CZ171797A3 - Pharmaceutical preparation - Google Patents
Pharmaceutical preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ171797A3 CZ171797A3 CZ971717A CZ171797A CZ171797A3 CZ 171797 A3 CZ171797 A3 CZ 171797A3 CZ 971717 A CZ971717 A CZ 971717A CZ 171797 A CZ171797 A CZ 171797A CZ 171797 A3 CZ171797 A3 CZ 171797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- lamotrigine
- granules
- starch
- lactose
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 98
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 52
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 34
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 32
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 17
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 16
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 16
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims description 16
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 abstract description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 abstract description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 5
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 DCL21 lactose Chemical compound 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku na bázi lamotriginu a jeho farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí. Vynález se rovněž týká přípravy takového farmaceutického prostředku.
Dosavadní stav techniky
Lamotrigin je 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorofenyl)-1,2,4-triazin. Poprvé se popisuje v EP A 0021121. Lamotrigin se používá pro léčení epilepsie. Dosud však není dostupný žádný prostředek s obsahem lamotriginu nebo jeho solí ve formě prášku.
Farmaceutické prostředky v práškové formě je možno připravit granulačním postupem ve fluidním loži nebo sprejovou granulací. Takové postupy se však vyznačují komplexním vzájemným působením parametrů procesu.
Podstata vynálezu
Nyní bylo připraveno několik práškových farmaceutických prostředků na bázi lamotriginu. Ukázalo se však, že pouze jeden typ takového prostředku je zcela uspokojivý. Předkládaný vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje:
(a) od 0,5 do 50 % hmotnostních lamotriginu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli,
-2 (b) od 15 do 50 % hmotnostních laktózy, (c) od 15 do 50 % hmotnostních škrobu, (d) od 0,5 do 15 % hmotnostních krystalické celulózy, a (e) od 5 do 15 % hmotnostních polyvinylpyrrolidinu, a který je ve formě volně sypkého prášku složeného z granulí s následujícími vlastnostmi:
(i) žádné granule nemají velikost částic větší než 850 pm, (ii) alespoň 90 % hmotnostních granulí má velikost částic v rozmezí od 75 do 850 pm, io (iii) granule se rozpadají v průběhu 30 minut, přičemž určování se provádí testem na rozpadávání podle japonského lékopisu, 12. vydání, 1991, a (iv) alespoň 90 % hmotnostních lamotriginu nebo soli lamotriginu v granulích se rozpustí v průběhu 30 minut, přičemž měření probíhá testem rozpouštění, metoda 2 (polštářková metoda) podle japonského lékopisu, 12. vydání, 1991.
Prostředek podle vynálezu se vyrábí způsobem, který zahrnuje sprejovou granulaci:
(a) od 0,5 do 50 % hmotnostních lamotriginu nebo soli lamotriginu, (b) od 15 do 50 % hmotnostních laktózy, (c) od 15 do 50 % hmotnostních škrobu, a (d) od 0,5 do 15 % hmotnostních krystalické celulózy, v přítomnosti (e) od 5 do 15 % hmotnostních polyvinylpyrrolidinu jako vazné látky.
Granule, ze kterých se skládá prášek podle vynálezu, jsou aglomeráty. Lamotrigin nebo sůl lamotriginu je přítomen na částicích z laktózy a škrobu, který každý působí jako objemová adsorpční látka (adsorbent bulking agent). Homogenní prášková směs, obsahující složky (a) - (d) může být vytvořena jako předběžná směs již před začátkem sprejového granulačního postupu. Přítomnost laktózy vytvoření této předběžné směsi usnadní. Krystalická celulóza
-3 propůjčuje granulím vhodné vlastnosti při rozpadání a rozpouštění. Polyvinylpyrrolidon působí jako vazná látka.
Je možno použít jakékoliv vhodné lamotriginové soli, která je farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční solí. Výhodnými solemi jsou methansulfonát a isethionát. Tyto soli mohou být připraveny reakcí lamotriginu jako volné báze s příslušnou kyselinou.
S výhodou až do 98 % hmotnostních částic podle vynálezu má velikost od 75 do 850 pm. Alespoň 92 % hmotnostních granulí může mít takovou velikost částic, například od 92 do 95 % hmotnostních io granulí. S výhodou nemá více než 5 % hmotnostních granulí velikost částic větší než 500 pm, například ne více než 3 % hmotnostní. Je žádoucí, aby žádné z částic neměly velikost větší než 500 pm. Velikost částic se stanovuje testem distribuce velikosti částic pro prášky, japonský lékopis, 12. vydání, 1991.
Typicky alespoň 90 % hmotnostních lamotriginu nebo soli lamotriginu ve formě granulí se rozpustí v průběhu 15 minut podle metody 2 (polštářkové metody) testu na rozpouštění. Množství rozpuštěného lamotriginu se určuje vhodnou fyzikálně-chemickou technikou, například ultrafialovou (UV) analýzou nebo vysokotlakou
2o kapalinovou chromatografií (HPLC).
Prášek podle vynálezu obvykle neobsahuje prach. Je s výhodou bílý, ačkoliv také může být bílý až šedobílý. Může také být přítomno barvivo. Jak je možno vizuálně zjistit, je volně sypký. Sypná hmotnost prášku je typicky od 0,3 do 0,6 g/cm2, například od 0,35 do 0,50 g/cm2 nebo od 0,36 do 0,40 g/cm2. Množství zbytkové vlhkosti je obvykle od 0,5 do 5 % hmotnostních, například od 1 do 3 % hmotnostních.
Výhodné prostředky obsahují od 0,5 do 30 % hmotnostních lamotriginu nebo soli lamotriginu. Prostředky tedy mohou obsahovat od 0,5 do 20 % hmotnostních, například od 0,5 do 15 % hmotnostních nebo od 1 do 10 % hmotnostních lamotriginu nebo soli lamotriginu.
-4 Zvláště výhodné jsou prostředky, obsahující 1 %, 2 %, 5 % nebo 10 % hmotnostních lamotriginu nebo jeho soli.
Množství laktózy a škrobu v prostředcích jsou větší nebo menší podle přítomného množství lamotriginu nebo jeho soli. Škrobem je s výhodou kukuřičný škrob. Vhodné množství laktózy a škrobu může být od 15 do 45 % hmotnostních, například od 30 do 45 % hmotnostních nebo od 35 do 45 % hmotnostních nebo od 40 do 45 % hmotnostních. S výhodou je množství laktózy 70 až 130 %, například 90 až 110 % množství škrobu. Typicky jsou množství laktózy a škrobu stejné.
io Prášky podle vynálezu mohou obsahovat od 3 do 8 % hmotnostních, například od 3,5 do 6 % hmotnostních krystalické celulózy. Výhodné jsou prášky, které obsahují 5 % hmotnostních krystalické celulózy. Množství přítomného polyvinylpyrrolidinu je s výhodou od 5 do 10 % hmotnostních, například od 6 do 9 % hmotnostních z celkového prostředku. Výhodné jsou prášky, obsahující 8 % hmotnostních polyvinylpyrrolidinu.
Výhodný prostředek podle vynálezu obsahuje:
(a') od 0,5 do 15 % hmotnostních lamotriginu nebo soli lamotriginu, (b') od 35 do 45 % hmotnostních laktózy, (c') od 35 do 45 % hmotnostních škrobu, a (ď) od 3,5 do 6 % hmotnostních krystalické celulózy, a (e') od 6 do 9 % hmotnostních polyvinylpyrrolidinu.
Zvláště výhodný prostředek obsahuje 1 % hmotnostní lamotriginu, 43 % hmotnostních laktózy, 43 % hmotnostních škrobu,
2s 5 % hmotnostních krystalické celulózy a 8 % hmotnostních polyvinylpyrrolidinu. Další výhodný prostředek obsahuje 10 % hmotnostních lamotriginu, 38,5 % hmotnostních laktózy, 38,5 % hmotnostních škrobu, 5 % hmotnostních krystalické celulózy a 8 % hmotnostních polyvinylpyrrolidinu.
3o Prostředek podle vynálezu se připravuje způsobem, který zahrnuje sprejovou granulaci lamotriginu nebo soli lamotriginu,
-5laktózy, škrobu, krystalické celulózy a polyvinylpyrrolidinu jako vazné látky. Sůl lamotriginu, laktóza, škrob a krystalická celulóza se každé dodávají ve formě prášků, které mají průměrnou velikost výrazně pod 850 pm, a dokonce pod 200 pm. Tyto čtyři složky mohou být smísený předem před krokem sprejové granulace na jednotnou směs.
Jako vazný roztok se připravuje roztok polyvinylpyrrolidinu. Tento roztok může být ve vodě nebo ve vodě/ethanolu. Část polyvinylpyrrolidinu, například od 30 do 60 % hmotnostních, zvláště 50 % hmotnostních, může být předem smísena s lamotriginem nebo jeho io solí, laktózou, škrobem a krystalickou celulózou.
Pro získání prášku podle vynálezu se používá granulační postup ve fluidním loži. Typicky se používá fluidní granulátor rotačního typu. Lamotrigin nebo sůl lamotriginu, laktóza, škrob a krystalická celulóza se v práškové formě přidávají do granulátoru, například jako předem připravená směs. Do prášku ve fluidním loži se nastřikuje roztok vazné látky. Částice prášku se přichytávají jedna ke druhé za vytvoření granulární formy. Je možno nastavit takové podmínky, které zajistí vhodnou granulaci.
Takto získané granule mohou být prosáty, aby se zajistilo splnění požadavků na vhodnou velikost částic. Granule tedy mohou být prosáty sítem 850 pm mesh pro zajištění, aby žádné částice neměly velikost větší než 850 pm. Dále mohou být granule prosáty sítem 500 pm mesh, aby bylo zajištěno, že velikost větší než 500 pm nebude mít více než 5 % hmotnostních granulí. Ještě dále mohou být granule prosívány sítem 75 pm mesh. Granule získané z granulátoru mohou ovšem procházet sadou sít 850, 500 a 75 pm. Materiál s větší nebo menší velikostí částic se nepoužívá.
Lamotrigin nebo sůl lamotriginu, použitá jako výchozí materiál, má typicky velikost částic 125 pm nebo menší. Výchozí laktóza má obvykle velikost částic menší než 250 pm, zvláště 200 pm nebo menší, nejčastěji 50 až 200 pm. Laktóza může být v bezvodé formě,
-6 například laktóza z přímé komprese, jako laktóza DCL21, nebo ve formě monohydrátu.
Velikost částic laktózy DMV200 je následující:
DCL21 a další použitelné laktózy
DCL21
DCL200 II přibližně přibližně
| > 50 pm | 85 % | > 45 pm | 40 - 50 % |
| >150 pm | 40 % | > 63 pm | 17-22 % |
| > 250 pm | 5 % | > 100 pm | 1 - 7 % |
| > 355 pm | 0 % | > 160 pm | 0 - 1 % |
> 250 pm 0 %
Škrob může být rýžový, pšeničný nebo kukuřičný. Prášek škrobu o velikosti částic 30 až 150 pm se používá typicky jako výchozí materiál. Škrobem může být částečně předželatinizovaný škrob jako je Starch 1500 firmy Colorcon, Indianopolis, Indiana 46218, USA nebo io plně želatinizovaný škrob, jako National 1551.
Krystalická celulóza je typicky prášek například s průměrnou velikostí části od 40 do 100 pm, nejčastěji 50 - 90 pm. Vhodnou krystalickou celulózou je Avicel PH 102 s průměrnou velikostí částic 90 pm. Krystalická celulóza se také nazývá mikrokrystalická celulóza.
Může být použito jakéhokoliv vhodného polyvinylpyrrolidonu, který je schopen působit jako vazné činidlo. Polyvinylpyrrolidon může být lineární polymer 1-vinyl-2-pyrrolidonu s průměrnou molekulovou hmotností přibližně 40 000, jako je Povidone K30. Alternativně je možno použít lineárního polymeru 1-vinyl-2-pyrrolidonu s průměrnou
2o molekulovou hmotností přibližně 1 200 000, jako je Povidone K90.
-7Prášek vyrobený sprejovou granulací se popřípadě proseje a potom vloží do nádoby, která se uzavře. Nádoba může být zatavena, může obsahovat jednu dávku nebo větší množství dávek a může jít o nádobu, pytel nebo sáček. Zvláště vhodné jsou sáčky, zvláště vyrobené z fólií.
Vynález ilustrují následující příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 io Sprejovou granulací byl připraven 1 kg každého z pěti následujících prášků. Složení prášků udává následující tabulka:
Prostředek A (srovnávací
Lamotrigin 125 pm..................................1,0 % hmotnostních
Laktóza Fastflo.....................................91,0 % hmotnostních
Povidone K30 brit. lékopis (BP)...............8,0 % hmotnostních
Lamotrigin 125 pm je lamotrigin o velikosti částic do 125 pm. Laktóza Fastflo je bezvodá sprejově sušená laktóza, vyráběná firmou Wisconsin Dairies, Baraboo, Wisconsin 53913, USA.
Prostředek B (srovnávací)
Lamotrigin 125 pm..................................1,0 % hmotnostních
Laktóza Fastflo.....................................43,0 % hmotnostních
Laktóza DCL21.....................................43,0 % hmotnostních
Povidone K30 BP....................................8,0 % hmotnostních
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (LHPC-11)...........5,0 % hmotnostních
Prostředek C (podle vynálezu)
- 8 ..1,0 % hmotnostních 43,0 % hmotnostních
43,0 % hmotnostních
..5,0 % hmotnostních
Lamotrigin 125 ym................................
Laktóza DCL21.....................................
Předželatinizovaný kukuřičný škrob BP/USNF (Starch 1500)...............
Mikrokrystalická celulóza BP (Avicel PH 102)....................................
Prostředek D (srovnávací)
Lamotrigin 125 ym..................................1,0 % hmotnostních
Předželatinizovaný kukuřičný škrob
BP/USNF (Starch 1500)........................86,0 % hmotnostních
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (LHPC-11)...........5,0 % hmotnostních
Povidone K30 BP ...................................8,0 % hmotnostních
Prostředek E (srovnávací)
Lamotrigin 125 ym..................................1,0 % hmotnostních
Předželatinizovaný kukuřičný škrob
BP/USNF (Starch 1500)........................91,0 % hmotnostních
Povidone K30 BP...................................8,0 % hmotnostních
Prostředek C byl sprejově granulován ve dvou pětikilogramových dávkách podle následujícího postupu:
1. Při pokojové teplotě byl připraven a skladován vazebný roztok povidonu.
2. Předželatinizovaný škrob byl prosát sítem 250 ym pro odstranění jakýchkoliv aglomerátů.
-93. Předem byl smísen v mixéru typu Collette lamotrigin, laktóza, škrob a Avicel PH102 pro dosažení stejnoměrného rozdělení lamotriginu.
4. Prášek byl sprejově granulován v granulátoru Glatt GPCG5 s použitím rozprašovací pistole Schlick s průměrem trysky 1,2 mm a tlaku rozprašovacího vzduchu 0,2 MPa. Rychlost čerpání vazebného roztoku byla přibližně 90 ml/min. Teplota vstupujícího vzduchu byla nastavena na 72 °C a pro dosažení dostatečné fluidizace pro současné sušení a granulaci bylo io přiváděno 150 až 250 m3 vzduchu za hodinu. Vaky sušárny byly v 1,5 minutových intervalech setřásány po dobu 6 sekund pro odstranění jemného prachu.
5. V průběhu granulace byla zaznamenávána teplota produktu. Teplota byla typicky 32 až 34 °C, ale jakmile bylo rozprašování ukončeno, krátkodobě vzrostla na 45 až 50 °C, což ukazovalo, že probíhá konečné sušení. Celková doba tohoto postupu byla řádově 1 hodina na 1 dávku.
6. Uvedené dvě dávky granulí byly pak smíseny ve velkém polyethylénovém pytli a nakonec prosáty sítem Russell Finex s použitím sít 710 pm a 100 pm, aby byly odstraněny podíly s větším nebo menším průměrem granulí.
Prostředky A, B, D a E byly sprejově granulovány analogickým způsobem. Byly získány volně sypké prášky bílých granulí kromě prostředku D, jehož částice měly podstatně větší hmotnost. Tento prášek proto nebyl přijatelný a dále nebyl testován. Vlastnosti prášků získaných podle předpisů A až C a E jsou následující:
| Prostředek | A | B | C | E |
| Výtěžek % | 91,8 | 80,5 | 87,4 | 86,3 |
| Vlhkost % | 0.68 | 1,21 | 2,46 | 0,65 |
| Sypná hmotnost g/cm3 | 0,40 | 0,53 | 0,37 | 0,50 |
| Hmot. % granulí > 850 pm | 0 % | 0 % | 0 % | 0 % |
| Hmot. % granulí > 500 pm | 4,8 | 1,2 | 8,1 | 2,0 |
| Hmot. % granulí > 75 pm | 94,8 | 97,8 | 92,5 | 97,4 |
| Test rozpadávání* | vyhovuje | vyhovuje | vyhovuje | vyhovuje |
*Test rozpadávání podle japonského lékopisu, 12. vydání, 1991
Na počátku neprošlo sítem o velikosti 500 pm 9,8 % hmotnostních prášku prostředku B. Prášek byl proto znovu prosát stejným sítem. Následná analýza na sítech ukázala, že potom již pouze 1,2 % prášku neprošlo testovacím sítem 500 pm.
Příklad 2 io Obecné vlastnosti
Byl studován vliv teploty, vlhkosti a umělého světla na stabilitu prášků získaných v příkladu 1 A až C a E. Prášky byly dva měsíce skladovány při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti (R.H.) jak v hnědých skleněných lahvích, uzavřených plastickými uzávěry, tak ve stejných otevřených lahvích. Byly rovněž skladovány při 50 °C a 60 °C po dobu dvou měsíců v lahvích z hnědého skla, uzavřených plastickými uzávěry. Dále byly skladovány při 25 °C při umělém světle (1000 lux) až do celkové dávky ozáření 1,2 x 106 lux x hod.
- 11 Testované parametry
Pro určení stability prostředků byly sledovány následující parametry:
s 1. Vzhled
2. Ztráta při sušení
Pro prostředky A a B bylo použito 60 °C ve vakuu po dobu tří hodin a pro prostředky C a E 60 °C ve vakuu po dobu 6 hodin. Tyto testovací podmínky byly zvoleny s ohledem na testovací podmínky pro io laktózu a škrob v japonském lékopise, 12. vydání, 1991.
3. Stanovení lamotriginu a příbuzných látek
Stanovení lamotriginu a test čistoty byl prováděn s použitím vysokotlaké kapalinové chromatografie.
4. Test rozpouštění
Rozpouštění prášků bylo studování s použitím testu rozpouštění, metoda 2 (polštářková metoda) japonského lékopisu, 12. vydání, 1991. Vzorky byly odebírány v 15, 30 a 46 minutách a jako testovací roztok byla použita 0,1 N kyselina chlorovodíková. Lamotrigin byl detekován ultrafialovou absorpcí.
Výsledky
1. Vzhled
Při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti vytvořily všechny prášky v otevřených skleněných lahvích hrudky a jejich barva se změnila na bledě žlutobílou. Zabarvení zvláště prášku prostředku B se za ztížených podmínek snadněji měnilo ve srovnání se zbarvením jiných částic. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 až 5 níže.
2. Ztráta sušením
-12Nejvíce hygroskopický byl prášek prostředku E. Výsledky se uvádějí v tabulkách 1 až 5.
3. Stanovení lamotriginu a příbuzných látek
Z hlediska degradace byl nejstabiinější prášek prostředku E a 5 největší nestabilitu měl prášek prostředku A, měřeno při 40 °C, 75 % relativní vlhkosti v otevřené skleněné lahvi.
4. Test rozpouštění
Všechny prostředky se velmi rychle rozpouštěly. V průběhu 15 minut se v každém prášku rozpustilo více než 90 % lamotriginu.
Tabulka 1: Granule skladované při 40 °C, 75 % relativní vlhkosti v uzavřených skleněných lahvích
| Testované parametry | Prostředek | Doba skladování | ||
| na počátku | 1 měsíc | 2 měsíce | ||
| Vzhled | A | bílý prášek | bílý prášek | bílý prášek |
| B | bílý prášek | bílý prášek | bledě žluto- bílý prášek | |
| C | bílý prášek | bílý prášek | bílý prášek | |
| E | bílý prášek | bílý prášek | bílý prášek | |
| Ztráta sušením n=3, % hmot. | A | 1,15+0,10* | 1,40+0,01 | 1,23±0,02 |
| B | 1,63±0,16 | 1,67±0,02 | 1,81±0,07 | |
| C | 4,29±0,12 | 4,98±0,17 | 4,78±0,01 | |
| E | 7,27±0,16 | 7,44±0,07 | 7,24±0,02 |
* znamená střední hodnotu ± směrodatná odchylka
- 13 Tabulka 2: Granule skladované při 40 °C, 75 % relativní vlhkosti v otevřených skleněných lahvích
| Testované parametry | Prostředek | Doba skladování | ||
| na počátku | 1 měsíc | 2 měsíce | ||
| Vzhled | A | bílý prášek | bledě žluto- bílý koláč | bledě žluto- bílý koláč |
| B | bílý prášek | bledě žluto- bílý koláč | bledě žluto- bílý koláč | |
| C | bílý prášek | bledě žluto- bílý koláč | bledě žluto- bílý koláč | |
| E | bílý prášek | bledě žluto- bílý koláč | bledě žluto- bílý koláč | |
| Ztráta sušením n=3, % hmot. | A | 1,15±0,10* | 1,03 ±0,31 | 2,15±0,02 |
| B | 1,63±0,16 | 1,05±0,03 | 2,65±0,03 | |
| C | 4,29±0,12 | 3,69±0,20 | 8,24±0,09 | |
| E | 7,27±0,16 | 6,66±0,24 | 14,32±0,03 |
* znamená střední hodnotu ± směrodatná odchylka
- 14 Tabulka 3: Granule skladované při 50 °C v uzavřených sklen, lahvích
| Testované parametry | Prostředek | Doba skladování | ||
| na počátku | 1 měsíc | 2 měsíce | ||
| Vzhled | A | bílý prášek | bílý prášek | bílý prášek |
| B | bílý prášek | bílý prášek | bílý prášek | |
| C | bílý prášek | bílý prášek | bílý prášek | |
| E | bílý prášek | bílý prášek | bílý prášek | |
| Ztráta sušením n=3, % hmot. | A | 1,15±0,10* | 0,94±0,11 | 0,59±0,15 |
| B | 1,63±0,16 | 1,57±0,19 | 1,05±0,13 | |
| C | 4,29±0,12 | 4,12±0,11 | 3,76±0,15 | |
| E | 7,27±0,16 | 7,04±0,12 | 6,57±0,14 |
* znamená střední hodnotu ± směrodatná odchylka
Tabulka 4: Granule skladované při 60 °C v uzavřených sklen, lahvích
| Testované parametry | Prostředek | Doba skladování | ||
| na počátku | 1 měsíc | 2 měsíce | ||
| Vzhled | A | bílý prášek | bílý prášek | bílý prášek |
| B | bílý prášek | bledě žluto- bílý koláč | bledě žluto- bílý koláč | |
| C | bílý prášek | bledě žluto- bílý koláč | bledě žluto- bílý koláč | |
| E | bílý prášek | bílý prášek | bílý prášek | |
| Ztráta sušením n=3, % hmot. | A | 1,15±0,10* | 0,58±0,11 | 0,42±0,03 |
| B | 1,63±0,16 | 0,75±0,14 | 0,64±0,08 | |
| C | 4,29±0,12 | 3,61±0,11 | 3,13±0,04 | |
| E | 7,27+0,16 | 6,71±0,17 | 6,03±0,03 |
- 15 * znamená střední hodnotu ± směrodatná odchylka
Tabulka 5: Granule skladované pod 25 °C, osvětlení 1000 lux na skleněných miskách
| Testované parametry | Prostředek | Doba skladování | ||
| na počátku | 1 měsíc | 2 měsíce | ||
| Vzhled | A | bílý prášek | bílý prášek | bílý prášek |
| B | bílý prášek | bílý prášek | bílý prášek | |
| C | bílý prášek | bílý prášek | bílý prášek | |
| E | bílý prášek | bílý prášek | bílý prášek | |
| Ztráta sušením n=3, % hmot. | A | 1,15±0,10* | ** | 1,43±0,06 |
| B | 1,63±0,16 | - | 1,90±0,03 | |
| C | 4,29±0,12 | - | 5,34±0,05 | |
| E | 7,27+0,16 | - | 9,03±0,07 |
* znamená střední hodnotu ± směrodatná odchylka ** nestanoveno
Závěr
Prostředek A (srovnávací) io Prášek tohoto prostředku byl při vysoké teplotě bez přítomnosti vlhkosti stabilní. Při vysoké vlhkosti však byl mírně nestabilní.
- 16 Prostředek B (srovnávací)
Prášek tohoto prostředku byl při vysoké teplotě bez přítomnosti vlhkosti stabilní. Nejsnadněji ze všech však měnil barvu. Při vysoké vlhkosti se stal mírně nestabilní.
Prostředek C (podle vynálezu)
Prášek tohoto prostředku byl stabilní při vysoké teplotě bez vlhkosti i při vysoké vlhkosti.
Prostředek E (srovnávací)
Prášek tohoto prostředku byl při vysoké teplotě bez přítomnosti 10 vlhkosti stabilní. Byl také stabilní při vysoké vlhkosti. Při vysoké vlhkosti však absorboval nejvíce vlhkosti.
Příklad 3
Prášky byly připraveny sprejovou granulací následujících směsí:
Lamotrigin 125 pm Laktóza DMV200 mesh Škrob 1500 Avicel PH102 Povidone K30
Prostředek 1 1,0 % hmot.
43,0 % hmot. 43,0 % hmot.
5,0 % hmot. 8,0 % hmot.
Prostředek 2 10,0 % hmot. 38,5 % hmot. 38,5 % hmot.
5,0 % hmot. 8,0 % hmot.
g lamotriginu 125 pm a vždy 2150 g laktózy DMV200 mesh a škrobu 1500 (prostředek 1) nebo 500 g lamotriginu 125 pm a vždy 1925 g laktózy DMV200 mesh a škrobu 1500 (prostředek 2) bylo míšeno s 250 g Avicelu PH102 a 200 g Povidone K30 v mixéru Collette po dobu tří minut. Tak byla vytvořena přibližně stejnorodá směs prášku.
- 17 Odděleně bylo rozpuštěno v 600 ml demineralizované vody 200 g Povidone K30 (druhá polovina). Tento roztok byl potom doplněn na 1000 ml, čímž vznikl 20 % roztok. Ten byl použit jako granulační roztok.
Předběžná směs prášků byla přidána do rotorového granulátoru
Freund SFC. Jde o typ granulátoru s fluidním ložem a aby bylo dosaženo vhodné distribuce granulí, poskytuje fluidizační pohyb prášků rotačního typu. Granulační roztok byl nastřikován do fluidizovaného prášku ve formě jemné mlhy vzduchovou rozprašovací io pistolí. Tento způsob přídavku granulačního roztoku způsobil to, že částice prášku se spolu spojují za vytvoření granulí vhodné velikosti. Proces pokračoval, dokud nebyl přidán všechen granulační roztok a granule dosáhly vhodné velikosti.
V granulátoru Freund SFC byly použity následující parametry:
1) teplota vstupního vzduchu 80 °C
2) otáčky rotoru 300 min'1
3) otáčky míchadla 450 min'1
4) otáčky rozprašovacího kola 1500 min'1
5) objem vstupního vzduchu 2,9 m3/hod
2o 6) tlak rozprašovacího vzduchu 0,4 MPa
7) průměr rozprašovací trysky 1,8 mm
8) rychlost rozprašování 45 g/min
Při použití těchto parametrů měl vlastní proces výroby granulí následující parametry:
1) teplota vstupního vzduchu 75 - 80 °C
2) teplota výstupního vzduchu 28 - 32 °C
3) teplota produktu 28 - 35 °C
4) objem vzduchu 2,9 - 3,0 m3/hod
5) rychlost rozprašování 40 - 43 g/min
- 18 6) doba granulace 22 min
7) doba sušení granulí 11 min
Vyrobené granule potom procházely síty o velikosti 850, 500 a 75 ym. Granule byly prosévány, aby bylo dosaženo požadovaných parametrů částic. Je zvláště zapotřebí, aby žádné granule neměly velikost větší než 850 ym. Alespoň 90 % hmotnostních granulí mělo velikost Částic od 75 do 850 ym. Velikost větší než 500 ym nemělo více než 5 % hmotnostních granulí. Byly použity granule s větší i menší velikostí.
io Každý z prášků má následující další vlastnosti:
(i) granule se rozpadají v průběhu 30 minut podle testu rozpadání dle japonského lékopisu, 12. vydání, 1991 a (ii) alespoň 90 % hmotnostních lamotriginu se rozpouští v průběhu 30 min podle testu rozpouštění, metody 2 (polštářkové metody) japonského lékopisu, 12. vydání, 1991.
Zastupuje:
advokAtka
JUDr. ZDEŇKA KOREJZOVÁ
Claims (8)
1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje:
5 (a) od 0,5 do 50 % hmotnostních lamotriginu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, (b) od 15 do 50 % hmotnostních laktózy, (c) od 15 do 50 % hmotnostních škrobu, (d) od 0,5 do 15 % hmotnostních krystalické celulózy, a io (e) od 5 do 15 % hmotnostních polyvinylpyrrolidinu, a který je ve formě volně sypkého prášku složeného z granulí s následujícími vlastnostmi:
(i) žádné granule nemají velikost částic větší než 850 pm, (ii) alespoň 90 % hmotnostních granulí má velikost částic v
15 rozmezí od 75 do 850 pm, (iii) granule se rozpadají v průběhu 30 minut, přičemž určování se provádí testem na rozpadávání podle japonského lékopisu, 12. vydání, 1991, a (iv) alespoň 90 % hmotnostních lamotriginu nebo soli
2o lamotriginu v granulích se rozpustí v průběhu 30 minut, přičemž měření probíhá testem rozpouštění, metoda 2 (polštářková metoda) podle japonského lékopisu, 12. vydání, 1991.
25 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e obsahuje (a') od 0,5 do 15 % hmotnostních lamotriginu nebo soli lamotriginu, (b') od 35 do 45 % hmotnostních laktózy,
3o (c') od 35 do 45 % hmotnostních kukuřičného škrobu, (ď) od 3,5 do 6 % hmotnostních krystalické celulózy, a
-20 (e') od 6 do 9 % hmotnostních poiyvinylpyrrolidinu.
3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e obsahuje 1 % hmotnostní lamotriginu, 43 % hmotnostních
5 laktózy, 43 % hmotnostních škrobu, 5 % hmotnostních krystalické celulózy a 8 % hmotnostních poiyvinylpyrrolidinu
4. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e obsahuje 10 % hmotnostních lamotriginu, 38,5 % io hmotnostních laktózy, 38,5 % hmotnostních škrobu, 5 % hmotnostních krystalické celulózy a 8 % hmotnostních poiyvinylpyrrolidinu.
5. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, 15 vyznačující se tím, že velikost větší než 500 pm má nejvýše 5 % hmotnostních granulí.
6. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že prášek má sypnou hmotnost od 0,36 do 0,40 g/cm3.
7. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že škrobem je kukuřičný škrob.
8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, který zahrnuje (a) od 0,5 do 50 % hmotnostních lamotriginu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, (b) od 15 do 50 % hmotnostních laktózy,
-21 (c) od 15 do 50 % hmotnostních škrobu, (d) od 0,5 do 15 % hmotnostních krystalické celulózy, a (e) od 5 do 15 % hmotnostních polyvinylpyrrolidinu, a který je ve formě volně sypkého prášku složeného z granulí s 5 následujícími vlastnostmi:
(i) žádné granule nemají velikost částic větší než 850 pm, (ii) alespoň 90 % hmotnostních granulí má velikost částic v rozmezí od 75 do 850 pm, (iii) granule se rozpadají v průběhu 30 minut, přičemž určování io se provádí testem na rozpadávání podle japonského lékopisu, 12. vydání, 1991, a (iv) alespoň 90 % hmotnostních lamotriginu nebo soli lamotriginu v granulích se rozpustí v průběhu 30 minut, přičemž měření probíhá testem rozpouštění, metoda 2
15 (polštářková metoda) podle japonského lékopisu, 12.
vydání, 1991, vyznačující se tím, že zahrnuje sprejovou granulaci lamotriginu nebo soli lamotriginu, laktózy, kukuřičného škrobu a krystalické celulózy v přítomnosti
2o polyvinylpyrrolidinu jako vazné látky.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9424766.5A GB9424766D0 (en) | 1994-12-07 | 1994-12-07 | Pharmaceutical composition |
| PCT/GB1995/002865 WO1996017611A1 (en) | 1994-12-07 | 1995-12-07 | Pharmaceutical composition comprising lamotrigine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ171797A3 true CZ171797A3 (en) | 1997-11-12 |
Family
ID=10765604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971717A CZ171797A3 (en) | 1994-12-07 | 1995-12-07 | Pharmaceutical preparation |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5861179A (cs) |
| EP (1) | EP0797441B1 (cs) |
| JP (1) | JP2977284B2 (cs) |
| CN (1) | CN1174505A (cs) |
| AT (1) | ATE213633T1 (cs) |
| AU (1) | AU696406B2 (cs) |
| BR (1) | BR9509975A (cs) |
| CA (1) | CA2207284A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ171797A3 (cs) |
| DE (1) | DE69525649T2 (cs) |
| ES (1) | ES2172600T3 (cs) |
| FI (1) | FI972434A7 (cs) |
| GB (1) | GB9424766D0 (cs) |
| HU (1) | HUT77367A (cs) |
| NO (1) | NO972623L (cs) |
| NZ (1) | NZ296573A (cs) |
| PL (1) | PL320560A1 (cs) |
| RU (1) | RU2160106C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996017611A1 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
| DE19603984A1 (de) * | 1996-02-05 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Granulate von Triazinen |
| AU1970797A (en) * | 1997-02-25 | 1998-09-09 | Procter & Gamble Company, The | Wet granulating method |
| WO2000004880A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Novo Nordisk A/S | A wet granulation method for preparing a stable pharmaceutical formulation |
| ES2269155T3 (es) * | 1999-06-21 | 2007-04-01 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Procesos para fabricar detergente granulado en un granulador de lecho fluidizado que recicla las particulas de tamaño inadecuado. |
| CA2439468A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | New crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations |
| GB0203296D0 (en) | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| EP1496864B1 (en) * | 2002-04-23 | 2007-03-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology |
| US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| EP1608342A2 (en) * | 2003-03-21 | 2005-12-28 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Stable lamotrigine pharmaceutical compositions and processes for their preparation |
| WO2004103340A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water dispersible tablets of lamotrigine |
| SG146608A1 (en) | 2003-09-12 | 2008-10-30 | Amgen Inc Dw Us | Rapid dissolution formulation of a calcium receptor-active compound |
| JP4729482B2 (ja) * | 2004-05-31 | 2011-07-20 | 千寿製薬株式会社 | 透明組織可視化剤 |
| US20100016322A1 (en) * | 2007-02-28 | 2010-01-21 | Nagesh Nagaraju | Water Dispersible Pharmaceutical Formulation and Process for Preparing The Same |
| US20090022789A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced formulations of lamotrigine |
| US20130108697A1 (en) | 2010-03-04 | 2013-05-02 | Ramakant Kashinath Gundo | Modified release dosage form |
| JP2019530727A (ja) | 2016-10-11 | 2019-10-24 | オクタ ファーマシューティカルズ | ラモトリギンを含む経口懸濁液用の粉末 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3637688A (en) * | 1970-01-09 | 1972-01-25 | American Home Prod | 6-(fluoro and trifluoromethyl phenyl)-3 5-diamino - 1 2 4 - triazines and substituted - 6 - phenylalkyl-3,5-diamino-1 2 4-triazines |
| GR68380B (cs) * | 1979-06-01 | 1981-12-28 | Wellcome Found | |
| FI895821A7 (fi) * | 1988-12-07 | 1990-06-08 | The Wellcome Foundation Ltd | Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä |
| EP0619283A3 (en) * | 1989-06-30 | 1994-11-30 | Sumitomo Electric Industries | Substrate with a superconductive layer. |
| UA37214C2 (uk) * | 1991-01-30 | 2001-05-15 | Дзе Веллкам Фаундейшн Лімітед | Таблетки, що диспергуються у воді, та спосіб їх виготовлення |
| CA2277722C (en) * | 1991-11-22 | 2001-03-27 | The Wellcome Foundation Limited | Water dispersible tablets |
| GB9203483D0 (en) * | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Wellcome Found | Anti-inflammatory compounds |
| FR2699077B1 (fr) * | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
| FR2700114A1 (fr) * | 1993-01-07 | 1994-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de la lamotrigine dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens. |
| FR2702148B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida. |
| GB9305692D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wellcome Found | Therapeutic triazine compounds and use |
| GB9305693D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wellcome Found | Therapeutic triazine compounds and use |
| FR2702149B1 (fr) * | 1993-06-03 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de la lamotrigine dans le traitement du neuro-sida. |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
-
1994
- 1994-12-07 GB GBGB9424766.5A patent/GB9424766D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-07 AT AT95939352T patent/ATE213633T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 US US08/849,070 patent/US5861179A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-07 RU RU97111870/14A patent/RU2160106C2/ru active
- 1995-12-07 CA CA002207284A patent/CA2207284A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-07 FI FI972434A patent/FI972434A7/fi unknown
- 1995-12-07 DE DE69525649T patent/DE69525649T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-07 CN CN95197473A patent/CN1174505A/zh active Pending
- 1995-12-07 NZ NZ296573A patent/NZ296573A/xx unknown
- 1995-12-07 EP EP95939352A patent/EP0797441B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-07 JP JP8517420A patent/JP2977284B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-07 HU HU9702196A patent/HUT77367A/hu unknown
- 1995-12-07 WO PCT/GB1995/002865 patent/WO1996017611A1/en not_active Ceased
- 1995-12-07 CZ CZ971717A patent/CZ171797A3/cs unknown
- 1995-12-07 AU AU41211/96A patent/AU696406B2/en not_active Ceased
- 1995-12-07 BR BR9509975A patent/BR9509975A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-07 ES ES95939352T patent/ES2172600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-07 PL PL95320560A patent/PL320560A1/xx unknown
-
1997
- 1997-06-06 NO NO972623A patent/NO972623L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0797441A1 (en) | 1997-10-01 |
| FI972434L (fi) | 1997-06-09 |
| DE69525649T2 (de) | 2002-09-05 |
| FI972434A7 (fi) | 1997-06-09 |
| JPH10510255A (ja) | 1998-10-06 |
| NO972623L (no) | 1997-08-06 |
| EP0797441B1 (en) | 2002-02-27 |
| CN1174505A (zh) | 1998-02-25 |
| DE69525649D1 (de) | 2002-04-04 |
| WO1996017611A1 (en) | 1996-06-13 |
| AU4121196A (en) | 1996-06-26 |
| US5861179A (en) | 1999-01-19 |
| MX9704103A (es) | 1997-09-30 |
| BR9509975A (pt) | 1998-06-09 |
| CA2207284A1 (en) | 1996-06-13 |
| GB9424766D0 (en) | 1995-02-08 |
| AU696406B2 (en) | 1998-09-10 |
| FI972434A0 (fi) | 1997-06-06 |
| JP2977284B2 (ja) | 1999-11-15 |
| HUT77367A (hu) | 1998-03-30 |
| RU2160106C2 (ru) | 2000-12-10 |
| NO972623D0 (no) | 1997-06-06 |
| ES2172600T3 (es) | 2002-10-01 |
| PL320560A1 (en) | 1997-10-13 |
| NZ296573A (en) | 1997-08-22 |
| ATE213633T1 (de) | 2002-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ171797A3 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| KR100563342B1 (ko) | 맛이 차단된 약학 조성물 | |
| TWI228414B (en) | Pharmaceutical composition comprising carvedilol and hydrochlorothiazide, solid dosage form comprising it, and process for the production of the same | |
| RU2221553C2 (ru) | Способ изготовления округлых гранул | |
| CZ287154B6 (en) | Pharmaceutical preparation containing tetrahydrolipstatin | |
| EP0330284A2 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical granulate | |
| CZ277897B6 (en) | Process for preparing solid pharmaceutical preparation and the solid pharmaceutical preparation with a controlled release of nifedipine | |
| EP1256338B1 (en) | A process for the preparation of direct tabletting formulations and aids | |
| JP2008534522A (ja) | 医薬組成物のための複合ステップ製造方法 | |
| PL194088B1 (pl) | Tabletka zawierająca L-tyroksynę sodu oraz sposóbjej wytwarzania | |
| JPH05320045A (ja) | 錠剤に直接圧縮可能な医薬粉末組成物を製造するための噴霧乾燥法 | |
| KR20150003726A (ko) | 프라수그렐을 함유하는 안정한 즉시방출형 경구 약제학적 조성물 | |
| EP2814465B1 (en) | Pharmaceutical formulation having improved stability | |
| WO1997039752A1 (en) | Sertindole preparation and process for the production thereof | |
| JPS6287518A (ja) | 脱たん白された子牛血液から得られる抽出物の同時の乾燥及び顆粒化方法及びこれを薬学的調製物の製造に使用する方法 | |
| CZ49099A3 (cs) | Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a celulózu, způsob jeho přípravy a prostředek, který ho obsahuje | |
| MXPA97004103A (en) | Pharmaceutical composition comprising lamotrig | |
| JPWO2004089344A1 (ja) | 錠剤の製造方法 | |
| CA2603316C (en) | Combined-step process for pharmaceutical compositions | |
| AU2012201676B2 (en) | Combined-step process for pharmaceutical compositions | |
| CN101460191A (zh) | 包含湿敏性药物的稳定制剂及其制备方法 | |
| KR101116747B1 (ko) | 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물 | |
| SK277827B6 (en) | Method of production of solid pharmaceutical agent | |
| MXPA00000602A (en) | Process for producing pellets with a pharmaceutical agent content of up to 90 | |
| MXPA01005300A (es) | Preparaciones de combinacion farmaceutica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |