CZ183297A3

CZ183297A3 - System for simultaneous transdermal application of several active substances

Info

Publication number: CZ183297A3
Application number: CZ971832A
Authority: CZ
Inventors: Bruno Bevan; Cecile Aillaud
Original assignee: Lhd Lab Hygiene Dietetique
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-12-19
Publication date: 1997-10-15
Also published as: EP0800386A1; PL182452B1; RU2157193C2; DE69506007T2; PL320883A1; EP0800386B1; HUT77384A; NO972467L; AU692042B2; CN1170359A; KR980700071A; WO1996019203A1; FR2728463A1; JPH10510823A; SI0800386T1; CN1072929C; SK280631B6; FR2728463B1; UA42806C2; HK1004375A1

Description

Vynález se týká systémů pro simultánní transdermální aplikaci několika účinných látek, s tím, že tyto systémy jsou sestaveny tak, aby usnadnily úpravu dávkování jedné nebo více aplikovaných účinných látek, a to při omezení velikosti plochy těchto systémů tak, aby bylo dosaženo vyšší bezpečnosti a vyššího pocitu pohodlí při jejich použití pacientem.

Dosavadní stav techniky

Podle dosavadního stavu techniky je známo množství rozličných přípravků, umožňujících transdermální aplikaci účinných látek.

Složení těchto přípravků bývá formulováno z následujících hledisek :

(i) zajištění dobré fyzikálně-chemické stability účinné látky v průběhu času, (ii) dosažení optimálního Transdermálního absorpčního toku, vztaženého na jednotku plochy. Dávka účinné látky, aplikovaná v průběhu léčebného působení, je tedy hlavně dána velikostí plochy přípravku, aplikovaného na pokožku.

Tato plocha nesmí být příliš velká, aby při použiti tohoto přípravku nedocházelo k pocitu fyzické nepříjemnosti, a aby případně kvůli nadměrné velikosti nebo neestetickému vzhledu nebylo použití takovéhoto přípravku znemožněno ~D

-J;

to.

to· cn o

o w, ^: cn n<

r úplně. Tento přípravek musí dále vykazovat dobré vlastnosti z hlediska přilnavosti a soudržnosti, aby tak jeho použití bylo snadné, příjemné, a současně nenápadné.

V současné době jsou vyráběny přípravky, které obsahují jedinou účinnou látku, a které splňují tyto požadavky, tj. jsou efektivní, jejich plocha není příliš velká, dále jsou pohodlné a při použití nepodléhají deformacím, ani se neodlepují.

Výroba efektivně působících systémů pro aplikaci dvou účinných látek, nebo dokonce více než dvou účinných látek, ovšem na druhé straně stále přináší četné problémy, jejichž vyřešení se stává tím složitější, čím větší je počet účinných látek, které mají být tímto způsobem současně aplikovány.

První technické řešení, známé podle dosavadního stavu techniky, zahrnovalo systémy pro transdermální aplikaci, tvořené j ediným přípravkem, který zahrnoval všechny účinné látky smíchané dohromady. Tyto systémy byly například popsány v patentu EP-A-0 285 563 a v mezinárodních patentových přihláškách VO-A-92/07589, VO-A-92/07590, a VO-A-94/06383. Ačkoli tyto systémy přinášely výhodu, spočívající v malé velikosti plochy, při jejich použití bylo velmi obtížné, pokud ne vyloučené, vyhovět úplně všem nárokovaným požadavkům.

Ve skutečnosti platí, že účinné látky, vzhledem ke svému charakteru a svým fyzikálně-chemickým vlastnostem, vykazují zpravidla odlišné způsoby chování vůči korneální vrstvě, a často potom významným způsobem ovlivňují složení tohoto přípravku.

' l' . » : A . -'Λ.. ··

Vzhledem ke skutečnosti, že kůže,vykazuje pro různé účinné látky různou propustnost, projevuje se každá účinná látka zároveň i různou hodnotou absorpčního toku. Ukázalo se tedy být prakticky nemožné,‘ dosáhnout protkaždou účinnou látku, která má;býť aplikována, požadované terapeutické' dávky, při.-současném použití, stejné»,absorpční^- plochy .jim ,.

'* a'stejného složení l < / i · n«. tr.; >

^r ‘Pokud: by se dále ukázalo-jako nezbytné upravitv;

v.iprůběhu klinického vývoje aplikovanou dávku¹přinejmenším u Jedné účinné flátky ,^j úebylo;by možné provést tuto úpravu» nezávisle· na aplikovaných dávkách ostatních’účinných'látek a, bez změny ve složení ostatních složek.

Obdobně bývá rovněž; běžné,. že -jeden a tentýž, systém ’pro tránšdermální, aplikaci několika účinnýchiflátek je, použit pro aplikování několikabdávek; těchto* účinných'TátekAv závislosti ^!na stavu pacienta nebo na podmínkách'-léčby j·, * ». t i. i* >· 4 y - · ’ ·, , t · . ů ·λγ c, _v .<’ LTomuto požadavku může. být vyhověno, volbou»různých velikostí .plochy ,povrchu..tohoto, systému; což souvisí se skutečností, že aplikovaná.dávka,účinné látky je úměrná velikosti .tohoto povrchu;:: připevněného na pokožku.' i ‘ b ’ .„ H / V ' íír- * ^L ( | i j * ! ' í », j> ' Jestliže .tedy v-případě takovéhoto, systému pro -r í aplikaciíiněkolika účinných látek, u něhož jsou vyžadovány různé způsoby dávkování, přinejmenším dvě účinné látky;’ * nezůstávají ve .stejných dávkovačích· poměrech pro,všechna zvolené způsoby dávkováníJ nebo pokud je jedna z^Júčinných látek, aplikována_tv pevněstanovené dávce, potom není možné provést různé vyžadované způsoby dávkování změnou velikosti plochy povrchu tohoto přípravku, neboť se v takovém případě dávky každé účinné látky mění současně v závislosti na velikosti plochy povrchu a v konstantních dávkových poměrech.

V obou těchto výše zmíněných případech jsou tedy již dosažené užitné hodnoty ztraceny, a touto cestou nebylo možné získat systémy, které by se vyznačovaly pohodlím při použití, dostatečnými hodnotami absorpčních toků, a rovněž dobrými fyzikálně-chemickými vlastnostmi.

Rovněž platí, že výběr složek, tvořících součást složení tohoto přípravku se s rostoucím počtem účinných látek stává velmi rychle omezený, neboř přítomnost většího počtu těchto účinných látek často vynucuje protichůdná omezení.

Účinné látky mohou v zásadě být částečně nebo úplně nekompatibilní s určitými součástmi složení tohoto přípravku (pryskyřicemi, rozpouštědly, plastifikátory, polymery, promotory absorpce kůží, atd.). Tyto účinné látky mohou vykazovat rozdílné hodnoty rozpustnosti a různé teploty stability, některé z nich mohou v průběhu času podléhat rekrystalizaci nebo degradaci, nebo mohou být v rámci daného složení použity pouze v koncentracích, které jsou příliš nízké na dosažení zamýšlené terapeutické dávky. Obdobně není k dispozici žádný universální promotor absorpce kožní hmotou, který by u všech účinných látek zvyšoval jejich transdermální toky. Pro aplikaci různých účinných látek je tedy často nezbytné použít několik různých promotorů nebo rozpouštědel. Zahrnutí jakékoli nové substance může ovšem způsobit nebo umocnit problémy, související s podrážděním, a rovněž tak i s přilnavostí nebo soudržností tohoto systému.

Kromě vlivu na samotné účinné látky působí ze stejného důvodu tento soubor omezení (kompatibilita, rozpustnost, atd.) nepříznivě rovněž i na různé další součásti tohoto složení, čímž dochází k umocnění obtíží při optimalizaci jejich účinku v rámci tohoto složení a rovněž tak i k omezení pozitivního efektu, vyplývajícího z některých jejich specifických výhod.

Pro praktické provedeni není toto první technické řešení použitelné a nevede k požadovanému cíli, či lépe vyjádřeno vede k přípravku, který je z hlediska tohoto způsobů farmaceutické aplikace zatížený zřejmými nevýhodami.

Druhé známé technické řešení pro simultánní aplikaci několika účinných látek spočívá ve výrobě systému, tvořeného několika transdermálními přípravky, aplikovanými na pokožku, s tím, že každý tento přípravek obsahuje jedinou účinnou látku. Takovéto systémy byly popsány například v mezinárodních patentových přihláškách VO-A-94/06383, VO-A-90/06736 a VO-A-94/13354.

Tento způsob technického řešení umožňuje vyhnout se výše zmíněným potížím s kompatibilitou, stabilitou a přizpůsobením potřebné dávky. Dosažení této potřebné dávky je potom u každé účinné látky zajištěno určením plochy povrchu každého přípravku.

Tato skutečnost ovšem zároveň představuje hlavní nevýhodu tohoto technického řešení, neboř takový systém by všeobecně vykazoval značnou celkovou plochu povrchu, jejíž velikost by se navíc zvětšovala s rostoucím počtem účinných látek.

•ř

Všeobecně potom platí, že čím je transdermální systém větší, tím obtížnější je jeho použití, neboť s rostoucí velikostí se stává složitějším provést na celé ploše povrchu, která přichází do kontaktu s pokožkou, optimalizaci vlastností, souvisejících s přilnavostí a soudržností.

Čím větší je tedy plocha tohoto systému, tím větší je následně i pravděpodobnost deformace tohoto přilnavého materiálu a tím i poškozeni jeho textilního podkladu, dále se zvětšuje subjektivní pocit tahu, nepohodlí a dokonce i podráždění pokožky, nebo případně i souvislé poškození pokožky při odstraňování tohoto systému, což činí tento systém náročnějším na manipulaci a tedy i méně přijatelným.

Jelikož je tedy velikost dávky, aplikované v průběhu času, určena plochou povrchu přípravku připevněného na pokožce, potom dále platí, že jakékoli zvětšení této plochy zvyšuje také nebezpečí částečného nebo úplného oddělení tohoto systému od pokožky, nebo nebezpečí zvrásnění, které může v důsledku nerovnoměrného kontaktu s pokožkou vést ke ztrátě účinnosti tohoto systému, zejména je-li připevněn na zakřivených částech těla nebo na částech, které se často pohybuj í.

Obdobně v případě použití systému se zásobním reservoárem nezbytně dochází v důsledku nehomogenní distribuce v rámci celé plochy povrchu, přicházejícího do kontaktu s pokožkou, ke změně ve velikosti uvolněné dávky, což znemožňuje dosažení požadovaného terapeutického účinku.

V případě nadměrně velkého reservoárového systému, u něhož kapalina nebo semikapalina (roztok nebo gel), obsahující účinnou látku, vykazuje působením gravitační síly tendenci nehybně setrvávat ve spodní části tohoto zásobního

Ί reservoáru, je velikost plochy využitého povrchu omezena a tento systém je tedy v konečném důsledku méně účinný.

Další nevýhodou rozměrově velkého systému, bez ohledu na jeho charakter, je nebezpečí, že tento systém bude neochotně přijímán pacientem, a to s ohledem na značnou nápadnost tohoto systému a následně i obtížnost jeho diskrétního použití.

Estetický vzhled transdermálního systému a nenápadnost jeho použití, případně v kombinaci se subjektivním pocitem fyzického nepohodlí, jsou potom ve skutečnosti důležité parametry z hlediska přijatelnosti daného produktu a rovněž z hlediska ochoty pacienta podrobit se tomuto typu terapeutického působení.

Všechny tyto naznačené problémy tedy nejenom snižují subjektivní pocit pohodlí při použití těchto systémů, ale ve svém důsledku dokonce i zmenšují jejich terapeutický účinek na pacienta.

Technická řešení, která jsou známá podle dosavadního stavu techniky, jsou tedy neuspokojivá v tom, že nedokáží spolehlivě sladit požadavek na jednoduché přizpůsobení aplikovaných dávek každé z přítomných účinných látek se současným nárokem na vytvoření systému, který by vykazoval malou celkovou plochu povrchu, a umožnil tak bezpečnější a pohodlnější používání tohoto systému při své aplikaci na pokožku.

Podstata vynálezu

S ohledem na výše naznačený dosavadní stav techniky by tedy v oblasti simultánní transdermální aplikace několika účinných látek bylo žádoucí vytvořit nové technické řešení, které by umožnilo dosažení potřebného souladu vlastností, bez toho, aby takto vytvořený systém byl zatížen výše uvedenými nevýhodami.

Cílem uvedeného vynálezu je tedy vytvoření systému pro simultánní transdermální aplikaci přinejmenším dvou účinných látek, s tím že tento systém by měl umožňovat jednoduché nastavení velikosti dávky každé aplikované účinné látky a současně by tento systém měl vykazovat omezenou velikost plochy povrchu. -........ - - ......

Tohoto a dalších cílů může být v provedení podle vynálezu dosaženo vytvořením nového systému pro transdermální aplikaci přinejmenším dvou účinných látek, který je tvořen přinejmenším dvěma vedle sebe umístěnými (nebo spojenými) přípravky, přičemž tento systém je charakterizován tím, že zahrnuje:

(i) první přípravek, obsahující směs všech účinných látek, mezi nimiž přinejmenším jedna účinná látka (A) je přítomna v takovém množství, které umožňuje aplikování potřebné terapeutické dávky, a přinejmenším jedna další účinná látka (B) je přítomna v takovém množství, které není dostačující pro aplikování potřebné terapeutické dávky (ii) jeden nebo více dalších přípravků, z nichž každý obsahuje jednu účinnou látku (B), vybranou ze skupiny účinných látek, zahrnutých v prvním přípravku a přítomnou v takovém množství, které samotné není dostačující pro aplikování potřebné terapeutické dávky, s tím, že množství každé z účinných látek (B), které je zahrnuto v rámci tohoto dalšího přípravku nebo přípravků je takové, aby potom celkově v tomto systému byla získána dávka, která je z terapeutického hlediska potřebná.

Výrazem transdermální systém je v tomto textu vyznačeno spojeni přinejmenším dvou přípravků, provedené za účelem simultánního dodání všech účinných látek, a to jejich aplikací na pokožku.

Výrazem přípravek je v tomto textu míněn jakýkoli systém, použitý pro transdermálni aplikaci přinejmenším

- - · - - -jedné účinné látky. - -Tyt-o přípravky bývají obvykle rozdělovány do dvou hlavních kategorií:

- přípravky se zásobním reservoárem, v nichž účinná látka nebo látky jsou rozpuštěny v rozpouštědle, které působí jako nosičová látka, zprostředkující transport účinné látky přes přilnavou nebo nepřilnavou mikroporézní membránu,

- přípravky na matrici, v nichž účinná látka nebo látky jsou rozpuštěny nebo dispergovány v polymerní síťové struktuře, tvořící matrici, která může být samolepící nebo nepřilnavá.

V provedení podle vynálezu mohou tyto přípravky být tvořeny jednou vrstvou nebo více vrstvami (rovněž označované jako lamelární), tj. získávané kladením několika matric nebo zásobních reservoárů na sebe, přičemž tyto matrice nebo reservoáry mohou nebo nemusí obsahovat jednu nebo více účinných látek, a v případě potřeby mohou být navzájem odděleny pomocí mikroporézních membrán.

Spojování přinejmenším dvou těchto přípravků může být v provedení podle vynálezu provedeno technikami, které j sou odborníkům z této oblasti dobře známé, například nalepením na nosný materiál pokrytý adhesivním vedle sebe umístěným dvojitým povlakem, nebo tepelným navařením na jediný nosný podklad. V těchto výše zmíněných případech jsou tyto přípravky umístěny na jediném nosném podkladu, ale je ovšem také možné vyrobit systém v němž každý přípravek zahrnuje identický nebo různý, nezávislý nosný podklad, s tím, že spojování těchto přípravků je potom provedeno jejich umístěním vedle sebe, například technikou tepelného svařování, nebo spojením těchto přípravků na dalším, doplňkovém-nosném podkladu-, vždy-za-použití stejných technik.

Nosným podkladovým materiálem může být v provedení podle vynálezu v zásadě jakýkoli nosičový materiál všeobecně používaný v okluzních a neokluzních transdermálních systémech, s tím, že tento nosný materiál může vykazovat různou tloušťku a měl by být nepropustný pro složky těchto přípravků.

Ve výhodném provedení podle vynálezu může být nosičový materiál například ve formě polyethylenového, polypropylenového, nebo polyesterového filmu, ve formě kompositního materiálu, tvořeného polyethylenem a kopolymerem vinylacetátu a ethylenu, dále ve formě filmu, pokrytého hliníkem, nebo ve formě pěnového materiálu.

Při praktickém provedení může být potom celý tento systém v provedení podle vynálezu, případně každý z přípravků, tvořících tento systém, povlečen ochrannou vrstvou nebo filmem, které mohou být před použitím odstraněny, s tím, že tento systém samotný může být zabalen v nepropustném obalu, vyrobeném například z kompozitního materiálu, zahrnujícího polyethylen a hliník.

Přípravek v provedení podle vynálezu může být vytvořen z materiálů, které jsou odborníkům z dané oblasti známé, například z přírodních nebo syntetických polymerů (například akrylových polymerů nebo jejich derivátů, silikonových polymerů, blokových kopolymerů, kopolymerů zahrnujících vinylacetát a ethylen, kaučukových polymerů a jejich derivátů, atd.), a to v závislosti na vlastnostech účinných látek, které mají být tímto způsobem aplikovány. V provedení podle vynálezu mohou být navíc společně s těmito účinnými, látkami použity další produkty, které jsou odborníky z dané oblasti všeobecně využívány, například činidla, zvyšující rozpustnost (solubilizační činidla), plastifikátory, pryskyřice, stabilizátory, činidla pro zvětšení objemu, nebo činidla, usnadňující prostup vrstvou kožní hmoty.

Obdobně membrány, které mohou být v provedení podle vynálezu použity, náleží k membránám, které jsou v oblasti transdermálních systémů všeobecně využívány, přičemž příkladem může být film, tvořený kopolymerem ethylenu a vinylacetátu.

V případě, kdy je v systému vytvořeném v provedení podle vynálezu zahrnut jeden nebo více matricových přípravků, jsou tyto matricové přípravky vyrobeny některou z všeobecně známých technik povlékání, a to buď v kapalné fázi nebo technikou aplikující horkou taveninu, (tj. bez přítomnosti rozpouštědla).

Obdobně v. případě, kdy jsou použity přípravky se zásobním reservoárem, mohou být v provedení podle vynálezu tyto přípravky vyrobeny některou z technik, známých v této oblasti, například vytvořením tohoto reservoáru tepelným svařením nosného podkladového materiálu a membrány při současném, nebo později provedeném naplnění tohoto reservoáru.

V kontextu průmyslové výroby jsou potom v obou těchto případech voleny velikosti těchto přípravků takovým způsobem, aby tyto přípravky vykazovaly vhodné rozměry, a to v závislosti na množství účinné látky nebo látek, zahrnutých v jednotce plochy povrchu, aby tak pomocí tohoto systému mohla být vdaném pase aplikována zvolená dávka určených účinných látek.

Transdermální systém v provedení podle vynálezu může vykazovat jakýkoli geometrický tvar: čtvercový, obdélníkový, kruhový, nebo oválný. Jednotlivé přípravky mohou být uspořádány buď tak, že jsou umístěny vedle sebe, nebo mohou být umístěny soustředným způsobem, při němž každý přípravek úplně obklopuje přípravek předchozí, nebo může být při rozmísťováni těchto přípravků použit jakýkoli jiný způsob geometrického uspořádání. Tyto přípravky mohou být případně také navzájem odděleny nebo obklopeny jednou nebo více dodatečnými vrstvami, které mohou být přilnavé, a tím mohou v případě potřeby přispívat k udrženi celého systému pohromadě.

V provedení podle vynálezu může být použita jakákoli kombinace účinných látek, schopných transdermální aplikace, bez ohledu na to zda tyto účinné látky vykazují lokální nebo celkové působení.

V rámci těchto kombinací lze například zmínit následující možná spojení:

(a) jeden nebo více přírodních nebo syntetických hormonů ze skupiny estrogenu s jedním nebo více přírodními nebo syntetickými hormony ze skupiny progestinu, pro účely antikoncepce, nebo pří léčbě příznaků menopausy, například estradiol, ethinylestradiol, estriol a deriváty těchto látek ve spojení s norethisteronacetátem, norgestrelem, levonorgestrelem, desogestrelem, norgestimatem, lynestrenolem, gestodenem, nomegestrolacetátem, nebo dienogestem, (b) β-blokátory a diuretické sloučeniny, použitelné zejména při kardiovaskulárních onemocněních, například timolol, pindolol, bufradol, indenolol nebo nipradinol ve spojení s amilonidem, nebo hydrochlothiazidem, (c) sloučeniny ze skupiny kortikoidů a antihistaminů, použitelné zejména při léčbě alergických onemocnění, například methylprednisolon, prednisolon, hydrokortison, beclomethazon, nebo triamcinolon ve spojení s astemizolem, dexchlorpheniraminem, cetirizinem, chloridem difenylhydrominu, nebo chlorofeniraminem, (d) analgetické a protizánětové sloučeniny, použitelné zejména při léčbě bolestivých stavů, například acetylsalicylová kyselina, paracetamol, nebo noramidopyrin ve spojení s mefenamovou kyselinou, flufenamovou kyselinou, a diclofenacem, případně ve spojení s oxyfenbutazonem, ibuprófenem, naxoprenem, nebo fenbufenem, (e) antibakteriální sloučeniny a sloučeniny ze skupiny antibiotik, použitelné zejména při léčbě infekčních onemocnění, například amoxycillin ve spojení s klavulanovou kyselinou, nebo sulfametoxazol ve spojení s trimethoprimem, nebo erythromycin ve spojení s acetylsulfafurazolem, nebo erythromycin ve spojení s tetracyklinem.

Ve výhodném provedení podle vynálezu je zejména upotřebitelný takový systém, v němž jsou účinné látky, určené k simultánní aplikaci, vybrány jednak ze skupiny estrogenových látek, a jednak ze skupiny progestinových látek.

Ve zvlášť výhodném provedení podle vynálezu je tento systém pro simultánní transdermální aplikaci dvou účinných látek (A a B) charakterizován tím, že zahrnuje;

(i) první matricový přípravek, který je tvořen matricí, obsahující ve svém objemu účinnou látku A, přítomnou v takovém množství, které umožňuje aplikování potřebné terapeutické dávky, a účinnou látku (B), přítomnou v takovém množství, které není dostačující pro aplikování potřebné terapeutické dávky (ii) druhý matricový přípravek, který je tvořen matricí, obsahující ve svém objemu účinnou látku B, přítomnou v takovém množství, které spolu s množstvím této účinné látky, obsažené v prvním přípravky, je celkově dostačující pro aplikování potřebné terapeutické dávky.

Ve zvlášť výhodném provedení podle vynálezu je tedy nabízen systém, který je tvořen dvěma vedle sebe umístěnými (nebo spojenými) matricemi, s tím, že první matrice, obsahující směs dvou účinných látek, z nichž jedna je přítomna v takovém množství, které není dostačující pro aplikování potřebné terapeutické dávky, je zkombinována s druhou matricí, obsahující stejnou účinnou látku v takovém množství, které umožňuje celkově v rámci tohoto systému dosažení potřebné terapeutické dávky.

Tento systém podle vynálezu je ve výhodném provedení zejména upotřebitelný pro simultánní aplikaci estrogenu a progestinu, ve zvlášť výhodném provedení potom při simultánní aplikaci různých dávek 17-p-estradiolu a různých dávek norethisteronacetátu, s tím, že dávka 17-p-estradiolu se pohybuje v rozmezí od 25 gg/24 hodin do 100 gg/24 hodin a dávka norethisteronacetátu se pohybuje v rozmezí od 100 gg/24 hodin do 800 gg/24 hodin, přičemž vzájemný poměr 17-fJ-estradiolu a norethisteronacetátu se pohybuje v rozmezí od 1/4 do 1/8, přičemž tyto dávky jsou terapeuticky účinné při léčbě příznaků menopausy, a tedy i se souvisejícím nebezpečím kardiovaskulárních onemocnění.

Příklady provedení vynálezu .Výhody a charakteristiky systému pro simultánní transdermální aplikaci několika účinných látek podle vynálezu budou v dalším popsány pomocí příkladů a doloženy na základě experimentů, umožňujících srovnání nových systémů v provedení podle vynálezu se systémy, které jsou známé podle dosavadního stavu techniky. Všechny uvedené příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu. Systémy v provedení podle vynálezu, stejně tak jako srovnávací systémy, byly v těchto příkladech vytvořeny různými kombinacemi matricových přípravků, což bude uvedeno dále.

Příklad 1

Podle tohoto provedení bylo 47,8 gramu sloučeniny

LEVAPREN^ 450P (kopolymer ethylenu a vinylacetátu (dále označovaný zkratkou EVA) dodávaný společností BAYER), 48 gramů krotamitonu (N-ethyl-2-N-(2-methylfenyl)-2-butenamíd) (dodávaný společností BOEHRINGER INGELHEIM), 0,2 gramu sloučeniny IRGANOX B215 (antioxidant dodávaný společností

CIBA-GEIGY) a 115,53 gramu ethylacetátu umístěno do nádoby.

Tato směs byla zahřívána po dobu 5 hodin, dokud nebyl EVA zcela rozpuštěn. Následně byla tato směs míchána pří pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, a poté byly přidány gramy norethisteronacetátu (dále označovaného zkratkou

ΝΕΤΑ), který byl předtím rozpuštěn ve 20 gramech tetrahydrofuranu. Tímto způsobem získaná směs byla míchána po dobu 30 minut, dokud nebyla zcela homogenizována, a poté byla tato směs ponechána v klidu tak dlouho, dokud z ní zcela nevymizely všechny bubliny. Takto získaná hmota byla ve formě povlaku nanesena na silikonizovaný polyesterový film, přičemž množství takto naneseného povlakového o materiálu činilo (100±10) g/m , a toto nanesení bylo provedeno při pokojové teplotě (15 ^eC - 20 °C). Tímto způsobem získaný produkt byl zahříván na 70 °C po dobu 30 minut a poté byl přemístěna na polyethylenový nosný poklad. Výsledný produkt byl poté rozřezáním upraven tak, aby vykazoval vhodné rozměry. V případě potřeby byl tento rozměrově vyhovující produkt zabalen do plastikových sáčků, obálek, nebo nepropustných obalů.

Příklad 2

V tomto příkladu byl použit obdobný postup jako v příkladu 1, s tím, že bylo použito 49,8 gramu sloučeniny

LEVAPŘEN450P, 44 gramů krotamitonu, 0,2 gramu sloučeniny

IRGANOX^ B215, 116,2 gramu ethylacetátu, 2 gramu

17-£-estradiolu, a 4 gramy norethisteronacetátu (přidaného současně s 17-p-estradiolem), přičemž tyto dva hormony byly společně rozpuštěny ve 30 gramech tetrahydrofuranu.

Příklad 3

Podle tohoto příkladu bylo 20,7 gramu sloučeniny ELVAX^ 46L a 6,9 gramu sloučeniny ELVAX^ 46 (kopolymery ethylenu a vinylacetátu dodávané společností DU PONT) 'ť p a 6 gramů sloučeniny ETHOCEL (ethylcelulosa dodávaná společností DOV CHEMICAL) umístěno do nádoby a za současného míchání zahřáto na teplotu 130 °C. Poté bylo při teplotě 130 C a za nepřetržitého míchání postupně přidáno

1,2 gramu Í7-p-estradiolu a 18,9 gramu sloučeniny EUTANOL^

G (2-oktyldodekanol dodávaný společností HENKEL), a tato směs byla následně míchána, dokud nebyla zcela homogenizována. Poté bylo při teplotě, pohybující se v rozmezí od 100 °C do 110 °C, přidáno 6,3 gramu sloučeniny SURFADONE^ LP300 (N-dodecyl-2-pyrrolidon dodávaný společností GAF CORPORATION) , a následně bylo pokračováno v mícháni tak dlouho, dokud nebyla tato směs zcela homogenní. Tímto způsobem získaná směs byla ve formě povlaku nanesena na antiadhesivní provizorní mezipodklad, tvořený zejména silikonizovaným polyesterovým filmem, s tím, že toto nanesení bylo provedeno při teplotě, pohybující se v rozmezí od 100 °C do 140 ’C, a rovněž s tím, že množství takto naneseného povlakového materiálu činilo (100±10) g/m^. Takto získaná matrice byla poté přenesena na nosný podklad, tvořený polyethylenem.

Příklad 4

V tomto příkladu byl postup obdobný jako v příkladu 3, s tím rozdílem, že zde bylo použito 11 gramů sloučeniny ELVAX^ 46L, 11 gramů sloučeniny ELVAX^ 46, 5 gramů sloučeniny ETHOCEL^, 15 gramů sloučeniny EUTANOL^ G, gramů sloučeniny SURFADONE^ LP300, 1 gram

17-p-estradiolu, a 2 gramy norethisteronacetátu.

Příklad 5

V tomto příkladu byl postup identický jako v příkladu 3, s tím rozdílem, že zde bylo použito 33,75 gramu sloučeniny ELVAX^ 46L, 11,25 gramu sloučeniny ELVAX^ 46, gramů sloučeniny ETHOCEL^, 30,5 gramu sloučeniny EUTANOL G, 4 gramy norethisteronacetátu, a 10,5 gramu sloučeniny SURFADONE^ LP300.

Příklad 6

Podle tohoto provedení bylo 13,35 gramu sloučeniny KRATON G^ (tříblokový kopolymer (póly(styren/ethylen/butylen/styren) dodávaný společností SHELL), 0,1 gramu sloučeniny IRGANOX^ 565 (antioxidant dodávaný společností CIBA-GEIGY), 12,5 gramu sloučeniny ZONATAC^ 105L (polymer pro zvýšení přilnavosti dodávaný společností ARIZONA CHEMICAL), 10,25 gramu sloučeniny PARAPOL^ 950 (kopolymer n-butenu a isobutylenu dodávaný společností EXXON CHEMICAL), 10,25 gramu sloučeniny EUTANOL^ (2-oktyldodekanol dodávaný společností HENKEL), 3 gramy sloučeniny SURFADONE^ LP300 (N-dodecyl-2-pyrrolidon dodávaný společností GAF CORPORATION) a 25,6 gramu cyklohexanu umístěno do 250 ml kádinky. Tato směs byla míchána po dobu hodin, přičemž byla zahřívána na teplotu 60 ^eC, dokud nebyly složky této směsi zcela rozpuštěny. Poté bylo přidáno 0,55 gramu norethisteronacetátu, který byl předtím rozpuštěn v 2,75 gramu tetrahydrofuranu. Tímto způsobem získaná směs byla poté míchána po dobu 30 minut, dokud nebyla zcela homogenní, a následně byla ponechána v klidu tak dlouho, dokud z ní zcela nevymizely všechny bubliny. Takto získaná směs byla ve formě povlaku nanesena na silikonizovaný polyesterový film, přičemž množství takto naneseného povlakového materiálu činilo (100±l0) g/m^, a toto nanesení bylo provedeno při pokojové teplotě (15 °C - 20 ^eC). Po zahřívání na teplotu 70 C, které bylo prováděno po dobu 30 minut, byla takto získaná matrice přemístěna na polyethylenový nosný poklad. Výsledný produkt byl poté rozřezáním upraven tak, aby vykazoval vhodné rozměry a v případe potřeby zabalen do plastikových sáčků.

Příklad 7

Podle tohoto příkladu bylo 13,8 gramu sloučeniny VECTOrR 4211D (tříblokový kopolymer póly(styren/isopren/styren) dodávaný společností EXXON CHEMICAL), 23,85 gramu sloučeniny ECR^R 385 (polymer pro zvýšení přilnavosti dodávaný společností EXXON CHEMICAL),

0,1 gramu sloučeniny IRGANOX^R 565 (antioxidant dodávaný společností CIBA-GEIGY), 3,5 gramu sloučeniny SURFADONE^RLP300 (N-dodecyl-2-pyrrolidon dodávaný společností BOEHRINGER INGELHEIM), 7,5 gramu sloučeniny LAUROGLYCOL^R(směs monoesteru a diesteru propylenglykolu a kyseliny laurové dodávaná společností GATTEFOSSE) a 19,8 gramu ethylacetátu umístěno do 250 ml kádinky. Tato směs byla při současném míchání zahřívána při teplotě 60 °C, dokud nebyly složky této směsi zcela rozpuštěny. Poté byl přidán roztok obsahující 1,25 gramu norethisteronacetátu, který byl předtím rozpuštěn v 6,25 gramu tetrahydrofuranu. Tímto způsobem získaná směs byla poté míchána po dobu 30 minut, dokud nebyla zcela homogenní. Následně byla tato ponechána v klidu ke zchlazení, a to tak dlouho, dokud z ní zcela nevymizely všechny bubliny. Takto získaná směs byla ve formě povlaku nanesena na silikonizovaný polyesterový film, přičemž množství takto naneseného povlakového materiálu

O

Činilo (100±10) g/m , s tím, že toto nanesení bylo provedeno při pokojové teplotě (15 ^OC - 20 ‘C) , Takto vytvořený povlak byl po dobu přinejmenším 30 minut zahříván při teplotě 50 °C, a poté byl přemístěn na polyethylenový nosný poklad. Výsledný produkt byl poté rozřezáním upraven tak, aby vykazoval vhodný tvar a požadované rozměry.

Výhody provedeni podle vynálezu byly ilustrovány uskutečněním ex vivo testů permeace na holé kůži, pocházející z břišní oblasti samčích exemplářů experimentálních myší, přičemž tyto testy byly prováděny podle následujícího postupu:

Množství hormonů (například steroidních hormonů) uvolněné transdermálním přípravkem o velikosti plochy 2,54 cm , vykrojeným pomocí duté raznice a přiloženým na kruhový výsek holé kůže o ploše 3,14 cm^, pocházející z břišní oblasti samce testované myši, bylo měřeno za statických podmínek ve skleněné testovací cele, v níž byla udržována konstantní teplota 37 C, s tím, že tato testovací cela zahrnovala jímací oddíl o objemu 11,5 ml, obsahující jímací fázi, tvořenou směsí, zahrnující 75 % hmotnostních izotonického roztoku a 25 % hmotnostních sloučeniny PEG^qq.

Vzorky této jímací fáze byly odebrány po 2, 4, 6, 8,

12, 16, 20 a 24 hodinách od počátku testu a tyto vzorky byly poté hodnoceny technikou kapalinové chromatografie. Aby bylo možné vzít v úvahu proměnlivost výsledků, související s vnitřní propustností vzorků kůže, každý test permeace pro jednotlivé transderraální přípravky byl proveden minimálně na 3 až 5 vzorcích kůže. Presentované výsledky potom tedy představují průměrné hodnoty, které byly pro každý z těchto přípravků získány na základě opakovaně provedených testů.

Při testování přípravků, získaných v provedeních podle příkladů 1-7, byly zjištěny následující průměrné absorpční toky kožní hmotou pro 17^-estradiol (Fj;g) a/nebo pro norethisteronacetát (Fj^eta^ ^:

Přípravek	^{1: F}NETA -	0,35	±	0,16	pg/cm²/h
Přípravek	² ' ^fes	0,2	±	0,07	gg/cm²/h
	^fneta ⁼	0,39	±	0,1	o μg/cm /h
”Přípravek	3^{: f}es =	0,61	±	0,08	pg/cm²/h
Přípravek	^{4: f}es =	0,57	±	0,13	pg/cm²/h
	^fneta ⁼	0,57	±	0,17	pg/cm²/h
Přípravek	^{5: f}neta ⁼	0,5	±	0,03	pg/cm²/h
Přípravek	^{6: f}neta ⁼	0,47	±	0,05	gg/cm²/h
Přípravek	^{7: f}neta ⁼	0,89	±	0,12	pg/cm²/h
Níže uvedené tabulky	I až	V	ilustrují zmenšení

velikosti plochy, dosažené u systémů v provedení podle vynálezu při simultánní transdermální aplikací 17-p-estradiolu a norethisteronacetátu, a to v porovnání se srovnávacími systémy, které byly tvořeny dvěma vedle sebe umístěnými přípravky, z nichž každý obsahoval jednu z těchto dvou účinných látek.

V následující tabulce I je porovnáván systém I v provedení podle vynálezu, tvořený přípravky 4 a 5, se srovnávacím systémem Ia, tvořeným přípravky 3 a 5.

V tabulce je II porovnán systém II v provedení podle vynálezu, tvořený přípravky 2 a 1, se srovnávacím systémem

Ila, tvořeným přípravky 3 a 1.

Tabulka III porovnává systém III v provedení podle vynálezu, tvořený přípravky 4 a 1, se srovnávacím systémem lila, tvořeným přípravky 3 a 1.

Tabulka IV porovnává systém IV v provedení podle vynálezu, tvořený přípravky 4 a 6, se srovnávacím systémem IVa, tvořeným přípravky 3 a 6.

Tabulka V porovnává systém V v provedení podle vynálezu, tvořený přípravky 4 a 7, se srovnávacím systémem Va, tvořeným přípravky 3 a 7.

Zkratky, uvedené v těchto tabulkách mají následující význam:

SD^ označuje velikost plochy prvního přípravku, vyjádřenou v cm ,

SD2 označuje velikost plochy druhého přípravku, vyjádřenou v cm ,

S označuje celkovou velikost plochy tohoto systému, vytvořeného umístěním obou těchto přípravků vedle sebe, vyjádřenou v cm^,

G označuje zmenšení velikosti plochy, vyjádřené v procentech a vypočítané vztažením hodnoty, zjištěné pro systém v provedení podle vynálezu (druhý řádek v níže uvedených tabulkách) vůči hodnotě, zjištěné pro srovnávací systém, vytvořený umístěním těchto dvou přípravků, z nichž každý obsahuje jednu účinnou látku, vedle sebe (první řádek v níže umístěných tabulkách).

První přípravek obsahoval v systému v provedení podle vynálezu směs 17-fJ-estradiolu a norethisteronacetátu, zatímco ve srovnávacím systému obsahoval tento první přípravek pouze 17~p-estradiol.

Druhý přípravek obsahoval vždy pouze norethisteronacetát.

Tabulka I

	SD₁	sd₂	S	G
Srovnávací systém la	3,4	20,8	24,2	16,1
Systém I	3,6	16,7	20,3

Tabulka II

	SD-l	sd₂	S	G
Srovnávací systém Ila	3,4	29,8	33,2	14,1
Systém II	10,4	18,1	28,5

Tabulka III

	SD-l	sd₂	S	G
Srovnávací systém lila	3,4	29,8	33,2	17,3
Systém III	3,6	23,8	27,4

Tabulka IV

	SD₁	sd₂	S	G
Srovnávací systém IVa	3,4	22,2	25,6	16,8
Systém IV	3,6	17,7	21,3

Tabulka V

	SD₁	sd₂	S	G
Srovnávací systém Va	3,4	11,7	15,1	13,9
Systém V	3,6	9,4	13

V případě použití těchto dvou hormonů bylo požadováno aplikovat následující terapeuticky účinné dávky:

- 50 gg l7-p-estradiolu za 24 hodin

- 250 gg norethisteronacetátu za 24 hodin.

Pokud by bylo potřebné simultánním způsobem aplikovat tyto dva hormony, obsažené v jediném přípravku, musel by rozdíl v prostupu těchto látek kožní hmotou, tj. rozdíl v absorpčním toku mezi norethisteronacetátem a 17-p-estradiolem být pětinásobný. Tento rozdíl, který by teoreticky mohl být s určitými obtížemi dosažitelný, by potom v praxi, při omezeních, vyplývajících z požadavků na stabilitu, pocit pohodli při použití, přilnavost a soudržnost produktu, prokazatelně dosažitelný nebyl.

Přípravky 2 a 4, které vykázaly dobré fyzikálně chemické vlastnosti a nabídly rovněž možnost dosažení dostatečné úrovně pohodlí, tedy na druhé straně nedokázaly zaručit provedení aplikace potřebných dávek.

Bylo tedy nemožné dosáhnout požadované účinné dávky norethisteronacetátu bez 2,5 násobného, respektive 5-ti násobného zvýšení v dávkách aplikovaného 17-β-estradiolu. Alternativní řešení, v jehož rámci byl použit systém, vytvořený ze dvou vedle sebe umístěných přípravků na matrici, z nich jeden obsahoval 17-β-estradiol a druhý norethisteronacetát, bylo méně účinné než systém v provedení podle vynálezu, který nabídl možnost zmenšení velikosti plochy ve srovnání s předchozím řešením, tím, že spojil první přípravek na matrici, obsahující směs těchto dvou hormonů, v níž koncentrace norethisteronacetátu nebyla dostačující pro dosažení potřebné dávky 250 gg za 24 hodin, se druhým přípravkem, obsahujícím pouze norethisteronacetát, s tím, že tento druhý přípravek poskytl komplementární množství, nezbytné pro celkové dosažení této požadované dávky 250 gg za 24 hodin.

V případě srovnávacího systému Ia v tabulce I, používajícího přípravek 3, vykazující absorpční tok kožní hmotou 0,61 gg/cm /hodinu, bylo nezbytné využít přípravek o velikosti plochy 3,4 cm , aby bylo možné aplikovat 50 gg 17-p-estradiolu za 24 hodin.

Obdobně, aby bylo možné aplikovat 250 gg norethisteronacetátu za 24 hodin za použití přípravku 5, vykazujícího absorpční tok kožní hmotou 0,5 gg/cm²/hodinu, bylo nezbytné použít přípravek o velikosti plochy 20,8 cm². Tímto činila celková velikost plochy pro srovnávací systém Ia 24,2 cm².

V případě systému I v provedení podle vynálezu bylo naproti tomu zjištěno, že při použití přípravku 4, vykazujícího pro norethisteronacetát a 17-p-estradiol hodnotu absorpčního toku kožní hmotou 0,57 pg/cm /h, bylo nezbytné použít přípravek o velikosti plochy 3,6 cm , aby bylo možné aplikovat 50 pg 17-p-estrádiolu za 24 hodin.

Tento přípravek o velikosti plochy 3,6 cm umožnil simultánní aplikaci 49,2 pg norethisteronacetátu za 24 hodin. Zbývalo tedy aplikovat dalších 200,8 pg norethisteronacetátu, aby byla dosažena potřebná dávka

250 pg. Toto množství bylo získáno pomocí přípravku 5, který vykazoval velikost plochy 16,7 cm a hodnotu absorpčního 2 toku kožní hmotou 0,5 pg/cm /hodinu.

Tento kompletní systém I tedy vykazoval celkovou velikost plochy 20,3 cn/, což představovalo 16,1 %-ní zmenšení velikosti v porovnáni s výše popsaným srovnávacím systémem la, tvořeným přípravky 3 a 5.

Tabulka II obdobně ukázala, že v případě systému II v provedení podle vynálezu bylo dosaženo 14,1 %-ní zmenšení velikosti plochy, Tento výsledek byl velmi zajímavý, neboť v tomto případě byl absorpční tok 17-|3-estradiolu (0,2 ± 0,07 pg/cm /hodinu) u přípravku 2 v systému II v provedení podle vynálezu, který obsahoval oba tyto hormony, výrazně nižší než absorpční tok u přípravku 3 ve srovnávacím systému Ila, který obsahoval pouze l7-p-estradiol (0,61 pg/cm^/hodinu), což značilo, že přípravek 2 by v systému v provedení podle vynálezu musel vykazovat značně velkou plochu povrchu (10,4 cm^). Bez ohledu na tuto skutečnost bylo u systému II v provedení podle vynálezu dosaženo významného zmenšení plochy povrchu v porovnání se srovnávacím systémem Ila. Tento výsledek byl rovněž velmi zajímavý, neboť přípravek 2 rovněž vykazoval nízkou hodnotu absorpčního toku norethisteronacetátu (0,39 gg/cm /hodinu), což znamenalo, že množství norethisteronacetátu, které bylo zapotřebí dodat pomocí doplňujícího přípravku 1, bylo stále značné.

V tomto případě bylo rovněž důležité, že absorpční tok norethisteronacetátu u přípravku 1, který byl společný oběma těmto systémům, byl nízký; = 0,35 gg/cm /hodinu.

Pokud se ovsem týká tohoto přípravku 1, bylo přesto zjištěno, že systém II v provedení podle, vynálezu umožňuje značné zmenšení plochy v porovnání se.srovnávacím systémem, konkrétně tato zmenšená plocha vykazovala velikost 18,1 cm“, oproti ploše srovnávacího systému o velikosti 29,8 cm , čímž bylo tedy dosaženo 40 %-ní zmenšení této plochy.

Jedním z důsledků této skutečnosti potom byla možnost zvýšení počtu případně použitelných sloučenin, neboť i kdyby tyto látky vykazovaly nízké hodnoty absorpčních toků kožní hmotou, nepředznačovalo by toto nutně nezbytnost použití systémů s nadměrně velkými plochami povrchů,

V tabulce V, v níž narozdíl od předchozího případu byla zjištěna vysoká hodnota absorpčního toku norethisteronacetátu u přípravku 7, který byl společný oběma těmto systémům (0,35 gg/cm /hodinu), což vedlo k malé celkové ploše 15,1 cm pro srovnávací systém Va (v němž každý přípravek obsahoval pouze jediný hormon), bylo přesto zaznamenáno 14% zmenšení velikosti plochy pro systém

V v provedení podle vynálezu.

za V zásadě stejné výsledky byly zjištěny v případě tabulky III a tabulky IV, kde bylo zaznamenáno zmenšení velikosti plochy 17,3 %, respektive 16,8 %.

Tyto tabulky, spolu s tabulkou V, poukazují rovněž na další výhodu provedení podle vynálezu, totiž na možnost použít při výrobě tohoto systému různé druhy těchto i, přípravků.

Přípravek 4, vytvořený na bázi kopolymeru ethylenu a vinylacetátu, byl tedy umístěn v páru buď s přípravkem 1, vytvořeným na bázi stejného typu kopolymeru, ale s odlišně formulovaným složením (tabulka III), nebo s přípravkem 6, vytvořeným na bázi blokového kopolymeru póly(sfyren/ethylen/butylen/styren)(tabulka IV), nebo s přípravkem 7, vytvořeným na bázi blokového kopolymeru póly(styren/isopren/styren)(tabulka V).

Tato možnost rozsáhlejšího výběru sloučenin, použitelných při vytváření těchto přípravků, spolu s výše zmíněnou schopností využívat přípravky, vykazující nízké hodnoty absorpčních toků, tak u těchto systémů usnadnila nastavení potřebné dávky každé ze zahrnutých účinných látek, a tím rovněž výrazně rozšířila použitelnost a flexibilitu těchto pohodlných a rozumně rozměrově přizpůsobených systémů pro simultánní aplikaci přinejmenším dvou účinných látek.

Tato zaznamenaná zmenšení velikosti plochy, pohybující ’ se v rozmezí od 15 % do 20 %, která zde byla prokázána na příkladech systémů, zahrnujících hormony estrogen a progestin, by zjevně mohla být ještě výrazněji výhodnější, v závislosti na schopnosti použitých účinných látek prostupovat vrstvou kůže.

Claims

1. Systém pro transdermální aplikaci přinejmenším dvou účinných látek, vyznačující se tím, že je tvořen přinejmenším dvěma vedle sebe umístěnými přípravky, přičemž tento systém obsahuje následující složky :

(i) první přípravek, obsahující směs všech účinných látek,' mezi nimiž přinejmenším jedna účinná látka (A) je přítomna v takovém množství, které umožňuje aplikování potřebné terapeutické dávky, a přinejmenším jedna další účinná látka (B) je přítomna v takovém množství, které není dostačující pro aplikování potřebné terapeutické dávky, (ii) jeden nebo více dalších přípravků, z nichž každý obsahuje jednu účinnou látku (B), vybranou ze skupiny účinných látek, zahrnutých v prvním přípravku a přítomnou v takovém množství, které samotné není dostačující pro aplikování potřebné terapeutické dávky, s tím, že množství každé z účinných látek (B), které je zahrnuto v rámci tohoto dalšího přípravku nebo přípravků je takové, aby potom celkově v tomto systému byla získána dávka, která je z terapeutického hlediska potřebná.

2. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, Že přípravky, zahrnuté v tomto systému jsou buď přípravky reservoárového typu nebo matricového typu.

Ό XI í

G

Λ >

□

OJ

-C

LO

O

Q

C/X i— O

O hU cn o<

I in ,

3- Systém podle nároku 2, vyznačující se tím, že tyto přípravky jsou jednovrstevné, vícevrstevné, nebo lamelární.

4. Systém podle jednoho z nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že tento systém zahrnuje jediný nosný podklad, společný pro všechny tyto přípravky.

5. Systém podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že každý přípravek tohoto systému zahrnuje samostatný nosný podklad.

6. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že při transdermální aplikaci dvou účinných látek (A a B) tento systém zahrnuje (i) první matricový přípravek, který je tvořen matricí, obsahující ve svém objemu účinnou látku A, přítomnou v takovém množství, které umožňuje aplikování potřebné terapeutické dávky, a účinnou látku (Β), přítomnou v takovém množství, které není dostačující pro aplikování potřebné terapeutické dávky (ii) druhý matricový přípravek, který je tvořen matricí, obsahující ve svém objemu účinnou látku B, přítomnou v takovém množství, které spolu s množstvím této účinné látky, obsažené v prvním přípravky, je celkově dostačující pro aplikování potřebné terapeutické dávky.

7. Systém podle jednoho z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že účinné látky, které mají být současně aplikovány, jsou vybrány jednak ze sloučenin skupiny estrogenu, a jednak ze sloučenin skupiny progestinu.

Ji

8. Systém podle nároku 7, vyznačující se tím, že zahrnuje 17-p-estradíol jako zástupce sloučenin skupiny estrogenu a norethisteronacetát jako zástupce sloučenin skupiny progestinu.

Zastupuje :

Dr. Miloš Všetečka