCH₂COOBn, R³ = R⁶ H

R³ = COCH₂COOH, R⁶ = R⁷ = H

4⁶ = COCH₂COOH, r⁷ «= H

R⁷ = COCH₂COOH, R³ = R⁶ = H

Schéma VI

Příprava monoesterfl diglykolové a thiodiglykolové kyseliny:

(X = O,S)

rfe R³ = COCH2SCH2COOH, R⁶ = H; tí: R⁶ = COCH2SCH₂COOH, R³« H lín: R³ c COG^OCHiCOOH. R^e «= H In: R⁶ = COCH₂OCH₂COOH, R³ = H • k · • 9 · ·« ·ι>

. * *··* 9 * ♦ 9 · · ·9

Schéma VII

Příprava pólyethěresterů:

A. CH3(OCH₂CH₂)_nOH

CICHjCOONa

NflH.THF

- CH₃(OCH₂CH₂)_nOCH₂COOH

B.

72,DCCD. DMAP, CH₂CI₂

IÓ: R3 = COCH₂O{CH2CH₂O)nCH3, R^H Ip: R3 - COCH₂0(CH2CH₂O)_nGH3. R³=H *^[ 9 • 9 · · ·

9> 9 9 « *9 9· · v • ··' • · ·.· · · · • 9 99

9 99 *9*9 *

9 *

9* *9

Schéma I poskytuje způsob přípravy fosfátů sloučenin obecného vzorce I' (tj . I'a, v němž R⁷ znamená skupinu PO₃H₂ a R¹ =

R³ = R⁶ = R⁸ = H) . Reakce éverninomicinu vzorce 10, 10 ekvivalentů NaH a 1,5 ekvivalentu tetrabenzyl-pyrofosfátu v tetrahydrofuranu ('‘THF) Za teploty místnosti po 2 1/2 h poskytla dibenzyl-fosfátový ester vzorce 12, po chromatografií na silikagelu, eluce směsí 5 % methanolu v methylenchloridu. Při alternativním způsobu přípravy sloučeniny vzorce 12 se jeden ekvivalent sloučeniny 10 nechá zreagovat s 1,5 až 3 ekvivalenty Ν,N'-dibénzyldiisopropylfosfořamiditu a 3 až 6 ekvivalenty tetrazolu v methylenchloridu. Výsledná směs sé míchá 3 hodiny. Přidá se tři až šest ekvivalentů ťerc. butylperoxidu (jako 5,5-molární roztok v išooktanu) a výsledná reakční směs se míchá další tři hodiny. Surový produkt v ethylacetátu (EtOAc) se promyje thiosíránem sodným a vyčistí se chromatografií na silikagelu. Získá se ták dibenzylfosfát vzorce 12. Reakce sloučeniny vzorce 12 v pyridinu s 10% (hmotn.) Pd/C pod atmosférou vodíku po dobu 5 až 7 hodin za teploty místnosti v přítomnosti 2 ekvivalentů N-methylglíikaminu (NMG) poskytla sůl I'a.2NMG. V alternativním postupu se sloučenina vzorce 12 může podrobit reakci s 10% (hmotn.) Pd/C v atmosféře vodíku v aprótickém rozpouštědle, např. dioxanu, za teploty místnosti po dobu 5 až 7 hodin. Získá se sloučenina vzorce I'a.

Schéma II poskytuje způsob přípravy fosfátů sloučenin obecného vzorce 1' (tj. I'b, kde R¹ znamená skupinu PO₃H₂ a R³ R⁶ = R⁷ = R⁸ = H) . Reakce sloučeniny vzorce 10 s jedním ekvivalentem benzylchlormravenčanu a báze, např. triethylaminu (E tjN)v měťhý lenehlOr idu'^z a “teploty ^_m i stnost i po 2- -hodinách- poskytla směs dibenzylkarbonátu vzorce 22 a monobenzylkarbonátu (neuvedeno) . Monokarbonát byl pak převeden na dikarbonát vzorce 22 použitím dibenzyldikarbonátu a hydridu sodného (NaH) jako báze. Dělení surové reakční směsi chromatografií na silikagelu, eluce methanolem s methylenchloridem, poskytlo čistou sloučeninu vzorce 22. Reakce sloučeniny vzorce 22 se 2,5 ekvivalenty NaH při -10 °C v suchém THF poskytla odpovídající sodnou sůl. Přidání 1,3 ekvivalentů tetrabenzylpyrofosfátu k míchané re« * ’ * · ·.' · · • » »·· ·-···. • * « · · » · ··· · · * »·»· ·»· ·« ·· ·· ·· ·· akční směsi sodné soli sloučeniny vzorce 22 při -10 °C po 2 hodinách poskytla reakční směs, která byla míchána při 0 °C přes noc. Standardní zpracování takto vytvořené reakční směsi a chromatografie surového produktu na sloupci silikagelu poskytla sloučeninu vzorce 24. Reakce Sloučeniny vzorce 24 v pyridinu s 10% (hmotn.) Pd/C v atmosféře vodíku přes noc za teploty místnosti poskytla pyridihiovou sůl fosfátu vzorce I'b.

Reakce pyridiniové soli vzorce I'b se dvěma ekvivalenty báze, např. N-methylmorfolinu (NMM), poskytla sůl vzorce I'b.2NMM.

Schéma IIIA poskytuje způsob přípravy butvfátfosfátů antibiotik obecného vzorce Τ' (tj. I'c, kde R¹ znamená skupinu CO(CH₂)₃GPO₃H_z a R³ = R⁶ = R⁷ = R⁸ = H). Sloučenina vzorce 32 se může připravit reakčí 4-brombutanoyl-bromidu s2,2,2-trichlorethanolem. Získá se tak odpovídající trichlórethylester. Reakce takto vytvořeného esteru s 1,5 ekvivalentu dibenzylfosfátu stříbrného (dostupný od Sigma Chemical Co., St. Louis) v aprotickém rozpouštědle za zvýšeně teploty přes noc poskytla (po standardním zpracování) trichlórethylester vzorce 32. Odstranění trichlorethylesterové skupiny se může provést zinkem v kyselině octové-THF. Získá se dibenzyl-fosfát kyseliny vzorce 32.

Reakce sloučeniny vzorce 10 s 1 ekvivalentem dibenzylfosfátu kyseliny vzorce 32 v methylenchloridu s 1,3 až 1,5 ekvivalenty .dicyklohexylkarbodiimidu.(DCC) a bází, např. pyridinem,. za teploty místnosti přes noc poskytla dibenzylbutyrát-fosfát vzorce 43. Reakce Sloučeniny vzorce 34 s 10% (hmotn.) Pd/C v dioxanu obsahujícím 2 ekvivalenty NMM pod atmosférou vodíku poskytla sloučeninu vzorce I'c. Reakce sloučeniny vzorce I'c še 2 až ’4 ekvivalenty·'BáizeV “fíapři “NMM‘, poskytTa “odpovídájící aminové soli, tj. sůl I'c.4NMM.

Schéma IIIb poskytuje způsob přípravy butyrátf osf átů sloučenin obecného vzorce ί', tj. I'd, v němž R⁷ znamená skupinu CG (CHj) jOPOjH₂ a R¹ = R³ = R^& = R⁸ = H) . Sloučenina vzorce 36 se může připravit reakcí p-nitrofenolu s halogenidem kyseliny vzorce 32. Reakce sloučeniny vzorce 10 š 1 ekvivalentem diesteru vzorce 36 v DMF a 1,5 ekvivalentu monólíydrátu hydroxidu lith• · · * · ·· • · · • V · «

· • · « • · · • · · * · · · *· · ·· • · · · φ · ·.

#· · ♦ 9 • · « • · ·· něho za teploty místnosti přes nóč poskytla dibenzylbutyrátfosfát vzorce 38. Reakce sloučeniny vzorce 38 s 10% (hmotn.) Pd/C v dioxanu se 2 ekvivalenty NMM v atmosféře vodíku po 5 hodinách poskytla aminovou sůl sloučeniny vzorce I'd. Podle jiného postupu se sloučenina vzorce 38 může nechat reagovat s 10% (hmotn.) Pd/C v dioxanu v atmosféře vodíku 5 hodin. Získá se tak sloučenina vzorce I'd. Reakce sloučeniny vzorce I'd se dvěma až čtyřmi ekvivalenty báze, např. NMM, v dioxanu poskytla odpovídající aminové soli vzorce I'd.4NMM.

Schéma IVa poskytuje způsob přípravy esterů kyseliny fumarové sloučenin obecného vzorce I^z, I'e, tj. v němž

H

R³ = COC=C-CO₂H (trans) a R¹ = R⁶ = R⁷ = R⁸ = H,

H

I'f, V němž R⁶ - COC=C-CO,H (trans) a R¹ - R³ = R⁷ = R⁸ ·= H, a

I

H

I'g; v němž R⁷-= COC-C-CO,H (trans) a'R¹ = R³ = R⁶ = R⁸ = H. ’

Ί

H

Kyselina fumárová se nechá zreagovat s uhličitanem česným a benzylbr.omidem._ Získá. se._tak_monobenzylester..vzorce 42 .j Reakce sloučeniny vzorce 10 s 1 ekvivalentem sloučeniny vzorce 42 v přítomnosti 1 ekvivalentu DCC a báze, 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (DMAP), a 3 ekvivalenty NMM v methylenchloridu při 0 °C poskytla reakční směs, která byla míchána přes noc za teploty místnosti. Získá se ták směs benzylesteřů vzorce I'e, I'f a I'g· Reakce této směsi benzylesteřů s 10% (hmotn.) Pd/C v dioxanu obsahujícím 2 ekvivalenty NMM poskytla směs aminových solí sloučenin vzorce I'e, i'f a I'g. V alternativním postupu reakce směsi benzylesteřů vzorce I'e, I'f a I'g s 10% Pd/.C v dío* * « ··»· · » · · ·· * ···· *··· ( » · · · ·« ·· ···« » « » · » · * · » » · · xanu poskytla surovou směs sloučenin vzorce I'e_f I'f a I'g. Chromatografie této surové reakční směsi na koloně silikagelu, eluce 5 % a 10 % methanolu v methylenchloridu, poskytla čisté monoestery kyseliny fumarové vzorce I'e, I'f a I'g.

Schéma IVb poskytuje alternativní způsob přípravy monoesterů fumarové kyseliny sloučenin obencého vzorce I', tj. I'e, I'f a I'g. Monobenzylester kyseliny fumarové vzorce 42 se převede. na p-nitrofenylester vzorce 43 reakcí sloučeniny vzorce 42 se 4-nitrofenolem, DCC a DMAP. Reakce sloučeniny vzorce 43 s 1 ekvivalentem sloučeniny vzorce 10 v přítomnosti triethylaminu v methylenchloridu poskytuje směs benzylesterů vzorce I'e, I'f a I'g. Reakce této směsi způsoby popsanými shora ve schématu IVA poskytuje čisté sloučeniny vzorců I'e, I'f a I'g.

Schéma V poskytuje způsob přípravy monoesterů kyseliny malonové sloučenin vzorce I', tj. I'h, v němž R³ znamená skupinu COCH2CO2H a R¹ = Ř⁶ = R⁷ = R⁸ - Η, Ι'ί, v němž R⁶ znamená skupinu COCH2CO₂H a R¹ = R³ = R⁷ = R⁸ = H, a I'j, v němž R⁷ znamená skupinu COCH₂CO₂H a R¹ - R³ = R⁶ =. R⁸ = H. Monobenzylester vzorce 52 se připraví reakcí kyseliny malonové s thionylchloridem a benzylalkoholem. Reakce sloučeniny vzorce 10 v methylenchloridu s 1 ekvivalentem sloučeniny vzorce 52 a 1,3 až 1,5 ekvivalenty - - DCC a báze, např. pyridinu a DMAP, poskytla směs monobenzylestérů vzorců 54, 56 a 58. Réakce této směsi s 10% (hmotn.) Pd/C v dioxanu poskytla směs monoesterů kyseliny malonové vzorce X'h, I*i a I'j. Dělení této směsi chromatografií na silikagelu poskytlo jednotlivě sloučeniny vzorců I'h, I'i a I'j.

Schéma XV poskytuje způsob přípravy monoesterů diglykolové a thioglykolové kyseliny sloučenin obecného vzorce I'. Everninomycin (vzorce 10) se nechá reagovat s nadbytkem, např. 2,5 ekvivalentů, sloučeniny vzorce 60 (X znamená atom kyslíku nebo atom síry) v přítomnosti i ekvivalentu DMAP a 8 ekvivalentů pyridinu v methylenchloridu za teploty místnosti. Reakční směs se míchá 18 hodin. Získá se tak směs' monoesterů diglykolové a thioglykolové kyseliny vzorců I'k (R³ znamená skupinu « 0

C0CH₂SCH₂CO₂H a R¹ = R⁶ = R⁷ = R⁸ = Η), I'l (R⁶ znamená skupinu C0CH2SCH2CO2H a R¹ = R³ = R⁷ = R^fi = Η), I'm (R³ znamená skupinu COCH2OCH₂CO₂H a R¹ = R⁶ = R⁷ = R⁸ = H) a I'n (R⁶ znamená skupinu COCH₂OCH₂Č0₂H a R¹ = R³ = R⁷ = R⁸ = H) . Každá směs monoesterů diglykolové kyseliny nebo thioglykolové kyseliny se rozdělí na silikagelu, eluce 10 % methanolu v methylenchloridu. Oddělené zpracování každé čisté sloučeniny vzorců i'k, I'l, I'm a I'n se 2 až 4 ekvivalenty báze, např. NMG, poskytlo odpovídající aminové soli.

Schéma VII poskytuje způsob přípravy polyether-ésterů sloučenin obecného vzorce I, t j. I'o, v němž R³ znamená skupinu COCH2O(CH2CH2O)nCH3 a R¹ - R⁶ = R⁷ = R⁸ = H, a I'p, v němž R⁶znamená skupinu eoCH20(CH₂CH₂0)_nCH₃ a R¹ = R³ - Ř⁷ = R⁸ = Η, n znamená číslo 50 až 5000 u obou. Sloučenina vzorce 70 se nechá zreagovat se sodnou solí kyseliny chloroctové v přítomnosti NaH v THF. Získá se sloučenina vzorce 72. Reakce sloučeniny vzorce 10 s 1 ekvivalentem sloučeniny vzorce 72 v methylenchloridu v přítomnosti 1,3 až 1,5 ekvivalentů DCC a nadbytku DMAP poskytuje směs sloučenin vzorců I'o a I'p. Dělení této směsi chromatografií na silikagelu poskytuje čistou sloučeninu vzorce I'o a lip.

Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu se převádí in vivo na everninomycin. Everninomycin je známé antibakteriálni činidlo (viz mezinárodní patentová přihláška, spis WO 93/07904, publikovaná 29. dubna 1993, a USA patent č. 4 597 968).

Everni-nomyci-n7-sioučenina -Obécného-vZorce -Γ'- {sloučenina 10 ze schématu I), se může získávat fermentací Micromonospora carbonacea, var. africana, NRRL 15 099, AŤCC 39 149, nebo, výhodněji, jeho zlepšeným kmenem, který se získá tak, jak je popsáno ve spisu WO 93/07904, publikovaném 29. dubna 1993.

Sloučeniny obecného vzorce Γ podle vynálezu še převádějí in vivo na everninomycin. Everninomycin je známým antibakteriálním činidlem (viz mezinárodní patentový spis Č. WO 93/07904, • · · · · · · • · · · · ·· • · · · · ·· * · • Β Β · Β · · · • Β Β· ΒΒ β· ♦ · · ·

Β Β ΒΒ

ΒΒΒ · Β • Β Β

ΒΒ ·· publikovaný 29. dubna 1993, a USA patent č. 4 597 968). Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají tedy antibakteriální aktivitu. Navíc, sloučeniny obecného vzorce 1' podle vynálezu jsou rozpustné ve vodě (tj. mají rozpustnost ve vodném prostředí až 200 mg/ml) a vhodně se z nich tedy připravují vodné roztoky, které jsou vhodné pro intravenózní a intramuskulární podávání.

Po intravenózním (i.v.) a intramuskulárním (i.m.) podání různých sloučenin obecného vzqrce V podle vynálezů myším, krysám a opičím bvly pozorovány vysoké hladiny everninomyeinu, sloučeniny obecného vzorce I', v séru, jak je.uvedeno níže v tabulce:

zvířecí model	dávka (mg/kg)	cesta podání	AUC¹ (gg.h/ml)	C ²max (Mg/ml)	m 3 7 max (h)
myši	10	i.v.⁴	29,3	19,9	0,25
	10	i. m.⁵	29,7-49,5	11,3-29,9	0,25-2,00
opice	10	i.v.	265	25,3	0,5
	10	i.m.	255	29,9	1,0
krysy	60	i.v.	93,2	9,2	4,0
	60	i.m.	163	25,6	1,0

¹ plocha pod křivkou měřena po 4 hodinách ² maximální koncnetrace----------- ........

³ čas maximální koncnetrace ⁴ intravenózní ⁵ intramuskulární

Testy in vivo antibakteriální aktivity everninomyeinu byly prováděny konvenčními zřéďovačími způsoby na agaru v Mueller-Hintonově agaru. GMM pro everninomycin byly stanoveny na různé bakterie, např. grampositivní a gramnegativní bakterie. Pojem citlivé grampositivní a gramnegativní bakteirální infekce znamená široký rozsah grampositivních bakteriálních infekci, např. stafylokoka, razných kmena streptokoka a enterokoka resistentnich na methicilin a citlivých na methicilin, a některé gramnegativní bakteirální infekce, např. E. coli, Klebsiella Salmonella a Pseudomonas. Everninomycin má Vynikající aktivitu (desetkrát silnější než vankomycin) jak na stafylokoky resistentní na methicilin (GMM, 0,1 Mg/ml) ták stafylokoky citlivé na methicilin (GMM, 0,5 Mg/ml). Everninomycin má také dobrou aktivitu (2-krát silnější než vánkomycin) na Enterococcus faecalis (GMM, 0,49 Mg/ml) a dobrou aktivitu (MIC < 0,5 gg/rol na různé kmeny streptokoka a enterokoka resistentních ha vankomyein (MIC > 128 Mg/ml). Everninomycin byl velmi aktivní na Borrelia burgdorferi (MIC < 0,49 Mg/ml-)·, Legionella pneumophila a L. Londfceachea (MIC > 2,5 M9/mÍ), ale byl pouze velmi málo aktivní na gramnegativní bakterie (GMM > 760 Mg/ml) Trichiomonás vaginalis (MIC > 192 Mg/ml) a Mycoplasma (MIC > 200 Mg/ml). Nebyla pozorována žádná zkřížená resistenče s jinými antibiotiky.

Na základě těchto dat se očekává, že farmaceuticky přijatelné prostředky sloučenin obecného vzorce I budou aktivní na shora uvedené citlivé bakterie stejně jako na spirochety včetně Treponema paalidum anaerobů Clóstridium diffieile a také na pnéumóčystiny Toxoplasmas prvoků a helmintů.

Na základě aktivity everninomyčinu B, tj. sloučeniny vzorce 10, na Borrelia burgdorferi a Legionella pneumophila a L.. Longbeachea očekáváme, že sloučeniny obecného vzorce I budou u lidského modelu vykazovat aktivitu na lymské onemconění a na legionářské onemocnění.

Předložený vynález poskytuje způsob léčení nebo prevence citlivých grampositivních a gramnegativních infekcí u živočichů podáváním těm živočichům, zvláště člověku, kteří jsou těmito infekcemi zasaženi, sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelného nosiče.

• · * φ φφ φφφφ φ

Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět smícháním sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu s jakýmkoliv farmaceutický přijatelným nosičem, např. sterilovanou vodou, vodným ethanolem, rostlinnými oleji nebo polyoly, např. polyethylenglykoly a propylenglýkolem, a podávat orálně, parenterálně nebo místně v razných přípravcích. Jako nosič je výhodné používat sterilovanou vodu. Sterilovaná vóda může popřípadě obsahovat farmaceuticky přijatelné látky, např. Chlorid sodný, dusičnan draselný, glukosu, manitol, dextrosu, sorbitol nebo pufr> jako je fosforečnan, acetát nebo citrát Stejně jako ochranná činidla.

Bázemi, o nichž bylo zjištěno, že jsou vhodné pro použití podle předloženého Vynálezu, jsou ty báze, které tvoří farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I. Patří sem vhodné organické a anorganické báze. Mezi vhodné organické báze patří primární, sekundární a terciární alkylaminy, alkanolaminy, aromatické aminy, alkylaromatické aminy a cyklické aminy. Mezi příklady organických aminů patří farmaceuticky přijatelné bázěj které jsou vybrány ze skupiny sestávájíící z chlorprokainu, prokainu, piperazinu, glukaminu, N-methylglukáminu, N,N-dimethylglukaminu, ethylediaminu, diethanolaminu, diisopropylaminu, diethylaminu, N-benzyl-2-fenylethylaminu, N,N'-dibenzyl. ethylaminu, cholinu,<klemizolu, tris(hydroxymethyl)aminometha- nu, D-glukosaminu, morfolinu, N-ethylmorfolinu a N-methylrnorfo~ linu. Mezi výhodné organické báze patří NMG, N-methylglukamin, diethanolamin a tris(hydroxymethyl)aminomethan (TRIS). Nejvýhodnější v tomto vynálezu je používat NMG. Mohou se používat mono- ”Αζ~tétrúT-NMG'soli. Tíějvýhódňéj'š’í jsou jáT-NMGš'óri.

Mezi vhodné anorganické báze patří hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají skupiny, které jsou převeditelné in vivo na atom vodíků. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I' podle vynálezu obsahují jednu až pět skupin, výhodněji jednu skupinu, převeditelných in vivo na atom ·

4 ·

vodíku a mají rozpustnost ve vodném prostředí až 1 až 200 mg/ml.

Pro orální podávání se prostředky podle vynálezu mohou připravovat ve formě tablet, tobolek, elixírů nebo podobně. Tablety a tobolky mohou obsahovat ředidlo, jako je škrob nebo laktosa, kapalné formy mohou obsahovat barvící nebo oehucovací činidla. Místní přípravky mohou existovat ve formě krémů hydrofóbních a hydrofilních mastí nebo vodných nebo nevodných omývadel nebo omývadel typu emulzí stejně jako pessarů nebo prášků. Typickými nosiči pro tyto přípravky jsou voda, oleje, tuky, polyestery a polyoly. Parenterální prostředky, např. injektovatelné dávkové formy jsou obvykle kapaliny, jako jsou roztoky nebo suspenze, s tím, že typickými nosiči jsou voda a solný roztok. Parenterální.přípravky, jsou výhodné, intravenózní přípravky jsou výhodnější.

Dávka, která se má podávat v příslušné dávkově formě, bude záviset na různých faktorech, jako je hmotnost, věk a pohlaví živočicha, zvláště savce, jako je člověk, který je léčen, na citlivosti infikujícího organismu na lipofilní oligosacharidové antibiotikum, na stavu a intenzitě infekce. Obecně je podávanou dávkou sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I' dávka od 1,0 mg do 15 mg na kg tělesné hmotnosti, s výhodou 5 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den v rozdělených dávkách, specifikace dávkování se ponechává na úvaze praktického lékaře. Výhodné je

i.v. a i.m. podávání.

. .Při léčení.. některých..pacientů:. prostředky, podle.. vynálezu je možné zahrnout do téže dávkové jednotky další farmaceuticky účinné složky.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí materiály a reakční činidla použitá pro výrobu sloučenin podle tohoto vynálezu jsou snadno dostupná od dodavatelů chemikálií, např. Sigma Chemical Compány. Schémata I až • toto • · · to to »

VII ilustrují výrobu výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce I'. Pro výrobu sloučenin obecného vzorce 1' podle tohoto vynálezu se mohou používat standardní syntetické chemické postupy dobře známé odborník&m z oblasti techniky.

»ZMÉNfelWr.Llsr

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Antibiotikum obecného vzorce I v němž jeden až sedm ze substituentů RÍ, R², R³, R⁴, R⁵, R^&, R⁷ a R⁸ znamenají atom vodíku a zbývající substituenty R¹, R^z, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupiny, které jsou převeditelné in vivo na atom vodíku, s tím, že R > R a R znamenají atom vodíku.
2. Antibiotikum obecného vzorce I'

OMe (!') , v němž jeden až čtyři ze substituentů R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸

1 X A znamenají atom vodíku a zbývající substituenty R, R, R°, R⁷ a R⁸ znamenají skupiny, které jsou převeditelné in vivo na atom vodíku.
3. Antibiotikum obecného vzorce I'

9 ·

9 I ,OMe

9 9 99

Cl'

Cl ,OMe

Me·

OH

Me i ? ?Ύ'^ο>^οΎ°ν %ÁA_O,Q ° *W»ÝoV o χ * Me OMe i_ne °_v° ο£ί .,„ °« °

Me„ ^6»oR⁷li |Í7

OR*

Me'

OMe [,NO₂Me v němž jeden až čtyři ze substituentů R¹, R³, R⁶, Ř⁷ a R⁸znamenají atom vodíku a zbývající substituenty R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávaz

O

II

-P-OH

I

OH o

II (CH₂)_lCH₂O.P-OH

OH

L=0-4

O

II

OH

O

II p—OH * \ O

X ¹¹A/ ^p-OH

OH \ OH a

COOH ^X|f^X^^X'.COOH

O _

Υ⁵' o

‘COOH

ΥΎ

O O 'COOH

Yt

O o 'COOH ; Y°O 'COOH ,O •n

Me

R nebo S m

m- 1 -10 ,COOH n= 50-5000 nebo jeho farmaceuticky přijatelná šúl.
4. Antibiotikum podle nároku 1, v němž jeden až dva ze sub» · ·ί »·· » 4 • · « stituentů R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají nezávisle na sobě fosfonátové skupiny, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z

O

II .

—P-OH

II (CH₂)_lCH_?OP-OH

OH

O-_P<

O II

O-P-OH

OH Me

OH

L«0-4 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Antibiotikum podle nároku 1, v němž jeden až čtyři ze substituenta R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupiny monoesteru dikyseliny, které jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupi.....ny sestávající z ............ _F1.. ... . ..

COOH

Y^gooh .

o o 'COOH

Y^S^OOOH . Ύ^-S' o O o o 'COOH ; '^Sy^Z*^>SO'^CCÍOH O

R nebo S nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Antibiotikům podle nároku 1, v němž jeden až čtyři ze šubstituentů R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupiny polyetherovýčh esterů, které jsou nezávisle na sobě Vybrány ze
6.

Y^4°-^craH o ^{1 Jm} m= 1-10 ΐΐ· » * ·· ·*·· . ··· * · · · ···· * « · · * »··» ··♦ skupiny sestávající z

Me n= 50 - 5000 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Antibiotikum podle nároku 1, v němž jeden až čtyři ze substituentů R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skůpinu

O

-p-OH

I

OH
8.

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Antibiotikum podle nároku 1, v němž jeden až čtyři ze substituentů r\ R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupinu

Ύo

II (CHJ_lCH₂OP-OH 'OH

L = 0-4

I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. 'Ántíbiotikum podle nároků 1, v němž'^_j’ěděň ážČtyři že substituentů R\, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupinu
10. Antibiotikum podle nároku 1, v němž jeděn až čtyři ze sub• · · • φ φφφ • * • φ φ φφφ φ * φ · φ · · 0 0» · · φ φφφ φφφ stituentů R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupinu \z^>^_rx'^C00H ’\^X^COOH

J nebo g
11. Antibiotikum podle nároku 1, v němž jeden až čtyři ze subst ituentů R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupinu ^X'|J^X'^O''~'C0OH θ
12. Antibiotikum podle nároku 1, v němž jeden až čtyři ze subštituentů R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Antibiotikum podle nároku 1 obecného vzorce

OMe nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Antibiotikum podle nároku 1 vzorce • » · * « • · » ♦ · · ·

ΟΜβ
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující s e tím, Že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosný materiál.
16. Způsob léčení a/nebo zabránění bakteriálních infekci—-u' savce, který je jimi napaden, v y zjwrC^uj ící se tím, že zahrnuje podávání^ántibakteriálně účinného množství sloučeniny-podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky joíixgarteřhé soli.
17. Způsob podle nároku 16, t í m, že způsob podáví v y znač u j í_js—1—-s e ;ravenózní nebo intramus-