CZ160996A3 - Retinoid compounds - Google Patents

Description

Tento text je z části pokračováním U.S.S.N. 08/306 092 z 19.09.1994, což bylo částečným pokračováním U.S_OS_ON. 08/216 740 z 23.03.1994 a to bylo pokračováním z části U.S₀S₀N. 08/176 746 z 03.01_o1994; na všechny předchozí texty se zde pro úplnost odkazuje.

Dosavadní stav techniky

Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny s retinoidní účinností. Přesněji řečeno hodí se sloučeniny podle tohoto vynálezu k prevenci a/nebo léčbě různých kožních onemocnění a svízelí, jako je - výčet bez omezení - akné, psoriasis a poškození kůže po ozáření. Dále je nutno citovat antitumo rovou a antiarthritickou účinnost.

Kyselina retinová a její přírodní i synthetické obdoby se vyznačuje velkým rozsahem biologických účinků.

v

Ukázalo se, že tyto látky ovlivňují růst buněk, jakož i jejich diferenciaci a jsou proto slibnými léky při zvládávání některých typů rakoviny, k tomu viz Roberts A_OB. a Sporn M.B v ”‘The Retinoids, editoři Sporn N.M., Roberts A.B. a Goodman D.S. 2, 209-286 (1984), Acad.Press, New York;

-2Lippman S.M., Kessler J.P. a Meyskens P.L., Cancer Treat., Rep. 71. 391 (1987), tamže str.493; Hong W_OK. a spol., N.Bngl.J.Med. 323. 795 (1990); Huang M. a spol., Blood 72, 567 (1988). Dále se ukázalo, že retinoidy jsou rovněž použitelné při léčení rheumatických potíží, viz například Coffey H.W_O a spol., Retinoids as Potential Antirheumatic Agents, Chemistry and Biology of synthetic Retinoids, 520-537, CRC Press lne., Dawson M.I. a Okamura W.H, editoři (1990)o

Několik mále retinoidů se již klinicky používá při léčení kožních onemocnění, jako je akné a psoriasis. Například isoretinoin se klinicky používá při orální therapii těžkých případů akné a etretinat se zvláště hodí při léčení psoriasis, viz Orfanos C,E., Bhlert R. a Gollnick H., Drugs 34, 459-503 (1987)«,

III

Další příklady retinoidních sloučenin zahrnují arotinoidy vzorce II a kyselinu retinobenzoovou vzorce III, kde Q znamená skupinu -NHC0-, -C0NH-, -C0CH=CH-, -CH=CH-C!D,

-3-COC^- atd.

K tomu viz například Loeliger P., Bollag W. a Mayer

H., Eur .J.Med.Chem. 15. 9-15 (1988); Kagechika H. a spol.,

J.Med.Chem. 31, 2182-2192 (1988).

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

a jejich netoxických a farmaceuticky přijatelných solí, fysiolozigky hydrolyzovatelných esterů nebo jejich solvátů, kde

X znamená některou ze skuoin -0-C0-, -NH-CO-, -CS-NH-C0-0-, -CO-NH-, -COS-, -SCO-,,-SCH₂, -CHgCHg-, 'CSC-, -CH₂-NH-, COC^, -NHCS-, -CHgS-, -CH₂0-OCH--, -NHCHo- nebo -CR⁵=CR⁶-, m lc z

R a R znamenají vzájemně nezávisle vodík, halogen, skupinu hydroxylovou, alkylovou či alkyloxylovou vždy s jedním až šesti atomy uhlíku nebo nitroskupinu, n znamená nulu nebo 1, x

R* znamená skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou vždy s jedním až šesti atomy uhlíku,

R^· znamená skupinu -COOZ, alkylovou s jedním až šesti atomy uhlíku, hydroxymethylovou, -CONHR^ nebo CHO v

-42 3

R a R znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,

R^a a R^b znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo a&lkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, a b ale pokud n znamená 1, pak R a R mohou tvořit skupinu vzorce

Y znamená skupinu naftylóvou nebo fenylovou s tím, že obě mohou být případně substituovány jednou až třikrát stejným substituentem nebo jiným, tedy alkylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku nebo halogenem,

Z znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,

R^, a R^ znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, a t znamená nulu až 6.

Do rozsahu tohoto vynálezu spadají rovněž způsoby presence a/nebo léčení tumorů, arthritidy a nemaligních kožních svízelí, což se projeví podáváním sloučeniny obecného vzorce I savcům. Dalším předmětem jsiu farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I ve směsi s (a) farmaceuticky vhodným nosičem či nosiči.

Ka vyobrd, 2 a 3 jsou cytotoxické dávkové odezvy na křivkách pro plicní linii L2987,

Ka vyobr.4 křivka dávkové odezvy pro grthritidu, vyvolanou kolagenem.

-5Týká se tedy tento vynález sloučenin obecného vzorce I

nebo netoxických a farmaceuticky přijatelných solí, fyziologicky hydrolyzovatelných esterů nebo jejich solvátů, kde

Σ znamená skupinu -0-C0-, -NH-CO-, -CS-NE-, -C0-0-,

-CO-NH-, -COS-, -SCO-, -SC^-y; -0¾^¾^ -0=.0-,

-000¾^ vNHCS-, -CH^S-, -0Η_?0-, -CSHgy,

-NHCH-- nebo -CR⁵=CR⁶* m κ

R a R znamenají vzájemně nezávisle vodík, halogen, skupinu hydroxylovou, alkylovou či alkyloxylovou vždy s jedním až šesti atomy uhlíku nebo nitroskupinu, n znamená nulu nebo 1,

R^J znamená -(0¾) ^-Y, skupinu alkylovou či cykloalkylovou s jedním až šesti atomy uhlíku, znamená -COOZ, alkylovou skupjnu s jedním až šesti atomy uhlíku, C¾0H, -CONHR^ nebo CHO,

R a R znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku

Q z a R znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,

Q ale pokud n znamená 1, R a R tipořit skupinu vzorce spolu dohromady mohou

Y znamená skupinu naftylovou či fenylovou s tím, že obě mohou být případně substituovány jedním čieél 'třemi shodnými substituenty, jako jsou halogeny a alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku

Z znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až

-5 ašesti atomy uhlíku,

R⁶ a R^ znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, a t znamená nulu až 6.

-6V této přihlášce číslo v indexu po označení C znamená počet uhlíkových atomů, které může ta či ona skupina obsahovat. Tak například alkylová skupina znamená přímou nebo větvenou álkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, a tyto skupiny zahrnují methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, terc.-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, 3-m ethylpentylovou a podobné alkylové skupiny; cykloalkylová skupina ^znamena skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou. Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod_o V této přihlášce všechny symboly, jak zde již byly uvedeny, mají stále stejné významy·

Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou také tvořit farmaceuticky vhodné soli kovů a aminů, pokud takový kation nepřispívá podstatněji k toxicitě či biologické účinnosti soli. Takové soli tvoří rovněž část podle tohoto vynálezu.

Mezi vhodné soli kovů patří soli sodíku, draslíku, vápníku, barya, zinku a hliníku, z nichž výhodné soli jsou sodné a draselné. Mezi aminy, schopné tvořit stabilní soli, patří trialkylaminy, jako je triethylamin, dále prokain, dibenzylamin, n-benzyl-^-fenethylamin, 1-efenamin, N,N'-dibenzylethylendiamin, dehydroabietylamin, N-ethylpiperidin, benzylamin, dicyklohexylamin a podobné další aminy, pokud jsou farmaceuticky přijatelnéo

Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují karboxylové skupiny, pak mohou tvořit fyziologicky hydrolyzovatelné estery, které slouží jako předcházející složky léků, přičemž jsou v těle hydrolyzovány za vzniku sloučeniny vzorce I jako takových. Podávají se s výhodou orálně, protože k feydrolyze dochází v četných případech hlavně účinkem zažívacích enzymů. Parenterální podávání se může použít, pokud je ester účinný jako takový, nebo v případech, kdy k hydrolyze dochází v krvi. Jako příklady fyziologicky hydrolyzovatelných esterů sloučenin obecného vzorce I lze uvést C^g-alkylestery,, benzyl-7estery, 4-methoxybenzylestery, dále indanyl-, ftalidyl-, methoxy benzyl, methoxymethyl-, C^^-alkanoyloxy-G^g-alkylestery, například acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl- nebo propionyloxymethyl-estery, dále C^^-alkoxykaEbonyloxy-C^galkylestery, například methoxykarbonyloxymethyl nebo ethoxykarbonyloxymethylester, dále glycyloxymethyl-, fenylglycyloxymethyl-, (5-methyl-2-oxo-l-3-dioxolen-4-yl)-methylester a další velmi dobře známé fyziologicky hydrolyzovatelné estery, například z penicilinové a cefalosporinové serie. Takové estery se připravují použitím postupů, jak jsou obecně známé.

Strukturní vzorce, jak jsou použity v tomto textu, vyjadřují zřejmě nejlépe strukry sloučenin podle tohoto vynálezu. Ale některé ze sloučenin v rámci tohoto vynálezu mohou existovat va formě jiných tautomsrních stavů, kdy se vodík pře sune do jiné části molekuly se současným přemístěním chemickýc vazeb mezi atomy v molekule v důsledku takových změn. Má se za to, že strukturní vzorce přestavují všechny možné tautomerní formy.

Synthezy sloučenin vzorce I lze provádět použitím nejrůznějších způsobů vždy za použití odpovídajících výchozích látek a vhodných postupů. Popisy synthez a specifické příklady, jež jsou připojeny, mají smysl pouze ozřejmění a vysvětlení a není zde žádným úmyslem omezovat jimi rozsah přípravy předmětných sloučenin případně postupy jinými.

Zcela typicky je možno připravit sloučeninu vzorce I použitím postupu nebo různých obměn, jak je to vyznačeno ve schématech I až Σ2ΖΙ. Všechny stupně ze schémat I až Σ2ΖΕΙ jsou běžnými postupx a kterýkoli odborník je snadno provede. Specifické příklady, jež následují za schématy, mají zachytit specifické podmínky, jichž lze využít při provádění různých stupňů schémat a nemají rozsah vynálezu jakkoli omezovato

-8V následujících schématech R? znamená běžnou chránící skupinu, jež kryje karboxylovou funkci, s výhodou to je alkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku nebo sku-r piny fenylová, výhodněji fenylová, methylová, ethylová nebo terč.-butylová. Je-li to právě terč.-butylová skupina, lne ji odstranit působením kyseliny trifluoroctovéo

Ve stupni (a) schématu IV se na sloučeninu vzorce ΣνίΙΙ působí nejméně dvěma ekvivalenty sloučeniny vzorce R^Li, kde R^ má významy, jak zde již byly uvedeny, ale s výhodou je to primární alkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku. Pokud je žádoucí sloučenina vzoree XIX, kde R^ znamená vodík, pak je výhodné použít redukční činidlo, jež převede karboxylovou skupinu na aldehyd sloučeniny vzoree XVIII. Takových činidel je známo mnoho_o Dále pak lze působit na anion p- (diethoxyfosforyl)-methyl -benzenového derivátu vzorce XX sloučeninou vzorce XIX rutinní reakcí dle Horner-Wadsworth-Emmons-e, viz. Org.React., 25. 72-253 (1977); dále Stec, Aco.Chem.Res. 1983. 411-417, čímž se získají další sloučeniny vzorce I . Následnou hydrolýzou vznikají látky vzorce Ιθ. Jinak lze sloučeninu v rozsahu vzorce 1^ připravit postupem dle schématu IVa. Ve schématu V zněměná R chránící skupinu na fenolické hydroxylové funkci, jako je třeba skupina terc.-butyldimethylsilylová, kterou lze potom odstranit tetrabutylamoniumfluoridem.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce XVIII ve schématech III, IV, VI, VII, XL, XLL a XLLL lze připravit různými postupy za použití běžných výchozích látek a běžných postupů,, Synthezy některých sloučenin v rozsahu vzorce XVIII jsou doloženy ve schématech XIX až XXII„

-9S ch e m a I

soa₂ stupeň (e)

i'

XVIII

III

pyridin stupeň (a)

-12S ch e m a IV

XVIII

hydrolyza stupen (c)

-13S ch e m a IVa

XXXIX

1) kvsop-toluensulfonová

2) hydrolýza τ

v

-1θS ch e ro a II

stupeň (b) kys .p-toluene*sulfonová

li

O

-14S ch e m a V

CF, stupeň (b)

Í^SuBuj

Pd^dba^

STUPEŇ (c)

I⁷ 18

-15S ch e m a VI

XVIII

1) SOCI2 nebo C1COCOC1

stupeň (a)

R³ hydrologa v

stupen (b)

S ch e m a VII

-17S ch e m a VIII

R⁴MgBr

t

t!3

R⁴MgBr v

V

-18S ch e m a

IX

HC=C—SiPd(OAc)₂, PPh₃

I¹

-19S ch e m a X

v

-20S ch e m a XI

co lili

1) CICCCI

CH,

P

2) ΟΗ,Ο—NH HC)

DIBAL

hydrolyza

• 1.0 HCI

S ch e m a XII

S ch e m a XIII

LVU

CBr₄/P(CgH₅)₃

HYDROLYZA

V

-23S ch β m a XIV

v

-24S ch θ m a XV

FeCI₃/Fe

R⁴

hydrolyza ^,r

HCI

-25S ch e m a XVI

1. NaNO₂, HBF₄

LXIV

2. H₂SO₄

DPPP

PYRIDIN 4o hydrolýza v

-26S ch e ra a XVII

lxxi 2.hydrolyza 1³¹ i

-27S ch e m a XVIII

1.

2.

Tf₂o ·

I^SnBwj

Pc^dba^

3.hydrolyza

-28S ch e m a XIX

stupeň (e)

1) kys.p-toluen.sulf onová

2) hydrolyza

---/ stupen (f)

xvmi

S ch e m a XX

1. TMSCI, DBU

2. Pd(OAc)₂

XVIIT² v

· R⁴MgBr

2- pTsOH

XH

XVIIT3

V

-31S ch e m a XXII

v

-32Popis specifických provedení

Ve specifických příkladech, jež jsou připojeny, jsou popsány přípravy příkladných sloučenin podle tohoto vynálezu bez jakékoli snahy omezovat rozsah vynálezu. Postupy lze uzpůsobit pro přípravu sloučenin, zahrnutých do rozsahu tohoto vynálezu, byt nejsou specificky jmenovány_c Jinak lze různými obměnami připravit tytéž sloučeniny poněkud jiným způsobem, což bude obeznámenému odborníkovi na prvý pohled zcela jasné.

Všechny hodnoty teploty jsou uváděny ve stupních °C. Spektrální charakteristika NMR jsou vztaženy k posunům (á ) za vyjádření v částech na milion (ppm) za použití tetramethylsilanu (TMS) jako referenčního standartu. Relativní plocha pro různé posuny v protonových NMR spektrech odpovídají počtu vodíkových atomů toho či onoho typu v molekule. Povaha posunu z hlediska multiplřiitjtýe uváděna jako široký single t (bs), široký dublet (bd), široký triplet (bt), široký quartet (bq), singlet (s), multiplet (m), aublet (d), quartet (q), triplet (t) dublet dubletu (dd), dublet tripletu (dt) a dublet iquartetu (dq)_o Rozpouštědla, jež byla použita při pořizování NMR-spekter:

DMSO-dg (perdeuterodimethylsulfoxid),

D₂0 (těžká voda)

CDCl^ (deuterochloroform) a další běžná deuterovaná rozpouštědla. V infračervených spektrech (IR) jsou pouze absorpční vlnočty (cm}·), jež mají idantifákační hodnoty pro funkční skupiny.

Celit je obchodní označení infusoriové hlinky (JohnsManville Products Corporation).

Zkratky, které jsou případně nadále používány, jsou jinak zcela běžné. Některé z nich:

-33MS hmotnostní spektrometrie

HRMS vysoce rozlišovací hmotnostní spektrometrie Ar aryl

DCI desorpční chemická ionizace

Hex hexan(y) tBu terč. butyl h hodin min minut fenyl

THF tetrahydrofuran

TfgO anhydrid trifluormethansulfonové (triflové) kyseliny SBMC12-(.trimethylsilyl)-ethoxymethylchlorid

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5,5-Dimethyldihydrofuran-2-on (IV)

K roztoku 50,0 g (0,345 mol) ethylesteru kyseliny levulové ve směsi 200 ml bezvodého ethyletheru a 200 ml bezvodého benzenu se přidá 121,0 ml 3,0 M roztoku methy lmagnesiumbromidu (0,365 mol), to přikapáváním během 30 minut za chlazení na 0°C. Ether se potom pamalu oddestiluje a zbylý roztok v benzenu se zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem₀ Po následujícím ochlazení na 0°G se přidá 500 ml 20%ního, ledem vychlazeného roztoku kyseliny fosforečné a 500 ml ethylesteru kyseliny octová, organický podíl se oddělí, promyje použitím 300 ml solanky, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Zbytý olej destilací ve vakuu t.v. 43°C/4O Pa a získá se tak 26,0 g furan-2-onového derivátu, jak je uveden v nadpise, výtěžek 66%_O ^H.NMR (GLC1₃): ιΓ2,62 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,05 (t, J=8,5 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H).

-34Příklad 2

4.4- Dimethyl-l-tetralon (V)

V 94,0 ml bezvodého benzenu se rozptýlí 0,446 mol, 5936 g bezvodého chloridu hlinitého a za teploty 5°C se během 45 minut přikapává 17,0 g (0,149 mol) 5,5-dimethyldihydrofuran-2-onu; potom se reakční směs pomalu vyhřeje na 90-100°C, po 3 hodinách se rozhasí vodou,

N roztokem kyseliny chlorovodíkové za přidání ethylesteru kyseliny octové, to vše za teploty 0°C. Po oddělení organické fáze se tato zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s 3% ethylesteru kyseliny octové. Získá se tím 18,70 g 4,4-di· methyl-l-tetralonu, tedy výtěžek odpovídá 72%.

(CDC1₃): 8,01 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 2,72 (t, J=7,0 Hz, 2H)m 2,02 (t, J% 7,0 Hz, 2H), 1,39 (s, 6H);

Mol.spektrum (DCI) m/e: 174 (MH⁺)

Analýza: pro C_l2H₁₄0_o vypočteno: 81,77 %MC, 9,14 % H nalezeno: 81,70 % C, 9,12 % H

Příklad 3

4.4- Dimethyl-7-nitro-l-tetralon (VI)

Tato sloučenina se připraví postupem, který popsali Heck a 7/instein, J.Org.Chem. 37. θ²5 (1972).

¹H-NMR (CDC1₃): 8,84 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,36 (dd

J s 7,0 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,62 (d, f=7,0 Hz, 2H), 2,80 (t J= 7,0 Hz, 3H), 2,08 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 6H).

Mol.spektrum (DCI) m/e: 220 (MH⁺).

-35Přiklad 4

4,4-Dimethyl-7-amino-l-tetralon (VII)

Sloučenina se připraví postupem, který popsali Heci a Winstein, J.Org.Chem. 21» 825 (1972).

^H-NMR (CDC1₃)í 6 7,28 (d, J « 8,5 Hz, IH), 7,21 (d, J=2,5 Hz, IH), 6,86 (dd, J=8,5 Hz, 2,5 Hz, IH), 3,73 (bs, 2H), 2,70 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 1,97 (t, J»7,0 Hz, 2H),

1,37 (s, 6H).

Mol.spektrum (DCI) m/e: 190 (MH⁺).

Příklad 5

Methylester kyseliny 4-j [(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl8-oxo-2-naftalenyl)-aminoJ -karbonyll-benzoové (IXa)

Za teploty místnosti se míchá roztok 2,86 g (15,89 mmol) monomethylesteru kyseliny teraftalové (Vlila) v 50 ml thionylchloridu za přidání 2 kapek N,N-dimethylformamidu. Během 30 minut vznikne homogenní směs, jež se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 30 ml bezvodého pyridinu, přidají se 3,00 g (15,9 mmol) 4,4-dimethyl-7amino-l-tetralonu, a po 16ti hodinách se přidá do reakční směsi za teploty místnosti 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové. Vše se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se promyje čtyřikrát vždy za použití 200 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát použitím 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom se orga

-36nický roztok vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním filtrátu ve vakuu izoluje 5,07 g (91%) sloučeniny složen, jak je uvedeno v nadpise,, ^H-NMR (CDC1₃)í <T 8,27 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, IH)

8,19 (bs, IH), 8,14 (d, J- 8,4 Hz, 2H), 7,95(d, J»^Z8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, IH), 3,94 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,0 Hz) 3H), 2,00 (t,

J = 7,0 Hz, 3H), 1,38 (s, 6H).

Molcspektrum (DCI) m/e: 352 (MH⁺)

Příklad 6'

Methylester kyseliny N-[2-(trimethylsilyl)-ethoxymethylj-4- [(0,6,7,8-te trahydro-5-5-dimethyl-8-oxo-2-naftalenyl)aminoj-karbonyl‘-benzoové (Xa)

K roztoku 5,07 g (14,4 mmol) methylesteru kyseliny

4- \j\5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-oxo-2-naftalenyl)aminólkarbonyl^benzoové v 75ml bezvodého dimethylformamidu se za teploty 0°C přidá 477 mg (15,9 mmol) 80%ního hydridu sodíku. Jakmile ustane vývoj vodíku, přidává se pomalu 3,61 g (21,7 mmol) 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethylchloridu, a po 16 hodinách uchovávání za teploty místnosti se reakční směs zředí přidáním 100 ml 10%ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se diethyletherem a organický podíl se zahustí ve vakuu.

-37Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu s obsahem 20% ethylesteru kyseliny octové a ve výtěžku 4,24 g (6l%) se získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, (CDCI3) : Γ 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,82 (s, IH), 7m45 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,25 (m, 2H), 5^22 (bs, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,67 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,69 (t, J - 7,0 Hz, 2H), 1,98 (t, . J « 7,0 Hz, 2H), 1,33 (s, 6H), 0,96 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H)₀

Mol.spektrum (DCI) m/e 482 (MH⁺).

Příklad 7

Methylester kyseliny N-^2-(trimethylsilyD-ethoxymethyíj 4- 5,6,7,8-tetrahydro-5j5-dimethy 1-8-ethyl-8vhydroxy2-naftalenyl)-aminoS-karbony^-benzoové (Xla)

J 'CHgCHgSKCH·^

COOMe

Do roztoku 1,07 g (2,22 mmol) sloučeniny Xa v 15 ml bezvodého tetr_shydrofuranu se za podchlazení na -78°C ořidá 1,05 ml (3,15 mmol) 3,0 M uoztoku ethylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Po 10 minutách se nechá teplota reakční směsi vystoupit na teplotu místnosti a po 3 hodi«r nách ae reakční směs zředí přidáním 100 ml ethylesteru kyseliny roštové, získaný roztok se promyje použitím 100 ml vody. Po zahuštění organické fáze se zbytek chromatógrafuje na silikagelu za eluování hexanem s obsahem 20%

-38ethylesteru kyseliny octové. Získá se tím 103 mg (9%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

^H-NMR (CDCl^): £ 7,87 (m, 2H), 7?40 (m, 2H), 7φ20 (m, IH), 7,10 (m, 2H), 5,40 (m, IH), 5,20 (m, IH), 3,90 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 2,00 (m, IH), 1,78-1,42 (m, 5H),

1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,05 (t, J=8,0 Hz, 3H),

9,95 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).

Mol.spektrum (DCI) m/e: 494 (MH⁺ - HgO).

Příklad 8

Methylester kyseliny 4- [í(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-ethyl2-naftalenyl)-aminoj-karbonyl| -benzoové (I^a)

COOMe

Do roztoku 169 mg (0,33 mmol) sloučeniny Xla v 10 ml toluenu se přidá několik krystalků raonohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, reakční směs se zahřívá 5 minut na 75°C, zahustí se potom ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití soustavy hexan s obsahem 15% ethylesteru kyseliny octové. Výtěžek sloučeniny, jak je uvedena v nadpise: 34 mg (28%).

^1tH-NMR (CDC1₃)í ΖΓ 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,0 Hz) IH),

5,80 (t, J = 4,4 Hz, IH), 3,95 (s, 3H), 2,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H), 1,10 (t,

J = 7,0 H_Z, 3H)_O

-39příklad 9

Kyselina 4-^ f(5,6-dihydro-5,5-dimethy1-8-ethy1-2-naftale nyl)-amino]-karbonylV-benzoová (I²a)

K míchanému roztoku 34 mg (0,094 mmol) sloučeniny 1¼ v roztoku směsi ethanolu a tetrahydrofuranu (5 ml, : 1) se za teploty místnosti přidá 0,1 ml (1,0 mmol)

N roztoku hydroxidu sodného a za 72 hodin později nadbytek, tedy 20 ml, 0,1 K roztoku kyseliny chlorovodíko vé. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se 1 H roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a sušením na vzduchu se takto připraví 21 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, výtěžek 64%.

(DMSO-dg): 10,32 (s, IH), 8,05 (s, 4H),

7,67 (m, 2H), 7,27 (d, J=9,0 Hz, IH), 5,78 (t, J=4,4 Hz, IH), 2,41 (q, J=7,0 Hz, 2H), 2,13 (d, J=4,4 Hz, 2H),

1,18 (s, 6H), 1,12 (t, J=7,0 Hz, 3H), ¹³E-NMR (DMSO-dg): 166,79, 164,63, 164,55, 140,30, 138,64, 136,99, 136,75, 133,50, 133,26, 129,26, 127,84, 123,94, 122,48, 115,13, 115,43, 38,06, 32,86, 28,23, 25,13, 13,22.

Mol.spektrum (DCI) m/e 350 (MH⁺).

IČ (KBr): 2962, 1700, 1652, 1532.

Analýza pro C₂₂H₂₃0₃N_a.0,74 1^0

-40vypočteno: 72)80 % C, 6,80 % H, 3,86 % N nalezeno” 72,49 % C, 6,56 % H, 3,74 % N

Příklad 10

Methylester kyseliny N-'i2-(trimethylsilyl)-ethoxymethylJ-4-[[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8-£rimethyl-8-hydroxy-2-naftalenyl)-aminoj-karbonyl!-benzoové (Xlb)

K roztoku 438 mg (0,91 mmol) sloučenina Xa v 10 ml beztodého tetrahydrofuranu se přidá za podchlazení na -78 θ,43 ml (1,30 mmol) 3,0 M roztoku methylmagnesiumbromidu v diethyletheru, po 10 minutách se teplota reakč ní směsi vytemperuje na teplotu místnosti a po dalších 3 hodinách se reakční směs zředí přidáním 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Po zahuštění oddělené organické fáze se zbytek chromatografule na silikagelu za použití hexanu s obsahem 20% ethylesteru kyseliny octové. Získá se tak 90 mg sloučeniny, uvedené v nadpise, tj. ve výtěžku 20%_o (CDC1₃): ó 7,90 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (m, IH), 5,25 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 1,90 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1,75 (t, J=7,0 Hz, 2H),

-411,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,00 (t, J=8,0 HZ, 3H), 0,00 (s, 9H).

Mol.spektrum (DCI) m/e 480 (MH^HgO).

Příklad 11

Methylester kyseliny 4-)Íý5,6-dihydro-5,5,8-trimethyl·— v I «ί

2-naftalenyl)-aminoj-karbonyIv-benzoové (I b)

COOMe

Do roztoku 218,0 mg (0,44 mmol) sloučeniny Xlb v 10 ml toluenu se přidá 70 mg (0,37 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, reakční směs se zahřívá 15 minut na 75°C, zahustí se dále ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s obsahem 20% ethylesteru kyseliny octové. Získá se tím 28 mg sloučeniny uvedené v nadpise, tj. ve výtěžku 18%.

^H-NMR (CDC1₃): J 8,20 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,95 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,90 (bs, IH), 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, IH), 5,80 (m, IH), 3,95 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (d, Jel,4 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H),

Mol.spektrum (DCI) m/e: 350 (MH⁺).

-42Příklad 12

Kyselina 4- }[(5,6-dihydro-5,5.8-trimethyl-2-naftalenyl)aminój-karbonyl^-benzoová (I^b)

COOH

Do míchaného roztoku 34 mg (0,097 mmol) sloučeniny I^b v 5 ml směsi 1 : 1 ethanolu a tetrahydrofuranu se přidá 0,1 ml (1,0 mmol) 10 N roztoku hydroxidu sodného.

Za 72 hodin se do směsi přidá nadbytek, tedy 20 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vyloučená sraženina se odsaje, promyje se 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a dalším vysušením se takto izoluje 14 mg (43%) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise.

•^H-NMR (DMSO-dg): o 10,32 (s, 1H), 8,04 (s, 4H), ,66 (dd, J= 8,3, 2,1 Hz, ÍH), 7,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H),

7,27 (d, J= 8,3 Hz, ÍH), 5,80 (m, ÍH), 2,14 (m, 2H), 2,01 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 1,18 (s, 6H).

^C-NMR (DMSO-dg): 5 166,79, 164,64, 139,95, 136,96, 134,15, 130,84, 129,27, 127,85, 124,41, 123,84, 119,30, 115,72, 38,25, 32,96, 28,42, 19,18_O

Mol.spektrum (DCI) m/e: 336 (MH⁺).

IČ (KBr): 3422, 2962, 1700, 1652, 1532.

Analýza:

pro 5 1¾⁰

-43vypočteno: 69,60 % C, 6.68 % H, 3,86 % N nalezeno: 69,53 % C, 6,97 % H, 3,76 % N

Příklad 13 v-*

Methylester kyseliny N-[2-(trimethylsulyl)-ethoxymethylj-4- [[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dime thy l-8-fenyl-8-hy droxy-2-naftalenyl)-aminoJ -karbony )lbenzoové (XIc)

Do roztoku 595 mg (1,24 $πηο1) sloučeniny Xa v bezvodém tetrahydrofuranu se přidá za podchlazení na -78°C 0,59 ml (1,16 mmol) 3,0 M roztoku fenylmagnesiumbromidu v diethyletheru, po 10 minutách se za nezměněné teploty zředí reakční směs přidáním 100 ml ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou (100 ml), oddělaná organická fáze se zahustí a zbytek se chromátografuje na silikagelu za eluování hexanem s obsahem 20% ethylesteru kyseliny octové. Získá se tím ve výtěžku 670 449 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

(CDC1₃): J 7,85 (d, 2H), 7,20-6,80 (m, 10 H),

5,20 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 2,20-2,00 (m,

2H), 1,85 (m, IH), 1,50 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s,

3H), 0,95 (m, 2H), 0,00 (s, 9H);

-44Mol.spektrum (DCI) m/e: 542 (mH^HgO).

Příklad 14

Methylester kyseliny 4-|Jý5,6-dihydro-5 ^„dimethyl-e-fenyl^-naf tglenyl)_aminojj -karbonylr-benzoové (I ^c)

COOH

Do míchaného roztoku 86 mg (0,21 mmol) sloučeniny I^c v 5 ml směsi 1 : 1 ethanolu a tetrahydrofuranu se přidají 0,21 ml (2,1 mmol) 10 N roztoku hydroxidu sodného za teploty místnosti. Po 72 hodinách se přidá 20 ml, tedy nadbytek 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vyloučená sraženina se odsaje, promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a vysušením se takfco izoluje 74 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, výtěžek 89%o (DMS0-d₆): 10,29 (s, IH), 7,98 (m, 4H), 7,76 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, IH), 7,35 (m, 7H), 5,97 (t, J=4,6 Hz, IH), 2,89 (d, J=4,6 Hi, 2H), 1,27 (s, 6H)_o ¹³2-NMR (DMSO-d₆), 166,70, 164,58, 140,46, 140,33, 138,81, 138,62, 136,78, 133,39, 133,10, 129,16, 128,42,

128,35, 127,89, 127,18, 126,83, 124,04, 119,84, 118,03, 38,41, 32,99, 28,04o

-45^-ol.spektrum (DCI) m/e: 398 (MH⁺).

1$ (KBr): 3056, 2958, 1700, 1652, 1532

Analýza:

pro ¢26^23^03.1,54 1^0 vypočteno: 73,45 % C, 5,81 % H, 3,29 % N nalezeno: 73,05 % C, 5,53 % H, 3,22 % N

Příklad 16

4,4-Bimethyl-l-tetralon-7-diazotetrafqřluoroborát (XIII)

Za chlazení na 0°G se přidá 27,86 ml kyseliny fluorborité, zředěné stekným objemem vody k 15,10 g (79,89 mmol) 4,4-dimethyl-7-amino-l-tetralonu a potom se pomalu přidává studený roztok 13.75 g (199 mmol) dusičnanu drasel ného v 27,86 ml vody, přičemž se teplota směsi udržuje asi na 10°C. Reakční směs se po ochlazení na 0°C filtruje, podíl na filtru se promyje použitím 200 ml 5%ní kyseliny fluorborit^ a dalším sušením ve vakuu se získá

20,5 g (89%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise® ^H-NMR (DMS0-d₆. J~9,15 (d, J=2,5 Hz, IH), 8,75 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, IH), 8,20 (d, J=8,5 Hz, IH), 2,87 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,07 (t, J= 7,0 Hz} 2H), 1,43 (s, 6H.

Mol. spektrum (SCI) m/e : 193 (MH⁺ - NgBP^).

Příklad 17

4,4-Dimethyl-7-hydroxy-l-tetralon (XIV)

Do vroucího roztoku 3,0 ml kyseliny sírové v 30 ml vody se vnese 1,19 g (4,14 mmol) sloučeniny XIII; po hodinovém varu pod zpětným chladičem a ochlazení se směs extra

-46huje dvakrát vždy použitím 50 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený organický roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s obsahem 20% ethylesteru kyseliny octové. Ve výtěžku 88% se takto získá 690 m sloučeniny, jak je uveden₂ v nadpise.

(CDC1₃): (Γ 7,48 (d, J=2,5 Hz, IH), 7,33 (d

J=8,5 Hz, IH), 7,05 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, IH), 2,75 (t,

J= 7,0 Hz, 2H), 2,00 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H).

Příklad 18

4,4-Dimethy1-1-tetralon-7-trifluormethansulfonát (XV)

K roztoku 690 mg (3,63 mmol) sloučeniny XIV v 10 ml bezvodého pyridinu se za teploty 0°C přidá 0,74 ml (4,42 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové, teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 20°G a za 16 hodin se přidá 25 ml 1 H roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, a to dvěma podíly po 50 mlo Spojený organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním filt rátu ve vakuu získá ve výtěžku 100% 1,17 g sloučeniny, uvedené v nadpise.

^H-HMR (CDC13)	*	7,88 (d, j= 2,8 Hz,	IH),	7,52
(d, J= 8,7 Hz, IH),	7,40	(dd, 8,7, 2,8 Hz,	IH),	2,76
(t, J= 7,0 Hz, 2Ξ),	2,04	(t, J= 7,0 Hz, 2H),	1,40	(s, 6H)
Mol.spektrum	(DCI)	m/e : 323 (MH+).

-47Příklad 19

Methylčester kyseliny 5,5-dimethyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahyd ronaftalen.-2-karboxylové (XVIa)

COOMe

Do roztoku 1,15 g (3,57 mmol) sloučeniny XV v 10,8 ml methanolu se po přidání 10,8 ml dimethylsulfoxidu a 1,09 ml (7,82 mmol) triethylaminu přidá 24,0 mg (0,11 mmol) octanu paladnatého a 44 mg (0,11 mmol) bis-(difenylfosfino)-propanu. Reakční směs se nasytí oxidem uhelnatým za teploty místnosti a zahřívá se dále na 70°C pod vrstvou oxidu uhelnatého po 3 hodiny. Po následujícím ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do vody a po extrakci ethylesterem kyseliny octové se oddělená organická fázezzahustí ve vakuu. Zbytek se potom chromatografuje na sílikagelu za eluování hexanem s obsahem 15% ethylesteru kyseliny octové. Získá se tak ve výtěžku 93% 692 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

¹H-NZ£R (CDC1₃): 8,66 (d, J=2,0 Hz, IH), 8,18 (dd,

J = 8,3, 2,0 Hz, IH), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, IH), 3,92 (s,

3H), 2,76 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 7,0 Hz, 2H),

1,41 (s, 6H).

Hmot.spektrum (DCI) M/e : 233 (NH⁺).

-48Příklad 20

Methylester kyseliny 5,5-dimethyl-8-hydroxy-8-fenyl5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylové (XVIIa)

Do roztoku 167 mg (0,72 mmol) sloučeniny XVIa v 5 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na -78°C, se přidá 0,35 ml (1,08 mmol) 3,0 M roztoku fenylmagnesiumbromidu v diethyletheru a po oteplení na teplotu místnosti (2 hodiny) se reakční směs zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s obsahem 10% ethyleste ru kyseliny octové. Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, se získá ve výtěžku 68% v množství 152 mg.

¹H-NMR (CDC1₃)í 7,95 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, IH),

7,85 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,25 (m, RH), 3,82 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,85 (m, IH), 1,60 (m, IH), 1,43 (s, 3H), 1,38 (s, 3H),

Hmotnostní spektrum (DCI) MuS: 311 (ME⁺).

Příklad 21

Kyselina 5,5-dimethy1-5,6-dihydro-8-fenylnaftalen· 2-karboxylová (XVIIIa)

IH

-49Do roztoku 150 mg (0,484 mmol) sloučeniny XVIIa v ml toluenu se přidá několik miligramů. (2-4 mg) kyseliny p-toluensulfonové a po zahřívání 5 minut na 70°C se re_akční směs ochladí, zahustí se ve vakuu a zbytek se dále roipustí v 7 ml ethanolu. Za teploty místnosti se přidá 0,74 ml (7,5 mmol) 10 N roztoku hydroxidu sodného, za l6 hodin pak nadbytek, asi 30 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vysrážený produkt se odsaje a po vysušení se takto připraví 135 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise. Výtěžek:

99%.

^H-NMR (DMSO-dg): (5*7,95 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1K), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,38 (m, 5H), 6,05 (t, J = 4,6 Hz, IH), 2,40 (d, J = 4,6 Hz,

2H), 1,40 (₃, 6H)_o

Hmotnostní spektrum (DCI) m/e: 279 (MH⁺).

Příklad 22

Methylester kyseliny 4- } [_(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fer3_\

COOMe

Roztok 135 mg (0,485 mmol) sloučeniny XVIIIa v 5 ml thionylchloridu se po přidání 2 kapek H,N-dimethylform-50amidu míchá za teploty místnosti· Během hodiny je reakční směs homogenní, zahustí se potom ve vakuu, zbytek se rozpustí v 5 ml bezvodého pyridinu za přidání 81 mg (0,534 mmol) methylesteru kyseliny p-aminobenzoové (Aldrich).

Po 16 hodinách stání za teploty místnosti se směs zředí přidáním 1 K roztoku kyseliny chlorovodíkové, vše se extrahuje do 100 ml ethylesteru kyseliny octové, organický podíl se promyje třikrát vždy použitím 100 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát za použití 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, oddělená organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním filtrátu ve vakuu získá 68 mg (34%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

^K-NMB (CDC1₃)í ξ 8,05 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,50 (m, IH), 7,40 (m, 5H), 6,08 (t, J=4,6 Hz, IH), 3,90 (s, 3H), 2,45 (d,

J = 4,6 Hz, 2H), 1,40 (s, 6H)_o

Hmotnostní spektrum (DCI) m/e 412 (MH⁺).

Příklad 23

Kyselina 4- ýt(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl-2-naftalenyl)-karbony3^-amino\-benzoová (I^a)

COOH

Do míchaného roztoku 68 mg (0,165 mmol) sloučeniny

-51O

I a v 5 ml ethanolu se přidá 0,165 ml (1,65 mmol) 10 N roztoku hydroxidu sodného za teploty místnosti a po 72 hodinách se přidá nadbytek (30 ml) 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou; následujícím sušením na vzduchu se takto připraví ve výtěžku 69% mg sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise» (DMSO-dg): (f 10,42 (s, IH), 7,83 (m, 5H),

7,52 (d, 8,0 Hz, IH), 7,38 (m, 6H), 6,05 (t, J=4,6 Hz,

IH), 2,33 (4, J = 4,6 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H).

¹³C-NMR (DMSO-dg): 166,91, 166,00, 148,26, 143,25, 143,14, 139,86, 138,29, 133,36, 132,48, 130,17, 128,55,

128,31, 127,41, 127,31, 126,84, 125,40, 125,00, 123,95, 119,38, 119,30, 37,99, 33,52, 27,75.

Mol.hmotnost (DCI) m/e : 398 (MH⁺).

IČ (K3r): 2958, 1688, 1596, 1522.

Analýza pro Ggg^yí^O^ .0,5 H₂0 vypočteno: 76,83 % C, 5,95 % H, 3,45 $ N nalezeno: 76,47 % C, 6,00 % H, 3,22 % N

Příklad 24

Methylester kyseliny 5,5-dimethyl-8-ethyl-8-hydroxy-5,6,75i8 t e tr ahy dro na ftaleĎT2^-kar boxy lové

Za použití postupu pro přípravu 8-fenylderivátu XVII a

-52se z 490 mg (2,11 mmol) sloučeniny XVIa získá ve výtěžku 24% 130 mg sloučeniny, uvedené v nadpis^u.»

Přiklad 25

Kyselina 5,6-dihydro-8-ethy1-5,5-dimethylnaftalen-2karboxylová (XVIIIb)

Za použití postupu, obdobného přípravě _i(3 -fenylderivátu XVIIIa se ze sloučeniny XVII b, použité v množství 130 mg (0,49 mmol) získá sloučenina, uvedená v nadpise, ve výtěžku L00%, tedy 113 mg.

^H-NMR : ζ 7,98 (d, J= 2,0 Hz, IH), 7,95 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, IH), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, IH),, 5,83 (t, J = 4,6 Hz, IH), 2,55 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,15 (d, J =

4,6 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,18 (t, J= 7,5 Hz, 3H).

Příklad 26

Methylester kyseliny 4-^1(5,6-dihydro-5,5-dime thy 1-8ethy 1-2-naf talenyl)-karbony 1} -amihoVbenzaové

Za použití postupu, obdobnému pro přípravu 8-fenylderivátu la, se z 113 mg (0,491 mmol sloučeniny XVIIIb získalo 163 mg (92%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

¹H-NMR (CDC1₃); f 8,08 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,95 (bs, IH), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,75 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,65 (dd, J e 8,0, 2,0 Hz, IH), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, IH), 5,88 (t, J = 4,6 Hz, IH), 3,50 (s, 3H), 2,55 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 2,25 (d, J=4,6 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H),

1,18 (t, J=7,5 Hz, 3H).

Mol.spektrum (DCI) m/e: 364 (MH⁺)

Příklad 27

Kyselina 4- ^ý5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-ethyl-2-naftale nyl)-karbonyl\-aminoλ-benzoová

J >

Za použití postupu, obdobného přípravě 8-fenylaerivátu I^a, bylo z 163 mg (0,45 mmol) sloučeniny I^b připra véno ve výtěžku 93% 128 mg sloučeniny složení, jak je to uvedeno v nadpise.

-54’-Η-ΝΜΗ (DMSO-dg) ΓΐΟ,46 (s, ΙΗ), 7,91 (m, 4H), 7,77 (m, 2H), 7,45 (d, J= 7,9 Hz, IH), 5,84 (t, J=4,6 Hz, IH), 2,52 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 2,17 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 1,21 (s, 6H), 1,11 (t, J= 7,4 Hz, 3H).

¹³C-NMR (DMSO-dg): 166,97, 166,133, 148,6l, 143,33,

136,36, 133,27, 132,54, 130,19, 126,72, 125,52, 123,95, 122,80, 122,11, 119,50, 119,41, 37,62, 33,42, 27,94, 24,65, 12,86.

Mol.spektrum (DCI) m/e 350 (MH⁺).

IČ (KBr) 2964, 1690, 1596, 1524.

Analýza:

pro C^H^O^N . 0,75 1^0 vypočteno: 72,81 % C, 6,80 % H, 3,86 % N nalezeno: 72,84 % C, 6,6l % H, 3,86 % N

Příklad 28

Methylester kyseliny 8-hydroxy-5,5,8-trimethyl-5,6,7,8-tetra hydronaftalen-2-karboxylové (XVII c)

Za použití postupu, obdobného příprgtve 8-fenylderivátu XVII a, bylo získáno z 292 mg (1,26 mmol) sloučeniny XVIa 188 mg (60%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpisu.

^H-NMR (CDC1₃): 8,29 (d, J= 2,0 Hz, IH), 7,85 (dd,

-55J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,0 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 1,87 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,38 (s, 6H)„

Příklad 29

Kyselina 5,6-dihydro-5,5,8-trimethylnaftalen-2-karboxylová (XVIIIc)

Za použití postupu obdobného přípravě 8-fenylderivátu XVIIIa bylo získáno z 188 mg (0,76 mmol) sloučeniny XVIIc 154 mg (94%) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise.

¹H-NMR (DMSO-dg): S 7,96 (m, 2H), 7,40 (d, J=

8,0 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,17 (d, J = 1 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H).

Příklad 30

Methylester kyseliny 4-{[(5,6-dihydro-5,5,8-trimethy1-2 naft ale nyl)— kar bony lj-aminol·-benzoové (I <2)

COOMe

Za použití postupu jako při přípravě 8-fenylderivátu I^a bylo získáno z 154 mg (0,713 mmol) sloučeniny XVIIIc mg (36%) sloučeniny, jak je-uvedena v nadpise.

(CDC1₃): /8,05 (d, j = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (bs,

IH), 7,75 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,75 (d, J=2,0 Hz, IH), 7,65, (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, IH), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, IH), 5,87 (m, IH), 3,92 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,18 (d, J=l,3 Hz, 3H),

1,30 (s, 6H).

Hmotnostní spektrum (GDI) m/e : 350 (MH⁺).

Příklad 31

Kyselina 4-{β 5,6-dihydro-4,5,8-trimethyl-2-naftalenyl)karbonylj-aminoí-benžoová (I^C)

COOH

Za použití postupu, obdobného přípravě 8-fenylderivátu I^a bylo získáno z 90 mg (0,26 mmol) sloučeniny I^c 70 mg (81%) sloučeniny, jak je uvedena v nad-57pise.

^H-NMR (DMSO-d₆) : 12,72 (bs, IH), 10,46 (s, IH),

7,89 (m, 5H), 7,79 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, IH), 7,72 (d,

J = 2,0 Hz, IH), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, IH), 5,85 (m, IH), 2,17 (m, IH), 2,09 (d, j = 1,3 Hz, 3H), 1,22 (s, 6H).

Mol.spektrum (DCI) m/e: 336 MH⁺).

IČ (KBr): 2958, 1674, 1656, 1416.

¹³C-NMR): 166,93, 166,13, 148m21, 143,38, 133,98,

132,58, 139,63, 130,22, 126,89,' 125,36, k24,90, 123,83, 122,48, 119,48, 119,39, 37,84, 33,54, 28,14, 19,12.

Analýza: pro ^21^1^°3 vypočteno: 75,20 % C, 6,31 % H, 4,3 % N nalezeno: 74,90 % C, 6,36 % H, 3,99 % N

Příklad 32 l-(5,6-Dihydr o-5,5-dime thy lj8-f eny lnaftalen-2-yl)-ethanon (KlXa)

Do míchaného roztoku 8l6 mg (2,94 mmol) sloučeniny XVIIIa v 15,0 ml diethyletheru se přidá za podchlazení

-58na -78°C 4,19 ml (5,88 mmol) 1,4 M roztoku methyllithia v diethyletheru. Po hodinovém stání za teploty místnosti a přidání 50 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové se organický poddíl oddělí, promyje použitím 50 ml solanky, 50 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se zahuštěním filtrátu získá 600 mg (74%) sloučeniny, uvedené v nadpise_o (CDC1₃): $*7,83 (dd, J= 8,0, 1,7 Hz, IH),

7,63 (d, J=l,7 Hz, IH), 7,46 (d, J= 8,0 Hzy IH), 7,37 (m, 5H), 6,05 (t, J= 4,7 Hz, IH), 2,44 (s, 3H), 2,37 (d, Č* 4,7 Hz, 2H), 1,35 (s, 6H).

Mol.spektrum (DCI) m/e : 277 (MH⁺).

Příklad 33

Ethylester kyseliny 4-(E,Z)-^2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl-2-naftalenyl)-l-propenyl}-benzoové /

Do 3,09 ml (3,09 mmol) 1 M dimsyl-aniontu v dimethy1sulfoxiau, připraveného hodinovým zahříváním hydridu sodíku v dimethylsulfoxidu na 65°C se přidá 1,02 g (3,40 mmol methylesteru kyseliny p-£(diethoxyfosforyhl)-methyljbenzoové, připraveného dle Ann.Chem. 1985, 929. Za 30 minut se reakční směs vnese za teploty místnosti do roztoku 595 mg (2,16 mmol) sloučeniny XlXa v 6,50 ml dimethylsulfoxidu

-59a za další 3 hodiny se ještě přidá za teploty místnosti

1,74 ml (3,48 mmol) 2 M roztoku natriumethoxidu v ethanolu. Za dalších 16 hodin stání za teploty místnosti se reakční směs zředí přidáním 50 ml 5%ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po extrakci třemi podíly po 50 ml ethyletheru se spojený organický extrakt zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu s obsahem 5% ethylesteru kyseliny octové, tím se získá ve výtěžku 18% 159 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise. Vyhodnocením NMR se zjistí, že jde o směs isomerů E : Z v poměru 4:1.

Příklad ěA

Kyselina 4-(E)-(2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl-2naftalenyl)-l-propenyll-benzoová (I a)

Do míchaného roztoku 159 mg (0,388 mmol) sloučeniny I a v 15,0 ml ethanolu se přidá za teploty místnosti 0,39 ml (3,90 mmol) 10 N roztoku hydroxidu sodného; za 48 hodin se reakční směs zředí přidáním nadbytku (asi 40 ml) 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vyloučený podíl se

-60odsaje, promyje vodou a vysušený produkt se překrystaluje z ethanolu. Získá se tak ve výtěžku 40% 60 mg sloučeni· ny, jak je uvedena v nadpisu.

(DMSO-dg) : ^7,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (m, 9H), 7,06 (d, J= 1,7 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 6,03(t,

J = 4,6 Hž, IH), 2,34 (d, J=4,6 Hz, 2H), 2^12(8, 3H),

1,31 (s, 6H).

¹³C-NMR (DMSO-dg: 144,42, 140,14, 138,94, 138,72

133,12, 129,26, 129,07, 128,47, 128,35, 127,32, 126,71, 125,89, 125,32, 124,07, 123,06, 38,25m 33,16, 27,94, 17,38.

MS (DCI) m/e: 395 (MH⁺). ič (KBr): 2958, 1680, 1602, 1292

Analýza pr° vypočteno: 84,78 % G, 6,85 % H nalezeno: 84,98 % C, 6,66 % H

Příklad 35

4,4-Pimethyl-7-1(terc.-butyldimethylsilyl)-ox^j-1-tetralon (XXI).

Do roztoku 2,00 g (10,5 mmol) sloučeniny XIV v l6 ml dimethylformamidu se přidá 1,90 g (12 mmol) terc.-butyldimethylsilylchloridu a 1,79 g (26,3 mmol) imidazQlu za tep-61loty místnosti, po 5 hodinách se přidá 50 ml 5%ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vše se extrahuje dvakrát vždy do 75 ml hexanu, extrakty se spojí, vše se vysuší bezvodým síranem hořečnatým s po zahuštění filtrátu ve vakuu se takto připraví ve výtěžku 99% 3,22 g látky, jak je uvedena v nadpise.

(CDCl^: f 7,44 (d, J « 2,8 Hz, IH), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,01 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, IH),

2,71 (t, J = 7,0 Hz, 2H), l,99.(t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6H)₀

Mol.spektrum (DCI) m/e : 305 (MH⁺)_O

Příklad 36

2- y( terč.-ButyIdimethylsily3)0x3/}-5,6-dihydro-5,5-dimethyl8-trifluormethansulfonyInaftalen (XXIIa)

Do roztoku 2,73 g (8,98 mmol) sloučeniny XXIa v 80,0 ml tetrahydrofuranu se za podchlazení na -78°C přidá 9,88 ml (9,88 mmol) 1,0 M roztoku bis-(trimethylsilyl)-amidu v tetrahydrofuranu a 3,54 g (9,88 mmol) N-(2-pyridyl)-triflimidu. Za uvedenémteploty se reakční směs míchá hodinu, dále 90 minut za teploty místnosti, zahustí se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s obsahem 10% ethylesteru kyseliny octové. Ve výtěžku 58% se takto připraví 2,26 g sloučeniny jak je uvedena v nadoise_o

-62^-H-NMR (CDC1₃): d 7,15 (d, J= 8,4 Hz, IH), 6,85 (d, J=2,5 Hz, IH), 6,78 (dd, J= 8,4 Hz, 2,5 Hz, IH), 5,94 (t, J = 4,8 Hz, IH), 2,38 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,27 (sji 6H), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).

Mol.spektrum (DCI) m/e (MH⁺) 437.

Příklad 37

2-(terc.-Butyldimethylsilyloxy)-5,6-dihydro-5,5-dimethy18-fenylnaftalen (XXIIIa)

Do roztoku 2,26 g (5,18 mmol) sloučeniny XXlIa v 25,0 ml l-methyl-2-pyrrolidonu se za teploty místnosti přidá 300 mg (0,980 mmol) trifenylarsinu, 147 mg (0,16 mmol) tris-(dibenzylidenaceton-dipalladia a 4,18 g (11,4 mmol) tributylfenylcínu. Reakční směs se míchá 16 hodin za teploty 85°C, zředí se přidáním 50 ml vody a 50 ml ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se odde lí a míchá 30 minut s nasyceným vodným roztokem fluoridu draselného. Opět se organická fáze oddělí a zbytek po zahuštění ve vakuu se chromatografuje na silikagelu s eluováním čistým hexanem. Získá se tím ve výtěžku 58% 1,10 g sloučeniny, uvedené v nadpise₀ ^H-NMR (CDC1₃)íÍ7,10 (m, 5H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,41 (dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz, IH), 6,20 (d, J = 2,5 Hz, IH), 5,68 (t, J = 4,8 Hz, IH), 2,05 (d, 3 = 4,8 Hz, 2H), 1,02 (s, 6H), 0,60 (s, 9H), 0,00 (s, 6H.

Mol.spektrum (DCI) m/e: 365 (MH⁺).

-63Příklad 38

5,6-Dihydro-5,5-dime thy l-8-fenylnaftalen-2-ol (XXV<)

OH.

K roztoku 1,10 g (3,02 mmol) sloučeniny XXIIIa v 10,0 ml tetrahydrofuranu se přidá za teploty místhosti

3,32 ml (3,32 mmol) 1,0 M roztoku tetrabutylamoniumfluo ridu v tetrahydrofuranum po 5ti minutách se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikage lu za eluování hex_anem s obsahem 10% ethylesteru kyseliny octové. Ve výtěžku 76% se takto získá 575 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

lH)m 6,71 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, IH), 6,49 (d J = 2,7 Hz, IH), 5,99 (t, J= 4,6 Hz, IH), 2,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H),

1,32 (s, 6H).

Mol.spektrum (DCI) m/e : 251 (MH⁺)

Příklad 39

Di-terc.„butylester kyseliny tereftalové (XXVI)

000

-64Do roztoku 2,00 g (9,85 mmol) dichloridu kyseliny tereftalové v 25,0 ml suchého pyridinu se přidá 803 mg (10,8 mmol) terč,-butylalkoholu, roztok se zahřívá 16 hodin na 85 C, zředí se přidáním 75,0 ml vody a pevný podíl se odsaje; pevný podíl se rozpustí v 40 ml diethyletheru, roztok se promyje dvěma podíly po 75 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organický podíl se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním filtrátu ve vakuu se takto připraví ve výtěžku 42% 1,15 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

(CDC1₃): <T 8,01 (s, 4H), 1,60 (s, IH).

Příklad 40

Mono-terc.-butylester kyseliny tereftalov= (XXVII)

Do roztoku 255 mg (4,55 mmol) hydroxidu draselného v 4,0 ml terč,-butylalkoholu za přidání 0,5 ml vody pro zvýšení rozpustnosti se přidá 1,15 g (4,14 mmol) sloučeniny XXVI v 5,5 ml terc._butylalkoholu. Po 3 hodinách zahřívání na 50°C se přidá 35 ml diethyletheru, reakční směs se filtruje, pevný podíl se rozpustí v 35,0 ml vody, roztok se extrahuje dvakrát vždy použitím 50 ml methylenchloridu,a okyselí se přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Odsátím sraženiny se tskto získá 270 mg ( 30%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

-65(GDC1₃: tT 8,02 (m, 4H), 1,56 (s, 9H). Mol.hmotnost (DCI) m/e: 223 (MH⁺)

Příklad 41 terč.-Butylester kyseliny 4-tC(5,6-dihydro-5,5-dimethyl8-fenyl-2-naftalenyl)-oxyj-karbonylT-benzoové (I^a)

Roztok 0,15ml chloridu kyseliny oxalové s přidanými 2 kapkami dimethylformamidu se přidá za teploty 0°C k roztoku 107 mg (0,480 mmol) sloučeniny XXVII v 5 ml methylenchloridu. Po 2 hodinách stání za teploty místnosti se zahuštěním reakční směsi ve vakuu získá odpovídající chlorid kyseliny (sloučenina XXIVa), a k roztoku 0,480 mmol této látky v 5 ml suchého pyridinu se dále přidá 120 mg (0,48 mmol) sloučeniny XXVa. Po 16 hodinách stání za teploty místnosti a zředění ořidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové se reakční směs extrahuje do 100 ml ethylesteru kyseliny octové, roztok v tomto rozpouštědle se promyje čtyřikrát použitím vždy 100 ml 1 H roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát použitím vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, oddělená organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním filtrátu získá ve výtěžku 63% 137 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

-66H-NMR (CDCi₃): J 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (m, 6H), 7,07 (dd, J = 8,4 Hz,

2,4 Hz, IH), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, IH), 6,04 (t, J = 4,6 Hz,

IH), 2,38 (d, J = 4m6 Hz, 2HÚ, l,6l (s, 9H), 1,36 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 455 (MH⁺).

Příklad 42

Kyselina 4- [[(5,6-dihydro-5,5-aimethyl-8-fenyl-2-naftalenyl)-oxyj-ksrbonylj-benzoová (I⁸a)

COOH

Za teploty místnosti se přidá do míchaného roztoku 137 mg (0,30 mmol) _s]__ou2_enj__n-y /_{a v} methýlenchloridu 0,270 ml kyseliny trifluoroctové. Za 72 hodin se dále přidá 30 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vyloučená sraženina se odsaje, promyje na filtru 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a sušením na vzduchu se takto získá ve výtěžku 71% 85 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

^-H-NMR (CDC1₃) : 13,39 (bs, 1Ξ), 8,15 (d, J = 7,6 Hz,

2H), 8,05 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,38 (m, 6H), 7,18 (d, J= 8,4 HB, IH), 6,73 (s, IH), 6,06 (t, J = 4,2 Hz, IH), 2,35 (d,

J = 4,2 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H).

^C-NMR (CDC1₃) : 166,48, 163,99, 148,51, 142,55, 139,77, 138,17,335,24, 134,59, 132,45, 131,61, 130,01,

129,66, 129,48, 128,57, 128,28, 127,63, 127,41, 125,24,

120,74m 118,36, 67,39, 38,24, 38,07, 33,12, 28,37.

-eiMol.hmotnost (DCI) m/e 399 (MH⁺)

IS (K3r 2964, 1738, 1698, 1246.

Analýza:

pro ^24^2204^0,5 H^O vypočteno: 76,64 % C, 5,69 % H nalezeno: 76,66 % C, 5,89 % H

Příklad 43 terč.-Butylester kyseliny p-hydroxybenzoové (XXVIIIa) t I

Roztok 2,00 g (14,5 mmol) kyseliny p-hydroxybenzoové v 10,0 ml 1,4-dioxanu se nasytí za chlazení na -78°C v kovové nádobě isobutylenem a po přidání 0,150 ml koncentrované kyseliny sírové se uvedená nádoba dokonale uzavře a teplota se nechá vystoupit na 20°C. Po 72 hodinách se reakční směs opět vychladí na -78°C, vlije se do 30,0 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po extrakci dvakrát do 50 ml diethyletheru se organický spojený roztok zahustí a zbytek se ohromatografujenna silikagelu za eluování methylenchloridem s obsahem 5% methanolu.

Ve výtěžku 10% se takto získá 290 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise o ¹H-NMH (CDC1₃): 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,83 (d,

J = 8,8 Hz, 2H), 1,57 (s, 9H).

-68Příklad 44 terč.-Butylester kyseliny 4-{L<5,6-dihydro-5,5-dimethyl8-fenyl—2—naftalenyl)—karbonylj -oxy^benzoové (I³a)

Do roztoku 200 mg (0,720 mmol) sloučeniny XVIIIa v 7,00 ml suchého methýlenchloridu se za teploty 0°C přidá 0,075 ml dichloridu kyseliny oxalové a 2 kapky dimethy1foramidu, po dvou hodinách stání zs teploty místnosti se reakční směs zahustí ve vakuu a ke zbytku se přidá 154 mg (0,792 mmol) sloučeniny XXVIIIa v 5,00 ml suchého pyridinu. Reakční směs se ponechá 2 hodiny za teploty místnosti, zředí se přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, po extrak ci do 50 ml ethylesteru kyseliny octové se organický roztok promyje čtyřmi podíly po 100 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvěma podíly po 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se po oddělení zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím hexanu s 3% ethylesteru kyseliny octové k eluování. Získá se tím 203 Mg (6l%) sloučeniny, uvedené v nadpise» ³H-NMR (CDC1₃): (Γ 8,05 (m, 3H), 7,85 (d, J= 1,7 Hz,

IH), 7,51 (a, J = 8,1 Hz), 7,38 (m, 6H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, IH), 6,07 (t, J « 4,6, IH), 2,40 (d, J = 4,6, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,38 (s, 6H),

-69Mol.spektrum (DCI) m/e 455 (MH⁺)

Příklad 45

Kyselina ^(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftale nyl)-karbonyíj-oxy^-benzoová (Ι^θθ)

COOH

Za teploty místnosti se přidá do roztoku 203 mg (0,480 mmol v 5,00 ml methylenchloridu 0,400 ml kyseliny trifluor octové; po l6ti hodinách se dále přidá 30 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, sraženina se odsaje, promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež se sušením na vzduchu takto získá ve výtěžku 75% 133 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

¹H-NMH (DMSO-d^s 8,05-7,31 (m, 12 H), 6,10 (t,

J = 4,6 Hz, IH), 2,39 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 1,34 (s, 6H).

IČ (KBr)j 2962, 1742, 1684, 1602.

Mol.spektrum (DCI) m/e: 399 (MH⁺).

Analýza pro Cg^^gO^.0,8^0 H^Q vypočteno: 75,47 % C, 5,77 % H nalezeno: 75,52 % C, 5,43 % H

-70Příklad 4-6

Methylester kyseliny 5,5-dimethyl-8-hydroxy-8-(2-fluorfenyl)-5,6,7,8-te trahydronaftalen-2-karboxylové kyseliny (XVIId)

Lo roztoku 297 mg (1,28 mmol) sloučeniny XVIa v

7,0 ml tetrahydrofuranu se za podchlazení na -78°C přidá 5,50 ml (1,93 mmol) 0,35 M roztoku 2-fluorfenyllithia v 5,0 ml tetrahydrofuranu. Látka se připraví reakcí 552 mg (3,15 mmol) 2-fluorbrombenzenu v 5,0 ml tetrahydrofuranu s 4,09 ml (2,41 mmol) 1,7 M roztoku terc.-butyllithia v pentanu za chlazení na -78°C. Po pětiminutovém uchovávání za -78°C se takto získaný roztok, tedy 5,50 ml jak uvedeno výše, injekční stříkačkou do roztoku sloučeniny XVIa. Během hodiny se nechá teplota vystoupit na 20°G, reakční směs se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s obsahem 10% ethyleste ru kyseliny octové. Ve výtěžku 67% se takto získá 280 mg sloučeniny, uvedené v nadpisu.

“hí-NMR (CDC1₃): £ (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 1,7 Hz, IJ), 7,50 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,40 (d, J=2,8 Hz, 1H),

-712,05 (m, 2H), 1,60 (m, IH), l,43(s, 3H), 1,35 (s, 3H). Mol.spektrum (DCI (m/e: 329 (MH⁺).

Příklad 47

Kyselina 5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-fluorfenyl)-nafta len-2-karboxylová (XVIIId)

Za použití postupu, uvedeného pro přípravu 8-fenylderivátu XVIIIa se z 280 mg (0,85 mmol) sloučeniny XVIId připraví 209 mg (83%) sloučeniny, uvedené v nadpisu.

^-NMR (DMSO-dg): J~7,81 (dd, J=8,0, 1,8 Hz, IH), 7,55-7,25 (m, 6H), 6,09 (t, J=4,5 Hz, IH), 25Ó8 (d, J=4,5 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H).

Mol.spektrum (DCI) m/e 297 (MH⁺).

Příklad 48

Methylester kyseliny 4-[y(&,6~aihydro-5,5-dimethyl-S-(2fluorfenyl)-2-naf t ale nylj-kar bony -amino J-benzoové ÍI³S)

GOOCH-J

Do roztoku 200 mg (0,676 mmol) sloučeniny XVIIId v 5,0 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 0,20 ml (2,29 mmol) oxalylchloridu za teploty 0°C, a po přidání 2 kapek N,N-dimethylformamidu se reakční směs míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Potom se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 5,§ ml-bezvodého pyridinu a k roztoku se přidá 102 mg (0,68 mmol) methylesteru kyseliny p-aminobenzoové (Aldrich). Po 2 hodinách za teploty místnosti se reakční směs zředí přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se použitím 100 ml ethylesteru kyseliny octové, získaný organický roztok se promyje třemi podíly po 100 ml 1 H roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát použitím 100 ml nasyceného vodného roztoku hyárogenuhličítánu sodného, organická fáfce se oddělí a zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s 20% ethylesteru kyseliny octové a získá se tak 226 mg (78%) sloučeniny, uvedené v nadpisu.

¹H-NMR (CDG1₃): 8,02 (d, J= 8,7 Hz, IH), 7,71 (m,

IH), 7,64 (d, J= 8,7 Hz, IH), 7,48 (d, l%8,0 Hz, IH), 7,407,10 (m, 7H), 6,11 (t, J= 4,5 Hz, IH), 3,90 (s, 3H), 2,42 (d, J= 4,5 Hz, 2H), 1,39 (s, 6H).

Mol.spektrum (DCI) m/e: 430 (MH⁺).

-73Příklad 49

Kyselina 4-5,6-dihydro-5,5-dimethy1-8-(2-fluorfenyl)· 2-naftalenylj-kar bony lj-aminoj-benzoová (I^g)

Za použití postupu, uvedeného pro přípravu 8-fenylderivátu I^a bylo získáno z 226 mg (0,527 mmol) sloučeniny I g 180 mg (82%) sloučeninym, jak je uvedena v nadpisu.

'H-NMR (DMSO-dg): £ 12,73 (s, IH), 10,43 (s, IH), 7,89-7,78 (m, 5H), 7,53 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,48-7,19 (m, 5H), 6,10 (t, J = 4,5 Hz, IH), 2,38 (d, J = 4,5 Hz, 2H),

1,33 (s, 6H).

^l3C-NMR (DMSO-dg): 166,89, 165,80, l6l,12,

147,85, 143,24, 133,08, 132,95, U2,57, 131,54, 130,18, 129,53, 129,48, 126,91, 125,37, 124,88, 124,29, 123,86, 119,42, 119,33, 115,75, 115,46, 37,89, 33,48, 27,75.

Mol.spektrum (DCI) m/e 416 (MH⁺)

IC (KBr): 2962, 1688, 1594, 1520 Analýza:

pro C₂gH2₂N₂0₃F .0,25 H₂0 vypočteno: 74,36 % C, 5,40 % H, 3,34 % N nalezeno: 74,50 % C, 5,40 % H, 3,17 % H

-74Příklad 50

Methylester kyseliny 5,5-dimethyl-8-oxo-5,8-dihydronaftalen-2-karboxylové kyseliny (XXXa)

Směs 2,00 g (8,60 mmol) sloučeniny vzorce XVI (viz γ schéma XXI), kde R znamená methylovou skupinu, 1,12 g (10,3 mmol) chlortrimethylsilanu a 1,70 g (11,2 mmol) l,8-diazabicyklo(5,4,0-undec-7-enu se v prostředí 10 ml bezvodého methylenchloridu zahřívá za míchání hodinu pod zpětným chladičem, po vychladnutí se zředí přidáním 75 ml diethyletheru, roztok se promyje použitím 20 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, 20 ml vody a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Obvyklým postupem získaný zbytek se suší ve vakuu, přidá se 30 ml acetonitrilu a

2,12 g (9,50 mmol) octanu palladnatého, reakční směs se míchá 16 hodin, přidá se další podíl 1,06 g (4,75 mmol) oct_gnu palladnatého a následuje další míchání po dobu 16 hodin. ?otom se směs filtruje vrstvou celitu, ta se promyje acetonitrilem, spojený filtrát se zahustí a zbytek se zředí vodou /30 ml). Riztok se extrahuje třikrát vždy do 30 ml etheru. Spojený roztok v etheru se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, po filtraci se filtrát zahustí a zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu, 1 : 20 ,až 1 : 5 Ve výtěžku 64% se takto získá 1,42 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, ve formě pevné látky.

-75(CDC1₃): <ΓL,50 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 6,41 (d, J= 10,2 Hz, ÍH), 6,94 (d, J= l0,2 Hz, ÍH), 7,62 (d, J_#= 8,2 Hz, ÍH), 8,22 (dd, J = 2,9, 8,2 Hz), ÍH), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, ÍH).

Mol.spektrum (DCI) m/e: 321 (ΜΗ⁴*),

Příklad 51

Methylester kyseliny 5,5,6-trimethyl-8-oxo-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-karboxylové (XXXIa)

COOMe

Do suspenze 724 mg (8,08 mmol) kyanidu měďného v 40 ml bezvodého etheru se pomalu přidává za chlazení na -50°C

11,5 ml (16,2 mmol) 1,4 M roztoku methyllithis v etheru, reakční směs se míchá hodinu, vychladí se na -78°C, pomalu se přidává 573 mg (4,04 mmol) fluoridu boritého a dále také pomalu roztok 930 mg (4,04 mmol) enonesteru XXXa v 10 ml ethetu. Po dalším míchání reakční směsi 45 minut se tato eozhasí přidáním 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, směs se extrahuje třikrát vždy do 30 ml etheru, spojený roztok v etheru se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí hexanu a ethylesteru kyseliny octové 20 : 1 až 5 : 1 a získá se tak ve výtěžku 25% 251 mg sloučeniny, uvedené v nadpise, jako pevná látka.

1H-NMR (CDCip 1,05 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,30, 1,44 (s, 3H v obou případech), 2,15-2,30 (m, ÍH), 2,55 (dd, J= 9,3, 17,5 Hz, 1H), 2,81 (dd, J= 4,5, 17,5 Hz, ÍH), 3,93

-76(s, 3H), 7,55 (d, J= 8,3 Hz, IH), 7,69 (dd, J= 1,9, 8,3 Hz, IH), 8,66 (d, J = 1,9 Hz, IH).

Mol.spektrum (DCI) m/e 247 (MH⁺).

Anály za pro C₁₅H₁₈O₃ vypočteno : C 73,15, H 7,37 nalezeno: C 72,78, H 7,31.

Příkled 52

Methylester kyseliny 5,5,6-trimethyl-8-fenyl-5,6-dihydro naftalen-2-karboxylové (XXXIIa)

COOMe

Do roztoku 390 mg (1,58 mmol) sloučeniny XXXIa v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za teploty -30°C přidá 1,05 ml (3,15 mmol) 3,0 M roztoku fenylmagnesiumbromidu v etheru, reakční směs se míchá 10 minut, a po zvýšení teploty na 0°G se v míchání pokračuje 20 minut.

K reakční směsi se přidá 20 ml nasyceného roztoku chlori du amonného a vše se extrahuje třikrát vždy do 25 ml ethylesteru kyselinyoctové. Spojený organický extrakt se promyje voddu (20 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, a po filtraci se filtrát zahustí. Ke zbytku se přidá 20 ml bezvodého benzenu a 50 mg kyseliny p-toluensulfonové, roztok se jjíchá 30 minut za zahřívání pod zpětným chladičem do varu, zahustí se a zbytek se čistí bleskovou chromatografií na sílikagelu za eluování směsi

-77ethylesteru kyseliny octové a hexanu, 1 : 20 až 1 : 10 a ve výtěžku 78% se takto připraví 380 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, ve formě nažloutlého oleje, (CDC1₃): <? l,01(d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,29,

1,36 (s, vždy 3 H), 2,35-2,43 (m, IH), 3,82 (s, 3H), 5,94 (d, j= 5,° Hz, IH), 7,33-7,42 (m, 5H), 7,43 (d, J= 8,1 Hz, IH), 7,69 (d, J= 1,8 Hz, IH), 7,90 (dd, J= 1,8, 8,1 Hz, IH).

Mol.spektrum (DCI), m/e 307 (MH⁺).

Analýza: pro θ₂₁Η2₂0₂ vypočteno: 82,32 % C, 7,24 % H nalezeno? 82,10 % C, 7,32 % H

Příklad 53

Kyselin® 5,5,6-trimethyl-8—feny 1-5,6-dihydronaftalen2-karboxylová (XVIIIe)

00H

Za teploty 6C°C se míchá 90 minut roztok 224 mg (0,73 mmol) sloučeniny XXXIIa a 3,7 ml (7,4 mmol) 2 N roztoku hydroxidu sodného v 7 ml tetrahydrofuranu a 7 ml methanolu po zahuštění reakční směsi ve vakuu za sníženého tlaku a okyselení přidáním 10 ml SQ N roztoku kyseliny chlorovodíkové se reakční směs extrahuje 3x do 20 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený extrakt v tomto rozpouštědle se pro

-78myje použitím 10 ml vody, po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se filtrát zahustí a krystslizací zbytku z etheru a hexanu se získá 220 mg produktu, tedy v kvantitativním výtěžku, ve formě pevné látky.

^H-NMR (CDC1₃): (Γ 1,02 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31,

1,37 (s, 3H v obou případech), 2,35-2,45 (m, IH), 5,95 (a, J = 5,1 Hz, IH), 7m30-7,40 (m, 5H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,73 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,94 (dd, 1,9, 8,1 HZ, IH).

Mol.spektrum (DCI) sa/a : 293 (NH⁺).

Analýza:

pro ^C20¾0θ2· 1^0 vypočteno: 81,53 % C, 6,93 % H nalezeno: 81,68 % C, 6,86 % H

Příklad 54

Methylester kyseliny 4-{£(5,6-dihydro-5,5,6-trimethyl8-fenyl-2-naftalenyl)-karbonylj-amino\-benzoové (I^d)

COOMe

Do roztoku 206 mg (0,71 mmol) sloučeniny XVIIIe v 4 ml methylenchloridu se přidá 179 mg (1,41 mmol) oxalylchloridu a kapka dimethylformamidu při 0°C, roztok se potom míchá 2 hodiny za chlazení na 0°C a hodinu za teploty místnosti. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek vysuší ve vakuu, ke zbytku se přidá 128 mg (0,85 mmol) methylesteru kyseliny p-aminobenzoové a 4 ml bezvodého pyridinu, reakční směs takto připravená se míchá 18 hodin

-79za teploty místnosti, rozppuštědlo se oddestiluje, zbytek se zředí přidáním 20 ml 1 S roztoku kyseliny chlorovodíkové s následnou extrakcí třikrát do 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organický spojený extrakt se vysuší befcvodým síranem hořečnatým, a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí hexanu a ethylesteru kyseliny octové 10:1 až g : 1 a získá se tím ve výtěžku 78% 234 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise. Produkt se takto získá ve formě pěny.

γ—* ^H-NMR (CDC1₃): J 1,03 (d, 7,1 Hz, 3H), 1,30, 1,37 (s» 3H _v obou případech), 2,35-2,45 (m, IH), 3,90 (s, 3H), 5,98 (d, J = 5,0 Hz, IH), 7,30-7,41 (m, 5H), 7,46 (d, J=

8,1 Hz, IH), 7,51 (d, J= 1,8 Hz, IH), 7,65 (d, J= 8,7 Hz, IH), 7,72 (dd, J= 1,8, 8,1 Hz, IH), 7,97 a 8,00 (s více než d, J = 8,7 Hz, 3H).

Mol.spek trum (LCi) m/e : 426 (MH⁺).

Analyža pro Ο^θΗ^ΝΟ^ 0,5 H^O vypočteno : 77,39 % C, 6,50 % H, 3,22 % N nalezeno: 77^34 % C, 6,19 %KH, 3,33 % N.

Příklad 55

Kyselina 4- ££(5,6-dihydro-5,5,6-trimethyl-8-fenyl-2-naftalenyl)-kar bonyíl -aminoA-benzoová (I^d) _iX^/%^C00H

ml (5,30 mmol) 2 N roztoku hydroxidu sodného se v prostředí 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml methanolu míehá za teploty místnosti 16 hodino Takto získaný roztok se okyselí přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a zahustí se za sníženého tlaku, Zbytek se zředí přidáním 20 ml vody, pevný vyloučený podíl se odsaje a triturováním s etherem se získá ve výtěžku 59% 127 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise ve formě mírně žlutého produktu.

Mol.spektrum (DCI) m/e 411 (MH⁺).

Analýza pro Ο^γίί-^ΝΟ^ .0,5 H^O vypočteno: 77,12 % C, 6,23 % H, 3,33 % N náleženo: 77,41 % C, 6,05 % H, 3,26 % N

Příklad 56

Methylester kyseliny 5,5,7-trimethyl-8-oxo-5,6,7,8—--tetrahydro naft alen-2-kar boxy lové (XXXVa)

COOMe

-81Do roz-fcoku 0,60 g (2y.58 mmol) sloučeniny vzorce XVI γ (schéma XXII), kde R znamená methylovou skupinu, v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 1 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné se přidá 2,71 ml (2,71 mmol) 1 M roztoku bis-(trimethylsilyl)-amidu v hexanu za chlazení na -78°G a pod dusíkem. Reakční směs se míchá 2 hodiny, teplota se nechá vystoupit na -40°C a přidá se 0,73 g (5,l6 mmol) methyljodiduo Reakční směs se znovu míxhá 2,5 hodin, rozloží se přidánígt 20 ml nasyceného-roztoku chloridu amonného, extrahuje se dvakrát do 30 ml ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování .směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu 1 : 30 až 1 : 10. Získá se tím ve výtěžku 81% 516 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise ve formě bílé pevné látky.

^H-NMR (CDC1₃)í <íí,27 (d, J = 6,6 Ha, 3H), 1,40, 145 (s, v obou případech 3 H), 1,91 (d, J = 2,0 Hz, IH), 1,94 (s, IH), 2,78-2,91 (m, IH), 3,93 (s, 3H), 7,50 (d, J= 8,2 Hz, IH), 8,16 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, IH), 8,64 (d, J é 1,9 Hz,

IH).

Mol.spektrum (DCI) m/e: 247 Analýza pro Ο₁₅Κ_1θΟ₃ vypočteno: 73,15 % C, 7,37 % H nalezeno: 73,15 % C, 7,51 % H

Příklad 57

Methylester kyseliny 5,5,7-trimethyl-8-fenyl-5,6-dihydronaftalen-2-karboxylové kyseliny (XXXVIa)

Do roztoku 500 mg (2,03 mmol) ketonu vzorce XXXVa v 20 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidává 1,35 ml (4,06 mmol) 3,0 M roztoku fenylmagnesiumbromidu za teploty 0°C.

Za teto teploty se červená reakční směs míchá hodinu, rozloží se přidáním 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a vše se extrahuje třikrát vždy do 25 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a obvyklým způsobem získaný zbytek se zředí přidáním 10 ml benzenu a po přidání 0,1 g kyseliny p-toluensulfonové se reakční směs zahřívá za míchání do varu pod zpětným chladičem 30 minut. Rozpouštědlo se zahustí, zbytek se potom čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru do 1 : 30 do 1 : 10. Ve výtěžku 6l% se takto připraví 370 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

^H-NMR (CDG1₃V JI,35 (s, 6H), 1,73 (s, 3H), 2,31 (s,

2H, 3,77 (s, 3H), 7,17 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7y29-7,45 (m, 5H),

7,80 (dd, J = 1,8, 8,0 Hz, IH).

Mol.hmotnost (DCI) m/e: 307

Příklad 58

Kyselina 5,5,7-trimethyl-8-fenyl-5,6-dihydronaftalen-2karboxylová

Roztok 180 mg (0,62 mmol) sloučeniny XXXVIa a 1,22 ml (2 mmol) 1 H roztoku hydroxidu sodného v 5 ml tetrahydrofuranu se po přidání 2 ml methanolu míchá za teploty 60°C 3 hodiny. Po zahuštění na objem asi 3 ml za sníženého tlaku a zředění zbytku přidáním 10 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové se směs extrahuje dvěma dávkami ethylesteru kyseliny octové spojený extrakt se promyje 10 ml vody, a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a obvyklém zpracování se zahuštěnímiizolujr ve výtěžku 83% 150 mg kyseliny, uvedené v nadpise v pevné formě.

^H-NMR (CDC1₃): (fL,35 (s,6H), 1,73 (s, 3H), 2,32 (s,

2H), 7,15 (á, J= 6,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,35

7,45 (m, 4H), 7,86 (dd, J= 1,6, 8,0 Hz, 1H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 293 (MH⁺).

Analýza pro C₂₀H2q0₂.0,25 E^O vypočteno: 80,91 % C, 6,96 % H nalezeno: 81,01 % C, 6,82 % H příklad 59

Methylester kyseliny 4-[£(5,6-dihydro-5,5,7-tr^methyl-8-fenyl-2.naftalenyl)-karbonyl^-amino'r-benzoové (I e)

Do roztoku 171 mg (0,59 mmol) kyseliny XVIII v 4 ml methylenchloridu se přidá 150 mg (1,18 mmol) oxalylchloridu a kapka dimethylformamidu za chlazení na 0°C a takto se roztok míchá hodinu, dále pak 16 hodin za teploty místnosti.

Po oddestilování rozpouštědla se zbytek vysuší ve vakuu, přidá se 98 mg (0,65 mmol) methylesteru kyseliny p-amiaobenzoové, 3 ml bezvodého pyridinu a reakční směs se míchá za teploty místnosti 18 hodin. Zbytek po oddestilování rozpouštědla se zředí přidáním 20 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové s následnou extrakcí třikrát do 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organický spojený extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, po filtraci se filtrát zahustí a zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí hexanu a ethylesteru kyseliny octové 20 : 1 až 5 : 1; získá se tím ve výtěžku 78% 149 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpisemv olejovité formě.

^H-NMR (CDC1₃) 1,37 (s, 6H), 1,75 (s, 3H), 2,34 (s, 2H),

3,90 (s, 3H), 7,Ο9)ά, J = 1,8 Hz, IH), 7,18 (bd, J = 6,8 Hz, 2H), 7,33-7m46 (m, 4H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 a 7,67 (d nad bs) J = 1,9 Hz, IH), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 426 MH⁺).

Příklad 60

Kyselina 4- |[(5 ,6-dihydro-5,5,7-trimethyl-8-fenyl-2-naftalenyl)-karbonyí]-aminol-benzoová

Směs 97 mg (0,23 mmol) sloučeniny I e a 1,15 ml (2,30 mmol) 2 N roztoku hydroxidu sodného, 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml methanolu se míchá 12 hodin za teploty místnosti, .vzniklý roztok se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vše se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek^e zředí přidáním 10 ml vody, vše se extrahuje dvakrát do 15 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a dále se obvyklým postupem získá po odpaření zbytek který se trituruje se směsí diethyletheru a hexanu za vzniku 77 mg (výtěžek 82%) produktu ve formě bílé pevné látky.

^H-NMR (DMSO-dg: í 1,33 (s, 6H), 1,69 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 7102 (s, IH), 7,15 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,33-7,49 (m, 4H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,87 (d,

J = 8,6 Hz, 2H).

Mol,hmotnost (DCI) ςι/β 412 (MH⁺)

Analýza pro C^íL-NO^ .0,25 HgO vypočteno: 77,95 % C, 6,18 % H, 3,37 % N nalezeno: 77,93 % C, 6,01 % H, 3,27 % N

Příklad 6l

Methylester kyseliny 10,10-dimethyl-9-oxo-5,S-8a,9,10,10ahexahydroanthracen-2-karboxylové (XXXVIIa)

SmŠs 500 mg (2,17 mmol) enonu XXXa a 260 mg (1,95 mmol) chloridu hlinité jo v 10 ml bezvodého toluenu se nasytí za chlazení na -78°C1,3-butadienem a po míchání 18 hodin za teploty místnosti se směs zředí přidáním 20ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po trojnásobné extrakci do vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové se spojený extrakt promyje 20ti ml vody s nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, po filtraci se filtrát zahustí a zbytek se čistí bleskovou chromatografií na gilikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu od 1 : 20 až 1 : 5. Sako olej se získá ve výtěžku 100% 638 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

'•H-NMR (CDCl^) ol, 45, 1,49 (s, v obou případech 3 H), 1,60-1,75 (m, IH), 2,10-2,30 (m, 3H), 2,99-3,06 (bd, J =

Hz, IH), 3,29 (bs, IH), 3,91 (s, 3H), 5,53-5,58 (m, IH), 5,70-5,76 (m, IH), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, IH), 8,l6 (dd,

J = 1,8, 8,2 Hz, IH), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, IH).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 285 (MH⁺).

Analýza pro ^c1q^H20°3 vypočteno: 76,03 % C, 7,09 % H nalezeno: 75,73 % C, 7,25 % H

-87Příklad 62

Methylester kyseliny l0,10-dimethyl-9-fenyl-5,8,10,10atetrahydroanthracen-2-karboxylové (XXXVIIIa)

Do roztoku 600 mg (2,11 mmol) sloučeniny XlXVIIa v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pomalu přidává 1,76 ml (5,28 mmol 3,0 M roztoku fenylmagnesiumbromidu v etheru za chlazení na -30°C, reakční směs se míchá 15 minut, teplota se nechá vystoupit pomalu během 20 minut na 0°C a potom se reakční směs rozloží přidáním 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a vše se extrahuje třikrát do 30 ml etheru. Spojený extrakt se po vysušení bezvodým síranem hořečnatým filtruje, filtrát se zahustí a zbytek se částečně vyčisgí bleskovou chromatografií na sílikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu 1 : 20 až 1 : 5; získá se tím 520 ml surového alkoholu, ke kterému se přidá 10 ml bezvodého benzenu a 50 mg kyseliny p-toluensulfonové a takto připravený roztok se za míchání zahřívá 3 hodiny do varu pod zpětným chladičem.

Poté se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se čistí bleskovou chromatografií na sílikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu 1 : 20 až 1 : 5. Ve výtěžku 36% se takto získá ve formě oleje 265 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

(CDC1₃) (f 1,34, 1,44 (s, vždy 3 H), 1,92-2,05 (m, IH), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H),

-885,55-5,78 (m, 2H), 7,16 (d, j = 6,8 Hz, 2H), 7,31 (d,

J= 1,7 Hz, IH), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,82 (dd, J= 1,7, 8,0 Hz, IH)

Příklad 63

Kyselina 10,10-dimethyl-9-fenyl-5,8,10,lOa-tetrahydroanthracen-2-karboxylová (XVIIIa)

Roztok 260 mg (0,75 mmol) sloučeniny XXXVIIIa a

2,5 ml (7,5 mmol) 3 N roztoku hydroxidu sodného se v prostředí 10 ml methanolu míchá 3 hodiny za teploty 80°C. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek okyselí přidáním 1 H roztoku kyseliny chlorovodíkovo a po extrakci do ethylesteru kyseliny octové (3 podíly po 30 ml) se spojený organický výtřepek promyje použitím 25D ml vody.

Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a obvyklém zpracování se zahuštěním získá takto ve výtěžku 95% 234 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

^H-NMR (CDC1₃) S 1,34, 1,44 (s, vždy 3H), 1,93-2,05 (m, IH), 2,25- 2,37 (m, IH), 2,41 (dd, J = 5,0, 11,9 Hz, IH), 2,65-2,80 (m, 2H), 5,60-5,70 (m, 2H), 7,14 (d, J =

6,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,36-7,46 (m, 4 H), 7,85 (dd, J = 1,8, 8,0 Hz, 1H)_T

Mol.spektrum (DCI) m/e 331 (MH⁺).

-89Analyza pro ^C23¾2⁰2 vypočteno: 83,6l % C, 6,71 % H nalezeno: 83,25 % C, 6,86 % H

Příklad 64

Methylester kyseliny 4-j£(5,8,l0,10a-tetrahydro-10,l0dimethyl-S-fenyl-2-anthracenyl)rkarbonyíl -amino -benzoové (I³f) ^{J 3}

COOMe

K roztoku 225 mg (0,68 mmol) kyseliny XVIIIa v 4 ml methylenchloridusse přidá 172 mg (1,36 mmol) oxalylchloridu a kapka dimethylformamidu za chlazení na 0°C a za této teploty se roztok míchá 2 hodiny, dále pak hodinu za teploty místnosti. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek suší ve vakuu, zředí se přidáním 2 ml bezvodého pyridinu a po přivání 122 mg (0,81 mmol) se reakční směs míchá 16 hodin za teploty místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se zředí přidáním 20 ml 1 lí roztoku kyseliny chlorovodíkové a vše se extrahuje třikrát vždy do 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Extrakty se spojí, vše se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahus tí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí hexanu a ethylesteru kyseliny octové 20 : 1 až 5 : 1? získá se tím ve výtěžku 67% 210 mg sloučeniny, uvedené v nadpise_o

-90H-NMR (CDCl^): 1,36, 1,45 (s, vždy 3 H), 1,952,05 (m, IH), 2,33 (dt, J » 4,6, 16,1 Hz, IH), 2,44 (dd, J = 5,1, 12,C Hz, IH), 2,65-2,82 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,60-5,73 (m, 2H), 7,09 (d, J » 1,9 Hz, IH), 7,18 (bd,

J = 6,7 Hz, 2H), 7,33-7,47 (m, 4H), 7,59-7,65 (m, 3H), 7,70 (bs, IH), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H.

Mol.hmotnost (DCI) m/e 464 (MH⁺).

Příklad 65

Kyselina 4-^[(5,8,10,10a-tetrahydro-l0,10-dimethyl-9-fenyl-2-anthracenyl) -karbonyíj -aminoj-benzoová (I^f)

Roztok 210 mg (0,45 mmol) esteru I^f a 225 mg (0,92 mmolddibutylstanioxidu v 5 ml toluenu (bezvodého) se míchá 2 dngi za zahřívání pod zpětným chladičem do varu, potom se do reakční směsi přidá 20 ml 1 N roztoku kyseliny chloro vodíkové a vše se extrahuje třemi podíly po 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený extrakt se promyje 10ti ml vody a zahustí se asi na objem 20 ml. Roztok se dále pak míchá 30 minut s 10 ml 20%ního roztoku fluoridu draselného, následuje extrakce dvakrát do 20 ml ethylesteru kyseliny octové, extrakty se spojí a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým filtraci atd. se zahuštěním získá zbytek, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluová-91ní směsí methanolu a methylenchloridu 1 : 100 až 1 : 5.

Ve výtěžku 35% se takto získá 72 mg sloučeniny jež je uvedena v nadpise ve formě pevné žluté látky.

^H-NMR (DMSO-dg) íT 1,30, 1,41 (s,vždy 3 H), 1,85 (bt, J = 12,1 Hz, 1H), 2,28-2,35 (m, 1H), 2,41 (dd, J =

5,0, 11,5 Hz, ÍH), 2,55 (bd, J = 19,1 Hz, ÍH), 2,75 (bd,

J = 19,1 Hz, 1H), 5,60-5,80 (m, 2H), 7,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,35-7,48 (m, 4H), 7,73 (dd, J « 1,9, 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d,

J = 8,8 Hz, 2 H)m 3.0,35 (s, ÍH). =

Mol.hmotnost (DCI) m/e 450 (MH⁺).

Analýza pro Ο^θΗ^γΝΟ^. 0,75 HgO vypočteno: 77,81 % C, 6,20 % H, 3,02 % N nalezeno: 78,09 % C, 5,99 % H, 3,14 % N

Příklad 66

4,4-Dimethyl-7-kod-l-tetralon (XXXIX)

Roztok 1,82 g (10,0 mmol) 4,4-dimethyl-7-amino-l-tetralonu (XII) v 4,69 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zředí přidáním 3,13 ml ledově vychlazené vody a v lázni led se solí se reakční směs vychladí na 0°C. Potom se reakční směs diazotuje přikapáváním roztoku 0,76 g (11,0 mmol) dusitanu sodného za neustálého míchání; použije se k rozpuštění dusitanu 3,13 ml vody a teplota při reakci se udržuje v rozmegí 0 až 5°C. Reakční směs se míchá 15 minut, přidá se roztok 3,63 g (21,9 mmol) jodidu draselného v 18,8 ml vody, reakční směs se ponechá stát 30 minut a vyloučený temně zbarvený gumovitý produkt se extrahuje do 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organický roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s obs_ahem

-925% ethylesteru kyseliny octové. Získá se tak ve výtěžku 54% 1,56 g sloučeniny, uvedené v nadpise:

^Ή-ΝΜΗ (CDCl^): <T 8,33 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,82(dd, J = 8,3, 2,0 Hz, IH), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, IH), 2,72 (t,

J = 6,8 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/w 301 (MH⁺).

Příklad 67

Methylester kyseliny vinylbenzoové

Do roztoku 2,18 g (14,7 mmol) kyseliny 4-vinylbenzoové v 14,0 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 2,46 g (16,2 mmol) l,8-aiazabicyklo(5.4.0)undec-7-enu a 3,13 g (22,1 mmol) jodomethanu, to vše za chlazení na 0°C. Teplota reakční směsi se potom nechá vystoupit na pokojovou, směs se míchá 3 hodiny, přidá se 100 ml ethylesteru kyseliny octové a roztok se promyje použitím 50 ml solanky. Organická fáze se po oddělení zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití soustavy hexan s obsahem 5% ethylesteru kyseliny octové. Ve výtěžku 44% se získá 1,05 g sloučeniny, uvedené v nadpisu.

¹H-NMR (CDC1₃): 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,76 (m, IH), 5,87 (d, J = 17,6 Hz) IH), 5,38 (d, J = 11,0 Hz, IH), 3,91 (s, 3H).

Mol.hmotnost (DCI δ m/e 163 (M⁺).

-93Methylester kyseliny 4-//(B)-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dime thyž-8 -oxo)-2-naftalenylJ-vinyl) -benzoové (XLa)

Příklad 68

liny 4-vinylbenzoové v 16,0 ml dimethylformamidu se při+dá 5S mg (0,259 mmol) octanu palladnatého, 1,49 g (5,17 mmol) hydrátu tetrabutylamoniumchloridu a 1,09 g (12,9 mmol) hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se zahřívá 4 hodiny na 70°C, dále pak se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Zředí se přidáním 50 ml ethylesteru kyseliny octové, získaný roztok se promyje použitím 50 ml solanky, organická oddělená fáze se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu s obsahem 10% ethylesteru kyseliny octové. Ve výtěžku 75% se takto připraví 1,29 g sloučeniny, uvedené v nadpise· ^-H-NMR (CDClj: 8,19 (d, J = 1,7 Hz, IH), 8,04 (d,

J =	8,2 Hz, 2H), é	j,69 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz,	IH), 7,57 (d, J=
8,2	Hz, 2H), 7,45	(d, J = 8,1 Hz,	IH), 7,21	(s, 2H), 3,93
(s,	3H), 2,76 (t,	J= 6,8 Hz, 2H),	2,05 (t,	J= 6,8,HB, 2H), 1,41
(s,	6H).
	Mol.hmotnost	(DCI) m/e: 335	(MH+).

-94Příklad 69

Methylester kyseliny 4-{l(S)-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethy1-8-feny1-8-hydroxy)-2-naftalenylj-vinyl\-benzoové (XLIa)

-

Za použití postupu pro přípravu 8-denylderivátu XVIIa bylo získáno z 1,29 g (3,86 mmol) slohčeniny XLa 1,39 g (výtěžek 87%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

¹H-NMR (CDC1₃)í 6 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (m,

5H), 7,31 (s, 5H), 7,03 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,22 (m, 2H)

1,85 (m, IH), 1,60 (m, IH), 1,40 (s, 3H), 1,35 (s, 3H)

Přiklad 70

Kyselina 4-^[(^)-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2naftalenylj -vinylj -benzoová (1¹¼)

P

COOH

-95Do roztoku 1,38 g (3,35 mmol) sloučeniny XEI v 20 ml toluenu se přidá 20 mg kyseliny p-toluensulfonové, reakční směs se zahřívá 0,5 hodin na 70°C, ochladí se a zahustí ve vakuu Zbytek se potom rozpustí v 20 ml směsi ethanolu a tetrahydrofur_anu 1 : 1 a za teploty místnosti se připustí 3,37 ml (33,7 mmol) 10 N roztoku hydroxidu sodného.

Po 16 hodinách se přidá nadbytek, tedy 75 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, sraženina, jež se tím vyloučí,se odsaje a získá se tak ve výtěžku 97% 1,23 g sloučeniny, uvedené v nadpise₀ (DMSO-dg): <Tl2,87 (s, IH), 7,85 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, IH), 7,47-7,24,(m, 7H), 7,07 (m, 2H), 6,00 (t, J = 4,5 Hz, IH), 2,30 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,28 (s, oH).

¹³G-NMR (DMSO-dg): 167,02, 145,09, 141, 35, 140,1$,

138,59, 134,22, 133,52, 130, 96, 129,66, 129,34, 128,52, 128,33, 127,31, 126,87, 126,65, 126,45, 125,30, 124,69, 124,46, 38,23, 33,29, 27,89.

Mol.hmotnost (DGI) m/e (MH⁺): 381 (MH⁺).

IČ (KBr): 2922, 2818, 1684, 1604 cm”¹.

Analýza pro ^C27^>4°2· H^O vypočteno: 82,69 % C, 6,50 % H nalezeno: 83,00 % C, 6,41 % H

Příklad 71

Kyselina 4- ^5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylj -karbony^ -sulfamyl|-benzoová (I^a)

COOH

-96Do roztoku 119 mg (0,430 mmol) sloučeniny XVIIIa v 5,0 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 0,13 ml (1,5 mmol) oxalylchloridu a za teploty 0°C ještě 2 kapky H,N-dimethylformamidu. Heakční směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny, zahustí se potom ve vakuu, zbytek se rozpustí v bezvodém pyridinu (5,0 ml) a přidá se 66 mg (0,43 mmol) kyseliny 4-merkaptobenzoové. Po 3 hodinách stání za teploty místnosti se reakční směs zředí přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vše se extrahuje do 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organický roztok se promyje třikrát vždy po 50 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy za použití 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, oddělená organická fáze se zahustí ve vakuu a zbytek se chromátografuje na silikagelu. Eluování: 5% methanolu v methylenchiorinu. Ve výtěžku 23% se izoluje 40 mg sloučeniny, uvedené v nadpise ¹H-NMR (DMSC)_Í 7,98 (d,

J = 8,1, 2,0 Hz, IH), 7,62 (d,

J = 8,2 Hz, 2H), 7,48-7,27 (m, IH), 2,38 (d, J = 4,5 Hz, 2H),

Mol.hmotnost (DCI) m/e

IČ (KBr): 3440, 2962, 1684

J= 8,3 Hz, 2H), J= 8,2 Hz, IH), 6H), 6,11 (t, J 1,33 (s, 6H), 415 (MH⁺) , 1494 cm”¹.

7,91 (dd, 7,56 (d, =4,5 Hz,

Analýza pro ^26¾2θ3^ * vypočteno: 71,60 % C, 5,64 % H nalezeno: 71,65 % C, 5,44 % H

Příklad 72 terč.-Butylester kyseliny 4-[l£(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-oxo)-2-naftalenylj sulfamy^j-karbonylr-benzoové kyseliny (XLIVa)

-970

K roztoku 122 mg (0,550 mmol) mono-terc.-butylesteru kyseliny tereftalové v 5,0 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 0,17 ml (1,95 mmol) oxalylchloridu a za teploty 0°C ještě 2 kapky N, N-dimethylformamidu. Reakční směs se dále míchá 2 hodiny za teploty místnosti, zahustí se ve vakuu, zbytek se rozpustí v 5,0 ml bezvodého pyridinu a přidá se 113 mg (0,550 mmol) 4^i4-dimethyl-7-merkapto-l-tetralonu (XLIII). Po dvou hodinách uchovávání za teploty místnosti se směs zředí přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se do 50 ml ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se promyje třikrát vždy použitím 50 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát po 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, na čež se oddělená organická fáze zahustí ve vakuu. Chromatografováním zbytku na silikagelu s eluováním hexanem s obsahem 10% ethylesteru kyseliny ofctové se připraví ve výtěžku 35% mg sloučeniny, uvedené v nadpise., ^ΧΗ-ΝΜΗ (CDC1₃): θ,ΐβ (d, J = 1,8 Hz, IH), 8,118,03 (m, 4H), 7,67 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, IH), 7,54 (d,

J = 8,5 Hz, IH), 2,77 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,63 (s, 9H), 1,44 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e M-C.H_Q + H⁺).

-98terč.-Butylester kyseliny 4-[££(5,6,7,8-tetrahydrp-5,5_dimethyl-8-fenyl-8-hydroxy)-2-naf talenylj-sulfamylj -karbonyl benzoové (XLVa)

Příklad 73

Za použití postupu pro přípravu 8-fenylderivátu XVIIa bylo připraveno z 80 mg (0,19 mmol) sloučeniny XLIVa ve výtěžku 50% 46 mg sloučeniny, uvedené v nadpisu.

(CDC1₃): £ 8,03 (m, 4H), 7,52 (d, J=8,2 Hz,

1H), 7,43 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 6H), 2,302,10, ( m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (s, 9H), 1,45 (s, 3H),

1,37 (s, 3E).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 471 (MH⁺).

Příklad 74

Kyselina 4-|ζ[( 5,6-dihy dro-5,5-dime thy 1-8-f enyl) -2-»aaf teleny Ϊ1 -sulfamylj-karbonyl^-benzoová (I^a)

GOOH

K roztoku 46 mg (0,094 mmol) sloučeniny XLVa v 5,0 ml toluenu se přidá několik miligramů (asi 3) kyseliny p-toluensulfonove, reakční směs se zahřívá 30 minut na 70°C, ochladí se a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 2,0 ml methylenchloridu, za teploty místnosti se přidá 0,08 ml kyseliny trifluoroctové a za l6 hodin se reakční směs zředí 20 ml ethylesteru kyseliny octové a roztok se promyje použitím 20 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po odděle ní organické fáze se tato vysuší bezvodým síranem hořečnatým a obvyklým způsobem po zahuštění filtrátu ve vakuu se ve výtěžku 87% získá 34 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

^H-NHR (DMSO-dg): <T8,03 (m, 4H), 7,53 (d, J= 8,1 Hz, IH), 7,43-7,30 (m, 6H), 6,96 (d, J= 1,9 Hz, IH), 6,07 (t,

J = 4,5 Hz, IH), 2,36 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,18 (s, 6K).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 415 (MH⁺).

IČ (KBr): 3432, 2962, 1680, 1202.

Analýza:

pro ^C26^2^3^S * °>³5 HgO vypočteno: C 74,21 %, H 5,44 % nalezeno: C 74,18 %, H 5,22 %

Příklad 75

Ethylester kyseliny 2-naftalenylj-ethyl

4- |ČÍ5,6-dihydro-5,5-dimethy1-8-fenyl)-benzoové

-100-

Do míchaného roztoku 118 mg (0,290 mmol) sloučeniny I^a v 7,0 ml toluenu se přidá 15 mg 5% palladia na uhličitanu vápenatém, otráveného olovem (lindlarův katalyzátor za tlaku 300 kPa. Po 16 hodinách se reakční směs filtruje vrstvou celitu, filtrát se zahustí ve vakuu a získá se tak ve výtěžku 50% 60 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

(CDC1₃): J~7,93 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,30 (m, 6H)m

7,18 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, IH), 6,81 (d, J= 1,8 Hz, IH), 5,97 (t, J= 4,5 Hz, IH), 4,38 (q, J=7,l Hz, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,34 (d, J= 4,5 Hz, 2Ή), 1,42 (t, J= 7,1 Hz, 3K), 1,33 (s, 6K).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 413 (MH⁺).

Příklad 76

Kyselina 4- ^_[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-S-fenyl)-2-naftalenylj-ethyl^-benzoová (I^a)

COOH

-101Do roztoku 60 mg (0,146 mmol)ethylesteru kyseliny 4- [[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenyl3ethylj-benzoové v 5,0 ml ethanolu se přidá 0,20 ml (2,0 mmol) 10 N roztoku hydroxidu sodného, po hodině a’za teploty 70°C se přidá nadbytek, tedy 20 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, našež se odsátím vyloučené sraženiny získá ve výtěžku 99% 59 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

^Ή-ΝΜΗ (DMSO-dg): f 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,387,29 (ra, 3H), 7,25 (d, J p= 8,2 Hz, 2H), 7,21-7,10 (m, 4H), 6,62 (d, J = 1,7 Hz, IH), 5,93 (t, J = 4,5 Hz, IH), 2,78 (m, 4H), 2,25 (d, J = 4m5 Hz, 2H), 1,24 (s, 6’H).

Mol.hmotnost (CDI) m/e 383 (MH⁺).

IČ (KBr): 2956, 1688, l6l0, 1422 cm¹.

Analýza pro ^7¾¾ vypočteno: 84,78 % C, 6,85 % H nalezeno: 84,53 % C, 6,81 % H

Příklad 77

Methylester kyseliny 2-naftalenylí -thioka

4-|£|( 5,6-dihydr o-5,5-dimethyl-8-f enyl) rbonyl^ -aminoj-benzoové

Do roztoku 285 mg (0,693 mmol) sloučeniny I a v 6,0 ml tetrahydrofuranu se vnese 205 mg (0,461) sirníku fosfo-102račného, reakční směs se zahřívá 45 minut do varu pod zpětným chladičem, zahustí se, zbytek se zředí přidáním 50 ml methylenchloridu a roztok se promyje dvakrát použitím vždy 50 ml 5%níto roztoku uhličitanu sodného. Potom se organická oddělená fáze zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s 10% ethylesteru kyseliny octové. Ve výtěžku 30% se takto připraví 88 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise_o ¹H-NMR (CDClj; 8,92 (s, IH), 8,05 (á, J = 8,6 Hz, 2H),

7,74 (ddm J = 8,2, 1,8 Hz, IH), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, IH),

7,33 (m, 8H), 6,07 (t, J = 4,5 Hz, IH), 3,92 (s, 3H), 2,38 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DVI) m/e 428 (MH⁺).

Příklad 78

-benzoová (I^a)

Kyseliny 4- \f[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl_8-fenyl)-2-nafta..TA.

lény11 -thiokarbonyíl-amino

COOH

Za použití postupu pro přípravu 8-fenylderivátu I^a bylo získáno z 80 mg (0,186 51510I) methylesterů kyseliny 4-[SÍ( 5,6-dihydr o-5,5-dime thy 1-8-f enyl) -2-naf talenyl] -thiokar bony lij-amino^-benzoové ve výtěžku 90% 69 mg sloučeniny < jak ge uvedena v nadpise.

-103^Ή-ΝΜΗ (DMSO-dg) :^12,88 (s, IH), 11,89 (s, IH), 7,87 (m, 4H), 7,60 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, IH), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,35 (m, 6H), 6,07 (t, J = 4,5 Hz, IH), 2,35 (d,

J = 4,5 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e (MH⁺): 414

IČ (KBr): 2922, 1688, l6O6, 1514 cm¹.

Analýza pro ^C26^)°2^NS ·θ»^{3 H}2° vypočteno: 73,91 % C, 5,73 % H, 3,31 % N nalezeno: 73,60 % C, 5,76 % H, 3,21 % N

Příklad 79 .

5,6-Dihydro-5,5-dimethy1-2- [l-(trimethylsilyl)-oxaj-ethenyl8-fenylnafta^en (LVIa)

Do roztoku 2,73 g (9,89 mmol) sloučeniny XlXa z příkladu 32 v 10,0 ml bezvodého methýlenchloridu se přidá

1,80 g (11,87 mmol) l,8-diazabicyklo(5.4.0)undec7-enu a

1,18 g (10,9 mmol) chlortrimethylsilanu, reakční směs se zahřívá 2 hodiny v mírném varu pod zpětným chladičem a pak se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Směs se zředí přidáním 100 ml pentanu, vzniklý roztok se promyje použitím 50 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a stejného množst ví zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním filtrátu ve vakuu se takto získá ve výtěžku 92 % 3,17 g

-104produktu, jak je uveden v nadpise.

¹H-NMR (CDC1₃): cf 7,45 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, IH), 7,39-7,24 (m, 7H), 5,99 (t, J= 4,5 Hz, IH), 4,74 (d, J =

1,6 Hz, IH, 4,30 (d, J = 1,6 Hz, IH), 2,35 (d, J = 4,5 Hz,

2H), 1,34 (s, 6H), 0,14 (s, 9H).

Příklad 80

Methylester kyseliny 4- ££l(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-feny^-2_naftalenylj - kar bony l|-me thy ij benzoové (I²²a)

Do roztoku 864 mg (2,48 mmol) sloučeniny LVIa a 355 mg (1,65 mmol) methylesteru kyseliny 4-brombenzoové v 10,0 ml bezvodého benzenu se přidá 806 mg (2,6l mmol) tributylsta%ichloridu a 59 mg (0,074 mmol) sloučeniny vzorce PdGl₂[_P(o-CH₃C^H^)₃| ₂, připravené z 19,3 mg (0,074 mmol) bis-(acetonitril)-palladiumchloridi (aldrich) a

45,3 mg (0,149 mmol) tri-o-tolylfosfinu. Po 4 hodinách zahřívání k varu pod zpětným chladičem a ochlazení se reakční směs zředí přidáním 50 ml ethylesteru kyseliny octové a roztok se promyje použitím 50 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se dále chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s 5% ethylesteru kyseliny octové, čímž se získá ve výtěžku 39% 265 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

-105^H-NMR (CDC1₃: £ 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,87 (dd,

J = 8,2, 2,0 Hz, ÍH), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d,

J = 8,2 Hz, ÍH), 7,41 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,17 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,03 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,37 (d, J= 4,5 Hz, 2H), 1,35 (s, 6H)_e

Mol.hmotnost (DCI) m/e 411 (MH⁺).

Příklad 81

Kyselina 4- £(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenyl]-karbonyxj-methyl} benzoová (I^^a)

Do roztoku 200 mg (0,488 mmol) sloučeniny I a v bez vodém toluenu se přidá 364 mg (1,46 mmol) dibutylstanniosixu a po l6ti hodinách varu pod zpětným chladičem se reakční směs zahustí vebvakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za sluování methylenchloridem s obsahem 5% methanolu. Získá se tím 70 mg nečistého produktu s obsahem vedlejších produktů, _obsahujících cín. Dalším čistěním preparativni chromatografií na tenké vrstvě byl získán ve výtěžku 5% produkt, uvedený v nadpise, a to v množství 10 mg.

^H-NMR (DMSO-dg): J 7,99 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H) 7,82 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, ÍH), 7,49 (s, ÍH), 7,42 (m, 3H), 6,05 (t, J = 4,5 Hz, 1Ξ), 4,30 (s,

-1061H), 4,28 (s, IH), 2,34 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,31 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 397 (MH⁺).

Mol.hmotnost vysoce res.postupem, vypočteno 397,1804 nalezeno: 399,1816 odchylka 3,0 ppm.

Příklad 82

5,6-Dihydr$-5,5-dimethyl-2-hydr oxyme thy 1-8-fenylnaftalen (LVIIa)

Roztok 40 mg (1,0 mmol) práškovaného 95%ního hydridu hlinitolithného v 5,0 ml bezvodého diethyletheru se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, až se veškerý podíl hydridu dokonale rozpustí. Potom se pomalu přidává roztok 485 mg )1,66 mmol) sloučeniny XVIIIa v 5,0 ml bezvodého diethyletheru a za BOuminut se k reakční směsi přidá 20 ml ethylesteru kyseliny octové a 20 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se po oddělení vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním filtrátu ve vakuu se izoluje ve výtěžku 84% 368 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

^H-NMR (CDClj): 7,36 (m, 6H), 7,26 (m, IH), 7,02 (d, J= 1,8 Hz, IH), 5,99 (t, J = 4,5 Hz, IH), 4,55 (s, 2H),

-1072,05 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,34 (s, 6H),

Mol.hmotnost (DCI) m/e 247 (M⁺-0H).

Příklad 83

5,6-Dihydro-5,5-’dimethyl-2-brommethyl-8-fenylnaftalen (LVIIIa)

Do roztoku 1,36 g (4,09 mmol) bromidu uhličitého a 1,07 g (4,09 mmol) trifenylfosfinu v 20 ml bezvodého diethyletheru se přidá 900 mg (3,41 mmol) sloučeniny LVIIa a po 16 hodinách uchovávání za teploty místnosti se reakční směs filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se chro matografuje na sílikagelu za eluování hexanem s 3% ethylesteru kyseliny octové a ve výtěžku 71% se tek získá 790 mg ^sloučeniny, uvedené v nadpisu.

^H-NMR (CDC1₃): 7,39 (m, 6H), 7,27 (dd, J = 8,1,

1,8 Hz, IH), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, IH), 6,01 (t, J = 4,5 Hz, IH), 4,39 (s, 2H), 2,35 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,34 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 327 (MH⁺).

Příklad 84

Ethylester kyseliny 4-|^í(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl) 2-naftalenyl^-methyíl-oxyj-benfcoové (I²^a)

-108-

Lo roztoku 152 mg (0,917 mmol) ethylesteru kyseliny 4-hydroxybenzoové v 6,0 ml dimethyletheru ethylenglykolu se přidá za teploty místnosti 43 mg (1,05 mmol) 60%ního hydridu sodíku a za dalších 15 minut se přidá 330 mg (1,01 mmol) sloučeniny LVIIIa· Potom se za 16 hodin zředí reakční směs přidáním 50 ml ethylesteru kyseliny octové a roztok se promyje dvěma podíly po 50 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický roztok se p^tom zahustí ve vakuu ^a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s 10% ethylesteru kyseliny octové. Získá se tím ve výtěžku 17% 64 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

^H-NMH (CDG1₃): 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (m,

7H), 7,06 (s, IH), 6,92 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,01 (t, J = 4,5 Hz, IH), 4,96 (s, 2H), 4,34 (q, JE = 7,2 Hz, 2H), 2,36 (d,

J = 4,5 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,35 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 413 (MH⁺).

Příklad 85

Kyselina 4-|^[(5,6-dihydro-5>5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylj-methyj^-oxy^-benzoová (S^a)

-109-

C00H

Za použití postupu, uvedeného pro přípravu 8-fenyl4 25 z derivátu I a se z 64 mg (0,155 mmol) sloučeniny 1 a získalo ve výtěžku 84% 50 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

(DMSO-dg) £ 12,59 (s, IH), 7,83 (d, J= 8,8 Hz,

2H), 7,33 (m, 7H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,96 (s, IH), 5,99 (t, J = 4,5 Hz, IH), 5,04 (s, 2H), 2,30 (d, J = 4,5,Hz, 2H, 1,27 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e : 385 (MH⁺ř.

IČ (KBr) 2958, 1682, 1664, 1252 cm*¹)

Analýza pro ^C26¾4θ3· H^O vypočteno: 80,28 % C, 6,35 % H nalezeno: 80,41 % C, 6,23 % H

Přiklad 86

Kyselina 4- ^[(5,6-dihydro-5,5-dimethy 1-8-fenyl)-2-nafteleny lj -oxyj-methyll-benzoová (I²^a)

-110K roztoku 193 mg (0,772 mmol) sloučeniny XXVa z příkladu 38 v 5,0 ml dimethyletheru ethylenglykolu se přidár.36 mg (0,888 mmol) 60%ního hydridu sodíku, to za teploty místnosti, za 15 minut se dále vnese 195 mg,(0,848 mmol) methylesteru kyseliny p-hrommethylbenzoové a za 16 hodin za teploty místnosti se znovu přidá 36 mg (0,888 mmol) 60%ního hydridu sodíku.Reakční směs se zahřívá 24 hodin do varu pod zpětným chladičem, po vychladnutí se zředí přidáním 50 ml ethylesteru kyseliny octové a promyje dvěma podíly po 50 ml 1 H roztoku kyseliny chlorovodíkové. Potom se organická fáze zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluováním methylenchloridem s obsahem 5% methanolu. Výsledkem je 170 mg nečisté látky, která se rozpustí v 3 ml ethanolu a k roztoku se pčidá 20ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odsaje Výsledkem je 50 mg sloučeniny, uvedené v nadpisu, výtěžek: 16%.

^Ή-ΝΜΗ (DMSO-dg): & 12,95 (s, IH), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39-7,21 (m, 6H), 6,88 (dd J = 8,5, 2,7 Hz, IH), $,44 (d, J = 2,7 Hz, IH), 5,97 (t, J =

4,5 Hz, IH), 5,04 (s, 2H), 2,27 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,24 (srn 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 385 (MH⁺).

IČ (KBr): 3442, 1682, 1282 cm“¹.

Analýza pro .0,5 ^2° vypočteno: 80,59 % C, 6,58 % H nalezeno: 80,31 % C, 6,26 % H

Příklad 87

Methylester kyseliny 5,5-dimethyl-8-hydroxy-8-(2,4-dimethylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylové (XVIIa)

-111-

Za použití postupu, popsaného pro přípravu 8-(2-fluorfenyl)-derivátu XVII d se z 311 mg (1,34 mmol) sloučeniny XVIa získalo ve výtěžku 63% 284 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

(CDCl^): í 7,91 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, IH), 7,66 (s, IE), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, IH),

6,93 (s, IH), 3,80 (s, 3H), 2,76 (m, IH), 2,34 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,08 (m, IH), 1,63 (m, IH), 1,55 (s, 3K), 1,42 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).

Mol,hmotnost m/e: 339 (MH⁺)

Příklad 88

Kyselina 5,5-dimethy1-5,6-dihydro-8-(2,4-dime thyIfenyl)-naftalen-2-karboxylové (XVIIIh)

Za použití postupu, uvedeného pro přípravu 8-fenylderitátu XVIIIe bylo získáno z 311 mg (^,34 mmol ) sloučeniny

-112XVIIa 285 mg (63%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

^H-NMR (CDC1₃)í í 7,78 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, IH), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,18 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,06 (m, 3H),

5,86 (t, J = 4,5 Hz, IH), 2,35 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 307,

Příklad 89

Methylester kyseliny 4- [(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(2,4· dimethylfenyl)-2-naftalenyl^ -karbonyl]-amino^-benzoové (I³h) ^J

OOCHZa použití postupu, uvedeného pro přípravu 8-(2-fluorfenyl)-derivátu I³g bylo získáno z 221 mg (0,722 mmol) sloučeniny XVIIIh 67 mg (21%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

¹H-NMR (CDC1₃): cf 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (s, IH),

7,68 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, IH), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H),

7,47 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,15 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,06 (m, 3H), 5,93 (t, J = 4,5 Hz, IH), 3,90 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e : 440 (MH⁺).

-113Příklad. 90

Kyselina 4- ^ζ^5,6-dihydro-5,5-dimethy1-8-(2,4-dimethylfenyl)}-2 -naftalenyl]-karbonyl]-amino)-benzoová (I^H)

Za použití postupu, popsaného pro přípravu 8-fenyl-dBritátu I a bylo připraveno z 67 mg (0,153 mmol) sloučeniny I³h 61 mg sloučeniny, uvedené v nadpise, výtěžek odpovídá 94%.

¹H-NMR (DMSO-dg): 12,72 (s, IH), 10,40 (s, IH),

7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 ( m, 3H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,04 (m, 4H), 5,88 (t, J = 4,5 Hz, IH), 2,38 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,41 (á, 3H), 1,29 (s, 3H),

Mol.hmotnost (DCI) m/e: 426 (MH⁺).

IČ (KBr) : 2960, 1688, 1594, 1518 cm¹.

Analýza pro 0_2θΗ₂γΗ₁0₃.0,5 ř^O vypočteno: 77,39 % C, 6,50 % H, 3,22 % N nalezeno: 77,57 % C, 6,50 % H, 3,22 0 N

Příklad 91

Methylester kyseliny 5,5-dimethyl-8-hydroxy-(4-methylfenyl)5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylové (XVIIf)

-115vátu XVIIIa, bylo získáno z!89 mg (0,583 mmol) sloučeniny XVII f ve výtěžku 91% 155 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

¹H-NMR (CDC1₃): $ 7,81 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, IH),

7,51 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,23 (m, 4H), 6,00 (t, J = 4,5 Hz, IH), 2,35 (s, 3H), 2,33 (d, J = 4,5 Hz, IH), 1,30 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e (MH⁺).

Přiklad 93

Methylester kyseliny hylfenyl)-2-naftalen

4- ýjt(5,6-dihydro-5,5-dime thy 1-8-(4-met ylj-karbonylj-smino)-benzoové (I^i)

Za použití postunu, popsaného pro přínravu 8-(2-fluor fenyl)-derivátu I g bylo připraveno z 155 mg (0,531 mmol) sloučeniny XVIIIi ve výtěžku 63% 143 mg sloučeniny, svedené v nadpise.

¹H-NMR (CDC1₃): £ 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,74 (s

IH, 7,72 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, IH), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, IH, 7,49 (d, J = 8,0 Hz, IH),

7,23 (m, 4H), 6,06 (t, J = 4,5 Hz, IH), 3,90 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,39 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

-116Mol.hmotnost (DCI) m/e: 426 (MH⁺)_e

Příklad 94

Kyselina 4-HjX 5,6-dihydro-5,5-dimethy1-8-( 4-mathylfenyl)2-naftalenylJ-karbonylJ -amino j-brnzoová (1¼)

Použitím postupu, popsaného pro přípravu 8-fenylderivátu I^a bylo přioraveno z 143 mg (0,336 mmol) sloučeniny l i ve výtěžku 89% 123 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

•'•H-NMR (DMSO-dg): 12,72 (s, IH), 10,42 (s, IH), 7,85 (m, 5H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,44 (d, J = 1,8, IH),

7,21 (s, 4K), 6,02 (t, J = 4,5, IH), 2,33 (s, 3H), 2,33 Pd,

J = 4,5 Hz, 2H), 1,31 (s, 6H).

ⁿC-NMR (DMSO-dg): 166,90, 148,77, 143,28, 138,l6 136,93, 136,60, 133,49, 132,48, 130, 19, 129,12, 128,21, 126,75, 125,35, 125,03, 123,92, 119,38, 119,29, 37,98,

33,52, 27,75, 20,79.

Mol.hmotnost (DCI) m/e 412 (MH⁺).

IC ( KBr): 2960, 1688, 1594, 1518 cm ^-1Ο

Analýza pro 0_2γΗ₂₅Ν0₃.0,25 E^O

-117vypočteno: 77,96 % C, 6,18 % H, 3,37 % N nalezebo: 77,73 % C, 6,05 % H, 3,29 % N

Příklad 95

4,4-Dimethy1-7-brom-l-tetralon (XLVIII)

K roztoku, ochlazenému na 10°C 2,18 g (13,92 mmol dusičn_anu sodného v 28,4 ml koncentrované kyseliny sírové a 26,27 ml ledové kyseliny octové se přidává během 10 minut roztok 5,0 g (26,46 mmol) 4,4-dimethyl-7-amino-l-tetralonu (XII) v 89.ml ledové kyseliny octové. Roztok, který se používá výše jako základ směsi, se připraví přidáním dusičnanu sodného do koncentrované kyseliny sírové, vychlazené na 10°C s následným zahřátím, až do rozpuštění, načež se po ochlazení přidává ledová kyselina octováo

Vzniklá reakční směs se pomalu Vlije během 10 minut do roztoku 1$,66 g bromidu měďného v 159 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové, vyhřátého na 60°C a regkční směs se potom dále zahřívá 10 minut na 90°G_o Po ochlazení se zředí přidáním 250 ml vody, vše se extrahuje dvakrát do 200 ml ethylesteru kyseliny octové, organické podíly se spojí, celek se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu s 3% ethylesteru kyseliny octové. Získá se tak ve výtěžku 29% 1,95 g sloučeniny, uvedené v nadpise.

¹H-NMR (CDClj): J~8,13 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,62 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, IH), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, IH), 2,73 (t,

J = 7,0 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H)Mol.hmotnost (DCI) m/e 253 (MH⁺).

Příklad 96

4,4-Dimethyl-7-trimethylsilpiiylethinyl-l-tetralon (IL) Do odvzdušněného roztoku 1,53 g (6,04 mmol) slouče-118— niny XLVIII se přidá v prostředí 30 ml bezvodého triethylaminu 15,4 mg (0,975 mmol) octanu palladnatého a 31 mg (0,118...mmol) trifenylfosfinu ještě 3,0 ml (21,23 mmol trimethylsilylacetylenu a reakční směs se vyhřívá 30 minut na 100°C. Na této teplotě se reakční směs udržuje 4 hodiny, v průběhu 16 hodin se nechá schladnout na teplotu místnosti, a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s 3% ethylesteru kyseliny octové. Ve výtěžku 76% se takto získá

1,24 g sloučeniny, uvedené v nadpise.

^H-NMP. (CDC1₃) :8,11 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,58 (dd,

J = 8,2, 1,5 Hz, IH), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, IH), 2,72 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H), 0,24 (s, 9H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 271 (MH⁺)

Příklad 97

4,4-Pimethyl-7-ethinyl-l-tetralon (L)

Do roztoku 1,24 g (4,59 mmol) sloučeniny IL v 8,0 ml absolutného ethanolu se za teploty místnosti vnese 170 mg (1,21 mmol) bezvodého uhličitanu draselného, po dvou hodinách se reakční směs zahustí ve vakuu, zředí se přidáním 25 ml nesyceného roztoku hydrogenkarbonátu sodného a vše se extrahuje dvgkrát do 25 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vše se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za euluování hexanem s 5% ethylesteru kyseliny octové. Výsledkem ve výtěžku 76% je 694 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

^•H-NMH (CDC1₃): <^8,15 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,62 (dd

-119J = 8,2, 1,9 Hz, ÍH), 7,39 (d, J « 8,2 Hz, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H),

1,39 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 199 (NH⁺).

Příklad 98

Ethylester kyseliny 4- [(5,6,7,8-tetryhdro-5,5-dimethy l-8-oxo)-2-naftalenyll-ethinyll-benzoové kyseliny (Lla) ^J 3

Roztok 153 mg (0,773 mmol) sloučeniny L, 160 mg (0,58 mmol) ethylesteru kyseliny p-jodbenzoové, 923 mg (0,013 mmol) bis-(trifenylfosfin)-palladiumchloridu a

4,5 mg (0,02 mmol) jodidu měďného se v 3,0 ml bezvodého triethylaminu míchá 2 hodiny za teploty místnosti, pak se reakční směs zředí přidáním 25 ml ethylesteru kyseliny octové a po promytí použitím 25 ml vody se oddělená organická fáze zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s 10% ethylesteru kyseliny octové a ve výtěžku 91% se získá 183 mg produktu, jehož složení je uvedeno vmnadpise.

¹H-NMR (CDC1₃)í (^8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,67 (dd J = 8,2m 1,8 Hz, ÍH), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7_r44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,39 (q,

J = 7,1, 2H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,04 (t, JE «6,8 Hz 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 347 (MH⁺).

-120Příklad 99

Ethylester kyseliny 4- {L(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl8-feny 1-8-hydroxy )-2-naftalenylj ethinylV benzoové

Za použití postupu přípravy 8-fenylderivátu XVII a bylo připraveno z 183 mg (0,529 mmol) sloučeniny LIa ve výtěžku 79% 177 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpisu.

^H-NMR (CDC1₃: 7,98 (d, J = 8p3 HZ, 2H), 7,50 (d,

J = 8m3 Hz, 2H), 7,47-7,26 (m, 8H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz,

2H), 2,20 (m, 2H), 1,89 (m, 13), 1,60 (m, IH), 1,41 (š, 6H),

1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 425 (MH⁺).

Příklad 100

Kyseliny 4-^Γ(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenyíl -ethinyrr -benzoová (I^a)

-121Do roztoku 177 mg (0,42 mmol) sloučeniny Lila v se přidá několik miligramů (10-20 mg) kyseliny p-toluensulfonové, po zahřívání 30 minut na 70°C se reakční směs ochladí a zahuštěním ve vakuu se takto připraví ethylester kyseliny 4- jJ(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl2-naftalenyl^-ethinylj-benzoové I¹³a. Získaný podíl se rozpustí v 5,0 ml ethanolu a po přidání 0,65 ml (6,5 mmol)

N roztoku hydroxidu sodného se reakční směs na 70°C a po 30 minutách se přidá nadbytek, asi 20 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové; odeátím vylouČné sraženiny se ve výtěžku 90% izoluje 142 mg sloučeniny, uvedené v nadpise_σ (DMSO-dg): -513,13 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz,

2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (m, 6H), 7,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H, 6,03 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,33 (d,

J = 4,5 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H).

¹³C-NMR (DMSO-dg): 166,64, 146,14, 139,79, 137,96, 133,75, 131, 50, 130,98, 130, 37, 129, 48, 128,63, 128,38, 127,88,

127,60, 127,49, 126,54, 124,69, 119,23, 91,96, 88,11, 37,98,

33,40, 27,75.

Mol.hmotnost (DCI) m/e: 379 (MH⁺):

IČ (KBr): 2958, 1684, 1604, 1420 cm-¹.

Analýza pro θ27¾2θ2 H^O vypočteno: 85,08 % C, 5,90 % H nalezeno: 85,06 % C, 5,97 % H

Příklad 101

4,4-Dimethy1-7-kdimethylamino)-thiokarbonyloxyj-l-tetralon (XLII).

Do roztoku 3,07 g (l6,l6 mmol) 4,4-dimethyl-7-hydroxy-122-1-tetralonu (XIV) v 10,77 ml vody, obsahující 904 mg hydroxidu draselného se po ochlazení pod 10°G přidá roztok 2,62 g (21,6 mmol) Ν,Ν-dimethylthiokarbamoylchloridu v 4m30 ml tetrahydrofuranu za udržování teploty pod 12°C, Po 10 minutách se reakční směs alkalizuje přidáním 5,39 ml l0%ního vodného roztoku hydroxidu draselného a očekávaný produkt se vytřepává dvakrát vždy do 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Po zahuštěhí organické fáze ve vakuu se zbytek chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s 10% ethylesteru kyseliny octové. Produkt, jehož složení je uvedeno v nadpise, se získá ve výtěžku 84%,

3,74 g.

^H-NMR (CBC1₃): ^7,68 (d, J = 2,6 Hz, 1K), 7,45 (d, J =

8,5 Hz, IH), 7,27 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, IH), 3,46 (s, 3H),

3,34 (s, 3H), 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 6,8 Hz,

2H), 1,41 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 278 (MH⁺).

Příklad 102

4,4-Dimethyl-7-merkapto-l-tetralon (XLIII)

Pod dusíkem se zahřívá 3,74 g (13,50 mmol) sloučeniny XLII v nádobce, opatřené vývodem plynu, 45 minut na teplotu 270-275°C v lázni ze směsi dusičnanu draselného a dusitanu sodného, molárně 1 : 1. Po ochlazení se zbytek zředí přidáním roztoku 1,13 g hydroxidu draselného v 1,35 ml vody a 10,0 g ethylenglykolu, vše se zahřívá hodihu k varu pod zpětným chladičem a ochlazená reakčhí směs se vlije na 30 g ledu.

Po promytí dvěma podíly po 50 ml methylenchloridu se vodný podíl okyselí přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a po extrakci dvakrát do 50 ml methylenchloridu se organická spojená fáze zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje ha

-123silikagelu a evluováním hexanem s obsahem 5% ethylesteru kyseliny octové se ve výtěžku 44% takto připraví 1,22 g sloučeniny, jak je uvedena v padpise® ¹H-NMR (CDC1₃): 7,91 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,41 (dd,

J « 8,2, 2,2 Hz, IH), 7,30(d, J = 8,2 Hz, IH), 3,48 (s, IH) 2,71 (t, J « 6,8 Hz, 2H), 2,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,37 (s 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 207 (MH⁺).

Příklad 103

Methylester kyseliny 4-^5,6,7,8-tetrahydro=5,5-dimethy 1-8 oxo)-2-naf talenylj-sulfamylj-methylí benzoové (XLVI a)

Riztok 262 mg (1,27 mmol) 4,4-dimethyl-7-merkapto-ltetr_slonu (X1III), 291 mg (1,27 mmol) methylesterů kyseliny p-brommethylbenzoové a 179 mg (1,38 mmol) diisopropyImethy1· aminu v bezvodém methylenchloridu se ponechá stát 90 minut za míchání za teploty místnosti, potom se roztok zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s 5% ethylesteru kyseliny octové. Ve výtěžku 89% se takto připraví 402 mg sloučeniny složení, uvedeného v nadpise.

¹H-NMR (CDC1₃): $ 7,98 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,95 (d,

J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, IH), 7,38 (d,

J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,17 (s, 2H),

-1243,90 (s, 3H), 2,71 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e (MH⁺).

Příklad 104

Methylester kyseliny 4-|CL(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8· feny 1-8-hydroxy )-2-na£talenyl^ -.sulfamyíj-methyll - benzoové (XLVIIa) ' >

Za použití postupu pro přípravu 8-fenylderivátu XVIIa bylo připraveno z 400 mg (1,13 mmol) sloučeniny XLVIa ve výtěžku 85% 415 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

^E-NMR (CDC1₃): £ 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,307,18 (m, 9H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, IH), 3,97 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,22-2,08 (m, 3H), 1,85 (m, IH), 1,36 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 433 MH⁺).

Příklad 105

Kyselina 4-j£(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylj -sulfamy^-methylj-benzoová (I^^a)

-125-

Za použití postupu pro přípravu kyseliny 4-L(B)-(5,6dihydro-5 ,5-dimethy l^:8-fenyl-2-naftalenyl)-vinyl}-benzoové bylo připraveno z 415 mg (0,96 mmol) sloučeniny XVIIa ve výtěžku 95% 365 mg sloučeniny složení, uvedeného v nadpise.

^H-KMH (DMSO-dg) X 12,87 (s, IH), 7,78 (d, J = 8,2 Hz,

2H), 7,37h(m, 3H), 7,29 (s, IH), 7,25(d, J = 8,2 Hz, 2H),

7,25 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,13 (m, 2H), 6,67 (d, J = 1,9 Hz,

IH), 5,95 (t, J = 4,5 Hz, IH), 4,5)9 (s, 2H), 2,27 (d, J =

4^5 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 401 (MH⁺).

IČ (KBr): 2956, 1684, 1610, 1422, 1286 cm’¹»

Analýza pro ^C2é^4°2^S ·°>⁵ ^2° vypočteno: 76,25 % C, 6,15 % H nalezeno: 76,20 % C, 6,15 % H

Příklad 106

N,0-DicethyIhydroxyamid kyseliny 5,5-dimethy1-5,6-dihydro 8-fenylnaftalen-2-karboxylové (Lilia)

II

-126Do roztoku 1,04 g (3,74 mmol) sloučeniny XVIIIa v bezvodém methylenchloridu (15,0 ml) se přidá 0,39 ml (4,49 mmol) oxalyIchloridu a za chlazení na 0°C 2 kapky Ν,Ν-dimethylformamidu a reakční směs se míchá za teploty m místnosti 2 hodiny. Za stejné teploty se přidá 401 mg (4,11 mmol) hydrochloridu Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu a 650 mg (0,665 mmol) bezvodého pyridinu, po dvou hodinách za teploty místnosti se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 50 ml ethylesteru kyseliny octové, tento roztok se promyje dvakrát za použití 50 ml solanky, a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se po zahuštění filtrátu ve vakuu získá takto ve votěžku 94% 1,13 g sloučeniny, uvedené v nadpise.

^H-NMR (CDC1₃): ú7,55 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, IH), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,37 (m, 5H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, IH), 6,01 (t, J = 4,5 Hz, IH), 3,49 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,37 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,35 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 322 (MH⁺)_o

Příklad 107

5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-2-formyl-8-fenylnaftalen (LIVa)

Do roztoku 1,13 g (3,52 mmol) sloučeniny Lilia v 32 ml

-127tetrahydrofuranu se přidá za chlazení na -78°C 5,28 ml (5,28 mmol) 1,0 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu a za hodinu se reakční směs zředí přidáním 10 ml ethanolu s obsahem 5% chlorovodíku a 10 ml solanky» Směs se extrahuje dvakrát vždy do 40 ml ethylesteru kyseliny octové, organické fáze se spojí a vše se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění filtrátu ve vakuu se získá ve výtěžku 78% 720 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

¹H-NMR (CDC1₃)í ^9,86 (s, IH), 7,76 (dd, J = 8,0,

1,7 Hz, IH), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,52-7,26 (m, SH), 6,07 (J «

4,5 Hz, 1K), 2,40 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 263 (MH⁺).

Příklad 108

Methylester kyseliny 4-j£[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylj-methylj -aminoj-benzoové (Ι²θβ)

cooch₃

Do roztoku 505 mg (3,35 mmol) methylesteru kyseliny p-aminobenzoové v 6,0 ml methanolu s obsahem 1% ledové kyseliny octové se přidá roztok 720 mg (2,75 ml sloučeniny LIVa v 6,0 ml methanolu s obsahem 1% ledové kyseliny octové, načež se přidává každých 10 minut během hodiny 6 dável po 29 mg celkem 174 mg (2,75 mmol) natriumkyanborohydridu

-128Po 16 hodinách stání za teploty místnosti se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za loužití hexanu s 10% ethylesteru kyseliny octové k eluování· Ve výtěžku 78% se získá 856mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

^H-NMR (CDC1₃: £ 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,34 (m,

6H), 7,21 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, IH), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,52 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,99 (t, J = 4,5 Hz, IH),

4,37 (m, IH), 4,23 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,35 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 1,34 (s, 2H).

Mol.hmotnost (DCI ) m/a 398 (MH⁺)_O

Příklad 109

Hydrochlorid kyseliny 4-jrf(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fe•η 1 21 nyl)-2-naftaleny11-methylj-amino(-benzoové (I a)

Do roztoku 197 mg (0,496 mmol) sloučeniny I a v 5,0 ml ethanolu se přidá 10 N roztok hydroxidu sodného v množst ví 2,2 ml (22,0 mmol) a po 4 hodiných varu pod zpětným chladičem se přidá nadbytek (40 ml) 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Odsátím vyloučené sraženiny ve vakuu se takto připraví ve výtěžku 92% (175 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

-129¹H-NMR (DMSO-dg): S 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (m,

4H), 7,20 (m, 3H), 6,90 (d, J = 1,6 Hz, IH), 6,49 (d, J =

8,8 Hz, 2H), 5,96 (t, J = 4,5 Hz, IH), 4,16 (s, 2H), 2,27 (a, J = 4,5, 2H), 1,24 (s, 6H).

Mol.hmotnost^pCI) m/e 384 ÍMH⁺)

IČ (KBr): 3418, 2960, 1672, l$02, 1176 cm¹.

Analýza:

pro ^C26¾5θ2^N ·1»° ^HC1 vypočteno: 74,36 % G, 6,24 % H, 3,34 % N nalezeno: 74,39 % C, 6,19 % H, 3,29 % N

Příklad 110

Methylester kyseliny 4-jyX5,6-dihydro-5-5-dimethyl-8-fenyl)2-naf teleny lj -amincH -thiákarbonylbenzoové

Za podmínek, uvedených pro,přípravu methylesteru kyseliny 4- |f((5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)22-naftalenyl] thiokarbonyZ0-aminoJ-benzoové bylo připraveno ze 190 mg (0,462 mmol) sloučeniny 1¼ 104 mg, tedy 52% sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

¹H-NMR (CDC1₃): J~8,84 (s, IH), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H),

7,91 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, IH), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44

-130(d, J = 8,8 Hz, IH), 7,35 (ώ, 5H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, IH),

6,04 (t, J = 4,5 Hz, IH), 3,94 (s, 3H), 2,38 (d, J = 4?5 Hz,

2H), 1,35 (s, 6h).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 428 (MH⁺).

Příklad 111

Kyselina 4-j[[(5,6-dihydro-5-5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenyi) -aminol -thiokarbonyll-benzoová (I^a)

Za použití postupu pro přípravu 8-fenylderivátu I^a bylo připraveno z 104 mg (0,240 mmol) methylesteru kyseliny 4-[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylJ-aminp^f-thiokarbony 1?-benzoové 80 mg (80%) sloučeniny, uvedené v nadpise, ^y ^•H-NMR (DMSO-dg) : £ 11,80 (s, IH), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (s, IH), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,34 (m, 6H), 6,02 (t, J = 4,5 Hz, IH), 2,33 (d,

J = 4,5 Hz, 2H), 1,30 (_s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 414 (MH⁺)

IČ (KBr): 2958, 1694, 1490, 1410 cm¹.

Analýza pro θ26^3°2^ · ^0,5 **2°

-131vypočteno: 73,91 % C, 5,73 % H, 3,31 % N nalezeno: 73,78 % C, 5,55 % H, 3,22 % N

Příklad 112

Methylester kyseliny

4-merkaptobenzoové ^χ^,Ο'ϋΟΟ^ g kyseliny 4-merkaptobenzoové (11,17

HS

Do roztoku 1,72 mmol) v 20 ml bezvodého methanolu se přidá 0,43 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se potom zahřívá 16 hodin ve varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění ve vakuu se zředí přidáním 100 ml ethylesteru kyseliny octové, roztok se promyje dvěma podíly po 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se zahuštěním koncentrátu ve Vgkuu získá ve výtěžku 38% 712 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

^H-NMR (CDC1₃): 3 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (d,

J = 8,7 Hz, 2K), 3,90 (s, 3H), 3,60 (s, 1H).

Příklad 113

Methylester kyseliny 4-£(jl(5,6-dihydro-5 ^-dimethyl-S-fenylJZ-naf talenylj-methyíj-sulfamyl^-benzoové (I²^a)

-132-

K roztoku 89 mg (0,528 mmol) methylesteru kyseliny 4-merkaptobenzoové v 3,0 ml dimethyletheru ethylenglykolu se za teploty místnosti přidá 24 mg (0,607 mmol) 60%ního hydridu sodíku, a po 15 min. 190 mg (0,581 mmol) sloučeniny LVIIIa). Reakční směs se míchá 2 hodiny, zředí se přidáním 50 ml ethylesteru kyseliny octové, roztok se pak promyje dvěma dávkami po 50 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Oddělená organická fáze se promyje vodou a po zahuštění této fáze ve vakuu se zbytek chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s 10% kyseliny octové. Získá se tím ve výtěžku 13% 30 mg sloučeniny, uvedené v nadpisu.

^H-NMR (CDC1₃): $ 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (m,

9H), 6,98 (d, J = 1,4 Hz, IH), 5,98 (t, J = 4,5 Hz, IH),

4,07 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,33 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 415 (MH⁺).

Příklad 114

Kyselina 4-J^(X 5,6-dihydro-5,5-dime thyl) -8-f enyl) -2-naf taleny^ -methyÍT-sulfamy 1^ -benzoová (I³^a)

COOH

-1332a použití postupu pro přípravu 8-fenylderivátu I^a bylo získáno z 30 mg (0,07 mmol) sloučeniny I^^a 21 mg sloučeniny, uvedené v nadpise. Výtěžek odpovídá 72%.

¹H-NMR (DMS0-d₆): <5” 12,⁸7 (s, IH), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (m, 7H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,19 (dd,

J « 7,9, 1,8 Hz, IH), 6,9O(d, J = 1,5 Hz, IH), 5,95 (t, J =

4,5 Hz, IH), 4,19 (s, 2H), 2,27 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 401 (MH⁺).

IC (KBr): 3436, 2960, 1688, 1592 cm“^1.

Analýza pro ^C2é^4°2^{S ,H}2° vypočteno: 76,93 % C, 6,11 % H nalezeno: 76,91 % C, 6,03 % H

Příklad 115

1,2-Dihydro-l,1-dimethy1-6-nitro-8-(trifluormethansulfony1oxy)-naftalen (LXI)

Za teploty -78°G se vnese do roztoku 2,4 g (10,96 mmol) 4,4-dimethyl-7-nitro-l-tetralonu v 10 ml tetrahydrofuranu 12,05 ml (12,09 mmol) 1 N roztoku lithium-(bistrifeethylsilyl)amidu a 4,30 g (12,05 mmol) N-(2-pyridyl)-triflimidu, za 30 minut stání při uvedené teplotě se reakční směs zředí vodou a extrahuje dvakrát do 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vše se zahustí ve vakuu a zbytekk

-134se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s 5% ethylesteru kyseliny octové. Produkt, jak je uveden v i. nadpise, se získá ve výtěžku 70%, 2,68 g.

^H-NMR (CDC1₃): í 8,20 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz IH), 6,15 (t, J = 4,5 Hz, IH), 2,50 (d, J = 4,5 Hz, 2H),

1,37 (s, 6H),

Mol.hmotnost (DCI) m/e 253 (MH⁺).

Příklad 116

1,2-Dihydro-1,1-dimethyl-6-nitro-4-fenylnaftalen XíEXIIa)

Do roztoku 2,68 g (8,64 mmol) sloučeniny LXI v 30 ml bezvodého l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá 442 mg (1,44 mmol) trifenylarsinu, 217 mg (0,237 mmol) dibenzylidenacetondipalladia (0) a 6,17 g (16,78 mmol) tributylfenylcínu, tyto složky v roztoku 5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu. Po 16 hodinách při 60 C se reakční směs zředí vodou a vše se extrahuje dvakrát vždy do 100 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený organický roztok se míchá 30 minut s nasyceným vodným roztokem fluoridu draselného, po oddělení se organický roztok zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s obsahem 20% ethylesteru kyseliny octové. Ve výtěžku 90% se takto získá 1,93 g sloučeniny, uvedené

-135v nadpise.

^H-NMR (CDC1₃)í r 8,07 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, IH), 7,87 (d, J » 2,5 Hz, IH), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,36 (m, 5H),

6,12 (t, J = 4,5 Hz, IH), 2,41 (d, J = &,5 Hz, 2H), 1,39 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 280 MH⁺).

Příklad 117

5,5-Dimethy1-8-feny1-5,6-dihydronaftalen-2-ylamin (LXIIIa)

i

K roztoku 1,75 g (6,27 mmol) sloučeniny LXIIa v 15 ml benzenu se přidá 2,94 ml 33%ního roztoku chloridu železitého a 11,9 ml vody; reakční směs se vyhřeje do varu pod zpětným chladičem a během 90ti minut se přidává celkem 3,50 g železa ve čtyřech alikvotních dávkách. Takto upravená směs se dále zahřívá k varu 16 hodin, po ochlazení na teplotu místnosti se filtruje vrstvou celitu, organická fáze se oddělí a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým, filtraci atd se zahušte ním ve vakuu připraví takto ve výtěžku 99% l,§-6 g sloučeniny, uvedené v nadpise.

•’ή-ΝΜΗ (CDC1₃)í fa7,35 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,57 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, IH), 6,37 (d, J = 2,5 Hz, IH) 5,95 (t, J = 4,5 Hz, IH), 3,45 (bs, 2H), 2,31 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H).

-136Mol.hmotnost (DCI) m/é :250 (MH⁺).

Příklad 118 'benzoové (1²¼)

Methylester kyseliny ^4-^((5 , 6-dihydro-5,5-dime thy 1-8-f enyl) 2-naf talenylj -aminoj -methyl

Za použití postupu pro přípravu methylesteru kyseliny

4- (5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenyl -methyl 20 amino -benzoové (I a) bylo připraveno z 1,35 g (5,38 mmol sloučeniny LXIIIa a 723 mg (4,41 mmol) methylesteru kyseliny p-formylbenzoové ve výtěžku 79% 1,38 g sloučeniny, uvede né v nadpise^

	1H-NMR	(CDC13): 1,	95 (d, J =	8,5	Hz, 2H),	7,29
(m,	7H), 7,16	(d, J = 8,3 Hz,	IH), 6,47	(dd,	, J = 8,3	, 2,6
Hz,	IH), 6329	(d, J = 2,6 Hz,	IH), 5,94	(t,	J = 4,5	Hz, IH)
4,55	ί (s, 2H),	3,91 (s, 3H), 2	,30 (d, J=	4,5	Hz, 2H),	1,29
(s,	6H).
	Mol.hmotnost (DCI) m/e	398 (MH+;	).

Příklad 119

Kyselina 4-jjjj(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylj -amino^-me thy -benzoová (1²¼)

-137-

Za teploty místnosti se přidá do roztoku 1,38 g (3,48 v* 28 mmol sloučeniny I a v 15 ml směsi ethanolu a tetrahydrofuranu 1:1 35,0 mmol, tedy 3,5 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a za 16 hodin nadbytek, 100 ml 1 H roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sraženina, jež se tím vyloueí, se odsaje § připraví se tak 1,28 g sloučeniny, uvedené v nadpisu, výtěžek odpovídá 96%_O Látka se získá ve formě hydrochloridů.

•Lh-NMR (DMSO-dg): 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d,

J = 8,2 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7,15 (m, 4H), 6,99 (bs, 1H), 6,36 (bs, 1K), 5,90 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,21 (d, J = 5 Hz, 2H), 1,19 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 384 (MH⁺).

1$ (KBr) : 3420, 2958, 1694, 1606 cm’¹

Analýza pro CggH^^NO^ .1,0 HCl vypočteno: 72,80 % C, 6,34 % H, 3,27 % N nalezeno: 72,98 % C, 6,09 % H, 3,14 % N

Příklad 120

3,3-Dimethyl-6-nitroindan-l-on

-138Do roztoku 16,3 g (50,9 mmol) 3,3-dimethylindan-l-onu (LXIV), viz Harms W.M. a Bisenbraum E.J., Org.Prep.Proč.Int. 4, 67-72 (1972) v 56 ml kyseliny sírové se přidává pomalu

4,18 ml 70% ní dusičné kyseliny v 20 ml kyseliny sírové za teploty 0-5°C. Po hodinovém zahřívání se reakčnímsměs vlije na 600 g ledu, vyloučená sraženiha se odsaje, promyje vodou, načež se rozpustí v 600 ml ethylesteru kyseliny octové a tento roztok se promyje dvakrát použitím 80 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se trituruje s methanolem a ve formě pevné žluté látky se ve výtěžku 22 g získá sloučenina, jak je uvedena v nadpise.

¹H-NMR (CDC1₃): <f 1,49 (s, 6«jH), 2,71 (s, 2H), 7,68 (d,

J = 8,4 Hz, IH), 8,48 (dd, J = 2,0 a 8,4 Hz, IH), 8,53 (d,

J = 2,0 Hz, IH).

Mol.hmotnost m/e 206 (MH⁺).

Analýza: pro C^ÍO-j vypočteno: 64,38 % C, 5,40 % H, 6,83 % N nalezeno: 64,33 % C, 5,33 % H, 6,86 % N

Příklad 121

6-Amino-3,3-dime thylindan-l-on (LXV)

V prostředí 30 ml ethylesteru kyseliny octové a 60 ml

-139methanolu se hydrogenuje 22,2 g (54jjj1 mmol) 3,3-dimethyl6-nitroindan-l-onu v Parr-ově třepačce 40 min za použití 0,44 g (1,94 mmol) oxidu platičitého. Směs se filtruje vrstvou celitu, filtrát se zahustí a triturováním zbytku s hexanem se získá ve výtěžku 97% 18,4 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, ve formě žluté pevné látky.

1H-NMR (CDC1₃) í 1,38 (s, 6H), 2,56 (s, 2H), 6,98 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,02 (dd, J. = 2,3, 8,2 Hz, IH), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, IH).

Mol.hmotnost m/e 176 (MH⁺).

Analýza pr° C₁₁H₁₁1ÍO₃ vypočteno: 75,40 % C, 7,48 % H, 7,99 % N nalezeno: 75,07 % C, 7,45 % H, 7,94 % N

Bříklad 122

6-Hydroxy-3,3-dimethylindan-l-on (LXVI)

Roztok 14,8 g (214 mmol) dusitanu sodného v 30 ml vody se pomalu přidává do roztoku 14,0 g (85,8 mmol) 6-amino-3,3-dimethylindan-3-onu v 30 ml 48%ní kyseliny tetrafluorborité a 30 ml vody za teploty 0 až 5°G· Po půlhodinovém míchá né se směs filtruje, a pevný podíl na filtru se promyje vychlazenou 5%ní kyselinou tetrafluorboritou, následuje sušení ve vakuu. Pevný podíl se vnese v několika dávkách do vroucího roztoku 50 ml kyseliny sírové v 0,5 litru vody, reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem hodinu, roztok se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se do ethylesteru,, třikrát po 100 ml· Extrakty se spojí, a po ''kyseliný octové) vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan 1 : 10 až 1 : 2

-140a získá se tak 7,60 g (50%ní výtěžek) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, ve formě pevné látky.

^H-NMR (CDC1₃)í J 1,40 (s, 6H), 2,64 (s, 2H), 7,13 (s, IH), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, IH).

Mol.hmotnost m/e 177 (MH⁺).

Analýza pr° vypočteno: 74,98...% C, 6,86 % H nalezeno: 74,81 % C, 6,76 % H

Přiklad 123 l,l-Dimethyl-3-oxoindan-5-ylester kyseliny trifluormethansulfonové

II ??? JL -O-S-CP-5

I' 3 0

Do roztoku 4,01 g (24,4 mmol) 6-hydroxy-3,3-dimethy1indan-l-onu _{a 5>97 g} (¢8,9 mmol) 4-dimethylaminopyridinu v 30 ml methylenchloridu se po vychlazení na -78°C přidává pomalu 9,65 g (34,2 mmol) anhydridu trif luormethansulfonové.

Reakční směs se míchá za teploty místnosti hodinu, zředí se dále přidáním 60 ml methylenchloridu, promyje se dvěma podíly po 10 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a pomocí 10 ml vody. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se po filtraci filtrát zahustí a zbytek se čistí bleskovou chromatografií za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan 1 : 10 až 1 : 5, čímž se získá ve výtěžku 74% 5,58 g sloučeniny, uvedené v nadpise.

^H-NMR (DCC1₃) cT1,46 (s, 6H), 2,67 (s, 2H), 7,51 (dd,

J = 2,3, 8,4 Hz, IH), 7,57 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,60 (d, J= 8,4 Hz, IH).

Hmotnostní spektrum m/e 309 (MH⁺).

-141Analyza:

pro ^c12^hii^?3°4^S vypočteno: 46,75 % C, 3,60 % N nalezeno: 46,83 % C, 3,58 % H

Příklad 124

Methylester kyseliny 1,l-dimethyl-3-oxoindan-5-karboxylové (LXVII)

Roztok 3,08 g (10,0 mmol) l,l-dimethyl-3-oxoindan-5-ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové, 2,02 g (20,0 mmol) triethylaminu, 0,11 g (0,50 mmol) octanu palladnatého a 0,21 g (0,50 mmol bis(difenylfosfino)propanu v 30 ml bezvodého dimethylsulfoxidu a 20 ml methanolu se sytí oxidem uhelnatým po 10 minut a potom se míchá pod vrstvou héhož plynu v uzavřené nádobě 2 hodiny za teploty 65-7O°C. Methanol se vydestiluje, zbylý roztok se zředí přidáním 50 ml vody, vše se extrahuje čtyřikrát do 40 ml etheru a spojený extrakt se po vysušení bezvodým síranem sodným, filtraci atd. zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan 1 : 20 až 1 : 5 a ve výtěžku 91% se takto získá 1,98 sloučeniny uvedené v nadpise. Je to mírně žlutá pevná látka.

^H-NMR (CDC1-J: (Tl,45 (s, 6G), 2,65 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,58 (dd, J - 8,1 Hz, IH), q^q (ad, J = 1,6, 8,1

Hz, IH), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, IH),

Mol.hmotnost m/d 219 (MH⁺).

Analýza ^{pro C}13^H14°3 vypočteno: 71,54 % C, 6,47 % H nalezeno: 71,71 % C, 6,46 % N

-142Methylester kyseliny 1,1-dimethy 1-3-(trifluormethansulfony1oxa)-lH-inden-5-kar boxylové

Příklad 125

Do roztoku methylesteru 1,1-dimethyl-3-oxoindan-5-karbpxylové, použití 0,90 g (4,12 mmol) a 1,10 mg (5,36 mmol)

2,6-di-terc.-butyl-4-methylpyridinu v 10 ml methylenchloridu se přidá 1,39 g (4,94 anhydridu trifluormethylsulfonové za chlazení na -78°C a po míchání 16 hodin za teploty místnosti se směs zředí přidáním 70 ml etheru, roztok se promyje použitím 20 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí, ^bytek se čistí bleskovou chromatografií za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan v poměru 1 : 20 až 135 a získá se tak ve výtěžku 85% 1,23 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, (CDC1₃: J 1,41 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 6,30 (s

IH), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,99 (s, IH), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, IH).

Mol.hmotnost m/e 351 (MH^)

Příklad 126

Methylester kyseliny 1,1-dimethy1-3-fenyl-lH)inden-5-karboxylové (LXVIIIa)

-143-

Směs 580 mg (1,86 mmol) methylesteru kyseliny 1,1-dime t hyl-3- (trif luorme tha nsulfonyIoxy ) -ΙΗ-inde n-5 -kar boxy lové, 17 mg (0,02 mmol) tris-(dibenzylidenaceton)-palladia, mg (0,15 mmol) trifenylarsinu, 240 mg (5,59 mmol) chloridu lithného a 680 mg (1,86 mmol) fenyltributylcínu se míchá v prostředí 2-methylpyrrolidonu 1,5 dnů za teploty 55°C. Po zředění přidáním 30 ml vody a extrakci do tří podílů jí© 30 ml etheru se spojený organickýc roztok po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan 1 : 20 až 1 : 5 a připraví se tím ve výtěžku 83% 0,43 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise.

Je to bílá pevná látka.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,41 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 6,48 (s, IH, 7,39-7,62 (m, 6H), 7,99 (d, J = 6,8, Hz, IH), 8,14 (S, IH).

Mol.hmotnost m/e 279 (MÍ).

Analýza pro ·°>²⁵ **2° vypočteno: 80,68 % C, 6,49 % H nalezeno: 80,76 % G, 6,41 % H

Příklad 127

Methylester kyseliny 4-^(l,l-dimethyl-3-fenyl-lH-inden-5karbonyl)-aminol-benzoové

-144-

V prostředí 1,1 ml (11,0 mmol).10 N roztoku hydroxidu sodného, 5 ml methanolu a 10 ml tetrahydrofuranu se za teploty 60°C míchá 315 mg (1,13 mmol) methylesteru kyseliny 1-1-dimethyl-3-fenyl-lH-inden-5-karboxylové, roztok se zahustí za sněženého tlaku a po okyselení přidáním 15 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové se vše extrahuje třikrát vždy do 15 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené extrakty se promyjí vodou (10 ml) a po vysušení bezvodým síranem sodným a obvyklém zpracováníkončícím zahuštěbím, se zbytek suší ve vakuu. Po rozpuštění v 2m5 ml methylenchloridu se k roztoku přidá 348 mg (2,74 mmol) oxalylchloridu a za ochlazení na 0°C 2 kapky dimethylformamidu; roztok se dále míchá při 0°C 30 minut, potom stejnou doba za teploty místnosti, zahustí se ve vakuu a zbytek •se ve vakuu vysuší. V prostředí 2 ml bezvodého pyridinu se získaný zbytek míchá z 181 mg (1,32 mmol) methylesteru kyseliny 4-aminobenzoove 18 hodin, nadbytek pyridinu se vydestiluje ve vakuu, zbytek se zředí přidáním 20 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové s následnou extrakcí čtyřikrát do 30 ml etheru. Organický spojený roztok se promyje použitím 10 ml vody a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se potom čistí bleskovou chromatografií za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan 1 : 20 aš 1 : 5 a připraví se tak ve výtěžku 85% 372 mg sloučeniny, uvedené v nadpisu, ve formě sklovité hmoty.

¹H-m (CDC1₃): 1,43 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 6,52 (s, 1H),

-146triturováním se směsí etheru a hexanu získán ve výtěžku 94% produkt, tedy sloučenina složení uvedeného v názvu, a to jako pevná látka v množství 326 mg.

^H-NMR (DMS0-d₆): Γ 1,39 (a, 6H), 6,68 (s, IH), 7,39

7,53 (m, 3H), 7,64-7,68 (m, 3H), 7,85-7,97 (m, 6H), 10,54 (s, IH), 12,75 (bs, IH).

Mol.hmotnost m/E 384 (MH⁺)_O Analýza pro C^g^^NO^ .0,25 1^0 vypočteno: 77,39-% C, 5,46 % H, 3,61 % N nalezenou 77,26 % C, 5,51 % H, 3,52 % N

Příklad 129 l,l-Dimethyl-5-nitro-3-(trifluormethansulfonyloxy)-1Hinden

Do roztoku 1,00 g (4,65 mmol) 3,3-dimethyl-6-nitroindan-l-onu (LXIX) a 1,19 g (5,80 mmol) 2,6-diterc.-butyl-4methylpyridinu v 10 ml methylenchloridu se za teploty -78°C přidá 1,57 g (5,58 mmol) anhydridů kyeeliny trifluormethansulfonové, reakční směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti, zředí se přidáním 20 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a okyselená směs se extrahuje třikrát do 30 ml ethyletheru. Spojený organický roztok se promyje použitím 20 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan 1 : 20 až 1 : 10 a v olejovité formě ve výtěžku 87% se získá 1,37 g produktu, uvedeného v nadpise.

-147’ή-ΝΜΗ. (CDClý J 1,45 (s, 6H), 6,43 (s, ÍH), 7m53 (d,

J = 8,3 Hz, ÍH), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 2,C

8,3 Hz, ÍH).

Mol.hmotnost m/e 338 (MH⁺).

Analýza pro C₁₂H_1OPNO₅S vypočteno: 42,73 % C, 2,99 % H, 4,15 % N nalezeno: 42,70 % C, 2,80 % H, ,4,10 % N

Příklad 130

1,1 Dimethyl-5-nitro-3-fenyl-lH-inden (LXKa)

1,1-Dimethyl-5-nitro-3-(trifluormethansulfonyloxy)-lHinden se v množství 1,32 g (2,89 mmol) spolu s 21 mg (0,02 mmol) tris-(dibenzylidenaneton)-dipalladia (0), 0,37 g (8,67 mmol) chloridu lithného a 1,06 g (2,89 mmol) fenyltributylcínu míchá 48 hodin za teploty 60°C, po zředěná přidáním 30 ml vody se celek extrahuje třikrát do 30 ml ethe ru, spojený extrakt se po vysušení bezvodým síranem hořečnatým po filtraci zahustí a zbytek se Čidtí bleskovou chromatografií za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru od 1 : 25 do 1 : 5. Zbylá pevná látka byla překryštelována z hexanu s výtěžkem 75% sloučeniny, uvedené v názvu. 575 mg světle žlutých krystalů.

-148^H-NMR (CDC1₃)í j 1,44 (s, 6H), 6,58 (s, IH), 7,4.0-7,60 (m, 6H), 8,18 (d, J= 2,0, 8,2 Hz, IH), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, IH).

Mol.hmotnost m/e 266 (MH⁺).

Analýza pro C]_γΗ₁₅Ν0₂ vypočteno: 76,96 % C, 5,70 % H,m5,28 % H nalezeno: 76,71 % C, 5,69 % H, 5,22 % N

Příklad 131

5-Amino-l,l-dimethyl-E-fenyl-lH-inden (LXXIa)

Do směsi 0,56 g (2,11 mmol) l,l-dimethyl-5-nitro-3.-fenyl-lH-indenu a 5 ml benzenu se přidá 1 ml 33%ního roztoku chloridu železitého a 4 ml vody, reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem 2 hodiny a během té doby se přidá ve čtyřech dávkách celkem 1,00 g (5,28 mmol práškovaného železa, potom se reakční směs zahřívá do varu pod zpětným chladičem ještě 18 hodin, zředí se přidáním 20 ml vody a 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Po filtraci vrstvou celitu se filtrát extrahuje třikrát do 20 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený extrakt se po vysušení bezvodým síranem hořečnatým zahustí a získá se tím v 98% 0,49 g surové látky jak je uvedena v nadpise, a ta se bez jakéhokoli čistění použije pro další reakci.

-149¹H-NMR (CDC1₃): í 1,37 (s, 6H), 6,40 (s, 1 H), 6,71 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, IH), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,36-7,58 (m, 5 H).

Mol.hmotnost m/e 236 (MH⁺).

Příklad 132

Methylester kyseliny 4^(l,l-dimethyl-3-fenyl-lH-inden-5-yl)amino;- kar bony lj-benzoové

cooch₃

Směs 0,49 g (2,06 mmol) 5-amino—i₁1 —b5mathy}—3—fp^yl— ΙΗ-indenu a 0,49 g (2_P47 mmol) mánochloridu monomethy1esteru kyseliny tereftalové se v prostředí 5 ml pyridinu míchá 18 hodin; po oddestilování rozpouštědla se zbytek zředí přidáním 20 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje třikrát do 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se filtrací získaný filtrát zahustí. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan 1 : 10 až 1 : 5 a ve výtěžku 94% se takto připr aví 772 mg sloučeniny, uvede né v nadpise a její krystalizaci ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 720 mg krystalů.

-150^Ή-ΝΜΡ (CDC1₃): (jf 1,41 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 6,47 (s, IH), 7,37-7,60 (m, 7H), 7,68 (a, IH), 7,84 (s, IH),

7,94 (d, J « 8,3 Hz, 2H), 8,l6 (d, J = 8,3 Hz, 2H.

Mol.hmotnost m/e 398 (MH⁺).

Analýza pro θ26^3^θ3 vypočteno: 78,57 % C, 5,83 % H, 3,52 % N nalezeno: 78,45 % C, 5,76 % H, 3,41 % N

Příklad 133

Kyselina 4- \.[ (1, l-dime^yl-3-fenyl-lH-inden-5-yl)-amino]karbonyl[-benzoová (I a)

Směs 325 iag (0,82 mmol) methylesteru kyseliny 4-$X(l,l dimethyl-3-fenyl-lH-inden-5-yl)-amino] -karbonyl^-benzoové,

4,1 ml 2 H roztoku hydroxidu sodného se v 10 ml tetrahydro furanu a 10 ml methanolu míchá 2 hodiny. Po zahuštění a okyselení 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml) se reakční směs extrahuje dvakrát do 35 ml ethylesteru ky? seliny octové, spojený extrakt se promyje použitím 10 ml vody, a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se filtrát zahustí. Zbytek se trituruje se směsí etheru a hexanu a jako pevná bílá látka se získá ve výtěžku 78% 246 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

^Ή-ΝΜΗ (DMSO-dg): <Tl,35 (s, 6H), 6,58 (s, IH), 7,38

-1517,70 (m, 7H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,90 (s, IH), 8,04 (s, 4H), 10,38 (bs, IH), 13,25 (bs, IH).

Mol.hmotnost m/e 384 (MH⁺).

Analýza pro ^G25^H23^NO3 · °>²5 H^O vypočteno: 77,40 % C, 5,59 % H, 3,6l % N nalezeno: 87,24 % C, 5,33 % H, 3,41 % N

Příklad 134

Methylester kyseliny 4-(l,l-dimethyl-3-oxoindan-5-ylóxymet hyl)-benzoové (LXXIIa)

COOCH^

Do roztoku 6-hydroxy-3,3-dimethylindan-l-onu (0,72 g tj. 4,37 mmol) v 5 ml dimethylformamidu se za chlazení na 0°C přidá 0,16 g (6,55 mmol) hydridu sodíku, reakční směs se míchá 30 minut a dále se přidá 1,00 g (4,37 mmol) methylesteru kyseliny p-browmethylbenzoové. Vzniklá směs se dále míchá za teploty 0°C hodinu a při teplotě místnosti 2 hodiny, ochladí se na 0°C a okyselí přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek okyselí 20ti ml 1 H roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát vždy do 30 ml etheru. Spojený extrakt se po vysušení bezvodým síranem hořečnatým zahustí a zbytek se čistí blekovou chromatografií za eluování ethylesterem kyseliny octové s hexanem 1 : 20 až 1 : 4. Jako pevná látka se ve výtěžku 48% získá 0,68 g látky, uvedené v nadpise.

¹H-NMR (CDC1₃): t)' 1,41 (s, 6H), 2,6l (s, 2H), 3,93 (s, 1K), 5,15 (s, 2H), 7,18 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,30 (d -1522,5, 8,4 Hz, 1 Η), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,51 (d, J = 8,3

Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H)„

Mol.hmotnost m/B 325 (MH⁺).

Analýza:

pro C_ř0H2₀0₄ vypočteno: 74,06 % C, 6,21 % H nalezeno? 73,99 % C, 6,24 % H

Příklad 135

Methylester kyseliny 4-jJL,l-dimethyl-3-(trifluormethansulfonyloxy)-!H-inden-5-yloxymethylJ-benzoové

C00CH₃

Do roztoku 675 mg (2,08 mmol) methylesteru kyseliny 4-(l,1-dimethyl-3-oxoindan-5-yloxymethyl)-benzoové a 534 mg (2,60 mmol) 2,6-di-terc.-butyl-š—methylpyridinuv 5 ml methylenchloridu se za vychlazení na -78°G přidá 705 mg (2,50 mmol) anhydřidu kyseliny trifluormethansulfonové, reakční směs se dále míchá l6 hodin za teploty místnosti, zředí se přidáním 20 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a po extrakci třikrát do 20 ml ethylesteru kyseliny octové se spojený extrakt vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan, 1 : 20 až 1 : 10 a ve výtěžku 95% se získá v pevné formě 849 mg látky, uvedené v nadpisu.

-153¹H-NMR (CDC1₃): cf 1,37 (s, 6H), 3,93 (s, IH), 5,15 (s, 2H), 6,24 (s, IH), 6,90-6,94 (m, 2HÍ, 7,24 (d nad CHC1₃,

J = 8,8 Hz, IH), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,D8 (d, J = 8,7

Hz, 2H).

Mol.hmotnost m/e 457 (MH⁺).

Analýza pro C_2lH₁₉P₃0gS vypočteno: 55,26 % C, 4,20 % H nalezeno: 55,39 % C, 4,08 % H ..

Příklad 136

Methylester oxymethyl)kyseliny 4-(l,l-dimethyl-3-fenyl-lH-inden-5-ylbenzoové

C00CH₃

Směs 838 mg (1,84 mmol) methylesteru kyseliny 4- 1,1dimethyl-3-(trifluormathansulfonyloxy)-lH-inden-5-yloxymethyl -benzoové, 17 mg (0,02 mmol) tris-(dibenzylidenaceton-dipalladia (0), 64 mg (0,20 mmol trifenylarsinu,234. mg (5,51 mmol) chloridu lithného a 676 mg (l,84 mmol) fenyltributylcínu se míchá 18 hodin za teploty 60°C; po zředění směsi přidáním 30 ml vody se vše extrahuje do třikrát 30 ml ethyletheru, spojený extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se pak čistí bleskovou chromatografií za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan 1 : 25 až 1 : 10, a takto získaný produkt se překíystaluje ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 1 : 20 až 1 : 10. V krusta lické formě se tak získá ve výtěžku 64% 454 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise₀

-154¹HÍNMR (CDClj): £ 1,38 (s, 6H), 3,93 (s, IH), 5,13 (s, 2H), 6,44 (s, 1H),6,86 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, IJ), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,27-7,55 (m, 8H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz,

2H).

Mol.hmotnost m/e 385 (MH⁺).

Analýza pro C26H24°3 ·θ,125 H₂0 vypočteno: 80,75 % 0, 6,32 % H .· nalezeno: 80,76 % C, 6,19 % H

Příklad 137

Kyselina 4—(1,1-dimethy1-3-fenyl-lH-inden-5-yloxymethyl)32 benzoová (I a)

V prostředí 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml methanolu se míchá za teploty místnosti 16 hodin směs 300 mg (0,78 mmol) methylesteru kyseliny 4-(l,l-dimethyl-3-fenyl-lH-inden-5-yloxamethyl)-benzoové a 3,9 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného, po zahuštění a oky^lení zbytku přidáním 10 ml 1 H roztoku kyseliny chlorovodíkové se směs extrahuje třikrát vždy do 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený extrakt se promyje vodou (10 ml) a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se filtrát

-155zahustí. Krystalováním zbytku ze směsi etheru a hexanu se ve výtěžku 85% získagý bílé krystalky /247 mg) sloučeniny, uvedené v nadpise.

¹-H-NMR (DMS0-d₆: iT 1,31 (s, 6H), 5,20 (s, 2 H), 6,57 (s, IH), 6,89 (dd, J = 1,1, 8,2 Hz, 1H)„ 7,02 (d, J =

1,1 Hz, IH), 7,36-7,57 (m, 8H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H),

12,94 (bs, IH).

Mol.hmotnost m/e 371 (MH⁺).

Analýza pro .0,25 1^0 vypočteno: 80,08 % C, 6,05 % H nalezeno: 80,17 % C, 5,86 % H

Příklad 138

6-Brom-3,3-dimethylindan-l-on (LXXIV)

Za teploty 90-100°C se přidá k 4,16 g (31,2 mmol) chloridu hlinitého v bance 2,00 g (12,5 mmol) 3,3-dimethy1-1-indan 1-onu a po míchání 15 minut se pomalu přidává 2,39 g (15,0 mmol) bromu. Reakční směs se zatteploty 100°C míchá hodinu, rozhasí se přidáním 200 g směsi ledu a vody, Extrahuje do třech podílů po 40 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený extrakt se po vysušení bezvodým síranem hořečnatým zahustí a zbytek se čistí bleskovou chromatografií za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan, 1 : 20 až 1 : 15. Získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylesteru kyseliny octové a ve výtěžku 41% se tak získá 1,23 g sloučeniny, uvedené v nadpise, ve formě bezbarvých krystalů.

-156-

J = 2,0 Hz, IH). Mollhmotnist m/e 239 (MH⁺).

Analýza pro C^^H^^BrO^ vypočteno: 55,26 % C, 4,64 % H nalezeno: 55ψ19 % G, 4,61 % H

Příklad 139

Methylester kyseliny 4-|2-(l,l-dimethyl-3-oxoindan-5-yl) benzoové (LXXVa)

COOCH '3

Směs 1,20 g (5,02 mmol) 6-brom-3,3-dimethylindan-l-onu,

1,63 g (10,0 mmol) methylesteru kyseliny í-vinylbenzoové, 56 mg (0,25 mmol) octanu palladnatého, 1,53 g (5,52 mmol) hydrátu tetrabutylamoniumchloridu a 1,05 g (12,6 mmol) hydrogenuhličitanu sodného se v prostředí 10 ml bezvodého N,N-dimethyl. formamidu míchá 8 hodin při 80-100°C, potom se směs zředí přidáním 100 ml vody a vše se extrahuje třikrát vždy do 50 ml methylenchloridu. Spojený extrakt ae po vysušení bezvodým síranem hořečnatým zahustí a zbytek se čistí bleskovou chromatografií za použití soustavy methylenchlorid a hexan 1 : 1 až 1 : 0, potom za použití soustavy methylenchlorid a ethylester kyseliny octové 10 : 1 a ve formě žluté pevné látky se takto získá ve výtěžku 70% 1,12 g sloučeniny, uvedené v nadpise o

-157¹H-NMR (CDC1₃): ζ 1,45 (s, 6H), 2,64 (s, 2H), 5,30 (s, 3H), 7,18 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 16,5 Hz, 1H),

7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,78 (d,

J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J =

8,5 Hz, 2H).

Mol. hmotnost m/e 321 (MH⁺).

Anály za pro ^21¾0°3 vypočteno: 78,18 % C, 6,32 % H nalezeno: 78,22 % C, 6,26 % H

Příklad 140

Methylester kyseliny 2-[Q.l-dimethyl-3-(trifluormethansulfonyloxy)-lH-inden-5-yl}-vinyl| -benzoové

Do roztoku 450 mg (1,40 mmol) methylesteru kyseliny 4- 2-(l,l-dimethyl-3-oxo-indan-5-yl)-vinyl -benzoové a 345 mg (1,68 mmol) 2,6-di-terc.-butyl-4-methylpyridinu v 5 ml methylenehloridu se přidá 434 mg (1,54 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové za chlazení na -78°C. Dále se reakční směs míchá 16 hodin za teploty místnosti, zředí se přidáním 20 ml 1 H roztoku kyseliny chlorovodíkové a vše se extrahuje třikrát do 20 ml ethyletheru. Spojený extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií

-158za použití směsi methylenchlorid a hexan 1 : 2 až 1 : 1 a získá se tím ve formě pevné látky a ve výtěžku 95% 606 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,41 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 6,22 (s, IH), 7,15 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 16,3 Hz, IH), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,49 a 7,50 (d nad s, J =

8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H)£ 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Mol.hmotnost m/e 453 (MH⁺).

Analýza pro ^22^18^3^5^ vypočteno: 58,40 % C, 4,23 % H nalezeno: 58,38 % C, 4,00 % H

Příklad 141

Methylester kyseliny 4-[2-(1,l-dimethyl-3-fenyl-lH-inden5-yl)-vinyll -benzoové

COOGH₃

Směs 590 mg (1,30 mmol) methylesteru kyseliny 2- 1J.1dime thy 1-3-( třifluormethansulf ony loxy )-lH-inden-5-yl -vinyl -benzoové, 48 mg (0,05 mmol) tris-(dibenzylidenaceton) dipalladia (0), 64 mg (0,20 mmol) é^ifenylarsinu, 166 mg (3,91 mmol) chloridu lithného a 525 mg (1,43 mmol) fenyltributylcínu se míchá 16 hodin za teploty 95°C, směs se, potom zředí vodou (75 ml) a vše se extrahuje dvakrát do

-161-

Za -soužití postupu, popsaného pro 8-(2-fluorfenyl)-derivát I g j-^Q získáno z 230 mg (0,83 mmol) sloučeniny

XVIIIa a Tenylesteru kyseliny p-aminosalicylové, použitého v množství 190 mg (0,83 mmol) 193 mg sloučeniny jak je uvedena v nadpise, výtěžek odpovídá 48%.

^H-NMR (CDCl^i 5* 8,03 (d, J = 9,3 Hz, IH), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,51-7,19 (m, 13H), 6,09 (t, J = 4,5 Hz, IH), 2,40 (d, J » 4,5 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 490 (MH⁺).

Příklad 145

Kyselina 4- jĚ[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylj-karbonyřj -amino],-2-hydroxybenzoová (I^^-j)

Za použití postupu, popsaného pro přípravu 8-fenyl-162derivátu I⁴a bylo připraveno z 193 mg (0,39 mmol) sloučeniny I 3 ve výtěžku 83% 135 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

^H-NMR (DMSO-dg): £ 11,33 (bs, IH), 10,38 (s, IH), 7,83 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, IH), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, kH), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,45-7,29 (m, 7H), 7,24 (dd, H - 8,7, 1,8 Hz, IH), 6,06 (t, J = £,5 Hz, IH), 2,35 (d, J = 4,5 Hz, 2H),

1,32 (s, 6H).

Mol.hmotnost (BCI) m/e 400 (MH⁺).

IČ (KBr) 2960, 1668, l600,_;1508_o Analýza pro ^C26%3^N1°4 ·°»⁵ **2° vypočteno: 73,92 % C, 5,73 % H, 3,32 % N nalezeno: 73,91 % C, 5,73 % H, 2,99 % N

Příklad 146

Kyselina 2-fluor-4-nitrobenzoová

Do směsi 3,95 g (25,5 mmol) 2-fluor-4-nitrotoluenu v 200 ml vody se za teploty 80°G přidává po dávkách 24,6 g (0,15 mmol) manganistanu draselného, po dvou hodinách se reakční směs za horka filtruje, okyselí přidáním 5 N roztoku chlorovodíkové kyseliny a extrahuje potom dvěma podíly po 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahuštěním filtrátu ve vakuu získá ve výtěžku 24% 1,15 g látky, jak je uvedena v nadpise₀ ^H-NMR (DMSO-dg): (Γ 8,21 (d, J = 10,5 Hz, IH), 8,168,08 (m, 2H).

-163Mol.hmotnost (DCI): 186 (MH⁺)

Příklad 147

Ethylester kyseliny 2-fluor-4-nitrobenzoové

NO.

Do roztoku 1,15 g (6,22 mmol) kyseliny 2-fluor-4-nitrobenzoové v 20 ml absolutního ethanolu se přidá 100 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Po varu 16 hodin pod zpětným chladičem se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování hexanem s 5% ethylesteru kyseliny octové. Ve výtěžku 58% se získá 770 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 214 (MH⁺).

Příklad 148

Ethylester kyseliny 2-fluor-4-aminobenzoové

Do roztoku 770 mg (3,62 mmol) ethylesteru kyseliny 2-fluor 4-nitrobenzoové v 15 ml methanolu se přidá 75 mg oxidu platičitého za tlaku za tlaku 275 kPa vodíku. Za 30 minut se reakční směs filtruje a zahuštěním ve vakuu se izoluje ve výtěžku 99% 700 mg sloučeniny,uvedené v nadpise.

^H-NMR (CDC1₃): cT7,76 (t, J » 8,3 Hz, IH), 6,42 (d,

J = 8,5 Hz, IH), 6,35 (d, J = 12,9 Hz, IH), 4,33 (q, J = 7,1

-164Hz, 2H), 4,20 (bs, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Mol.hmotnost (DCI) m/e 184 (MH⁺).

Příklad 149

Ethylester kyseliny 42-naftalenylj-kar bony íl L(5,6-dihydro-5,5-dimethyl 8-fenyl) l 3

-aminor-2-fluorbenzoové (I k)

Za použití postupu, uvedeného pro přípravu 8-(2-fluorfenyl)-derivátu Ig, bylo připraveno z 25Φ mg sloučeniny XVIIIa _Q ιθι (o,99 mmol) ethylesteru kyseliny 2-fluor4-aminobenzoové 240 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise výtěžek odpovídá 60%.

¹H-NMR (CDC1₃): $ 7,91 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (d,

J = 10,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, ÍH), 7,44-7,35 (m, 6H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, ÍH), 6,08 (t,

J = 4,5 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,40 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 444 (MH⁺).

Příklad 150

Kyselina 4-jΓ &5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenvl)-2-naf * * η A /•-2-fluorbenzoová (I k) talenylj kar bony lj amino

-165-

Za použití postupu, popsaného pro přípravu 8-fenylderivátu I^a bylo připraveno z 240 mg (0,54 mmol) sloučeniny I k ve výtěžku 78% 175 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise .

¹H-NMR (DMSO-dg) <T 12,98 (bs, IH), 10,58 (s, IH), 7,89 7,77 (m, 2H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,54 (d, J = 6,1 Hz, IH), 7,44-7,30 (m, 7H), 6,06 (t, J = 4,5 Hz, IH), 2,34 (d,

J = 4,5 Hz, 2H), 1,31 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 416 (MH⁺).

IČ (KBr) 2960, 1692, 1596, 1526.

Analýza pro C^gHzjgHO^P .0,25 HgO vypočteno: 74,36 % C, 5,40 % H, 3,34 % N nalezeno: 74,16 % C, 5,74 % H, 3,13 % N

Příklad 151

N-4-Methy1-3-nitrofenyl)-acetamid

H

Roztok 3,60 g (23,7 mmol) 4-methy13-nitranilinu v 28 ml anhydridů kyseliny octové se mícha 16 &odin za teploty místnosti, načež se reakční směs ve vakuu zahusti, zředí

-166přidáním 25 ml ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se promyje dvěma podíly po 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodnýmaa zahuštěním ve vakuu zbude ve výtěžku 99% 4,20 g sloučeniny, uvedené v nadpise.

^H-NMR (DCC1₃): 8,10 (d, J = 1,7 Hz, 1J), 7,75 (dd,

J = 8,5, 1,7 Hz, IH), 7,38 (bs, IH), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, IH), 2,56 (s, 3H), 2,21 (_s, 3H).

Mol.hmotnosf (DCI) m/e -195 (MH⁺).

Příklad 152

Kyselina 4-acetylamino-2-nitrobenzoová

Do roztoku 4,20 g (23,6 mmol) N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-acetamidu v 200 ml vody se za teploty 80°C přidává po částech 22,77 g (0,144 mmol) manganistanu draselného.

Po dvou hodinách se reakční směs za horka filtrujeokyselí se přidáním 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a okyselený roztok se extrahuje dvakrát do 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným, a po filtraci se zahuštěním ve vakuu získá ve výtěžku 34% 1,80 g látky, jak je uvedena v nadpise.

^H-NMR (CDC1₃): í 10,63 (s, IH), 8,19 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,78 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, IH),

2,10 (s, 3H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 225 (MH⁺).

-167PříKlafl 153

Ethylester kyseliny 4-amino-2-nitrobenzoové

Roztok 1,80 g (8,0 mmol) kyseliny 4-acetylamino-2nitrobenzoové v 14 ml 12 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 10 ml absolutního ethanolu se zahřívá 5 hodin na 90-l00°C Zahuštěním ve vakuu se vydestiluje pouze ethanol, hodnota pH zbytku se upraví na 4 přidáním 1 N roztoku hydroxidu sodného a odsátím sraženiny se získá ve výtěžku 8% 140 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

'H-NMR (CD01₃): § 7,61 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,82 (d,

J = 2,1 Hz, IH), 6,74 (dd, H = 8,5, 2,1 Hz, IH), 6,52 (bs, 2H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H)$i 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 211 (MH⁺).

Příklad 154

Ethylester kyseliny 4-^^5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylj-karbonyťj-amino·-2-nitrobenzoové (1^1)

Za použití postupu pro přípravu 8-(2-fluorfenyl)-deri vátu I g bylo získáno ze 199 mg (0,71 mmol) sloučeniny XVIIIa a 140 mg (0,78 mmol) ethylesteru kyseliny 4-amino-2· nitrobenzoové ve výtěžku 46% 155 mg sloučeniny, jak je uve děna v nadpise_o '’Η-NMR (CDC1₃\š (f 8,15 (s, IH), 7,84 (s, IH), 7,79 (s, IH), 7,73 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, IH), 7,52-7,49 (m, 2H)

-1687,41-7,26 (m, 5H), 6,09 (t, J = 4,5 Hz, IH), 4,36 (q, j ₌ 7^2

Hz, 2H), 2,40 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,34 (t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Mol.hmotnost (DCI) _m/_e 471 (MH⁺).

Příklad 155

Kyselina 4- [(5,6-dihydro_5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylj -kar bony f| -amino)-2-nitrobenzoová (I⁴1)

Použitím postupu, popsaného pro přípravu 8-fenylderivátu I^a bylo připraveno z 155 mg (0,33 mmol) sloučeniny 1^1 105 mg (výtěžek 72%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpisu.

^H-NMR (DMSO-dg): iý 13,65 (bs, IH), 10,76 (s, IH), 8,31 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,99 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, IH), 7,907,84 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,47 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,44-7,30 (m, 5H), 6,07 (t, J= 4,5 Hz, IH), 2,33 (d,

J = 4,5 Hz, 2H), 1,31 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 443 (MH⁺):

IČ (KBr): 2960, 1702, 1542, 1518 Anály za pro ^26^2¾% *^0,5 ^2° vypočteno: 69,17 % C, 5,14 % H, 6,20 % N nalezeno: 69,55 % C, 4,93 % H, 5,94 % N

-169Příklad 156 ρ ·*

Methylester kyseliny 4-^, [(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenyll -karbony-amino!-2-methoxybenzoové cAi) > >' J

Za použití postupů pro přípravu 8-(2-fluorfenyl)-derivátu I^g bylo připraveno z 415 mg (1,49 mmol) sloučeniny XVIIIa a 297 mg (1,64 mmol) methylesteru kyseliny 4 amino2-methoxybenzoové 570 mg předmětné látky, tj. ve výtěžku 90%.

¹H-NMR (CDC1₃): 5~7,82 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,77 (d,

J = 1,7 Hz, IH), 7,73 (s, IH), 7,70 (d, J = 1,9 Hz, IH),

7,51 (m, IH), 7,48 (s, IH), 7,41-7,33 (m, 4H), 6,80 (dd,

J = 8,5, 1,9 Hz, IH), 6,08 (t, J = 4,5 Hz, IH), 3,92 (s, 3H)

3,87 (s, 3H), 2,39 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 1,38 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e 442 (MH⁺).

Příklad 157

Kyselina 4-íj /(b,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylj -karbonylj -aminoj -2-methoxybenzoová (I m)

-170Za použití postupu, uvedeného pro přípravu 8-fenylderivátu 1¼ bylo získáno z 135 mg (0,31 mmol) sloučeniny I m ve výtěžku 77% 100 mg sloučeniny, uvedené v nadpise.

¹H-NMR (DMSO_dg): 12,32 (bs, IH), 10,36 (s, IH),

7,85 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, IH), 7,79 (s, IH), 7,64 (d, J =

1,7 Hz, IH), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,44-7,30 (m, 7H)m 6,06 (t, J = 4,5 Hz, IH), 3,76 (s, 3H), 2,34 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,31 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e (MH⁺).

IČ (KBr): 2960, 1718, 1592, 1524

Analýza pro 0§γΗ₂₅Ν0₄ .0,25 HgO vypočteno: 75,07 % C, 5,95 % H, 3,24 % N nalezeno: 75,04 % C, 5,86 % H, 3,04 % N

Příklad 158

Kyselina 4- £_(5,6-dihyáro-5,5-dimethyl-8-(2-naftalen)p-2naftalenyl] -karbonyll -amino!-benzoová (1¼)

Za použití výchozí látky XVIa byla připravena předmětná sloučenina postupem, který je obdobný postupu přípravy

-1718-(2-fluorfenyl)-derivátu I^g.

^H-NMR (DMSO-dgh £ 12,69 (s, IH), 10,41 (_s, IH), 7,95-7,88 (m, 5H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J =

8,7 Hz, 2H), 7,57-7,40 (m, 5H), 6,20 (t, J = 4m5 Hz, IH),

2,40 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,35 (s, 6H).

Mol.hmotnost (DCI) m/e: 448 (MH⁺).

IČ (KBr): 2960, 1686, 1596, 1518.

Analýza pro Ο^θΗ^Ο^Ϊ^ .0,90 HgO vypočteno: 77,70 % C, 5,83 % H, 3,02 % N nalezeno: 78,10 % C, 5,55 % H, 3,13 % N

Příklad 159

Kyselina 4- ^[[(5,6-dihydro-8-fenyl-2-naftalenylj-karbonyljamino)-benzoová (I^o)

Za použití 6-methoxytetralonu byla připravena látka, jak je její složení uvedeno v nadpise, a to postupem, který je obdobný přípravě 8-(2-fluorfenyl)-derivátu I^g.

^H-NMR (DMSO-dg): f 12,73 (s, IH), 10,42 (s, IH), 7,91-7,81 (m, 5H), 7,55-7,25 (m, 7H), 6,18 (t, J = 4,5 Hz, IH), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41-2,34 (m, 2H.

-172Mol.hmotnost (DCI) m/e : 370 (MH⁺). IČ (KBr) : 2950, 1680, 1648, 1518»

Analýza pro vypočteno: 78,03 % C, 5,18 % H, 3,79 % N nalezeno: 77^ $ _{c> 5>14 H>} 3^1 % N

Příklad l60

Methylester kyseliny 4- ^[(5,6-dihydro-5,5-dimethy1-8-feny12-naftalenyl)-karbonyl\ -amino^-3-fluorbenzoové (I^p)

Použitím postupu pro přípravu 8-(2-fluorfenyl)-derivátu I^g bylo připraveno z 300 mg sloučeniny XVIIIa a 245 mg methylesteru kyseliny 3-fluor-4-aminobenzoové ve výtěžku 69% 320 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, to ve formě sklovité hmoty.

}H-NMR (CDC1₃): jT 1,38 (s, 6H), 2,40 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,08 (t, J = 4,7 Hz, IH), 7,32-7,42 (m, 5H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,56 (d, J = 1,9 Hz, IH),

7,73 (d, J = 1,9, 8,0 Hz, IH), 7,74 (d, J = 1,8, 11,5 Hz, IH), 7,84 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, IH), 8,11 (bd, J = 3,8 Hz, IH), 8,55 (t, J = 8,5 Hz, IH).

-173Příklad l6l

Kyselina 4- ''L(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl-2-naftalenyDkarbonylTj-amincA -3-f luor benzoová (I^p)

Za použití téhož postupu, jak byl použit pro přípravu 8-fenylderivétu I^a, bylo získáno z 310 mg sloučeniny I^p ve výtěžku 54% 170 mg sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise.

^H-NMR (CDC1₃): Γ 1,23 (s, 6H), 2,39 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 6,07 (t, J = 4,7 Hz, IH), 7,30-7,42 (m, 5H), 7,49 (d,

J = 8,1 Hz, IH), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,72 (d, J = 2,0, 8,1 Hz, 1K), 7,79 (d, J = 1,8, 11,4 Hz, IH), 7,90 (d, J =

8,5 Hz, IH), 8,06 (bd, J = 4,2 Hz, IH), 8,59 (t, J = 8,6 Hz, IH).

Mol.hmotnost m/e 416 (MH⁺).

Analýza pro C₂gH2₂HN0₃ vypočteno: 75,17 % C, 5,34 % H, 3,37 % N nalezeno* 74,96 % C, 5,53 % H, 3,33 % N

Příklad 162

Methylester kyseliny 4-^{(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl2-naftalenyl)-karbonyí^-aminol-3-methylbenzoové (I^q)

-174cooch₃

Za použití postupu přípravy 8-(2-fluorfenyl)-derivátu I³g bylo získáno z 300 mg sloučeniny XVIIIa a 319 mg methylesteru kyseliny 3-methy1-4-aminobenzoové v 66%ním výtěžku 305 mg sloučeniny, uvedené v nadpisu, ve foemě sklovité hmoty.

¹H-NMR (CDC1₃): £ 1,39 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,41 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,09 (t, J = 4,7 Hz,

IH), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,51 (d,

J _s 8,0 Hz, IH), 7,68 (s, IH), 7,79 (d, J = 2,0, 8,0 Hz, IH),

7,85 (s, IH), 7,91 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, IH), 8,31 (d, J =

8,5 Hz, IH).

Mol.hmotnost m/e 426 (MH⁺).

Analýza pro 0₂βΗ2γΝ0₃ .0,125 1^0 vypočteno: 78,6l % C, 6,42 % H, 3,27 % N nalezeno: 78,51 % C, 6,46 % H, 3,26 % N

Příklad 163

Kyselina 4-[L(5,6-dihydro-5,5-dimethy1-8-feny1-2-nafteleny 1)-karbonyí] -amino\-3-methylbenzoová (I⁴q)

-175

Za noužití téhož postupu, . jako při přípravě 8-fenylv* derivátu 14a, bylo získáno z 280 mg sloučeniny I q 223 mg sloučeniny, uvedené v nadpise, výtěžek odpovídá 82%.

¹H-KMR (CDCip 5^1,37 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,39 (d,

J = 4,7 Hz, 2H), 6,07 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,30-7,42 (m, 5H),

7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,96 (dd,

J = 1,9, 8,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H).

Mol.hmotnost m/e 412 (MH⁺).

Analýza pro Ο^γΗ^^ΝΟ^ vypočteno: 78,81 % C, 6,12 % H, 3,40 % N nalezeno: 78,68 % C, 6,12 % H, 3,40 % N

Vynález je dále doložen biologickými testy, které mají pouze ilustrativní smysl.

Studie za použití

Příkladné sloučeniny ze skupiny látek vzorce I byly testovány z hlediska účinku na redukci utrikula na myších, výsledky porovnány s výsledky dosaženými s trans-retinovou kyselinou

Test redukce utrikula ná myších

Použity byly myši, typ Rhino (Bristol-Myers Squibb). Myší samičky bez srsti, stáří 6 až 9 týdnů ( hr^/hr^

-176byly použity tak, že roztok testovaného retinoidu v ethanolu (50 p.1) byl nanesen na hřbetní plochu rozměru asi 1,5 na cm a to se provádělo denně 5x od pondělí do pátku. Odezva dávkování pro různé retinoidy byla zaznamenána v koncentracíh od 0,00033mlI do 16 mM. Další pondělí byly myši usmrceny vdechováním oxidu uhličitého. Ze střední hřbetní plochy každého zvířátka byl odebrán řez o tlouštce 2,1 cm. Epidermis biopsie byla vyjmuta z dermis po inkubování po dobu noci při 4°C v 0,5% ním roztoku kyseliny octové. Oddělené epidermis byly pak fixovány ve formaldehydu, dehydratovány ethanolem a vyčeřeny v xylenu. Se zřetelem na stanovení průměru všech utrikuli byl každý plátek epidermis uložen na skleněné podložce v xylenu. Pro každý vzorek byl změřen průměr 40 utrikuli obrazovým analytickým systémem (IBM PC, Image Measure program and Olympus microscope with video camera).

% redukce utrikuli bylo propočteno z rovnice ! Průměr utrikuli testované skuoiny \ j 1 - ___ \. 100%

Průměr utrikuli kontrolní skupiny ) v ethanolu i

Protože nejvyšším účinkem přirtomto pokusu je asi 60%ní redukce utrikuli, jest účinnost různých testovaných sloučenin uvedena v následující tabulce 1 jako koncentrace jež je nutná k dosažení 30%ní Polovina z maxima) redukce utrikuli.

-Ί.ΊΊ+/

T a b u 1	k a 1
Sloučenina +	ED30 (mM)
I4a	1,25
I4d	0,931
I4e	0,123
I4f	0,038
l30a	2,35
I33a	0,86
I4k	3,12
Dále uvedené sloučeniny	se ukázaly být

;omto testu na myších:

1%, I¹⁰a, Iⁿa, I^lča, I³¹a, I³²a, I⁴p a I⁴q.

Z dále uvedených biologických testů je patrné, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají cytotoxickou účinnost, jak je obvykle spojována s retinoidy. Takže podle jednoho aspektu tohoto vynálezu zajištují sloučeniny podle tohoto vynálezu způsob léčení různých tumorů.

Výsledky testů cytotoxicity

Test cytotoxicity byl proveden podobně, jak se to provádí v National Cancer Institute (D.A.Scudiero a spol», ”3valuation of a Soluble Tetrazolium/Pormazan Assay for Cell Growth and Drug Sensitivity in Culture Using Human and Other Tumor Cell Lines”, Cancer Research 48, 4827-4833 (1988); M.C.Alley a spol., Peasibility of Drug Screening with Panels of Human Tumor Cell Lines Using a Microculture Tetrazolium Assay”, Cancer Research 48, 589-601 (1988). pouze s tou výjimkou, že byla noužita nová vitální vybarvovací modř alaTM marBlue ku stanovení celulární zřetelnosti.

-178Krátce řečeno, testování bylo prováděno tak, že bylo umístěno 1000 buněk na žlábek v objemu 120 pl destičky s plochým dnem s 96 žlábky (Corning) v den -l_o Za 24 hodin potom byla přidána sloučenina vzorce I v odpovídajícím zředění v objemu 30 jíl kompletního prostředí, čímž byl celkový objem doplněn na 150 ul₀ Destičky byly uzavřeny uzávěrem s těsněním (Dynatech Labs), aby se zabránilo odpařování. Za 5 dní byl odstraněn mylární film a na každý žlábek bylo přidáno 15 μϊ sterilní modři alamarBlue” s následujícím inkubováním 2 hodiny při 37°C v prostředí s 5% oxidu uhličitého. Byla stanovena optická hustota pro každou vlnku (Vmax plate reader) s odečtením ΟΒ^γθ od ODg_OQ. Signál 100% byl zaznamenán pouze pro buňky, které rostly na kompletním mediu obsa bujícím pouze 0,5% dimethylsulfoxidu. Každá vlnka byla prove děna třikrát a střední hodnoty byly naneseny na vyobr. 1, 2 a 3. Hodnoty byly stanoveny druhým experimentem a jsou uvedeny v tabulce 2.

-179Tabulka

Hodnoty ^50 P^r° D2987, druhý pokus

Sloučenina

ICgo (^1)

trans-retinová	68
I4a	51
I10a	47
I4g	38
I4d	28
I30a	60
I26a	48
I12a	nad 100
I6a	28

Antiarthritický test

Sloučenina I*^a byla také vyhodnocena klasickým postupem na živém orgánu z hlediska rheumatické arthritidy, například u arthritis vyvolané kolagenem (CIA), jak to popsali Trentham a spol. v Collagen arthritis as a relevant model for theumatoid arthritis. Evidence pro and con, Arthritis Rheum, 25, 911-916 (1982) a Autoimmunity to type II collagen: an experimental model of arthritis, J.Exp.Med.

146, 857-868 (1977).

Podle našich záznamů působení léku začalo 3 dny před prvou intradermální injekcí 100 yg kolagenu typ II ve Preundovš kompletním adjuvans. Desmého dne následovala druhá provokační injekce kolagenu. Kolem desátého dne se u postiženého živočicha začaly projevovat symptomy arthritidy, jako je otok kloubů. Denně byla podávána i.p® sloučenina I a v koncentraci 10 mg/kg a 30 mg/kg v objemu 10 ml/kg.

-180Klinické vyhodnocení vizuálně všech tří parametrů (otok, deformace kloubů a nehybnost kloubů) se provádělo denně s úmyslem zjistit počátek symptomů (viz vyobr.4).

Ka konci pokusné doby (70 dní) byla zvířata usmrcena a u kloubů byly zjištovány histologické změny. Ty byly vyhodnoceny jako:

synoviální hypertrofie erose zánětu do chrupavky erose zánětu do kosti ztráta funkčnosti kloubu.

Jak je to patrné z vyobr.4, pak střední klinické vyhodnocení jednotlivých zvířat zůstává normální až do desátého dne. U zvířat, jimž byl podán lék ve vehikulu stoupá klinické vyhodnocení lineárně do hodnoty asi 2,5 (nejvýše 4,0) 65.dne,,což znamená dobře vyvinutou arthritidu u těchto zvířátek. Na rozdíl od toho u zvířat, ošetřených sloučeninou I¹¹a se ukazuje snížení středního klinické ho vyhodnocení za stejnou dobu» 65tého dne střední vyhodnocení odpovídalo 0,6 s velmi malým počtem zvířátek, u nichž se projevil otok kloubů (stupen 1) jako skutečně jediný patrný klinický symptom. Většina svalů byla dle vyhodnocení funkčně normální»

Předběžné údaje pro takovou úpravu za použití množství 30 mg/kg bylp spojeny s nálezem: bez jakéhokoli onemocnění dle vizuálního a histologického nálezu.

-181Sloučeniny vzorce I je možno použít topicky nebo systemicky jako antikancerová činidla, dále při ošetření, zlepšování nebo prevenci kožních onemocnění Či nesnází, jak se v tomto smyslu používají kyselina retinová a další retinoidy. Z tohoto hlediska se mohou použít při léčení živočichů, čítaje v to lidi, a to pro lese premaligních epitheliálníc buněk, při profylaxi proti vývoji tumorů v epitheliálních buňkách a při léčení dermatos, jako jsou ichthyosy, folikulární rozrušení a nesnáze, benigní epitheliální nesnáze a další proliferativní kožní svízele (nemaligní kožní svízele, označované jako epidermálni proliferace buněk nebo nekompletní diferenciace buněk), jako je akné, psriasis,ekzemy, atopická dermatitis, nespecifická dermatitis apod₀ Sloučeniny obecného vzorce I lze také použít při zvládnutí škodlivých účinků záření na kůži, nebo při .prevenci takových účinků₀ Sloučeniny vzorce I jsou použitelné při léčbě revmatických onemocnění, počítaje v to bez jakéhokoli omezování revmatickou arthritis, psoriatickou arthropathii, Reiter-ovu nemoc a kožní lupus erythematosus. Dále jsou sloučeniny vzorce I ještě použitelné při léčení osteoartheritidy.

Při použití k výše uvedeným účelům se tyto látky obvykle upravují do formy farmaceuticky přijatelných kapalných, polopevných nebo pevných přípravků s vhodným nosičem, který je netoxický, obecně inertní a neovlivňuje funkčně opačným způsobem aktivní složku. Takové materiály jsou obecně známé a zahrnují látky, někdy zvané ředidla nebo vehikula, také excipientia, povahou to mohou být látky anorganické i organické. Jako příklady farmaceuticky vhodných nosičů, které lze použít při úpravě sloučenin vzorce I do formy farmaceutických přípravků, možno jmenovat vodu, želatinu, laktosu, škrob, minerální oleje,.kokosové máslo,glakosu, sacharosu, sorbitol, mannitol, akaciovou gumu, alginaty, celulosu, taiek, hořečnatou sůl kyseliny stearové, monolaurylester kyseliny polyoxyethy lenlaurové a další obecně a obvykle používané nosiče.

-182Kromě látký vzorce I a nosiče mohou přípravky obsahovat ještě další přísady, jako jsou příchutě, zbarvující látky, zhuštovadla nebo gelovací činidla, emulzifikátory, smáčedla, pufry, stabilizátory nebo konzervační řinidla, jakož i antioxidační látky_o

Dávkování a režim dávkování při podávání sloučenin vzorce I budou kolísat podle dávkované formy, způsobu podávané i léčeného stavu, zvláště se zřetelem na léčeného pacienta. Podle toho optimální therapeutické koncentrace se nejlépe stanoví v dané době a na místě.rutinním způsobem.

Při léčení dermatos je obvykle výhodné podávat lék topicky, ač v některých případech, jako je léčení těžkých cystinových akné se může použít i podávání orální. Pokud se sloučeniny podle tohoto vynálezu používají topicky, pak se zjistí, že se vyznačují dobrou účinností ve velkém rozmezí ředění, takže lze použít případně aktivní sloučeninu či sloučeniny v rozmezí od 0,0005% do 2 % hmotnostně. Je pochopitelně možno pracovat i s vyššími koncentracemi, bude-li to nutné pro tu či onu případnou aplikaci, avšak za výhodné koncentrace je třeba považovat hmotnostní rozmezí 0,002% až 1%.

Při topickém podávání sloučenin vzorce I se obvykle používají ve formě mastí, gelů, krémů, roztíracích prostředků, zbarvených přípravků, roztoků, suspenzí, emulzí, postřiků, spre jů, náplastí a impregnovaných obvazů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze mísit s inertními netoxickými, obvykle kapalnými nebo pastovitými podklady, vhodnými pro topické ošetření. Příprava takových topických přípravků je velmi dobře známa, jak se to popisuje například v Remingtonů Pharmaceutical Science,

17. vyd., Mack Publishing Co., Easton, Pa. K takovým topickým přípravkům lze přidávat další léky, tedy pro sekundární účely, jako je léčení suchosti kůže, to za předpokladu ochrany před světlem, mohou se přidávat další léky pro léčení dermatos, prevenci před infekcí, snížení vlivu záření, protizánětlivé anod.

-183Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze rovněž podávat enterálně. Orálně se sloučeniny dle tohoto vynálezu podávají obvykle v poměru 2 ug až 100 mg za den na kg hmotnosti těla. Potřebná a stanovená dávka se může podávat najednou nebo ve více podílech. Při orálním podávání jsou vhodnými formami například tablety, pilulky, dražé, sirupy, suspenze, emulze, roztoky, prášky a granulky. Výhodný způsob podávání záleží v použití pilulek, obsahujících od 0,1 mg do asi 1 mg aktivní složky.

V US-patentovém spise 4 876 381 z 24.10.1989 (Lang a spol) jsou příklady přípravků formy gelů, mastí, prášků, krémů, a dalších pro retinoidní látky. Uvedený patent lze použít jako vodítko při zpracovávání sloučenin vzorce I do formy přípravku a je zde citován pro úplnost.

Isotretinoin (Accutane) a etretinate (Tegison) se používají klinicky při léčení těžkých rekalcitrantních cystických akné a těžké rekalcitrantní psoriasis, počítaje v to erythrodermica pustulárních typů. Způsob jejich použití je doložen v Physician*s Desk Referhce, 47.vydání, 1993, Medical Economics Data. Sloučeniny vzorce I lze také použít pro právě uvedené účely. Pokud se tak děje, pak se sloučeniny dle tohoto vynálezu používají obdobně jako isoretinoin a etretinate, takže odpovídající sekce o isotretinoinu a etretinatu ve výše uvedeném podkladu se mohou použít jako vodítko, které eliminuje jakoukoli nutnost dalšího experimentování·

Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno podávat parenterálně ve fcrsině roztoků nebo suspenzí pro intravenozní, intraperitoneální nebo intramuskulární perfuze či injekce. V takovém případě se sloučenina dle tohoto vynálezu obvykle podává v rozmezí od asi 2 jig do 100 mg za den na 1 kg hmotnodti těla. Výhodným postupem je použití roztoků či suspenzí s obsahem asi 0,01 mg až 1 mg altivní sloučeniny na 1 ml.

U některých retinoidů byly zjištěny antitumorové vlstsosti, k tomu viz Roberts A.B. a Sporn M.B., The Retinoids, Sporn M.B

-184Roberts A.3. a Goodman D.S., vydavatelé, 1984 (č.2.) 209-286 Acad.Press, New York; Lippman B.M., Kessler J.P. a Meyskens P.L., Cancer Treat.Rep. 71, 391 (1987); dtto 493. Výraz antitumorový, jak se tam používá, znamená použití jak chemopreventivní (profylaktické nebo inhibující vývin tumorů) tak i therapetické. Tak např. trans-retinovou kyselinu lze použít při léčení akutní promyelocytické leukemie, viz Huang M a spol,, Blood 72, 567 (1988). Ukázalo se, že isotretinoin je použitelný při prevenci sekundář ně-primární cil tumorů při karcinomu šupinatých buněk na hlavě a krku, viz Hong W.K. a spol., N.Bngl.J.Med. 323, 795 (1990).

Sloučeniny vzorce I lze použít v podstatě týmž způsobem jako retinoidy při léčbě různých tumorů, jak chemopreventivně tak i therapeuticky. U sloučenin dle tohoto vynálezu bude podávaná antitumorově účinná látka, at již v jediné dávce, několikanásobné dávce či denní dávce záviset na té či oné látce s přihlédnutím k jejich měnícím se potencím jakož i zvolené cestě podávání, stavu příjemce i tumoru , jakož i podmínkám celkového léčení. Dávkování není pochopitelně předmětem definitivních úvah, bude to vždy účinné množství, nebo jeho ekvivalent na molárním podkladu pro farmaceuticky účinnou volnou formu, jež se uvolní z dávkovaného přípravku metabolicky, aby tak se docílilo očekávaného farmakologického i fyziologického účinku, připadajícího na vrub aktivní účinné látce. Zkušený onkologista v léčbě kanceru bude schopen bez nutného experimentování stanovit odpovídající protokol účinného použití předmětných sloučenin, případně s ohledem na předchozí publikované studie o retinoidech s antitumorovými vlastnostmi. Tak například pro prevenci sekundářne-primárnich tumorů karcinomu šupinatých buněk na hlavě a krku při použití sloučenin vzorce I se může onkolog vrátit ke studii Honga W.K. a spolo, N.Bngl.J.Med. 323, 795 (1990). Při akutní promyelocytické leukémii a jejím léčení lze odkázat na publikaci Huang M. a spol., Blood 12. 567 (1988).

-185'<d co > c

O ·γΙ C ι—I •H <D +3 ra ω pi

Vyobrazení 1

Test cytotoxicity pro plicní linii 2987 Léčba po 5 dnů

Koncentrace (uM)

n.q.snr oqecsAOTOX^^¹⁰^ v

186

Vyobrazení 2

Test cytotoxicity pro plichí linii 2987 Léčba po 5 dnů

Koncentrace (uM) nq.snr oqeueAOiojjuo^

Το α

•Η ι—4

Ο f\J ο

ο ο

CO

Ο

U3

Ο

ΧΓ

Ο

Ο

Koncentrace (uM)

-188ι

O rri w

	bO b	bO b
rri £	bO ε	bO ε
b	o	o
•ri	r—t	CO
x:	Λ	(Ú
©	r—i	I—l
>	r—< H—4	T—* t—(

Η >φ

XJ >o 'Φ iri

O £

σ o

fcO σ

<-i o

b

MJ g

CO rri

O

Ή

C

Φ

N

CO £

X) o

Pí >

> <0

Pii—I > iri

	H
w	£
•ri	O
+»	G
•ri	•ri
£	G
x;	Φ
-ri	>o
£
co

Ή

G

Φ >O

CO iri +s

O

P-t

o

C\j ~r o

zsmqo Χτίοτζϋρχ^

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA A PARTNEŘI

Claims (44)

1. PATENTOVÍ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce I nebo její netoxická, farmaceuticky přijatelná sůl, fyziologicky hyarolyzovatelný ester nebo jejich solvát, kde

   X znamená skupinu vzorce -O-CO, -NHCO-, -CSNH-, -CO-O-, -CO-NH-, -COS-, -SCO-, -SCH₂-, -C^CL·^-, -0=0-, -GH₂-NH-, -CHCO-, -COCHg-, -NHCS-, -CH S-, -0^0-, -0CH₂-, -NHCH₂- nebo -CR⁵=CR⁶-,

   R^m a R^ znamenají vzájemně nezávisle vodík, halogen, hydroxylovou skupinu, alkylovou či alkyloxylovou skupinu vždy s jedním až šesti atomy uhlíku nebo nitroskupinu, n znamená nulu nebo 1,

   R^ znamená skupinu -(0Η₂)^-Υ, alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku,

   R¹ znamená skupinu -COOZ, alkylovou s jedním až šesti atomy uhlíku, hydroxyalkylovou, skupinu -CONHR^ nebo

   CHO,
2. 2 ^q

   R a FA znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,

   R^a a R^ znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, ale pokud n znamená 1, R a R mohou spolu dohromady tvořit v

   -190skuoinu vzorce :

   Y znamená skupinu naftylovou nebo fenylovou, obě připadne substituované jedním až třemi týmiž nebo různými alkylovými skupinami s jedním až šesti atomy uhlíku nebo halogeny,

   Z znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,

   5 6 v

   R , R a R^y znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo alky lovou skuoinu s jedním až šesti atomy uhlíku, a t znamená nulu až 6.

   2. Sloučenina oodle nároku 1, kde R¹ znamená -GOOH,

   2^3 n znamená 1, R a R znamenají vzájemně nezávisle methýlovou skupinu nebo vodík a R a R znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku.
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4-{[(5,6dihydro-5,5-dimethyl-8-ethyl-2-naftalenyl)-aminoJ-karbonylj-benzoová.
4. 4. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4-jj_(5, dihydro-5,5,8-trimethy1-2-naftalenyl)-aminoj-karbonyl^-benzoová.
5. 5o Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4-|Q(5,6dihydro-5,5-dimethy1-8-feny1-2-naftalenyl)-aminoj-karbonyl^-benzoová.
6. 6. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4-|^(5,6dihydro-5-5-dimethy1-8-ethy1-2-naftalenyl)-karbonyljaminoj-benzoová.
7. 7. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4-£Eí5,6 dihydro-5,5,8-trimethy1-2-naftalenyl)-karbonylj-amino|-benzoováo

   -1918o Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4-(E)^2-(5,6-dihydro-5,5-dimethy1-8-fenyl-2-naftalenyl)1-propenyl] -benzoováo ³· Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl-2-naftalenyl)-oxy^-karbonylj-benzoová.
8. 10. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4-[£(5,6 dihydro-5,5-dimethy1-8-feny1-2-naftalenyl) -kar bony ijamino^-benzoová.
9. 11. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4-J_/_(5,6 dihydro-5,5-dimethyl-8-feny1-2-naftalenyl)-karbonyťjoxy ^-benzoováo
10. 12. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4-[£[(5,6 dihydro-5,5-dimethy1-8-(2-fluorfenyl)-2-naftalenyl]karbonyl^-amino|-benzoová.
11. 13. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4- ÍLÍ5.6 dihydro-5,5,6-trimethy1-8-feny1-2-naftalenyl)-karbonylj -aminoj-benzoová.
12. 14. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4- )[(5,6 dihydro-5,5,7-trimethy1-8-feny1-2-naftalenyl)-karbonyl] -amino ^-benzoová.
13. 15. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4-{£(Ε)(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenyl] -viny lj -benzoová.
14. 16. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4-[Q(5,6 dihydro-5,5-dimethy:l-8-fenyl)-2-naftaleny(Q -karbony!^ sulfamyl^-benzoováo
15. 17. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4-{/Γβ.5,6 dihydro-5,5,dimethy1-8-fenyl)-2-naftalenylJ -sulfamyljkarbonylf-benzoová.

    -19218. Sloučeniny!podle nároku 2, tedy kyselina

    4-í[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylj -ethylř-benzoová.
16. 19. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina

    4- [(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftaleny Ϊ] -thiokarbonyl]-amino^-benzoová.
17. 20o Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina 4-|[j{(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naf teleny lj -karbonylj-methy lj -benzoová.
18. 21. _ Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina

    4- [fL(5,6-dihydro-5,5-dimethy1-8-fenyl)-2-naftalenylj -methyl^- oxyj—benzoová.
19. 22. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyseliny

    4- [ζ L( 5,6-dihy dro-5,5 -dime thy 1-8-f enyl) -2-naftaleny lj -oxy^-methy 1^-benzoová.
20. 23. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina

    4- [ft? ,6-dihydro-5,5-dimethy 1-8-(2,4í=dimethylfenyl) 2-naftalenylj -kar bony lj-aminoj-benzoová.
21. 24. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselin^

    4- {{TÍ(536-dihydro-5-5-dimethy 1-8-(4-methylfenyl) 2-naftalenylj-karbonyl}-aminoj-benzoová.
22. 25. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyseliny.

    4- )£(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2₌nafteleny lj -ethinylj-benzoová.
23. 26. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyseliny

    4-^Cl(5,6-dihydro-5,5-dimethy1-8-fenyl)-2-naftalenylj -sulfamyl} -methylU-benzoová.
24. 27. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyseliny.

    4-i f(5,6-dihydro-5-5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylj-methyíj-aminoj-benzoová.
25. 28. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina

    4- jf£(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylí-aminoj-thiokarbonyl -benzoová.

    -19329o Sloučenina podle nároku 2, tady kyselina

    4- [(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenyl] -methyl]-sulfamylj -benzoová.
26. 30. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina

    4- (lL(5, 6-dihydro-5,5-dimethy1-8-fenyl)-2-naftalenyl} -amino^-methyl]-benzoová.
27. 31. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyseliny

    4- ,o-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenyl] -karbonylj-aminoj-2-hydroxybenzoová®
28. 32. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina

    4- [£[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl)-2-naftalenylj -karbo -amino|-2-fluorbenzoová.
29. 33. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina MÍLO, 6 -dihydro-5,5-dimethy1-8-fenyl)-2-naftalenylj -kar bony ij -amino ^-2-nitrobenzoová.
30. 34. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyseliny

    4- |ζβ5,6-dihydro-5,5-dimethy1-8-fenyl)-2-naftaleny 1^-kar bo ny 1^ -amino j-2 -me thoxy benzoová,,
31. 35. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina

    4- {[ILC5 , o-dihydro-5r5-dimethyl-8-fenyl)-2-naf teleny ij-kar bony 1^-amino J— benzoová.
32. 36. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina

    4- £[(5,6-dihydro-8-fenyl-2-naftalenyl)-karbonyl3 aminoj-benzoová®
33. 37. Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina

    4- { L(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-fenyl-2-naftaleny 1)-kar bony 3?}-amino-3-fluor benzoová.
34. 38_O Sloučenina podle nároku 2, tedy kyselina

    4~ [&5,6-dihydro-5-5-dimethyl-8-fenyl-2-naftalenyl)karbonyl]-aminoj-3-methylbenzoová.
35. 39. Sloučenina podle nároku 1, kde znamená skupinu

    2 3

    -COOH, X znamená skupinu -CONH-, R a R*⁵ znamenají

    -194 nad

    JAl 3 ói iS V!,\ OHjvóSÁwgbd avy ci methylové skupiny a R^a i R^u tvoří spolu dohromady* skupinu ~ 9 6 XI 7 0

    I
36. 40,

    Sloučenina podle nároku 39, tedy kyselina oi§oa ; Z K 0 ϊ 9 i •f-0

    4- |J(5,8,10,10a-tetrahydro-10,10-dimethyl~9-fenyl-2-anthracenyl)-karbonyl]-amino ^-benzoová»
37. 41 o Sloučenina podle nároku 1, kde R znamená skupinu -COOH, n znamená nulu a R i jsou methylové skupiny_o ’
38. 42o Sloučenina podle náromu 41, tedy kyselina 4-^/(1,1dimethyl-3-fenyl-lH-inden-5-yl)_amino^ -karbony ij-benzoová.
39. 43® Sloučenina podle nároku 41, tedy kyselina 4-(l,l-dimethyl-3-fenyl-lH-inden-5 -yloxymethyD-benzoová»
40. 44o Sloučenina podle nároku 41, tedy kyselina 4-J2-(l,ldimethyl-3-fenyl-lH-inden-5-yl)—vinyij-benzoová»
41. 45 o Sloučenina podle nároku 41, tedy kyselina 4-[(1,1-dime thy1-3-f enyl-l-H-inden-5-kar bony1)-~ aminoj-benzoová.
42. 46. Farmaceutický přípravek k léčení tumorů savců, obsahující therapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku l_o
43. 47o Farmaceutický přípravek k léčení rheumatické arthritidy savců, obsahující therapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku lo
44. 48. Farmaceutický přípravek k léčení rheomatické arthritidy podle nároku 47, obsahující kyselinu 4-jQ.(E)-(5,6-ďihydro-5,5dimethy1-8-fenyl)_2-naftalenylj-vinyl^-benzoovouo