CZ166793A3 - Diazinediones, optionally triazinediones, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Description

Oblast techniky - o r s _; • ...< - “ 1

Vynález se týká diazindionů, popřípadě triazindíonů, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou diazindiony, popřípadě triazindiony obecného vzorce I

X.

(I) kde představuje Ck nebo atom dusíku;

R představuje (1)

-CH₂-Q-Rí, (2:

nebo ⁽³⁾ ,

R³ představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,

-C -COOR, -C H- -CN, -C H- -Ar, -C -Het, -C η 2n η 2n η 2n n_2n n 2n

-CH=CH-Ar, -C H- -CK=CH-Het, -C H_ -NR R^tí, alkenyl se 2 η 2n n 2n ^J až 6 atomv uhlíku, -C -CO-N(R)_, -C H_ -CO-R, -C H_ -COn Zn 2 n 2n n 2n

-Ar, -C -O-CON(R)- nebo -C H„ -NR-CO-N(R).;

m zrn 2 m zrn z

R³ představuje atom vodíku, A, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v níž je jedna skupina CH₂ nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, nebo představuje cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku;

jakož i zbytky R představují navzájem nezávisle atom vodíku, A nebo cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku; představuje COOR, CM nebo lH-3-tetrazolyl;

g

R představuje COOR, CN, NO₂, NH₂, NHCOC?₃, NHSO₂C?₃ nebo

ΙΗ-5-tetrazolyl;

představuje atom .vodíku, -CO-R nebo -CO-CH(Ar)₂; představuje atom vodíku,

8

R a R DŤAri vili í q^nip^-a t-qké -ΓΓΊ- ί η — Γ W 'i-PO—·

- ---- -- - - -5-4- -- T chybí nebo představuje -NR-CO-, -CO-NR- nebo -CH=CH-;

U představuje -CH=C(COOR)-, -CH=C(CN)-, -CH=C(ΙΗ-5-tetrazolyl)-, -O-CH(COOR)- nebo -NR-CH(COOR)-;

m představuje číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

n představuje číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;

A představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;

Ar představuje fenyl- nebo naftylskupinu, která je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná A, Kal, CF₃, OH, OA, COOK, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHA a/nebo N(A)₂;

Het představuje pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který je popřípadě přikondenzován k benzenovému nebo pyridinovému kruhu a

Hal představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;

jakož i jejich soli.

Základním úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména takové, jichž by bylo možno použít pro výrobu léčiv.

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí vykazují velmi cenné farmakclogické vlastnosti spolu s dobrou snášenlivostí. Vykazují zejména vlastnosti antagonisty angiotensinu II a lze jich tedy použít pro léčení hvpertense závislé na angiotensinu II, aldosteronismu a srdeční insuíicience, jakož i poruch centrálního nervového systému. Tyto účinky je možno ověřit in vitro nebo in vivo obvyklými metodami, jak jsOu popsaný například WO 91/14367, dále A. T 250, 867 až 874 (1989) až 725 (1990; in vivo, v ΞΡ-Α1-0 463 470, US 4 SSO 304 a ve Chiu a další, J. Pharmacol. Exp. Therap.

a P. C. Wong a další, tamtéž 252, 719 na krysách).

Sloučenin obecného vzorce I je možno používat jako léčiv v humánní a veterinární medicíně, zejména k profylaxi a/nebo léčení srdečních, oběhových a cévních chorob, především hypertonie, srdeční insuficience a hyperaldosteronismu.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, jakož i způsob výroby těchto sloučenin a jejich solí, který se vyznačuje tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce II

E-R (II) kde

E představuje atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu a

R^x má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

H kde

3 4 ,

Z, R , R a R mají shora uvedený význam, nebo (b) že se pro výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde T představuje -NR-CO- nebo -CO-NR, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

kde představuje a χΐ představuje NHg nebo COOH a 2 3 4

Z, R , R a R mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce V /T7\ \ * / kde i

X představuje COOH (pokud X představuje NH-,) nebo * ^č představuje NHg (pokud X představuje COOH) a _má shora uvedený význam nebo s jejím reaktivním derivátem;

nebo že se (c) sloučenina obecného vzorce I působením solvolvtického nebo hydrogenolytického činidla uvolní ze svých funkčních derivátů ;

.oučenině obecného vzorce ¹ 2 více zbvtxů ?í a/nebo R na ječen něco 2 a/nebo R a/nebo se báze nebo kyselina vede na svou sůl.

I převede jeden nebo

-< -- i-. - j-1- .·. r> -1· viue jj.uy.-ii jjv i\ obecného vzorce I přeV předchozím i následujícím textu mají zbytky, popřípadě parametry Z, R* až R^, R, T, U, m, η, x\ , A, Ar, Het, Hal a E význam uvedený u obecných vzorců I až V, pokud není výslovně uvedeno jinak.

V předchozích obecných vzorcích A představuje zejména alkyl s 1 až 6, přednostně 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, přednostně methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.buf, 1 nebo terč.butyl, dále také pentyl, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl,

1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentvl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-dimethylbutyl, 1- nebo 2-ethylbuty1, 1-ethyl-l-methylpropyl, l-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropv 1.

V souladu s tím zbytek OA znamená přednostně methoxy, dále ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy nebo terč.butoxy a zbytek SA představuje přednostně methylthio a dále ethylthio. Skupina CQQA představuje přednostně methoxykarhonyl nebo ethoxykarbonyl, dále propyloxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, butyloxykarbonvl a iscbutvloxykarbonyl. Skupina NHA představuje přednostně methylamino nebo ethylamino. Skupina

N (A) představuje přednostně dimethylamino nebo. diethylamino.

Alkenyl představuje přednostně vinyl, allyl nebo 1-propen-i-yl

Alkylskupina, v níž je jedna skupina CH^ nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, představuje přednostně OA, například methoxy; nebo'SA, například methylthio; dále také například methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, 2-methylthioethvl nebo 2-ethylthioethyl.

Cykloalkyl představuje přednostně cyklopropyl, dále cyklocyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, ale také naoixklad 4-methylcyklohexyl.

Hal představuje přednostně atom fluoru, chloru nebo bromu, ale také jodu.

Zbytek Ar představuje přednostně nesubstituovanou fenylskupinu, dále fenylskupinu monosubstituovanou přednostně v poloze para, ale také monosubstituovanou v poloze ortho nebo meta. Přednostními substituenty jsou OA, COOH, COOA a NO^- V souladu s tím Ar představuje přednostně fenyl, o-, m- nebo (zejména) p-methoxyfenyl; o-, m- nebo (zejména) p-karboxyfenyl, o-, mnebo (zejména) p-methoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo (zejména) p-ethoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo (zejména) p-nitrofenyl, dále přednostně o-, m- nebo (zejména) p-aminofeny1, o-, m- nebo (zejména) p-dimethylaminofenyl, o-, m- nebo (zejména) p-diethyiaminofenyl, o-, m- nebo p-tolyl, o-, m- nebo p-trifluormethy 1fenyl, o-, m- nebo p-hydroxyfenyl, o-, m- nebo p-fluorfenyl, o-, m- nebo ρ-chlorfeny1, o-, m- nebo p-bromfenyl, o-, m- nebo ρ-jodfenyl, o-, m- nebo p-kyanfenyl, o-, m- nebo p-methylaminofenvl, 1- nebo 2-naftyl.

Het obsahuje přednostně jeden až čtyři atomy dusíku a/nebo jeden atom kyslíku a/nebo jeden atom síry a představuje přednostně 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl,

1- , 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-pvrazolyl, 2-,

4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolvl, 3-, 4- nebo 5-isothiazolv1, 2-, 3- nebo 4-pvridyl, 2-,

4- , 5- nebo 6-pyrimidinyl, dále přednostně 1,2,3-triazol-l-,

-4- nebo -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo —5—yl, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo 5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- nebo 5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-vl, 2,1,5-thiadiuzoi —.j— nebu —h—yu, - — nebo 4-pyricazmyl, pyzazznyl, 2 — ,

3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzo thienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl, 1-, 2-, 4- nebo

5- benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolyl,

2- , 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazoly1, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-,

6- nebo 7-benzisothiazolyl·, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2-l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-,

5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolyl, 1H-1-, -2-, -5-,

-6- nebo -7-imidazo/4,5-b/pyridyl, 3H-2-, -3-, -5-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-b/pyridyl, 1H-1-, -2-, -4-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-c/pyridyl, 3H-2-, -3-, -4-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-c/pyridyl.

Výraz Het zahrnuje také homologní zbytky, v nichž je heteroaromatický kruh jednou nebo vícekrát, přednostně jednou nebo dvakrát, substituován skupinou A, přednostně methylskupinou a/nebo ethylskupinou. Het představuje například 3-, 4- nebo 5-methyl-2-furyl, 2-, 4- nebo 5-methy1-3-fury1, 2,4-dimethvl-3-fu rvi, 3-, 4- nebo S-methyl-2-thieny1, 3-methyl-5-terc.butyl-2-thie nyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-3-thienyl, 2- nebo 3-methy1-1-pyrrolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-methy1-2-pyrrolyl, 3,5-dimethvl-4-ethy1-2-pvrrolyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-l-imidazolyl, 4-methyl-5-pyrazolyl, 4- nebo 5-methyl-3-isoxazolyl, 3- nebo 5-methyl-4-isoxazolyl, 3- nebo 4-methyl-5-isoxazolyl, 3,4-dimethy1-5-isoxazolyl

4- nebo 5-methyl-2-thiazolyl, 4- nebo 5-ethyl-2-thiazolyl, 2nebo 5-methyl-4-thiazolyl, 2- nebo 4-methyl-5-thiazolyl, 2,4-cimethyl-5-thiazolyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-methy1-2-pyridyl, 2-,

4-, 5- nebo 6-methyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-methy1-4-pyridy1,

4- methyl-2-pyrimidinyl, 4,6-dimethyl-2-pyrimidinvl, 2-, 5- nebo

6-methyl-4-pyrimidinyl, 2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl, 3-, 4-,

5- , 6- nebo 7-methyl-2-benzofuryl, 2-ethyl-3-benzořuryl, 3-,

4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-2-benzothienyl, 3-ethyl-2-benzothienyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-3-indolyl, l-methyl-5- nebo -6-benzimidazolyl, l-ethyl-5- nebo -6-benzimidazolyl.

Zbytek Z představuje přednostně CH, dále přednostně CA, například CCH^ nebo atom dusíku.

Zbytek T přednostně chybí, nebo dále přednostně představuje -NH-CO-, -N(CH₃)-C0-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃) nebo -CH=CH-.

Zbytek U představuje přednostně -CH=C(CN)- nebo -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-, dále přednostně -CH=C(COOH)-, -CH=C(COOCH₃)-, -CH=C (COOC₂H₅) -, O-CH(COOH)-, -O-CH (COOCH₃) - , O-CH (COOC^ ) - , -NH-CH(COOH), -N(CH₃)-CH(COOH)-, -NH-CH(COOCH₃, -N(CH₃)-CH(COOCH₃)-, -NH-CH (COOC₂H₅) - nebo -N (CH₃) -CH (COOC^) - .

Zbytky R představují vzájemně nezávisle přednostně atom vodíku, CH, nebo C-H,.

2 o

Zbytek R“ představuje přednostně 2'-kyanbifenylyl-4-methyl, 2'-karboxybifenylyl-4-methyl, 2'-(1H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl, p-(2-kyan-2-fenylviny1)benzyl, p-/2-fenyl-2-(ΙΗ-5-tetrazoIyl)vinvl/benzyl nebo p-karboxybenzyl.

Zbytek R představuje přednostně atom vodíku; A, především methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl;-(CH^) -COOR, zejména -CH₂-COOR, především karboxymethy1, methoxykarbonylmethy! nebo ethoxykarbonylmethyl, dále přednostně -COOR, jako karboxy, methoxykarbonyl, ethoxakarbony1, nebo -CH^CH^-COOR, především 2-karboxyethyl, 2-methoxykarbonylethyl, 2-ethoxykarbonylethyl; -(CH₂) -CN, zejména kyan, kyanmethyl, 2-kyanethy1, (CH^) -Ar, zejména CH₂-Ar, jako benzyl, o-, m- nebo p-karboxybenzyl, o-, m- nebo p-methoxykarbonylbenzy 1, o-, m- nebo p-ethoxy karbonylbenzyl, dále přednostně -Ar, jako fenyl, o-, m- nebo p-karboxyfenyl, o-, m- nebo p-methoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo - - o thcxvk a ’¹ ~ '¹ —O'.? 'j — ar. '.Alen / — fenvlethvl, 2—(c—,

2-{m- nebo 2-(p-karboxyfenyl)ethyl; -(CH^) -Het, zejména -CH^-Het, jako 2- nebo 3-thienylmethyl, 2-, 3- nebo 4-pyridylmethy 1, 1H-5-tetrazolylmethyl, dále přednostně -Het, jako 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyi, ΙΗ-5-tetrazoly1, nebo -CH^CH^-Het, jako 2-(2- nebo 2-(3-thienyl)ethyl, 2-(2-, 2-{3— nebo 2-(4-pyridyl) ethyl, 2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)ethyl; -(CH^)_n-CH=CH-Ar, zejména -CH₂-CH=CH-Ar, jako cinnamyl, dále přednostně -CH=CH-Ar, jako

2-fenylvinyl, nebo -CH₂CH₂-CH=CH-Ar, jako 4-fenyi-3-buten-l-yi; -(CK₂)_n-CH=CH-Het, zejména -CH₂-CH=CH-Het, jako 3-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-2-propen-l-yl; -(CH₂)_n~CO—N(R)₂, zejména -CH₂-CO-N(R)₂, jako karbamoylmethyl, N-methyIkarbamovlmethyl, N-ethylkarbamoylmethyl, Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethyl, N,N-diethylkarbamoylmethyl, dále přednostně -CO-N(R>₂, jako karbamoy!, N-methylkarbamovl, Ν,Ν-dimethylkarbamoyl, nebo -CH₂CH₂~CON (R) ₂ , jako 2-karbamoylethyl, 2-N,Ν-dimethylkarbamoylethyl; -(CH₂) -CO-R, zejména -CH₂~CO-R, jako formylmethyl, 2-oxopropyl, dále přednostně -CO-R, jako formyl, acetyl, propionyl nebo butyryl, nebo -CH₂CH₂~CO-R, jako 2-formylethy 1, 3-oxobutyl; -(CH₂)^-CO-Ar, zejména -CH₂CO-Ar jako fenacvl, dále přednostně -CO-Ar, jako benzoyl, nebo -CH_?CH₂-CO-Ar, jako 3-oxo-3-fenylpropyl; -(CH₀) -O-CO-N(R)-, zejména Z ΙΠ z

-CH₂~O-CO-N (R> ₂ , jako karbamoyloxymethyl, N-methylkarbamoyloxymethyl, N ,Ν-dímethylkarbamoyloxymethyl, nebo -CH₂CH₂“O-CO-N(R)₂, jako 2-karbamoyloxyethyl, 2-(N-methylkarbamoyloxy)ethyl, 2-{N,N-dimethvlkarbamoyloxy)ethyl; - (CH₂) -NR-CO-N (R) ₂ , zej nena -CH-,-NR-CO-N(R) 2 , jako ureidomethy1, N¹-methylureidomethyl, N-methylureidomethyl, N,N'-dimethylureidomethyl, N', Ν'-dimethylureidomethyl, Ν,N',N'-trimethylureidemethyl, nebo -CH₂CH₂~NR-CO-N(R)₂, jako 2-ureídoethyl.

Zbytek R představuje přednostně A, především ethyl, propyl· nebo butyl, nebo cykloalkyl, především cyklopropyl.

Zbytek R představuje přednostně atom vodíku, dále přednostně A, zejména methyl nebo ethyl.

Zbytek R^ představuje přednostně COOH, dále přednostně COOCH^, COOC^Hr, CN nebo ΙΚ-5-tetrazcly!.

r7 představuje přednostně atom vodíku, acetyl nebo difenylacetyl.

g

R představuje přednostně atom vodíku.

8

Skupina NR R představuje dále přednostně ftalimido.

g

Zbytek R představuje přednostně COOH, COOCH^, COOC^H^,

CN nebo lH-5-tetrazolyl.

Parametr m má přednostně hodnotu 1 nebo 2 a parametr n přednostně hodnotu 0, 1 nebo 2. Skupina C H_2m představuje před nostně -(CH_) zejména -CH-- nebo -CH_nCH_n-; skupina C Hz m z z z n Zn představuje přednostně “(C^n”' ^2eJ^{mana net,}°

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a vyskytují se tedy v různých - opticky aktivních nebo opticky inaktivních - formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.

Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují přednostní uráčily obecného vzorce la (který odpovídá obecnému vzorci I, kde však

Z představuje CR⁴; l-R^-3-R^-5-R⁴-6-R^-l,2,3,4-tetrahydro-l, 3

-diazin-2,4-diony), jakož i triazindionv obecného vzorce lb (který odpovídá obecnému vzorci I, v němž však Z představuje 12 3 atom dusíku; 1-R -3-R -6-R -1,2,3,4-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-diony).

Předmětem vynálezu jsou zejména takové sloučeniny obecněn vzorce I, la a lb, v nichž alespoň jeden z uvedených zbytků má shora jmenovaný přednostní význam. Některé přednostní skupiny sloučenin lze vyjádřit následujícími dílčími vzorci IC až lbe, které odpovídají obecným vzorcům I, la nebo lb a v nichž blíže nepopsané zbytky mají význam uvedený u obecného vzorce I_r přičemž však v dílčím vzorci Ic, lac a lbe a* představuje 2'-kyanbifenylyl-4-methy1, 2'- (ΙΕ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl, p-karboxybenzyl nebo p-/2-fe nyl-2-(ΙΗ-5-tetrazolyIjvinyl/benzyl;

v dílčím vzorci Id, lad a Ibd

R představuje A, CH₂C00R, CH₂CN, CP^CgíL·, o-COOR-benzv1, CH₂(lH-5-tetrazolyl) nebo CH₂CON(R,₂;

v dílčím vzorci Ie, Iae a lbe

R² představuje 2 ' -kyanbifenylyl-4-methyl, 2'-{lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl, p-karboxybenzyl nebo p-/2-fe nyl-2-(ΙΗ-5-tetrazolyi)vinyl/benzyl a

R² představuje A, CH₂COOR, CH₂CN, o-COOR-be.nzyl,

CH₂-(ΙΗ-5-tetrazolyl} nebo CH₂CON{R)₂Zvláštní přednost se dává sloučeninám, které odpovídají 3 - .

všem shora uvedeným obecným vzorcům, v nichž navíc R preusta vuje A nebo cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce 1 a také výchozí látky pro jejichž výrobu lze obecné připravit o sobě známými metodami, jak jsou popsány v literatuře, například standardních publikacích, jako je Houben-Wevl, Methoden der orpanischen Chemie,

Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; zejména však v EP-A1-0 468 470 a ES 4 880 804), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce 2námé a vhodné. Přitom se také může používat o sobě známých, zde blíže neuvedených variant.

Je-li to'žádoucí, je možno výchozí látky připravovat také in šitu, takže se z reakční směsi neizolují, nýbrž se nechávají reagovat přímo dále za vzniku sloučenin obecného vzorce I,

Sloučeniny obecného vzorce I lze přednostně získat tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se slouče,^r « _Λu „ - _ / 1 - — — + UUCÍ, jiCliO ± x J. · |

Ve sloučenině obecného vzorce II symbol E představuje přednostně atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu, jako alkylsulfonyloxy s 1 až 6 atomy uhlíku (přednostně methylsulfonyloxy) nebo arylsulfonyloxy se 6 až 10 atomy uhlíku (přednostně fenyl- nebo p-tolylsulfonyloxy) .

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí účelně tak, že se sloučenina obecného vzorce III nejprve převede působením báze na sůl, například působením alkoxidu alkalického kovu, jako je methoxid sodný nebo terc.butoxid draselný v alkoholu, jako methanolu, v etheru, jako tetrahydrofuranu (THF) nebo v amidu, jako dimethylformamidu (DMF) nebo působením hydridu alkalického kovu, jako natriumhydridu nebo alkoxidu alkalického kovu v DMF. Tato sůl se poté nechá reagovat v inertním rozpouštědle, například amidu, jako je DMF nebo dimethylacetamid nebo sulfoxidu, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), se sloučeninou obecného vzorce II, účelně při teplotě -20 až 100°C, přednostně 10 až 30°C. Jako báze jsou vhodné také hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný. Může se pracovat také ve dvou fázích, například ve směsi dichlormethanu a vody, přičemž se účelně přidává katalyzátor pro fázový přenos, například tetrabutylamoniumbromid.

?oužije-li se sloučeniny obecného vzorce III, kče R představuje atom vodíku, pak se reakcí se sloučeninou obecného vzor ce II získá zpravidla směs, kterou však lze snadno rozdělit,

M rikN·? c * o vn momě'· a oovahu produktu lze řídit změnou reakčních podmínek

Amidy kyselin obecného vzorce I (kde T představuje -NR-COnebo -CO-NR-) lze dále získat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV (nebo jejího reaktivního derivátu) se sloučeninou obecného vzorce V (nebo jejím reaktivním derivátem).

Jako reaktivní deriváty karboxylovýcn kyselin obecného 1 2 vzorce IV a V (kde X , popřípadě X představuje COOH) jsou vhod né především odpovídající chloridy, bromidy nebo anhydridy. Reakce se provádí účelně za přítomnosti inertního rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíku, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethen nebo 1,2-dichlorethan, nebo etheru, jako je THF nebo dioxan, při teplotě mezi 0 a 150°C, přednostně mezi 20 a 80°C. Použije-li se pro reakci halogenidů kyselin, doporučuje se přidat bázi, například terciární amin, jako je triethylamin, pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin.

Dále se sloučeniny obecného vzorce I mohou uvolňovat ze svých funkčních derivátů působením solvolytických, například hydrolytických, nebo hydrogenolytických činidel.

Tak lze například získat karboxylovou kyselinu obecného vzorce I, kde U představuje -O-CH(COOH), -NH-CH(COOH), -NA-CH(COOH) nebo -CH=C(COOH) nebo R^ nebo R^ představuje COOH a/nebo R² představuje -C Hg -COOH a/nebo Ar představuje fenylskupinu nebo naftylskupínu, které jsou jednou nebo dvakrát substituovány COOH, zmýdelněním odpovídajícího alkylesteru, například působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodném roztoku, popřípadě za přidáni inertního organického rozpouštědla, jako methanolu, ethanolu, THF nebo dioxanu při tepí té mezi 0 a 100°C; nebo hydrogenolýzcu odpovídajícího benzylesteru, například za přítomnosti palladia na uhlí při tlaku mezi 0,1 az 20 MPa a při teplotě mezi 0 a 100°C v některém ze shora uvedených inertních rozpouštědel.

Shora popsanými způsoby dále lze připravovat sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak namísto 5-tetrazolylskupiny obsahují 1H- (nebo 2H)-5-tetrazolylskupinu funkčně obměněnou v poloze 1, nebo v poloze 2 (chráněnou chránící sku pinou). Tato chránící skupina se na závěr odštěpí. Jako chránící skupiny jsou vhodné například: trifenylmethyl, který lze odštěpit působením kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny mravenčí v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je například směs etheru, dichlormethanu a methanolu; 2-kyanethyl, odštěpítelný reakcí s hydroxidem sodným ve směsi vody a THF; p-nitrobenzyl, odštěpitelný působením vodíku za přítomnosti Raneyova niklu v ethanolu (viz ΞΡ-Α2-0 291 969) .

Výchozí látky, zejména ty, které spadají do rozsahu obecných vzorců II a V, jsou zčásti známé. Pokud 2námé nejsou, lze je připravit známými metodami, podobně jako látky známé.

Sloučeniny obecného vzorce III (kde Z představuje CR ) je možno připravit například reakcí ketoesteru obecného vzor3 2 ce R -CO-CH^-COOA s močovinou obecného vzorce R -NHCONH^ (viz

US 3 235 357), nebo reakcí tahoto ketoesteru s thiomočovinou

4 3 za vzniku 6-R -2-thiouracilu (tj. 4-oxo-5-R -6-R -2-tnioxo-1,2,3,4-tetrahydropvrimidinu), který se následně nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R^-E nebo dialkylsulfátem

2^43 na 4-oxo-2-R S-3-R“-5-R -ó-R -3,4-dihydropynmioin, který se poté hydrolyzuje, například působením kyseliny chlorovodíkové.

Sloučeninu obecného vzorce IV lze získat například tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeni nou, která odpovídá obecnému vzorci R -Ξ, přičemž však zbytek '

X je chráněn, tak že aminoskupina je chráněna například chrám cí skupinou aminoskupiny, jako je například benzyl, A-O-COnebo benzy loxykarbonyl·, nebo karboxyskupina je chráněna chránící skupinou karboxyskupiny, například ve formě esterové skuDále je možné sloučeniny obecného vzorce I převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se jeden nebo více

12 zbytků A a/nebo R převede na jiný zbytek R a/nebo R . Tak se například nitroskupina redukuje na aminoskupinu, například hydrogenací za přítomnosti Raneyova niklu nebo palladia na uhlí v inertním rozopuštědle, jako methanolu nebo ethanolu a/nebo se funkčně obmění volná aminoskupina nebo hydroxyskupina a/nebú se solvolyticky nebo hydrogenolyticky uvolní funkčně obměněná aminoskupina a/nebo hydroxyskupina a/nebo se nahradí atom halogenu, například reakcí s kyanidem medným, kyanoskupinou a/nebo se hydrolyzuje nitrilová skupina na karboxyskupinu a/nebo se nitrilová skupina nechá reagovat s derivátem kyseliny azidovodíkové, například natriumazidem v N-methylpyrrolidonu nebo trimethylcínazidem v toluenu za vzniku tetrazolylskupiny.

Tak je například možno obvyklým způsobem acylovat volné aminoskupiny reakcí s chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat volné hydroxyskupiny a/nebo iminoskupiny působením nesubstituovaného nebo substituovaného alkylhalogenidu nebo aldehydu, jako íormaldehydu, za přítomnosti redukčního činidla, jako tetrahydroboritanu sodného nebo kyseliny mravenčí účelně v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo THF a/nebo za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo pyridinu při teplotě -60 až 30°C.

Je-li to žádoucí, lze ve sloučeninách obecného vzorce I solvolyticky nebo hydrogenolyticky podle obvyklých metod uvolnit funkčně obměněnou amino- a/nebo hydroxyskupinu. Tak se například může sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu COOA, převádět na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, která namísto toho obsahuje skupinu COOH. Esterové sku piny se mohou například zmýdelňovac působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného v methanolu, vodě nebo ve směsi vody a THF nebo vody a dioxanu při teplotě mezi 0 a 100°C.

3

Reakce nitrilů obecného vzorce I (kde R nebo R předsta. . 4 5 vuje -0^2_n~CN; nebo R nebo R představuje CN) s deriváty kyseliny azidovodíkové vede ke vzniku tetrazolů obecného vzorce

,.,23» 4

I (kde R nebo R představuje -C H_ -ÍH-5-tetrazoiyi; R nebo n 2n ¹

R představuje lH-5-tetrazolyl). Přednostně se používá trialkylcínazidu, jako je trimethvlcínazid, v inertním rozpouštědle, například aromatickém uhlovodíku, jako je toluen, při teplotě mezi 20 a 150°C, přednostně mezi 80 a 140°C, nebo natriumazidu v N-methylpyrrolidonu při teplotě mezi asi 100 a 200°C. Poté se trialkylcínskupina odštěpí, bud působením kyseliny chlorovodíkové, například v dioxanu, nebo působením alkálie, například ve směsi ethanolu a vody, nebo reakcí s kyselinou mravenčí, například v methanolu, nebo chromatografií na sloupci silikagelu, například za použití směsi ethylacetátu a methanolu.

Báze obecného vzorce I je možno reakcí s kyselinami převádět na odpovídající adiční soli s kyselinou, například tak, že se nechají reagovat ekvimolární množství báze a kyseliny v inertním rozpouštědle, například ethanolu, které se poté odpaří. Pro tuto reakcí přicházejí v úvahu zejména kyseliny, které poskytují fyziologicky vhodné soli. Tak lze používat například anorganických kyselin, například sírové, dusičné, halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofosforečná, a amidosulfonové kyseliny. V úvahu přicházejí dále organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno-nebo vícesytné karboxylové nebo sulfor.ové kyseliny nebo kyseliny odvozené od kyseliny sírové, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimeiová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukor.ová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikoΖ.ΓΪ3.ΤΪ£Ώ i í CT.CV É. , <7 5/? 1 Ί na ftťjSndisuifonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina ber.zensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalen-monoa -disuifonová a kyselina laurylsírová. Solí s kyselinami, jež nejsou fyziologicky vhodné, například pikrátu, lze používat pro isolaci a/nebo čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně je možno sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují karboxyskupinu nebo tetrazolylskupmu, převádět reakcí s bázemi, například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným nebo uhličitanem sodným nebo draselným, na odpovídající soli s kovy, zejména kovy aikali ckými nebo kovy alkalických zemin, nebo na odpovídající soli amonné. Draselným solím se dává zvláštní přednost.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyzologicky vhodné soli se mohou používat pro přípravu farmaceutických přípravku. Při tom se tyto sloučeniny zpracují spolu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a - je-li to žácoucí - také spolu s jednou nebo více dalšími účinnými látkami na vhodnou dávkovači formu. Takto získaných přípravku je možno používat jako léčiv v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální podávání nebo pro podávání ve formě inhalačního spreje a které snovými sloučeninami podle vynálezu nereagují. Takovým nosičem je například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát a další glvceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydrátv, jako laktóza nebo škroby, stearan horečnatý, mastek nebo celulóza. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky; pozornost si zaslouží zejména lakované tablety a kapsle s povlaky, popřípadě tobolkami, odolnými vůči žaludečním stávám. Pro rektální podávání slouží čípky, pro parenterální podávání roztoky, především olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro aplikaci ve formě inhalačních sprejů lze používat sprejů, které obsahují účinnou látku bud rozpuštěnu nebo suspendovánu v hnacím plynu nebo propelentové směsi (jako jsou například uhlovodíky, jako propan nebo butan nebo fluorované uhlovodíky, jako heptafluorpropan). Účinné látky se přitom používá účelně v mikronizované formě, přičemž může být přítomno jedno nebo více přídavných fyziologicky vhodných rozpouštědel, například ethanol. Inhalační roztoky lze aplikovat pomocí obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny podle vynálezu je také mošno lyofilizovat a získaných lyofilizátú používat například pro přípravu injekčních přípravků. Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako konzervační činidla nebo stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva a/nebo aroroatizační látky. Je-li to Žádoucí, mohou také přípravky podle vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů, diuretika nebo antiflogistika.

Látky podle vynálezu je zpravidla možno podávat podobně jako jiné známé, na trhu dostupné přípravky, zejména však v analogii se sloučeninou popsanou v US 4 380 804. Přednostní dávka je asi 1 mg až 1 g, zejména 50 až 500 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně mezi asi 0,1 až 100 mg/kg, 2ejména 1 a 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétní dávka pro toho kterého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinností určité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti a celkovém zdravotním stavu pacienta, na jeho pohlaví, stravě, na době a cestě podávání, rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a závažnosti onemocnění, které je léčeno. Přednost se dává orální aplikaci.

V následujících příkladech se pod pojmem obvyklé zpracování rozumí následující postup:

Je-li to žádoucí, přidá se voda, v závislosti na povaze konečného produktu se popřípadě nastaví hodnota pH na 2 až 10, směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, organická fáze se oddělí a vpsuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se přečistí chromatografií na siiikágeie a/nebo krysíaiizac' FAB= hmotnostní spektrum, získané metodou fast atom bombardment

Příklady provedení vynálezu příklad 1

K roztoku 16,8 g 3-methyl-6-propyluracilu ^sloučenina lila; kterou lze 2Ískat například tak, že se nechá reagovat ethylbutyrylacetát s thiomočovinou v ethanolu za přítomnosti ethoxidu sodného za vzniku 6-propyl-2-thiouracilu (tj. 4-oxo-6-propyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin o teplotě tání 279°), který se methyluje působením směsi dimethylsulfátu, hydroxidu sodného a vody na 3-methyl-2-methylthio-4-oxo-6-propyl-3,4-dihydrcpyrimidin, na který se působí vroucí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovouý ve 400 mi dichlormethanu se přidá 13,3 g tetrabutylamoniumbromidu, poté roztok 8 g hydroxidu sodného v 120 ml vody a následně 27,2 g 4'-brommethyl-2-kyanbif enylu (sloučenina Ha) . Směs se míchá 32 hodin při teplotě 40°C, načež se podrobí obvyklému zpracování (silikagel; směs petroletheru a ethylacetátu 6 : 4), čímž se získá 1-(2¹-kyanbifenylyl-4-methyl)-3-methyl-6-propyluracil o teplotě tání 147°C.

Podobným způsobem lze:

ze sloučeniny lila a methylesteru p-brommethylbenzoové kyseliny získat 1- (p-methoxykarbonyIbenzyl) -3-methy1-6-propyluracil;

ze sloučeniny lila a p-(2-kyan-2-renvlvinyl)benzylbromidu získat 1-/p- (2-kyan-2-fenylvinyl) benzyl/-3-methyl-6-propyluracil ;

ze sloučeniny lila a 4'-brommethyl-2-nitrobifenylu získat 1-(2 ' -nitrobifenyly1-4-methyl)-3-methy1-6-propyluracil,

FA3 3 80 ;

ze 6-butyl-3-methyluřacilu a sloučeniny Ila získat 6-butyl-l- (2Lkvanbifenylyl-4-methyl-3-methyluracil, FAB 374 ;

ze 6-cyklopropyl-3-methyluracilu a sloučeniny Ila získat 1-(2' -kyanbifenylyl-4-methyl)-6-cyklopropyl-3-methyluracil, FAB 358 ;

ze 6-cyklohexyl-3-methyluracilu a sloučeniny Ila získat 1-(2 '-kyan bifenylyl-4-methyl)-6-cyklohexyl-3-methyluracil, FAB 400;

ze 3,5-dimethyl-6-propyluracilu a sloučeniny Ila získat 1- (2 ¹ -kyan bifenylyl-4-methyl)- 3,5-dimethyl-6-propyluracil, FA3 37 4;

ze 3-butyl-6-propyluracilu a sloučeniny Ila získat 3-butyl-l-(2 '-kyanbifenylyl-4-methyl)-6-propvluracil, FAB 402;

ze 3-fenyl-6-propyluracilu a sloučeniny Ila získat l-(2-kyanbifenylyl-4-methyl)-3-řenyl-6-propvluracil, FAB 394;

ze 3-benzyl-6-propyluracilu (o teplotě tání 154°C; který lze získat z ethylbutyrylacetátu a N-benzylmočoviny) a sloučeniny Ila získat 3-benzyl-l-(2*-kyanbifenylyl-4-methyl)-6-propyluracil o teplotě tání 196°C;

ze 3-methoxykarbonylmethvl-6-propyluracilu a sloučeniny Ila získat 1- (2^í-kyanbifenvlyl-4-methyl) -3-methoxykarbonylmethvl-6-propyluracil, FAB 418;

ze 3-o-methoxykarbonylbenzyl-6-propyluracilu a sloučeniny Ha získat 1- (2 ’ -kya.nbiíenyly 1-4-methyl) -3-o-methoxykarbonyIbenzyl-6-propvluracil, FAB 494;

ze 3-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-6-prcpyluracilu a sloučeniny Ha získat 1-(2 ' -kyanbifenylyl-4-methyl)-3-N,N-dimethvlkarbamoylmethv1-6-propyluracil, FA3 431;

ze 3-allyl-6-propyluracilu a sloučeniny Ha získat 3-allvl-l-{2 '-kyanbifenylyl-4imethyl)-6-propyluracil, FAB 386 ; a ze 3-kyanmethyl-6-propyluracilu a sloučeniny Ha získat l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-3-kyanmethyl-6-propy luracil, FAB 385.

Příklad 2

Směs 0,01 mol 6-butyl-3-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro -1,3,5-triazinu (který lze získat tak, Že se nechá reagovat anhydrid kyseliny valérové s dikyandiamidem za vzniku 6-butyl-4-imino-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-l, 3,5-triazinu podobně jako v R. Andreasch, Monatshefte fúr Chemie, 43, 145 a dále, 1927, který se podrobí hydrolýze působením kyseliny sírové a takto vzniklý 6-butyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,3,5-triazin o teplotě tání 185°C se nechá reagovat s O-methyl-N,N'-dicyklohexylisomočovinou v DMF při 100°C) , 0,01.mol sloučeniny Ha, 0,011 mol terč.butoxidu draselného a 400 ml THF se míchá 18 hodin při 20°C. Poté se směs odpaří a obvyklým zpracováním (silikagel směs dichlormethánu a methanolu 95 : 5) se získá 6-butyl-l-12' -kvanbif enylyl-4-methyl) -3-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-l , 3,5-triazin o teplotě tání 57°C.

Příklad 3

Směs 1 g l-p-aminobenzyl-3-methyl-6-propyluracilu (který lze získat tak, že se nechá reagovat sloučenina lila s p-3GC-aminobenzylbromidem za vzniku l-p-30C-aminobenzyl-3-methyl-6-propyluracilu, načež se odštěpí chránící skupina), 0,6 g anhydridu kyseliny ftalové a 40 ml trichlormethanu se míchá 16 hodin při 20°C. Vysrážený mono-p-(3-methyl-6-propyluracílyl-l-methyl)anilid kyseliny ftalové se odfiltruje.

Příklad 4

Směs 1,73 g l-p-aminoben2yl-3-methyl-6-propyluracilu, 3 ml triethylaminu, 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu a 120 ml dichlormethanu se ochladí na 5°C a po kapkách smísí s ro2tokem 2,88 g o-trifluormethansulfonamidobenzoylchloridu ve 20 ml dichlormetha nu. V míchání se pokračuje ještě 16 hodin při 20°C, načež se směs odpaří. Po obvyklém zpracování se získá 3-methyl-6-propyl-1-/4-(o-trifluormethansulfonamidobenzamido)benzyl/uráčil.

Příklad 5

Směs 3,02 g l-p-karboxybenzyl-3-methy1-6-propyluracilu, g thíonylchlorídu a 35 ml trichlormethanu se vaří 6 hodin a poté se odpaří. Získaný surový chlorid kyseliny se několikanásobným rozpuštěním v toluenu a odpařením zbaví zbytků thionylchloridu a poté se rozpustí v 80 ml TKF. Tento roztok se přikape k roztoku 1,37 g kyseliny anthranilové a 0,8 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Směs se míchá 24 hodin a okyselí přídavkem kyseliny chlorovodíkové na pH 5. Obvyklým zpracováním se získá 1-/4-(o-karboxyanilinokarbonyl)benzyl/-3-methvl-6-propyluracil.

? ř klad

S

Roztok 16,8 g 3-methy1-6-prcpyluracilu (sloučenina lila) ve 300 ml DMF se za míchání smísí s 11 g tero.butoxidu draselného a do 30 minutách s 54.5 σ 4'-brommethvl-271 (nebo ‘ ·*“ 1 Vt >ι i ’ _, 1 ’J ί Λ rtbiZ τ'* νΛ

b.rl /μ.'? fenylu (viz ΞΡ-Α2-0 35 2 317; kde ^e označen jaKO -i-tnfenylmethyl-ΙΗ-, avšak tato struktura nebyla dokázána). Směs se míchá 3 hodiny při 20°C. Po obvyklém zpracování se získá 3-methyl-l-/2'-(1-trifenvlmethyl-lH-5-tetrazolyl) bif eny ly 1-4-methyl / -6-prooyluracil.

(b> Roztok 6,33 g sloučeniny získané podle bodu (a) ve 30 mi dichlormethanu a 30 ml methanolu se smísí s 20 ml etheric ké kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se míchá 3 hodí ny při 20°C, načež se odpaří. Po obvyklém zpracování a chromatografickém oddělení vzniklého trifenvlkarbinolu se získá 3-methyl-6-propyl-l·-/2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenyl-4-methyl/uracil ve formě dihydrátu o teplotě tání 119°C.

Příklad

Roztok i g l-p-benzyloxykarbonylbenzyl-3-methyi-6-prcpyl·uracilu (který lze získat ze sloučeniny lila a benzylestsru p-brommethylbenzoové kyseliny) ve 25 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 0,5 g 5¾ palladia na uhlí při teplotě 20°C a tlaku 0,1 MPa až do spotřebování vypočteného množství vodíku. Vzniklá směs se přefiltruje a odpaří. Po chromatografickém přečištění se získá l-p-karbcxybenzyl-3-methyl-6-propyiuracii. Jako vedlejší orodukz vznikne sloučenina lila.

Příklad 3

Roztok 1 g 3-methoxykarbcnylmethyl-S-propy 1-1-/2 '-(1H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/uracilu (viz příklad 10) v 9 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 60 ml dioxanu se míchá 48 hodin při 20°C. Poté se roztok zkoncentruje a zbytek se vyjme do vody. Směs se promyje dichlormethanem a okyselí přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Po obvyklém zpracování se získá 3-karboxymethyl-6-propyl-l-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylvl-4-methyl/uracil.

Podobným způsobem se zmýdelněním odpovídajících methylesterů získá:

3-o-karboxybenzyl-6-propyl-l-/2'-(1H-5-tetrazolyl)bifenyly1-4-methyl/uracil a l-p-karboxybenzyl-3-methyl-6-propyluracil ve formě monohydrátu o teplotě táni 141°C.

Příklad 9 (a) Roztok 1 g 1-(2'-nitrobifenylyl-4-methyl)-3-methyl-S-propyluracilu ve 30 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 1 g Raneyova niklu při 20°C až do skončení absorpce vodíku. Směs se přefiltruje, filtrát se odpaří, čímž se získá 1-/2'-aminobifenylyl-4-methyl) -3-methvl-6-propyluracil.

(b) Roztok 2,82 g nahydridu trifluormethansulfonové kyseliny v 10 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 3,49 g

1—(2'-aminobifenylyl-4-methyl) -3-methyl-6-propvluracilu a 1,01 g triethylaminu ve 30 ml dichlormethanu při -50

O o az -60 C. Směs se nechá ohřát na 20 C a nalije se do zředěné kyseliny octové. Po obvyklém zpracování se získá

3-methyl-6-propvl-i-(2'-trifluormethansulfonamidobifenylvi

-4-methyl)uráčil.

Příklad 10

Suspenze 3,59 g

1-(2'-kyanbifenyiy1-4-methy1)- 3-methy1-6 hylcínažidu ve 140 ml toluenu se Zbytek se rozpustí v IN roztoku smísí s koncentrovanou kyselinou oddělí vytvořeny 3-methyi-6-cro-propyluracilu a 6,2 g trimet vaří 9 dní, načež se odpaří, hydroxidu sodného. Roztok se chlorovodíkovou a filtrací se ρνij./1 ( ilíJl dihydrátu o teolotě tání 119°C

U „ . Ί 1

- i y _L_' 1. U- u- —

Podobným způsobem se z odpovídajících nitrilů získá:

3-methvl-6-propyl-l-/p-(2-feny1-2-(1 zyl/uracil;

5-tetrazolylívinyl) ben

6-butyl-3-methyl-l-/2 ' - tln-5-tetrazolyl) bifenylyl-4-methvl·/uracil, ve formě nonahydrátu o teplotě tání 74°C;

6-cyklopropyl-3-methy 1-1-/ 2 ' - (1H-5-tetrazolyl) bifenyly1-4-methyl/uracil, ve formě trihydrátu, FAB 401;

6-cyklohexyl-3-methyl-l-/2 ¹ - (ΙΗ-5-tetrazolyl) bifenyiyl-4-methvl/uracil;

3,5-dimethyl-5-propyl-l-/2 ' - (lH-5-tetrazolyl) bifenylyl-4-methyl/uracil, FAB 417

3-buty 1-6-propy 1-1-/ 2 ’ - (lK-5-tetrazolyl) bif enylyl-4-methyl/ura cil, ve formě tetrahydrátu o teplotě tání 147°C;

3-fenyl-6-propyl-l-/2 ¹ - (ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenyiyl-4-methylZuracil;

3-benzyl-6-propy 1-1-/2 ' - (1H-5-tetrazolyl) bifenyly 1-4-methyl/uráčil, ve formě dihydrátu o teplotě tání 107 C;

3-methoxy karbony lmethy 1-6 -propy 1-1-/ 2' - (ΙΗ-5-te t.razolyl) bifenyly 1-4-methyl/uracil;

3-o-methoxykarbonylbenzy1-6-propy1-1-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bife(·*>

nylyl-4-methyi/uracil ve formě monohydrátu o teplotě tání 146 C; draselná sůl ve formě dekahydrátu o teplotě tání 227°C;

3-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-6-prcpyl-l-/2 ' -(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/uracii ve formě trihydrátu, FA3 474; draselná sůl ve formě nonahydrátu o teplotě tání 183°C;

3-allyl-6-propvl-l-/2'- (lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/uráčil ve formě monohydrátu o teplotě tání 84°C a

6-buty1-3-methy1-2,4-dioxo-l-/2'-(1H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methvi/-l, 2,3,4-tetrahydro-l, 3,5-triazin ve formě oktahydrátu o teplotě tání 7 3°C.

Příklad 11

Podobně jako v příkladu 1 se z odpovídajícího uracilu, který není substituován v poloze 1, a sloučeniny Ha získají následující 1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)uráčily:

3-methyl-6-ethyl-, FAB 346;

3-o-methoxykarbonylbenzyl-6-butyi-, FAB 508 a

3-(2-ftalimidoethyl)-6-propyl-, FAB 519.

Příklad 12 (a) K roztoku 7,9 g 3-(2-ftalimidoethyl)-6-propyluracilu (který lze získat tak, že se nechá reagovat 1,6-dihydro-2-methoxy-4-propylpvrimidin-6-on s 2-ftalimidoethylbromidem za přítomnosti uhličitanu česného za vzniku 1,6-dinydro-2-methoxy-3-(2-ftalimidcethyl)-4-propylpyrimidin-6-onu, který se hydrolyzuje působením IN kyseliny chlorovodíkové) v 100 ml DMF se přidá 7,9 g uhličitanu česného. Směs se míchá 1 hodinu při 20°C, přidá se k ní 6,5 g sloučeniny

Q

Ila a v míchání se pokračuje 13 hodin při 20 C, ?o obvyklém zpracování (silikacel; petrolether/ethylacetát 1 : 1) se získá 1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-3-(2-ftalimidoethy1)-5-prcpyluracil ve formě oleje, FA3 519.

<b)

Roztok 7,8 g 1-(2’-kyanbifenyiyl-4-methyl)-3-(2-ftalimidocthy1)-6-oropvluraciiu a 3 ml hvdr?⁷nhvdrátu v 60 ml metna nolu se míchá 18 hodin při 20°C. Po obvyklém zpracování se získá 1-(2’-kyanbifenylyl-4-methyl)-3-(2-aminoethyl)-6-propyluracil (If), ve formě oleje, FAB 389.

(c) Roztok 2,4 g sloučeniny If a 0,76 ml cyklohexvlisokyanátu ve 20 ml dioxanu se vaří 3 hodiny, načež se odpaří. Získá se 1- (2'-kyanbifenyly1-4-methyl)-3-(2-N'-cyklohexylureidcethyl)-6-propyluracil, FAB 514.

(d) Roztok 2,4 g sloučeniny If a 0,6 ml acetanhydridu v 15 mi toluenu se míchá 1 hodinu oři 20°C, načež se odoaří. Získá se 1- (2 ' -kyar.bifenyi-4-methyl) -3- (2-acetamidoethyl) -6-propyluracil, FAB 431.

(e) Roztok 1 g sloučeniny If, 0,55 g difenyloctové kyseliny,

0,5 g hydrochloridu N-(3-dimethylamínopropyl)-N'-ethvlkarbodiimidu a 0,53 g N-methyimorfolinu v 50 ml DMF se míchá 18 hodin při 20°C. Získaný roztok se nalije do vody a filtrací se oddělí vzniklý 1-(2'-kyanbiíenylyl-4-methyl)-3-{2-difenylacetamidoethyl)-6-propvluracil, FAB 583.

Příklad 13

Podobně jako v příkladu 10 se z odpovídajících nitrilů reakcí s trimethylcínazidem získají následující l-/2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenyly1-4-methyl/uráčily:

3-methyl-6-ethyl-, ve formě trihydrátu o teplotě tání 1SO°C;

3-o-methoxykarbonylbenzyl-6-butyl-, ve formě nonahydrátu o teplo tě tání 135°C;

3-(2-ftalimidoethyl)-6-propyl-, o teplotě tání 135°C;

3-(2-acetamidoethyl)-6-propyl-, ve formě tetrahydrátu o teplotě tání 102°C;

3-(2-difenylacetamidoethyl)-6-propyl-, ve formě dihydrátu o teplotě tání 212°C a

3-(2-N'-cyklohexylureidoethyl)-6-propyl- o teplotě tání 144°C.

Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků, které obsahují jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I nebo její sul.

Příklad A

Tablety a dražé

Obvyklým způsobem se lisují tablety následujícího složení, které se - je-li to žádoucí - opatří povlakem na bázi sacharózy:

účinná látka obecného vzorce I	100	mg
mikrokrystalická celulóza	278,8	mg
laktóza	110	mg
kukuřičný škrob	11	mg
stearan horečnatý	5	mg
oxid křemičitý - jemnozrnný	0,2	mg

Příklad 3

Tvrdé želatinové kaosle

Vyrobí se obvykle dvoudílné tvrdé želatinové kapsle tak, že každá z nieh obsahuje směs následujícího sležení:

účinná látka obecného vzorce I	100	mg
laktóza	150	mg
celulóza	50	mg
stearan hořečnatý	6	mg

Příklad C

Měkké želatinové kapsle

Obvyklé měkké želatinové kapsle obsahuje 50 mg účinné látky a 250 mg se plní směsí tak, olivového oleje.

že každá

Příklad D

Ampule

Roztok 200 g účinné látky ve 2 kg 1,2-propandiolu se doplní vodou na 10 litrů. Tímto roztokem se plní ampule tak, že každá obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad Ξ

Vodná suspenze pro orální aplikaci

Obvyklým způsobem se vyrobí vodná suspenze. Jednotková dávka (5 ml) obsahuje 100 mg účinné látky, 100 mg sodné soli karboxymethylcelulózv, 5 mg benzoátu sodného a 100 mg sorbitu.

Claims (7)

1. . Diazindionv, popřípadě triazindionv obecného vzorce 1 kde

   Ji r- »' Ό li (I)

   Z představuje CR⁴ nebo atom dusíku;

   r! představuje (1) / :2) -CHj-ýv /ý-T-ýx l)

   RS nebo

   R’

   13) představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,

   -C H- -COOR, -C H- -CN, -C -Ar, -C H_ -Het, -C H, η 2n η 2n n 2n n^2u ⁿ 2n

   -CH=CH-Ar, -C H_ -CH=CH-Het, -C H. -NR^;R^tí, alkenvl se 2 n zn n zn až 6 atomv uhlíku, -C H_ -CO-N(R),, -C H_ -CO-R, -C H~ -CO· n 2n 2' n 2n n 2n

   -Ar, -C H. -O-CON(R)^ nebo -C H- -NR-CO-N(R)-; m zrn z m Zm z představuje atom vodíku, A, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v níž je jedna skupina CH^ nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, nebo představuje cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku;

   jakož i zbytky R představují navzájem nezávisle atom vodíku, A nebo cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku;

   představuje COOR, CN nebo lH-5-tetrazolyl i₂, nhcocf₃, představuje COOR, CN, NO₂, NH_n, NHCOCF^, NHSO^CF.

   nebo

   ΙΗ-5-tetrazolyl;

   II

   R představuje atom vodíku, -CO-R nebo -CO-CH(Ar),;

   R³ představuje atom vodíku, η g

   R' a R představují společněrtaké -CO-(ο-οθΗ^,-CO-;

   T chybí nebo představuje -NR-CO-, -CO-NR- nebo -CH=CH-;

   Tf představuje -CH=C(COOR)-, -CH=C( CN)-, -CH=C( ΙΗ-5-tetrazo- lvi)-, -o-m-i ÍCOOR)- nebo -NR-CH( COOR) t m představuje číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 3, 9 nebo 10,- n představuje číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 , 6 , 7, 3, 9 nebo 10; Λ představuje alkyl s 1 až 6 atomy ' uhlí ku; Ar představuje fenyl- nebo naftyiskupinu , která je nesubstiť

   váná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná A, Hal, CF^, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO?, NH?, NHA a/nebo N(A)?;

   Het představuje pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který je popřípadě přikondenzován k benzenovému nebo pyridinovému kruhu a

   Hal představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;

   jakož i jejich soli.
2. 2. (a) 3-fl{ethyl-6-propyl-172 ¹ - (ΙΗ-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-methyl/uráčil a (b) 6-buty1-3-methy1-1-/2'-{1H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/uracil.
3. 3. Způsob výroby diazi.ndionů, pop ného vzorce I podle nároku 1, jakož i řípade triazindionů obecjejich solí, vyznačujíc s e tím, že se

   III (a) sloučenina obecného vzorce II i

   Ξ--Γ :i) kde

   5 představuje atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu a

   R^ má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

   H (III) kde

   2 3 4

   2, R , R a R mají shora uvedený význam, nebo (b) že se pro výrobty; sloučeniny obecného vzorce I, kde T představuje -NR-CO- nebo -CO-NR, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV ¹¹ Z /χ 7

   Λ i íc N 0

   Io (IV) kde představuj e

   X’ představuje NH^ nebo COOH a

   2 3 4

   Z, R , R a R mají shora uvedený význam,

   IV nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzor

   X kde x“ představuje COOH (pokud X představuje NH~) nebo představuje NH^ (pokud X představuje COOH) a má shora uvedený význam nebo s jejím reaktivním derivátem;

   nebo že se (c) sloučenina obecného vzorce I působením solvolytického nebo hydrogenolytického činidla uvolní ze svých funkčních derivátů ;

   a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I převede jeden nebo a/nebo R“ a/nebo se báze nebo kyselina obecného vzorce I převede na svou sůl.
4. 4. Způsob výroby farmaceutických přípravků, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo některá z jejích fyziologicky vhodných solí převede spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
5. 5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce ΐ podle nároku 1 a/nebo některou z jejích fyziologicky vhodných solí.
6. 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné soli pro potlačování chorob.
7. 7. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu léčiv.