[go: up one dir, main page]

CZ146999A3 - Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu - Google Patents

Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu Download PDF

Info

Publication number
CZ146999A3
CZ146999A3 CZ991469A CZ146999A CZ146999A3 CZ 146999 A3 CZ146999 A3 CZ 146999A3 CZ 991469 A CZ991469 A CZ 991469A CZ 146999 A CZ146999 A CZ 146999A CZ 146999 A3 CZ146999 A3 CZ 146999A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
fcfc
substituted
mmol
Prior art date
Application number
CZ991469A
Other languages
English (en)
Inventor
David J. Blythin
Xiao Chen
Richard J. Friary
Kevin D. Mccormick
John J. Piwinski
Neng-Yang Shih
Ho-Jane Shue
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ146999A3 publication Critical patent/CZ146999A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se vztahuje ke třídě sloučenin vhodných jako antagonisté neurokininových receptorů. Zvláště to mohou být antagonisté pro receptor neurokininu-1 (ΝΚ0. Některé mohou být také antagonisté pro receptor neurokininu-1 (NKi) a antagonisté pro receptor neurokininu-2 (NK2), to jest duální antagonisté receptorů NK1/NK2. Některé mohou také být antagonisté pro receptor neurokininu-2 (NK2). Některé mohou také být antagonisté pro receptor neurokininu-3 (NK3).
Neurokininové receptory se nacházejí v nervovém systému a oběhovém systému a periferních tkáních savců, a proto jsou zapojeny do různých biologických procesů. Od antagonistů neurokininových receptorů se v důsledku toho očekává, že jsou užitečné v léčbě nebo prevenci různých stavů nemoci savců, například plicních poruch jako je astma, kašel, bronchospazmus, nemoci chronického plicního ucpávání a hyperreaktivity dýchacích cest, kožníc poruchy a svrab, například atopická dermatitida a kožní zarudnutí a místní edém kůže, neurogenní záněty, zánětlivé nemoci jako je artritida, migréna, nocicepce, nemoci CNS jako je úzkost, zvracení, Parkinsonova nemoc, poruchy hybnosti a psychóza, konvulzivní poruchy, ledvinově poruchy, neschopnost udržet moč, oční zánět, zánětlivá bolest a poruchy přijímání potravy jako je inhibice příjmu potravy, alergická rýma, neurodegenerativní poruchy, psoriáza, Huntingtonova nemoc, deprese a různé gastrointestinální poruchy jako je Crohnova nemoc.
Bylo zaznamenáno, že zejména receptory pro NKi jsou zapojeny v mikrovaskulárním propouštění a sekreci hlenu a receptory pro NK^ jsou spojeny s kontrakcí hladkého svalstva, činíc tak antagonisty pro receptor NKi a NK2 zvláště užitečné v léčbě a prevenci astmatu.
Navíc antagonisté pro receptor NK3 jsou zvláště užiteční v léčbě a prevenci astmatu, zánětlivých nemocí a stavů jako je oční zánět, alergická rýma, místní edém kůže a kožní zarudnutí, psoriáza, atopická dermatitida, nemoci CNS jako je úzkost a Parkinsonova nemoc.
Dosavadní stav techniky
Vynález se vztahuje ke sloučeninám vzorce I:
kde každá skupina X se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z =0, (H,H) =NRd a =S, nje 0 až 2, uje 0 až 2,1 je 0 až 2, mje 1 ayje 1 až 3 nebo mje 2 ayje O, každá Rc se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, C) až C(, alkylové skupiny a -(CI-Ljni-íU, kde nj je 1 až 6, pod podmínkou, že ne více než jedna Rc je jiná než H ve skupině
Rr
Rd se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, Cj až Cd alkylové skupiny, -CN, -0Ra, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny, benzylové skupiny, substituované benzylové skupiny nebo allylové skupiny,
RJe .R„
O Rř
-0Ra. SRa, N :NH ' RĎ -C —N-Rb
-OR=
-CNH;
-N'
, -N-C-Rb,-CN, o Ra II i
-o-c—N-Rb
O
II o— C—Ra nebo
Rb O I II
-N-C-OR,
Rc'je H, Ci až Ce alkylová skupina nebo (CIUjnORa, pod podmínkou, že ne více než jedna Rc je jiná než H, každá Ra a Rb se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, Ci až C6 alkylové skupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny, benzylové skupiny, substituované benzylové skupiny a allylové skupiny, pod podmínkou, že když R) je • · · · · · k · · · · · · · · • · · ···· · · ·
Rb O
Γ II —N—C—ORa , Ra není H, nebo když Ra a Rb jsou připojeny k témuž dusíku, potom Ra a Rb společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit 4 až 7 členný kruh, každá Ri a R2 se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, Ci až C6 alkylové skupiny, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -NO2, -ORa, -CN, -NRaRb, ? ? ?
—C- Ra ,—O-C— Ra ’—O—C-N-Rb ’ —N-C—ORa--N~C— Rb’ ? Πϊ V» sr, —C—ORa , —C-N-Rb ’ —S—Ra ’ —S—Ra ’ -SRa a pod podmínkou, že Ra není H ve skupině ? m f '1 ” θ —s—Ra , — S- Ra nebo —N-C-ORa nebo když Rj a R2 jsou na sousedních uhlících kruhu, mohou tvořit (\ Ό
-S—NHR
,< Ό kde n' je 1 nebo 2, 0 každá skupina R3 se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, Ci až Có alkylové skupiny, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -ORa, -OCF3, fenylové skupiny,
O Rs
Ra *7 Ra
Č—Ra , —O—C—Ra ,—C-N—Rb’ —C—N—Rb nebo — N-C-N-Rb'
Xó je =S nebo =NRg,
Rb- je Rb jebo -ORb,
Rs je Rm, -ORm, -O(CH2)nl0-Rk nebo -O(CH2)nl ,-R„,
Rm je Ra nebo jednovazný zbytek heterocykl ického aromátu, Rk je Rm, -ORm, -SO3H, -PO3H nebo
R,
N-Rb a moje 2 až 4, /ORa
N
II
-C-N
Rn je CN nebo /Ra Rb a ni 1 je 1 až 4, • · • · · · • · • · • · · · · · · ···· · · ·· ··
X7 je =0, =S, =NRa nebo =N-ORa,
Ari je jednovazný zbytek heterocyklického aromátu nebo substituovaný zbytek heterocyklického aromátu
Q je -N- nebo =CH-,
Ar2 je jednovazný zbytek heterocyklického aromátu, substituovaný jednovazný zbytek heterocyklického aromátu,
• · · · • · · · mi a m2 jsou nezávisle 0 nebo 1, ΠΙ3 je 1,2 nebo 3 ng je 0 až 2 —N—
X a X jsou -O-, -S- nebo | , 4 43 (Rs)n J 5
X5a, X5b, X5c a Xsd jsou =0, =S, =N0-Ra, (H, -Ra), (-0Ra, -Ra), =CH-Ra nebo =CH-R4,
Xg je -0Rm, -SRm, halogen, -O-(CH2)ni0-Rk, -0-(CH2)nii-Rn, -S-(CH2)n]0-Rk nebo -S-(CH2)nll-Rn,
Rg je H, Cj až C(, alkoxyskupina, C| až C6 alkylová skupina, C3 až Cg cykloalkylová skupina, substituovaná C3 až Cg cykloalkylová skupina, substituovaná heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, jedno vazný zbytek heteroaromátu, substituovaný jedno vazný zbytek heteroaromátu, -NRaRb, -O(CRa,Rb)»7-arylová skupina, -O-(CRa,Rb)n7-substituovaná arylová skupina, -0-(CRa,Rb)n7heteroaromatická skupina, -O-(CRa,Rb)n7-substituovaná heteroaromatická skupina, -NRa(CRa,Rb)n7-heteroaromatická skupina, -NRa-(CRa,Rb)n7-substituovaná heteroaromatická skupina, -O-(CRa,Rb)n7-heterocykloalkylová skupina, -O-(CRa,Rb)n7-substituovaná heterocykloalkylová skupina, -NRa-(CRa,Rb)n7-arylová skupina, -NRa-(CRa,Rb)n7-substituovaná arylová skupina, -NRa-(CRa,Rb)n7-heterocykloalkylová skupina nebo -NRa-(CRa,Rb)n7-substituovaná heterocykloalkylová skupina,
Rh je H, Ci až Ce alkylová skupina, -C(0)Ra, -C(0)NRaRb, -C(0)0Ra, -C(0)CH(N(Ra)(Rb))-R7, -SO2Rm, -(CH2)nl0-Rk, -(CH2)nIIR„,
NRa «a NORa Ra —C—N-R|, nebo —C-N—R(, pod podmínkou, že když Rh je -C(0)0Ra, Ra není H,
4 4444 • 4 4 · 4 4 4444
4 4 4444 4 44 4
444 44 44 444 444
4444444 4 4
4444 44 44 44 44 44
Rj je -CN nebo -Ra, ηγ je 0 až 4, každá Re a Rf se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, Ci až Cé alkylové skupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny, benzylové skupiny, substituované benzylové skupiny a allylové skupiny,
Π5 je 1 až 2, každá R5 se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, -OH, -C(O)Ra, Gi až C^ alkylové skupiny a -(CH2)ni-R4, kde ni je 1 až 6, pod podmínkou, že když n( je 1, R4 není -OH nebo -NRaRb, také pod podmínkou, že když n5 je 2, R5 je Cj až C() alkylová skupina a dvě R5 skupiny mohou být připojeny k dusíku za tvorby kvartérní soli,
Rď je H, C, až Cé alkylová skupina, C3 až Cg cykloalkylová skupina, substituovaná C3 až Cg cykloalkylová skupina, heteroaromatická skupina, substituovaná heteroaromatická skupina, heterocykloalkylová skupina, substituovaná heterocykloalkylová skupina,
X3 je (H,H), =0, =NRd nebo =S, ng je O, 1 nebo 2,119 je 1 nebo 2
pod podmínkou, že když X4 je ····
4444 ·4
-Ν ο
, X5a je (Η,Η) a součet mi plus m2 je 1 nebo 2, G není Rev Rf
Rg nebo
pod podmínkou, že když Xst, je (H,H), mi je 0 nebo 1 a m2 je 0, G není
O Rev Rf
Rg nebo
, když R3 je H, Ci až Có alkylová skupina, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -ORa, -OCF3, fenylová skupina,
O O O Ra
II II II I —C—Ra , —O—C—Ra nebo —C— N—R[, ’ a pod podmínkou, že když X4a je
O —N —
Í>n5 ’ Rev Rf
Rg nebo
G není nebo jakýkoliv jejich enantiomer nebo diastereoizomer, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Všechny další proměnné ve výše uvedených vzorcích jako je Z, Rj, R2 a R3 mají stejný význam v celém popisu, pokud není uvedeno jinak.
Zvýhodněné sloučeniny vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde každá skupina X je =0 nebo (H,H) a alespoň jedna X je skupina =0.
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce I, kde každá skupina X je skupina =0. Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce I, kde 1 je O, mje 1, nje 1, uje O ayje 1 až 3. Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce I, kde Αη je
• ft ···· • ft • ftftft
kde Q je =N- nebo =CH-, každá skupina Xi je nezávisle -0-, -S- nebo -NRa-, každá skupina X2 je nezávisle =CH- nebo -N= a 114 je O nebo 1 a
Ar2je
Ri r2 r3
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce I, kde Z je
N-G
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce I, kde Z je
N-G
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce I, kde Z je
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce 1, kde Z je
Ra-
4444
4· 44
4 4 · 4 4
9 49494 • 9 9 9 9 9 · ·· 9 · 9 ·
94 9 ·· 4 · ··
4
4 4
4 · »·4 4 4 4
4 »· 44
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce I, kde Z je
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce I, kde Z je § χ
Xía \ /„< N —G
m7
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce I, kde Z je
N— G
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce I, kde každá skupina Xje skupina =0,1 je O, m je 1, y je 1 až 3, n je 1, u je O, Ar, je
Ar2je
R,
R3 Ri\Q A nebo
·· ··♦· ·♦ ·· . .
« « · «·« ♦··· • · · · · · · · · · · • · · · ·· ·· ···♦«·
..····· · · *··· ·· ♦· ·· ·· ·· kde Π4 je 0 nebo 1, Z je jak je definováno ve vzorci I, skupiny Re a Rf jsou H, Ci až Ce alkylová skupina nebo allylová skupina, R^ je Ri
R, Q.
»
Ri R3 r3,
X „ ϊ , ’ š cykloalkylová skupina,
R3 λ2
R, . xx xx. pa » 1 J \ /n
......
-Ci až Ce alkylová skupina, \ pc kde X3 není (H,H), když n3 je 1, X3 R, kZVZ' ^ZXZ' nebo
N
O
N_O
HN
N —. O o=< r
o <x>
o
Rgje , -o-R,
R, 0J kde Ra není H, r3 e-oN- Ra H R|d?’VR3 > -o^x, fcykloalkylová lupina.,
R| — fx]—cykloalkylová skupme, < H
R, 3X
Ri-^ςΛ /)
NX,
H Λι x2
Ri
Ra
Xi
Rr
Ri.QAJ
R3
k—-cykloalkylová7 .skupinu ,
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce II,
-fp pP
R, to
Ra
Ri
N R3 n4 • fc ··♦· • · fc fcfcfc fcfc··
9 9 9 9 99 9 9 9 9
(II) kde ve skupině Rc je H, mi je O nebo 1, ni2 je O nebo 1, y je 1 až 3, X4 je -0-, -S- nebo —N— <ί>„5 , skupina Xsa je =0, =S, =NO-Ra, (H,Ra) nebo (-0Ra, -Ra), n5 je 1 až 2, R5 je H nebo Ci až Có alkylová skupina, G je jak je definována pro vzorec I, Ar, je
diastereoizomery jsou zahrnuty.
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vynálezu vzorce III:
kde G je jak je definováno pro vzorec I a An, Ar2, Rc, y, R5, n5, ni|, nn a X5<i jsou jak je definováno pro vzorec II.
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vynálezu vzorce III, kde Xsd je (H,H) a Re a Rfjsou obě H.
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vynálezu vzorce ΠΙΑ:
(ΠΙΑ) kde G je jak je definováno pro vzorec I a An, Ar2, Rc, y, mi, m2 a Xsd jsou jak je definováno pro vzorec II.
00
0 0 ·
00 • 0 ·
0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 »000 00 ·· ··
9· 0000 ► 0 0 0 0
0 » 00
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vynálezu vzorce IIIA, kde Xsd je (H,H) a Re a Rf jsou
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vynálezu vzorce IV,
Rr \ ° (IV) obě Η.
kde Ari, Ar2, Rc, y, Rs, n5, mi a 1¾ jsou jak je definováno pro vzorec II, skupina X5a je =0, =S, =N0-Ra, (H,Ra) nebo (-0Ra, -Ra), a G je
NH
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vynálezu vzorce IV, kde Xsaje (H,H) a Re a Rf jsou obě
H.
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vynálezu vzorce IVA, Rc
Rc Ar2 (IVA) kde Ari, Ar2, Rc, y, mi a m2 jsou jak je definováno pro vzorec II, skupina X5a je =0, =S, =N0-Ra, (H,Ra) nebo (-0Ra, -Ra), a G je jak je definována pro vzorec I.
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vynálezu vzorce IVA, kde Xsaje (H,H) a Re a Rf jsou obě H.
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vynálezu vzorce V,
O
N-C-Ar, (V) ·· ··«· to to · • · « to • · · ···· ·· toto ·· • «to to · >·« ·· ·* · • toto · ·· ·· ·« ·· • toto · • ·· · to ··· ··· • · ·· to· kde Ari, Αγ2, Rc, y, ηη a m2 jsou jak je definováno pro vzorec II, X5b je =0, =S, =N0-Ra, (H,Ra) nebo (-0Ra, -Ra), a G je jak je definováno pro vzorec IV.
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce V, kde Xsn je (H,H) a Re a Rf jsou obě H. Zvýhodněné jsou také sloučeniny vynálezu vzorce VI,
kde G je jak je definováno pro vzorec I, Αη, Ar2, Rc, nj, R5, y, mi a m2 jsou jak je definováno pro vzorec II a X.5C je =0, =S, =N0-Ra, (H,Ra) nebo (-0Ra, -Ra).
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce VI, kde Xscje (H,H) a Re a Rfjsou obě H. Zvýhodněné jsou také sloučeniny vynálezu vzorce VII,
(VII) kde Ari, Ar2, Rc, m, R5 a y jsou jak je definováno pro vzorec II a G je jak je definována pro vzorec IV.
Zvýhodněné jsou sloučeniny vzorce VII, kde n3 je 2, to jest ty, které mají parciální vzorec
G-N 2-1 . Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce VII, kde Re a Rf jsou obě H. Zvýhodněné jsou také sloučeniny vynálezu vzorce VIII,
(vni) kde Ari, Ar2, Rc, 115, R5, y a G jsou jak je definováno pro vzorec II.
Zvýhodněné jsou také sloučeniny vzorce VIII, kde Rc a Rfjsou obě H. Příklady sloučenin vynálezu jsou sloučeniny vzoreů:
Cl Cl Cl Cl kde G'je reprezentováno následujícími vzorci:
O nh2 ·· *·*·
• · « • * • * • · · ···« ·· *·' ·· • · · • · · ·# • « · · · • · · « ·* ·· «· ·» • · t ♦ • · ·
Μ* ·ΒΒ • · »· ··
NHCH3
NH
NHCH3 ,
«zv/vr /7' ,s\s\r vr ''ne · sloučeniny vzorců
CH’
Cl Cl
G'-N.
nebo
Cl Cl
O /—v v3C_n n ď
o ch3 ch3 ϋ ° JU1 <3·-' Jf ^CHa G'-'
Cl Cl
G‘-N
Cl Cl
\\ //
0^0 ch3
e'-Qrou-Q^
Cl Cl kde G a G' jsou reprezentovány vzorcemi:
O , O , O
R6' /-<>- R6·
Rfi hn hn hn HN y- OC(CH3)3 . OS- OCH3 . 07- N - CH3 , HN^ N - CH, .
O
kde Rů'je
nebo G a G' jsou reprezentovány vzorci:
zz kde Rm' je reprezentováno vzorci:
• · · · * · • · · · o*'s ® o
χ;
X1 or ΗΝ a kde G' je také
X
NH ďW
X
NH jl
N
J C=N0H HNZ V
ΗΝ^·ΝΗΟΗ3, oí^'nhch3 . h2n v_M ' ' ng σν\τ ďW
X o o.
nebo sloučenina vzorce ng
N O O
N-XAr.
Cl Cl
H ~ /\^N o r—-» O >=N „X »Λ ď
Cl Cl
Ar'
Cl Cl
H
-N O
R6·Χ '^νΛ'·
Cl Cl
° Ζ-Λ 0 ^Χ~·Ν N-X
Cl Cl
Ar'
O H γΝ / >=N sXy'
N
N O ζ-Λ O c-U-n N-XAf, nh2 cP
Cl Cl
N
N O O
X-N nX
Rr,· 0
ci ci
Ar' nh2
O /~\ 6
Rfi’
Rfi· °
X# Cl Cl
NH,
N
N N—*<Ar·
O
X,
Xz ci ci
Cl Cl kde R6' je jak je definováno výše a kde Ar' je
• · • · ftftft· nebo jakýkoliv jejich stereoizomer, v to zahrnujíc jakýkoliv enantiomer, diastereoizomer, jejich endo, exo, R nebo S formy nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález se také vztahuje k farmaceutickému přípravku obsahujícímu terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se také vztahuje ke způsobu indukování neurokininového antagonismu, který zahrnuje podání sloučeniny vzorce I savci, který to potřebuje.
Vynález se také vztahuje ke způsobu léčby chronických nemocí dýchacích cest jako je astma a alergie, zánětlivé nemoci jako zánětlivé onemocnění střev, psoriáza, fibrozitida, osteoartritida a revmatický zánět kloubů, migréna, poruchy centrální nervové soustavy jako j e zvracení, deprese, psychóza, demence a Alzheimerova choroba, Downův syndrom, neuropatie, roztroušená skleróza, oftalmické poruchy, konjunktivitida, autoimunitní poruchy, odmítnutí štěpu, systémový lupus erythematodes, gastrointestinální poruchy jako je Crohnova nemoc a vředovatějící kolitida, poruchy funkce měchýře, oběhové poruchy jako je angína, Raynaudova nemoc, kašlání a bolest. Vynález se zejména vztahuje ke způsobu léčby astmatu, který pro tento účel zahrnuje podání antiastmatického účinného množství sloučeniny vzorce I savci, který takovou léčbu potřebuje.
Termín alkylová skupina, jak se zde používá, znamená nerozvětvený nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Počet uhlíkových atomů může být stanoven. Například C| až alkylová skupina reprezentuje nerozvětvený nebo rozvětvený nasycený uhlovodík s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Termín C3 až C(, cykloalkylová skupina znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, to je cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu.
Termín alkenylová skupina, znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou nasycenou alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy. Počet uhlíkových atomů může být stanoven. Například C2 až C/ alkenylová skupina reprezentuje nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy.
Termín alkinylová skupina znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy. Počet uhlíkových atomů může být stanoven. Například • ·· · • · · · · · · · » · · · · · · · · · ft·· ftft ·· ··· ···
C2 až Có alkinylová skupina reprezentuje nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkinylové skupiny se 2 až 6 uhlíkovými atomy.
Jak se zde používá, silná tmavá čára (--) označuje chemickou vazbu směřující nad rovinu stránky. Přerušovaná čára označuje chemickou vazbu směřující pod rovinu stránky. Jak se zde používá,
R,
, například znamená, že Rj, R2 a R3 mohou být na jednom i druhém kruhu výše uvedené naftylové skupiny.
Ve sloučeninách vynálezu vzorce I existují asymetrická centra. Podle toho sloučeniny vzorce I zahrnují stereoizomery, to je enantiomery, diastereoizomery, endo- a exoformy.
Všechny takové izomerní formy a jejich směsi spadají do rámce předloženého vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, zde popsané způsoby přípravy mohou rezultovat v distribucích produktu, které zahrnují všechny možné strukturní izomery, ačkoliv se rozumí, že fyziologická reakce se může lišit podle stereochemické struktury. Izomery lze separovat běžnými prostředky jako je frakční krystalizace, preparativní plastinková nebo kolonová chromatografie na silikagelu, alumině nebo reversních fázových nosičích nebo HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie).
Enantiomery lze separovat, kde je to vhodné, derivatizací nebo tvorbou soli s opticky jednotným reagentem s následnou separací jedním z výše zmíněných způsobů. Enantiomery lze alternativně separovat chromatografíí na chirálním nosiči.
Sloučeniny vzorce I mohou existovat v nesolvatovaných, stejně jako solvatovaných formách, v to zahrnujíc hydratované formy, například hemihydrát. Obecně jsou solvatované formy farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol a podobně pro účely vynálezu ekvivalentní nesolvatovaným formám.
Tyto sloučeniny vzorce I, které obsahují zásaditou skupinu jako je -CH2NH2, tvoří farmaceuticky přijatelné soli. Zvýhodněné farmaceuticky přijatelné soli jsou netoxické kyselé adiční soli tvořené připojením přibližně stechiometrického množství minerální kyseliny jako je HCl, HBr, ^SCbnebo I-RPCůnebo organické kyseliny jako je octová, propionová, valerová, olejová, palmitová, stearová, laurová, benzoová, mléčná, p-toluensulfonová, methansulfonová, • · • » · · • φ • φ φ φ citrónová, maleinová, fumarová, jantarová, hydroxypropansulfonová kyselina a podobně v uvedeném pořadí ke vhodné sloučenině vynálezu.
Obecné způsoby přípravy
Sloučeniny tohoto vynálezu lze připravit jedním z následujících obecných způsobů. RT, jak se zde používá, znamená teplotu místnosti. Pokud není uvedeno jinak, proměnné ve strukturních vzorcích uvedených níže jsou jak je definováno výše. Zdrojové látky a reagenty použité ve způsobech a příkladech uvedených níže jsou známé neboje lze připravit známými způsoby.
Termín substituovaná fenylová skupina, jak se zde používá, znamená kde Ri, R2 a R3 jsou jak je zde popsáno.
Substituovaný znamená substituovaný s Ri, R2 a/nebo R3, jak je zde popsáno
Arylová skupina znamená fenylovou, naftylovou, indenylovou, tetrahydronaftylovou, indanylovou, anthracenylovou nebo fluorenylovou skupinu.
Halogen se vztahuje k atomům fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Heterocykloalkylová skupina se vztahuje k 4 až 6 členným kruhům obsahujícím 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -0-, -S- a -N(R6)-, přičemž zbývající členové kruhu jsou uhlíky. Příklady heterocykloalkylových skupin jsou tetrahydrofuranylová, pyrrolidinylová, piperidinylová, morfolinylová, thiomorfolinylová a piperazinylová skupina.
Heteroaromatická skupina se vztahuje k 5 až 10 členným monocyklickým nebo benzenkondenzováným aromatickým kruhům obsahujícím 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -0-, -S- a -N=. Příklady monocyklických heteroaromatických skupin jsou pyridylová, isoxazolylová, oxadiazolylová, furanylová, pyrrolylová, thienylová, imidazolylová, pyrazolylová, tetrazolylová, thiazolylová, thiadiazolylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová a triazolylová skupina. Příklady benzenkondenzovaných heteroaromatických skupin jsou chinolinylová, thianaftenylová (to je benzothienylová) a benzofurazanylová skupina. N-oxidy heteroaromatických skupin obsahujících dusík jsou zahrnuty také. Uvažovány jsou všechny polohové izomery, například 1-pyridylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4-pyridylová skupina.
* · • · • · · · o 2
Kde substituenty R a R tvoří kruh a přítomné jsou další heteroatomy, kruhy neobsahují sousední kyslíkové a/nebo sírové atomy nebo tři sousední heteroatomy. Tak tvořené typické kruhy jsou morfolinylová, piperazinylová a piperidinylová skupina.
Termín BOC, jak se zde používá, znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu.
Termín Ph, jak se zde používá, znamená fenylovou skupinu.
Termín paralelní syntéza, jak se zde používá, znamená přípravu individuální chemické sloučeniny jako jednu ze skupiny například 20, 30 nebo dokonce 100 identických reakcí s obvykle jedním substrátem, ale s použitím různého reagentu V každé nádobce. Tyto reagenty jsou v tomto případě vždy stejné obecné třídy, buď karboxylové kyseliny nebo organické aminy v jakékoliv soustavě paralelních reakcí. Podmínky použité v každé reakci jsou identické s těmi, které jsou popsány v příkladech, kromě případu, že je použit zjednodušený postup, obvykle jednoduché promytí buď kyselinou nebo bází, je-li to vhodné, a poté vodou. Přítomnost produktu se deteguje tenkovrstvou chromatografií (TLC) při použití známých produktů jako reprezentativních standardů. Obvykle se provede další charakterizace kombinací HPLC/MS. Žádné další přečištění těchto látek se neprovádí před tím, než jsou podrobeny biologickému testování.
Obě skupiny Rc a Rc', jak se zde používá, se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z H, Ci až C(, alkylové skupiny, C2 až Ce alkenylové skupiny, C2 až Cý, alkinylové skupiny, nesubstituované nebo substituované fenylové skupiny a nesubstituované nebo substituované benzylové skupiny.
Výchozí látky v níže uvedených způsobech jsou buď známé nebo mohou být připraveny známými způsoby. Obzvláště následující sloučeniny jsou buď známé nebo mohou být připraveny známými metodami: diamin A, sloučeniny vzorců A, VI, VIII, X, XI, XIV, XVIII, XIX, XXa, A', XXV a Z-H, stejně jako estery vzorce XI a sloučeniny vzorce
COO-alkyl
Způsob 1.
Jestliže je skupina Ar2 aromatická skupina neobsahující I nebo Br substituenty, potom může být následující způsob použit k přípravě výhodných intermediátů IV:
.N •Ax
Ph Ph \ / hf Cl
.Ar, u
(If)
4
4444 44 ··
4 4 4 4 4
4 4 4444
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4444 44 44 44
Přechodnými kovy katalyzované spojení 2-chlorpyrazinu s aromatickým Grignardovým činidlem v suchém etherickém rozpouštědle jako je THF poskytuje arylovou skupinou substituovaný pyrazin vzorce II'. Uvedený katalyzátor (l,2-bis-(difenylfosfin)ethan)niklchlorid je zvýhodněný reagent pro tuto přeměnu. Kde skupina Ar2 nemá halogenové substituenty, rezultuje redukce sloučeniny vzorce II' katalytickou hydrogenaeí za použití například paladiumacetatu, s výhodou v octové kyselině jako rozpouštědle, v přednostní redukci pyrazinového kruhu při ponechání aromatického kruhu nezredukovaného, což znamená, že reakce rezultuje ve sloučenině vzorce II. Podobně 10 % Pd na dřevěném uhlí (Pd-C) může být použito v alkoholovém rozpouštědle, s výhodou methanolu, s přidáním nebo bez přidání malého množství (1 až 5 ekvivalentů) octové kyseliny. Pro tuto reakci obecně postačují reakční doby 1 až 24 hodin, přičemž reakce přednostně probíhá při teplotě místnosti nebo slabě nad ní (do 50 °C) a při použití tlaku 1 až 6 atmosfér vodíku.
Pd(OAc)2
H2/AcOH
H
I
-N.
'N
I
H
Ar2
OO
Intermediát vzorce II lze také připravit ze sloučeniny vzorce II', dokonce i když skupina Ar2 obsahuje halogenové atomy, a to redukcí použitím silných donorů hydridového iontu, s výhodou lithiumaluminiumhydridu (LAH) nebo diisobutylaluminiumhydridu (DIBAL-H) v etherovém rozpouštědle jako je ether, THF nebo dimethoxyethan (DME).
Při podmínkách použití nízkých teplot je možná selektivní alkylace sloučeniny vzorce II. Tak reakce sloučeniny vzorce II se substituovaným arylalkylhalogenidem vzorce III, kde 1 je 0 až 2, rezultuje v tvorbě 4-substituovaného derivátu vzorce IV. Vhodné podmínky zahrnují použití halogenovaného rozpouštědla jako je CH2CI2 při nízké teplotě. Vhodné teploty jsou od -78 °C na počátku s postupným zahřátím reakční směsi na teplotu místnosti, není-li reakce ukončena po několika hodinách. Reakce je katalyzována přídavkem ekvivalentního množství organické zásady jako je triethylamin a diisopropylethylamin (Hunigova báze).
• 4 ·
4 4
(iv)
Způsob 2
ř' + CI;Br-CH2(CH)| — (II) (III)
Jestliže skupina Ar2 obsahuje jeden nebo více halogenových atomů na aromatickém kruhu a ostatní skupiny jsou jako ve způsobu 1, potom je zvýhodněna alternativní cesta ke sloučenině vzorce IV. Navíc tento způsob může být použit k přípravě sloučenin, ve kterých je 1 rovno 0 až 2. Chránění jedné skupiny z diaminu vzorce A, s výhodou BOC anhydridem nebo jinými činidly, které jsou známy pro vnášení chránící terc.butoxykarbonylové skupiny, v alkoholickém rozpouštědle jako je methanol, s výhodou při -10 °C, vede ke vzniku sloučeniny vzorce V.
.NH,nh2
Rr (BOC)2O
Rr (V) (A)
NH;
NHBOC
Tyto sloučeniny se použijí k provedení reduktivní aminační reakce s aldehydem vzorce VI za vzniku aminu vzorce VII. (Ve strukturách A, V, VII a IX zde může být Rc navázána do kterékoliv polohy mezi dvěma dusíky. V cyklických strukturách jako IVA níže, může být Rc navázána do kterékoliv přístupné polohy cyklu, která je obsazena uhlíkem a která je mezi dvěma dusíky.)
Vhodné podmínky pro tento typ reakce zahrnují použití alkoholického rozpouštědla, s výhodou methanolu nebo 2,2,2-trifluorethanolu, dále slabé okyselení slabou organickou kyselinou jako je octová kyselina a redukční činidlo, o kterém je známo, že podporuje reduktivní aminační reakce, s výhodou kyanoborohydrid sodný NaBIRCN.
Rr
Rr fjlc' (θΗ), “Ar, ch2
NH (VII) (VI)
NHBOC
Reakce sloučeniny vzorce VII s a.-halogenketonem vzorce VIII, ve kterém Ar2 s výhodou reprezentuje halogenovaný aromatický kruh, ale může být kterýmkoliv z nárokovaných aromatických kruhů, v přítomnosti organické zásady jako je diisopropylethylamin, také známé aa ♦*»· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · • a · aaaa a aa a a a · a aa a · aaa aaa aaaaaaa a a • aaa aa aa aa aa aa jako Hiinigova báze, v etherickém rozpouštědle jako je THF, rezultuje ve vzniku intermediátů vzorce IX.
Rc(VII) (CH),i
CH2
I
NH r
NHBOC
-Ar,
Cl; Br.
(Vlil)
Ar2
Odstranění chránící BOC skupiny při použití vhodného kyselého katalyzátoru jako je triíluoroctová kyselina, následované intramolekulární reduktivní aminací za podmínek, jak jsou popsány výše pro přípravu sloučeniny vzorce VII, vede ke vzniku sloučenin vzorce IVA.
EV EV (CH)|—Ar,
(CH),-Ar-i
(IVA)
Ajt
Způsob 3
Alternativní cesta ke sloučeninám vynálezu, ve kterých je 1 rovno 0 až 2 je následující. Standardní spojení N-chráněné aminokyseliny vzorce X, kde Ar2 je popsáno výše, s aminokyselinovým esterovým derivátem
Rc
H2N COOR' (R' je C2 až C4 alkylová skupina, s výhodou ethylester vzorce XI. Et ve vzorcích zde znamená ethylovou skupinu), dá vznik dipeptidu vzorce XII. Vhodnou chránící skupinou je BOC, ačkoliv mnohé jiné lze také použít. Jiné estery aminokyselin lze také použít. Lze použít standardní spojovací techniky, přičemž příkladem je použití N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) a ve vodě rozpustného karbodiimidu jako je l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid (DEC) v nehydroxylovém rozpouštědle jako je CH2C12, DMF nebo směs dvou předcházejících rozpouštědel. Reakce s výhodou probíhá při teplotě místnosti nebo nižší teplotě a trvá 1 až 40 hodin do dokončení, v závislosti na reagujících látkách.
• ·
Odstranění chránící skupiny za standardních podmínek následované působením bází na vzniklý produkt rezultuje v cyklizaci za vzniku diketopiperazinu vzorce XIII. Vhodné podmínky pro odstranění v příkladě uvedené BOC skupiny jsou v oboru dobře známé a zahrnují katalýzu trifluoroctovou kyselinou (TFA). Vhodnou bází pro cyklizaci je alkoholátová sůl alkalického kovu v témže alkoholu použitém jako rozpouštědle. Lze použít například roztok ethoxidu sodného v ethanolu. Teplota je s výhodou blízká teplotě místnosti, ale může být i trochu vyšší nebo nižší, v rozsahu 0 až 40 °C. Reakce je zpravidla dokončena během několika hodin. Vhodné reakční doby jsou 1 až 24 hodin.
Redukce diketopiperazinu vzorce XIII na sloučeninu vzorce II může být přednostně provedena se silným hydridovým redukčním činidlem jako je LAH nebo roztok bis(2methoxyethoxy)aluminiumhydridu sodného v toluenu (také známého jako Red-Al®) nebo komplexu BH3.S(CH3)2. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou DME a další výše vroucí ethery, neboť reakce probíhá při zvýšených teplotách od 50 do 110 °C, s výhodou 90 °C.
Alternativně lze připravil sloučeninu vzorce II podle níže uvedeného schématu (J. Med. Chem. 9,181 (1966)). Jak je zde použito je L jakýkoliv snadno dostupný esterový zbytek jako je Ci až C7 alkylová skupina, výhodněji methylová nebo ethylová skupina.
halogenace _,_Ar2
COÓ-L
X = Cl. Br, I Ar2 u+1 COO L ♦ fc fcfc·· ·· fc · • · / \ h2n nh2 redukce
H ,N.
Ar2 (II)
Ar2
Sloučenina vzorce II lze převést na sloučeninu vzorce IV způsoby popsanými ve výše uvedeném způsobu 1 nebo níže uvedeném způsobu 6.
Způsob 4
Intermediáty vzorce IV nebo IVA vytvořené kterýmkoliv z předchozích způsobů lze dále zpracovat následovně. Sloučenina vzorce IVA bude použita ve schématech. Reakce sloučeniny vzorce IVA s aktivovanou halogenkyselinou, zpravidla acylhalogenidem vzorce XIV, kde Hal reprezentuje Cl, Br nebo I, poskytuje acylované deriváty vzorce XV, čili pro vzorec Ϊ je m rovno
1. Organická báze se používá k odčerpání v reakci vzniklého halogenovodíku, přičemž vhodné báze jsou triethylamin (TEAj a Hůnigova báze. Vhodná reakční media zahrnují halogenovaná rozpouštědla jako je methyienchlorid a chloroform. Reakce přednostně probíhá při nízké teplotě, alespoň zpočátku. Vhodné teploty jsou v rozmezí -50 až -80 °C. V pozdějším průběhu reakce může být žádoucí ponechat směs ohřát na teplotu místnosti pro zajištění dokončení reakce.
Reakce halogenovaných amidů vzorce XV s aminem vzorve Z-H rezultuje ve vzniku produktů vzorce XVI, což jsou sloučeniny vynálezu, ve kterých je X rovno O a m je I. Sloučeniny vzorce XVI jsou modifikovány, aby demonstrovaly fakt, že tyto produkty by mohly být připraveny ze sloučenin vzorce IVA, stejně jako ze IV. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou halogenované uhlovodíky jako je methyienchlorid a organická báze je přítomna za účelem absorpce vzniklého halogenovodíku. Vhodné báze zahrnují Hunigovu bázi. Reakce se provádí při teplotě místnosti nebo blízko teploty místnosti, přičemž vhodná teplota je zpravidla v rozmezí 0 až 40 °C. Reakce je dokončena během 1 až 48 hodin.
«444
4« 44 ·· »4 « «44 444» >44 »44 · 44 4
444 44 44 444444
4
4 4 4
Ζ-Η
Způsob 5
Sloučeniny vzorce XVI, kde y v 0, lze redukcí za kontrolovaných podmínek převést na jiné sloučeniny vynálezu vzorce XVII.
Vhodná redukční činidla pro realizaci této transformace zahrnují boranovýdimethylsulfídový komplex, stejně jako další méně selektivní činidla jako je LAH (za předpokladu, že není přítomná žádná další skupina reagující s LAH), Red-Al® a diboranu v etheru. Efektivní teploty k redukci sloučenin vzorce XVI boranovým-dimethylsulfidovým komplexem jsou v rozsahu od teploty místnosti k refluxové teplotě roztoku reagentu v THF (80 °C).
Způsob 6
Intermediáty vzorce XVIII lze selektivně acylovat spojením s kyselinou vzorce XIX. Lze použít standardní spojovací techniky, například při použití HOBT, ve vodě rozpustného karbodiimidu jako je DEC a organické báze jako je Et3N, v nehydroxylovaném rozpouštědle jako je CH2CI2, při počáteční teplotě -20 °C. Směs lze pro dokončení reakce ponechat zahřát na
u (XVIII) • 4 • 0 4 ··
0· • 0 · ♦ · · * 0 00 0·4
4 0 0 · 0 ·
0 0 0 4 4 0
0000 4 4 44 *«
Sloučeniny vzorce XX lze dále acylovat při použití acylhalogenidu vzorce XIV. Reakce s výhodou probíhá při teplotě -78 °C v halogenovaném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo podobné rozpouštědlo po dobu 1 až 12 hodin. K absorpci v reakci vzniklého halogenovodíku se použije organický terciární amin. Vhodné aminy zahrnují triethylamin a Hiinigovu bázi. Hal, jak se zde používá, znamená Cl, Br nebo I.
(XXI)
Sloučeniny vzorce XXI, čili m je ve vzorci I rovno 1, y je 1 až 3 ,1 je 0 až 2, lze použít pro další reakci bez jejich vyizolování. Další organická báze, například Hunigova báze, se přidá ke směsi, s následným přidáním Z-H při teplotě -78 °C nebo v blízkosti této teploty. Reakce se dokončí ponecháním směsi přes noc zahřát na teplotu místnosti za získání sloučenin vzorce XXII, po úpravě a přečištění standardními způsoby.
Je-li skupina X4 v Z skupina -0-, potom reakce Z-H s XXI se s výhodou provede po vyizolování XXI přidáním NaH nebo podobné báze k roztoku Z-H (kde X4 je -O-) v etheriekém rozpouštědle (například THF) při teplotě místnosti nebo teplotě blízké teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Po 24 hodinách míchání se přidá sloučenina XXI v rozpouštědle jako je THF a směs se ponechá míchat při teplotě místnosti 2 až 24 hodin, s následnou úpravou a přečištění urychlenou sloupcovou chromatografii za zisku produktu vzorce XXII, kde X4 je -O-.
Rc (XXII) toto tototo· • » • ••to • * ·· • · · toto toto to·· • · · «· · • to · · · ·· ·· ·· to· ·· « · · to to ·· · to «·to ··· • · • to ·«
Sloučeniny vzorce XXII, ve kterých je y 1 až 3 lze převést redukcí za kontrolovaných podmínek na jiné produkty vzorce XXIII.
Vhodná redukční činidla pro uskutečnění této transformace zahrnují boranovýmethylsulfidový komplex, stejně jako jiná méně selektivní činidla jako je LAH, Red-Al® a diboran v etheru nebo jiných nereaktivních rozpouštědlech jako je THF. Při použití boranovéhomethylsulfidového komplexu v THF při refluxní teplotě roztoku, která je asi 80 °C je reakce dokončena ve 2 až 48 hodinách v závislosti na konkrétním substrátu.
Některé ze substrátů Z-H pro alkylační reakci byly syntetizovány z diaminosloučeniny A, a to jejím počátečním převedením na terc.BOC chráněný derivát B s následným odstraněním benzylové skupiny hydrogenolýzou s vhodným katalyzátorem jako je Pd(OIT)2 za zisku terc.BOC chráněného derivátu C. Následné zpracování látky C lze provést buď alkylaci nebo reduktivní alkylaci v závislosti na dostupnosti činidel pro tyto reakce.
Reakce intermediátu C s aldehydem nebo ketonem D za podmínek reduktivní aminace, jako v methanolu a v přítomnosti NaBIRCN za přítomnosti dostatečného množství AcOH (octové kyseliny), aby reakce probíhala vhodnou rychlostí, dává vznik aminu E, ze kterého lze odstranit terc.BOC skupinu pomocí 4M HCl v dioxanu s následnou alkalizací například vodným roztokem NaOH, aby vznikla sloučenina vzorce F.
Stejný produkt Ea lze připravit z O alkylaci halogenderivátem G, kde Hal je Cl, Br nebo
I. Pro toto činidlo jsou vhodné také další aktivované odstupující skupiny jako jsou mesylaty nebo tosylaty. Činidlo je s výhodou primární derivát, ale reakci lze také často přijatelně provést se sekundárními deriváty.
Na produkt alkylace Ea lze působit tak, jak je popsáno výše, aby vzniklo činidlo Fa, které představuje jednu ze zvýhodněných forem Z, které lze použít k přeměně sloučeniny vzorce
XXI na sloučeninu vzorce XXII.
• ft ftftft· • ft · • · • ft • ftft • ftftft ftft ft« ftft ftft ft· ftftft ftft·· • ···· · ·· · • · · · ftft ftftft ··· • · · · · · • ft ·· ftft ··
Intermediát C (níže) lze také modifikovat acylací, například acylhalogenidem vzorce H za vzniku intermediátu I, kde n3 * 0. Odstranění chránící BOC skupiny, jak je popsáno v předchozím textu, vede k aminu J, který představuje jednu ze zvýhodněných forem Z. Tato forma může být použita k převedení sloučeniny vzorce XXI na sloučeninu vynálezu, jak je popsáno výše.
Navíc další strukturní variace Z, jak jsou definovány dříve, lze provést tímto stejným sledem reakcí. V níže uvedeném reakěním schématu v obecné definici Z je G v A představováno benzylovou skupinou, která se následně zpracuje popsanými reakčními sledy a X4 je skupina NHR5. Tak lze strukturu A vidět jako představitele několika z popsaných skupin Z.
Vhodným meziproduktem pro určité variace skupiny Z je sloučenina K. Tuto látku lze připravit z XXI a z chráněného aminu L. Výchozím materiálem pro tento způsob je N-BOC ······ ·· ·· ·· ·· • · · ··· · · · · • · · ···· · ·· * • ··· · · ·· ··· ··· ········· ···· ·» ·· ·· ·· ·· chráněný amin M, který lze převést na L standardními technikami zahrnujícími tvorbu oximu při použití hydrochloridu hydroxylamonia v pyridinu následovanou redukcí vodíkem na Raneyově niklu v ethanolickém roztoku. Odstranění chránící skupiny z K za podmínek popsaných dříve
Použití tohoto intermediátu při acylaci za kontrolovaných podmínek rezultuje v reakci na dusíkovém atomu kruhu za vzniku produktů jako je O. Lze použít buď acylhalogenid, např. chlorid P nebo lze použít spojovací reakci s karboxylovou kyselinou za podmínek v zásadě podobných těm, které jsou popsány dříve při použití například ve vodě rozpustného karbodiimidového činidla.
Někdy je výchozí materiál N poskytnut ve formě soli jako je hydrochlorid. V tomto případě je nezbytné přidat organickou terciární bázi jako Hunigovu bázi, aby vznikl volný amin.
• ·
Alkylaci N za vzniku Q lze provést například vhodným činidlem obsahujícím halogen. Pro toto převedení lze použít činidla jako je G.
Rot
kde ηβ = 1 až 4
V některých případech může být jedna ze skupin -C(Re)(Rf)- karbonylovou skupinou s tou výjimkou, že uhlík v karbonylové skupině nemůže být přímo připojen na dusíkový atom, neboť tyto produkty jsou amidy, které jsou popsány výše.
Za určitých okolností, konkrétně kde alespoň jedna ze skupin Rc a Rf na uhlíkovém atomu, který má být přímo připojen na dusík kruhu, je H, potom lze reduktivní alkylační reakci provést jak bylo popsáno dříve za vzniku sloučeniny vynálezu R. Činidlem použitým pro toto převedení je D, čili aldehyd (jestliže Rc je H) nebo keton.
·· ·· » · · » · · · ·
Rc\ • ft ftftftft
Aj-)
Navíc jiné strukturní obměny Z lze provést během téhož sledu reakcí. Ve výše uvedeném reakčním sehematu, které je dále podrobně rozvedeno popsanými reakčními postupy, v obecné definici Z je G představováno v M nebo M' skupinou BOC a X4 je skupina -NHR5. Tak lze vidět strukturu A jako reprezentanta několika z popsaných skupin Z.
Způsob 7
Acylované deriváty vzorce XX ze způsobu 6 lze redukovat na nasycené deriváty s
(IVA)
Způsob provedení této přeměny je stejný jak je popsáno ve způsobu 6 pro převedení sloučeniny vzorce XXII na sloučeninu vzorce ΧΧΙΪΙ. Zvýhodněné činidlo je boranovýmethylsulfidový komplex.
Sloučenina vzorce IVA může být převedena na cílovou sloučeninu vzorce XVI způsobem popsaným v předchozím textu.
Alternativní cesta ke sloučeninám struktury XXII také počíná u sloučeniny XVIH. Počáteční reakce s činidlem se skupinou chránící amin, s výhodou BOC anhydridem, s výhodou při teplotách -20 °C až 0 °C, dá vznik N-terc. butoxy karbony lovému derivátu vzorce XXVIII.
toto·· • · toto • to · · • ·· ·
Ar2
Reakce probíhá, jak je uvedeno dříve, přednostně na dusíkovém atomu vzdálenějším od skupiny Αγ2· Reakce tohoto intermediátu s činidlem struktury XIV, jak je popsáno výše, vede k halogenderivátu XXIX. Reakce XXIX se Z-H, opět jak je popsáno výše, vede k vzniku intermediátu XXX, u něhož může být odstraněno chránění za vzniku XXXI. Vhodná činidla zahrnují trifluoroctovou kyselinu a HCl.
(XXVIII) +(XIV)
(XXIX)+(Z-H)
(XXX) +CF3CO2H
Rc
N,H 1 υ (XXXI)
Ar2
Reakce XXXI s karboxylovou kyselinou XIX za takových spojovacích podmínek, jak jsou popsány výše, vede k produktům vzorce XXII.
Způsob 7a
Syntéza sloučenin vynálezu, kde připojená aromatická skupina Ar2 nebo připojená aromatická skupina Ar2 a její postranní řetězec jsou v protilehlé poloze kruhu ke sloučeninám · '· · · · · · · · · • · · · · · ♦ · ·· · • · · · · · ·· ······ ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· vzorce XXII (to je sloučeniny vzorce C uvedené níže) a které lze připravit použitím sloučenin vzorce XXVIII ze způsobu 7 jako výchozích materiálů. Spojení sloučenin vzorce XXVIII s kteroukoliv z kyselin
RC'
I
Ar,—(CH)jCO2H , , .
za standardních spojovacích podmínek, například při použití HOBT, Et^N a DEC v CH2CI2 dá vznik intermediátů A. Odstranění skupiny terč.BOC nebo jiné chránící skupiny za standardních podmínek uvolňuje volný amin B. Acylaci B a další reakcí se Z-H probíhá jak je popsáno ve způsobu 6 pro konverzi XX přes XXI na XXII za vzniku sloučeniny
Způsob 8
Způsob zavedení skupiny Rc do postranního řetězce sloučeniny vynálezu začíná s dříve připravenou sloučeninou vzorce XX. Tato látka lze spojit s vhodně chráněnou aminoskupinou aminokyselinového derivátu vzorce XXXII, ve kterém je terc.BOC skupina použita jako reprezentativní chránící skupina. Zvýhodněné je použití relativně reaktivního spojovacího činidla jako je BOP-C1 vzorce XXXIII a reakce probíhá za standardních spojovacích podmínek dobře známých zkušenému v oboru. Vhodné podmínky zahrnují použití CH2CI2 a/nebo DMF jako rozpouštědla s triethylaminem nebo Hůnigovou bází a teplotou mezi 0 °C na počátku a • ft ftft » ftft <
» ftft « • · ft • < • · teplotou místnosti. Obvyklé pracovní podmínky dají vznik chráněnému intermediátu vzorce XXXIV.
V případě XXXIV, ve kterém je N-chránící skupinou terc.BOC skupina, lze použít obvyklé podmínky pro odstranění této skupiny k uvolnění aminové funkční skupiny. Obvykle postačí různé koncentrace CF3CO2H v CH2C12. Pro některé substráty bude postačovat dosti zředěný roztok (např. 2N), kdežto v jiných případech může být nutný koncentrovanější roztok, až do čisté TFA. Kromě toho lze využít jiných N-chránících skupin a odstranit je způsoby dobře známými v oboru. Příkladem je použití N-Cbz, kterou lze odstranit za buď kyselých nebo hydrogenolytických podmínek. Výsledkem odstranění chránící skupiny je aminový intermediát vzorce XXXV.
O.
ivp·
). /
V (CHh-Ar,
-N'
(XX)
An
XXXH,
XXXIII
XXXII Cl XXXI
Konverze intermediátu vzorce XXXV na sloučeniny vynálezu se poté provede reduktivním alkylačním způsobem.
Skupina Z, kde X4 je v koncovém produktu skupina -NHR5, se vnese do molekuly za použití aldehydu nebo ketonu, ve kterém je přítomna na uhlíkovém atomu dříve zmíněná skupina, která se má připojit k aminoskupině ze vzorce XXXV. Příkladem takového intermediátu je sloučenina vzorce XXXVI, ·· ·· 00 • · 0 0 0 0 0
0 0000 0 0 0
0 0 0 0 0 • · · · 0 00 00
i když v oboru zkušení poznají, že mohou být použity jiné Z skupiny namísto XXXVI.
Po reakci se tato skupina stane skupinou Z ze sloučenin vynálezu, čili Y-NH skupinou ukázanou ve sloučeninách vzorce XXXVII níže
XXXVII je ekvivalentní skupině Z ukázané v popisu vynálezu. Podmínky pro tento reduktivní aminační postup jsou v oboru známé a jsou uvedeny v příkladech použitím NaBH3CN v MeOH s přídavkem několika ekvivalentů octové kyseliny. Reakce se obecně provádí při teplotě místnosti a je ponechána zreagovat přes noc.
Produkt se izoluje standardními prostředky jako rozkladem nadbytku činidla vodou a extrakcí produktu do organického rozpouštědla jako je CH2CI2 nebo směsi Et2O a CH2CI2.
Při použití postupů podobných těm, které jsou popsané výše nebo použitím postupů známých zkušeným v oboru, je možno získat všechny sloučeniny vynálezu vzorce I. Například lze získat sloučeniny vynálezu vzorce I, kde Rc skupina je na různých uhlících piperazinového kruhu.
In vitro a in vivo aktivita sloučenin vzorce I může být stanovena následujícími postupy.
In vitro postup k identifikaci NKi aktivity
Na odebraném chámovodu morčete se zhodnotí schopnost testovaných sloučenin inhibovat aktivitu NKj agonisty - látky P. Čerstvě odřízlý chámovod se odstraní ze samce Hartleyho morčete (230 až 250 g) a suspenduje se v 25 ml tkáňové lázně obsahující KrebsůvHenseleitův roztok zahřátý na 37 °C a neustále provzdušňováný 95 % O2 a 5 % CO2. Tkáně se upraví na hmotnost 0,5 g a ponechají po dobu 30 minut do ustálení rovnováhy. Chámovody se každých 60 sekund vystaví stimulaci elektrickým polem (Grass S48 Stimulator) o intenzitě, která způsobí kontrakci 80 % tkáně z její maximální kapacity. Všechny odezvy jsou izometricky zaznamenávány prostřednictvím silového posuvného převodníku Grass (FT03) a elektronického zapisovače Harvard. Látka P zesiluje elektrickým polem stimulované indukované kontrakce • · · fcfc fcfcfc· ·· chámovodu morčete. V lichých studiích jsou všechny tkáně (kontrolní nebo s obsahem testovaného léčiva) vystaveny působení kumulativních koncentrací látky P (lxlO'10 až 7x10'7). Jednotlivé koncentrace (log c) testovaných sloučenin se dají k různým tkáním a ponechají se 30 minut do dosažení rovnováhy před tím, než je generována křivka koncentrace látky P vs. odezva. Pro každou zkoušku léčiva se použije pro každý kontrolní vzorek alespoň 5 různých tkání a individuálních koncentrací léčiva.
ínhibiční vlastnost látky P je demonstrována posunem její křivky koncentrace-odezva doprava. Tyto posuny se používají pro určení hodnoty pA2, která je definována jako záporný logaritmus molární koncentrace inhibitoru, která by vyžadovala k vyvolání vybrané odezvy použití dvojnásobného množství antagonisty. Tato hodnota se použije ke stanovení relativní síly antagonisty.
NK2 zkouška na oddělené průdušnici křečka
Obecná metodologie a charakterizace odezev průdušnice křečka k neurokininovým agonistům, jak ji umožňuje zkouška NR2 monoreceptoru, lze najít v C.A. Maggi et al, Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435 a J.L.Ellis et al, J. Pharm. Exp. Ther. 267 (1993) 95.
Kontinuální izometrické monitorování tenze se provádí pomocí silových posuvných převodníků Grass FT-03 připojených k předzesilovačům Buxco Electronics vestavěných do zapisovače Graphtec Linearcorder Model WR 3310. Samci křečků Charles River LAK:LVG (SYR), vykrmení na 100 až 200 g hmotnosti se omráčí prudkou ránou do hlavy. Po ujištění o ztrátě rohovkového reflexu jsou křečci usmrceni otevřením hrudníku a odříznutím srdce. Segmenty krční průdušnice se odstraní do Krebsova pufru o teplotě místnosti, pH 7,4, provzdušňovaného směsí plynů 95 % O2 a 5 % CO2 a očistí se od ulpělé tkáně. Segmenty se nařežou na dva 3 až 4 mm dlouhé kruhové segmenty. Průdušnicové kroužky se zavěsí prostřednictvím nerezových háčků a 6-0 hedvábí z elektromechanických měničů a ukotví v 15,0 ml vodou oplášťovaných lázní z orgánu. Lázně se naplní Krebsovým pufrem o pH 7,4 udržovaným při 37 °C a kontinuálně provzdušňovaným směsí plynů 95 % O2 a 5 % CO2. Průdušnicové kruhy se umístí pod počáteční tlak 1,0 g a ponechají 90 min dosáhnout rovnováhy se čtyřmi 1 μΜ NKA cykly zahrnujícími stimulaci, omytí a regeneraci v 20 minutových intervalech. 30 min. předúprava nosiče je následována kumulativními přídavky rostoucích dávek NKA (3 nM až 1 μΜ konečné koncentrace), s 5 min. intervaly mezi přídavky). Finální NKA odezva je následována 15 minutovou omývací a regenerační periodou. 30 min. předúprava s ··«·»· ·« 4« 44 4 4 ♦ 4 -4'· 44 '4 44 4 « · 4444 4 44 4
4 · 4 44 4 · 4*4444
4 4 444· 4 4 ···· ·· ·* ·· ·· «· 41 testovanou sloučeninou nebo jejím nosičem je následována kumulativními přídavky rostoucích dávek NKA (3 nM až 10 μΜ konečné koncentrace, je-li potřeba, s 5 min. intervaly mezi přídavky). Finální NKA odezva je následována lmM karbacholovým testem k získání maximální odezvy tenze v každé tkáni.
Tkáňové odezvy na NKA jsou zaznamenány jako pozitivní posuny pera nad základní linii a jsou převedeny na tenze v gramech srovnáním se standardními hmotnostmi. Odezvy se normalizují jako % z maximální tenze tkáně. Hodnoty ED50 se pro NKA vypočtou z kontrolních odezev a odezev při působení dávek NKA a jejich srovnáním. Testované sloučeniny, které mají při sledované koncentraci 1 μΜ (to je pA2 > 6,0) poměr dávky agonisty > 2 jsou považovány za aktivní. Pro aktivní látky se získají další data odezev na dávku, takže může být vypočítán zřejmý odhad pA2. pA2 se vypočítá buď odhadem Kj jak je popsáno Furchgottem (kde pA2 = -log Ki, R.F. Furchgott, Pharm. Rev. 7 [1995] 183) nebo Shildovou diagramovou analýzou (O. Arunlakshana & ΗΌ. Shild, Br. J. Pharmacol. 14 [1959] 48), jsou-li data dostatečná.
Vliv NKj antagonistů na látkou P indukované mikrovaskulární propouštění dýchacích cest morčete
Studie se provedou se samci morčete Hartley o hmotnosti v rozmezí 400 až 650 g. Živočichům je dána potrava a voda ad libitum (podle libosti). Živočichové jsou anestezováni intraperitoneální injekcí dialurethanu (obsahující 0,1 g/ml diallylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml ethylmočoviny a 0,4 g/ml urethanu). Do průdušnice je zavedena kanyla těsně pod hrtanem a zvířata jsou ventilována (VT = 4 ml, f - 45 nádechů/min) dýchacím přístrojem pro hlodavce Harvard. Pro injekci léků je zavedena kanyla do krční žíly.
Evansova technika modrého barviva (Danko G. et al, Pharmacol. Commun. 1,203 až 209 (1992) se použije ke změření mikrovaskulárního propouštění dýchacích cest (AML). Evansova modř (30 mg/kg) se intravenózně injikuje a následně po jedné minutě se intravenózně injikuje látka P (10 pg/kg). Po pěti minutách je otevřen hrudník a tupě zakončená jehla 13 se zavede do aorty. Provede se řez do pravé předsíně a krev je vytlačena propláchnutím 100 ml fyziologického roztoku aortální cévkou. Plíce a průdušnice se odstraní jako celek a průdušnice a průdušky se osuší filtračním papírem a zváží. Evansova modř se extrahuje inkubací tkáně při 37 °C po dobu 18 hodin ve 2 ml formamidu v zazátkovaných zkumavkách. Absorbance formamidových extraktů barviva se měří při 620 nm. Množství barviva se vypočítá interpolací ·· ft·*· •« · * · · · · • · · · · · · · · · • ♦ · · ··· · · · · • · ♦ · ·· · · ····♦· • · * ··· · · · ···· · · ♦ · ·· · · ·· 42 ze standardní křivky Evansovy modři ve formamidu v rozmezí 0,5 až 10 pg/ml. Koncentrace barviva se vyjádří jako ng barviva na mg hmotnosti syrové tkáně. Testovací sloučeniny byly suspendovány v cyklodextranovém nosiči a podány intravenózně 5 minut před látkou P.
Měření NK2 aktivity in vivo
Samci morčete Hartley (400 až 500 g) s přístupem k potravě a vodě podle libosti se anestezují intraperitoneální injekcí 0,9 ml/kg dialurethanu (obsahující 0,1 g/ml diallylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml ethylmočoviny a 0,4 g/ml urethanu). Po zavedení anestézie se chirurgicky zavede průdušnicová a jícnová kanyla a kanyla do krční žíly, aby se v uvedeném pořadí urychlilo mechanické dýchání, měření tlaku v jícnu a podání léku.
Morčata se umístí do pletysmografu pro celé tělo a katetry se připojí na výstupy ve stěně pletysmografu. Průchod vzduchu se měří za použití diferenčního tlakového měniče (Validyne, Northridge CA, model MP45-1, rozsah ±2 cm vody), který měří tlak na pletivovou síť, která přikrývá díru o rozměru 1 inch ve stěně pletysmografu. Signál průtoku vzduchu se elektricky integruje na signál, který je úměrný objemu. Plicní tlak se měří jako rozdíl tlaku mezi průdušnicí a jícnem za použití diferenčního tlakového měniče (Validyne, Northridge CA, model MP45-1, rozsah ± 20 cm vody). Signály objemové, průtoku vzduchu a plicního tlaku se monitorují prostřednictvím počítačového plicního analyzátoru (Buxco Electronics, Sharon, CT, model 6) a použijí se pro odvození plicní rezistence (Rl) a dynamické poddajnosti plic (CDyn)Stažení průdušek vyvolané NKA
Zvyšující se intravenózní dávky NKA jsou podávány v intervalech poloviny logaritmu koncentrací (0,01 až 3 pg/kg), které dovolují obnovu základní plicní mechaniky mezi každou dávkou. Nejvyšší stupeň stažení průdušek se objeví do 30 s po každé dávce agonisty. Odezva na dávku se zastaví, když C[)yil se sníží o 80 až 90 % ze základní hodnoty. Na každém zvířeti se provede jednodávková odezva na NKA. Testovací sloučeniny se suspendují v cyklodextranovém nosiči a intravenózně se podají 5 minut před započetím s odezvami na dávku NKA.
Pro každé zvíře se zkonstruují křivky dávkové odezvy na NKA vynesením procentuálního nárůstu Rl nebo poklesu Coyn proti dekadickému logaritmu dávky agonisty.
Dávky NKA, které zvýšily Rl o 100 % (Rl 100) nebo snížily Coyn θ 40 % (Coyn 40) ze základních hodnot se získají log-lineární interpolací dávkových odezvových křivek.
9 9 9
9 · 9
9 9 9
999 999
9
99
• · ·
9 ·· ··>· ♦ · · • ♦ · * • · ♦ ···· 99
Zkouška (zkoušky) navazování na receptor pro neurokinin
Buňky vaječníku čínského křečka (CHO) s transfektovanými kódovými místy pro lidský neurokinin 1 (NKi) z receptorů pro lidský neurokinin 2 (NK2) se pěstují v Dulbeccově minimálním základním prostředí doplněném 10 % fetálním telecím sérem, 0,1 mM neesenciálními aminokyselinami, 2 mM glutaminem, 100 jednotkami/ml penicilinu a streptomycinu a 0,8 mg G418/ml při 37 °C ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 % CO2.
Buňky se oddělí z baněk T-175 se sterilním roztokem obsahujícím 5 mM EDTA ve fyziologickém roztoku pufrováném fosfátovým pufrem. Buňky se získají centrifugací apromyjí se v RPMI prostředí při 40 °C po dobu 5 minut. Tabletka se znovu suspenduje v roztoku TrisHC1 (pH 7,4) obsahujícím 1 μΜ Phosphoramidon a 4 pg/ml chymostatinu při hustotě buněk 30 χ 106 buněk/ml. Suspenze se poté homogenizuje v Brinkmanově Polytronu (nastavení 5) po dobu 30 až 45 sekund. Homogenát se centrifuguje při 800 x g po dobu 5 minut při 4 °C k shromáždění neporušených buněk a jader. Supernatant se centrifuguje v zařízení Sorvall RC5C při 19 000 otáčkách za minutu (44,00 x g) po dobu 30 minut při 4 °C. Tabletka se znovu suspenduje, odebere se alikvotní část pro stanovení bílkoviny (BCA) a znovu se promyje. Výsledná tabletka se uchovává při -80 °C.
K vyzkoušení vázání na receptor se k baňkám obsahujícím pufr (50 mM Tris-HCl o pH
7,4 a 1 mM MnCL a 0,2 % hovězího serumalbuminu) a buď DMSO nebo testovanou sloučeninu přidá 50 μΐ [3H]-látky P (9-Sar, 11-Met [02]) (specifická aktivita 41 Ci/mmol) (Dupont-NEN) •i (0,8 nM fro NK-1 zkoušku) nebo [ H]-Neurokinin A (specifická aktivita 114 Ci/mmol) (Zenca) (1,0 nM pro NK-2 zkoušku). Navazování je iniciováno přídavkem 100 pl membrány (10 až 20 μg) obsahující receptor pro lidský NK-1 nebo NK-2 ve výsledném objemu 200 μΐ. Po 40 minutách při teplotě místnosti se reakce zastaví rychlou filtrací na Whatmanových GF/C filtrech, které byly předem namočeny do 0,3 % polyeíhyleniminu. Filtry se dvakrát promyjí 3 ml 50 mM Tris-HCl o pH 7,4. Filtry se dají do 6 ml kapalné scintilační tekutině Ready-Safe a kvantifikují se kapalinovou scintilační spektrometrií pomocí čítače LKB 1219 RackBeta. Nespecifické vazby se stanoví přídavkem buď 1 μΜ CP-99994 (NK,) nebo 1 μΜ SR-48968 (NK2) (oba syntetizované oddělením chemie Výzkumného ústavu Schering-Plough). Hodnoty IC50 se stanoví z kompetitivních vazebných křivek a Kj hodnoty se stanoví podle Chenga a Prusoffa použitím experimentálně určené hodnoty 0,8 nM pro NKj receptor a 2,4 nM pro NK2 receptor.
Pro všechny sloučeniny vynálezu je inhibice navázání NK] v rozmezí 0 až 100 % při koncentraci 1 μΜ. Pro všechny sloučeniny vynálezu je inhibice navázání NK2 v rozmezí 0 až φφ ΦΦΦΦ φφ ·* ·· φφ φφ · φφφ ΦΦΦΦ φφφ ΦΦΦΦ φ φφφ φ φφφ φφ φφ φφφφφφ φφφφφφφ φ φ
ΦΦΦΦ φφ φφ φφ φφ φφ
100 % při 1 μΜ koncentraci. Mělo by být srozumitelné, že zatímco navázání NK je pro určité sloučeniny vynálezu tak nízké, že při 1 μΜ koncentraci je rovno 0 %, při vyšších koncentracích těchto sloučenin se očekává, že budou mít inhibiční aktivitu navazování NK.
Kj sloučeniny je taková koncentrace, při které sloučenina způsobila 50 % inhibici buď NK| nebo NK2. Pro ty sloučeniny vynálezu, které mají vyšší než 50 % inhibici NKi, byly stanoveny hodnoty Ki pro NK]. Hodnoty Kj pro NKi těchto sloučenin spadají do rozmezí 0,1 nM až 1 μΜ.
Pro ty sloučeniny vynálezu, které mají vyšší než 50 % inhibici NK2, byly stanoveny hodnoty K, pro NK2. Hodnoty Kj pro NK2 těchto sloučenin spadají do rozmezí 0,1 nM až 1 μΜ.
Sloučeniny vzorce I vykazují NKi a NK2 antagonistovou aktivitu v různých stupních, to je určité sloučeniny mají silnou NKi antagonistovou aktivitu, ale slabší NK2 antagonistovou aktivitu. Určité sloučeniny mají jak silnou NKi, tak silnou NK2 antagonistovou aktivitu. Některé sloučeniny mohou být také antagonisty NK3.
Mnohé sloučeniny vzorce I mají asymetrické centrum, a proto existují jako pár enantiomerů. V takových případech může mít jeden enantiomer jinou biologickou aktivitu než druhý. Například jeden enantiomer může mít silnou NKi aktivitu a slabou NK2 aktivitu, zatímco druhý enantiomer má slabou NKi aktivitu a silnou NK2 aktivitu.
Určité sloučeniny vzorce I byly shledány antagonisty jak NKj, tak NK2 receptorů a jsou proto užitečné v léčení stavů zapříčiněných nebo zhoršovaných aktivitou NK] a NK2 receptorů.
Předložený vynález se také vztahuje k farmaceutickému přípravku obsahujícímu sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Sloučeniny tohoto vynálezu se mohou podávat v obvyklých orálních dávkovačích formách jako kapslích, tabletách, prášcích, oplatkách, suspenzích nebo roztocích nebo v injektovatelných dávkovačích formách jako roztocích, suspenzích nebo prášcích pro rekonstituci. Farmaceutické přípravky je možno připravit z běžných masťových základů a aditiv, za použití dobře známých sestavovacích technik. Farmaceuticky přijatelné masťové základy a aditiva zahrnují netoxická a chemicky slučitelná plniva, pojivá, bobtnadla, pufry, konzervační látky, antioxidanty, mazací látky, ochucovadla, zahušťovací látky, barvící činidla, emulgátory a podobně.
Denní dávka sloučeniny vzorce I pro léčení astma, kašle, bronchospazmu, zánětlivého onemocnění, migrény, nocicepce a gastrointestinálních poruch je 0,1 až 20 mg/kg tělesné váhy na den, s výhodou 0,5 až 15 mg/kg, výhodněji 0,5 až 5 mg/kg. Pro průměrnou tělesnou hmotnost kg je dávkovači rozmezí proto 1 až 1500 mg léku na den, s výhodou 50 až 100 mg při podání
00 00 40
4 0 4 0 0 0 • 0 0 0 400 · 0 · 0
0 00 00 40 000 000
040000« 0 0 «004 ·· 40 00 00 00
0440 ·
v jednotlivé dávce nebo 2 až 4 rozdělených dávkách. Přesná dávka je však určena ošetřujícím klinikem a je závislá na síle podávané sloučeniny, věku, hmotnosti, stavu a odezvě pacienta.
Zde popsaný vynález je doložen následujícími příklady, které by neměly být vykládány jako limitující oblast popisu. Zkušeným v oboru budou zřejmé alternativní mechanistické cesty a analogické struktury v rámci vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(3,4-dichlorfenyl)piperazin
A. Syntéza racemické sloučeniny
2-(3,4-Dichlorfenyl)piperazin byl syntetizován podle způsobu publikovaného v J. Med. Chem. 9,181, 1966.
A. Obecný způsob syntézy 2-arylpiperazinových derivátů.
xoch3
bh3- S(CH3)2 K2CO3/ EtOH když R1, R2 = CF3
R1 = Cl, H nebo jiný substituent, to je OCH3, CF3, Br, I, F atd.
R2 = Cl, H nebo jiný substituent, to je OCH3, CF3, Br, I, F atd,
B. Rozdělení 2-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu
Stupeň 1: Na roztok 2-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (36,05 g, 0,156 mol) v CH3OH (200 ml) se působilo roztokem obsahujícím dva ekvivalenty N-acetyl-L-leucinu (54,02 g, 0,312 mol) a směs se zahřívala do rozpuštění všech látek. K tomuto roztoku se přidal EtOAc (2,2 1) a roztok byl ponechán stát přes noc při teplotě okolí. Fáze rozpouštědla byla zdekantována od vysrážené soli ···
9 9 9 « 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 « * • ··»
9 9 9
9 9 a zakoncentrována za sníženého tlaku. Tento postup byl opakován za použití 37,88 g 2-(3,4dichlorfenyl)piperazinu (0,164 mol) a 56,68 g N-acetyl-L-leucinu (0,327 mol).
Stupeň 2: Zakoncentrované soli z obou rozpouštědlových fází ve stupni 1 byly spojeny a zahřátý v methanolu (550 ml), dokud se vše nerozpustilo. K tomuto roztoku se přidal EtOAc (2,75 1) a směs byla ponechána stát při teplotě okolí přes noc. Fáze rozpouštědla byla zdekantována od vysrážené soli a zakoncentrována za sníženého tlaku za zisku ~ 95 g piperazinové soli (72 % enantiomeru A).
Stupeň 3: Sůl z fáze rozpouštědla ve stupni 2 byla rozpuštěna v roztoku H2O (800 ml) a vodného amoniaku (400 ml) a extrahována CH2CI2 (4 x 400 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSO4 a zakoncentrovány za vzniku 37 g volné piperazinové báze. Volná báze byla třikrát rekrystalizována z hexanu (890, 600 a 450 ml) za zisku 16 g piperazinu (> 99,9 % enantiomeru A).
7 °C [«1D ’ =-45,0 0 (MeOH)
Stupeň 4; Vysrážené soli ze stupně 1 byly spojeny a zahřátý v methanolu (220 ml), dokud se vše nerozpustilo. K tomuto roztoku se přidal EtOAc (2,2 1) a směs byla ponechána stát při teplotě okolí přes noc. Fáze rozpouštědla byla zdekantována od vysrážené soli a vysušena za sníženého tlaku za zisku ~ 43 g piperazinové soli (93 % enantiomeru B).
Stupeň 5: Část 12,3 g soli (75 % enantiomeru B) připravená analogickým postupem k postupu ve stupni 4 byla rozpuštěna v 0,5 M NaOH (400 ml) a extrahována CH2CI2 (4 x 155 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSO4 a zakoncentrovány za vzniku 3,72 g volné piperazinové báze. Volná báze byla dvakrát rekrystalizována z hexanu (90 a 70 ml) za zisku 2,1 g piperazinu (98 % enantiomeru B).
C. Analytický postup pro změření enantiomerové čistoty piperazinu.
Enantiomerová čistota piperazinu byla měřena pomocí chirální HPLC analýzy diterc.butoxykarbonylpiperazinového derivátu. Diterc.butoxykarbonylový derivát se připravil přidáním malého vzorku piperazinu (volné báze nebo soli) (~ 0,2 mg) k diterc.butyldikarbonatu (~ 1 mg) a methanolu (0,5 ml) a zahříváním při 80 °C po dobu 1 hodiny. Je-li piperazinovým vzorkem sůl, přidává se také triethylamin (20 pl). Derivát byl analyzován pomocí HPLC na koloně ChiralPak AD s elucí směsí 95:5 hexanu-isopropylalkoholu.
444444' 44 44 ·· ·· • 4 4 4 · 4 4444 * 4 4444 4 44 4 • 4·· 44 44 444 444
4444444 4 4
444 44 44 44 44 4«
Příklad 2 (+,-)-(3,5-dimethylbenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperazin
K ochlazenému roztoku CH2CI2 (600 ml) obsahujícímu 2-(3,4-dichlorfenyl)piperazin (6,934 g, 30 mmol), 3,5-dimethylbenzoovou kyselinu (4,55 g, 30 mmol) a Nhydroxybenzotriazol monohydrát (4,05 g, 30 mmol) při -20 °C byly pod dusíkem přidány EfN (4,2 ml, 30 mmol) aN,N-dimethylaminopropylethylkarbodiimid (DEC) (5,86 g, 30 mmol). Reakce byla udržována 1 hodinu při -20 °C a postupně přes noc ohřátá na teplotu místnosti. Po 22 hodinovém míchání byla reakce ukončena a byl přidán CH2CI2 (200 ml). Organický roztok byl promyt solankou (150 ml, 3x), vysušen MgSOzj, odfiltrován a zakoncentrován za sníženého tlaku za zisku 8,2 g surového produktu. Produkt byl vykrystalován z CE^CE/hexanu za zisku světle žluté pevné látky (6,3 g, 17,34 mmol, 57,8 %). Teplota tání 139 až 141 °C, FAB MS 35C1 [M+l]+363,1.
Příklad 3 (+,-)-bromacetyl-2-(3,4-diehlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)piperazin
CH,
CIT
O
Br
CH3
Cl
Cl
K ochlazenému roztoku (+,-)-(3,5-dimethylbenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (11,5 g, 31,65 mmol) v CH2CI2 (200 ml) při 0 °C byla přidána Hunigova báze (4,5 g, 35 mmol) a bromacetylbromid (6,4 g, 31,65 mmol). Roztok byl pod dusíkem při 0 °C přes noc míchán. Po ukončení reakce byl roztok zředěn CH2C12 (400 ml) a promyt solankou (300 ml, 2x), vysušen MgSO4, zfíltrován a zakoncentrován. Surový materiál byl přečištěn urychlenou sloupcovou ·· ·*»· <* ·· ·· aa aa t aa* «ta* • · · * a a a * · · a a a·· ♦ · aa ·»«··· a·· aaaa a a aaaa · * aa aa aa a a (flash) chromatografií na silikagelu s elucí 2 % [NFROH/MeOH (1:9)] /98 % CH2CI2 za zisku titulní sloučeniny jako světle žluté pevné látky (7,1 g, 47,3 %), teplota tání 77 až 79 °C, FAB MS 35C1,79Br [M+lf 482,9,484,9.
Příklad 4 (+,-)-(3,5-dimethylbenzoyl)-3(R)-(3,4-dichIorfenyl)piperazin
Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem ke způsobu popsanému v příkladu 2 za použití (-)2(R)-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu místo (+,-)-2-(3,4dichlorfenyljpiperazinu, teplota tání 97 až 100 °C, FAB MS 35C1 [M+l]+ 363,1,
225 °C lalD =+873° (MeOH)
Příklad 5 (-)-bromacetyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)piperazin (enantiomer B)
Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem ke způsobu popsanému v příkladu 3 za použití (+)-(3,5-dimethylbenzoyl)-3(R)-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu (enantiomer B) (příklad 4) místo (+,-)-(3,5-dimethylbenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu, teplota tání 68 až 71 °C, FAB MS 35C1,79Br [M+l]+ 482,9,484,8, • to ···« toto ·« ·« « · to ··· «#«>
»· ·· toto* · ·· · to ··· t· to· ·»· ··· «··>«·· to · ···« «· ·· ·· ·· «·
21,9 °C [a]D =-45,6 0 (MeOH).
Příklad 6
1,1 -Dimethylethyl-5-amino-2-azabicyklo[2,2,1 ]heptan-2-karboxylat (F)
\/ °
Swernova oxidace
Swernova oxidace
NIHOH · HCl pyridin Raney Ni
E
O
NH2OH · HCl pyridin Raney Ni
NH2
Stupeň 1: K roztoku (+,-)-2-azabicyklo[2,2,l]hept-5-en-3-onu (3,9 g, 35,7 mmol) v DME (100 ml při 0 °C se pomalu pod dusíkem přidal 1M roztok LAH/THF (180 ml, 180 mmol). Po přídavku byla směs 2 hodiny pod refluxem a poté se ochladila na teplotu místnosti. Nadbytek LAH byl pomalu potlačen roztokem nasyceného Na2SO4 (50 ml) při udržování reakční nádobky pod dusíkem v lázni ze suchého ledu a acetonu při -78 °C. Po míchání přes noc byla pevná bílá látka odfiltrována a filtrát byl okyselen 1M HCl v etheru, poté zakoncentrován za zisku sloučeniny 2 jako hnědé pevné látky (3,5 g, 26,6 mmol, 75 %) jako hydrochloridové soli, FAB MS [M+lf96.
• to to··· ·«» to to · to ·· • · · •to·· *· ·· toto e to· • · ··· • ·· · • ·· · • to >to ·· ·· • ·· · • ·· · • ··· ··· • · ·· ··
Stupeň 2: K suspenzi sloučeniny 2 (3,93 g, 29,8 mmol) (získané ze dvou várek) v CH2C12 (40 ml) byla přidána Hunigova báze (5,6 g, 29,8 mmol). K tomuto roztoku sloučeniny 2 se pomalu při teplotě místnosti pod dusíkem přidal roztok terc.BOCanhydridu (6,5 g, 29,8 mmol) v CH2C12 (30 ml). Po míchání přes noc při teplotě místnosti byla reakční směs promyta vodou (100 ml, 2x), vysušena Na2SC>4 a zfiltrována. Filtrát byl odpařen do sucha za sníženého tlaku za zisku sloučeniny 3 (5,5 g, 28,17 mmol, 94,5 %) jako hnědé kapaliny. FAB MS [M+l]+ 196,4.
Stupeň 3*; K ochlazené žluté suspenzi Hg(OAc)2 (9 g, 28,2 mmol) ve vodě (30 ml) a THF (23 ml) při 0 °C byla po kapkách přidána sloučenina 3 (5,5 g, 28,17 mmol). Směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti a následně se přidal 0,5M NaBH4 v 3M NaOH (30 ml). Směs zčernala a Hg byla ponechána se usadit. Kapalina supernatantu byla zdekantována a extrahována etherem (70 ml, 2x), vysušena (Na2SO4), zfiltrována a zakoncentrována za zisku světle hnědého oleje (5,5 g). Surová látka byla oddělena urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu s elucí 30 % EtOAc/hexan za zisku sloučeniny A jako oleje (2 g, 9,37 mmol, 33 %), FAB MS [M+l ]+ 214,4 a sloučeniny B jako oleje (1,5 g, 7 mmol, 25 %), FAB MS [M+l]+
214,4.
* H. Firouzubadi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 56, 914 (1983).
Stupeň 4: K roztoku oxalylchloridu (2,1 g, 16,2 mmol) v suchém CH2C12 (90 ml) při -78 °C byl přidán DMSO (1,9 g, 24,3 mmol). Po 1 hodinovém míchání byl trubičkou přidán roztok sloučeniny B (1,73 g, 8,1 mmol) a Et3N (8,2 g, 81 mmol) v suchém CH2C12 (50 ml). Směs byla 2 hodiny míchána při -78 °C a poté ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po ukončení reakce byl přidán EtOAc (300 ml) a výsledný roztok byl promyt nasyceným NaHCO3 (2 x 200 ml), solankou (200 ml), vysušen (MgSO4), zfiltrován a odpařen za zisku sloučeniny D jako hnědého oleje, FAB MS [M+l]+212,3.
Stupeň 5: Směs sloučeniny D (1,7 g, 8 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (0,56 g, 8 mmol) v pyridinu (6 ml) byla zahřívána 8 hodin při 100 °C (teplota olejové lázně). Po ukončení reakce byl nadbytek pyridinu odstraněn za zisku zbytku, který byl znovu rozpuštěn v CH2C12 (100 ml), promyt solankou (50 ml, 3x), vysušen (MgSO4), zfiltrován a odpařen za zisku oximového derivátu sloučeniny D jako hnědé pryskyřice (1,6 g, 7 mmol), FAB MS [M+l]+ 227,3.
Stupeň 6: K suspenzi Raneyova niklu (5 g, pro mytém absolutním ethanolem, 3x) v absolutním
EtOH (40 ml) byl přidán oximový derivát sloučeniny D (1,56 g, 6,89 mmol). Směs byla hydrogenována při 49 psi v třepačce Parr po dobu 24 hodin. Po ukončení byl Raneyův nikl odfiltrován (pozor, nebezpečí ohně) a filtrát byl zakoncentrován za zisku oleje, který byl znovu • · • · • ··· ···· ····· • · · ···· · ···· ·· ·· ·· ·· · · rozpuštěn v CH2CI2 (50 ml), promyt nasyceným NaHCCh (50 ml, 2x), vysušen (Na2SO4), zfiltrován a zakoncentrován za zisku titulní sloučeniny F jako oleje (1,0 g, 0,47 mmol), FAB MS [M+l]+213,2.
Příklad 7
1,1 -Dimethylethyl-5-((2(R)-(2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-1 piperazinyl)-2-oxoethyl)amino)-2-azabicyklo[2,2,1 ]heptan-2-karboxylat, diastereoizomery
z příkladu 6
K roztoku bromacetamidového intermediátu (z příkladu 5) (0,8 g, 1,65 mmol) v suchém CH2CI2 (10 ml) byl přidán roztok sloučeniny F (příklad 6) (0,9 g, 4,24 mmol) v suchém CH2CI2 (10 ml) a Hiinigova báze (0,21 g, 1,65 mmol). Po míchání přes noc při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna CH2CI2 (100 ml) a promyta solankou (3x 50 ml), vysušena (MgSO4), zfiltrována a zakoncentrována za zisku hnědé pevné látky (1 g). Surová látka byla přečištěna urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu (120 g) s elucí 4 % [(1:9) NH4OH/MeOH] / 96 % CH2CI2 za zisku titulní sloučeniny G jako nahnědlé pevné látky (0,73 g, 1,18 mmol, 72 %), FAB MS 35C1 [M+lf 615,1.
Příklad 8
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-(((2-azabicyklo[2,2,l]hept-5yl)amino)acetyl)piperazin, diastereoizomery
• · • · ··· · ·· ·· · • · · • · · · · · • · · · · · • · · · • · · · ·
K roztoku sloučeniny G (příklad 7) (0,54 g, 0,88 mmol) v suchém CH2CI2 byl přidán roztok 4M HCl / dioxan (2,2 mmol). Směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti a nadbytek HCl a rozpouštědel byl odpařen za zisku titulní sloučeniny H jako její soli krystalující s 2 HCl (0,51 g, 0,88 mmol), FAB MS 35C1 [M+l]+ 515,4.
Příklad 9
2(R)-(3,4-Diehlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-(((2-(fenylmethyl)azabicyklo[2,2,1 ]hept-5-yl)amino)acetyl)piperazin, diastereoizomery
Směs sloučeniny H (příklad 8) (0,2 g, 0,34 mmol), Hiinigova báze (0,15 g, 1,2 mmol) a benzylbromid (58 mg, 0,34 mmol) v CH2CI2 (3 ml) byla míchána 2 dny při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se přidal CH2CI2 (30 ml) a směs byla promyta vodou (30 ml, 2x), vysušena (MgSCů), zfíltrována a zakoncentrována za zisku hnědé gumovité pevné látky (0,2 g). Surová látka byla přečištěna urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu (50 g) s elucí 5 % [(1:9) (NH4OH / CH3OH] / 95 % CH2CI2 za zisku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 69 až 71 °C, FAB MS 35C1 [M+l]+ 605,0, HR MS [M-H]+ vypočteno pro C34H39N4O2CI2 605,2450, nalezeno 605,2449.
Příklad 10
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-(((2-(fenylmethyl)azabicyklo[2,2,l]hept-5-yl)amino)acetyl)piperazin, diastereoizomery A a B
Sloučenina získaná z příkladu 9 byla oddělena na YMC fenylové koloně elucí s CH3OH :H2O:TFA (60:40:0,1 %) při průtokové rychlosti 0,8 ml/min. Sloučenina byla rozlišena na dvě sloučeniny s retenčními časy 7,78 min (diastereoizomer A) a 9,35 min (diastereoizomer B). Oba diastereoizomery jsou po odpaření rozpouštědla bílé pevné látky.
Příklad 11
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-(((2-(fenylmethyl)azabicyklo[2,2,l]hept-5-yl)amino)acetyl)piperazin, enantiomery 1 a 2
Diastereoizomer B získaný z příkladu 10 byl separován na koloně ChiralPak AD (Daicel) elucí směsí hexan:CH3OH:EtOH:Et2N (20:40:40:0,1) průtokovou rychlostí 0,6 ml/min. Rozdělil se na dva enantiomery s retenčními časy 10,97 min (enantiomer 1) a 12,49 min (enantiomer 2). Oba enantiomery jsou po odpaření rozpouštědla pevné látky.
Příklad 12
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-(((2-(fenylmethyl)azabicyklo[2,2,l]hept-5-yI)amino)acetyl)piperazin, enantiomery 3 a 4
Diastereoizomer A získaný z příkladu 10 byl separován na koloně ChiralPak AD (Daicel) elucí směsí hexan:CH3OH:EtOH:Et2N (20:40:40:0,1) průtokovou rychlostí 0,6 ml/min. Rozdělil se na dva enantiomery s retenčními časy 14,91 min (enantiomer 1) a 17,98 min (enantiomer 4). Oba enantiomery jsou po odpaření rozpouštědla bílé pevné látky.
Příklad 13
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-(((2-(4-acetylaminofenylmethyl)azabicyklo[2,2,1 ]hept-5-yI)amino)acetyI)piperazin, diastereoizomery
příklad 8
Analogickým způsobem ke způsobu popsanému v příkladu 9 za použití sloučeniny z příkladu 8 a 4-acetamidobenzylchloridu místo benzylchloridu byla po přečištění chromatografíí na silikagelu získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka. Teplota tání 110 až 112 °C, HRMS vypočteno pro [M+H]+ C36H42N5O3CI2 662,2665, nalezeno 662,2674.
Příklad 14
N-(4-((5-((2-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-2oxoethyl)amino)-2-azabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)methyl-2-thiazolyl)acetamid (diastereoizomery)
Analogickým způsobem ke způsobu popsanému v příkladu 9 za použití sloučeniny z příkladu 8 a 2-acetamido-4-chlormethylthiazolu místo benzylbromidu byla po přečištění chromatografií na silikagelu získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka. Teplota tání 135 až 137 °C, HRMS [M+H]+ vypočteno pro C33H39N6O3SCI2 669,2181, nalezeno 669,2186.
Příklad 15 (-)-1,1 -Dimethylethyl-2-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)~4-(dimethylbenzoyl)-1 -piperazinyl)3-oxopropyl)-1 (S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1 ]heptan-5-karboxylat
chirální enantiomer B
A • · <
• · ·
Část 1. K roztoku (+)-(3,5-dimethylbenzoyl)-3(R)-(3,4-dichlorfenyl)-piperazinu (enantiomer B) (příklad 4) (20,7 g, 57 mmol) v suchém CH2CI2 (320 ml) při -78 °C byl přidán 3brompropionylchlorid (9,8 g, 57 mmol) a Et3N (5,76 g, 57 mmol). Po 4 hodinovém míchání při -78 °C byly přidány další 3-brompropionylchlorid (0,5 ml, 4,96 mmol) a Et3N (0,5 ml, 4 mmol). Část materiálu (40 ml) byla zředěna CH2CI2 (100 ml) a promyta vodou, podobně jako v postupech popsaných v příkladu 4 za zisku brompropionylového intermediátu A jak je uveden výše. FAB MS 35C1,79Br [M+1 ]+ 498,9, 500,9.
Část 2. Zbývající část produktu výše uvedené reakce byl odpařen a bez promytí vodou vznikla hnědá pevná látka (25 g, 50,5 mmol), která byla znovu rozpuštěna v absolutním ethanolu (200 ml) a ochlazena na 0 °C. K tomuto ochlazenému roztoku byl přidán (lS,4S)-N-terc.BOC-2,5diazabicyklo[2,2,l]heptan (9,0 g, 45,5 mmol) a Et3N (4,1 g, 40,4 mmol). Roztok byl přes noc míchán při teplotě místnosti. Po ukončení reakce byl EtOH odpařen, zbytek znovu rozpuštěn v CH2C12 (500 ml) a promyt solankou (300 ml, 3x), vysušen (MgSOzi), zfiltrován a zakoncentrován za zisku nahnědlé surové látky (30 g). Surová látka byla přečištěna urychlenou sloupcovou (flash) chromatografii na silikagelu (400 g) elucí s 3 % [(1:9) (NH4OH:CH3OH)j / 97 % CH2CI2 za zisku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (15,5 g, 25,1 mmol, 55 %), teplota tání 78 až 82 °C, FAB MS 35C1 [M+l]+ 615,1, °C
Í«]D (MeOH) =-51,1°
Příklad 16 (-)-1 -(3-((1 S),4(S)-2,5-Diazabicyklo[2,2,1 ]hept-2-y 1)-1 -oxopropyl)-2(R)-(3,4dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)piperazin hydrochlorid
M HCi-dioxan
CH2CI2
•2 HCI • ·
K roztoku sloučeniny získané z příkladu 15 (14,5 g, 23,55 mmol) v CH2CI2 (25 ml) při teplotě místnosti byl přidán roztok 4M HCl / dioxan (58,8 ml, 235,2 mmol). Směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti a nadbytek kyseliny a rozpouštědel byl odpařen za zisku titulní sloučeniny jako světle žluté pevné látky, 15,5 g, teplota tání 60 až 64 °C, FAB MS 35C1 [M+l]+ 512,2, °C [a) D (MeOH) = -34,4 θ
Příklad 17
1,1 -Dimethylethyl-(2-(5-(3-(2(R)-3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-1 piperazinyl)-3-oxopropyl)-l(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)-2-oxo-l(R)fenylethyljkarbamat (enantiomer B)
K roztoku sloučeniny z příkladu 16 (0,3 g, 0,51 mmol) v CH2C12 (5 ml) byla přidána Hunigovabáze (0,23 g, 1,8 mmol), N-terc.BOC-D-fenylglycin (0,13 g, 0,51 mmol), HOBT (69 mg, 0,51 mmol) a DEC (98 mg, 0,51 mmol). Po míchání přes noc při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna CH2CI2 (50 ml), promyta vodou (30 ml, 3x), vysušena (MgSOO, zfiitrována a zakoncentrována za zisku surového produktu (0,4 g). Surová látka byla přečištěna urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu (40 g) elucí 3 % [(ΝΗζίΟΙΤΟΤΟΗ)] (1:9) / 97 % CH2CI2 za zisku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (0,25 g, 0,33 mmol, 65 %), teplota tání 120 až 122 °C, FAB MS 35C1 [M+lf 748,3.
Příklad 18
2-((R)-Amino(fenyl)acetyl)-5-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-lpiperazinyl)-3-oxopropyl)-l(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan dihydrochlorid (enantiomer
K roztoku sloučeniny z příkladu 17 (0,20 g, 0,267 mmol) v CH2CI2 (I ml) byl přidán roztok 4M HCI - dioxan (3 ml, 12 mmol). Směs byla míchána jednu hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědla a nadbytek HCI byly odpařeny za zisku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (0,19 g, 0,267 mmol), teplota tání > 210 °C, FAB MS 35C1 [M+l]+ 721,56.
Příklad 19
Podle způsobu popsaného v příkladu 17 bylo připraveno množství N-terc.BOC-D- nebo L-aminokyselinových derivátů produktu z příkladu 16 při použití N-terc.BOC~D-aminokyselin nebo N-terc.BOC-L-aminokyselin místo N-terc.BOC-D-fenylglycinu.
O
η N-terc.BOC-L-aminokyselina
N + nebo ’ N-terc.BOC-D-aminokyselina
N •2 HCI
(S) z L-aminokyseliny ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · • · · · ··· · · · · • · · · ·· ·· ··· ··· «······ · * »··· ·· ·· ·· ·· (R) z D-aminokyseliny
Aminokyselina
Teplota tání °C FAB MS 35C1 [M+l]
N-terc.BOC-L-fenylalanin -í>-CH2Ph
N-terc.BOC-L-tyrosin — %-CH2 —
N-terc.BOC-L-fenylglycin -<TPh
-^-CH2Ph
N-terc.BOC-D-fenylalanin N-terc.BOC-D-fenylglycin -<rPh
N-terc.BOC-P-2-thienyl-D-alanin N-terc.BOC-p-2-thienyl-L-alanm s M
% CH2—^^-OH
/zN \\ /)
105 až 110
134 až 136
109 až 112
N-terc.BOC-D-tyrosin
N-terc.BOC-P-(3-pyridyl)-D-alanin
N-terc.BOC-P-(2-pyridyl)-D-alanin
N:
V //
103 až 105 120 až 122
146 až 150
106 až 108
165 až 169
132 až 135
156 až 159
762.2
778.4
748.4
762.4
748.3
768.3
768.3
778,2
763,1
763.4
Příklad 20
N-terc.BOC-D- nebo L-aminokyselinové deriváty vyjmenované v příkladu 19 byly převedeny na odpovídající D- nebo L-aminokyselinové deriváty podle způsobu popsaného v příkladu 18.
(S) z L-aminokyseliny (R) z D-aminokyseliny (S) z L-aminokyseliny (R) z D-aminokyseliny ► · a • · ·
R Teplota tání °C FAB 35C1 MS [M+l]+
Aminokyselina
N-terc.BOC-L-fenylalanin CH2Ph 205 až 207 662,2
N-terc.BOC-L-tyrosin ζ~^-ΟΗ >210 678,3
N-terc.BOC-L-fenylglycin Ph 215 až 220 648,3
N-terc.BOC-D-fenylalanin - <> - CH2Ph 195 až 203 662,4
N-terc.BOC-D-fenylglycin -<J-ph >210 648,1
N-terc.BOC-p-2-thienyl-D-alanin 200 až 205 668,0
N-terc.BOC-B-2-thienyl-L-alanin 197 až 198 668,1
Í-V)
N-terc.BOC-D-tyrosin _^Ch2Zq>-Oh 210 až 220 678,2
N-terc.BOC-P-(3-pyridyl)-D-alanin 215 až 220 663,1
ý-X)
N-terc.BOC-p-(2-pyridyl)-D-alanin , N 195 až 198 663,1
Příklad 21
N-(2-(5-(3-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinylj-3oxopropyl)-1 (S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)-2-oxo-1 -fenylethyl)acetamid (enantiomer B)
Způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 17 , avšak za použití N-acetylD,L-fenylglycinu namísto N-terc.BOC-D-fenylglycinu byla získána titulní sloučenina jako bílá pánovitá látka, teplota tání 115 až 119 °C, FAB MS 35C1 [M+l]+ 690,3.
Příklad 22 (+,-)-1,1-Dimethyl ethyl-4-((2-(2-(3,4-dichlorfenyl)-1-(3,5-dimethylbenzoyl)-lpiperazinyl)-2-oxoethyl)amino)-1 -piperidinkarboxylat
99
9 9
9 9
1. NH2OH-HCI/pyridin
N
O^
2. Raney-Ni/EtOH/H2
NH2 ^o+ ·· ···· ·· ·· ♦ · · · · 9 • 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 9 9 99 9 9 nh2
O °Α+ o4o
K roztoku N-terc.butoxykarbonyl-4-piperidonu 1 (15 g, 75,3 mmol) v pyridinu (50 ml) byl přidán hydroxylamin hydrochlorid (5,23 g, 75,3 mmol). Směs byla zahřívána 1 hodinu na olejové lázni při 65 °C. Po ochlazení byl pyridin odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl přes noc sušen za vysoce sníženého tlaku za zisku pevné látky. K této pevné látce byla přidána voda (100 ml) a směs byla sonikována. Sraženina byla zfíltrována a promyta vodou, poté vysušena za vysoce sníženého tlaku za zisku oximového derivátu sloučeniny 1 (10,5 g, 65 %), FAB MS [M+l]1 215,3. Oxim (10 g, 46,67 mmol) byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (100 ml) s následným přidáním Raneyova niklu (29 g, promytého absolutním EtOH). Směs byla hydrogenována v třepačce Parr při 50 psi přes noc. Po ukončení reakce byl Raneův nikl odfiltrován (pozor, nebezpečí ohně) a filtrát byl zakoncentrován za zisku sloučeniny 2 (9,2 g, 46 mmol, 98 % výtěžek) jako oleje, který ztuhl při sušení za nízkého tlaku. FAB MS [M+l]+ 201,3.
K roztoku bromacetamidového derivátu 3 (3,0 g, 6,2 mmol) (připraveného v příkladu 3) v CH2CI2 (62 ml) při -10 °C byla přidána Hiinigova báze (1,2 ml, 6,82 mmol) a sloučenina 2 (2,48 g, 12,39 mmol). Roztok byl přes noc postupně zahřát na teplotu místnosti. Po ukončení reakce byl přidán CH2CI2 (300 ml) a směs byla promyta solankou (100 ml, 3x), vysušena MgSCU a zfíltrována. Filtrát byl odpařen do sucha za zisku světle žluté pevné látky, která byla přečištěna urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu (200 g) elucí s 5 % [(NH4OH:CH3OH)] (1:9) / CH2CI2 za zisku 71 % výtěžku titulní sloučeniny 4 jako bílé pevné látky (2,66 g, 4,4 mmol), teplota tání 78 až 81 °C, FAB MS 35C1 [M+1 ]+ 603,1, vypočteno pro C31H40N4O4CI2, C 61,69, H 6,68, N 9,28, Cl 11,74. Nalezeno: C 61,33, H 6,94, N 9,17, Cl
11,27.
Příklad 23 ·· · · ' · 4
I 4 4 4 4 » 4 · 1 • 4 4· (-)-1,1 -Dimethyl ethyl-4-((2-(2(R)-(3Í,4-dichlorfenyl)-1 -(3,5-dimethylbenzoyl)-1 piperazinyl)-2-oxoethyl)amino)-1 -piperidinkarboxylat (enantiomer B)
Využitím způsobů analogických způsobům popsaným v příkladu 22 při použití chirální bromacetamidové sloučeniny (připravené v příkladu 5) byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 72 až 75 °C, FAB I\4S 35C1 [M+l]+ 603,2, [a] °C (MeOH) =-32,80
Příklad 24 (+,-)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-1-((4ilorid piperidinylamino)acetvl)t>iperazin dihydroc n_LL 4 M HCl cF
Cl Cl
dióxan
K roztoku (+,-)-1,1 -dimethylethyl-4
HCl
O
Cl Cl ((2-(2-(3,4-dichlorfenyl)-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperazinyl)-2-oxoethyl)amino)-l-piperidinkarboxylatu (příklad 22) (2,5 g, 4,14 mmol) v CH2CI2 (20 ml) při 0°C byla přidána 4M HCl-dioxan (10,35 ml, 41,4 mmol). Směs byla míchána 1 hodinu při 0 °C a poté postupně ohřátá během 3 hodin na teplotu místnosti. Po ukončení reakce byl nadbytek HCl a rozpou štědel odpařen za zisku bledě žluté pevné látky, která byla použita bez dalšího přečištění. FAB MS 35C1 [M+1]T 503,1.
Příklad 25 (-)-2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-d imethylbenzoyl)-1 -((4piperidinylamino)acetyl)piperazin dihydrochlorid (enantiomer B)
Využitím způsobu analogického způsobu popsanému v příkladu 24, ale s použitím chirální látky získané z příkladu 23, byla získána titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka, FAB MS 35C1 [M+l ]+503,2.
»» tttt 99 99 99 9· • ♦ · · · · · ····· · · · * fc ··· 99 9 · 999999 • • 9 9 9 9 9 9 9 • fcfcfc fcfc ·· ·· ·· ♦·
1 °C [a]D ’ =-38° (MeOH)
Příklad 26
Podle způsobů popsaných v příkladu 17 bylo připraveno množství N-terc.BOC-D- nebo L-aminokyselinových derivátů produktu z příkladu 25 při použití sloučeniny z příkladu 25 a Nterc.BOC-D-aminokyselin nebo N-terc.BOC-L-aminokyselin místo N-terc.BOC-D-fenylglycinu.
HOBT/DEC
Et3N/CH2CI2
HN
-N R- -O
'>ίΎ (S) z L-aminokyseliny (R) z D-aminokyseliny
Aminokyselina R Teplota tání °C FAB MS 35i
N-terc.BOC-L-fenylalanin -f>-CH2Ph 94 až 98 750,1
N-terc.BOC-L-tyrosin - -CH2 —(ffa OH 150 až 153 766,0
N-terc.BOC-L-fenylglycin Ph 110 až 113 736,3
N-terc.BOC-L-histamin 126 až 129 740,1
N-terc.BOC-L-tryptofan H 153 až 156 789,0
N(a)-terc.BOC-L-asparagin CH2CONH2 85 až 90 717,1
N-terc.BOC-L-serin - ch2oh 105 až 108 690,1
to· toto ♦ ·· • tototo· to ·· · ·· ·· ·
to 9 ·· toto·· ♦ to * ···· to · to·
N-terc.BOC-D-fenylalanin
N-terc.BOC-D-fenylglycin
CH2Ph
Příklad 27
Ph až 101 až 99
750,4
736,2
N-terc.BOC-D- nebo L-aminokyselinové deriváty vyjmenované v příkladu 26 byly převedeny na odpovídající D- nebo L-aminokyselinové deriváty podle způsobu popsaného v příkladu 18.
(S) z L-aminokyseliny (R) z D-aminokyseliny (S) z L-aminokyseliny (R) z D-aminokyseliny
Aminokyselina
L-fenylalanin
L-tyrosin
L-fenylglycin
L-histamin
Teplota tání °C FAB MS 35C1 [M+l ]+ nebo HRMS 35C1 [M+IT|+
L-tryptofan •CH2Ph
200 až 210 vypočteno 650,2665
nalezeno 650,2672
215 až 218 vypočteno 665,2536
nalezeno 665,2537
200 až 210 636,3
222 až 226 vypočteno 640,2570
nalezeno 640,2578
218 až 222 vypočteno 689,2774
nalezeno 689,2766
4· • · • 4 ··*· • 4 4 4 4 4 4 · · .4 • 4 · 4 · · 4 4 4 4 « • 444 44 44 444444
4*4444· · *
4444 44 44 ·· *· 44
64
L-asparagin -ξ ch2gonh2 190 až 200 vypočteno nalezeno 617,2410 617,2405
L-serin -%-ch2oh 200 až 210 vypočteno 590,2301
D-fenylalanin -<)-CH2Ph 210 až 220 nalezeno 650,3 590,2205
D-fenylglycin -<] Ph >210 636,1
Příklad 28
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-(l-oxo-3-(5-fenylsulfonyl)-2,5diazabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)propyl)piperazin
K roztoku sloučeniny získané z příkladu 16 (206 mg, 0,35 mmol) v CH2C12 (4 ml) byla přidána Hunigova báze (0,18 g, 1,4 mmol) a fenylsulfonylchlorid (70 mg, 0,39 mmol). Roztok byl míchán pod dusíkem při teplotě místnosti. Po ukončení reakce byla reakční směs zředěna CH2CI2 (40 ml) a promyta vodou (30 ml, 3x), vysušena (F^SCú), zfiltrována a zakoncentrována za zisku bílé pevné látky. Surová látka byla přečištěna urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu (40 g) elucí s 4 % [ (NH4OH.CH3OH)] (1 .'9) / 96 % CH2CI2 za zisku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. Teplota tání 93 až 95 °C, FAB MS 35C1 [M+l]4 655,2.
Příklad 29 • φ · φ
• φ • · · · • · « • · « ►··· φφ
-(1 -(Kyanimino)-1 -methylthio)-2-(3 - (2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5dimelhylbenzoyl)-1 -piperazinyl)-3-oxopropyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1 jheptan
Hiinigova báze ch2ci2
HCl
SCH3 z příkladu 16
Stupeň 1. K roztoku sloučeniny z příkladu 16 (1,0 g, 1,7 mmol) v CH2CI2 (100 ml) byla přidána Hiinigova báze (0,621 ml, 3,57 mmol). Po 15 minutovém míchání při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna CH2CI2 (100 ml), promyta solankou (30 ml, 3x), vysušena (MgSO4), zfiltrována a zakoncentrována za zisku sloučeniny A (0,7 g, 11,9 mmol, 70 %) jako bílé pevné látky.
Stupeň 2. Směs sloučeniny A (0,5 g, 0,85 mmol) v absolutním EtOH (5 ml) a dimethyl-Nkyandithioiminu (150 mg, 0,93 mmol) byla přes noc zahřívána pod dusíkem na olejové lázni při 80 °C. Po ukončení reakce byl reakčním roztokem probubláván dusík a EtOH byl odpařen za sníženého tlaku za zisku oleje, který byl přečištěn urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu (100 g) elucí s 5 % [ (NH4OH:CH3OH)j (1:9) / 95 % CH2CI2 za zisku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. Teplota tání 91 až 93 °C, FAB MS 35C1 [M+1J+ 613,2.
Příklad 30
5-(l -(Kyanimino)- l-fenylaminomethyl)-2-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5dimethylbenzoyl)-1 -piperazinyl)-3-oxopropyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1 jheptan
• « • · »· ► 0 *
I 0 · 0 0
Směs sloučeniny B (příklad 29) (0,2 g, 0,326 mmol) v K2CO3 v DMF a anilinu (0,06 ml, 0,652 mmol) se zahřívá pod dusíkem na olejové lázni při 80 °C. Produkt se přečistí
Příklad 31
5-(l-(Kyanimino)-l-fenylmethylaminomethyl)-2-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5dimethylbenzoyl)-1 -piperazinyl)-3-oxopropyl-2,5-diazabieyklo[2,2,1 jheptan
Směs sloučeniny B (příklad 29) (0,2 g, 0,326 mmol) v K2CO3 v DMF a benzylaminu (0,071 ml, 0,652 mmol) se míchá pod dusíkem při 80 °C. Produkt se přečistí.
Příklad 32
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-1 -((6-(fenylmethyl)-2azabicyklo[2,2,2]okt-6-yl)methylamino)acetyl)piperazin
« tt ·· • · · · • ♦ ··· ·· ·· • · · · ♦ · · · • · · · · · · ·*·« «· ·· ·· • * «· ··
Titulní sloučenina se připraví podle výše uvedeného schématu použitím intramolekulární
1,3-dipolární cykloadice nitronů na olefiny (Chem. Comm., 874 (1984)) za zisku polycyklických isovazolidinů 1 a 2. Sloučenina 1 se převede na sloučeninu 3 hydrogenací sloučeniny 1 a chráněním dusíku terc.BOC anhydridem. Převeď sloučeninu 3 na titulní sloučeninu 9 použitím způsobů analogických způsobům popsaným v příkladech 6, 7, 8 a 9.
Příklad 33
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-((6-(fenylmethyl)-6-
2) (BOC)2O
CH2C12
Μ ··«· ·» »· ♦ 4*4 4 4 4 4 • 4 ··· 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 44 444444 • •4 * 4 < 4 · ·
4444 44 44 44 44 44
ch2ci2
4Μ HCl-dioxan
-- >CH2C12
'/ VBr
Ph N
Hunigova báze CH2C12
Titulní sloučenina se připraví podle výše uvedeného schématu použitím intramolekulární
1,3-dipolární cykloadice nitronů na olefiny (Chem. Comm., 874 (1984)) za zisku polycyklických isovazolidinů 1 a 2. Sloučenina 2 se převede na sloučeninu 3 hydrogenací a chráněním dusíku terč.BOC anhydridem. Převeď sloučeninu 3 na titulní sloučeninu 9 použitím způsobů analogických způsobům popsaným v příkladech 6, 7, 8 a 9.
Příklad 34
Methyl-(l(R)-((5-(-3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-3oxopropyl)-l(S),4(S)-2,5-díazabicyklo[2,2,l ]hept-2-yI)karbonyl-2-fenyl)karbamat (enantiomer B)
K roztoku sloučeniny (1) z příkladu 20 (74 mg, 0,1 mmol) v CH2C12 (2 ml) byla přidána
Hunigova báze (56 μΐ, 0,32 mmol) a methylchlorformiat (8 μΐ, 0,103 mmol). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Po ukončení reakce byl přidán CH2C12 (5 ml) a směs byla promyta solankou (2 ml, 2x), vysušena (MgSCb), zfiltrována a odpařena do sucha. Surová látka byla *9
Μ · • · · ι ·* • · · • · ··· ·· ·»·· » « >
♦ · • · • · · ··«· Β· • 9 1 9
11 «
• 9 11 přečištěna urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu elucí s 5 % [(NH4OH:CH3OH)] (1:9) / 95 % CH2CI2. Titulní sloučenina byla získána jako bílá pevná látka. Všechny další analogy byly připraveny právě popsaným způsobem za použití odpovídajících
Y
Teplota tání, °C HR MS 35C1 [M+l f
vypočteno nalezeno
^-ch3 102 až 105 720,2720 720,2710
ch3ch3 95 až 98 734,2876 734,2870
-k 94 až 97 748,3033 748,3049
94 až 96 746,2876 746,2888
95 až 97 762,3189 762,3175
Příklad 35
N-(l(R)-((5-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-3oxopropyl)-l(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)karbonyl-2-fenylethyl)-N'methylmočovina (enantiomer B)
Titulní sloučenina se získala jako pevná bílá látka způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 34 při použití methylisokyanatu namísto methylchlorformiatu. Všechny další analogy byly připraveny metodou podle způsobu popsaného v příkladu 34 při použití vhodných isokyanatových činidel. Fyzikální data těchto sloučenin jsou uvedena v následující tabulce.
• 2 HCI
CH3
-[>- ch2ch3
-k
-O
Příklad 36 to· to··· ·· ·· ·· ·· ·· · to to · · · to · • · · · toto· · · · · • ···*··· ··· ··· • t · toto · · to · ···· ·· ·· ·· toto toto
Teplota tání, °C HRMS 35C1 [M+lf
vypočteno nalezeno
156 až 160 719,2879 719,2872
112 až 115 733,3036 736,3028
145 až 148 747,3192 747,3198
160 až 165 747,3192 747,3182
150 až 154 761,3349 761,3346
125 až 128 761,3349 761,3339
112 až 114 833,3560 833,3547
140 až 143 847,3717 847,3716
125 až 128 805,3247 805,3248
125 až 127 787,3505 787,3505
5-(3-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-3-oxopropyl)-22(R)-(((methylamino)karbonyl)amino)-l-oxo-3-(2-thienyl)propyl)-l(S),4(S)-2,5diazabicyklo[2,2,l jheptan (enantiomer B)
·· ft··· ·· ·· ·· ·· ·· · ··· ft ft · · • · · · ··· · · · · ft ··· ·· ·· ··· ··· ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
Použitím způsobů analogických způsobům popsaným v příkladech 17, 18,19 a 35 za použití N-terc.BOC-D-thienylalaninu namísto N-terc.BOC-D-fenylglycinu v příkladu 17 byla po urychlené sloupcové (flash) chromatografii na silikagelu získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 120 až 130 °C, HR MS 35C1 [M+l]+vypočteno 725,2444, nalezeno 725,2452.
Příklad 37
2-(3-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-3-oxopropyl)-5(2-((imino(methylamino)methyl)amino)-l-oxo-3-fenylpropyl)-l(S),4(S)-2,5diazabicyklo[2,2,1 jheptan
•2 HCl
NH h3csH nhch
HX
E13N / EtOH DMAP reílux
i.iur-u.
K roztoku sloučeniny 1 (z příkladu 20) (200 mg, 0,301 mmol) v absolutním ethanolu (EtOH) (2 ml) byl přidán hydrogenjodid 1,2-dimethyl-2-isothiomočoviny (77 mg, 0,33 mmol), Et3N (126 pl, 0,9 mmol) a N,N-dimethylpyridin (5 mg). Směs byla pod refluxem 7 dní. Po ukončení reakce byl EtOH odpařen a zbytek byl zředěn CH2CI2 a promyt solankou (30 ml, 3x), vysušen (MgSO4), zfiltrován a odpařen do sucha. Surová látka byla přečištěna urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu elucí s 9 % [ (NH4OH.CH3OH)] (1:9)/ 91 % CH2CI2· Titulní sloučenina byla získána jako světle žlutá pevná látka, teplota tání 74 až 78 °C, FABMS 35C1 [M+l]+690,2.
Příklad 38 • · • ·· ·
5-(3-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-3-oxopropyl)-22(R)-hydroxy-1 -oxo-3-fenylpropyl)-1 (S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1 jheptan (enantiomer B)
Analogickým způsobem způsobu popsanému v příkladu 17 při použití D-(+)-3fenylmléčné kyseliny namísto N-terc.BOC-D-fenylalaninu byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 90 až 95 °C, FAB MS 35C1 [M+l]+ 663.
Příklad 39
5-(3-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-3-oxopropyl)-22(S)-hydroxy-1 -oxo-3-fenylpropyl)-1 (S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1 jheptan (enantiomer B)
Způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 17 při použití L-(-)-3fenylmléčné kyseliny namísto N-terc.BOC-D-fenylalaninu byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 100 až 105 °C, FAB MS 35C1 [M+l j+ 663.
Příklad 40 • · · · · · ·· ·· ·· ··
2-(2(S)-(Kyanmethoxy)-l-oxo-3-fenylpropyl)-5-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5dimethylbenzoyl)-1 -piperazinyl)-3-oxopropyl)-1 (S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1jheptan (enantiomer B)
K roztoku produktu příkladu 39 (129 mg, 0,195 mmol) v suchém DMF (1,0 ml) při 0 °C byl přidán 60 % NaH (8,6 mg, 0,211 mmol). Po 20 minutovém míchání při 0 °C byl přidán bromacetonitril (15 ml, 0,211 mmol). Po 2 hodinovém míchání při teplotě místnosti byla reakce ukončena vodou (2 ml). Směs byla zředěna EtOAc (200 ml) a extrahována solankou (50 ml, 3x), vysušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena za zisku žluté pevné látky. Surová látka byla přečištěna urychlenou sloupcovou (flash) chromatografíí na silikagelu elucí s 6 % [(NH4OI-ECH3OH)] (1:9) / 94 % CH2CI2 za zisku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 70 až 73 °C, FAB MS 35C1 [M+lf 702.
Příklad 41
2-(2(R)-(Kyanmethoxy)-l-oxo-3-fenylpropyl)-5-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5dimethylbenzoyl)-1 -piperazinyl)-3-oxopropyl)-1 (S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1 jheptan (enantiomer B)
NaH / DMF
BrCH2CN
Ph
CN
Ph ·· ·· ·· • · · · · · • ··· · · · · • · · · ··· ··· • · · · ·
Způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 40 při použití sloučeniny z příkladu 38 namísto sloučeniny z příkladu 39 byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka, teplota tání 50 až 53 °C, FAB MS 35C1 [M+l]+ 663.
Příklad 42
2-(2(R)-2-(Aminohydroxyimino)ethyl)-l-oxo-3-fenylpropyl)-5-(3-(2(R)-(3,4dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-3-oxopropyl)-l(S),4(S)-2,5diazabicyklo[2,2,1 jheptan
K roztoku produktu z příkladu 41 (98,0 mg, 0,113 mmol) v absolutním EtOH (3,5 ml) byl přidán 1M KOH-CH3OH (0,566 ml, 0,569 mmol) s následným přidáním H2NOH . HCl (39,2 mg, 0,569 mmol). Směs byla 4 hodiny pod dusíkem zahřívána na 60 °C. Po ochlazení byla rozpouštědla odpařena a zbytek byl znovu rozpuštěn v CH2CI2 (100 ml), promyt nasyceným NaHCO.3 (30 ml, 2x), vysušen (MgSCL), zfiltrován a odpařen do sucha. Surová látka byla přečištěna urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu elucí s 5 % [(NIHOI-hCIHOH)] (1:9)/ 95 % CH2CI2 za zisku titulní sloučeniny (40 mg, 0,054 mmol, 48 % výtěžek) jako bílé pevné látky, teplota tání 100 až 105 °C, FAB MS 35C1 [M+l j+ 735.
Příklad 43 (l(R)-((5-(3-(2(R)-3,4-DichlorfenyI)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-3oxopropyl)-1 (S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)karbonyl)-2-fenylethyl)methylkarbamat
CH-,Ν-ΟΟ ch2ci2
K roztoku produktu z příkladu 38 (100 mg, 0,15 mmol) v CH2CI2 (2 ml) byl přidán methylisokyanat (12,5 μΐ, 0,21 mmol) a N,N-dimethylaminopyridin (4,5 mg, 0,037 mmol).
Směs byla při teplotě místnosti míchána několik dnů. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl přečištěn urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu elueí s 5 % [(NFBOHiCHjOH)] (1:9) / 95 % CH2CI2 za zisku titulní sloučeniny (85 mg, 0,118 mmol, 79 % výtěžek) jako bílé pevné látky, teplota tání 60 až 62 °C, FAB MS 35C1 [M+l]+ 720.
Příklad 44 (l(S)-((5-(3-(2(R)-3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-3oxopropyl)-l(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)karbonyl)-2-fenylethyl)methylkarbamat (enantiomer B)
• · · · • · · · • · ···· · · • · · · · • · · · ··
Způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 43 při použití sloučeniny z příkladu 39 namísto sloučeniny z příkladu 38 byla po přečištění chromatografii na silikagelu získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka ve 42 % výtěžku, teplota tání 87 až 90 °C, HRMS 35C1 [M+l]+, vypočteno pro C38H44N5O5CI2 720,2720, nalezeno 720,2716.
Příklad 45
2-(2(S)-Methoxy-l-oxo-3-fenylpropyl)-5-(3-(2(R)-3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-3-oxopropyl)-l(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan
K roztoku produktu z příkladu 39 (100 mg, 0,15 mmol) v DMF (1 ml) při 0 °C byl přidán 60 % NaH v minerálním oleji (7,2 mg, 0,18 mmol). Po 20 minutovém míchání při 0 °C byl přidán CH3I (11 μΐ, 0,18 mmol) a při 0 °C bylo 30 minut pokračováno v míchání. Reakční směs byla zředěna EtOAc (100 ml) a, promyta solankou (30 ml, 2x), vysušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena za zisku pevné látky. Produkt byl přečištěn urychlenou sloupcovou (flash) chromatografii na silikagelu elucí s 5 % [(NH4OH:CH3OH)j (1:9) / 95 % CffCf. Teplota tání 102 až 104 °C, HRMS 35C1 [M+l]+, vypočteno pro C37H43N4O4CI2 677,2661, nalezeno
677,2662.
Příklad 46 (1 R,4R)-1,1 -Dimethylethyl-5-hydroxy-2-azabicyklo[2,2,1 ]heptan-2-karboxylat-(5) a (1 S,4S)-1,1 -dimethylethyl-5-hydroxy-2-azabicyklo[2,2,1 ]heptan-2-karboxylat (7)
5
OH
Η ο
b (-) (1R,4S) - η
Příprava sloučenin (5) a (7) byla popsána v příkladu 6 (stupně 1, 2 a 3) s výjimkou
OH použití chirálního (1S, 4R) nebo (IR, 4S)-2-azabicyklo[2,2,l]hept-5-en~3-onu (la) nebo (lb) jako výchozích látek
Příklad 47 (Exo)-l,l-dimethylethyl-5-(2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-lpiperazinyl)-2-oxoethoxy)-1 (R),4(R)-2-azabicyklo[2,2,1 ]heptan-2-karboxylat (enantiomer B)
K roztoku sloučeniny (5) z příkladu 46 (1,1 g, 5,2 mmol) v THF (20 ml) byl přidán 60 % NaH v minerálním oleji (0,23 g, 5,7 mmol). Směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti a po kapkách byl pod dusíkem přidán roztok bromsubstituovaného intermediátů (z příkladu 5) v THF (5 ml). Po míchání přes noc při teplotě místnosti byla reakce ukončena nasyceným NH4CI (100 ml) a směs byla extrahována CH2CI2 (70 ml, 3x), vysušena (I^SCL), zfíltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku za zisku světle hnědého oleje (3,8 g). Surový produkt byl separován urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu (150 g) elucí s 2,5 % [(N^OFkCHjOH)] (1:9)/ 97,5 % CH2CI2 za zisku titulní sloučeniny (2,6 g) jako světle žluté pevné látky, teplota tání 91 až 93 °C, FAB MS 35C1 [M+l]+ 616, HRMS vypočteno pro C32H40N3O5CI2,35C1[M+1]+616,2345, nalezeno 616,2340.
Příklad 48 ·· · · · · ·· ' · · · · · · • » '· «··' · ·· · • Λ · · · · · · · · ·
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-(((exo-l(R),4(R)-2azabicyklo[2,2,1 ]hept-5-yl)oxy)acetyl)piperazin hydrochlorid (enantiomer B)
K roztoku produktu z příkladu 47 (2,5 g, 4,05 mmol) v CH2CI2 (3 ml) byla přidána 4M HCl/dioxan (10 ml). Po 1 hodinovém míchání při teplotě místnosti byla reakční směs odpařena za zisku titulní sloučeniny (ve formě hydrochloridu) jako světle žluté pevné látky (2,2 g, 4,05 mmol), FAB MS 35C1 [M+lf 516.
benzylhalogenidy
Hiinigova báze CH2C12
Způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 9 při použití sloučeniny z příkladu 48 a benzylbromidu nebo substituovaného benzylchloridu byly připraveny následující sloučeniny jako pevné látky.
Y Teplota tání, °C Vypočteno MS HRMS35C1 [M+l]+
0 67 až 69 606,2290 606,2298
0 %NH ch3 114 až 116 663,2505 663,2502
0 107 až 109 663,2505 663,2496
y .ch3 O N H
• · « ·
Příklad 50 • · ·
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyI)-l-(((exo-2-(3-thienylmethyl)-l(S),4(S)-
Chirální (1S,4S) analog 2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-(((exol(S),4(S)-2-azabicyklo[2,2,l]hept-5-yl)oxy)acetyl)piperazin (enantiomer B) hydrochloridu byl připraven analogickými způsoby ke způsobům popsaným v příkladech 47 a 48 při použití sloučeniny 7 z příkladu 46. K roztoku této sloučeniny (1S,4S) (0,17 g, 0,3 mmol) v CF3CH2OH (3 ml) byla přidána Hiinigova báze (35 mg) a 3-thiofenkarboxaldehyd (50 mg, 0,45 mmol). Po 2 hodinovém míchání při teplotě místnosti byl přidán NaBH3CN (37 mg, 0,6 mmol). Reakční směs se míchala další 2 hodiny při teplotě místnosti a poté byla reakce ukončena nasyceným NaHCCU (30 ml) a směs byla extrahována CH2CI2 (30 ml, 2x). Spojené CH2CI2 extrakty byly vysušeny (Na2SCU), zfiltrovány a odpařeny za zisku surové gumovité pevné látky (0,17 g). Po přečištění urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu (30 g) elucí s 3 % [(NH4OH:CH3OH)j (1:9)/ 97 % CH2CI2 byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 72 až 74 °C, HRMS 35C1 [M+l]+ vypočteno pro C32H36N3O3Cl2S 612,1854, nalezeno 612,2502,
Příklad 51
ben/ylhalogenidy Hiinigova báze
CH2C12 r nebo CF3CH2OH Hiinigova báze NaBHiCN (1S.4S)
(1S.4S) ·· · · • 4 · · • 0 0 · • 0 4 · 0· · • · · » · 0 ·
00·0 «0 0· ··
0 <0 00
Použitím analogických způsobů ke způsobům popsaným v příkladech 9,49 nebo 50, ale při použití chirální (1S,4S) hydroehloridové soli namísto (1R,4R) hydrochloridové soli z příkladu 48 byly získány následující sloučeniny jako pevné látky. Všechny sloučeniny byly přečištěny urychlenou sloupcovou (flash) chromatografii na silikagelu.
Y Teplota tání, °C Vypočteno MS HRMS 35C1 [M+l]+
ó 70 až 72 606,2290 606,2288
°^NH ch3 116až 118 663,2505 663,2502
Ή 71 až 73 625,2348 625,2357
'£> 72 až 74 612,1854 612,1862
Příklad 52
l,l-Dimethylethyl-3-exo-hydroxy-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-karboxylat (3) a 1,1dimethylethyl-3-endo-hydroxy-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-karboxylat (4)
O
K roztoku N-benzyl-3-oxo-8-azabicyklo[3,2,l]oktanu (20 g, 93 mmol) v EtOAc (220 ml) byly přidány terc.BOC anhydrid (24,2 g, 112 mmol) a 20 % Pd(OH)2/C (4g). Směs byla podrobena hydrogenolýze při 38,5 psi. Po ukončení reakce byl katalyzátor odfiltrován a filtrát odpařen za zisku pevného surového produktu (21 g). Surová látka (19 g, 84 mmol) byla rozpuštěna v CH3OH (100 ml) a po částech byl při 0°C přidán NaBPLi (4,8 g, 127 mmol).
·· « • · · • fc fc · • fcfcfc • · · « fc· · ·· • · • · fcfc
Reakční směs byla míchána při O °C a postupně zahřáta na teplotu místnosti. Po 3 hodinách byla reakce ukončena octovou kyselinou (8 ml) a CH3OH byl odpařen. Zbytek byl znovu rozpuštěn v CH2CI2 (300 ml) a promyt nasyceným roztokem NaHCO3, vysušen (Na2SO4), zfiltrován a odpařen za zisku pevné látky. Surová látka byla přečištěna urychlenou sloupcovou (flash) chromatografíí na silikagelu (400 g) elucí s 25 % EtOAc / hexan za zisku exosloučeniny 3 (9,8 g, 43,1 mmol, 51,4 %) a endosloučeniny 4 (5 g, 22 mmol, 26,2 %) jako bílých pevných látek.
Příklad 53 (Exo)-l ,1 -dimethylethyl-3-(2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l piperazinyl)-2-oxoethoxy)-8-aza[3,2, l]oktan-8-karboxylat (enantiomer B)
Ί1 v w _ O,
O
O
.Λ
NaH / THF Cl Cl
N
O
CL
CI^^O’^'·'' 52 ~ exo
Způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 47, ale při použití sloučeniny 3 z příkladu 52 namísto sloučeniny 5 z příkladu 46 byla po urychlené sloupcové (flash) chromatografii na silikagelu získána titulní sloučenina jako bílá pěnovitá látka, teplota tání 85 až 87 °C, FAB MS 35C1 [M+l]+ 630.
exo o^°
Příklad 54
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-(((exo-8-aza[3,2,l]okt-3yl)oxy)acetyl)piperazin (enantiomer B) hydrochlorid
o
..A N O exo
Způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 48, ale při použití sloučeniny z příkladu 53 namísto produktu z příkladu 47 byla získána titulní sloučenina jako bílá pěnovitá látka ve formě hydrochloridu, FAB MS 35C1 [M+l]+ 530.
Příklad 55 • A ·««· • · 4 · · • · · · ·· » » ·♦ • · « • 4 4 4 ·
J. . · • 4 · • 4 « * • · ♦ · • 4 4 4 • 4 4 4
O
Cl
Cl ů
br í:
HCI benzylhalogenidy Hunigova báze
CH2C12 r nebo CF3CH2OH Hiinigova báze
O
Cl
Cl
6Γ exo NaBH3CN exo
Použitím způsobů analogických způsobům popsaným v příkladech 9,49 nebo 50, ale s použitím produktu z příkladu 54 namísto produktu z příkladu 48 byly získány následující sloučeniny. Všechny sloučeniny uvedené v seznamu níže byly přečištěny urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu.
Y I Teplota tání, °C MS vypočteno HRMS Cl35 [M+l]
ó x\ 79 až 81 620,2447 620,2439
9 NH ch3 115 až 117 677,2661 677,2648
sď 75 až 77 626,2011 626,2008
78 až 80 639,2505 639,2500
li Ί 115 až 117 677,2661 677,2676
° nhch3
Příklad 56 (Endo)-1,1-dimethylethyl-3-(2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-lpiperazinyl)-2-oxoethoxy)-8-aza[3,2,l]oktan-8-karboxylat (enantiomer B)
endo toto · · · φ ♦ toto to · to toto · · • to· « • toto · • to to·
Použitím způsobů analogických způsobům popsaným v příkladech 47 a 53 při použití endosloučeniny 4 (příklad 52) namísto exosloučeniny 3 (příklad 52) byla přečištěním urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu připravena titulní sloučenina jako pevná látka, teplota tání 85 až 87 °C, FAB MS 35C1 [M+l]+ 630.
Příklad 57
2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-1 -(((endo-8-aza[3,2,1 jokt-3yl)oxy)acetyl)piperazin (enantiomer B) hydrochlorid
Způsobem analogickým způsobu z příkladu 48 při použití endosloučeniny připravené v příkladu 56 namísto exosloučeniny (příklad 47) byla připravena titulní sloučenina jako pevná látka, FAB MS 35C1 [M+l]+ 530.
Příklad 58
benzy lhalogenidy Hiinigova báze ch2ci2 t nebo CF3CH2OH Hunigova báze NaBH3CN
Analogickými způsoby ke způsobům popsaným v příkladech 9, 49 a 50 při použití endosloučeniny připravené v příkladě 57 namísto exosloučeniny (příklad 54) byly připraveny následující sloučeniny jako pevné látky, které byly přečištěny urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu.
Y Teplota tání, °C MS vypočteno HRMS 33C1 [M+l j+ až 81
620,2447
620,2439
«4 ·«*« • 0 0
0000 »0
4 0-» • 4 0
0 0*0 • · 0 0 0 « 0 0 0 *4 40 • 0 0 0
0 0 0 • 0 0 0 0 0 0
0 0 4 4 0
Ο-n
O^NHCH3
115 až 117 677,2661 677,2648
75 až 77 626,2011 626,2008
78 až 80 639,2505 639,2500
115 až 117 677,2661 677,2676
Příklad 59
N-l(R)-((5-(3-(2(R)-(3,4-DichlorfenyI)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-3oxopropyl)-1 (S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)karbonyl)-2-fenylethyl)methylsulfonamid (enantiomer B)
CH3SO2CI Et3N / CH2CI2
Ph
K roztoku produktu z příkladu 16 (130 mg, 0,176 mmol) v CH2CI2 (3,5 ml) byla přidána Htinigova báze (0,1 ml, 0,58 mmol) následovaná přidáním CH3SO2CI (15 μί, 0,194 mmol). Reakční směs byla míchána 1,4 hodiny při teplotě místnosti, zředěna CH2CI2 (200 ml) a promyta solankou (50 ml, 3x), vysušena (MgSCL), zfiltrována a zakoncentrována za zisku pevné látky. Produkt byl přečištěn urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu elucí s 5 % [(NH4OH:CH3OH)] (1:9) / 95 % CH2CI2 za zisku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 110 až 115 °C, HRMS 35C1 [M+l f vypočteno pro C37H44N5O5CI2S 740,2440, nalezeno 740,2443.
Příklad 60 φφ φφ ♦ Φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ φφ ·«»' • · φ • φ φ φ φ φ » φφφφ φφ • φ φ φ φφφφ φ φ φ φ • φ φ φ ♦ · φφ
2-(2(R)-(Kyanmethylamino)-l-oxo-3-fenylpropyl)-5-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5dimethylbenzoyl)-1 -piperazinyl)-3-oxopropyl)-1 (S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1 jheptan
K roztoku produktu z příkladu 16 (300 mg, 0,408 mmol) v THF (6 ml) byl přidán ΕΐβΝ (0,199 ml, 1,43 mmol) následovaný přidáním BrCHzCN (30 pl, 0,428 mmol) a 4 Á částic molekulového síta. Reakční směs byla 4 dny zahřívána na 60 °C. Po ochlazení bylo molekulové síto odfiltrováno a filtrát odpařen. Zbytek byl zředěn CH2CI2 (200 ml), promyt solankou (50 ml, 3x), vysušen (MgSO4), odfiltrován a zakoncentrován za zisku pevné látky. Produkt byl přečištěn urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu elucí s 5 % [(NH4OH:CH3OH)j (1:9) / 95 % CH2CI2 a titulní sloučenina byla získána jako světle žlutá pevná látka, teplota tání 87 až 90 °C, FABMS 35C1 [M+l ]+ 701.
Příklad 61
2-(2(R)-((2-(Aminohydroxyimino)ethyl)amino)-l-oxo-3-fenylpropyl)-5-(3-(2(R)-(3,4dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-3-oxopropyl)-l(S),4(S)-2,5diazabicyklo[2,2,1 jheptan
Ph
Ph φφ φφ φ φ φ ♦ φ
φ
I ♦ « ΦΦΦΦ • φ φ φ φ • φ φφφ ΦΦΦΦ φ • ΦΦΦ φφ φφ φφ φφ φφ
Použitím analogického způsobu ke způsobu popsanému pro příklad 42 při použití sloučeniny z příkladu 60 namísto produktu z příkladu 41 byla po urychlené (flash) chromatografn na silikagelu získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 75 až 78 °C, HRMS 35C1 [M+1 ]+ vypočteno pro 734,2988, nalezeno 34,2989.
Příklad 62 (+,-)-2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-(((endo-2-((3,5-dimethyl-4isoxazoyl)methyl)-2-azabicyklo[2,2,l]hept-5-yl)amino)acetyl)piperazin (z enantiomerů B) Stupeň 1:
Směs sloučeniny (D) z příkladu 6 (3,01 g, 14 mmol), benzylaminu (1,56 ml, 14 mmol) a NaBHjCN (1,76 g, 24 mmol) v CF3CH2OH (16 ml) byla míchána přes noc pod dusíkem při teplotě místnosti. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v EtOAc (150 ml), promyt nasyceným roztokem NaHCO3 (150 ml, 2x), vysušen (Na2SO4), zfiltrován a odpařen za zisku produktu jako hnědého oleje. Produkty byly přečištěny urychlenou sloupcovou (flash) chromatografn' na silikagelu elucí s 2 % NH3-CH3OH v CH2CI2 za zisku endosloučeniny FABS [M+l]+ 35C1 303,3 a exosloučeniny FABS [M+l]+ 35C1 303,3.
Stupeň 2:
205? PdíOHF/C --
• HCl
MeOH / HCl
4« 44 » 4 4 <
I 4 4 « «*«·
4 4
Roztok endosloučeniny ze stupně 1 (1,73 g, 5,4 mmol) v CH3OH (40 ml) byl smíchán s 0,8 M HC1 (2 ml, 1,6 mmol) a 20 % Pd(OH)2/C (0,6 g) a byl podroben hydrogenolýze při 50 psi po 4 dny. Po ukončení reakce byl katalyzátor odfiltrován a filtrát odpařen za zisku produktu jako světle zeleného oleje (1,2 g), který byl užit v dalším stupni bez přečištění, FABMS 35C1 [M+l]+ 212,8.
Stupeň 3:
K roztoku bromacylového derivátu z příkladu 5 (1,94 g, 4 mmol) v CH2CI2 (5 ml) byla přidána endosloučenina ze stupně 2 (1,14 g, 5 mmol). Směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Po ukončení reakce byla směs zředěna CH2CI2 (100 ml), promyta solankou (50 ml, 4x), vysušena (Na2SO4), zfiltrována a odpařena za zisku produktu jako hnědého oleje. Produkt byl přečištěn urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu elucí s 3,5 % [(NHziOH:CH3OH)] (1:9) / 96,5 % CH2CI2 za zisku produktu jako žluté pevné látky (1,4 g), teplota tání 96 až 98 °C, FABMS 35C1 [M+1 f 615,3.
K roztoku produktu ze stupně 3 (1,25 g, 2,03 mmol) v CH2CI2 (2 ml) byl přidán roztok
4M HCl-dioxan (6 ml, 24 mmol). Směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti, poté byl nadbytek HC1 odpařen za zisku žluté pevné látky (1,2 g), FABMS 35C1 [M+l]+ 515,1.
Β* ' ♦♦ • ΒΒΒ • ΒΒΒΒ
ΒΒ • Β Β
Β Β Β
Stupeň 5:
I endo Η
·· ΒΒΒΒ
Β
ΒΒΒΒ
Směs produktu ze stupně 4 (0,15 g, 0,255 mmol) v CH2C12 (4 ml), Hunigovy báze (0,12 g, 0,9 mmol) a 4-chlormethyl-3,5-dimethylisoxazolu (37 mg, 0,255 mmol) byla míchána pod dusíkem 3 dny při teplotě místnosti. Po ukončení reakce byla reakční směs zředěna CH2C12 (40 ml), promyta solankou (30 ml, 3x), vysušena (Na2SO4), zfiltrována a odpařena za zisku produktu jako hnědého oleje. Produkt byl přečištěn urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu elucí s 5 % [(NH4OH:CH3OH)] (1:9) / 95 % CH2C12 za zisku žluté pevné látky (1,4
g), teplota tání 78 až 80 °C, FABMS 35CI [M+lf 624,2, HRMS 35C1 [M+lf vypočteno pro C33H4oN503C13 624,2508, nalezeno 624,2506.
Příklad 63
1,1-Dimethylethyl-( 1 (R)-((endo-5-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl·)l-piperazinyl)-2-oxoethyl)amino)-2-azabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)karbonyl)-2-fenylethyl)karbamat (racemická směs z enantiomeru B)
Ph
Analogickým způsobem ke způsobu popsanému pro příklad 17 při použití N-terc.BOCD-fenylalaninu namísto N-terc.BOC-D-fenylgiycinu a produktu z příkladu 62, stupeň 4 namísto produktu z příkladu 16 byla po urychlené sloupcové (flash) chromatografíi na silikagelu získána φ φ φ · • φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ • Φ φ φφφ • φ φ φ
φ • ΦΦΦ φ» φφ • φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ • φ φφ titulní sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 112 až 114 °C, HRMS 35C1 [M+1 ]+ vypočteno pro C41H50N5O5CI2 762,3189, nalezeno 762,3188.
Příklad 64
Endo-2-(2(R)-amino-l-oxo-3-fenylpropyl)-5-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5dimethylbenzoyl)-1 -piperazinyl)-2-oxoethyl)amino)-2-aza[2,2,1 Jheptan dihydrochlorid (enantiomer B)
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému pro příklad 18 při použití sloučeniny získané z příkladu 63 namísto produktu z příkladu 17 byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka, teplota tání > 200 °C, HRMS 35Ci [M+l]4 vypočteno pro C36H42N5O3CI2 662,2665, nalezeno 662,2645.
Příklad 65 l,l-Dimethylethyl-3-((fenylmethyl)amino)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-karboxylat (endo a exo formy) <2^ NH2 ZNaBH3CN
CF3CH2OH
HN
endo
H
H exo
X • ft ftftftft ft* ftft ftft ftft ftft · ftftft ftftftft • · ftft ftftft ft · » · • ftftft ftft ftft ftftft ft·· ftftft···· · ft • ftftft ftft ftft ftft ·· ftft
K roztoku sloučeniny 2 z příkladu 52 (10 g, 44,4 mmol) v CF3CH2OH (50 ml) byl přidán benzylamin (4,8 g, 44,4 mmol) a NaBH3CN (5,7 g, 62,84 mmol). Směs byla míchána 20 hodin při teplotě místnosti. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl znovu rozpuštěn v EtOAc (200 ml), promyt nasyceným roztokem NaHCO3 (150 ml, 2x), vysušen (Na2SOzt), zfíltrován a zakoncentrován za zisku produktu jako oleje. Surová látka byla přečištěna urychlenou sloupcovou (flash) chromatografíí na silikagelu (300 g) elucí s 2 % [(NH4OH:CH3OH) (1:9) ] / 98 % CH2C12 za zisku endoproduktu (3,6 g, 11,73 mmol, 25,6 %) jako bílé pevné látky, FAB MS [M+l]+ 314,4 a exoproduktu (3,6 g, 11,73 mmol, 25,6 %) jako čirého oleje, FAB MS [M+l]+ 313,3.
Příklad 66
1,1 -Dimethylethyl-3-endo-amino-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-karboxylat
Endosloučenina (3,6 g, 11,3 mmol) z příkladu 65 byla rozpuštěna v CH3OH (100 ml) a byl přidán Pd(OH)2-C (0,76 g). Směs byla hydrogenolyzována 2 dny při 45 psi při teplotě místnosti. Poté se přidal další Pd(OH)2-C (0,76 g) a v hydrogenolýze se pokračovalo při 45 psi ještě jeden den. Po ukončení reakce byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován za zisku produktu jako oleje, který byl přečištěn urychlenou sloupcovou (flash) chromatografíí na silikagelu (150 g) elucí s 5 % [(NH4OH:CH3OH) (1:9) ] / 95 % CH2C12 za zisku titulní sloučeniny jako pevné látky (1,9 g, 8,39 mmol, 74 %), FAB MS [M+l]+ 227,1.
Příklad 67 l,l-Dimethylethyl-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)endo-amino)-8azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-karboxylat ♦ ♦ .««·«
K roztoku bromacetylového derivátu (1,33 g, 2,75 mmol) z příkladu 5 v CH2CI2 (2 ml) a endosloučeniny z příkladu 66 (0,75 g, 3,3 mmol) byla přidána Htinigova báze (0,13 g, 2,75 mmol). Směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 (100 ml), promyta vodou (50 ml, 3x), vysušena (Na2SO4), zfiltrována a zakoncentrována za zisku produktu jako žluté pevné látky (1,9 g). Surová látka byla urychlenou sloupcovou (flash) chromatografií na silikagelu (100 g) elucí s 3,5 % [(NHztOFkCHsOH) (1:9) ] / 96,5 % CH2CI2 za zisku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (1,5 g, 2,38 mmol, 87 %), teplota tání 98 až 100 °C, FABMS 35C1 [M+l]+ 629,3.
Příklad 68
2-(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5 -dimethylbenzoyl)-1 -(((8-azabicyklo [3,2,1] okt-3 -yl)endo-
4M HCl/dioxan (10 ml, 40 mmol). Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a nadbytek HCl byly odpařeny za zisku kvantitativního výtěžku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, FABMS 35C1 [M+1 ]+ 529,4.
Příklad 69 ··«♦ »· · * >» ·· • · · · « ♦ · · · · • · » · · · * · · * · fc · · · ·♦ '♦·· fcfcfc *·· • fcfc 9 · · fc · · ··<»· 9 9 9 9 fcfc 9 9 9 9
1,1 -Dimethvlethyl-3-exo-amino-8-azabicyklor3,2,1 1 oktan-8-karboxylat
Titulní sloučenina byla připravena jako její sůl ve formě hydrochloridu podle způsobů popsaných v příkladu 66, ale s použitím exoproduktů vyrobených v příkladu 65 namísto endoproduktů z příkladu 65 s přidáním HCl (0,5 ekvivalentu) během hydrogenolýzy, FABMS [M+lf 227,0.
Příklad 70 l,l-Dimethylethyl-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)exo-amino)-8azabicyklo [3,2,1] oktan-8 -karboxylat
cnanuomcr B
Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem ke způsobu popsanému v příkladu 67, ale s použitím sloučeniny získané z příkladu 69 namísto endoproduktu vyrobeného v příkladu 66, FABMS 35C1 [M+1 ]+ 629,2.
Příklad 71
2-(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-(((8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)exoamino)acetyl)piperazin hydrochlorid
příkladu 68, ale s použitím produktu z příkladu 70 namísto endoproduktu z příkladu 67, FABMS 35C1 [M+lf 529,3.
Příklad 72
1,1 -Dimethylethyl-(1 (S)-((exo-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-1 piperazinyl)-2-oxoethyl)amino)-8-aza[3,2,l]okt-8-yl)karbonyl)-2-fenylethyl)karbamat (enantiomer B)
Analogickým způsobem ke způsobu popsanému pro příklad 17 s použitím produktu příkladu 71 a reakcí s N-terc.BOC-L-fenylalaninem byla po urychlené sloupcové (flash) chromatografii na silikagelu získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 112 až 114 °C, HRMS 35C1 [M+l]+ vypočteno pro C42H52N5O5C12 776,3346, nalezeno 776,3360.
Příklad 73
Exo-8-(2(S)-amino-l-oxo-3-fenylpropyl)-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5dimethylbenzoyl)-1 -piperazinyl)-2-oxoethyl)amino)-8-aza[3,2,1 joktan dihydrochlorid (enantiomer B)
Cl o
y cxo dioxan
Cl
Cl
99 • 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 ♦ · »···
9 » • · • ·
9 9
999« 99
99
9 9
9 999
9 9 9 9 9 » 9 9 ·
99
Způsobem analogickým způsobu popsanému pro příklad 18 s použitím sloučeniny získané z příkladu 72 namísto produktu příkladu 17 byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka, teplota tání > 200 °C, HRMS 35C1 [M+l]+ vypočteno pro C37H44N5Ó3CI2 676,2821, nalezeno 676,2825.
Příklad 74 l,l-Dimethylethyl-(l(S)-((endo-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)1 -piperazinyl)-2-oxoethyl)amino)-8-aza[3,2,1 ]okt-8-yI)karbonyl)-2-fenylethyl)karbamat (enantiomer B)
O
-N
N
A
HN
Cl
Cl
HN
Λ
NH
OH
endo • 2 HCl endo
Způsobem analogickým způsobu popsanému pro příklad 17 s použitím produktu z příkladu 67 a reakcí s N-terc.BOC-L-fenylalaninem byla po urychlené sloupcové (flash) chromatografií na silikagelu získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 112 až 114 °C, HRMS 35C1 [M+l]+ vypočteno pro C42H52N5O5CI2 776,3346, nalezeno 776,3352.
Příklad 75
Endo-8-(2(S)-amino-l-oxo-3-fenylpropyl)-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5dimethylbenzoyl)- 1 -piperaziny])-2-oxoethyl)amino)-8-aza[3,2,1 joktan dihydrochlorid
·· *· ·· *··· • · « • · • · • · · ···· ·· ·· ·· • ·· • · ··· • · · · • · · * ·· ·· « · » • · · ··· ·· > * ·· ··
Způsobem analogickým způsobu popsanému pro příklad 18 s použitím produktu příkladu 74 namísto produktu z příkladu 17 byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka, teplota tání > 200 °C, HRMS 35C1 [M+l]+ vypočteno pro C37H44N5O3CI2 676,2821, nalezeno 676,2816.
Příklad 76
1,1 -Dimethylethyl-( 1 (R)-((exo-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)l-piperazinyl)-2-oxoethyl)amino)-8-aza[3,2,l]okt-8-yl)karbonyl)-2-fenylethyI)karbamat (enantiomer B)
Způsobem analogickým způsobu popsanému pro příklad 17 při použití produktu z příkladu 71 a reakcí s N-terc.BOC-D-fenylalaninem byla po po urychlené sloupcové (flash) chromatografii na silikagelu získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 112 až 114 °C, HRMS 35C1 [M+l]+ vypočteno pro C42H52N5O5C12 776,3346, nalezeno 776,3357.
Příklad 77
Exo-8-(2(R)-amino-l-oxo-3-fenylpropyl)-3-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5dimethylbenzoyl)-1 -piperazinyl)-2-oxoethyl)amino)-8-aza[3,2,1 joktan dihydrochlorid (enantiomer B) ·* ···· ·· ·· ·· ·· • · · ··· ···· • · · · ··· · · · · • ··· ·· ·· ··· ··· ······· · · ···· «· ·· ·· ·· ·» o,
exo exo
Způsobem analogickým způsobu popsanému pro příklad 18 s použitím produktu příkladu 76 namísto produktu z příkladu 17 byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka, teplota tání > 200 °C, HRMS 35C1 [M+1 ]+ vypočteno pro C37H44N5O3CI2 676,2821, nalezeno 676,2818.
Příklad 78 (+,-)-N-(4-((Endo-5-((2-(2(R)-(3,4-diehlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-lpiperazinyl)-2-oxoethyl)amino)-2-azabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)methyl)fenyl)acetamid (z
Způsobem analogickým způsobu popsanému pro příklad 62 při použití 4acetaminobenzylchloridu namísto 4-chlormethyl-3,5-dimethylisoxazolu byla po po urychlené sloupcové (flash) chromatografíi na silikagelu získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 122 až 124 °C, HRMS 35C1 [M+l]+ vypočteno pro C36H42N5O3CI2 662,2665, nalezeno 662,2652.
Příklad 79 (+,-)-N-(3-((Endo-5-((2-(2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-lpiperazinyl)-2-oxoethyl)amino)-2-azabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)methyl)fenyl)acetamid (z enantiomerů B)
Způsobem analogickým způsobu popsanému pro příklad 62 při použití 3acetaminobenzylchloridu namísto 3-chlormethyl-3,5-dimethylisoxazolu byla po urychlené sloupcové (flash) chromatografíi na silikagelu získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 111 až 113 °C, HRMS 35C1 [M+l ]+ vypočteno pro C36H42N5O3CI2 662,2665, nalezeno 662,2658.
Příklad 80 (+,-)-1,1 -Dimethylethyl-trans-2-((5-(3-(2(R)-(3,4-dichlorfenyi)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)1 -piperazinyl)-3-oxopropyl)-1 (S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)karbonyl)-3-fenyl-1 azetidinkarboxylat (enantiomer B)
Způsobem analogickým způsobu popsanému pro příklad 17 při použití trans-Nterc.BOC-2-fenylazetidinkarboxylové kyseliny namísto N-terc.BOC-D-fenylglycinu byla po po urychlené sloupcové (flash) chromatografn na silikagelu získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka, teplota tání 143 až 145 °C, FABMS 35C1 [M+1 ]+ 774.
Příklad 81 (+,-)-5-(3-(2(R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)-l-piperazinyl)-3oxopropyl)-2-((trans-3-fenyl-2-azetidinyl)karbonyl)-l(S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan dihydrochlorid (enantiomer B)
Způsobem analogickým ke způsobu popsanému pro příklad 18 byla získána titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka, teplota tání 175 až 180 °C, FABMS 35C1 [M+l]+ 674.
Příklad 82
Následující sloučeniny byly připraveny analogickými způsoby ke způsobům popsaným v příkladech 6, 47, 48, 49, 50 při použití sloučeniny A z příkladu 6 namísto sloučeniny 5 z příkladu 46.
benzylhalogenidy Híinigova báze ch2ci2 • HCI nebo heterocyklický aldehyd NaBH3CN CF3CH2OH
HN
Teplota tání, °C HRMS 35C1 [M+l]+ vypočteno HRMS 35C1 [M+l]+ nalezeno
150 až 154 C33H39N4O4CI2 625,2348 C33H39N4O4CI2 625,2352
176 až 176 C36H41N4O4CI2 663,2505 C36H41N4O4CI2 663,2509
108 až 112 C34H38N3O3CI2 606,2290 C34H38N3O3CI2 606,2295
117 až 122 C32H36N3O3SCI2 612,1854 C32H36N3O3SCl2 612,1849
Příklad 83
Série derivátů (-)-1 -(3-(( 1 (S),4(S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1 ]hept-2-y 1)-1 -oxopropyl)-2-(R)(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethylbenzoyl)piperazin hydrochloridu (z příkladu 16) byla připravena jako série čistých enantiomerů podle způsobů popsaných pro příklad 9 nebo příklad 50, ale při použití vhodných reagentů namísto benzylbromidu (příklad 9) nebo 3-
Y
Teplota tání, °C
až 89 až 81
až 80
FAB MS 35C1 [M+l]+ 674,3
648,3
676
0
100
0040 ' 00 . »· • 0 · · · 0 0 • 0 · · 0 0 4 ·
000 00 0· • 0 4 0 4 0 0
0040 04 ·· ··
Ν ηνη ο
S ι' //
V116 až 118 až 76
663,3
653,2
Příklad 84
Série benzylmočovinových derivátů produktu z příkladu 16 byla připravena podle následujícího schématu a spektrální data derivátů jsou uvedena níže.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • to ♦ · • · · ·
    101 to · · · ···« ·· ·· vyznačující se t í m, že každá skupina X se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z =0, (H,H), =NRj a =S, nje O až 2, u je O až 2,1 je O až 2, m je 1 a y je 1 až 3 nebo m je 2 a y je O, každá Rc se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, Ci až Cé alkylové skupiny a
    -(CH2)ni-R4, kde ni je 1 až 6, pod podmínkou, že ne více než jedna Reje jiná než H ve skupině
    Rc
    Rd se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, Ci až C(, alkylové skupiny, -CN, -0Ra, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny, benzylové skupiny, substituované benzylové skupiny nebo allylové skupiny,
    Rc· je H, Ci až C^ alkylová skupina nebo (CFHjnORa, pod podmínkou, že ne více než jedna Rc· je jiná než H, každá Ra a Rb se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, Cj až Ce alkylové skupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny, benzylové skupiny, substituované benzylové skupiny a allylové skupiny, pod podmínkou, že když R4 je
    102
    Rb O
    Γ II —N-COR., , Ra není H, nebo když Ra a Rb jsou připojeny k témuž dusíku, potom Ra a Rb společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit 4 až 7 členný kruh, každá Ri a R2 se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, Ci až Ce alkylové skupiny, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -NO2, -ORa, -CN, -NRaRb, ? ? Μ3 Μ M —C—Ra ,—O—c—Ra —O—C“N-Rb ’ — N~C—ORa < — , ? V ? °%/z° + Z° —C—ORa , —C-N-Rb ’ —S—Ra ’ —S—Ra ’ -SRa a —S—NHRa ’ pod podmínkou, že Ra není H ve skupině
    O
    II
    S—R
    O O —S— R5 nebo
    Rb O
    Γ II
    -N—C—OR« nebo když Ri a R2 jsou na sousedních uhlících kruhu, mohou tvořit •a Rí kde n'je 1 nebo 2, 0 ' 'n' 0 každá skupina R3 se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, Ci až Ce alkylové skupiny, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -ORa, -OCF3, fenylové skupiny,
    O
    II
    -C—R<
    O
    II
    O—C R,
    O Rf
    Ro X7 Rf
    -C-N-Rb ’ —C—N—Rb nebo —N—C—N—Rb'
    Xe je =S nebo =NRs,
    Rb je Rb jebo-ORb,
    Rs je Rm, -ORm, -0(CH2)nio-Rk nebo -O(CH2)nii-Rn,
    Rm je Ra nebo jednovazný zbytek heterocyklického aromátu, Rk je Rm, -ORm, -SO3H, -PO3H nebo • · · · ♦ * ·
    103
    Ra
    N-Rb , anioje 2 až 4,
    N' ,OR« —c—n;
    Rn je CN nebo
    Ra
    Rb a nu je 1 až 4,
    X7 je =0, =S, =NRa nebo =N-ORa,
    Ari je jedno vazný zbytek heterocyklického aromátu nebo substituovaný zbytek heterocyklického aromátu,
    Q je =N- nebo =CH-,
    Ar2 je jedno vazný zbytek heterocyklického aromátu, substituovaný jednovazný zbytek heterocyklického aromátu,
    R.
    * · φ φ . · · · φ φφ ‘φφ φ φ · φφφ φ · φ ΦΦΦΦ ημ a m2 jsou nezávisle 0 nebo 1, ημ je 1, 2 nebo 3 né j e 0 až 2
    X a X jsou -0-, -S- nebo 4 4a J —N— (r5)„5 =NO-Ra, (H, -Ra), (-0Ra, -Ra), =CH-Ra nebo CH-R4,
    X5a, X5b, X5c a X5d jsou =0, =S,
    Xg je -0Rm, -SRm, halogen, -0-(CH2)nio-Rk, -O-(CH2)nij-Rn, -S-(CH2)ni0-Rk nebo
    -S-(CH2)nI1-Rn,
    Rg je H, C| až Cé alkoxyskupina, C| až Cé alkylová skupina, C3 až Cg cykloalkylová skupina, substituovaná C3 až Cg cykloalkylová skupina, substituovaná heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, jednovazný zbytek heteroaromátu, substituovaný jednovazný zbytek heteroaromátu, -NRaRb, -0(CRa,Rb)n7-arylová skupina, -O-(CRa,Rb)n7-substituovaná arylová skupina, -G-(CRa,Rb)n7heteroaromatická skupina, -O-(CRa,Rb)n7-substituovaná heteroaromatická skupina, -NRa(CRa,Rb)n7-heteroaromatická skupina, -NRa-(CRa,Rb)n7-substituovaná heteroaromatická skupina, -O-(CRa,Rb)n7-heterocykloalkylová skupina, -O-(CRa,Rb)n7-substituovaná heterocykloalkylová skupina, -NRa-(CRa,Rb)n7-arylová skupina, -NRa-(CRa,Rb)n7-substituovaná arylová skupina, • · • · · · · ·
    105
    -NRa-(CRa,Rb)n7-heterocykloalkylová skupina nebo -NRa-(CRa,Rb)n7-substituovaná heterocykloalkylová skupina,
    Rh je H, Ci až alkylová skupina, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, C(O)CH(N(Ra)(Rb))-R7, -SO2Rm, -(CH2)n,0-Rk, -(CH2)n„Rn,
    NRa Ra NORa Ra —C—N—Rb llebo —c-N—Rb pod podmínkou, že když Rh je -C(O)ORa, Ra není H,
    Ri je -CN nebo -Ra, n2 je 0 až 4, každá IC a Rf se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, C, až Cý alkylové skupiny, fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny, benzylové skupiny, substituované benzylové skupiny a allylové skupiny, n5 je 1 až 2, každá R5 se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z H, -OH, -C(O)Ra, C, až Có alkylové skupiny a -(CH2)ni-R4, kde ni je 1 až 6, pod podmínkou, že když nj je 1, R, není -OH nebo -NRaRb, také pod podmínkou, že když ns je 2, R$ je Ci až Cg alkylová skupina a dvě R5 skupiny mohou být připojeny k dusíku za tvorby kvartémí soli,
    Ré je H, Ci až C(, alkylová skupina, C3 až Cg cykloalkylová skupina, substituovaná C3 až Cg cykloalkylová skupina, heteroaromatická skupina, substituovaná heteroaromatická skupina, heterocykloalkylová skupina, substituovaná heterocykloalkylová skupina,
    O nebo kde X3 není (H,H), když n3 je 1 o
    ► ·» ·· 4» » 4 4 4 • 4 4 «
    106
    X3 je (H,H), =0, =NR<i nebo =S, ng je O, 1 nebo 2, ng je 1 nebo 2
    R7je
    COORa n3 nebo pod podmínkou, že když X4 je —N—i , X5a je (H,H) a součet mj plus m2 je 1 nebo 2, G není
    Re Rf
    Rg nebo pod podmínkou, že když X51, je (H,H), mi je O nebo 1 a m2 je O, G není
    O Rex Rf
    Rg nebo
    3R« , když R3 je H, Ci až alkylová skupina, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -0Ra, -OCF3, fenylová skupina,
    O O O Ra
    II II II I —C—Ra , —o—C—Ra nebo —C-N-Rb >
    a pod podmínkou, že když X4a je
    O
    -N !
    n5
    Re Rf
    G není Rg nebo — nebo jakýkoliv jejich enantiomer nebo diastereoizomer, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Látka podle nároku 1, v y z n a č u j i c í se t í m, že m je rovno 1, každá skupina X je =0,1 je O, nje 1, uje O a yje 1 až 3, Αη je ft · • * •ft ftftftft ftft . 'ftft ftft · ftftft • · · ftftftft kde Q je =N- nebo =CHkaždá Xi je nezávisle -0-, -S- nebo -NRa, každá X2 je nezávisle =CH- nebo -N=, mje O nebo 1 a Ar2je
  3. 3. Látka podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se tím, že Z je
  4. 4. Látka podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že Re nebo Rf je H, C| až Có alkylová skupina nebo allylová skupina a R^ je • · 4040 *· ' 0 0 0 0 ·» • 000» 4 44 · • * · 0 ·« 00 900000
    00« »00· * · 0004 <0 ·· ·· ·♦ · *
    108 b ~R2 r3 r, cl > zx
    X!
    Ri . r ξ—cykloalkylová skupina
    R3
    Ή
    R-
    Ri
    R2 < r3
    N
    X, Rc 3 /
    -Ci až Có alkylová skupina, 'Wn4
    R, kde X3 není (H,H), když n3 je 1 </\Z
    N
    O .N o
    1 nc
    X3 Ra
    N O -ÉjQ o ' r Mu ' . H n9 nebo
    NH
  5. 5. Látka podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v y z n a č u j i c í se t í m, že Rg je
    R3
    O Ra , kde Ra není H, —|-Ο^χ7
    R, R’y=
    Ra
    X3
    N oC ¢-0- -cykloalkylová skupina, ς o X j
    X-] — N- Ra H
    BixQ,,x
    Rc • N— cykloalkylová skupina H r3
    -cykloalkylová skupina, nebo <| 1;
    Ro
    N R3 • · * ··♦ · « * • · ·« · · ·* » · « * I * í < « · * ♦ « .» • · »fi · 4* « · * « • » ·· ♦* · ·
    109
  6. 6. Látka podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že má vzorec Rr
    G-N kde Rc je H, mi je 0 nebo 1, m2 je 0 nebo 1, y je 1 až 3, X4 je -0-, -S- nebo —N —
    λ)η5 , X5d je =0, =S, =N0-Ra, (H, Ra) nebo (-0Ra, Ra), n5 je 1 nebo 2,
    R5 je H nebo Cj až C<, alkylová skupina, R? Ar,je + + R, — r2 r3 (I.) a Ar2 je >
    R1
    R?
    Rq n4
  7. 7. Látka podle nároku 1, v y z n a č u i í c í se t í m, že má vzorec Rc
    G-N
    O
    I!
    N-C-Αη ,(R5)n5C Ar2 kde Reje H, mi je O nebo 1, ηη je O nebo 1, yje 1 až 3, Xsaje =0, =S, =NO-Ra, (H, Ra) nebo (-0Ra,-Ra), 05 je 1 až 2, Rs je H nebo C] až Cf, alkylová skupina, Αη je
    R1
    R?
    R3 r? nebo
    R->
    « * « · • 9
    9 k
    Φ • to ···· • to ' · · • 9 · Λ · ·
    99 ¥ · 999
    9 9 · · · « ·· · · ♦« ♦» *»
    Rfl ιι ι — C — N— Rb nebo
    Ra *7 Ra ia II l
    -N-C—N-Rb
  8. 8. Látka podle nároku 1, v y z n a č u j í c í s e t í m, že má vzorec kde Rcje H, mi je 0 nebo 1, ni2 je 0 nebo 1, y je 1 až 3, X51, je =0, =S, =N0-Ra, (H, Ra) nebo (-0Ra, -Ra), Ari je
    R2
    Rn, *6 Ra
    II I — C — N-Rb
    Ra *7 Ra ia II I
    -N-C — N-Rb' .
    nebo • fc ···· ' · · • fc fc fcfc • · · • fcfc fcfc fcfc' fcfc • fcfc « · · * · • fcfc · • · · · fc 9 fc · fcfc ·♦ • fcfc · • fcfc fc fc fcfcfc fcfc· • · • fc fcfc
    111
  9. 9. Látka podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že Xsa je (Η, H) a X4 je —-N— (Ji)
    5 , X5a je (Η, H) nebo X51, je (Η, H) a 10 a Rf jsou každá H.
  10. 10. Látka, vyznačující se t í m, že se vybere ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce
    Cl Cl kde G' se vybere ze skupiny sestávající z +Ý>' sloučenin vzorců
    Cl Cl ·· »«·· kde G aG' se vyberou ze skupiny sestávající z
    O O <· O ς O C
    Re-y-^· Ra-y^· Χ-γΜ· XyXX ι ΗΝ HN HN >-OG(CH3)3 , oť°CH3 . o>N-CH3, hn+ÍVCH3
    HN
    Re'
    HN O 's' oz xch3 n
    Rr'
    O
    Re' n
    Re'
    NOH
    ΟΧξΝ . HN CEN . O'U n
    Re'
    HN.
    .c:
    .NOH
    NH?
    r>
    Re'
    NH2 n
    Re'
    Re' and
    OH o^nhch3 o
    kde R6' se vybere ze skupiny sestávající z
    O
    H3C-C neboG aG' se vyberou ze skupiny sestávající z
    O <=\ II o
    o -S O o
    li <
    O O o
    II εκ o
    00 00
    0 0.0 *0 0000
    0 0
    0 0
    0 0 • 000
    0 · 000
    0 0 0 0 00 00
    00 00
    115 ο
    11 S s-> ιι 5 Ο
    S-V
    II J
    Rr
    Ν.
    Rn 'CN ~ΊΤ
    ΝΗ •X kde Rm' se vybere ze skupiny sestávající z a kde G' se také vybere ze skupiny sestávající z
    NH nhch3
    NH
    NHCH3 v/v/v'
    HN jW ^rvzv/' »» «4·· v-Y
    Cl Cl ♦ fc fcfc fc fcfc * fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfc · • fc • · • » · • fcfcfc · · • fc fcfc * fcfc · • fcfc · • fcfc fcfc fcfc
    117 kde Ré' je definováno výše a kde Ar' se vybere ze skupiny sestávající z nebo jakéhokoliv jejich stereoizomeru, v to zahrnujíc jakýkoliv jejich enantiomer, diastereoizomer, endoformy, exoformy, jejich R nebo S formy nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
  11. 11. Látka, vyznačující se t í m, že se vybere ze skupiny sestávající z látek reprezentovaných vzorcem kde Ga se vybere ze skupiny sestávající z o^-oc(ch3)3 . oX-n-ch3, o2>-n-ch3 O^OC(CH3)3 ·· *♦ « · · · • · · · • ft ·· • · · ♦ · · • · ftft ··» ·· ··«* • · · · · ♦ ♦ ··«· · · ·· ·* • ft • ft ·· and /Tr11
    Ο^ΟΞΝ 'G>
    nebo
    Cl
    Cl kde Gb se vybere ze skupiny sestávající z
    O
    3-ČH \=-
    O sloučenin reprezentovaných vzorcem
    Cl
    Cl n-gc kde Gc se vybere ze skupiny sestávající z
    0^ O H3C-Č-N and O sloučenin reprezentovaných vzorcem nebo kde Gc je definováno výše a sloučenin reprezentovaných vzorcem
    BB «ΒΒΒ
    ΒΒ ·« ΒΒ ··
    Β « Β Β Β Β « · · · • · · · ΒΒΒ * · · ·
  12. 12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje v neurokininově antagonisticky účinném množství látku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  13. 13. Použití látky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v y z n a č u j í c í se t í m, že se látka použije pro přípravu léčiva pro indukování neurokininového antagonismu.
  14. 14. Použití látky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, v y z n a č u j í c í se t í m, že se látka použije pro přípravu léčiva pro léčení plicních poruch, kožních poruch nebo svrabu, neurogenních zánětlivých onemocnění, poruch centrální nervové soustavy, Downova syndromu, neuropatie, roztroušené sklerózy, oftalmických poruch, konjunktivitidy, autoimunitních poruch, odmítnutí štěpu, systémového lupus erythematodes, gastrointestinálních poruch, poruch funkce měchýře, oběhových poruch, Raynaudovy nemoci, kašlání nebo bolesti.
  15. 15. Způsob přípravy farmaceutického přípravku popsaného v nároku 12 , vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání látky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  16. 16. Způsob indukování neurokininových antagonismů nebo léčení plicních poruch, kožních poruch nebo svrabu, neurogenních zánětlivých onemocnění, poruch centrální nervové soustavy, Downova syndromu, neuropatie, roztroušené sklerózy, oftalmických poruch, konjunktivitidy, autoimunitních poruch, odmítnutí štěpu, systémového lupus erythematodes, gastrointestinálních poruch, poruch funkce měchýře, oběhových poruch, Raynaudovy nemoci, kašlání nebo bolesti, v yznačující se t í m, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství látky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 savci, který takové léčení potřebuje.
CZ991469A 1996-10-30 1997-10-28 Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu CZ146999A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74108396A 1996-10-30 1996-10-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ146999A3 true CZ146999A3 (cs) 1999-09-15

Family

ID=24979315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991469A CZ146999A3 (cs) 1996-10-30 1997-10-28 Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0937069B1 (cs)
JP (1) JP3292478B2 (cs)
KR (1) KR20000052921A (cs)
AR (1) AR008903A1 (cs)
AT (1) ATE325118T1 (cs)
AU (1) AU733454B2 (cs)
BR (1) BR9712720A (cs)
CA (1) CA2269128C (cs)
CO (1) CO5190719A1 (cs)
CZ (1) CZ146999A3 (cs)
DE (1) DE69735811T2 (cs)
ES (1) ES2263173T3 (cs)
HU (1) HUP9904594A2 (cs)
ID (1) ID23054A (cs)
IL (1) IL129660A0 (cs)
NO (1) NO992066L (cs)
NZ (1) NZ335052A (cs)
PE (1) PE10599A1 (cs)
PL (1) PL333079A1 (cs)
SK (1) SK54899A3 (cs)
TR (1) TR199901570T2 (cs)
TW (1) TW445264B (cs)
WO (1) WO1998018788A1 (cs)
ZA (1) ZA979670B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO735997A0 (en) * 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
CN1135232C (zh) * 1998-01-14 2004-01-21 先灵公司 作为神经激肽拮抗剂的哌嗪衍生物
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
ATE300529T1 (de) 2000-09-21 2005-08-15 Smithkline Beecham Plc Imidazolderivate als raf-kinase-inhibitoren
GB0112348D0 (en) 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2873693B1 (fr) * 2004-07-29 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-tropane, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2010516731A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物
MX2010004450A (es) 2007-10-22 2010-05-05 Schering Corp Derivados heterociclo biciclicos y su uso como moduladores de la actividad de gpr119.
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
MX2019011980A (es) * 2017-04-05 2020-07-29 Univ Mississippi Aislamiento de cannabinoides puros a partir de cannabis.
US11148635B2 (en) 2018-02-02 2021-10-19 Autoliv Development Ab Seatbelt device

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
ATE244712T1 (de) * 1995-05-02 2003-07-15 Schering Corp Piperazino-derivative als neurokininantagonisten
BR9610277A (pt) * 1995-08-31 1999-07-06 Schering Corp Derivados de piperazino como antagonistas de neurowuinina
DE69621831T2 (de) * 1995-12-18 2003-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinderivative als tachykinin antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
ES2263173T3 (es) 2006-12-01
PL333079A1 (en) 1999-11-08
WO1998018788A1 (en) 1998-05-07
TW445264B (en) 2001-07-11
EP0937069A1 (en) 1999-08-25
ATE325118T1 (de) 2006-06-15
CO5190719A1 (es) 2002-08-29
EP0937069B1 (en) 2006-05-03
JP3292478B2 (ja) 2002-06-17
DE69735811T2 (de) 2006-12-28
ID23054A (id) 2000-01-20
AR008903A1 (es) 2000-02-23
AU733454B2 (en) 2001-05-17
CA2269128C (en) 2005-01-11
TR199901570T2 (xx) 1999-09-21
HUP9904594A2 (hu) 2000-09-28
NZ335052A (en) 2000-10-27
IL129660A0 (en) 2000-02-29
KR20000052921A (ko) 2000-08-25
JP2000504342A (ja) 2000-04-11
ZA979670B (en) 1998-04-28
NO992066L (no) 1999-06-29
PE10599A1 (es) 1999-02-10
SK54899A3 (en) 2000-05-16
DE69735811D1 (de) 2006-06-08
NO992066D0 (no) 1999-04-29
BR9712720A (pt) 1999-10-26
AU4991797A (en) 1998-05-22
CA2269128A1 (en) 1998-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6051575A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
CA2228370C (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5795894A (en) Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
US5869488A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
JP2001507351A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環式置換ピペラジノ誘導体
EP0927170B1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
CZ146999A3 (cs) Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu
EP0823906B1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
HK1018265B (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
KR19990044138A (ko) 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체
MXPA99003896A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
HK1005092B (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
HK1005092A1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic