CZ182895A3

CZ182895A3 - Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide per se and for treating diseases, and pharmaceutical composition based thereon

Info

Publication number: CZ182895A3
Application number: CZ951828A
Authority: CZ
Inventors: Kelvin Cooper; Thomas C Crawford; Bruce H Littdman; Christopher J Pazoles; Sally G Ruggeri; Keith D Wilner
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1993-01-22
Filing date: 1994-01-06
Publication date: 1996-01-17
Also published as: PL309957A1; IL108326A0; CN1116822A; DZ1748A1; AP9400609A0; UY23723A1; AU671533B2; SK91395A3; NZ261449A; FI940309A7; ATE171373T1; FI940309L; EP0680321A1; MA23095A1; YU2394A; WO1994016694A1; YU48719B; DK0680321T3; LV10920A; NO952904L

Description

Lysinová sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu jako taková a pro léčbu chorob a farmaceutický prostředek na její bázi

Vynález se týká určité 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidové sloučeniny, jako takové a pro vyvolávání analgetické nebo antiinflamatorní odpovědi a farmaceutického prostředku na její bázi.

Dosavadní stav techniky

V US patentu č. 4 556 672 (Kadin) jsou popsány určité deriváty 2-oxindol-l-karboxamidu s acylovým substituentem v poloze 3, jakožto inhibitory enzymů cykloxygenasy (CO) a lipoxygenasy (LO). Tyto sloučeniny jsou užitečné jako anagetika pro savce a jsou užitečné při zmírňování nebo odstraňování bolesti, jako je bolest, kterou pocitují pacienti zotavující se z chirurgického zákroku nebo úrazu. Tyto sloučeniny jsou také užitečné pro chronické podávání savcům za účelem úlevy od symptomů chronických chorob, jako jsou záněty a bolest spojená s rheumatoidní arhtritis a osteoarthritis. V tomto patentu je konkrétně chráněn způsob vyvolávání anagetické odpovědi a také způsob léčby inflamatorních chorob savčích subjektů, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savčímu subjektu podá účinné množství sloučeniny zvolené ze souboru 2-oxindol-l-karboxamidů. Tento soubor zahrnuje chemickou sloučeninu, 6-chlor-5-fluor-3(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid. Použití posledně uvedené sloučeniny však v tomto patentu není konkrétně uvedeno. 2oxindol-l-karboxamidy nárokované v citovaném US patentu jsou vysoce účinnými analgetiky a antiinflamatorními činidly, ale 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid z tohoto souboru sloučenin vyvolává u některých pacientů neprogresivní reversibilní proteinurii. 6-Chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2oxindol-l-karboxamid proteinurii nevyvolává.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zlepšený způsob vyvolávání analgetické nebo antiinflamatorní odpovědi u humánního subjektu, při němž se humánnímu subjektu podá analgeticky nebo antiinflamatorně účinné množství 3-acyl-2-oxindol-lkarboxamidové sloučeniny, jehož podstata spočívá v tom, že se tato analgetická a antiinflamatorní odpovědf vyvolává při zachování normálního poměru proteinu k kreatininu v moči pacienta podáním analgeticky nebo antiinflamatorně účinného množství 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli s bází, přičemž toto množství nevyvolává proteinurii.

Předmětem vynálezu je také nová lysinová sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu, která má výhodné vlastnosti při zpracování na farmaceutický prostředek.

Předmětem vynálezu je dále také způsob vyvolávání analgetické nebo antiinflamatorní odpovědi u savčího subjektu, jehož podstata spočívá v tom, že se savčímu subjektu podá analgeticky nebo antiinflamatorně účinné množství lysinové soli 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-lkarboxamidu .

Předmětem vynálezu je dále také způsob vyvolávání analgetické nebo antiinflamatorní odpovědi při zachování normálního poměru proteinu ke kreatininu v moči u humánního subjektu, který trpí bolestí nebo zánětlivým stavem a je ohrožen neprogresivní reversibilní proteinurii vyvolanou 2-oxindol-l-karboxamidovými analgetiky a antiinflamatorními činidly, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému humánnímu subjektu podá analgeticky nebo antiinflamatorně účinné množství lysinové soli 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)2-oxindol-l-karboxamidu, přičemž toto množství nevyvolává proteinurii.

Předmětem vynálezu je konečně také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje lysinovou sůl 6-chlor-5-fluor-3-( 2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu a farmaceuticky vhodný nosič.

Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.

6-Chlor-5-f luor-3- (2-thenoyl) -2-oxindol-l-karboxamid vzorce I se připravuje následujícím sledem reakcí, který je popsán v US patentu č. 4 556 672 (tato citace je zde uvedena náhradou za přenesení jejího celého obsahu do popisu tohoto vynálezu) a za použití preparativních postupů 1 až 3, uvedených dále.

IV

6-Chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid má kyselou povahu a je schopen tvořit soli s bázemi. Všechny takové soli s bázemi také spadají do rozsahu tohoto vynálezu a je možno je vyrábět konvenčními metodami. Tak například lze takové soli jednoduše vyrobit smícháním kyselé a bázické složky, obvykle ve stechiometrickém poměru, podle potřeby ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí nebo vzájemnou konverzí jednotlivých solí. Soli se izolují filtrací, srážením, za použití jiného rozpouštědla, které je následováno filtrací, odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků také lyofilizací. Jako přednostní soli je možno uvést soli esterů aminokyselin vyskytujících se v přírodě. Jako sůl, které se dává obzvláštní přednost, je možno uvést lysinovou sůl. Pod označením lysin se v tomto kontextu rozumí L-lysin, D-lysin, racemický lysin nebo jejich směsi.

V souvislosti s vynálezem se zjistilo, že bezvodná krystalická L-lysinová sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2oxindol-l-karboxamidu vykazuje cenné a nepředvídatelné vlastnosti. S touto solí lze snadno manipulovat a lze ji snadno zpracovávat na dávkovači formy, jako jsou kapsle.

Není hydroskopická a zůstává v dákovacích formách stálá i při relativní vlhkosti 100 %. Tato sůl má vysokou krystalinitu, vysokou teplotu tání a je době rozpustná vo vodě.

Na rozdíl od této soli sodná a draselná sůl absorbuje značné množství vody z vlhkého vzduchu.

Tato výhodná krystalická sůl se obvyle zpracovává na lékové formy, kterých se používá jako analgetika, způsobem popsaným v již citovaném US patentu (Kadin).

6-Chlor-5-fluor-3-( 2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid se může vyskytovat v řadě enolických forem, jako je například 6-chlor-5-fluor-3-(hydroxythiofen-2-ylmetylen)-2oxo-2,3-dihydroindol-l-karboxamid. Všechny takové tautomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu a jsou vhodnými výchozími látkami pro výrobu lysinové soli podle tohoto vynálezu.

6-Chlor-5-fluor-3-( 2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid a jeho soli vykazují analgetickoku účinnost. Tuto účinnost je možno demonstrovat na myších na základě inhibice abdominálního napětí vyvolaného podáním 2-fenyl-l,4-benzochinonu. Tato metoda je založena na metodě popsané v Siegmund et al., Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 a 731 (1957), přičemž je přizpůsobena pro větší měřítko (viz dále Milné a Twomey, Agents and Actions, 10, 31 až 37 (1980)). Jako myší se při těchto experimentech používá samců albínského kmeme CF-1 (Carworth) o hmotnosti 18 až 20 g. Všechny myši se před podáním léčiva a zkoušením nechají přes noc hladovět.

6-Chlor-5-fluor-3- (2-thenoyl) -2-oxindol-l-karboxamid se rozpustí nebo suspenduje ve vehikulu, které se skládá z ethanolu (5 %), povrchově aktivního prostředku Emulphor 620 (směs esterů polyoxyethylenovaných mastných kyselin, 5 %) a fyziologického roztoku chloridu sodného (90 %). Toto vehikulum také slouží jako kontrolní látka. Používá se logaritmického dávkování (tj. ... 0,32, 1,0, 3,2, 10,32, ... mg/kg), přičemž pro výpočet těchto dávek se v případě solí používá hmotnosti soli. Používá se orálního podávání, přičemž koncentrace se mění tak, aby bylo možno použít u každé myši vždy konstantního objemu dávky 10 ml/kg. Metody uvedené v citaci Milné a Towney (viz výše) se používá pro stanovení účinnosti a síly. Zkoušené sloučeniny se myším podají orálně a po jedné hodině se jim intraperitoneálně podá 2fenyl-1,4-benzochinon. Každá myš se ihned nato odděleně umístí v zahřívané lucitové komoře a počínaje 5 minutami po podání 2-fenyl-l,4-benzochinonu se po dobu následujících 5 minut zaznamenává počet abdominálních stahů. Stupeň analgetické ochrany [Maximální možný účinek (MPE) v procentech] se vypočítá z potlačení abdominální konstrikce vzhledem k počtu stahů zjištěných u kontrolních zvířat, u nichž byla kontrolní zkouška provedena týž den. Z alespoň čtyř takových stanovení se získají data závislosti odpovědi na dávce, kterých je zapotřebí pro výpočet hodnoty MPE_5Q, což je nej lepší odhad dávky snižující abdominální konstrikci na 50 % hodnoty zjištěné u kontrolních zvířat.

6-Chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid vykazuje také antiinflamatorní účinnost. Tuto účinnost je možno demonstrovat na kryse způsobem, který je založen na standardní zkoušce s edémem krysí pracky vyvolaným karageninem (Winter et al., Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1963)). Anestetizovaní dospělí samci albínské krysy o tělesné hmotnosti 150 až 190 g se očíslují, zváží a označí barvou na pravém laterálním malleolu. Každá krysí pracka se ponoří do rtuti přesně ke značce. Rtuú je obsažena ve skleněném válci připojeném k měřícímu zařízení Statham Pressure

Transducer. Výstup z tohoto zařízení je připojen přes regulační jednotku k mikrovoltmetru. Odečítá se objem rtuti vytěsněný ponořenou prackou. Léčivo se podává sondou. Jednu hodinu po podání léčiva se u zvířat vyvolá edém injekčním podáním 0,05 ml 1% roztoku karageninu do plantární tkáně označené pracky. Ihned nato se změří objem této pracky. Za měřítko individuální inflamatorní odpovědi se považuje zvýšení objemu pracky 3 hodiny po vstříknutí karageninu.

Analgetická účinnost 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)2-oxindol-l-karboxamidu a jeho solí činí tyto látky užitečné pro akutní podávání savcům za účelem potlačení bolesti, například pooperační bolesti nebo poúrazové bolesti. Kromě toho je 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid užitečný při chronickém podávání savcům za účelem zmírnění symptomů chronických chorob, jako je zánět způsobený rheumatoidní arthritis a bolest spojená se zánětem vyvolaným osteoarthritis, jakož i jiné muskoskeletální a inflamatorní choroby.

V moči normálních humánních subjektů se za normálních podmínek vylučuje velké množství kreatininu a mnohem menší množství proteinu, přičemž obvykle se poměr protein/ kreatinin udržuje přibližně v rozmezí od 0,05 do 0,1. Normální poměr protein/kreatinin v moči je v tomto kontextu definován jako poměr, který subjekt vykazuje před podáním jakéhokoliv léčiva. Pod označením množství, které nevyvolává proteinurii se rozumí dávka analgetické nebo antiinflamatorní sloučeniny, která podstatně nezvyšuje hodnotu poměru protein/kreatinin v moči u subjektu nad normální úroveň.

Pod označením podstatné zvýšení nebo podstatné snížení proteinurie se v tomto kontextu rozumí zvýšení nebo snížení, které je statisticky významné při provedení analýzy variance (ANOVA). Nejprve se z dat poměru protein/kreatinin u každého pacienta a při každém ošetření sestrojí regresní přímka a stanoví se její směrnice. Tato směrnice se potom analyzuje metodou ANOVA s ohledem na sekvenci, periodu a účinky ošetření, aby se zjistilo, zda existuje nějaký rozdíl mezi kontrolní a ošetřenou skupinou.

5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid vyvolává proteinurii u 10 až 15 % pacientů do 4 týdnů při dávkování 80 mg/den, přičemž tato proteinurie je neprogresivní a reversibilní po přerušení léčby. Sloučenina podle vynálezu nevyvolává proteinurii při dávce 320 mg/den (viz příklady 1 a 2).

Když se má 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl podávat jako analgetické nebo antiinflamatorní činidlo, může se humámnímu subjektu tato látka podávat budí samotná nebo přednostně v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly v podobě farmaceutických prostředků, jak je to běžné ve standardní farmaceutické praxi. Sloučenina se může podávat orálně nebo parenterálně. Parenterální podávání zahrnuje intravenosní, intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a topické podávání.

Ve farmaceutickém prostředku, který obsahuje 6chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl, bude hmotnostní poměr nosiče k účinné přísadě obvykle ležet v rozmezí od 1 : 4 do 4 : 1, přednostně od 1 : 2 do 2 : 1. V každém konkrétním případě však bude zvolený poměr záviset na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné složky, uvažovaná dávka a konkrétně zvolený způsob podávání.

Pro orální podávání se 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl může zpracovávat na tablety nebo kapsle, nebo též na vodné roztoky nebo suspenze. Při výrobě tablet pro orální podávání se obvykle přidávají běžné nosiče, jako je laktosa a kukuřičný škrob nebo lubrikanty, jako je stearan hořečnatý. Jako vhodná ředidla pro náplň kapslí určených pro orální podávání je možno uvést laktosu a sušený kukuřičný škrob. Při výrobě vodných suspenzí pro orální podávání se účinná přísada míchá s emulgátory a suspenzními činidly. Je-li to žádoucí, mohou se přidávat sladidla a/nebo aromatizační činidla. Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní aplikaci se obvykle vyrábějí sterilní roztoky účinné přísady. Přitom je třeba vhodně nastavit hodnotu pH takových roztoků a udržovat ji pufrováním. V případě intravenosního podávání by měla být také regulována celková koncentrace rozpuštěných látek, aby byl prostředek isotonický.

Když se 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-lkarboxamid nebo jeho sůl bude podávat humánnímu subjektu, stanoví denní dávku této látky obvykle ošetřující lékař.

Tato dávka bude přitom také závislá na věku, hmotnosti a odpovědi individuálního pacienta, jakož i na závažnosti symptomů choroby a účinnosti konkrétně podávaného prostředku. V případě akutní léčby pro dosažení úlevy od bolesti však tato účinná dávka bude ve většině případů ležet v rozmezí od 0,01 do 0,5 g, přičemž tuto dávku lze podávat například každé čtyři nebo šest hodin. V případě léčby chronických chorob bude účinná dávka ve většině případů ležet v rozmezí od 0,01 do 1,0 g/den, přednostně v rozmezí od 1 do 320 mg/den a s výhodou od 40 do 160 mg/den. Výše uvedenou dávku lze podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. V některých případech může být nutno používat dávkování ležícího vně výše uvedeného rozmezí.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedeni vynálezu

Přikladl

Celkem 36 pacientům se při zkoušce zahrnující dva slepé pokusy (placebo) podává 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)2-oxindol-l-karboxamid v jedné denní dávce 40, 80, 160 a 320 mg. V den 1 se podá jedna dávka, potom následuje sedmidenní období eliminace a dále se v dávkování pokračuje po dobu 21 dnů. Při každé úrovni dávkování obdrží 9 pacientů 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid a tři pacienti placebo, přičemž placebo se podává v podobě identické lékové formy. Studie zahrnuje dva slepé pokusy, v rámci jednotlivé skupiny a jeden slepý pokus při vzájemném srovnávání skupin mezi sebou. Pro přidělení subjektů do skupin s různým režimem ošetření se používá náhodného výběru pomocí počítače. Každá dávka, léčiva nebo placeba, se podává po nočním hladovění spolu s 240 ml vody.

V den podání první a poslední dávky se každému pacientovi odebere dostatečné množství krve pro získání 1 ml plasmy v hodinu 0 (pro určení základní hodnoty) a po 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 120, 144, a 168 hodinách po dávce (v případě poslední dávky se vzorky odebírají také po 192, 216 a 240 hodinách). První a poslední den dávkování se také zachycuje moč (24 h) pro stanovení kreatininu, kyseliny močové, P2-mikroglobulinu, albuminu a proteinu celkem. Kromě toho se po druhé, osmé a dvacátédruhé dávce a 240 hodin po poslední dávce odebere jeden 20ml vzorek moči z prvního ranního močení, ale před před podáním studovaného léčiva, za účelem kvantitativního stanovení proteinu a kreatininu. Při těchto studiích nebyla zaznamenána žádná podstatná změna poměru protein/kreatinin v moči mezi skupinami, kterým bylo podáváno léčivo a skupinami, kterým bylo podáváno placebo.

Příklad 2

Celkem 25 pacientům se v denní dávce 80 mg podává 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid, přičemž zkouška je navržena tak, že zahrnuje dva slepé pokusy s kontrolním placebem. Pacienti se náhodným způsobem rozdělí do skupin, v nichž se jim podává bud 6-chlor-5-fluor-3(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid po dobu 4 týdnů, načež následuje čtyřtýdenní podávání placeba (jedna skupina) nebo placebo po dobu čtyřtýdnů, načež následuje čtyřtýdenní podávání 6-chlor-5-f luor-3- (2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu. Pacientům je umožněno přejít na druhý režim ošetření dříve, pokud považují symptomy za nesnesitelné. Před zahájením léčby se všem pacientům přestanou podávat jakákoliv nesteroidní protizánětlivá léčiva a bezprostřednímu zahájení zkoušky předchází také jednotýdenní období eliminace nesteroidních protizánětlivých léčiv. Před zahájením studie se stanoví poměr protein/kreatinin (základní hodnota) a potom se tento poměr stanovuje každý týden v průběhu studia. Protokol vyžaduje 24hodinový sběr moči pro potvrzení případného zvýšeného vylučování proteinu za 24 hodin, které se opírá o odhad založený na poměru protein/kreatinin. Při této zkoušce nebyla pozorována žádná významná změna poměru protein/kreatinin v moči během léčby 6-chlor-5-fluor3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidem a nebyl zjištěn žádný podstatný rozdíl poměru protein/kreatinin v průběhu podává-ní 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu na jedné straně a v průběhu podávání placeba na druhé straně.

Příklad 3

L-lysinová sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol1-karboxamidu

Do dvoulitrové baňky vybavené mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem, se předloží 50,0 g (0,15 mol) CP-72133, 42,3 g (0,15 mol) 51,5% vodného roztoku L-lysinu, 500 ml ethanolu a 99,5 litru deionizované vody. Vzniklá směs se za míchání zahřívá tak dlouho, dokud teplota uvnitř baňky nevystoupí na 40’C a potom se vzniklý tmavohnědý roztok přefiltruje přes papírový filtr za použití odsávání. Filtrát se převede do dvoulitrové baňky vybavené mechanickým míchadlem, destilačním přístrojem a teploměrem. Objem ve vařáku se sníží za sníženého tlaku a při teplotě 30°C na přibližně 250 ml. Obsah vody se sníží azeotropickou destilací za stejných podmínek, v průběhu níž se do vařáku pomalu přidává ethanol (celkem 1 250 ml), přičemž objem směsi ve vařáku se udržuje 200 až 300 ml. Výsledný obsah vody je 1 % (podle stanovení Karl Fischerovou metodou). Vzniklá suspenze se nechá 1 hodinu sbalovat a potom se produkt odsaje a odfiltrovaná pevná látka se promyje 4 x 30 ml ethanolu. Pevná látka se vysuší ve vakuové sušárně při 65'C (přes noc), a tak se získá 67,5 g (93 %) lysinové soli o teplotě tání 197’C.

Příklad 4

Orální dávkovači forma - kapsle obsahující bezvodou lysinovou sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol1-karboxamidu

Smísí se následující složky, vzniklá směs se granuluje s 875 ml vody a nakonec vysuší na obsah vody 5 % podle Karl Fischera.

Lysinová sůl 6-chlor-5-fluor-3(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu

600,00 g (561,52 g A*)

Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH101)	885,75 g
Hydratovaný kukuřičný škrob	236,25 g
Povidone (PVC-30)	105,00 g

£ (A představuje aktivitní ekvivalent volné kyseliny)

Suchý, za vlhka granulovaný, prášek se dále smísí s těmito složkami:

Sodná sůl glykolátu škrobu (Explotab)	210,00 g
Stearan hořečnatý	42,00 g
Natriumlaurylsulfát	21,00 g

Měkké želatinové kapsle obsahující 100 mg A se vyrobí za použití konvenčního zařízení pro plnění kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 375 mg výsledné směsi. Získané kapsle vykazují výbornou biologickou dostupnost při orálním podání psům. Na základě měření hladiny účinné látky v krvi se zjistí, že kapsle vykazují 89% biologickou dostupnost vzhledem k orálně podanému roztoku.

Preparativní postup 1

6-chlor-5-fluor-2-oxindol

Ke 130 ml toluenu se za míchání přidá 24,0 g (0,165 mol) 3-chlor-4-fluoranilinu a 13,5 ml (0,166 mol) pyridinu. Výsledný roztok se ochladí přibližně na 0’C a přidá se k němu 13,2 ml (0,166 mol) 2-chloracetylchloridu. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a potom dvakrát extrahuje 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a dále 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklý toluenový roztok se vysuší síranem hořečnatým a potom zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 32,6 g (88% výtěžek) N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilinu.

Vzorek N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilinu (26,63 g) se důkladně promísí s 64 g bezvodého chloridu hlinitého a vzniklá směs se 8,5 hodiny zahřívá na teplotu 210 až 230°C. Reakční směs se za míchání nalije do směsi ledu a IN kyseliny chlorovodíkové. V míchání se 30 minut pokračuje a potom se odfiltruje pevná látka (22,0 g) . Tato pevná látka se rozpustí ve směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1a chromatografuje na 800 g silikagelu. Po eluci sloupce se vhodné frakce odpaří, a tak se získá 11,7 g N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilinu a potom 3,0 g 6-chlor-5-fluor-2-oxindolu. Posledně uvedená látka se překrystaluje z toluenu, a tak se získá 1,70 g (výtěžek 7 %) sloučeniny jmenované v nadpisu o teplotě tání 196 až 206’C. Analýza NMR spektroskopií ukazuje, že produkt je znečištěn určitým množstvím 4-chlor-5-fluor-2-oxindolu.

Preparativní postup 2

6-chlor-5-fluor-2-oxindol-l-karboxamid

K suspenzi 6-chlor-5-fluor-2-oxindolu (0,04 mol) v acetonitrilu (80 ml) se přidá chlorsulfonylisokyanát (6,65 g, 0,047 mol) a vzniklá směs se 45 minut míchá. Potom se k ní přidá voda (100 ml) a vodná směs se 1 hodinu míchá. Vzniklá sraženina se odfiltruje a překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 0,92 g sloučeniny jmenované v nadpisu. Filtrát vodné reakční směsi se extrahuje ethylacetátem (300 ml), extrakt se vysuší síranem hořečnatým a dopaří za sníženého tlaku. Tak se získá další množství produktu. Překrystalováním tohoto produktu z acetonitrilu se získá dalších 2,2 g produktu o teplotě tání 229 až 231°C.

Preparativní postup 3

6-chlor-5-fluor-(3,2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid

Suspenze 0,1 mol 6-chlor-5-fluor-2-oxindol-l-karboxamidu a 26,9 g (0,22 mol) 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se ochladí v ledové lázni a potom se k ní přikape roztok 16,1 g (0,11 mol) 2-thenoylchloridu v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje asi 30 minut a potom se reakční směs nalije do směsi 1 litru vody a 75 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se ochladí v ledové lázni a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Tato pevná látka se promyje vodou a potom překrystaluje z 1 800 ml kyseliny octové. Získá se 26,6 g sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě peříčkovitých žlutých krystalů o teplotě tání 220 až 221°C.

Istř-ys'

Claims

Ň Á 'R O K_Y

- Mh i ' i

i i

PATENTOVÉ

1. Lysinová sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2oxindol-l-karboxamidu.
2. Lysinová sůl podle nároku 1, kterou je L-lysinová sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu.
3. Lysinová sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2oxindol-l-karboxamidu podle nároku 1 pro vyvolávání analgetické nebo antiinflamatorní odpovědi při zachování normálního poměru proteinu ke kreatininu v moči u humánního subjektu, který trpí bolestí nebo zánětlivým stavem a je ohrožen neprogresivní reversibilní proteinurií vyvolanou 2-oxindol-l-karboxamidovými analgetiky a antiinflamatorními činidly.
4. L-lysinová sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2oxindol-l-karboxamidu podle nároku 2 pro vyvolávání analgetické nebo antiinflamatorní odpovědi při zachování normálního poměru proteinu ke kreatininu v moči u humánního subjektu, který trpí bolestí nebo zánětlivým stavem a je ohrožen neprogresivní reversibilní proteinurií vyvolanou 2-oxindol-l-karboxamidovými analgetiky a antiinflamatorními činidly.
5. Lysinová sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2oxindol-l-karboxamidu podle nároku 1 pro vyvolávání analgetické odpovědi u savčího subjektu.
6. L-lysinová sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2oxindol-l-karboxamidu podle nároku 2 pro vyvolávání analgetické odpovědi u savčího subjektu.
7. Lysinová sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2oxindol-l-karboxamidu podle nároku 1 pro léčbu inflamatorních chorob u savčího subjektu.
8. L-lysinová sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2oxindol-l-karboxamidu podle nároku 2 pro léčbu inflamatorních chorob u savčího subjektu.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje lys inovou sůl 6-chlor-5fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že jako lysinovou sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu obsahuje L-lysinovou sůl 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu.