CZ154599A3 - N-vázané sulfonamidy heterocyklických thioesterů - Google Patents
N-vázané sulfonamidy heterocyklických thioesterů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ154599A3 CZ154599A3 CZ991545A CZ154599A CZ154599A3 CZ 154599 A3 CZ154599 A3 CZ 154599A3 CZ 991545 A CZ991545 A CZ 991545A CZ 154599 A CZ154599 A CZ 154599A CZ 154599 A3 CZ154599 A3 CZ 154599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- alkenyl
- linear
- branched
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
N-vázané suifonamidy heterocyklických thioesterů
Oblast techniky
Vynález se týká neurotropních N-vázaných sulfonamidů heterocyklických thioesterů s nízkou molekulovou hmotností a s malou molekulou, které mají afinitu k imunofilinům typu FKBP a jejich použití jako inhibitorů enzymové aktivity spojené s imunofilinovými proteiny, zejména enzymové aktivity peptidylprolyl izomerázy nebo rotomázy.
Dosavadní stav techniky
Termín imunofilin se týká velkého počtu proteinů, které slouží jako receptory pro hlavní imunosupresiva, cyklosporin A (CsA), FK506 a rapamycin. Známé třídy imunofilinů jsou proteiny, které váží cyklofiliny a FK506 nebo FKSP. Cyklosporin A se váže k cyklofilinu A, zatímco FK506 a rapamycin se váže k FKBP12. Tyto imunofilinové účinné komplexy zprostředkují různé intracelulárnf signály a podílejí se tak na výstavbě transdukčních systémů, zejména imunitního a nervového systému.
O imunofilinech je známo, že mají enzymovou aktivitu peptid yl-p roly I izomerázy (PPIázy) nebo rotamázy. Bylo zjištěno, že rotamázová enzymová aktivita hraje roli v katalýze interkonverze cis- a trans- izomerů peptidových a proteinových substrátů pro imunofilinové proteiny.
Imunofiliny byly původně objeveny a studovány v imunitní tkáni. Odborníci se domnívali, že inhibice rotamázové aktivity imunofilinů vede k inhibici proliferace T-buněk, což
- 2 ·* φ φ φφφ · I φ
φ φ « ί způsobuje imunosupresivní účinek imunosupresi v jako je cyklosporin A, FK 506 a rapamycin. Další studie ukázaly, že inhibice rotamázové aktivity není sama o sobě příčinou imunosupresivní aktivity. Viz Schreiber et al., Science, 1990, vol. 250, pp. 556-559. Místo toho se zdá, že imunosupresivita nachází v komplexu imunosupresiva s imunofilinem pouze zdroj své energie. Bylo prokázáno, že mechanizmus účinku komplexů imunofilinu s léčivem je založen na interakci těchto komplexů s ternárními proteinovými cíly. Viz Schreiber et al., Cell, 1991, vol. 66, pp. 807-815. V případě komplexů FKBP-FK506 a cyklofilin-CsA je mechanizmus založen na tom, že tyto komplexy imunofilinu a léčiva váží enzym kalcineurin a inhibují signalizaci receptorů T-bunék, která u těchto T-buněk spouští proliferaci. Podobně komplex imunofilinu s léčivem FKBP-rapamycin má schopnost interakce s prciemem RAFT1/'FRAF a tím inhibuje signalizaci receptorů IL-2.
Je známo, že imunofiliny jsou přítomny ve vysokých koncentracích v centrálním nervovém systému. Jejich přítomnost v centrálním nervovém systému je 10 až 50 krát vyšší než v imunitním systému. Ukazuje se, že v nervové tkáni mají imunofiliny vliv na syntézu oxidů dusíku, uvolňování neurotransmiterů a šíření nervového vzruchu.
Je známo, že pikomolární koncentrace imunosupresiv, jako jsou FK 506 nebo rapamycin, stimulují růst neuritů buněk PC 12 a smyslových neuronů, zvláště v dorsálních kořenových gangliových buňkách (DRG). Viz Lyons et al. Proč. of Nati. Acad. Sci., 1994, vol. 91, pp. 3191-3195. Při všech experimentech na zvířatech bylo zjištěno, že FK 506 podporuje regeneraci nervů po povrchovém poranění nervů.
Překvapivě bylo zjištěno, že některé sloučeniny s vysokou afinitou k FKBP jsou potenciálně účinné inhibitory rotamázy, vykazují vynikající neurotropní účinky a při tom nemají imunosupresivní účinky. Tato zjištění vedou k možnosti použití inhibitorů rotamázy pro léčeni různých periferních neuropatií a pro podporu regenerace neuronů v centrálním nervovém systému (CNS). Studie ukázaly, že neurodegenerativní choroby, jako jsou Alzheimerova a Parkinsonova choroba a amyotrofická laterální skleróza (ALS), se mohou vyskytnout jako následek ztráty nebo snížení dostupnosti neurotropních látek specifických pro určitou populaci neuronů, které přestaly normálně fungovat.
Bylo identifikováno několik neurotropních faktorů, které mají vliv na některé konkrétní populace neuronů v centrálním nervovém systému. Například existuje hypotéza, že Alzheimerova choroba vzniká ze snížení hladiny nervového růstového faktoru (NGF) nebo z jeho vymizení. Proto bylo navrženo léčit pacienty trpící SDAT podáváním exogenního nervového růstového faktoru nebo jiných neurotropních proteinů, jako jsou růstový faktor získaný z mozku, gliální růstový faktor, ciliární neurotropní faktor a neurotropin-3. Od této terapie se očekává zvýšení schopnosti přežití degenerující populace neuronů.
Klinické aplikaci těchto proteinů při různých stavech neurologických chorob brání nesnadné pronikání a nízká biologická přístupnost velkých proteinů do cílových míst v centrálním nervovém systému. Oproti tomu mají imunosupresiva s neurotropní aktivitou relativně malé molekuly, vynikající biologickou přístupnost a specifitu. Nicméně, pokud jsou imunosupresiva podávána dlouhodobě, projevuje se řada potenciálně vážných vedlejších účinků včetně toxicity pro ledviny, narušení filtrace v glomerulách a nevratné íntersticiální fibrózy « · ·« 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 « 9 «··· ·«·« • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 * 9 9 9 9 9 9 _ _ ··· ·*· ·· ·· ·· ·· (Kopp et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1:162). Dále se mohou projevit neurologické potíže jako je bezděčný třes nebo nespecifická cerebrální angína, například s projevy nelokalizovaných bolestí hlavy (De Groen et al., N. Engl. J. Med., 1987, 317:861), a dále vaskulární hypertense s komplikacemi, které z ní plynou (Kahan et al., N. Engl. J. Med., 1989,
321:1725).
Odstranění vedlejších příznaků, spojené s použitím imunosupresiv, řeší vynález použitím neimunosupresivních sloučenin s malou molekulou inhibitoru FKBP rotamázy, které zajistí zvýšení růstu nervů a podporu růstu a regenerace neuronů při rozličných neuropatologických situacích, kde je potřebná obnova neuronů, jako jsou: poškození periferních nervů způsobené zraněním nebo nemocí, například cukrovkou, dále fyzické poškození centrálního nervového systému (míchy a mozku), poškození mozku spojené s mrtvicí a neurologické poruchy, při nichž dochází k neurodegeneraci jako je Parkinsonova choroba, SDAT (Alzheimerova choroba) a amyotrofická laterální skleróza.
Podstata vynálezu
Tento vynález se zabývá neurotropními sloučeninami s malou molekulou a nízkou molekulovou hmotností, které mají afinitu k imunofilinům typu FKBP. Když jsou vázány na tyto proteiny, jsou neurotropní sloučeniny účinnými inhibitory enzymové aktivity spojené s imunofilinovými proteiny, zvláště enzymové aktivity peptidyl-prolyl isomerázy nebo rotamázy. Klíčovým znakem sloučenin podle vynálezu je to, že nemají výraznou imunosupresivní účinnost.
• · • * flfl·· · · · • fl flfl ·· ·· fl····· • « ···· « · ··· ··· flfl flfl ·· flfl
Dalším výrazným znakem vynálezu je zavedení thioesterové vazby, které je nové, a které vykazuje neočekávané zvýšení biologické snášitelnosti a účinnosti. Konkrétně se vynález týká sloučenin vzorce I:
Rl nebo farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo solvátu kterékoliv této sloučeniny, přičemž:
A a B jsou vzájemně spojeny a s dusíkovým a uhlíkovým atomem, ke kterým jsou vázány, tvoří 5-7členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, obsahující libovolnou kombinaci CH2l O, S, SO, SO2, NH nebo NR2 v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni;
X je buď O nebo S;
Y je přímá vazba k Z, C1-C5 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, ·· toto ·· toto toto to · toto · to «to ·*·« ·· · · ··* ··· • » · · · ** «· toto ·« nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík tvořící karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-CeJ-lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-Ce)-lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl a (C1-C4)-můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR2 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklo kruh je popřípadě kondenzován ke skupině Ar ;
Z je vazba nebo Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou ze souboru, do něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík napojený tak, že tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybráno ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-Ce)- lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6)-lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
C a D jsou nezávisle:
·♦ • · »· ·« • · · · · « · · · φ φ · « * Φ φφ ··«· « * * * Φ φ ·· ··· ···
-? ·*··»· · · - / - ··· ··* ·· ·Φ ·· ΦΦ vodík, Ar, Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné nebo více polohách skupinou ze souboru, do něhož patří C3-C9 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl , hydroxyl, karbonyl kyslík, nebo Ar, přičemž uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl skupin je popřípadě substituovaný skupinou ze souboru, do něhož patří Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, hydroxy, amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, ímino, alkylamino, aminoakyi, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách kyslíkem čímž tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-Cej-lineární nebo rozvětvený alkyl, C3-C6-lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR1, a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar, přičemž Ar je aryl nebo heteroarylové skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná a
R1 je vybrána ze souboru, do něhož patří Ar, C3-C9 cykloalkyl, Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, nebo Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, který je substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou ze souboru, do něhož patří Ar, amino, halogen, halogenalkyl, hydroxy, φφ φ* «· • · φ · φ φφ φφφφ • · φφφ φφφ • φ φ ·· φ φ φ · trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, karbonyl, thiokarbonyl, ester, thioester, aikoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, substituovaný alkyl nebo alkenyl přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn S, SO, SO2, O, nebo NR2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Οι-Οβ) -lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6) lineární rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl přičemž uvedený mústkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR; a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar nebo C3-C8 cykloalkyl.
Ve výhodných provedeních je Ar cyklický nebo kondenzovaný cyklický kruh a zahrnuje mono-, bi- nebo tricyklický, karbo- nebo heterocyklický kruh, přičemž tento kruh je buď nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné až pěti polohách skupinou ze souboru, do něhož patří halogen, halogenalkyl, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, Ci-C6 aikoxy, C2-C6 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, thiokarbonyl, ester, thioester, kyanoskupina, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, a sulfonyl; přičemž jednotlivé kruhy mají 5-8 členů; přičemž tento heterocyklický kruh obsahuje 1-4 heteroatom(y), které jsou vybrány ze souboru, do něhož patří nebo O, N, nebo S; přičemž aromatické nebo terciární alkyl aminy jsou popřípadě oxidované na odpovídající N-oxid.
Zejména je výhodné, když Ar skupinami jsou fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, • fc fcfc • fc ·
chinolinyl, isochinolinyl, furyl, thiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl a thienyl.
Výhodným provedením podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce II:
nebo farmaceuticky přijatelná sůl, ester, nebo solvát kterékoliv této sloučeniny, přičemž:
E, F, G, a H jsou nezávisle CH2, O, S, SO, SO2, NH nebo NR2, přičemž alespoň 2 ze skupin E, F, G a H jsou CH2,
X je buď O nebo S;
Y je vazba k Z, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou ze souboru, do něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, aikenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík napojený tak, že tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových
- 10 • · ·· ♦♦ «· • β 4· · · · atomů nebo uvedený alkyl nebo alkenyl je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž skupina R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-Cej-lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6)lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR2 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
Z je vazba, nebo Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík tvořící karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituován skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří C, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-Ce) lineární nebo rozvětvený alkyl , (C3-C6) lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
C a D jsou nezávisle:
vodík, Ar, C1-C6-lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě ··
- 11 substituovaný v jedné nebo více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, hydroxyl, karbonyl kyslík, nebo Ar, přičemž uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl skupin je popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, hydroxy, amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyi, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách kyslíkem čímž tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR, S, SO, nebo SO2, přičemž R je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-CeJ-lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6) lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR, a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ; přičemž Ar je aryl nebo heteroaryl skupina, která je substituovaná nebo nesubstituované; a
Ri je vybrána ze souboru, do něhož patří Ar,
C3-C8 cykloalkyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, nebo Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, který je substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří Ar, amino, halogen, halogenalkyl, hydroxy, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, karbonyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, ♦ φ ··
- 12 «Φ • I * · • * Μ • φ kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, substituovaný alkyl nebo alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří S, SO, SO2, O nebo NŘ2l. přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patři vodík, {C-ι-C6)-lineá rn í nebo rozvětvený alkyl, (C2-C6)lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR! a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocykío kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar nebo C3-C8-cykIoalkyI.
Ve výhodných provedeních je Ar kruh nebo kondenzovaný cyklický systém a zahrnuje mono-, bi- nebo trrcyklický, karbo- nebo heterocyklický kruh, přičemž tento kruh je buď nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné až pěti polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří halogen, halogenalkyl, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C-i-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, thiokarbonyl, ester, thioester, kyanoskupina, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, a sulfonyl; přičemž jednotlivé kruhy mají velikost 5-8 členů; přičemž tento heterocyklický kruh obsahuje 1-4 heteroatom(ů) vybraných ze souboru, do něhož patří O, N, nebo S; přičemž aromatické nebo terciární alkylaminy jsou popřípadě oxidované na odpovídající N-oxid.
Zejména je výhodné, když Ar skupinami jsou fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, isochinolinyl, furyl, thiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl a thienyl.
fc< ·· « · · * • · · · fcfcfc fcfcfc • « • fc fcfc
Dalším výhodným vzorce III:
provedením jsou sloučeniny
nebo farmaceuticky přijatelná sůl, ester, nebo solvát kterékoliv této sloučeniny, přičemž:
E, F, a G jsou nezávisle CH2, O, S, SO, SO2, NH nebo NR2; přičemž alespoň dvě ze skupin E, F, a G jsou CH2
X je buď O nebo S;
Y je vazba k Z, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík napojený tak, že tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z
| • | • | ·· | flfl | • fl ·· | |
| • | • | * | • | • · | • · * ♦ |
| • | • | fl · | • | fl fl | fl fl·· ··< |
| • | fl | fl | • | • fl | fl » |
| • fl · | flfl · | • · | • fl | • fl «V |
uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-CeJ-lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6)líneární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylového konce alkenylového řetězce, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
Z je vazba, nebo C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, alkenyloxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík napojený tak, že tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (C1-Ce)-Nneární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6)- lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
C a D jsou nezávisle:
vodík, Ar, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových
- 15 to ι to · • · atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu jsou popřípadě substituované v jedné nebo více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, hydroxyl, karbonyl kyslík, nebo Ar, přičemž uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl skupin je popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří C-iC6 alkyl, C2-C6 alkenyl, hydroxy, amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu jsou popřípadě substituované v jedné či ve více polohách kyslíkem tvořícím karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Οι-Οβ) -lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6) lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR2 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
přičemž Ar je aryl nebo heteroaryl skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná; a
R1 je vybrána ze souboru, do něhož patří Ar, C3-C8 cykloalkyl, Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6, lineární nebo rozvětvený alkenyl, nebo Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, který je substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze fcfc souboru, do něhož patří Ar, amino, halogen, halogenalkyl, hydroxy, trifluormethyl, C-i-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl,
C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, karbonyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, substituovaný alkyl nebo alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří S, SO, SO2, O, nebo NR2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Οι-Οβ)lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6)-lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NRj a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar nebo C3-C8 cykloalkyl.
Ve výhodných provedeních je Ar kruh nebo kondenzovaný cyklický systém a zahrnuje mono-, bi- nebo tricyklický, karbo- nebo heterocyklický kruh, přičemž tento kruh je buď nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné až pěti polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří halogen, halogenalkyl, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, C-i-Ce alkoxy, C2-Ce alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, thiokarbonyl, ester, thioester, kyanoskupina, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, a sulfonyl; přičemž jednotlivé kruhy mají velikost 5-8 členů; přičemž tento heterocyklický kruh obsahuje 1-4 heteroatom(ů) vybraných ze souboru, do něhož patří O, N, nebo S; přičemž aromatické nebo terciární alkylaminy jsou popřípadě oxidované na odpovídající N-oxid.
• to toto • to « to to* *· * • ·· to • « · toto
- 17 to · to to • to « ♦ ·« « to ·· to to toto· to to « ·· ·«
Zejména je výhodné, když Ar skupinami jsou fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, isochinolinyl, furyl, thiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl a thienyl.
Dalším výhodným provedením sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce IV:
IV nebo farmaceuticky přijatelná sůl, ester, nebo solvát kterékoliv této sloučeniny, přičemž:
n je 1, 2 nebo 3, čímž se tvoří 5-7členný heterocyklický kruh;
X je buď O nebo S;
Y je vazba k Z, Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří amin, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina,
nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík napojený tak, že tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-CeJ-lineární nebo rozvětvený alkyl, (Cg-Ce)lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar;
Z je vazba, nebo Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, aikenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík napojený tak, že tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-C6)-lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6)-lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
• Μ
- 19 •4 • 4 4 • « * 4 4 • 4 4
4 • 4
44 » 4 4 · « 4 «
444 444
V «
4* 4«
C a D jsou nezávisle:
vodík, Ar, Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl C2-C6, nebo lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné nebo více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří C2-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, hydroxyl, karbonyl kyslík, nebo Ar, přičemž uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl skupin je popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří Ci-C8 alkyl, C2-C6 alkenyl, hydroxy, amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkyiamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách kyslíkem napojený tak, že tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (C1 -C6)-Iineárni nebo rozvětvený alkyl, (Ce-Ce) lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NRi a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar;
přičemž Ar je aryl nebo heteroaryl skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná;
fc · ·· fc* ·· fcfc • · · · fcfcfcfc fcfc·· fcfc*» * * fcfc fcfc «·· fcfcfc • fcfcfc fc fc • fcfc fcfc fcfc fcfc atří Ar, C3-C8
- 20 Ri je vybrána ze souboru, do něhož cykloalkyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, nebo Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, který je substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří Ar, amino, halogen, halogenalkyl, hydroxy, trifluormethyl, Ci-Cs lineární nebo rozvětvený alkyl,
C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, karbonyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, substituovaný alkyl nebo alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří S, SO, SO2, O, nebo NR2 přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-Ce)lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6)-lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (Ci-C4)-můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar nebo C3-C9 cykloalkyl .
Ve výhodném provedení je Ar cyklický nebo kondenzovaný cyklický kruh a zahrnuje mono-, bi- nebo tricyklický, karbo- nebo heterocyklický kruh, přičemž tento kruh je bud nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné až pěti polohách) skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří halogen, halogenalkyl, hydroxyl, nitro, trifluormeLhyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, thiokarbonyl, ester, thioester, kyanoskupina, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, a sulfonyl; přičemž jednotlivé kruhy mají velikost 5-8 členů; přičemž tento heterocyklický kruh obsahuje 1-4
- 21 • · * • tt • tt ··· ··· • · • tt tttt heteroatom(ů) vybraných ze souboru, do něhož patří O, N, nebo S; přičemž aromatické nebo terciární alkyl aminy jsou popřípadě oxidované na odpovídající N-oxid.
Výhodně je Ar vybrána ze souboru, do něhož patří fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolyl, pyrrolídinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, isochinolinyl, furyl, thiofenyl, imidazolyl, oxazolyí, thiazolyl, pyrazolyl, a thienyl.
Konkrétní výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze souboru, do kterého patří:
3-(4-methoxyfenyl)propyl (2S)-1-(fenylsulfonyl)-2-pyrrolidinkarbothioát (4);
3-(4-methoxyfenyl)propyl (2S)-1 -(benzylsulfonyl)-2-pyrrolidinkarbothioát (5);
3-(4-methoxyfenyl)propyl (2S)-1 -[(4-methy If enyl)sulfonyl]-2-pyrrolidinkarbothioát (6);
(2,2-fenylmethyl)ethyl (2 S)-1 - [(4-ethy If enyl Jsulfonyl]-2-pyrrolidinkarbothioát (21);
3-f enyl pro pyl (2 S)-1 - (fenyl sulfonyl )-2-pyr rol id i nkarbothioát (22);
3-fenylpropyl (2S)-1 - (benzylsulfonyl)-2-pyrrolidinkarbothioát (23);
3-(1 - naftyIJpropyt (2S)-1 - (benzylsulfonyl)-2pyrrolidinkarbothioát (24);
3-fenyl propyl (2S)-1 -[(4-ethylfenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidinkarbothioát (25);
3-(4-methoxyfenyl)propyl 1-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-2-piperidinkarbothioát (26);
3-(4-methoxyfenyl)propyl 1-(benzylsulfonyl)-2-piperidinkarbothioát (27);
3-(4-m ethoxy fenyl) propyl 1 -(fenylsulfonyl )-2-piperídinkarbothíoát (28);
3-[4-(trifluormethyl)fenyl]propyl 1 -[(4-methylf eny lisu lfonyl]-2-piper idinkarbothioát (29);
a farmaceuticky přijatelná sůl, ester, solvát, hydrát nebo směs kterékoliv této sloučeniny (čísla v závorkách znamenají číslo sloučeniny, které se vztahuje také k tabulce I a k příkladům).
Vynález se dále týká způsobu ovlivňování neuronálnt aktivity u živočichů, při kterém se:
tomuto živočichovi podává neurotropně účinné množství sloučeniny I, II, III nebo IV.
Vynález se dále týká použití kterékoliv ze sloučenin vzorce I, II, III, IV nebo ze sloučenin uvedených v tabulce I níže pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení chorob jako je periferní neuropatie způsobená fyzikálním poraněním nebo • φ
- 23 chorobným stavem, fyzikálním poškozením mozku, fyzikálním poškozením míchy, mrtvice spojená s poškozením mozku a neurologická choroba související s neurodegenerací, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofní laterální skleróza.
Vynález také zahrnuje způsoby výroby těchto nových sloučenin, zejména způsoby, znázorněnými na schématech A, B, C a D.
Podrobný popis vynálezu
Definice pojmů
Termín “alkyl” znamená nasycený uhlovodíkový zbytek s rovným nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím určitý počet. Tak například Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkylový uhlovodíkový řetězec obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a jsou v něm přítomny například substituenty jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, a podobně, pokud není uvedeno jinak.
Termín alkenyl znamená nasycený uhlovodíkový zbytek s rovným nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím určitý počet. Tak například C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenylový uhlovodíkový řetězec obsahuje 2 to 6 carbon atoms a má alespoň jednu dvojnou vazbu a obsahuje například substituenty jako ethenyl, propenyl, i so-propenyl, butenyl, iso-butenyl, tentbutenyl, n-pentenyl, n-hexenyl, , pokud není stanoveno jinak
Termín “aikoxy” znamená skupinu -OR, kde R je alkyl, jak již byl definován. Výhodně je R nasycený uhlovodík s rovným nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů.
Ar znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která je substituovaná nebo nesubstituované, zejména cyklickou skupinu nebo kondenzovaný cyklický systém a významově zahrnuje například mono-, bi- or tricyclické, karbo- nebo heterocyklické kruhy, které mohou být nesubstituované nebo substituované v jedné až pěti poloze (polohách) halogenem, halogenalkylem, hydroxylem, nitroskupinou, trifluormethylem,
CH-Ce lineárním nebo rozvětveným alkylem, C2-C6 lineárním nebo rozvětveným alkenylem, Ci-Ce alkoxylem, C2-C6 alkenyloxylem, phenoxylem, benzyloxylem, aminoskupinou, thiokarbonylem, esterem, thioesterem, nitrilem, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylem, sulfhydrylem, thioalkylem a sulfonylem; přičemž jednotlivé kruhy mohou mít 5-8 členů; přičemž heterocyklický kruh obsahuje 1-4 heteroatom(y), vybrané ze skupiny, do které patři O, N nebo S; přičemž aromatické nebo terciární alkylaminy jsou popřípadě oxidovány na odpovídající Noxidy. Mezi zejména výhodné arylové nebo heteroarylové skupiny patří mimo jiné fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chuinolinyl, isochuinolinyl, furyl, thiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, and thienyl.
Termín “halogen” znamená chlor, fluor, brom nebo jod, pokud není uvedeno jinak.
Termín “fenyl” označuje všechny možné isomery fenylového radikálu, který může být popřípadě jednou či vícenásobně substituován alespoň jednou skupinou, vybranou ze
- 25 souboru zahrnujícího alkyl, alkoxy, hydroxy, halo a haloalkyl, hydroxy, trifluoromethy I, Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, karbonyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy. kyanoskupinu, nitro, imino, alkylamino, aryiaminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, NR2 kde R2 je zvoleno ze skupiny, do které patří vodík, (Ci-C6)-lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-Ce)-lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh, který začíná dusíkovým atomem skupiny NR1 a končí jedním uhlíkovým atomem zmíněného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzován k Ar skupině.
hexanoát, hydrochlorid, ethansulfonát, mléčnan,
Farmaceuticky přijatelná sůl” znamená sůl sloučeniny podle vynálezu, která vykazuje žádoucí farmaceutickou aktivitu a zároveň není biologicky ani jinak nežádoucí. Tato sůl může být odvozena od anorganických či organických kyselin, takže může jít o octan, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensíran, butyrát, citrát, kafrát, kafrosulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsíran, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanát, glycerfosfát, hemisulfát, heptanoát, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxymalonát, methansulfonát, 2-naftylsulfonát, nikotinát, šťavelan, thiokyanát, tosylat a undekanoat.
Příkladem solí se zásadami jsou amonné soli, soli alkalických kovů, jako jsou sodné a draselné solí, soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými zásadami jako jsou dicyklohexylaminové soli, N-methyl-D-glukaminové soli a soli s aminokyselinami jako jsou arginin a lysin. Skupiny obsahující zásaditý dusík mohou být kvarternizovány působením činidel, mezi která patří: nižší halogenované alkyly jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy;
dialkylsulfaty jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfaty; halogenované uhlovodíky s dlouhými řetězci, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, a halogenované aralkyly, jako jsou benzyl a fenylethylbromidy a další. Tímto převedením na soli se získají sloučeniny rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo oleji.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují asymetrická centra, proto mohou být vyrobeny jako směsi stereoisomerů nebo jako samostatné stereoisomery. Samostatné stereoisomery mohou být získány s použitím opticky aktivních výchozích surovin, mnohonásobným rozpouštěním racemické nebo neracemické směsi meziproduktů v některém vhodném kroku syntézy, nebo obdobným dělením sloučeniny vzorce (I). Je zřejmé, že samostatné stereoisomery, stejně jako směsi stereoisomerů (racemické a neracemické) spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jedno asymetrické centrum, a proto mohou být vyrobeny jako směs stereoisomerů nebo jako samostatné R- a S-stereoisomery. Jednotlivé enantiomery mohou být získány mnohonásobným rozpouštěním racemické nebo neracemické směsi meziproduktů v některém vhodném kroku syntézy. Je zřejmé, že samostatné R- a Sstereoisomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Sstereoisomerům se dává přednost, protože vykazují větší aktivitu.
Termín “isomery” označuje rozdílné sloučeniny, které mají stejný molekulární vzorec a patří mezi ně cyklické isomery jako (iso)indol a ostatní podobné sloučeniny.
“Stereoisomery jsou isomery, které se liší jen způsobem, jakým jsou atomy vůči sobě umístěny v prostoru. Enantiomery” znamená pár stereoisomerů, jejichž tvar molekul je
takový, že jeden je nezaměnitelným zrcadlovým obrazem druhého. “Diastereoisomery” jsou stereoisomery, jejichž molekula není zrcadlovým obrazem druhého.
“Racemická směs znamená směs obsahující stejná množství jednotlivých enantiomerů. “Neracemická směs” je směs, obsahující nestejná množství jednotlivých enantiomerů nebo stereoisomerů.
Termín prevence neurodegenerace, jak je zde používán, vyjadřuje schopnost zabránit neurodegeneraci u pacientů, trpících nově diagnostikovanou neurodegenerativní chorobou nebo u pacientů s rizikem vývoje nové degenerativní choroby a schopnost zabránit dalším neurodegeneraci u pacientů, jež trpí neurodegenerativní chorobou nebo mají její symptomy.
Termín “léčení” jak je zde používán zahrnuje jakékoliv léčení a/nebo stav u živočicha, zvláště člověka, a znamená:
(i) prevenci choroby, poruchy nebo stavu živočicha, který může mít v tomto směru pro to dispozici, ale podle diagnózy je dosud zdráv, (ii) zpomalení průběhu choroby, poruchy nebo stavu, tzn. zabránění jejímu rozvoji, (iii) zbavení pacienta choroby, poruchy nebo stavu, tzn. vyvolání regrese nemoct, poruchy a/nebo potíží.
Dále je ukázán způsob pojmenovávání sloučenin podle vynálezu, přičemž je za příklad použita sloučenina vzorce IV.
Sloučenina vzorce II podle vynálezu, kde n je 1, X je O, Y je (CH2)2, z Je CH, C je p-methoxyfenyl, D je H a R1 je fenyl, má název
3-(4-methoxyfenyl)propyl (2S)-1-(fenylsulfonyl)-2’2-pyrrolidinkarbothioát
Sloučeniny podle vynálezu
Neurotropní sloučeniny podle vynálezu s nízkou molekulovou hmotností a malou molekulou inhibující FKBP mají afinitu k imunofilinům typu FKBP, jako je FKBP 12. Když se neurotropní sloučeniny podle vynálezu navázaly na imunofilin typu FKBP, bylo zjištěno, že inhibují aktivitu cis-trans isomerázy prolyl-peptidyl nebo rotamázy, dále inhibují aktivitu vázacího proteinu a neočekávaně podporují růst neuritů.
Konkrétní příklady provedení sloučenin podle vynálezu jsou níže uvedeny v tabulce I.
TABULKA I
vzorec k tabulce I toto to* toto
| - 29 - | • · · to toto to to * * · · • · · · · toto* to to to «to toto | |||||
| Č. η | X | Y | z | C | D | Ri |
| 1 1 | 0 | ch2 | CH | fenyl | H | fenyl |
| 2 1 | 0 | ch2 | CH | fenyl | H | a-methylfenyl |
| 3 1 | 0 | ch2 | CH | fenyl | H | 4-methylfenyl |
| 4 1 | 0 | (CH2)2 | CH | p-methoxyfenyl | H | fenyl |
| 5 1 | 0 | (CH2)2 | CH | p-methoxyfenyl | H | a-methylfenyl |
| 6 1 | 0 | (ch2)2 | CH | p-methoxyfenyl | H | 4-methylfenyl |
| 7 1 | 0 | (CH2)2 | CH | fenyl | fenyl | fenyl |
| 8 1 | 0 | (CH2)2 | CH | fenyl | fenyl | a-methylfenyl |
| 9 1 | 0 | (CHI2)2 | CH | fenyl | fenyl | 4-methylfenyl |
| 10 2 | 0 | (Ch2)2 | CH | fenyl | H | fenyl |
| 11 2 | 0 | (CH2)2 | CH | fenyl | H | a-methylfenyl |
| 12 2 | 0 | (CH2)2 | CH | fenyl | H | 4-methylfenyl |
| 13 2 | 0 | (CH2)2 | CH | fenyl | H 3,4 | 5-trimethoxyfenyl |
| 19 2 | 0 | (CH2)2 | CH | fenyl | H | cyclohexyl |
| 15 2 | 0 | přímo | CH | 3-fenyl- propyl | 3-fenyi- propyl | fenyl |
| 16 2 | 0 | přímo | CH | 3-fenyl- propyl | 3-fenyl- propyl | a-methylfenyl |
| 17 2 | 0 | přímo | CH | 3-fenyl- propyl | 3-fenyl- propyl | 4-methylfenyl |
| 18 2 | 0 | přímo | CH | 3-fenyl- ethyl | 3-fenyl- ethyl | 4-methylfenyl |
| 19 2 | 0 | přímo | CH | 3-(4-methoxy)- fenylpropyl | 3-fenyl- propyl | 4-methylfenyl |
| 20 2 | 0 | přímo | CH | 3-(2-pyridyl)- propyl | 3-fenyl- propyl | 4-methylfenyl |
| 21 1 | 0 | ch2 | CH | ch3 | fenyl | 4-ethylfenyl |
| 22 1 | 0 | (CH2)2 | CH | fenyl | H | fenyl |
| 23 1 | 0 | (CH2)2 | CH | fenyl | H | a-methylfenyl |
| 24 1 | 0 | (CH2)2 | CH | naftyl | H | a-methylfenyl |
| 25 1 | 0 | (ch2)2 | CH | fenyl | H | 4-ethylfenyl |
• toto to* ·· to* • toto·· · · · to • · · toto to · · ·
- 30 • · · · to « · to ··· ··· to· ·« ·· ·*
Pokračování tabulky I
| Č. n | X | Y | z | C | D | Ri |
| 26 2 | 0 | (CH2)2 | CH | p-methoxy- fenyl | H | 4-methylfenyl |
| 27 2 | 0 | (CH2)2 | CH | p-methoxy- fenyl | H | a-methylfenyl |
| 28 2 | 0 | (CH2)2 | CH | p-methoxy- fenyl | H | fenyl |
| 29 2 | 0 | (Ch2)2 | CH | 3 - (4-t r i f luormethylf eny I | H | 4-methylfenyl |
Sloučeniny podle vynálezu existují ve formě stereoisomerů, ať již jako enantiomery nebo diastereoisomery. Rozsah tohoto vynálezu zahrnuje enantiomery, racemickou formu i směsi diastereoisomerů. Enantiomery a diastereoisomery lze oddělit způsoby, které jsou odborníkům běžně známy.
Způsoby použití sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mají afinitu k proteinu vázajícímu FK 506, zvláště FKBP 12, který je přítomen v nervové tkáni. Když se sloučeniny podle vynálezu naváží v nervové tkáni na FKBP, projevují vynikající neurotropní aktivitu. Tato aktivita je užitečná při stimulaci poškozených neuronů, pro podporu regenerace neuronů, prevenci degenerace neuronů a při léčení několika neurologických onemocnění o nichž je známo, že jsou spojeny s degenerací neuronů a periferní neuropatií.
• · «« fcfc fcfc ·· fc· fcfc · fcfc · fc fcfc fc « fc ««fc* fcfcfcfc • ·····*· Bfcfc fcfcfc • · fcfc·· · fc • •fc fcfc· fcfc fcfc fcfc fcfc
Z těchto důvodů vynález dále řeší způsoby ovlivňování neuronální aktivity u živočichů, které zahrnují:
podávání neurotropné účinného množství sloučeniny vzorce I, II, III nebo IV živočichům.
Ve výhodném provedení vynálezu je neuronální aktivita vybrána ze skupiny zahrnující stimulaci poškozených neuronů, podporu regenerace neuronů, prevenci degenerace neuronů a léčení neurologických onemocnění.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména použitelné pro prevenci neurodegenerace u pacientů trpících neurodegenerativní chorobou nebo u těch kdo mají symptomy trpících neurodegenerativní choroby. Proto jsou tyto sloučeniny použitelné pro prevenci neurodegenerativní choroby pro pacienty u nichž byla tato choroba nově diagnostikována nebo při riziku vývoje neurodegenerativní choroby. Tyto sloučeniny jsou také užitečné, mimo jiné, k prevenci neurodegenerace u pacientů, trpících Parkinsonovou chorobou nebo u těch, kteří mají příznaky Parkinsonovy choroby. Tyto léčebné metody byly ověřovány na MPTP modelu a výsledky jsou zde v popisu uvedeny.
Mezi neurologická onemocnění, které mohou být léčena lze zařadit (výčet však není limitující): trigeminální neuralgie; glosofaryngeální neuralgie; Bellova obrna; myasthenia gravis; svalová dystrofie; amyotrofická laterální skleróza; progresivní svalová atrofie; progresivní bulbární svalová atrofie; syndromy meziobratlových plotének, vyhřezlé kýly nebo ruptury, cervikální spondylóza; poruchy pletence; hrudní destrukční syndromy; periferálni neuropatie způsobené například olovem, nevhodnou
- 32 * * ·· ·· «V φφ *· *· φ φ φ φ φφφφ * * · φ ·Φ «φφφ • · φ φ φφ φφ φφφφφφ • · φφφφ 4 « ··· ··· «φ φφ φφ Φ· potravou, klíšťaty, porfyrií nebo Guillain-Barrého syndromem; Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčení neurologických poruch vybraných ze skupiny zahrnující: periferní neuropatie způsobená fyzickým poškozením nebo nemocí, traumatickým poškozením mozku, fyzikálním poškozením míchy, záchvatem mrtvice spojeným s poškozením mozku, a neurologických poruch spojených s degenerací neuronů. Příkladem neurologických poruch vztahujících se k neurodegenerací jsou Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofní laterální sklerosa.
Farmaceutický prostředek podje vynálezu
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku, který obsahuje:
(i) neurotropně účinné množství sloučeniny vzorce I, 11,
IIE nebo IV (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
Shora uvedená diskuse, vztahující se k využití a podávání sloučenin podle vynálezu, se rovněž vztahuje na farmaceutický prostředek podle vynálezu.
Termín farmaceuticky přijatelný nosič, jak se zde používá, znamená jakýkoliv nosič, ředidlo, excipient, suspendační agent, mazadlo, adjuvant, vehikulum, systém pro podávání účinné látky, emulgátor, desintegrační přísada, absorbent, stabilizátor, surfaktant, barvivo, příchuť nebo sladidlo.
BB
- 33 • * Β Β · · · Β Β • · · Β· Β · * * • Β β Β Β Β Β ΒΒΒ ΒΒΒ
Β ΒΒΒΒ Β Β
ΒΒΒ ΒΒΒ «Β ·Β ·Β ΒΒ
Pro tyto účely mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány orálně, parenterálně, v inhalačním spreji, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo prostřednictvím implantovaného zásobníku v lékové formě obsahující běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula. Termín “parenterální” jak je užit zde zahrnuje podávání injekčními nebo infuzními technikami subkutánně, intravenozně, intramuskulárně, intraperitoneálně, intratekálně, intraventrikulárně, intrasternálně a intrakraniálně.
Pro orální podávání mohou být sloučeniny podle vynálezu v libovolné dávkové formě, známé v oboru. Tak například kompozice mohou být zapracovány do tablet, prášků, granulí, kuliček, žvýkacích karamel, kapslí, kapalin, vodných suspenzí nebo roztoků nebo podobných dávkových forem, při čemž se používají známé způsoby jejich výroby.
Výhodné jsou tabletové dávkové formy. Tablety mohou obsahovat nosiče jako je laktóza a kukuřičný škrob a/nebo mazadla jako je stearát horečnatý. Kapsle mohou obsahovat ředící přísady jako je laktóza a sušený kukuřičný škrob.
Vodné suspenze mohou obsahovat v kombinaci s účinnou látkou emulgační přísady a suspenzační činidla. Při přípravě dávkové formy zapracováním kompozic podle vynálezu, lze sloučeniny také míchat s běžnými excipienty jako jsou pojivá, mezi která patří želatina, pregelatinizovaný škrob a podobně, dále mazadla, jako je hydrogenovaný rostlinný olej, kyselina stearová a podobně, zřeďovací přísady jako je laktóza, manóza a sacharóza, desintegrační přísady jako je karboxymethylcelulóza a natriumglykolát škrobu, suspenzační činidla jako je povidon, ftft
- 34 • · «· ftft ftft ftft ftft · ft · · · ftft · • * a··· ftft·· • * ft « ·« ft · ··♦ ·· • * · · ft · · ft ·*· ·*· ftft ftft ·· ·· polyvinylalkohol a podobně, absorbění přísady jako je oxid křemičitý, stabilizační přísady jako je methylparaben, propylparaben a benzoát sodný, surfaktanty jako je natrium laurylsulfát, polysorbát 80, a podobně; barviva jako jsou F.D.& C. barvy a podobně, příchutě a sladidla.
Prostředky a způsoby podle vynálezu mohou také používat technologii kontrolovaného uvolňování. Tak například vynalezené sloučeniny mohou být pro kontrolované uvolňování v průběhu časového intervalu několika dnů zapraveny do hydrofobní polymerní matrice. Takovéto filmy pro kontrolované uvolňování jsou dobře známé. Zejména výhodné jsou systémy pro transdermální podávání. Mezi další příklady polymerů obecně využívaných k tomuto účelu, které mohou být použity vynálezem patří nedegradovatelný ethylenvinylacetátový kopolymer a degradovatelné kopolymery kyseliny mléčné a glykolové, které se mohou používat externě nebo interně. Některé hydrogely jako je poly(hydroxyethylmetakrylát) nebo poly(vinylalkohol) mohou být také užitečné, ale mají kratší cyklus uvolňování než ostatní polymerní uvolňovací systémy, které byly zmíněny shora.
Aby mohly sloučeniny podle vynálezu účinně farmaceuticky působit jako cíle centrálního nervového systému, sloučeniny musejí při periferním podávání rychle procházet bariérou mezi krví a mozkem. Sloučeniny, které tuto bariéru nejsou schopny rychle překonat, mohou být podávány intraventrikulárně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve formě sterilní přípravků pro injekční podávání, jako jsou například sterilní vodné nebo olejové suspenze injekce. Tyto suspenze se vyrábějí známými technikami za použití vhodných disperzních a fl · • fl • fl • fl zvlhčovačích činidel a suspendačních činidel. Sterilní prostředky pro injekce mohou být rovněž sterilní injekční roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných rozpouštědlech, například roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, které mohou být využity, jsou voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštěcí nebo suspenzační medium se navíc také běžně používají stabilizované oleje. Pro tento účel může být použit kterýkoliv nedráždivý stabilizovaný olej, jako je syntetický mono- nebo di-glycerid. Pro výrobu injekcí lze také využít mastných kyselin, jako jsou kyselina olejová a její glyceridové deriváty, včetně olivového a ricinového oleje, zvláště v jejich polyoxyethylovaném stavu. Tyto roztoky nebo suspenze v oleji mohou rovněž obsahovat jako rozpouštědla nebo dispersanty či alkoholy s dlouhým řetězcem.
Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno podávat rektálně ve formě čípků. Tyto prostředky se připravují smícháním účinné látky s vhodným nedráždivým excipientem, který je za pokojové teploty pevný, ale tekutý při teplotě rekta, a proto se v konečníku rozpouští za uvolňování účinné látky. Vhodné materiály zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylglykoly.
Sloučeniny podle vynálezu rovněž mohou být aplikovány povrchově, zvláště když je třeba léčit oblasti přístupné povrchové aplikaci, jako jsou neurologické poruchy oka, kůže nebo nižšího intestinálního traktu. Vhodné místně použitelné prostředky jsou pak připraveny pro každé z těchto místních použiti.
Pro povrchovou aplikaci do oka nebo jiné oftalmologické použití, je prostředek připraven jako mikronizovaná suspenze sloučeniny v isotonické sterilní solance s upraveným pH, nebo
- 36 • fcfc fcfcfc ·· fcfc » ·· • fcfc · fc · * fc fc · · fc fc··· fc fcfc ·· fcfcfc fc·· • fcfcfc · · fc· ·· · · výhodně jako roztok v isotonické sterilní solance s upraveným pH, s konzervačním prostředkem nebo bez něho. Tímto konzervačním (stabilizačním) prostředkem je například benzylalkoniumchlorid. Sloučenina podle vynálezu může být případně zapracována do masti, jako je vazelína pro oftalmologické účely.
Pro místní aplikaci na kůži může být sloučenina zapracována do vhodných mastí obsahujících sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou například v směsi s jednou nebo více následujícími látkami: minerální olej, tekutá vazelína, bílá vazelína, propylenglykol, sloučeniny polyethoxyethylenu a polyethoxypropylenu, emulgační vosk a voda. Sloučenina může být případně zapracována do tekutých krémů nebo krému obsahujících aktivní látku suspendovanou nebo rozpuštěnou například ve směsi jedné nebo více následujících látek: minerální olej, monostearát kyseliny sorbové, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetylarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vody.
Povrchová aplikace do nižšího zažívacího traktu může být realizována pomoci rektálních čípků (viz nahoře) nebo vhodným prostředkem pro klystýr.
Pro léčení shora uvedených stavů jsou vhodná léčiva v množství od 0,1 mg do 10 000 mg účinné látky, výhodně od 0,1 mg do 1000 mg účinné látky. Množství účinné látky tedy může být kombinováno s nosiči tak, aby se vyrobená jednotlivá dávka pohybovala v závislosti na léčené poruše a daném způsobu podávání.
Je jasné, že dávka léčiva pro určitého pacienta bude záviset na mnoha faktorech, včetně účinnosti konkrétních použitých látek, věku a váhy pacienta, jeho celkovém zdraví, • 4
4 4 4
4 4 4
4*4 444
4
4 44 «4 »4 «4
- 37 pohlaví a výživě, dále na době podávání, rychlosti vylučování, dalším podávaným lékům, závažnosti konkrétní léčené choroby a formě podávání léčiva.
Sloučeniny mohou být podávány s jinými neurotropními přípravky, jako jsou neurotropní růstový faktor (NGF), gliomový růstový faktor, mozkový růstový faktor, ciliární neurotropní faktor a neurotropin-3. Dávka jiných neurotropních léčiv bude záviset na již vyjmenovaných faktorech a na neurotropní účinnosti kombinace léčiv.
Vynález se týká použití sloučenin, uvedených v tabulce I pro přípravu prostředků k léčení chorob jako jsou periferní neuropatie způsobené fyzikálním zraněním nebo stavem nemoci, traumatickým zraněním mozku, fyzikálním poškozením míchy, záchvatem mrtvice spojeným s poškozením mozku a neurologické poruchy, se kterými je spojena neurodegenerace.
Vynález také zahrnuje způsoby výroby nových sloučenin, zejména způsoby, znázorněnými na schématech A a B.
Způsoby výroby sloučenin podle vynálezu
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu se dají snadno připravit normálními metodami organické chemie s použitím obecných syntetických cest, které jsou znázorněny a popsány níže. Jak je popsáno ve schématu A, cyklické aminokyseliny 1, chráněné vhodnými chránícími skupinami P. na dusíkovém atomu aminokyseliny se mohou nechat reagovat a thioly vzorce RSH na thioestery 2. Po odstranění chránící skupiny se může volný amin 3 nechat reagovat s různými sulfonylchloridy 4, čímž se získá výsledný produkt 5 v dobrém až vynikajícím výtěžku.
« ·» ♦ · • ·
0« • · · · « · · · • · · · · · • · ·« 00
SCHÉMA A * * φφ φφ φφ *· • Φ φφ φφφφ · · · · • φ φ φ φφ · ♦ · · φ φ φφ φφ ♦ φ Φφφ φφφ φ φ φφφφ φ φ φφφφφφ φφ φφ φφ φφ
R-OH
R-SH
CBr4/Ph3P
2) OH'
SCHÉMA Β
Thioly R-SH se mohou připravit obvyklou metodou z odpovídajících snadno dostupných alkoholů nebo halogenidů dvoustupňovou substitucí halogenu sírou, jak je znázorněno na schématu B. Halogenidy se mohou uvést do reakce s thiomočovinou a vzniklé odpovídající alkylthiouroniové soli se pak hydrolýzou převedou na thioly RSH. Pokud se jako výchozí sloučeniny použijí alkoholy, mohou se nejprve zavedenými metodami převést na příslušné halogenidy. Pro odborníka v oboru je už snadno schůdné případné použití dalších chránících skupin a malých úprav v rámci rozsahu vynálezu.
Kromě shora uvedených způsobů výroby uvedených sloučenin se dá použít některé obecná metoda, což vynález předpokládá a zahrnuje, a což je doloženo příklady následujících schémat C & D, ve kterých platí, že sloučenina na levé straně rovnice může být uvedena do kontaktu se sloučeninou na pravé straně rovnice, čímž vznikne nová sloučenina 1 podle vynálezu.
000
| 0 | 0 00 | 00 | 00 | |
| 0 | 0 | 0 0 | 00 | 0 0 0 |
| 0 | 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 000 |
| • | 0 | 0 0 | 0 0 | 0 |
| *00 | 0 0· | 0 0 | 00 | 00 |
SCHÉMA C
Jiným obecným výhodným schématem pro přípravu sloučenin podle vynálezu je například následující schéma D.
SCHÉMA D
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález a nejsou míněny jako omezující. Pokud není uvedeno jinak, veškerá procenta jsou počítána na 100 % hmotnostních výsledné sloučeniny.
PŘÍKLAD 1
Syntéza 3-(4-methoxyfenyl)propyl (2S)-1-(fenylsulfonyl)-2-pyrrolidinkarbothíoátu (4)
3-(4-me th oxy fenyl )-1-popyl bromid
K roztoku 3- (4-methoxyfenyl)-1 -propanolu (16,6 g; 0,1 mol) ve 250 ml toluenu, ochlazenému na 0°C, bylo přidáno po kapkách 26 ml fosfortribromidu (0,27 mol). Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána při pokojové teplotě 1 hodinu, pak refluxována po dobu další hodiny. Reakční směs byla ochlazena a nalita na led, vrstvy byly odděleny a organická fáze promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (3x) a solankou (3x). Surový produkt získaný při sušení a vypařování rozpouštědla byl chromatografován elucí s použitím 10% EtOAc/hexanu, čímž se získalo 14 g (61 %) 3-(4-methoxyfenyl)-1 -propylbromidu.
- 42 « *
3-(4-M ethoxy fenyl )-1 - propyl měrka ptán
Směs 3-(4-methoxyfenyl)-1 -propylbromidu (14 g; 61 mmol) a thiomočoviny (5,1 g; 67 mmol) v ethanolu (150 ml) byla refluxována 48 hodin. Vypařování rozpouštědla poskytlo čirou sklovitou sloučeninu, která byla rozpuštěna v 50 ml vody a podrobena působení 100 ml 40% vodného roztoku hydroxidu. Po míchání vzniklé směsi dvě hodiny byí produkt extrahován do éteru (3x) a spojené organické extrakty byly promyty hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušeny, a zahuštěny. Chromatografické čištění surového thiolů na silikagelové koloně eluci s použitím 2 % etheru v hexanu poskytlo 10,2 g 3-(4methoxyfenyl)-1 -propylmerkaptanu jako čirou kapalinu 1H NMR (300 MHz, CDCI3):6 1,34 (t,1H); 1,88-1,92 (m,2H); 2,492,53 (m,2H); 2,64-2,69 (m,2H); 3,77 (s,3H); 6,80-6,84 (m,2H); 7,06-7,24 (m,2H).
3-(4-M ethoxyfenyl)N-(terč. butoxy karbony l)-2-pyrrol idinkarbothioát
Směs N-(terc.butyloxykarbonyl)-(S)proiinu (2,0 g; 9,29 mmol); 3-{4-methoxyfenyl)-1-propylmerkaptanu (1,86 g; 10,22 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (1,96 g; 10,22 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (katalyzátor) v suchém methylenchloridu (50 ml) byla míchána přes noc. Reakční směs byla pak zředěna methylenchloridem (50 ml) a vodou (100 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická fáze byla promyta vodou (3 x 100 ml), sušena nad síranem hořečnatým, a zahuštěna, což poskytlo 3,05 g produktu jako viskozní olej.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,15 fs,9H); 1,84-2,31 (m,6H); 2,61 (m,2H); 2,83 (m,2H); 3,51(m,2H); 3,75 (s,3H); 6,79 (d,2H,
J = 8,04); 7,05 (m,2H).
4·
3-(4-methoxyfenyl)-2-pyrrolidinkarbothioát
Roztok 3-(4-methoxyfenyl) N-(terc.butyloxycarbonyl)-2-pyrrolidinkarbothioátu (3,0 g; 8,94 mmol) v methylenchloridu (60 ml) a kyselina trifluoroctová (6 ml) byl míchán při pokojové teplotě tři hodiny. Pak byl přidáván nasycený draslík uhličitan dokud pH nebylo zásadité a reakční směs byla extrahována methylenchloridem (3x). Spojené organické extrakty byly sušeny a zahuštěny na výtěžek 1,73 g (69 % ) volného aminu jako viskozního oleje. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,80-2,23 (m,6H); 2,62 (m,2H); 2,81 {m,2H); 3,01 (m,2H); 3,75 (s,3H); 3,89 (m,1H);
6,81 (m,2H); 7,06 (m,2H).
3-{4-Methoxyfenyl)propyl (2S)-1-(feny lsulfonyl)-2-py rro lid inkarbothioát
Roztok 3-(4-methoxyfenyl)-2-pyrrolidinkarbothioátu (567 mg; 2,03 mmol) a benzensulfonylchloridu (358 mg; 2,03 mmol) v methylenchloridu (5 ml) byl podroben působení diisopropylethylaminu (290 mg; 2,23 mmol) a míchán přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla filtrována pro odstranění pevných složek a vedena přímo na silikagelovou kolonu. Elucí s použitím 25% ethylacetátu ve hexanu se získalo 540 mg sloučeniny 4 (tabulka I) jako čirý olej, 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,65-1,89 (m,6H); 2,61 (t,2H, J=7,3); 2,87 (t,2H, J=7,6); 3,26 (m,1H); 3,54 (m,1H); 3,76 (s,3H); 4,34 (dd,1H, J=2,7,8,6); 6,79 (d,2H, J=8,7); 7,06 (d, H, J=8,6); 7,49-7,59 (m,3H); 7,86 (dd,2H, J = 1,5,6,8). Tenkovrstevná chromatografie poskytla hodnotu pro výsledný produkt: Rf=0,36 (25 % EtOAc:Hexanu).
PŘÍKLAD 2
Syntéza 3-(4-methoxyfenyl)propyl (2S)-1 -(benzylsulfonyl)-2-pyrrolidinkarbothioátu (5)
Roztok 3-(4-methoxyfenyl)-2-pyrrolidinkarbothioátu (645 mg; 2,30 mmol) a benzylsulfonylchloridu (440 mg; 2,30 mmol) v methylenchloridu (5 ml) byl uveden do kontaktu s diisopropylethylaminem (330 mg; 2,53 mmol) a míchán přes noc při pokojové teplotě. Čištění, jak je popsáno v příkladu I, poskytlo sloučeninu podle příkladu 2 (sloučenina 5, tabulka I) jako čirý olej,1H NMR (300 MHz,CDCI3): δ 1,98-2,06 (m,6H); 2,77 (t,2H, J = 7,3); 3,02 (t,2H, J = 7,3); 3,42 (m,1H); 3,45 (m,2H); 3,91 (s,3H); 4,42-4,76 (m,3H); 6,95 (d,2H. J = 8,6); 7,21 (d,2.H, J = 8,6); 7,51 (m,3H); 7,617,64 (m,2H). Tenkovrstevná chromatografie poskytla hodnotu pro výsledný produkt Rf =0,36 (25 % EtOAc:Hexanu).
PŘÍKLAD 3
Syntéza 3- (4-Methoxyfenyl) propyl (2S) -1- [ (4methylfenyl) sulfonyl) -2-pyrrolidinecarbothioate (6)
Roztok 3- (4-Methoxyfenyl) -2-pyrrolidinecarbo- thioate (567 mg; 2,30 mmol) a (4-methylfenyl) sulfonyl chlorid (425 mg; 2,23 mmol) v methylenchloridu (5 ml) byl míchán přes noc při pokojové teplotě. Čištění jak je popsáno v příkladu 1 poskytlo sloučeninu podle příkladu 3 (sloučenina 6, tabulka I) jako čirý olej,Ή NMR (300 MHz,CDCI3): δ 1,67-1,94 (m,6H); 2,40 (s,3H); 2,61 (t,2H, J = 7,3); 2,84 (m,2H, J = 7,2); 3,22 (m,1 H); 3,52 (m,1H); 3,76 (s,3H); 4,32 (dd,1H, J=2,9,8,5); 6,79 (d,2H, J = 6,5); 7,07 (d;2H, J=6,5); 7,29 (d,2H, J=6,5); 7,74 (d,2H, J=6,5).
Tenkovrstevná chromatografie poskytla hodnotu pro výsledný produkt Rf = 0,40 (25 % EtOAcHexanu).
Jak je diskutováno výše, sloučeniny podle vynálezu mají afinitu k FK506 vázajícímu proteinu, zvláště FKBP12. Schopnost FKBP inhibovat prolylpeptidyl cis-trans isomerázy může být stanovena jako indikátor této afinity.
PŘÍKLAD 4
Syntéza fenethyl (2S)-1-[(4-ethy lfenyl)sulfon yl]-2-pyrrolid inkarbothioátu (21)
Sloučenina byla připravena způsobem, který byl použit ve shora uvedených příkladech a poskytla opticky čistou sloučeninu jako čirý olej o molekulové hmotnosti 403,55, sumární vzorec C2iH25NO3S2,1 H NMR (CDCI3,300 MHz): b 1,52-2,02 (m,9H); 2,68 (t,2H, J=8,6); 2,87 (t,2H, J = 6); 3,27 (m,1H); 3,53 (m,1H); 4,33 (m,1H); 7,17 (m,3H);.27 (m,1H); 7,497,65 (m,3H); 7,85 (d,2H, J=6,2). Tenkovrstevná chromatografie poskytla hodnotu pro výsledný produkt Rf=0,24 (25 EtOAc:Hexanu).
PŘÍKLAD 5 ·· ·· ·· Μ • · 4 · · · · « · ·· · Β «
Syntéza fenethyl (2S) -1- (fenylsulfonyl) -2pyrrolidinecarbothioate (22)
Sloučenina byla připravena způsobem, který byl použit ve shora uvedených příkladech a tato metoda poskytla opticky čistou sloučeninu jako olej s molekulovou hmotností 389,53, sumární vzorec C20H23NO3S2, ’H NMR (CDCI3,300 MHz): δ 1,54-2,02 (m,4H); 1,88 (q,2H,
J = 7,58); 2,67 (t,2H, J = 7,46); 2,87 (t,2H, J = 7,25); 3,21-3,29 (m,1H); 3,52-3,59 (m,1H); 4,24 (d,1H, J = 8,44); 7,14-7,19 (m,3H); 7,23-7,28 (m,2H); 7,49-7,62 (m,3H); 7,85 (d,2H, J = 7,66).
Tenkovrstevná chromatografie poskytla hodnotu pro výsledný produkt Rf=0,25 (25 % EtOAc:Hexanu).
PŘÍKLAD 6
Syntéza 3-Fenylpropyl (2S) -1 (benzylsulfonyl) -2pyrrolidinecarbothioate (23)
Sloučenina byla připravena způsobem, který byl použit ve shora uvedených příkladech a tato metoda poskytla opticky čistou sloučeninu jako pevný produkt s molekulovou hmotností 403,56, sumární vzorec C21H25NO3S2, teplota tání 62-64°C, 1H NMR(CDCI3,300 MHz); δ 1,86-1,97 (m,5H); 2,05 (m,1H); 2,70 (t,2H, J = 7,29); 2,91 (t,2H, J = 7,23); 3,15 (m,1H); 3,29 (m,1H);
4,41 (m,3H); 7,18 (m,3H); 7,28 (m,2HI; 7,38 (m,3H); 7,48 (m,2H). Tenkovrstevná chromatografie poskytla hodnotu pro výsledný produkt Rf=0,27 (25 %) EtOAc/hexanu).
PŘÍKLAD 7
S • · •Φ Φ
Φ • Φ « ·
- 49 Syntéza 3-(1 -naftyI)propyl (2S)-1 -(benzylsulfonyl )-2pyrrolidinkarbothioátu (24)
Sloučenina byla vyrobena způsobem, který byl použit ve shora uvedených příkladech a poskytla opticky aktivní sloučeninu jako čirý olej s molekulovou hmotností 453,62, sumární vzorec C25H27NO3S2 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 1,812,06 (m,6H); 2,98 (t,2H, J=7,2); 3,15 (m,3H); 3,29 (m,1H); 4,304,44 (m,3H); 7,29-7,51 (m,9H); 7,71 (d,1H, J=8,1); 7,82 (d,1H, J=8,1); 8,00 (d,1H, J=8,1). Tenkovrstevná chromatografie poskytla hodnotu pro výsledný produkt Rf=0,26 (25 %
EtOAc/hexanu).
PŘÍKLAD 8
Syntéza 3-fenylpropyl (2 S)-1 -[(4-et h y Ife n y I )s u Ifo n y I]-2 -pyrrolidinkarbothioátu (25)
Sloučenina byla připravena způsobem, který byl použit ve shora uvedených příkladech a tato metoda poskytla opticky čistou sloučeninu jako čirý olej s molekulovou hmotností 417,58, sumární vzorec C22H27NO3S2,1 H NMR (CDCI3,300 MHz): δ 1,392,02 (m,9H); 2,73 (m,4H); 2,89 (t,2H, J=7,5); 3,27 (m, 1H); 3,53 (m,1H); 4,35 (d, IH, J = 8,2); 7,14-7,52 (m,7H); 7,73 (d,2H, J=7,2). Tenkovrstevná chromatografii poskytla hodnotu pro výsledný produkt Rf=0,39 (25 % EtOAc/hexanu).
| • • | ·· • • | ·· | • fl • · • · | ·· • · • · | |
| • | • | « * | • | • | |
| • fl | ·« | • fl | • fl | ·· |
Příklad 9
Syntéza 3-(4-methoxyfenyl)propyl 1 -f(4-methylfenyl)sulfonvl]-2-piperidinkarbothioátu (26)
Sloučenina byla připravena způsobem, který byl použit ve shora uvedených příkladech a tato metoda poskytla vyráběnou sloučeninu jako čirý olej s molekulovou hmotností 447,55, sumární vzorec C23H29NO4S2, 1H NMR (CDCI3,300 MHz): δ 1,25-1.32 (m,2H); 1,45-1,52 (m,4H); 1,78-1,85 (m,2H); 2,19 (bd,1H, J = 4,59); 2,38 (s,3H); 2,58 (t,2H, J=6,88); 2,79 (t,2H, J=6,73); 3,15-3,24 (m,1H); 3,76 (s,3H), 4,724,74 (m,1H); 6,80 (d, 2H, J=8,39); 7,04 (d,2H, J = 8,61); 7,24 (d,2H, J = 10,53); 7,70 (d,2H, J=8,53).
Tenkovrstevná chromatografii poskytla hodnotu pro výsledný produkt Rf=0,35 (25 % EtOAc/hexanu).
• fc fcfc ·· ·« • ·· · · ·· · • * ·· fc · · · fc · · · ··· ··· • ♦ · · · · • fc fcfc ·· ·φ
PŘÍKLAD 10
Syntéza 3-(4-methoxyfenyl)propyl 1-(benzy!sulfonyl)-2-piperidinkarbothioátu (27)
Sloučenina byla připravena způsobem, který byl použit ve shora uvedených příkladech a tato metoda poskytla sloučeninu jako čirý olej s molekulovou hmotností 447,55, sumární vzorec C23H29NO3S2, 1H NMR (CDCb, 300 MHz): δ 1,28-1,64 (m,5H); 1,82-1,92 (m,2H); 2,20 (bd,1H, J = 14,51); 2,62 (t,2Η,3=7,54); 2,90 (t,2H, J = 7,36); 3,13 (dt,1H, J=2,56,1 2,93); 3,49 (bd,1H, J = 12,84); 3,76 (s,3H); 4,27 (s,2H); 4,55-4,56 (m,1 H); 6,80 (d,2H, J = 8,54); 7,06 (d,2H, J = 8,39); 7,327,35 (m,3H); 7,43-7,46 (m,2H). Tenkovrstevná chromatografie poskytla hodnotu pro výsledný produkt: Rf=U.32 (25 % EtOAc/hexanu).
- 52 • to «· to* ·· • to ·· · · « 2 to· «· to · ·«· ««· < · to « · « • to ·« «* *·
PŘÍKLAD 1 1
Syntéza 3-(4-methoxyfenyl)propyl 1-(fenylsulfonyl)-2-piperidinkarbothíoátu (28)
Sloučenina byla připravena způsobem, který byl použit ve shora uvedených příkladech a tato syntéza poskytla sloučeninu jako čirý olej s molekulovou hmotností 433,55, sumární vzorec C/2H24NS2O4, 1H NMR (CDCh 300 MHz): δ 1,31-1,47 (m,1H); 1,51-1,56 (m,4H); 1,80 (q,2H, J=7,45,14,95); 2,21 (bd,1H,
J = 13,36); 2,58 (t,2H, J = 7,49); 2,79 (t,2H, J = 7,19); 3,18-3,26 (m,1H); 3,77 (s,3H); 3,83 (bd,1H, J = 13,54); 4,74-4,76 (m,1H);
6,81 (d,2H, J=8,56); 7,05 (d,2H, J = 8,43);. 7,44-7,54 (m,3H); 7,83 (d,2H, J=7,52).
Tenkovrstevná chromatografií poskytla pro výsledný produkt hodnotu: RF = 0,37 (25 % EtOAc/hexanu).
- 53 • 4 >
Β ·· «» ····
PŘÍKLAD 12
Syntéza 3-[4-(trifluormethyl)fenyl]propyl 1-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-2-piperidinkarbothioát (29)
Sloučenina byla připravena způsobem, který byl ve shora uvedených příkladech a poskytla sloučeninu s molekulovou hmotností 485,46, sumární vzorec C23H2eF3NO3S2, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,191,34 (m,3H); 1,46-1,53 (m,2H); 1,872,03 (m,2H); 2,132,34 (m,1H); 2,41 (s,3H); 2,71 (t,2H, J=7,4); 2,87 (t,2H, J = 7,36); 3,20-3,35 (m,1H); 3,87 (bd,1H, J = 7,91); 4,804,83 (m,1H); 7,31-7,40 (m,4H); 7,50-7,58 (m,2H); 7,80-7,87 (m,2H). Tenkovrstevná chromatografie poskytla pro výsledný produkt hodnotu: Rf=0.66 (50 % hexanu.EtOAc).
Způsob stanovení hodnot Ki
Dále je ukázáno, že sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivitu petidyl-prolyl izomerázy (rotamázy) a mohou být hodnoceny známými metodami, popsanými v literatuře (Harding et al., Nátuře, 1989, 341:758-760; Holt et al., Am. Chem. Soc., 115:9923-9938). Tyto hodnoty jsou získány jako zdánlivé Kj a «·
- 54 «V • · ♦ 4 • · ·· • · · « • ftft 4 jsou uvedeny v tabulkách Il(a) a Il(b). Isomerizace cis-trans vazby alanin-prolin v srovnávací sloučeniny, N-sukcinyl-Ala-AlaPro-Phe-p-nitroanilidu, je monitorována spektrofotometricky testem, pří kterém se váže chymotrypsin, který z trans- formy srovnávací sloučeniny uvolňuje para-nítroanilid. Stanovuje se inhibice této reakce způsobená přidáváním různých koncentrací inhibitoru a výsledky se vyjádří jako závislost změny kinetické konstanty prvního řádu na koncentraci testovaného inhibitoru, aby se získaly hodnoty zdánlivých Kj.
Do plastové kyvety bylo nalito 950 ml ledově chladného testovacího pufru (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCl), 10 ml FKBP (2,5 mM v 10 mM Tris-CI pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol), 25 ml chymotrypsinu (50 mg/ml v 1 mM HCl) a 10 ml zkoušené látky v různých koncentracích v dimethylsulfoxidu. Reakce byla spuštěna přidáním 5 ml modelové látky (N-sukcinylAla-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilidu, 5 mg/ml ve 2 mM LÍCI v trifluorethanolu).
Pomocí spektrofotometru byla měřena absorbance při 390 nm v závislosti na čase po dobu 90 sekund a z hodnot absorbance v závislosti na čase byla vypočtena hodnota kinetické konstanty.
Data získaná během tohoto experimentu pro reprezentativní sloučeniny jsou uvedena v tabulkách ll(a) a Jl(b) ve sloupci, označeném “Ki”.
Neurotropní účinky sloučenin podle vynálezu lze demonstrovat v buněčných biologických experimentech in vitro, popsaných dále.
- 55 Kuřecí dorzální kořenový ganglion
Kultury a růst neuritů
Dorzální kořenové ganglium bylo vyňato z kuřecích embryí po deseti dnech vývoje. Celé gangliové explantáty byly kultivovány na tenkovrstvých deskách pokrytých Matrigelem, se 12 zásobníky, s Liebovítz L15 spolu s mediem s vysokým obsahem glukosy, doplněným 2 mM glutaminem a 10% fetálním telecím sérem, a rovněž obsahujícím 10 μΜ cytosin-p-Darabinofuranostdu (Ara C) při 37°C v prostředí obsahujícím 5% CO2·· Byly pořízeny mikrofotografie explantátů a byl kvantifikován růst neuritů. Neurity delší než průměr DRG byly považovány za pozitivně ovlivněné. Pro každé experimentální podmínky bylo také stanoveno celkové množství neuritů. V každé nádobce byly prováděny testy s třemi až čtyřmi DRG a každý test byl dvakrát opakován.
Výsledky těchto testů pro reprezentativní sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce ll(c) ve sloupci označeném ’ΈΟδΟ.
φφ *« ··
- 56 ·· φ * φ
• Φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφφ φ «φ φ
φφφ •
• φ
TABULKA II (a) Výsledky testů in vitro
Příklad č. Ki,nM
1 1 12
21 22
29 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
TABULKA ll(b)
Příklad č. Ki, nM
| 4 | 204 |
| 5 | 22 |
| 6 | 145 |
| 21 | 780 |
| 22 | 551 |
| 23 | 107 |
| 24 | 671 |
| 25 | 984 |
| 26 | 659 |
| 27 | 82 |
| 28 | 196 |
| 29 | 69 |
• · ··
- 57 * · • ·· • • · • · ·« • · · · • · 9 · * ··· ··· • 9 ·· 99
TABULKA ll(c)
Výsledky testů růstu kuřecích DRG neuritů in vitro
Př. č.
ED50
1 1 12 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Relativní účinnosti sloučenin byly roztříděny podle následující stupnice:
+ + + + znamená Ki nebo ED50 < 1 nM;
+ + + znamená Ki nebo ED50 v rozmezí 1-50 nM;
+ + znamená Ki nebo ED 50 v rozmezí 51-200 nM; + znamená Ki nebo ED50 v rozmezí 201-500 nM;
* znamená Ki nebo ED50 > 500 nM.
- 58 • toto toto ·♦ ··· • ♦ · toto to * * ·* to · · · · ··· ·· ·* • to «to «« « · to · • ** to •to ··· • · ·· to·
MPTP Model Parkinsonovy choroby
Pozoruhodné neurotropní a neurodegenerativní účinky sloučenin podle vynálezu se mohou dále demonstrovat na zvířecím modelu neurodegenerativní choroby. Léze MPTP dopaminergických neuronů u myší, která byla použita pro modelování Parkinsonovy choroby, je popsána Steinerem, Proč. Nati. Acad. Scf., Vol. 94, pp. 2019-2024 (březen 1997). Stručně, čtyři týdny starým samcům bílých myší CD1 bylo 5 dní podáváno IP 30 mg/kg MPTP. Spolu s MPTP byla myším 5 dní podávána formou s.c. testovaná sloučenina (4 mg/kg) nebo samotné vehikulum, což pokračovalo dalších 5 dní, následujících po ukončení podávání MPTP. V 18 dnu od podáváni MPTP byly myši usmrceny, jejich mozky byly vyjmuty a rozřezány na vzorky.
Immunovybarvení bylo prováděno na vzorcích sagitální a koronální sekce pomocí 1 g anti-tyrosinhydroxylázy, aby se kvantitativně stanovilo přežití a regenerace dopaminergických neuronů. U zvířat ošetřených MPTP a vehikulem byla pozorována ve srovnání s nepoškozenými zvířaty podstatná ztráta funkčních dopaminergických zakončení. Poškozená zvířata, která obdržela testované sloučeniny vykázala signifikantní regeneraci TH-vybarvených dopaminergických neuronů. Tento model představuje kvantitativní zhodnocení obnovy či regenerace THpozitivních dopaminergických neuronů v striatu u zvířat, která obdržela sloučeniny podle vynálezu. Výsledky experimentů u kontrolních i poškozených zvířat, kterým nebyly podány testované léčivé látky jsou také uvedeny pro srovnání s výsledky u zvířat, která obdržela látky podle vynálezu v tabulce III.
| fcfc | fc· | • · fcfc | |||
| • | • | « | « | • fc | • · · fc |
| * | fc | fc fc | • | fc · | fc ·»· fcfcfc |
| • · · | • ··« | fc | • « « | • · • · | * « fcfc fcfc |
Tabulka III
Výsledky testů na MPTP modelu Parkinsonovy choroby
Sloučenina, č. % Obnovy tyrosinhydroxylázy
| 4 | 42 |
| 6 | 37 |
| 23 | 80 |
| 24 | 40 |
Výraz prevence neurodegenerace znamená pozoruhodnou schopnost sloučenin podle vynálezu průkazně zabraňovat poškození nervů, pokud jsou tyto sloučeniny podávány souběžně s poškozujícím prostředkem, jako je MPTP. Také existuje přiměřená korelace mezi rozsahem nároků a schopností zabraňovat neurodegeneraci u pacientů, u nichž byla nově tato choroba diagnostikována nebo u nichž existuje riziko vývoje neurodegenerativní choroby. Sloučeniny se také uplatňují při způsobech prevence další neurodegenerace u pacientů, kteří již trpí neurodegenerativní chorobou nebo mají její příznaky.
Vynález byl takto popsán a je samozřejmé, že se může různými cestami obměňovat. Takovéto obměny se nedají považovat za únik od základní myšlenky vynálezu či z jeho rozsahu a veškeré takovéto modifikace jsou zahrnuty v rozsahu následujících patentových nároků.
Claims (47)
1. Sloučenina vzorce I:
N
O=Š
Rl nebo farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát kterékoliv této sloučeniny, přičemž;
A a B jsou vzájemně spojeny s dusíkovým a uhlíkovým atomem, ke kterým jsou vázány, tvoří 5-7členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, obsahující libovolnou kombinaci CH2, O, S, SO, SO2, NH nebo NR2 v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni;
X je buď O nebo S;
Y je přímá vazba k Z, Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, aikoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík tvořící karbony!, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou • · ·· 0» •0 *· 0 0 9 9 0 0 0 0 • * · · 00 0009 _ 00900*99 000 000 _ R 1 _ 000090 90 1 999 009 00 90 09 9« vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (C1-Cej-lineárn í nebo rozvětvený alkyl, (C 3-Ce)-l i neárn í nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl a (C1 -C-O-můstkový alkyl přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NRt a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklo kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
Z je vazba nebo Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou ze souboru, dc něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík napojený tak, že tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybráno ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-Ce)- lineární nebo rozvětvený alkyl, (Cs-CeJ-lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
C a D jsou nezávisle.
vodík, Ar, Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné nebo více polohách skupinou ze souboru, • 4
- 62 • · ·· • · · * · • · · · • · ·
(2,2-Fenylmethyl)ethyl (2S)-1 -[(4 ethylfenyl)sulfonyl]-2-pyrrol idi nkarbothioát;
2. Sloučenina podle nároku 1, přičemž Ar je cyklický nebo kondenzovaný cyklický kruh a zahrnuje mono-, bi- nebo tricyklický, karbo- nebo heterocyklický kruh, přičemž tento kruh je buď nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné až pěti polohách skupinou ze souboru, do něhož patří halogen, halogenalkyl, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, CpCe alkoxy, C2-C6 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, thiokarbonyl, ester, thioester, kyanoskupina, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryJ, thioalkyl, a sulfonyl; přičemž jednotlivé kruhy mají 5-8 členů; přičemž tento heterocyklický kruh obsahuje 1-4 heteroatom(y) vybrána ze souboru, do něhož patří nebo O, N, nebo S; přičemž aromatické nebo terciární alkyl aminy jsou popřípadě oxidované na odpovídající N-oxid.
3-[4-(Trifluormethyl)fenyl]propyl 1-[(4-methyl fenyl)sulfonyl]-2-piperidinkarbothioát;
a farmaceuticky přijatelná sůl, ester, nebo solvát kterékoliv této sloučeniny.
3-(4-methoxyfenyl)propyl 1 -(fenylsulf onyl)-2-piperidinkarbothioát;
3-(4-methoxyf enyl) propyl 1 -(benzyl su If onyl)-2-piperidinkarbothioát;
3-(4-methoxyfenyl)propyl 1-[{4-methylfenyl)sulfonyl}-2-piperidinkarbothioát;
3-{1-Naftyl)propyl (2S)-1-(benzylsulfonyl)-2pyrrolidinkarbothioát;
• · · 4
3-Fenylpropyl (2S)-1-(benzylsulfonyl)-2-pyrrolidinkarbothioát;
3-Fenylpropyl (2S)-1 -(fenylsulfonyl )-2-pyrrolidinkarbothioát;
3-(4-methoxyfenyl)propyl (2S)-1 -((4-methyl fenyl)sulfonyl]-2-pyrro lid i nkarbothioát;
3-(4-methoxyfenyl)propyl (2S)-1-(benzylsulfonyl)-2-pyrro lidi nkarbothioát;
3-(4-methoxyfenyl)propyl (2S)-1-(fenylsulfonyl)-2- pyrrol idi nkarbothioát;
3, Sloučenina podle nároku 2, přičemž tento mononebo bicyklický, karbo- nebo heterocyklický kruh je vybrán ze souboru, do něhož patří fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chínolinyl, isochinolínyl, furyl, thiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl a thienyl.
- 64 4. Sloučenina podle nároku 2, přičemž tato sloučenina má afinitu k imunofilinům typu FKBP.
4 4 4 ·4 4 • 4
4 ·4 4 * · · 4
- 65 3-Fenylpropyl (2S)-1 -[(4-ethylfenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidinkarbothioát;
4· ·· • · · • · · ···
444 • 4 do něhož patří C3-C9 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl , hydroxyl, karbonyl kyslík, nebo Ar, přičemž uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl skupin je popřípadě substituovaný skupinou ze souboru, do něhož patří Ci-Ce alkyl, Cí-Cg alkenyl, hydroxy, amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkyiamino, aminoakyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách kyslíkem čímž tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (C1 -C6)-lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6-lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR1, a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar, přičemž Ar je aryl nebo heteroarylová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná a
R1 je vybrána ze souboru, do něhož patří Ar, C3-C8 cykloalkyl, Ci-C8 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, nebo Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, který je substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou ze souboru, do něhož patří Ar, amino, halogen, halogenalkyl, hydroxy, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, karbonyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkyiamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, substituovaný alkyl
- 63 ft ft ftft · ftft ftftft «ftft • · · ftft ftft Bft nebo alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn S, SO, SO2, O, nebo NR2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-C6) -lineární nebo rozvětvený alkyl, (C2-C6) lineární rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NRj a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar nebo C3-C8 cykloalkyl.
4· ··
5. Sloučenina podle nároku 9, přičemž imunofiliny typu FKBP jsou FKBP12.
6. Sloučenina podle nároku 1, přičemž tato sloučenina inhibuje rotamázovou enzymovou aktivitu.
7. Sloučenina vybraná ze souboru, do kterého patří:
8. Farmaceutický prostředek zahrnující neurotropně účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Způsob ovlivňování neuronální aktivity u živočicha, vyznačující se tím, že se tomuto živočichovi podává neurotropně účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že neuronální aktivita je vybrána ze souboru, do něhož patří stimulace poškozených neuronů, podpora regenerace neuronů, prevence neurodegenerace a léčení neurologické choroby.
- 66 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že neurologická choroba je vybrána ze souboru, do něhož patří periferní neuropatie způsobená fyzikálním poraněním nebo chorobným stavem, fyzikálním poškozením mozku, fyzikálním poškozením míchy, mrtvice spojená s poškozením mozku a neurologická choroba související s neurodegenerací.
11 I φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ
12. Způsob podle nároku 11, neurologická choroba, která souvisí s neurodegenerací, je vybrána ze souboru, do něhož patří Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterální skleróza,
13. Sloučenina vzorce II:
nebo farmaceuticky přijatelná sůl, ester, nebo solvát kterékoliv této sloučeniny, přičemž:
E, F, G, a H jsou nezávisle CH2, O, S, SO, SO2, NH nebo NR2;
X je buď O nebo S;
• ·
Y je vazba k Z, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou ze souboru, do něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík napojený tak, že tvoři karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů nebo uvedený alkyl nebo alkenyl je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž skupina R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-Ce)-lineární nebo rozvětvený alkyl, (C2-Ce)lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a {C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR2 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
Z je vazba, nebo Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík tvořící karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituován skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří C, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-Ce) lineární nebo rozvětvený alkyl , (C3-C6) lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh
- 68 • · · · • * «· « a *a » · · • · · * · · · · • · · · · · *· začínající dusíkovým atomem NRi a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
C a D jsou nezávisle:
vodík, Ar, Ci-Ce-lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné nebo více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, hydroxyl, karbonyl kyslík, nebo Ar, přičemž uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl skupin je popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří Ci-Ce alkyl, C2-C6 alkenyl, hydroxy, amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách kyslíkem j čímž tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR, S, SO, nebo SO2, přičemž R je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-Ce)-lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6) lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh » začínající dusíkovým atomem NR, a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ; přičemž
Ar je arylová nebo heteroarylová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná; a * ·
- 69 Rt je vybrána ze souboru, do něhož patří Ar, C3-Ce cykloalkyl, Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, nebo Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, který je substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří Ar, amino, halogen, halogenalkyl, hydroxy, trifluormethyl, Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl,
C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, karbonyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyi, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, substituovaný alkyl nebo alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří S, SO, SO2, O nebo NR2 přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Οι-Οβ)lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6)-lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyŘ přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alKylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklo kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar nebo C3-Ce-cykloalkyl.
14. Sloučenina podle nároku 13, přičemž Ar je kruh nebo kondenzovaný cyklický systém a zahrnuje mono-, bi- nebo tricyklický, karbo- nebo heterocyklický kruh, přičemž tento kruh je buď nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné až pěti polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří halogen, halogenalkyl, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C6 alkoxy, C2-Ce alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, thiokarbonyl, ester, thioester, kyanoskupina, imino, alkylamino, aminoalkyi, sulfhydryl, thioalkyl, a sulfonyl; přičemž jednotlivé kruhy mají velikost 5-8 členů; přičemž tento heterocyklický kruh obsahuje 1-4 • ·· · * • · · ··
- 70 heteroatom(ů) vybraných ze souboru, do něhož patří O, N, nebo S; přičemž aromatické nebo terciární alkyl aminy jsou popřípadě oxidované na odpovídající N-oxid.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde Ar je vybráno ze souboru, do něhož patří fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolyl, pyrrol idi ny I, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, isochinolinyl, furyl, thiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl a thienyl.
16. Sloučenina podle nároku 1, přičemž tato sloučenina má afinitu k imunofilinům typu FKBP.
17. Sloučenina podle nároku 16, přičemž imunofiliny typu FKBP jsou FKBP12.
18. Sloučenina podle nároku 13, přičemž tato sloučenina inhibuje rotamázovou enzymovou aktivitu.
19. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje neurotropně účinné množství sloučeniny podle nároku 13 a farmaceuticky přijatelný nosič.
20. Způsob ovlivňování neuronální aktivity u živočicha, vyznačující se tím, že se živočichovi podává neurotropně účinné množství sloučeniny podle nároku 13.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že neuronální aktivita je vybrána ze souboru, do něhož patří stimulace poškozených neuronů, podpora regenerace neuronů, prevence neurodegenerace a léčení neurologické choroby.
• Φ «φ • · *· φ φ « φφ φφ φ φ
22. Způsob podle nároku 21 .vyznačující se tím, že neurologická choroba je vybrána ze souboru, do něhož patří periferní neuropatie způsobená fyzikálním poraněním nebo chorobným stavem, fyzikálním poškozením mozku, fyzikálním poškozením míchy, mrtvice spojená s poškozením mozku a neurologická choroba související s neurodegenerací.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že neurologická choroba, která souvisí s neurodegenerací, je vybrána ze souboru, do něhož patři Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterální skleróza,
24. Sloučenina vzorce III:
YO
O=S
Rl nebo farmaceuticky přijatelná sůl, ester, nebo solvát kterékoliv této sloučeniny, přičemž:
E, F, a G jsou nezávisle CH2, O, S, SO, SO2, NH nebo NR2;
X je bucf O nebo S;
Y je vazba k Z, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě v · ·· * · * · • * «
- 72 substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík napojený tak, že tvoři karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-C6)-lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6)lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4J mústkový alkyl přičemž uvedený mústkový alkyl tvoři heterocyklický kruh dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylového konce alkenylového řetězce, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
Z je vazba, nebo Ci-C® lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, alkenyloxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík napojený tak, že tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (C1-Ce)-lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6)- lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) mústkový alkyl přičemž uvedený mústkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR, a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
C a D jsou nezávisle:
vodík, Ar, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné nebo více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, hydroxyl, karbonyl kyslík, nebo Ar, přičemž uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl skupin je popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří C-i-Cg alkyl, C2-C6 alkenyl, hydroxy, amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, přičemž; uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu a popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách kyslíkem tvořícím karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patři O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2l přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-Ce) -lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6) lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR2 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ; přičemž Ar je aryl nebo heteroaryl skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná;
Ri je vybrána ze souboru, do něhož patří Ar, C3-C8 cykloalkyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6, lineární nebo rozvětvený alkenyl, nebo Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, který je substituovaný v jedné Či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří Ar, amino, halogen, halogenalkyl, hydroxy, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl,
C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, karbonyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupína, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, substituovaný alkyl nebo alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří S, SO, SO2, O, nebo NR2 přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-Ce)lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6)-lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar nebo C3-C8 cykloalkyl.
25. Sloučenina podle nároku 24, přičemž Ar je cyklický nebo kondenzovaný cyklický kruh a zahrnuje mono-, bi- nebo tricyklické, karbo- nebo heterocyklický kruh, přičemž tento kruh je buď nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné až pěti polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří halogen, halogenalkyl, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, Ci-C6 alkoxy, C2-Ce alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, thiokarbonyl, ester, thioester, kyanoskupina, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, a sulfonyl; přičemž jednotlivé kruhy mají velikost 5-8 členů; přičemž tento heterocyklický kruh obsahuje 1-4 ·· heteroatom(ů) vybrána ze souboru, do něhož patří O, N, nebo S; přičemž aromatické nebo terciární alkyl aminy jsou popřípadě oxidované na odpovídající N-oxid.
26. Sloučenina podle nároku 25, přičemž Ar je vybrána ze souboru, do něhož patří fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chtnolinyl, is jchinolinyl, furyl, thiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, a thienyl.
27. Sloučenina podle nároku 24, přičemž tato sloučenina má afinitu pro imunofiliny typu FKBP.
28. Sloučenina podle nároku 27, přičemž imunofiliny typu FKBP jsou FKBP12.
29. Sloučenina podle nároku 24, přičemž tato sloučenina inhibuje rotamázovou enzymovou aktivity.
30. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje neurotropně účinné množství sloučeniny podle nároku 24 a farmaceuticky přijatelný nosič.
31. Způsob ovlivňování neuronální aktivity u živočicha, vyznačující se tím, že se tomuto živočichovi podává neurotropně účinné množství sloučeniny podle nároku 24.
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že neuronální aktivita je vybrána ze souboru, do něhož patří stimulace poškozených neuronů, podpora regenerace neuronů, prevence neurodegenerace a léčení neurologické choroby.
0»
- 76 * · · · « 0 · · · • 0 0 · · • · · ··· ·· ·♦ *· t · · Φ ··* ··· • · ·· 00
33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že neurologická choroba je vybrána ze souboru, do něhož patří periferní neuropatie způsobená fyzikálním poraněním nebo chorobným stavem, fyzikálním poškozením mozku, fyzikálním poškozením míchy, mrtvice spojená s poškozením mozku a neurologická choroba související s neurodegenerací
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že neurologická choroba, která souvisí s neurodegenerací, je vybrána ze souboru, do něhož patří Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterální skleróza.
35. Sloučenina vzorce IV:
IV t
nebo farmaceuticky přijatelná sůl, ester, nebo solvát kterékoliv této sloučeniny, přičemž:
n je 1, 2 nebo 3, čímž se tvoří 5-7členný heterocyklický kruh;
X je buď O nebo S;
• toto • to ··
- 77 • to to • toto · · · « • · · to · · to toto· ··· to · ·· toto toto ·*
Y je vazba k Z, C-i-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří amin, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík napojený tak, že tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-CeJ-lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6)lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkylpřičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
Z je vazba, nebo Ci-Ce lineární nebo rozvětvený alkyl, nebo C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, kyslík napojený tak, že tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2l S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patři vodík, (C1-Ce)-Iineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6)lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh fc fc« fcfc
- 78 • * fc * fcfc • · fc « · « • · fcfcfc *·· fcfcfc fcfc fcfc fc fc • fcfc začínající dusíkovým atomem NRi a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
C a D jsou nezávisle:
vodík, Ar, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl C2-C6 nebo lineární nebo rozvětvený alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné nebo více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří C3-Ce cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, hydroxyl, karbonyl kyslík, nebo Ar, přičemž uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl skupin je popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří Ci-Ce alkyl, C2-C6 alkenyl, hydroxy, amino, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě substituovaný v jedné či ve více polohách kyslíkem napojený tak, že tvoří karbonyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří O, NH, NR2, S, SO, nebo SO2, přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-Cej-lineární nebo rozvětvený alkyl, (C3-C6) lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (C1-C4) můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínající dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar ;
přičemž Ar je arylová nebo heteroarylová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná; a
- 79 4 4 4 • 4 * > 4·
36. Sloučenina podle nároku 35, přičemž Ar je cyklický nebo kondenzovaný cyklický kruh a zahrnuje mono-, bi- nebo tricyklický, karbo- nebo heterocyklický kruh, přičemž tento kruh je buď nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné až pěti polohách) skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří halogen, halogenalkyl, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C-i-Ce alkoxy, C2-Ce alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, amino, thiokarbonyl, ester, thioester, kyanoskupina, imino, alkyiamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, a sulfonyl; přičemž jednotlivé kruhy mají
Ββ
VB ΒΒ
Β Β Β Β * Β Β ·
- 80 Β ΒΒ
ΒΒ velikost 5-8 členů; přičemž tento heterocyklický kruh obsahuje 1-4 heteroatom(ů) vybrána ze souboru, do něhož patří O, N, nebo S; přičemž aromatické nebo terciární alkyl aminy jsou popřípadě oxidované na odpovídající N-oxid.
37. Sloučenina podle nároku 36, přičemž Ar je vybrána ze souboru, do něhož patří fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, isochinolinyl, furyl, thiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, a thienyl.
38. Sloučenina podle nároku 35, přičemž tato sloučenina má afinitu pro imunofiliny typu PKBP.
39. Sloučenina podle nároku 38,. přičemž imunofiliny typu FKBP jsou FKBPI2.
40. Sloučenina podle nároku 35, přičemž tato sloučenina inhibuje rotamázovou enzymovou aktivitu.
41. Farmaceutický prostředek zahrnující neurotropně účinné množství sloučeniny podle nároku 35 a farmaceuticky přijatelný nosič.
42. Způsob ovlivňování neuronální aktivity u živočichů, vyznačující se tím, že se tomuto živočichovi podává neurotropně účinné množství sloučeniny podle nároku 35.
43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že neuronální aktivita je vybrána ze souboru, do něhož patří stimulace poškozených neuronů, podpora regenerace neuronů, prevence neurodegenerace a léčeni neurologické choroby.
44. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že je vybrána ze souboru, do něhož patří periferní neuropatie působená fyzikálním poraněním nebo chorobným stavem, fyzikálním poškozením mozku, fyzikálním poškozením míchy, mrtvice spojená s poškozením mozku a neurologická choroba související s neurodegenerací.
44 44
Ri je vybrána ze souboru, do něhož patří Ar, C3-C9 cykloalkyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, nebo C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C2-C8 lineární nebo rozvětvený alkenyl, který je substituovaný v jedné Či ve více polohách skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří Ar, amino, halogen, halogenalkyl, hydroxy, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl,
C2-Ce lineární nebo rozvětvený alkenyl, karbonyl, thiokarbonyl, ester, thioester, alkoxy, alkenoxy, kyanoskupina, nitro, imino, alkyiamino, aminoalkyl, sulfhydryl, thioalkyl, sulfonyl, substituovaný alkyl nebo alkenyl, přičemž kterýkoliv z uhlíkových atomů alkylu nebo alkenylu je popřípadě zaměněn skupinou vybranou ze souboru, do něhož patří S, SO, SO2· O, nebo NR2 přičemž R2 je vybrána ze souboru, do něhož patří vodík, (Ci-Ce)lineární nebo rozvětvený alkyl, (C2-C6)-lineární nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl, a (Ci-C4)-můstkový alkyl, přičemž uvedený můstkový alkyl tvoří heterocyklický kruh začínajíc! dusíkovým atomem NR1 a končící jedním z uhlíkových atomů uvedeného alkylu nebo alkenylu, a přičemž uvedený heterocyklický kruh je popřípadě kondenzovaný ke skupině Ar nebo C3-C9 cykloalkyl .
45. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, neurologická choroba, která souvisí s neurodegenerací, je vybrána ze souboru, do něhož patří Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterální skleróza.
46. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, II, III, nebo IV, vyznačující se tím, že zahrnuje.
působení sloučeniny, která má strukturu (a)
N COOH
I o=s=o
Rl (a) na sloučeninu struktury (b),
HS— R (b) přičemž výsledkem uvedeného působení je příprava sloučeniny vzorce I, II, lil, nebo IV.
47. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, II, HI, nebo IV, vyznačující se tím, že zahrnuje:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/775,584 US5874449A (en) | 1996-12-31 | 1996-12-31 | N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters |
| PCT/US1997/023526 WO1998029116A1 (en) | 1996-12-31 | 1997-12-22 | N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ154599A3 true CZ154599A3 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=25104856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ991545A CZ154599A3 (cs) | 1996-12-31 | 1997-12-22 | N-vázané sulfonamidy heterocyklických thioesterů |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5874449A (cs) |
| EP (1) | EP0957913A4 (cs) |
| KR (1) | KR20000057489A (cs) |
| CN (1) | CN1246792A (cs) |
| AR (1) | AR011320A1 (cs) |
| AU (1) | AU741100B2 (cs) |
| BG (1) | BG103407A (cs) |
| BR (1) | BR9713732A (cs) |
| CA (1) | CA2239926A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ154599A3 (cs) |
| GT (1) | GT199800013A (cs) |
| HU (1) | HUP0002974A2 (cs) |
| IL (1) | IL129697A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA99006120A (cs) |
| PL (1) | PL334214A1 (cs) |
| SK (1) | SK57799A3 (cs) |
| WO (1) | WO1998029116A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9711703B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945441A (en) * | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| GB9804426D0 (en) * | 1998-03-02 | 1998-04-29 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| US7459473B2 (en) * | 1998-06-03 | 2008-12-02 | Glia Med, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| KR20010071920A (ko) | 1998-07-17 | 2001-07-31 | 개리 이. 프라이드만 | 뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법 |
| US6333340B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
| US6339101B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| US6506788B1 (en) * | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US7265150B1 (en) * | 1998-08-14 | 2007-09-04 | Gpi Nil Holdings Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders |
| US7410995B1 (en) * | 1998-08-14 | 2008-08-12 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked sulfonamide of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
| AU5606400A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
| US6544976B1 (en) | 1999-07-09 | 2003-04-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods |
| AU781235B2 (en) | 1999-07-09 | 2005-05-12 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, and related compositions and methods |
| WO2001017953A1 (en) | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US20040152745A1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-08-05 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| CO5261615A1 (es) * | 1999-12-01 | 2003-03-31 | Agouron Pharma | Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas |
| US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
| EP1244670B1 (en) | 1999-12-21 | 2006-03-08 | MGI GP, Inc. | Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same |
| WO2002059080A2 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use |
| US6593362B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-07-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
| FI120057B (fi) | 2007-07-13 | 2009-06-15 | Andritz Oy | Laite ja menetelmä lipeäruiskun puhdistamiseksi ja jäähdyttämiseksi |
| HRP20182037T1 (hr) | 2012-12-21 | 2019-02-08 | Epizyme, Inc. | Inhibitori prmt5 i njihova uporaba |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4070361A (en) * | 1977-04-21 | 1978-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof |
| US5274097A (en) * | 1988-04-19 | 1993-12-28 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,3-disubstituted pyrrolidines |
| US5356890A (en) * | 1988-06-15 | 1994-10-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof |
| US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| JP3599287B2 (ja) * | 1993-04-28 | 2004-12-08 | 三菱化学株式会社 | スルホンアミド誘導体 |
| ES2139195T3 (es) * | 1994-03-07 | 2000-02-01 | Vertex Pharma | Derivados de sulfonamidas como inhibidores de la aspartil-proteasa. |
| US5691372A (en) * | 1995-04-19 | 1997-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5717092A (en) * | 1996-03-29 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds with improved multi-drug resistance activity |
-
1996
- 1996-12-31 US US08/775,584 patent/US5874449A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-22 EP EP97950991A patent/EP0957913A4/en not_active Withdrawn
- 1997-12-22 MX MXPA99006120A patent/MXPA99006120A/es unknown
- 1997-12-22 BR BR9713732-4A patent/BR9713732A/pt unknown
- 1997-12-22 CA CA002239926A patent/CA2239926A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-22 CZ CZ991545A patent/CZ154599A3/cs unknown
- 1997-12-22 HU HU0002974A patent/HUP0002974A2/hu unknown
- 1997-12-22 SK SK577-99A patent/SK57799A3/sk unknown
- 1997-12-22 PL PL97334214A patent/PL334214A1/xx unknown
- 1997-12-22 AU AU53854/98A patent/AU741100B2/en not_active Ceased
- 1997-12-22 KR KR1019990705163A patent/KR20000057489A/ko not_active Withdrawn
- 1997-12-22 IL IL12969797A patent/IL129697A0/xx unknown
- 1997-12-22 CN CN97181164A patent/CN1246792A/zh active Pending
- 1997-12-22 WO PCT/US1997/023526 patent/WO1998029116A1/en not_active Ceased
- 1997-12-30 ZA ZA9711703A patent/ZA9711703B/xx unknown
- 1997-12-30 AR ARP970106252A patent/AR011320A1/es unknown
-
1998
- 1998-01-19 GT GT199800013A patent/GT199800013A/es unknown
-
1999
- 1999-05-17 BG BG103407A patent/BG103407A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL334214A1 (en) | 2000-02-14 |
| BG103407A (en) | 2000-01-31 |
| ZA9711703B (en) | 1999-02-10 |
| BR9713732A (pt) | 2000-01-25 |
| GT199800013A (es) | 1999-07-13 |
| WO1998029116A1 (en) | 1998-07-09 |
| AU5385498A (en) | 1998-07-31 |
| SK57799A3 (en) | 2000-08-14 |
| CN1246792A (zh) | 2000-03-08 |
| EP0957913A4 (en) | 2002-05-02 |
| IL129697A0 (en) | 2000-02-29 |
| HUP0002974A2 (hu) | 2001-01-29 |
| AR011320A1 (es) | 2000-08-16 |
| EP0957913A1 (en) | 1999-11-24 |
| KR20000057489A (ko) | 2000-09-15 |
| CA2239926A1 (en) | 1998-06-30 |
| AU741100B2 (en) | 2001-11-22 |
| US5874449A (en) | 1999-02-23 |
| MXPA99006120A (es) | 2004-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ154599A3 (cs) | N-vázané sulfonamidy heterocyklických thioesterů | |
| US6200972B1 (en) | Heterocyclic esters and amides | |
| US6245783B1 (en) | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds | |
| US6251892B1 (en) | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones | |
| CZ298120B6 (cs) | Heterocyklické thioestery nebo ketony | |
| US5935989A (en) | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters | |
| US6274607B1 (en) | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters | |
| US6242468B1 (en) | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses | |
| US6294551B1 (en) | N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters | |
| US20020013344A1 (en) | Rotamas enzyme activity inhibitors | |
| AU713302B2 (en) | Rotamase enzyme activity inhibitors | |
| AU5786101A (en) | Heterocyclic thioesters and ketones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |