[go: up one dir, main page]

CZ137998A3 - Benzoxaziny a způsob jejich výroby - Google Patents

Benzoxaziny a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ137998A3
CZ137998A3 CZ981379A CZ137998A CZ137998A3 CZ 137998 A3 CZ137998 A3 CZ 137998A3 CZ 981379 A CZ981379 A CZ 981379A CZ 137998 A CZ137998 A CZ 137998A CZ 137998 A3 CZ137998 A3 CZ 137998A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
dihydro
oxo
phenoxy
benzoxazine
Prior art date
Application number
CZ981379A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Frechette
Michele Ann Weidner-Wells
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of CZ137998A3 publication Critical patent/CZ137998A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká benzoxazinových a pyrido-oxazinových antibakteriálních sloučenin, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů jejich výroby a použití. Tyto sloučeniny účinně inhibují působení bakteriální histidin-protein-kinasy a jsou proto vhodné jako prostředky proti infekcím různými bakteriálními organismy, včetně organismů rezistentních na jiná známá antibiotika.
Dosavadní stav techniky
Prokaryoty regulují transkripci mnoha svých genů v odezvě na změny životního prostředí organismů (J.B.Stock, A.M.Stock a J.M. Mottonen, Nátuře, 344, 395-400 (1990)). Tato regulace je nezbytná pro přizpůsobení organismu umožňující přežití ve změněném životním prostředí a patogenní bakterie jsou odkázány na tyto regulační systémy, které jim umožňují přežít v těle hostitele (J.F.Miller, J.J.Mekalanos, S.Falkow, Science, 243, 1059 (1989)). Lze předpokládat, že chemické sloučeniny které interferují s regulačními mechanismy budou vhodné jako léčiva proti infekcím, protože budou bránit bakteriím vytvořit nezbytné změny ve schématech jejich genové exprese.
Příklady bakteriálních procesů podléhajících regulačním systémům, které by mohly být těmito sloučeninami inhibovány jsou virulence, chemotaxe, produkce toxinů, sporulace a reprodukce. Předpokládá se, že inhibice jednoho nebo více těchto procesů vede ke snížené virulenci a zpomalení nebo zastavení bakteriálního růstu a reprodukce a dokonce smrti bakteriální buňky při přerušení vitálních funkcí.
• · · · · · · ····· · · · ·· ··
Například bylo zjištěno, že druhy Salmonella exprimují určité proteiny regulačními mechanismy v odezvě na přítomnost intestinálních epitheliálních buněk, které jim umožňují adhezi a vnikání do těchto buněk. Bakterie neschopné syntetizovat tyto proteiny jsou avirulentní: nevyvolají u myší infekci (B.B.Finlay, F.Heffron, S.Falkow, Science, 243, 940-943 (1989)). Podobný účinek lze předpokládat, jestliže geny kódující tyto proteiny zůstanou intaktní, ale nedojde k jejich expresi.
Dosažení adaptivních odezev na životní prostředí bakterií závisí na fosfory1ačních trasnformačních mechanismech, označovaných v oboru jako dvoukomponentní spouštění. Výsledkem těchto spouštěcích mechanismů je přenos informace z životního prostředí do buněčného jádra, kde odezvou je spuštění nebo přerušení transkripce příslušných genů. První stupeň tohoto fosforylačního mechanismu se vztahuje na více histidin-proteinkinasových (HPK) enzymů. Většina těchto HPK enzymů jsou senzorické molekuly a odpovídají na stimulaci specifickými signály životního prostředí převodem fosfátu z ATP na histidinový zbytek HPH proteinu. Některé z těchto HPK enzymů jsou stimulovány přítomností akceptorových enzymů (popsaných níže) jejichž koncentrace je modulována signály životního prostředí. V každém případě, tato autofosforylace pokračuje převodem fosfátu na aspartylový zbytek jednoho nebo více akceptorových proteinů (druhých složek dvoukomponentního spouštění), které jsou bud regulátory genové exprese (vazbou na řídící oblasti DNA nebo na komplex RNA polymerasy) nebo jsou kinasami pro jiné akceptorové molekuly. Tyto sekundární akceptory mohou opět být regulačními proteiny, nebo mohou být kinasami vůči ještě dalšímu proteinu. Tato kaskáda fosfátu z proteinu na protein má konečný výsledek ve fosforylaci jednoho • · • · · · · · · * · • · ··· ···· • · ·· ·· · ···· · • · · · · ··· nebo více regulačních proteinů, které pak řídí genovou expresi .
Buňky savců nevyužívají fosforylačních systémů zprostředkovaných HPK pro genovou regulaci, nebo alespoň to není známo. U sloučenin, které selektivně inhibují bud autofosforylaci HPK proteinu nebo stupeň(stupně) převodu fosfátu nebo obojí, nelze předpokládat že budou mít nežádoucí účinky na organismus hostitele a že budou slibnými kandidáty léčiv proti infekcím. Výskyt rezistentních patogenních organismů, rezistentních na jedno nebo více současně používaných léčiv vytváří potřebu nových antibiotik, která působí mechanismem odlišným od mechanismů současně používaných léčiv, kterou by mohly vyplnit inhibitory HPK. Přítomnost více HPK hnacích systému v bakterii (je jich již známo více než padesát) poskytuje HPK potenciální výhodu nad současnými antibiotiky v tom, že mutace jednoho HPK enzymu pravděpodobně nevytvoří rezistenci organismu na léčivo.
V současné době byl pracovníky v oboru zveřejněn způsob detekce bakteriálních virulentních genů, které jsou selektivně exprimovány když bakterie infektuje hostitele (M.J.Mahan, J.M.Slauch a J.J.Mekalanos, Science, 259, 686-688 (1993)). V této práci je uvedeno možné využití této informace při návrhu nových antibiotik, ale skutečné způsoby snížení exprese těchto genů není popsáno. V předběžné zprávě další skupiny pracovníků se uvádějí inhibitory dvoukomponentního spouštěcího mechanismu aktivace alginatového genu u Pseudomonas aeruginosa a v in vitro systému (S.Roychoudhury a sp., Proč.Nat.Acad.Sci., 90, 965-969 (1993)), ale není uvedena natibakteriální účinnost těchto sloučenin.
Podstata vynálezu a a * a · ·
Vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce znázorněné níže
kde skupina Q znamená kondenzovanou fenylovou nebo kondenzovanou pyridylovou skupinu;
Z1 znamená skupinu zahrnující vodík, halogen, Ci-Cealkyl, Ci-C6alkoxy, fenyl, hydroxy, amino, nitro, sulfonylamino nebo trifluormethyl;
Z2 znamená vodík nebo halogen;
X znamená vodík nebo kyslík;
A znamená Ci-Cóalkyl, Ci-Cealkylaryl nebo
Ci-C6alkylheterocykly1, kde aryl znamená skupinu zahrnující bifenyl, naftyl nebo fenyl; a heterocyklyl znamená 5 nebo 6 člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 1-4 atomy dusíku, atom kyslíku nebo atom síry;
kde uvedená arylová nebo heterocyklylová skupina je případně substituovaná skupinou zahrnující Ci-Céalkyl, benzyl, oxybenzyl, fenoxy, hydroxy, alkoxy, halogen, dihalogen, nitro, amino, karboxyl, karbo(Ci-C4)alkoxy nebo methyl sulfonylamino;
• · n znamená číslo od 0-3;
Y znamená skupinu vybranou z:
(a) NHR1R2, N+RiR2R3;
(b)
HN NR5 (c) CO2H, CHO;
(d) CH(R6)CO2H, CH(R6)CO2CH3, CH=CHR7, CH=C(CO2H)2;
(e) skupinu vzorce:
NH (f) 5-tetrazolyl;
kde
Ri, R2 a R3 nezávisle znamenají vodík, Ci-Csalkyl nebo terč.butoxykarbonyl;
R4 a R5 nezávisle znamenají terč.butoxykarbonyl nebo vodík nebo R4 a R5 se mohou vzájemně spojit a vytvořit imidazolinylový, imidazolylový nebo pyrimidinový kruh;
Rď znamená skupinu zahrnující vodík, hydroxy nebo chlor;
• · ·· · ·
R7 znamená CO2H nebo C(O)NH(CH2)pOH kde p znamená číslo od 1-4;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a proléčiva.
Další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčení bakteriálních infekcí savců trpících takovou infekcí podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané ze sloučenin obecného vzorce 1 účinně inhibující působení bakteriální histidin-proteinkinasy.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují autofosforylaci bakteriálních histidin-kinas; tyto sloučeniny také inhibují převod fosfátu z fosforylovaných histidin-kinas na aspartylové zbytky fosfat-akceptorových proteinů zahrnutých v řízení bakteriální genové exprese. U sloučenin podle vynálezu byl zjištěn inhibiční účinek na růst bakterií, standardním způsobem za stanovení minimálních inhibičních koncentrací (hodnoty MIC) . Tyto sloučeniny jsou vhodné jako bakteriostatické a baktericidní prostředky, a jako protiinfekční prostředky při léčení různých chorob. Mohou mít také využití pro zvýšení citlivosti bakterií na obvyklá antibiotika.
S ohledem na výše uvedený generický popis, určité sloučeniny obecného vzorce 1 jsou výhodné.
Výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých Q znamená kondenzovanou feny1skupinu.
Výhodné skupiny A jsou Ci-Csalkyl, ClUfenyl, CH2thienyl, CH2pyridyl, CH2furyl, nebo ethylpiperidin.
• · • · ····
Výhodné skupiny Y jsou:
(a) NHRiR2) N+RiR2R3;
(b) (c) CO2H;
HN nr4
Λ nr5 (d) CH(R6)CO2H;
(e) skupina vzorce:
kde
R1 , R2 a R3 nezávisle znamenají skupinu zahrnující vodík, Ci-Csalkyl nebo terč.butoxykarbonyl;
R4 a R5 nezávisle znamenají terč.butoxykarbonylovou skupinu nebo vodík;
Re znamená vodík nebo hydroxyskupinu;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a proléčiva.
Nejvýhodnější z těchto sloučenin vzorce 1 jsou ty ve kterých: skupina Q znamená kondenzovanou fenylskupinu;
Zi znamená skupinu zahrnující vodík, halogen, Ci-Cealkyl, Ci-C6alkoxy, fenyl, hydroxy, amino, nitro, sulfonylamino nebo trifluormethyl;
• 0
Z2 znamená vodík nebo jestliže Zi znamená halogen, Z2 také znamená halogen;
X znamená kyslík;
A znamená Ci-Csalkyl, ClUfenyl, ClUthienyl, ClUpyridyl,
CH2furyl nebo ethylpiperidin; kde uvedená fenylová, thienylová, pyridylová, furylová nebo piperidinová skupina je případně substituovaná skupinou zahrnující Ci-C6alkyl, benzyl, oxybenzyl, fenoxy, hydroxy, alkoxy, halogen, dihalogen, nitro, amino, karboxyl nebo karbome t oxy;
n znamená číslo od 1-3;
Y znamená skupinu vybranou z:
(a) NHR1R2, N+RiR2R3;
(b)
NR4
(c) CO2H;
(d) CH(R6)CO2H;
(e) skupinu vzorce:
o kde
Ri , R2 a R3 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6alkyl nebo terč.butoxykarbony1;
R4 a Rs nezávisle znamenají terč.butoxykarbony1 nebo vodík;
Re znamená vodík nebo hydroxyskupinu;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a pro léčiva.
Podle dalšího aspektu vynálezu se při přípravě konečných sloučenin používají určité nové meziprodukty. Vynález proto zahrnuje meziprodukty následujícího vzorce:
kde Q skupina znamená skupinu zahrnující fenyl nebo pyridyl a Zi znamená skupinu zahrnující vodík, halogen Ci-C6alkyl, Ci-Cealkoxy, fenyl, hydroxy, amino, nitro, sulfanylamino nebo trifluormethyl; a
Z2 znamená vodík nebo halogen.
Vynález rovněž zahrnuje meziprodukty obecného vzorce:
kde Q skupina znamená skupinu zahrnující fenyl nebo pyridyl a Zi znamená skupinu zahrnující vodík, halogen, Ci-Cšalkyl, Ci-Cóalkoxy, fenyl, hydroxy, amino, nitro, sulfonylamino nebo trifluormethyl;
Z2 znamená vodík nebo halogen, A znamená Ci-Cšalkylary1 nebo Ci-Cealkylheterocykly 1 , kde aryl znamená skupinu zahrnující bifenyl, naftyl nebo fenyl; a heterocyklyl znamená 5 nebo 6 člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 1-4 atomy dusíku, atom kyslíku nebo atom síry; kde uvedená arylová nebo heterocyklylová skupina je případně substituovaná skupinou zahrnující (Ci-Céjalkyl, benzyl, oxobenzyl, fenoxy, hydroxy, alkoxy, halogen, dihalogen, nitro, amino,, karboxyl, karbo(Ci-C4)alkoxy nebo methylsulfonylamino; a Rs znamená vodík nebo hydroxyskupinu chránící skupinu. Vhodné chránící skupiny pro hydroxyskupinu zahrnují obvyklé chránící skupiny pro hydroxyskupiny běžně používané pracovníky v oboru, které jsou uvedeny v práci T.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, J.Wiley and Sons, 1981. Zahrnují silylestery, alifatické estery a aromatické estery jako trimethy1silyl, terč.butyldimethy1sily1, acetyl, benzoyl a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu se připraví způsoby popsanými níže a znázorněnými v následujících schématech. První stupeň zahrnuje novou adiční a cyklizační reakci a-brom-gamabutyrolaktonu s vhodně substituovaným 2-nitro nebo 2aminofenolem, jak je znázorněno ve schématu 1. Reakci lze provést ve dvou samostatných stupních, na začátku s použitím známých obchodně dostupných nitrofenolů, které většinou mají substituent Z definovaný v popisu vynálezu. Jako rozpouštědlo • · se obvykle použije DMF a k úplnému průběhu reakce je zapotřebí bázické činidlo jako je K2CO3. Cyklizační stupeň proběhne při redukci nitroskupiny nějakým ze známých reakčních systémů vhodných pro tuto redukci, které zahrnují hydrogenaci katalyzovanou paladiem, niklem a borhydridem sodným a železem-kyselinou octovou. Alternativně, zejména v případech kdy Z znamená nitroskupinu nebo Q znamená kondenzovaný pyridyl, lze adiční a cyklizační stupeň provést najednou v jednom stupni za použití baze jako je K2CO3 nebo NaH v DMF se zahříváním nebo bez zahřívání.
Po tvorbě benzoxazinového heterocylického kruhového systému lze připravit meziproduktový alkohol 2 třístupňovým sledem reakcí. Alkoholová skupina se chrání vhodnou chránící skupinou jako terč.butyldimethysilylderivátem nebo jeho ekvivalentem a pak následuje nukleofilní substituce alkylhalogenidem nebo arylhalogenidem v poloze 4 za bázických podmínek: vysoce účinný je například NaH v DMF.
Alternativně lze derivatizaci atomu dusíku v poloze 4 provést reakcí podle Mitsunobu vhodně substituovaným alkoholem. Odstraněním chránící skupiny některým z obvyklých fluorid-aniontových činidel nebo za kyselých podmínek se získá sloučenina 2.
Jak je zřejmé, schéma 1 znázorňuje přípravu benzoxazinových sloučenin ve kterých Q skupina znamená kondenzovaný fenyl. Pyrido-oxazinové sloučeniny, ve kterých Q skupina znamená pyridyl, lze připravit stejným způsobem ale s náhradou vhodně substituovanou 2-nitro- nebo 2-aminopyridoxylovou skupinou za fenolovou výchozí složku znázorněnou ve schématu 1. Ve zbývajích syntézách znázorněných na schématech 2-10 dále, mohou být podobně benzoxazinové sloučeniny v těchto schématech uvedené nahrazeny pyrido-oxazinovými sloučeninami.
Schéma 1
K2CO3
--►
P = t-butyldimethylsilyl v
OP
OH (nBu)4N+F'
HOAc/H2O
• « · · · · · · · • · «· · · · ···· · • · ··· ···
Klíčový stupeň syntézy je kopulační reakce alkoholu 2 se substituovaným fenolem reakcí podle Mitsunobu, jak je uvedeno ve schématu 2. Lze použít jedné z několika variant reakce podle Mitsunobu které jsou v oboru známé; výběr vhodného fosfinu, azadikarbonylového činidla a rozpouštědla bude záležet na úvaze pracovníka s ohledem na předchozí publikované případy a empirické výsledky s jednotlivými kombinacemi substrátů určených ke kopulaci. Vodítko lze nalézt v přehledné práci D.L.Hughes, Organic Reactions, 42, 335-656 (1992) a v podrobných příkladech uvedených níže. Ve většině případů bude postačovat použití trifeny1fosfinu (Ph3P) a diethylazodikarboxylatu (DEAD) nebo alternativně tributy1fosfinu (BU3P) a (azodikarbonyl)dipiperidinu (ADDP).
V průběhu reakce podle Mitsunobu, musí být ve většině případů skupina Y v chráněné formě stabilnější sloučeniny, jinak (například když požadovaná sloučenina bude znamenat heterocyklus)) bude skupina Y prekurzorem funkční skupiny konvertibilní na požadovaný heterocyklus. Jakmile dojde ke spojení obou části, skupina Y se převede je-li to nutné na formu výhodné funkční skupiny jak je znázorněno ve schématech uvedených níže. Vhodné chránící skupiny pro guanidiny a aminy zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, trifluoracety1, terc.butoxykarbonyl (Boc) a benzyloxykarbonyl. Vhodné chránící skupiny karboxy1ových kyselin zahrnují ale nejsou na ně omezeny, nižší alkylestery nebo benzylestery; vhodné prekurzorové skupiny zahrnují olefin, nitril nebo oxazolidin. Chemické procesy znázorněné ve schématu jsou obecně aplikovatelné na všechny definice Y.
Schéma 2
PPh3, DEAD nebo nBu3P, ADDP n = 0,1,2,3
Y = NHBoc, NHC(NBoc)NHBoc, CC^R, CHO
K přípravě sloučenin, ve kterých X=vodík, se kopulační reakce podle Misunobu provede s redukovaným derivátem sloučeniny 2. Tato redukce se nejsnadněji provede na chráněném prekurzoru 2 jak je znázorněno ve schématu 3, s použitím boranového činidla jako je komplex boran-THF. Po redukci se provede odstranění chránící skpiny jak je znázorněno ve schématu 1 a získá se alkohol se kterým je možné provést reakci podle Mitsunobu jak je uvedeno výše.
Schéma 3
Ve schématu 4 je znázorněna reakce 2-(hydroxyfenyl)ethylaminu s di-terc.butyldikarbonatem za získání chráněné kopulované fenolické složky pro reakci podle Mitsunobu jak je znázorněno. Různé (hydroxyfenyl)alkylaminy jsou obchodně dostupné nebo to jsou známé sloučeniny; lze je připravit běžnými způsoby jako redukční aminací benzaldehydů, hydrogenací arylacetonitrilů nebo ary1oxyacetonitrilů, redukcí cinnamidů nebo cinnamylaminů atd. Způsoby jejich přípravy lze vybrat, ale nejsou omezeny pouze na ně, z příkladů uvedených v této přihlášce.
Ve schématu 4 je rovněž uvedena příprava chráněného guanidinu z odpovídajícího aminu opět za získání fenolické složky pro kopulaci podle Mitsunobu. Znázorněné použití N,N'-bis(terc.butoxykarbonyl)-S-methy1 isothiomočoviny pro tento účel je známý způsob (R.J.Bergeron, J.S.McManis, J.Org.Chem., 52, 1700-1703 (1987); v některých případech lze průběh reakce zlepšit přídavkem octanu stříbrného k reakční směsi. (Viz rovněž M.S.Bernatowicz , Y.Wu, G.R.Matsueda, Tetrahedron Letters, 34, 3389 (1993)). Tyto způsoby jsou obecně aplikovatelné na všechny aminy s různě definovanými Ar, X, W a n.
Alternativně lze připravit sloučeninu 1 (viz popis vynálezu) s Y=NH2 a pak převést aminoskupinu na guanidinovou skupinu způsobem uvedeným výše nebo jinými známými způsoby (například M.S.Bernatowicz, Y.Wu, G.R.Matsueda, J.Org.Chem.,
57, 2497-2502 (1992) a odkazy uvedené v této práci).
Schéma 4
Φ· ····
Pro sloučeniny, ve kterých Y znamená karboxylovou kyselinu (viz definice) jsou příslušně substituované výchozí fenoly známé sloučeniny a jsou obchodně dostupné bud jako karboxylové kyseliny nebo jak estery odpovídajících alkanových kyselin. Před kopulací podle Mitsunobu se kyseliny nejprve chrání formou esterů alkanových kyselin obvyklým způsobem jak je znázorněno ve schématu 5. Po kopulaci se zmýdelněním s NaOH získají konečné produkty.
• ·
Schéma 5
Jestliže n znamená O a Y znamená CHO (schéma 6) získá se reakcí s bromoformem a KOH a potom methylací surového produktu hydroxyester 3. Hydrolýzou takto vzniklého esteru se získá odpovídající hydroxykyselina 4. Tuto kyselinu 4 lze zpracovat s činidly jako je thiony1chlorid a získat tak chlorderiváty, ze kterých následnou reakcí s thiomočovinou se získá thiazolidindion jak je znázorněno ve schématu 6.
• ·
Schéma 6
U sloučenin, kde Y ve skutečnosti znamená chráněnou aminovou nebo guanidinovou skupinu (schéma 7) se reakcí za kyselých podmínek, například s kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou v isopropanolu získají aminové nebo guanidinové soli.
Schéma 7
n - 1, 2. 3
Y - NHBoc, NHC(NBoc)NHBoc n- 1,2,3
Y - NH2, NHCCNHlNHj • ·
V případech, kdy A (viz popis vynálezu) znamená karboxylovou kyselinou substituovanou benzylskupinu, alkohol znázorněný ve schématu 8 lze připravit způsobem znázorněným ve schématu 1 za použití známých benzylhalogenidů nesoucích jako substituent ester karboxylové kyseliny. Výše popsané transformace se provedou vhodně s esterem a potom se provede hydrolýza esteru za získání kyseliny, obvykle v konečném stupni tohoto sledu reakcí.
Transformace znázorněné ve schématu 1 pro přípravu alkoholu 2 a kopulační reakci popsanou ve schématu 2 lze provést nitro-substituovanými výchozími složkami poskytujícími produkty znázorněné ve schématu 9. Redukci nitroskupiny pomocí činidel jako je železo/kyselina octová nebo hydrogenace katalyzovaná paladiem lze provést například u sloučenin pocházejících z chráněných amino- nebo guanidino-fenolú znázorněných ve schématu 2. Alternativně lze redukci uskutečnit na nechráněných sloučeninách za předpokladu že nejsou nutné další procesy. U chráněných typů lze vzniklý amin dále funkcionalizovat elektrofilními činidly za získání produktů znázorněných ve schématu 9. Podobné transformace lze uskutečnit se sloučeninami odvozenými od sloučeniny 2 nesoucími nitrobenzylový substituent jak je znázorněno ve schématu 10.
• ·
Schéma 9
R = SOoR*. COR' n = 1,2, 3
R’ = alkyl, aryl V = NHBoc, NHC(NBoc)NHBoc • ·
Schéma 10
R = SO2R', COR· n = 1,2,3
R' = alkyl, aryl y = NHBoc, NHC(NBoc)NHBoc • ·
Výše uvedené reakce se provádějí v rozpouštědle vhodném pro použité reagující látky a materiály a vhodném pro transformaci která má být provedena. Pracovníkům v oboru organické syntézy je jistě známo, že různé funkční skupiny přítomné v molekule musí být konzistentní s navrhovanými transformacemi. Často je nutné rozhodnout pořadí stupňů syntézy, chránění reaktivních skupin a výběr reakčních podmínek. Pracovníkům v oboru budou zřejmé reakční podmínky kompatibilní se substituenty rovněž jako výběr chránících skupin tam kde je to zapotřebí.
Ze vzorce 1 je zřejmé, že některé sloučeniny podle vynálezu mohou zahrnovat ve své struktuře více asymetrických center. V rozsahu předloženého vynálezu jsou stereochemicky čisté formy těchto sloučenin rovněž jako jejich racematy. Stereochemicky čisté formy lze připravit aplikací známých způsobů. Diastereoisomery lze oddělit fyzikálními separačními způsoby jako je frakční krystalizace a chromatografické způsoby, a enantiomery lze od sebe vzájemně oddělit selektivní krystalizací diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami nebo bázemi nebo chirální chromatografií. Čisté stereoisomery lze také připravit synteticky z příslušných stereochemicky čistých výchozích složek, nebo použitím stereospecifických reakcí.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou soli anorganických nebo organických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná a podobně. Vhodné soli jsou také soli anorganických a organických baží jako je KOH, NaOH, Ca(OH)2> Al(OH)3, piperidin, morfolin, ethylamin, triethylamin a • · • · ♦ ♦ • · ·
podobně .
V rozsahu vynálezu jsou také hydratované formy těchto sloučenin, které obsahují určitá množství vody, jako je například hydrát, hemihydrat a seskvihydrat.
Schopnost bakterií rychle reagovat na změny životního prostředí má pro jejich přežití nejvyšší důležitost. Bakterie jsou schopny reagovat a přizpůsobit se různým podnětům, jako jsou změny výživy, osmolarity, teploty, světla nebo životního prostředí hostitele. Tyto odezvy mohou být přechodné, jako jsou změny nutné ke změnám pohyblivosti pro vstup do buňky hostitele. Alternativně mohou tyto odezvy vyžadovat velké posuny v genové expresi a buněčné morfologii, jako jsou změny nutné pro sporulaci nebo pro přežití v makrofágu. Mechanismus, kterým bakterie jsou schopny vnímat podněty z fyzikálního prostředí (nebo z cytoplasmy) a zpracování těchto signálů na příslušné odezvy je často zahrnut v tak zvaných dvoukomponentních sys t émech.
Jak je uvedeno výše, způsob léčení podle vynálezu je založen na inhibici systému dvoukomponentního spouštění. Všechny bakterie používají tento systém k řízení různých adaptivních/virulentních faktorů umožňujících tvorbu bakteriální populace v životním prostředí (například bakteriální infekci u hostitele). Tento systém pravidelně obsahuje senzor který aktivuje kinasu nebo část kinasy, a stimulací vyvolá její autofosforylaci. Tato fosforylováná složka je vysoce účinný fosfodonor, který ihned převádí fosfát na regulační složku, která zase je iniciátorem biologické odezvy jako je transkripce nebo další kaskádový přenos fosfátu, který nakonec končí v regulaci bakteriální genové exprese. Ačkoliv každá z kinas a z regulátorů odezvy mají ···· • · svoji specifickou sekvenci (ve skutečnosti dokonce funkčně totožné proteiny mají mírně odlišné sekvence u různých druhu), podílejí se na homologním biochemickém mechanismu a mají významnou homologii na aktivním místě.
Jak je uvedeno výše, vynález poskytuje sloučeniny vykazující antibiotickou účinnost inhibici autofosforylace bakteriálních histidin-kinas. Tyto sloučeniny také inhibuji převod fosfátu z fosforylovaných histidin-kinas na aspartylové zbytky fosfat-akceptorových proteinů zahrnutých v regulaci bakteriální genové exprese.
Vynález dále poskytuje způsob léčení bakteriálních infekcí nebo zvýšení nebo potenciaci jiných antibakteriálních prostředků u teplokrevných živočichů, který zahrnuje podání sloučeniny podle vynálezu těmto živočichům, samotné nebo ve směsi s dalším antimikrobiálním prostředkem ve formě léčiva podle vynálezu.
Jestliže se tyto sloučeniny použijí pro výše uvedený účel, mohou být kombinovány s jedním nebo s více farmaceuticky přijatelnými nosiči, například rozpouštědly, ředidly a podobně a mohou být podávány orálně ve formách jako jsou tablety, tobolky, dispergovatelné prášky, granule, nebo suspenze obsahující například od asi 0,5 % do 5 % suspendačního prostředku, sirupy obsahující například od asi 10 % do 50 % cukru, tinktury obsahující například od asi 20 % do 50 % ethanolu a podobně, nebo mohou být podávány parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí obsahujících od asi 0,5 % do 5 % suspendačního prostředku v isotonickém médiu. Tyto farmaceutické přípravky mohou obsahovat například asi 0,5 % až asi 90 % účinné složky s kombinaci s nosičem, běžněji mezi 5 % až 60 % hmotnostními.
• 9
Kompozice pro topickou aplikaci mohou mít formu tekutin, krémů nebo gelů, obsahujících terapeuticky účinnou koncentraci sloučeniny podle vynálezu, smíšenou s dermatologicky přijatelným nosičem.
Pro přípravu kompozic pro jakákoli obvyklá farmaceutická škrob, dikalciumfosfat, kaolin, zatímco tekuté polyethylenglykoly, jedlé oleje jako je použijí se vhodným a konkrétní požadované i pomocné látky obvykle kompozic jako jsou látky konzervační prostředky a kyselina askorbová,
Výhodné přípravy a tablety a je orální
Tyto intraperitoneálně. sloučenin, které mohou být ve farmakologicky přijatelné sol smísením s povrchově aktivním hydroxypropylcelulosa. glycerinu, oleji. Za přípravky mikrokrystalickou nosiče zahrnují neionogenní povrchově kukuřičný, arašídový způsobem vzhledem k formě podání.
používané při koriguj ící antioxidanty BHT a BHA.
farmaceutické kompozice z způsobu podávání jsou pevné tobolky plněné pevnou nebo podávání uvedených s účinné sloučeniny lze
Roztoky nebo f
i P
Disperze tekutých polyethylenglykolech obvyklých podmínek skladování a obsahovat konzervační přísadu k orální dávkové formy lze použít média. Pevné nosiče zahrnují celulosu, cukr a sterilní vodu, aktivní látky a a sesamový olej a podstatě účinné složky
Výhodně lze zahrnout přípravě farmaceutických vůni a chuť, barviva, například vitamin E, hlediska snadnosti kompozice, zejména tekutou složkou. Výhodné loučenin.
také podávat parenterálně nebo suspenze těchto aktivních ormě volné baze nebo ve formě lze připravit ve vodě, výhodně rostředkem jako je mohou být také připraveny v a jejich směsích s použití mohou tyto zabránění růstu ·· ···· ·· ···· • · mikroorganismů.
Farmaceutické formy vhodné pro injekční podání zahrnují vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí v čas potřeby. Ve všech případech musí být daná forma sterilní a musí být tekutá v rozsahu umožňujícím snadnou injektovatelnost. Musí být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti kontaminaci a jejím účinkům mikroorganismy a plísněmi. Nosič může být rozpouštědlo nebo disperzní médium obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerin, propylenglykol a tekutý polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Použitá účinná dávka aktivní složky může kolísat v závislosti na konkrétní použité sloučenině, způsobu podání a stupni postižení stavem určeným k léčbě. Nicméně všeobecně se získají uspokojivé výsledky při podávání denní dávky od asi 0,1 mg/kg do asi 400 mg/kg tělesné hmotnosti živočicha, výhodně se podávají v rozdělené dávce dvakrát až čtyřikrát denně nebo ve formě s řízeným uvolňováním. Pro největší savce je celková denní dávka od asi 0,07 g do 7,0 g, výhodně od asi 100 mg do 1000 mg. Dávkové formy vhodné pro vnitřní použití obsahují asi 100 g až 500 g účinné složky dokonale smísené s pevným nebo tekutým farmaceuticky přijatelným nosičem. K dosažení optimální terapeutické odezvy je možné tento režim dávek upravit. Například několik dělených dávek může být podáno denně nebo tato dávka může být proporcionálně snížena podle nálezů terapeutického stavu.
Přípravu výše zmíněných farmaceutických kompozic lze provést kterýmkoli způsobem známým v oboru, například smísením účinné složky (složek) s ředidlem (ředidly) za získání ····
farmaceutické kompozice (například granulátu) a potom tvarováním kompozice do formy léčivého přípravku (například tablet).
Sloučeniny podle vynálezu mají antibakteriální účinnost, která byla stanovena následujícími testy. Nejprve byly tyto sloučeniny testovány na jejich účinnost inhibice autofosfory1ace kinasy A a transfosforylace SpoOF, dvou proteinů zahrnutých v jednom z výše popsaných signálních převodních systémech řídících genovou expresi bakterie. Reprezentativní sloučeniny byly pak testovány na jejich antibakteriální účinnost vůči vybraným organismům standardním způsobem stanovujícím MIC. Výsledky jsou uvedeny níže.
V tabulce 1 jsou uvedeny příklady sloučenin podle vynálezu a jejich hodnoty IC50 při in vitro stanovení HPK popsaném níže současně s jejich rozmezími hodnot MIC pro vybrané mikroorganismy, které jsou identifikovány níže. Tyto příklady slouží pouze k objasnění vynálezu a v žádném případě neomezují rozsah připojených patentových nároků. V tabulce 1 jsou uvedeny benzoxazinové sloučeniny následujícího obecného vzorce:
A
X ty //7/-¾
TabuFka 1
JlflOenina 8. A 2 X poloha(η)-Y *C50 KlC(G^/d-)
i 3-CI-Bz H O 4(1)-T-Boc 253
2 3-CI-Bz H 0 4[1)-T 55. 8-32/32>128
3 4-CI-Bz H 0 4(1)-T-Boe 283
4 4-CI-Bz H 0 4(1)-T 47 8-16/8->12fl
6 4-CJ-Bz H 0 4(2)-T 61 1-2/2-64
7 4-CI-Bz H O 3(2)-T-Boc 308
8 4-CI-Bz H 0 3(2)-T 89 8-18/8-128
10 4-CI-Bz H 0 3(I)-T 122
12 2-CI-Bz H 0 3(1)T 140
13 2-CI-B2 H 0 4(1)-T-Boc 272
14 2-Cl-Bx H 0 4(1)-T 172
15 2-CI-Bz H 0 3(2)-T-Boc 165
18 2-CI-Bz H o 3|2)-T 74 8-16/8->128
17 2-CI-Bz H 0 4(2)-T-Boc 352
18 2-CI-Bz H 0 4(2hT 264
18 2-CLBz H c 4(1)-0 16 1-4/4->128
20 2-CI-Bz H 0 4(2)-0 16
21 4-CI-Bx H 0 4(1)-0 28
22 4-CI-Bx H H.H 4(2)-0 41 Z-4/6->64
23 3-CI-Bx H H.H 4(2)-6 17 1-2/4->128
24 3-CI-BX 6-Me 0 4(2)-0 56
25 2-CI-Bz H H.H 4(1)-0 23 1-2/8·>64
26 4-CI-BZ H 0 4(2)-0 68 2-4M->128
J ·· ·· • · · · • · ·· • ··· · · • · · ·· ··
Tabulka 1 (pokračování) ·· ····
Sloučenina# A Z X po 1oha(η)-Y IC50 MIC(G+/G-)
27 Bz H 0 4(2)-G-diBoc 340
28 Bz H 0 4(2)-G 44
29 2-OMe-Bz H 0 4(2)-G 54
31 3-F-Bz H 0 4(2)-G 46
33 3-OMe-Bz H 0 4(2)-G 145
35 3-BoB H 0 4(2)-G 24
36 3-OH-Bz H 0 4(2)-G 72
37 4-OMe-Bz H 0 4(2)-G 51
38 4-PBz H 0 4(2)-G 34
39 3,5-diCl-Bz H 0 4 (1 )-T 46 4-16/4->128
40 3,5-diCl-Bz H 0 4(2)-G 24 2/8->128
42 4-pyrMe H 0 4(2)-G 444
43 1-napMe H 0 4(2)-G 13
45 2-napMe H 0 4(2)-G 17
46 Thi H 0 4(2)-G 68
47 4-Cl-Thi H 0 4 (2)-G-diBoc 398
48 4-Cl-Thi H 0 4(2)-G 26
50 3-Cl-Bz 6-C1 0 4(2)-0 9 2/4->128
52 3-Cl-Bz 6-Ph 0 4(2)-G 36
53 3-Cl-Bz 7-CF3 0 4(2)-G-diBoc 84
54 3-Cl-Bz 7-CF3 0 4(2)-G 14
55 3-Cl-Bz 7-F 0 4(2)-G 28
57 3-Cl-Bz 6, 8-diCl 0 4(2)-G 17
58 3-Cl-Bz 7-Me 0 4(2)-G 17 2/4->128
59 Me H 0 4(2)-G-diBoc 473
60 Me H 0 4(2)-G 55 16-34/16-> 64
61 n-pentyl H 0 4(2)-0 41 4-8/4-64
64 3,5-d iCl-Bz H 0 3(2)-T 32 4-8/4->128
·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ·· ·· ····
Tabulka 1 (pokračování)
Sloučenina# A Z X poloha(n)-Y IC50 MIC(G±/G-)
66 4-Me-Bz H H,H 4(2)-G 19
68 2,4-diCl-Bz H H,H 4(2)-0 17
69 3-Cl-Bz H O 3(2)-T-Boc 358
70 3-Cl-Bz H O 3(2)-T 65 8-16/8->128
71 3-Cl-Bz H O 4(2)-G-diBoc 300
72 3-Cl-Bz H O 4(2)-G 30 2-4/4->128
73 3-Cl-Bz H O 3(1)-T-Boc 354
74 3-Cl-Bz H O 3(1)-T 81 8-16/<16->128
76 3-Cl-Bz H O 4(3)-T 32 8/8->128
77 3-Cl-Bz H O 4(1)-G-diBoc 51
78 3-Cl-Bz H O 4(1)-G 32 1—4/4—>128
79 3-Cl-Bz H O 4(2)-T 78 8-16/8->128
80 3-Cl-Bz 7-NO 2 O 4(2)-G-diBoc 162
82 3-Cl-Bz 7-NO2 O 4(2)-T 27
84 3-Cl-Bz 7-NO2 O 4(2)-G 30
87 2-Cl-Bz 7-NO2 O 4(1)-G 11
89 2-Cl-Bz 6-NO2 O 4(2)-G 17 1-4/2->128
91 3-NO2~Bz 7-NO2 O 4(2)-G 33
92 3-Cl-Bz 6-A O 4(2)-G 34 2-16/4->128
95 3-NO2-Bz H O 4(2)-G 32
97 4-NOz-Bz 7-NO 2 O 4(2)-G 53
99 3-NO2-Bz 7-OMe O 4(2)-G-diBoc 343
100 3-NO2-Bz 7-OMe O 4(2)-G 32
104 4-CO2Me-B H O 4(2)-T 24
106 3-CO2Me-B H O 4(2)-T 166
110 4-CO2H-Bz H O 4(2)-T 324
111 3-CO2H-Bz H 0 4(2)-T-Boc 113
112 3-CO2H-Bz H O 4(2)-T 254
···· • · ····
Tabulka 1 (pokračování)
Sloučenina# A Z X po 1oha(η)-Y IC50 MIC(G+/G-)
127 3-Cl-Bz H 0 3(2)-COzH 251
134 3-Cl-Bz H 0 4(0)-Thia 23
139 4-NO2-Bz H 0 4(2)-0 24
140 4-OMe-Bz H 0 4(2)-G-diBoc 343
141 2,4-diCl-Bz H 0 4(2)-G 37
142 4-Cl-Bz H 0 3(3)-T 42
143 2-NO2-Bz 7-NO 2 0 4(2)-G-diBoc 73
144 3-Cl-Bz H 0 4(2)-T-Boc 348
V tabulce 2 jsou uvedeny aktivity pyrido-oxazinových sloučenin dále uvedeného vzorce, ve kterých Q znamená kondenzovanou pyridylovou skupinu:
·· ···· ·· »···
Tabulka 2
Klíč: Bz = benzyl T = NH2 G = NHC(NH)NH2 napMe = naftylmethyl pyrMe = pyridylmethy1 Cl-Thi = 2-chlor-4-thienylmethyl Thi = thienylmethyl BoB = benzyloxybenzyl PBz = fenylbenzyl Thia = 2,4-dioxodihydrothiazol
Sloučenina# A Z1Z2 X poloha(n)-Y IC50 MIC(G±/G-)
25 3-Cl-Bz H,H 0 4(2)-G 41
62 3-Cl-Bz H,H 0 4(2)-G 174
Výše uvedená stanovení byla provedena podle následujících způsobů:
1.Stanovení autofosforylace kinasy A a transfosforylace SpoOF.
Pro studii sloučenin podle vynálezu na proces přenosu signálu u bakterií byl zkoumán inhibiční účinek těchto sloučenin na sporulační operon-proteiny, kinasu A a SPoOF. Specificky se v následujících stanoveních stanoví inhibice autofosforylace kinasy a transfosforylace SpoOF. Regulátor odezvy SpoOF je primární substrát pro fosforylaci proteinkinasou, KinA, zahrnutou ve sporulačním procesu bakterií.
Viz D.Burbulys, K.A.Trach, J.A.Hoch, Cell, 64, 545-552 (1991). SpoOF a KinA se připraví z rekombinantní E.coli nadměrnou expresí proteinů (J.Cavanagh a sp., Amino Acids, 6, 131-140 (1994) a odkazy uvedené v této práci).
Připraví se následující zásobní činidla a použijí se
99 • · · · • Φ ··♦·
ΦΦ ···♦
Φ Φ ·· Φ · Φ Φ · • Φ · • Φ ·· ihned nebo se uchovávají při vyznačené teplotě:
X soli: 2M KC1 (5 ml), 1M MgCl2 (800 ml), 1M CaCl2 (100 ml), fenylmethylsulfonylfluorid 10 mg/ml (200 ml), 1M dithioreitol (50 ml), 0,25 M Na2EDTA (32 ml) a H20 3,82 ml (-20 °C) .
X značkovací barvivo: 0,5 M tris-HCl pH 6,8 (7,5 ml), 10 % SDS (2 ml), 0,1% bromfenolová modř (0,5 ml), 100% glycerin (3 ml), 12,5 M 2 merkaptoethanol (0,3 ml).
1-1,3 mg/ml KinA: 15 mM tris-HCl pH 8,0, 6 mM KC1; 4 mM 2-merkaptoethanol; 40% glycerin (-20 °C).
mg/ml SpoOF: 17,5 mM tris-HCl pH 8,0; 0,7 mM KC1; 0,7 mM MgCl2; 0,7 mM CaCl2; 5 mM 2-merkaptoethanol; 30% glycerin (-20 oc).
5% zaostřovací gel: 40% akrylamid :bisakrylamid 29:1 (1,25 ml), 0,5 M tris-HCl pH 6,8 (2,5 ml), 10% SDS (0,1 ml), D-H2O (6,15 ml), 10% peroxosíran amonný (100 ml) a TEMED (25 ml) .
SDS nosný pufr: tris-baze (3,02 g), glycin (14,4 g), SDS (1 g), D-H2O (do 1 1) .
Reakční směs se připraví z 8 X soli (87 μΐ), 1 M tris pH 8 (118 μΐ), 50% glycerinu (63 μΐ), SpoOF (14,1 μΐ) a KinA (7,0 μΐ). Do zkumavek pro mikroodstřečfování se vnese reakční směs (18,5 μΐ), 1,0 mM roztok testované sloučeniny v 5% DMSO (18,5 μΐ) a inkubují se 15 minut v ledu. Přidá se 100 mM roztok ATP (3,0 μΐ obsahující 625 pCi [32P]ATP) a směs se ponechá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se směs zbarví 5 X
34 ·· ·<·· ·· • · · · · ···· • • · ·· • ·
• · · · • • · • ·
• ♦ · · · • · · · • · ··· • · • · • ·
» · · · · · · • ·· ··
značkovacím barvivém (10 μΐ na zkumavku) a vzorky se nanesou na připravený 5% zaostřovací gel nebo se uchovají v suchém ledu až do použití. Připravené jamky se naplní SDS nosným pufrem, do jamek se vnesou vzorky a na gel se aplikuje napětí 80 V až čelo barviva dosáhne spodní části zaostřovacího gelu. Pak se napětí zvýší na 250 V až do dokončení e1ektroforesy. Radioaktivní proužky v gelu odpovídající fosforylovaným KinA a
SpoOF se zobrazí a kvantitativně vyhodnotí vyhodnocovacím zařízením vhodným pro fosfor.
Jesliže dojde k inhibici enzymu (což se zjistí nepřítomností značeného proteinu ve vyvinutém gelu), provede se stanovení s inhibitorem v koncentracích v rozmezí od 1 do 500 μΜ a vypočte se IC50. Po elektroforese těchto reakčních směsí se změří ve vyhodnocovacím zařízení pro fosfor koncentrace radioaktivního fosforu a pomocí softwarového programu (BioRad Molecular Analyst) se vypočtou hodnoty IC50. Jako aktivní se pokládají hodnoty IC50 menší než 500 μΜ.
2, Stanovení antimikrobiální MIC
Antimikrobiální účinnost sloučenin podle vynálezu in vitro se stanoví mikroředěním v živné půdě způsobem podle National Committee for Laboratory Standards (NCCLS).Tento způsob je popsán v NCCLS Document M7-A2, Vol.10, No.8 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibi1 i ty Test for Bacteria that Griw Aerobically- Second Edition.
Při tomto způsobu se do jamek ploten pro mikroředění přidají dvojnásobná postupná ředění léčiva v Muel1er-Hintonově živné půdě s kationtovým doplňkem. Testované organismy se zpracují úpravou zákalu aktivního nárůstu kultur v živné půdě tak, aby konečná koncentrace po jejich přidání do jamek byla • fr ·· • · ♦ · • · ·· • ···♦ · • · · ·· ·· • fr ···· ···· • · ···· přibližně 5 xlO4 CFU/jamka.
Po inokulaci ploten pro mikroředění se plotny inkubují při 35 °C 16-20 hodin a pak se vyhodnocují. MIC je nejnižší koncentrace zkoušené sloučeniny která úplně inhibuje růst testovaného organismu. Velikost nárůstu v jamkách obsahujících zkoušenou sloučeninu se srovná s velikostí nárůstu v kontrolních jamkách (bez zkoušené sloučeniny) aplikovaných v každé plotně. Jak je uvedeno v tabulce 1 a 2, sloučeniny podle vynálezu které byly testovány vůči různým gram+ a grampatogenním organismům vykázaly rozmezí účinností od 1—>128 pg/ml v závislosti na testovaném organismu. Pro toto stanovení byly použity následující organismy:
gram-pozitivní bakterie
Enterococcus faecalis ATCC 29212
Enterococcus faecalis oc 3041
Enterococcus faecium oc 2993
Staphy1ococcus
Staphy1ococcus Staphylococcus
Staphy1ococcus
Staphylococcus aureus aureus aureus aureus oc 2089 rezistentní na methicilin oc 667 rezistentní na methicilin
ATCC
ATCC epidermidi s
29213
6538 oc 2603 gram-negativní bakterie
Escherichia coli oc 2605
Escherichia coli oc 2530 ss
Klebsiella pneumoniae oc 1943
Pseudomonas aeroginosa oc 161
Pseudomonas aeroginosa ATCC 27853 • ·
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech je uveden podrobný popis chemické syntézy reprezentativních sloučenin podle vynálezu. Tyto postupy jsou uvedeny pro větší názornost a vynález není uvedenými chemickými reakcemi a podmínkami nijak omezen. Nejsou uvedeny způsoby optimalizace výtěžku při těchto reakcích, pracovníkům v oboru však bude jasné, že změny reakčních dob, teplot, rozpouštědel a/nebo reagujících látek mohou výtěžek zvýšit.
Níže jsou uvedeny způsoby přípravy vzorových sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady jsou míněny jako ilustrativní způsoby syntézy a v žádném případě neomezují rozsah připojených patentových nároků. V příkladech jsou použity následující zkratky: DEAD, diethylazodikarboxylat; PhjP, trifenylfosfin; BU3P, tri-n-butylfosfin; THF, tetrahydrofuran; DMF, Ν,Ν-dimethylformamid; ADDP, 1,1'-(azodikarbonyl)piperidin.
Referenční příklad 1
Meziprodukt 9086-181-1
Dihydro-3-(2-ni trofenoxy)-2-(3H)-furanon
Způsob A. V atmosféře dusíku a při teplotě místnosti se rozpustí 2-nitrofenol (20,2 g, 1 ekv.) v DMF (250 ml), zpracuje se s K2CO3 (30 g, 1,3 ekv.) načež se přidá a-brom-gama-butyrolakton (14,4 ml, 1,2 ekv.). Směs se míchá 18 hodin a pak se přidá další podíl K2CO3 (5 g, 0,25 ekv.). Po celkové, 48 hodinové době reakce se reakční směs ochladí v ledové lázni a přidá se kyselina octová (13,7 ml, 1,65 ekv.) Surová reakční směs se vlije do vody a extrahuje se EtOAc. Spojené extrakty se zahustí ve vakuu a krystalizaci • · · · · · • · ···· • · z ethanolu/vody se získají bílé jehličky (22,4 g, 70% výtěžek); t.t.112-113 °C; IC (KBr) 2939, 1771,;1607, 1586, 1524, 1481, 1356, 1275, 1221, 1194, 1019, 745 cm-1; 1H NMR (CDC13) ó 7,84 (dd, J=8,1, 1,6 Hz, IH), 7,62-7,48 (m, 2H), 7,16 (m, IH), 5,02 (zdánlivý t, J=7,4 Hz, IH) , 4,62-4,52 (m, IH), 4,45-4,35 (m, IH) , 2,83-2,55(m, 3H). Analýza: vypočteno pro C10H9NO5: C 53,82, H 4,06, N 6,28, nalezeno: C 53,65, H 3,84, N 6,05.
Referenční příklad 2
Meziprodukt 10353-186-A Dihydro-3-(4-methy1-2-ni trofenoxy)-2-(3H)-furanon
Tato sloučenina se připraví způsobem A z 4-methyl-2nitrofenolu v 33% výtěžku ve formě bílé pevné látky; MS (Cl) 238 (MH+); IC (KBr) 3523, 3072, 3005, 1770, 1623, 1577, 1530, 1496, 1463, 1392, 1357, 1282, 1270, 1225, 1194, 1184, 1095, 1020, 992, 804 cnrú *Η NMR (CDCI3) 6 7,66 (s, IH), 7,38 (m, 2H), 4,93 (zdánlivý t, J=7,4 Hz, IH), 4,59 (m, IH), 4,39 (zdánlivý q, J=7,3 Hz, IH) , 2,78-2,61 (m, 2H), 2,38 (s, 3H). Analýza: vypočteno pro C11H11NO5: C 55,70, H 4,67, N 5,90, nalezeno: C 55,62, H 4,66, N 5,82.
Referenční příklad 3 Meziprodukt 12168-2-1
Dihydro-3-(4-methoxy-2-nitrof enoxy)-2-(3H)-furanon
Tato sloučenina se připraví způsobem A z 4-methoxy-2nitrofenolu a získá se 52% výtěžek ve formě žlutých jehliček; MS (Cl) 254 (MH+); IC (KBr) 3519, 3102, 3023, 2984, 1765, 1726, 1581, 1532, 1496, 1463, 1442, 1274, 1265, 1229, 1218, 1178, 1145, 1092, 1068, 1018, 992, 942, 859, 839, 806, 791, 755 cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ 7,52 (d, J=9,1 Hz, IH), 7,39 (d, J=3,l Hz, IH), 7,31 (dd, J=9,1, 3,0 Hz, IH), 4,87 (zdánlivý t, «· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · ···· ·· ··· ···· • · ·· · · · · · · · · • · ··· ··· ····· ·· · ·· ··
J=7,5 Hz, IH), 4,55 (m, IH), 4,36 (m, IH), 3,87 (s, 3H), 2,82-2,69 (m, IH), 2,68-2,53 (m, IH) . Analýza: vypočteno pro CnHuNOe: C 52,18, H 4,38, N 5,53, nalezeno: C 52,19, H 4,50, N 5,43.
Referenční příklad 4 Meziprodukt 11653-187
Dihydro-3-(5-methoxy-2-ni trof enoxy)-2-(3H)-furanon
Tato sloučenina se připraví způsobem A z 5-methoxy-2nitrofenolu v 53% výtěžku; t.t. 109-110 OC; MS (Cl) MH+254; IC (KBr) 3517, 3100, 3075, 2994, 2955, 2931, 2852, 1484, 1258, 1079, 714 cm-1; 1R NMR (DMSO-d6) 6 7,98 (d, IH, J=9,1 Hz), 7,02 (d, IH, J=2,5 Hz), 6,76 (dd, IH, J=2,5, 9,2 Hz), 5,62 (t, IH, J=8,7 Hz), 4,48 (dt, IH, J=2,4, 8,8 Hz), 4,28 (m, IH), 3,88 (s, 3H), 2,89-2,73 (m, IH), 2,38-2,29 (m, IH) . Analýza: vypočteno pro CiiHiiNOe: C 52,18, H 4,38, N 5,53, nalezeno: C 51,97, H 4,18, N 5,45.
Referenční příklad 5 meziprodukt 11578-25
Dihydro-3-(3-methy1-2-ni trof enoxy)-2(3H)furanon
Tato sloučenina se připraví způsobem A z 3-methyl-2nitrofenolu v 41% výtěžku. Podíl této suroviny se krystalizuje z CH2CI2/etheru a získá se bílá pevná látka; t.t. 82-84 °C; IC (KBr) 2946, 1792, 1530, 1294, 1275, 1182, 1118, 1014, 994, 777, 638 cm-1. 1H NMR (CDCI3) δ 2,32 (s, 3H), 2,45-2,57 (m, IH), 2,63-2,74 (m, IH), 4,32-4,40 (m, IH), 4,48-4,55 (m, IH), 4,96 (t, J=7,4 Hz, IH), 6,97 (dd, J=7,l, 0,6 Hz, IH), 7,24-7,36 (m, 2H); MH+ při m/z=238. Analýza: vypočteno pro C11H11NO5: C 55,70, H 4,67, N 5,90; nalezeno: C 55,61, H 4,62, N 5,87.
• · ··· · • · • ·
Referenční příklad 6 Meziprodukt 11578-61 Dihydro-3-(4-chlor-2-ni trofenoxy)-2(3H)-furanon
Tato sloučenina se připraví způsobem A z 3-chlor-2nitrofenolu a vyizoluje se v 60% výtěžku ve formě žluté pevné látky; t.t. 136-140 OC; IC (KBr) 3110, 1786, 1771, 1608, 1527, 1488, 1359, 1276, 1193, 1180, 1020, 825, 734 cm’1; *H NMR (CDCls) δ 2,57-2,83 (m, 2H),4,35-4,45 (m, IH), 4,54-4,63 (m, IH), 4,98 (t, J=7,4 Hz, IH) , 7,48-7,56 (m, 2H), 7,85 (d, J=2,3 Hz, IH); MH+ při m/z=258. Analýza: vypočteno pro CioHeClNOs: C 46,62, H 3,13, N 5,44; nalezeno: C 46,61, H 3,11, N 5,20.
Referenční příklad 7
Meziprodukt 11578-62 Dihydro-3-(4-karbomethoxy-2-nitrofenoxy)-2(3H)-furanon
Tato sloučenina se připraví způsobem A z 4-karbomethoxy2-nitrofenolu za použití stejných podílů reagujících látek v 30% výtěžku. Tato surovina se vyizoluje přímo z vodného prostředí ve formě béžové pevné látky; t.t. 99-101 °C. IC (KBr) 2958, 1780, 1726, 1618, 1531, 1348, 1300, 1270, 1179, 1127, 756 cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ 2,62-2,85 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,44 (dt, J=9,3, 7,2 Hz, IH), 4,58-4,65 (m, IH), 5,14 (t, J=7,3 Hz, IH), 7,53 (d, J=8,8 Hz, IH), 8,24 (dd, J=8,8, 2,1 Hz, IH), 8,52 (d, J=2,1 Hz, IH); MH+ při m/z=282. Analýza: vypočteno pro Ci2H11NO7.3H2O: C 50,29, H 4,08, N 4,89; nalezeno: C 50,03, H 3,85, N, 4,68.
Referenční příklad 8 Meziprodukt 11578-32 Dihydro-3-(4-fenyl-2-nitrofenoxy)-2(3H)furanon
• · • · · · • · · · · · • ·
Tato sloučenina se připraví způsobem A z 4-benzyl-2nitrofenolu a získá se v 54% výtěžku ve formě žluté krystalické pevné látky; t.t. 117-119 °C; IC (KBr) 2931, 1785, 1625, 1535, 1346, 1334, 1279, 1261, 1156, 1022, 756 cm’1; JH NMR (CDCla) δ 2,64-2,85 (m, 2H), 4,42 (q, J=7,3 Hz, IH) , 4,57-4,65 (m, IH), 5,05 (t, J=7,3 Hz, IH), 7,40-7,59 (m, 6H) , 7,78 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, IH), 8,07 (d, J=2,4 Hz, IH). Analýza: vypočteno pro C16H13NO5: C 64,21, H 4,38, N 4,68; nalezeno: C 64,00, H 4,20, N, 4,59.
Referenční příklad 9 Meziprodukt 11578-50 Dihydro-3-(4-tri fluormethyl-2-ni trof enoxy)-2(3H)furanon
Tato sloučenina se připraví způsobem A z 4-trifluormethyl-2-nitrofenolu s použitím stejných podílů reagujících složek v 51% výtěžku. Surovina se vyizoluje ve formě bílé pevné látky; t.t. 128-129 θϋ; IC (KBr) 3100, 2995, 1782, 1626, 1537, 1358, 1329, 1283, 1159, 1131, 1098, 998, 822 cm1; 1H NMR (CDCI3) δ 2,63-2,86 (m, 2H), 4,40-4,48 (m, IH), 4,58-4,65 (m, IH), 5,14 (t, J=7,4 Hz, IH), 7,63 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,83 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, IH), 8,14 (d, J=1,9 Hz, IH); MH+ při m/z=292. Analýza: vypočteno pro C11H8F3NO5: C 45,22, H 3,10, N 4,79; nalezeno: C 45,37, H 2,77, N, 4,81.
Referenční příklad 10 Meziprodukt 11578-40 DihydrO-3-(5-fluor-2-ni trof enoxy)-2(3H)-furanon
Tato sloučenina se připraví způsobem A z 5-fluor-2nitrofenolu s použitím stejných podílů reagujících složek v
65% výtěžku. Surovina se vyizoluje po krystalizaci z CH2CI2/ • · · · • · · · · · • · • ·
etheru jako bělavá pevná látka; t.t. 98-100 °C; IC (KBr) 3055, 1773, 1619, 1591, 1508, 1350, 1284, 1024, 750 cm-1; ‘H NMR (CDCI3) δ 2,62-2,85 (m, 2H) , 4,38-4,46 (m, IH), 4,57-4,65 (m, IH), 5,01 (t, J=7,3 Hz, IH) , 7,23-7,27 (m, IH plus CHCI3), 7,96 (dd, J=9,1, 5,8 Hz, IH); MH+ při m/z=242. Analýza: vypočteno pro CioHeFNOg: C 49,80, H 3,34, N 5,81; nalezeno: C 49,85, H 3,24, N, 5,78.
Referenční příklad 11 Meziprodukt 11578-38
Dihydro-3-(5-methy1-2-ni trof enoxy)-2(3H)-furanon
Tato sloučenina se připraví způsobem A z 5-methyl-2nitrofenolu s použitím stejných podílů reagujících složek v 22% výtěžku. Surovina se krystalizuje z CH2CI2/etheru a získá se jako bílá pevná látka; t.t. 68-70 °C; IC (KBr) 3003, 2950, 2928, 1774, 1516, 1355, 1189, 1023, 947 cm-1; !HNMR (CDCI3) δ 2,43 (s, 3H) , 2,58-2,81 (m, 2H), 4,35-4,43 (m, IH), 4,55-4,62 (m, IH), 4,99 (t, J=7,4 Hz, IH), 6,95 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,28 (s, IH), 7,79 (d, J=8,3 8,3 Hz, IH); MH+ při m/z=238. Analýza: vypočteno pro C11H11NO5*. C 55,70, H 4,67, N 5,90; nalezeno: C 55,68, H 4,62, N, 5,85.
Referenční příklad 12 Meziprodukt 11578-22-prekurzor Dihydro-3-(4,6-dichlor-2-ni trof enoxy)-2(3H)-furanon
Tato sloučenina se připraví způsobem A z 4,6-dichlor2-nitrofenolu v 20% výtěžku ve formě oranžové pevné látky a použije se bez dalšího čištění; IC (KBr) 3086, 1779, 1542, 1457, 1353, 1250, 1222, 1152, 1066, 995, 877 cm’1; !HNMR (CDCI3) δ 2,62-2,81 (m, 2H) , 4,35-4,42 (m, IH), 4,59-4,66 (m, IH), 5,02 (t, J=6,6 Hz, IH), 7,86 (d, J=2,6 Hz); MH+ při • · ··· · • · • · · · · ···· • · ·· ·· · ···· · m/z=292.
Referenční příklad 13 Meziprodukt 9086-183-1
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-2H-l,4-benzoxaz i n
Způsob B. Meziprodukt 9086-181-1 (1 1,9 g, 1 ekv. , referenční příklad 1) se nechá reagovat v Parrově třepací lahvi obsahující 10% Pd/C (1,8 g, 15 % hmotn./hmotn.) v EtOH (200 ml) s H2 při 50 psi po dobu 13 hodin. Katalyzátor se pak odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Surový produkt se trituruje s horkým Et20 a získá se tak benzoxazinon v 87% výtěžku ve formě bílého prášku; t.t. 65-69 °C; IC (KBr) 3298, 3076, 2993, 2917, 1677, 1613, 1505, 1439, 1410, 1312, 1275, 1231, 1119, 1104, 1059, 805, 745, 689 cmi; 1H NMR (CDC13) δ 8,29 (br s, IH), 7,01-6,95 (m, 3H), 6,82 (m, IH), 4,76 (dd, J=7,6, 5,5 Hz, IH), 3,91 (m, 2H), 2,35-2,13 (m, 3H). Vypočteno pro C10H11NO3: C 62,17, H 5,74, N 7,25; nalezeno C 62,01, H 5,48, N 6,95.
Referenční příklad 14 Meziprodukt 11653-189A
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-7-methoxy-3-oxo-2H-l,4-benzoxaz i nu
Způsob C. K míchané směsi meziproduktu 11653-187 (3,0 g, 11,8 mmol, referenční příklad 4) a NÍCI2.6H2O (11,2 g, 4 ekv.) v methanolu (75 ml) se při 0 °C postupně přidává NaBH/i (2,7 g, 6 ekv.) Získaná tmavá reakční směs se nechá pozvolna ohřát na teplotu místnosti. Po dvou dnech se k reakční směsi opatrně přidává 2N HC1 až z reakční směsi přestane unikat plyn. Získaná směs se zředí vodou a extrahuje se EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy se promyjí nasyceným NaHCO3 a potom se zahuštěním ve vakuu získá světle žlutá pevná látka v 66 % výtěžku; t.t.
·· ···· • · • · · ·
123-126 °C; MS (Cl) MH+ 224; IC (KBr) 3475, 3307, 3188, 3066, 2931, 2892, 2835, 1769, 1664, 1450, 1327, 1258, 1224, 925 cm-i; 1H NMR (DMSO-dé) δ 10,15 (br s, IH), 6,80 (d, IH, J=8,5 Hz), 6,52 (d, IH, J=2,6 Hz), 6,46 (dd, IH, J=2,6, 8,5 Hz), 4,67 (dd, IH, J=4,6, 8,8 Hz), 4,05 (t, IH, J=5,4 Hz), 3,79 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,01 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C11H13NO4: C 59,19, H 5,87, N 6,27; nalezeno: 58,87, 5,80, N 6,09.
Referenční příklad 15 Meziprodukt 11653-29A
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-7-ni tro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Způsob D. K míchané směsi DMF (80 ml) a uhličitanu draselného (12,1 g, 87,6 mmol) se přidá 2-amino-5-nitrofenol (13,5 g, 87,6 mmol, 1 ekv.) a α-brom-gama-butyro1akton (8,0 ml, 96,3 mmol, 1,1 ekv.). Po 5 hodinovém refluxování a ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do stejného objemu ledové vody a míchá se 15 minut načež se zfiltruje. Získaná hnědá pevná látka se vysuší ve vakuu při 65 °C a získá se tak 45% výtěžek produktu; t.t. 177-178 °C; MS FAB) MH+ 239; IC (KBr) 3541, 3204, 3095, 3037, 2929, 2888, 1699, 1599, 1508, 1480, 1417, 1389, 1342, 1299, 1136, 1034, 798, 317, 499 cm'i; 1H NMR (DMSO-d6) Ó 11,32 (br s, IH), 7,91 (dd, IH, J=2,4, 8,7 Hz), 7,79 (s, IH), 7,05 (d, IH, J=8,7 Hz), 4,82 (dd, IH, J=3,8, 9,0 Hz), 4,70 (br s, IH), 3,59 (m, 2H), 1,98 (m, IH), 1,90 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C10H10N2O5: C 50,42, H 4,23, N 11,76; nalezeno: C 50,37, H 4,20, N, 11,43.
Referenční příklad 16
Meziprodukt 12168-6-1
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-6-methoxy-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin ·· ·· · ·· • ·
Tato sloučenina se připraví způsobem B z meziproduktu 12168-2-1 (referenční příklad 3) v 76% výtěžku ve formě světle šedé pevné látky; t.t. 111-113 °C; MS (Cl) 224 (MH+); IC (KBr) 3472, 3337, 3196, 3113, 3055, 2996, 2898, 2832, 1684, 1326,
1611, 1520, 1501, 1466, 1403, 1312, 1292, 1264, 1229, 1192,
1162, 1082, 796, 785 cm1; 1H NMR (CDC13) δ 7,99 (br s, IH),
6,91 (d, J=8,8 Hz, IH), 6,52 (dd, J=8,8, 2,8 Hz, IH), 6,37 (d, J=2,8 Hz, IH), 4,70 (dd, J= 7,5, 5,4 Hz, IH), 3,90 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,21 (m, 2H). HRMS, vypočteno pro C11H13NO4 (MH+): 224,0922; nalezeno: 224,0974.
Referenční příklad 17 Meziprodukt 10353-189-1
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem B z meziproduktu 10353—186—A (referenční příklad 2) a vyizoluje se 76% výtěžek ve formě bílé pevné látky; MS (Cl) 208 (MH+); IC (KBr) 3337, 3196, 3099, 2919, 1681, 1609, 1523, 1498, 1409, 1365, 1232, 1058, 806 cnr 1 ; 1H NMR (CDCI3) 6 7,96 (br s, IH), 6,90 (d, J=9,1 Hz, IH), 6,80 (d, J=9,l, IH), 6,61 (s, IH), 4,72 (zdánlivý t, J= 7,3 Hz, IH), 3,90 (zdánlivý q, J=5,4 Hz, 2H),m, 2H), 2,32-2,15 (m, 3H), 2,30 (s, 3H). Analýza: vypočteno pro C11H13NO3: C 63,76, H 6,32, N 6,76; nalezeno C 63,54, H 6,20, N 6,76.
Referenční příklad 18 Meziprodukt 10353-184-B
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-6-trifluormethy1-2H-1,4— benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem B z meziproduktu
11578-50 (referenční příklad 9) a vyizoluje se 54% výtěžek ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· • · ··· ···· • · · · · · · ···· · • · ··· ··· • · · · · ·· · ·· · · ve formě bílé pevné látky; MS (Cl) 262 (MH+); IC (KBr) 3468, 3202, 3113, 3044, 2962, 2888, 1696, 1622, 1496, 1402, 1336, 1215, 1159, 1124, 1111, 1058, 878, 827, 807 cm'1;
1H NMR (CDC13) 6 8,01 (br s, IH), 7,28 (m, IH), 7,09 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,05 (s, IH), 4,86 (dd, J=8,2, 5,2 Hz, IH),
3.92 (zdánlivý dd, J=12,7, 5,6 Hz, 2H), 2,38-2,17 (m, IH),
1.92 (t, J= 5,6 Hz, IH). Analýza: vypočteno pro C11H10F3NO3: C 50,58, H 3,86, N 5,36; nalezeno C 50,52, H 3,86, N 5,28.
HRMS vypočteno pro C11H10F3NO3 (MH+): 262,0691, nalezeno: 262,0740.
Referenční příklad 19 Meziprodukt 11578-28
3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-5-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem C z meziproduktu 11578-25 (referenční příklad 5) s použitím 3 ekvivalentů NÍCI2.6H2O a 6 ekvivalentů NaBH4 a izolací rychlou chromatografií (eluce etherem) se získá bílá pevná látka v 39% výtěžku; t.t. 147-149 θθ; IC (KBr) 3221, 1683, 1502, 1480, 1266, 1225, 1099, 1057, 770, 723 cm“i; 1H NMR (CDCI3) 6 2,14-2,32 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,71 (q, J=5,3 Hz, 2H), 4,71 (dd, J=5,5, 7,4 Hz, IH), 6,82-6,94 (m, 3H), 8,01 (br s, IH); MH+ při m/z=208; Analýza: vypočteno pro C11H13NO3: C 63,76, H 6,32, N 6,76; nalezeno: C 63,38, H 6,24, N 6,72’.
Referenční příklad 20
Meziprodukt 11578-68 6-chlor-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem C z meziproduktu 11578-61 (referenční příklad 6) s použitím 3 ekvivalentů NÍCI2.6H2O a 6 ekvivalentů NaBH4. Vyizoluje se 66% výtěžek • · · · · · • · ·· • · · · • ··· · · • · · ·· ·· bílé pevné látky; t.t. 135-138 <>C; IC (KBr) 3475, 2956, 1690, 1498, 1385, 1059, 809 cm1; 1H NMR (DMSO-d6) Ó 1,95-2,08 (m, IH), 2,12-2,23 (m, IH), 3,33 (br s, IH plus DHO), 3,77-3,82 (m, 2H), 4,69 (dd, J=8,9, 4,4 Hz, IH), 6,87 (s, 2H), 6,92 (s, IH), 10,05 (br s, IH); MH+ při m/z=228. Analýza: vypočteno pro C10H10CINO3: C 52,76, H 4,43, N 6,15; nalezeno: C 53,15, H 4,50, N 6,16.
Referenční příklad 21
Meziprodukt 11578-72
6-karbomethoxy-3,4-dihydro-2-(hydroxyethy1)-3-ΟΧΟ-2Η-1,4benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem C z meziproduktu 11578-62 (referenční příklad 7) s použitím 3 ekvivalentů NÍC12-6H2O a 6 ekvivalentů NaBH/4 a izolací extrakcí EtOAc se získá 51% výtěžek bílé pevné látky; t.t 167-169 °C; IC (KBr) 3428, 1729, 1688, 1494, 1400, 1305, 1214, 1049, 764 cm-i; *H NMR (DMSO-de) δ 1,93-2,05 (m, IH), 2,10-2,16 (m, IH), 3,34 (v br s, IH), 3,75-3,78 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,77 (dd, J=9,1, 4,1 Hz, IH), 7,00 (d, J=8,2 Hz, IH), 7,57-7,62 (m, 2H), 10,65 (s, IH). Analýza: vypočteno pro Ci2H13NO5.0,2H2O: C 56,56, H 5,30, N 5,50; nalezeno C 56,71, H 5,18, N 5,35.
Referenční příklad 22
Meziprodukt 11578-36
3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-6-f enyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem C z meziproduktu 11578-32 (referenční příklad 8) a izolací se získá 55% výtěžek bílé, krystalické pevné látky; t.t. 170-171 QC; IC (KBr) 3428, 1682, 1605, 1489, 1403, 1237, 1030, 863, 762 cm1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,81-1,90 (m, IH), 1,92-2,01 (m, IH), 3,53-3,63
·· ···· ·· ·· • · · · · • · · · · • · ··· · · • · · · • · · · · (m, 2H), 4,69 (dd, J=9,2, 3,9 Hz, 1 Η), 7,04 (d, J=8,3 Hz, IH) , 7,13 (d, J=2,0 Hz, IH), 7,21 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, IH), 7,31-7,36 (m, IH) , 7,45 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J=7,3 Hz, 2H), 10,78 (s, IH); MH + při m/z=270. Analýza: vypočteno pro C16H15NO3: C 71,36, H 5,61, N 5,20; nalezeno C 71,06, H 5,53, N 5,16.
Referenční příklad 23
Meziprodukt 11578-42
3.4- dihydro-7-fluor-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem C z meziproduktu 11578-40 (reakční doba 3 dny) a získá se bílá pevná látka v 43% výtěžku; t.t 136-138 OC; IC (KBr) 3474, 3199, 3087, 1676, 1514, 1425, 1150, 1113, 1054, 845 cm‘1; 1H NMR (DMSO-d6) 6 1,95-2,07 (m, IH), 2,12-2,23 (m, IH), 3,79 (q, J=5,2 Hz, 2H), 4,01 (t, J=5,4 Hz, IH), 4,71 (dd, J=8,8, 4,5 Hz, IH), 6,59-6,70 (m, 2H), 6,85 (dd, J=8,6, 5,5 Hz, IH), 10,34 (br s, IH); MH+ při m/z=121. Analýza: vypočteno pro C10H10FNO3: C 56,87, H 4,77, N 6,63; nalezeno: C 56,75, H 4,74, N 6,56.
Referenční příklad 24
Meziprodukt 11578-45
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-7-methy1-3-OXO-2H-1,4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem C z meziproduktu 11578-38 (referenční příklad 11) a po krystalizaci z EtOAc se získá bílá krystalická pevná látka v 49% výtěžku; t.t 143-144 °C; IC (KBr) 3468, 3069, 1664, 1520, 1421, 1260, 1154, 1135, 1057, 931, 802 cm1; 1H NMR (DMSO-d6) 6 1,72-1,86 (m, IH), 1,87-2,00 (m, IH), 2,21 (s, 3H), 3,54-3,60 (m, 2H), 4,59 (dd, J=9,4, 3,9 Hz, IH) 4,65 (t, J=5,3 Hz, IH), 6,72-6,78 (m, 3H) , 10,58 (s, IH); MH+ při m/z=208. Analýza: vypočteno pro • · · ·* · • · ···· • · ·· • · · · · • · · · · • · ·· · · · • · · · • · · · ·
C11H13NO3: C 63,76, Η 6,32, N 6,76; nalezeno: C 63,73, H 6,30, N 6,67.
Referenční příklad 25
Meziprodukt 11578-22 6,8-dichlor-3,4-d ihydro-2 - (2-hydroxye thy1)-3-oxo~2H-l ,4benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem C z dihydro-3-(3,5dichlor-2-nitrofenoxy)-2(3H)-furanonu a získá se 72% výtěžek produktu ve formě bílé pevné látky; t.t. 174-176 °C; IC (KBr) 3056, 1702, 1598, 1478, 1386, 1227. 1055, 853 cm1; 1H NMR (DMSO-de) δ 1,77-1,87 (m, IH), 1,89-1,95 )m, IH), 3,55-3,63 (m, 2H), 4,72 (t, J=5,2 Hz, IH), 4,82 (dd, J=9,6, 3,7 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 2,3 Hz, IH) , 7,22 (d, J=2,5 Hz, IH), 11,00 (br s, IH) ; MH+ při m/z = 262. Analýza: vypočteno pro C10H9CI2NO3: C 45,83, H 3,46, N 5,34; nalezeno: C 45,82, H 3,49, N 5,29.
Referenční příklad 26 Meziprodukt 11653-20A
3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-6-nitro-3-oxo-2H-l , 4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem D z 2-amino-4nitrofenolu v 35% výtěžku; t.t 173,5-175 θθ; MS(FAB) MH+ 239; IC (KBr) 3401, 3092, 2932, 1595, 1536, 1499, 1323, 1213, 1144, 1100, 945, 474 cm“1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (br s, IH), 7,85 (dd, IH, J=2,59, 8,90 Hz), 7,74 (d, IH, J=2,54 Hz), 7,17 (d, IH, J=8,90 Hz), 4,88 (dd, IH, J=3,88, 8,90 Hz), 4,71 (m, IH), 3,56 (m, 2H), 2,03 (m, IH), 1,90 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C10H10N2O5: C 50,42, H 4,23, N 11,76; nalezeno C 50,48, H 4,21, N 11,44.
,··
·· ··· · ·« ··
Referenční příklad 27
Meziprodukt 11653—156—A
3.4- dihydro-6-fluor-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-2H-l,4benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem D z 2-amino-4fluorfenolu ve výtěžku 22 %; t.t. 126-129,5 OC; MS (Cl) MH + 212; IC (KBr) 3349, 3199, 3109, 3054, 2981, 2893, 1621, 1517, 1500, 1364, 1105, 1009, 946 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) Ó 10,78 (br s, IH), 6,98 (dd, IH, J=5,1, 8,8 Hz), 6,77 (d, 0,5H, J=3,0 Hz), 6,74 (d, 0,5H, J=3,0 Hz), 6,70 (m, 0,5H), 6,67 (d, 0,5H, J=3,0 Hz), 4,65 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 1,96 (m, IH), 1,79 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C10H10FNO3: C 56,87, H 4,77, N 6,63; nalezeno: C 56,55, H 4,91, N 6,54.
Referenční příklad 28
Meziprodukt 12168-5-1
3.4- dihydro-2-(2-terc.buty1dimethy1s ilyloxyethyl)-6-methy13-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Způsob E. Meziprodukt 10353-189-1 (1,6 g, 1 ekv., referenční příklad 17) se rozpustí v DMF (4 ml) a postupně se zpracuje za míchání a v atmosféře dusíku s chlor-terc.buty1dimethylsilanem (1,4 g, 1,2 ekv.) a imidazolem (1,3 g, 2,5 ekv.). Po 18 h se reakční směs zředí CH2CI2 a promyje se vodou. Organická vrstva se zahustí a krystalizací z MeOH/voda se získá produkt ve formě bílého prášku v 93% výtěžku; MS (Cl) 322 (MH+); IC (KBr) 2953, 2927, 2883, 2856, 1698, 1609, 1523, 1496, 1360, 1234, 1119, 1093, 842, 832, 811, 778, cm-1;
1H NMR (CDCI3) δ 8,27 (br s, IH), 6,86 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, IH), 6,61 (d, J=l,7 Hz, IH), 4,72 (dd, J=9,7, 3,7 Hz, IH), 3,95-3,78 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (m, IH), 2,00 (m, IH), 0,90 (s, 9H), 0,70 (s, 3H). Analýza:
·· ··· · • « · · • · · · · · · • * · · · · · · · • · ·· «· · ·· ♦ · · • · ··· · · · ·*··· ·· · * · · · vypočteno pro Ci7H27NO3Si: C 63,51, H 8,47, N 4,36; nalezeno: C 63,90, H 8,44, N 4,28.
Referenční příklad 29 Meziprodukt 12168-8-1
3.4- dihydro-2-(2-terc.butyldimethylsilyloxyethy1)-3-0xo-6trifluormethyl-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem E z meziproduktu 10353-184-B (referenční příklad 18) ve formě bílé pevné látky v 90% výtěžku; MS (Cl) 376 (MH+); IC (KBr) 3027, 3076, 2956, 2931, 2883, 2859, 1698, 1615, 1495, 1390, 1335, 1257, 1222, 1164, 1125, 1095, 1069, 956, 833, 777 cm1; 1HNMR (CDCI3) δ 8,59 (br s, IH), 7,25 (m, IH), 7,06 (m, 2H), 4,85 (dd, J=9,2, 3,8 Hz, IH), 3,85 (m, 2H), 2,23 (m, IH), 2,02 (m, IH), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s,3H). Vypočteno pro C17H24F3NO3SÍ: C 54,38, H 6,44, N 3,73; nalezeno C 54,34, H 6,45, N 3,73; HRMS vypočteno pro Ci7H24F3NO3Si (MH+): 376,1556; nalezeno: 376,1570.
Referenční příklad 30 Meziprodukt 10353-188-A
3.4- dihydro-2-(2-terc.butyldimethylsilyloxyethyl)-3-oxo-2Hpyrido[2,3-b]-l-4-oxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem E z 3,4-dihydro-2(2-hydroxyethy1)-3-oxo-2H-pyrido[2,3-b]-1,4-oxazinu ve formě bělavých vloček v 91% výtěžku; MS (Cl) 309 (MH+); IC (KBr) 3053, 2955, 2884, 2857, 1699, 1610, 1510, 1463, 1375, 1357, 1278, 1256, 1092, 836, 775 cm “1; 1H NMR (CDCI3) δ 10,40 (br s, IH), 8,04 (dd, J= 5,4, 1,4 Hz, IH), 7,26 (d, J=7,7 Hz, IH), 7,00 (dd, J=7,7, 5,4 Hz, IH), 4,83 (dd, J=9,5, 4,1 Hz, IH), 3,84 (m, 2H), 2,25 (m, IH), 2,03 (m, IH), 0,89 (s, 9H), 0,07 • · Φ· φ · φ φ φφφ • · · · • · φφφ • · φ φ • ΦΦΦ · φφ φφ φφφφ • φ φφ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φφφ φ φφ φφ (s, 3Η), 0,06 (s, 3Η). HRMS vypočteno pro C15H24N2O3S1 (MH+): 309,1634; nalezeno 309,1608.
Referenční příklad 31
Meziprodukt 11653-23
2-(2-terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-di hydro-7-ni tro-3-oxo2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem E z meziproduktu 11653-29A (referenční příklad 15) a izoluje se rekrystalizací z Et2O/hexanu, t.t. 152-157 OC; MS (FAB) MH+ 353; IC (KBr) 3548, 3029, 3094, 2936, 2889, 1702, 1600, 1529, 1509, 1483, 1418, 1390, 1344, 1229, 1133, 1035 cm“1; 1HNMR (CDCI3) δ 9,45 (br s, IH), 7,95 (dd, IH, j=2,4, 8,6 Hz), 7,91 (d, IH, J=2,3 Hz), 6,98 (d, IH, J=8,6 Hz), 4,93 (dd, IH, J=3,9, 9,0 Hz), 3,90 (m, 2H), 2,28 (m, IH), 2,04 (m, IH), 0,93 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,10 (s, 3H). Analýza; vypočteno pro Ci6H24N2O5Si: C 54,52, H 6,86, N 7,95; nalezeno: C 54,14, H 6,64, N 8,18.
Referenční příklad 32
Meziprodukt 11653-33A
2- (2-terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-6-ni tro-
3- OXO-2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem E z meziproduktu 11653-20A (referenční příklad 26 v 92% výtěžku; t.t. 121,5-124,5 oC; MS (FAB) MH+ 353; IC (KBr 3190, 3125, 3055, 2952, 2884, 2426, 1921, 1623, 1446, 1296, 1281, 1209, 1004, 925, 682, 512 cm1; 1H NMR (CDCI3) δ 7,10 (dd, IH, J=2,65, 8,79 Hz), 7,75 (d, IH, .1=2,56 Hz), 6,96 (dd, IH, J=4,99, 8,68 Hz), 4,80 (dd, IH, J=3,88, 9,30 Hz), 3,78 (m, 2H), 2,18 (m, IH), 1,95 (m, IH), 0,82 (s, 9H), 0,01 (d, 6H, J=3,51 Hz). Analýza: vypočteno pro C16H24N2O5: C 54,52, H 6,86, N 7,95;
·· ···· • · · • · · • · · · • · · ·· · ·· ···· • · · • · • · • · ···· · ·· ·· • · ·· • · ·· • ··· ·· • ·· ·· ·· nalezeno: C 54,18, H 6,51, N 8,29.
Referenční příklad 33
Meziprodukt 11653—163—AI
2-(2-terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-6-fluor-3-oxo2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem E z meziproduktu 11653—156—A (referenční příklad 27) v 77% výtěžku; t.t. 84-86 °C; MS (Cl) MH+ 326; IC (KBr) 3101, 3066, 2951, 2931, 2893, 2857, 1692, 1622, 1518, 1499, 1469, 1386, 1292, 1248, 1108, 1006, 812 cm-1; 1H NMR (CDC13) δ 8,86 (br s, IH), 6,92 (dd, IH, J=4,9, 8,8 Hz), 6,67 (m, IH), 6,60, (dd, IH, J=2,9, 8,5 Hz), 4,73 (dd, IH, J=3,7, 9,5 Hz), 3,91-3,78 (m, 2H), 2,26 (m, IH), 1,98 (m, IH), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H) . Analýza: vypočteno pro Ci6H24FNO3SÍ: C 59,05, H 7,43, N 4,30; nalezeno: C 59,01, H 7,54, N 4,16.
Referenční příklad 34 Meziprodukt 11578-31
2-(2-terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-5-methy1-3-oxo2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem E z 11578-28 (referenční příklad 19) a izoluje se přímo z reakční směsi přídavkem vody a oddělením sraženiny ve formě bílé pevné látky v 24% výtěžku; t.t. 90-92 OC; IC (KBr) 2953, 2927, 2855, 1693, 1502, 1482, 1390, 1360, 1250, 1119, 1093, 959, 837, 780, 769 cm“1; 1H NMR (CDCI3) δ 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,90 (s, 9H) , 1,92-2,03 (m, IH), 2,17-2,26 (m, IH), 2,26 (s, 3H), 3,78-3,93 (m, 2H), 4,72 (dd, J=3,7, 9,7 Hz, IH), 6,81-6,92 (m, 3H), 8,04 (br s, IH). Analýza: vypočteno pro C17H27NO3SÍ: C 63,51, H 8,47, N 4,36; nalezeno: C 63,50, H 8,53, N 4,24.
• · · · · · • · ·· ··· ·
Referenční příklad 35
Meziprodukt 11578-70
2-(2-terc.butyldimethylsiloxyethyl)-6-chlor-3,4-di hydro-3-oxo2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem E z 11578-68 (referenční příklad 20) s použitím 1 ekvivalentu imidazolu a terc.buty1dimethy1si 1y1chloridu a po trituraci s hexanem se izoluje bílá pevná látka v 44% výtěžku; t.t. 86-89 0C; MH+ při m/z=342; IC (KBr) 2955, 2928, 2881, 2857, 1700, 1496, 1400, 1360, 1231, 1124, 1094, 954, 834 cmi; 1H NMR (CDC13) δ 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 1,96-2,05 (m, IH), 2,16-2,24 (m, IH) , 3,81-3,89 (m, 2H), 4,76 (dd, J=9,4, 3,7 Hz, IH), 6,83 (d, J=2 Hz, IH), 6,89-6,98 (m, 2H), 8,80 (br s, IH) . Analýza: vypočteno pro Ci6H24CINO3S1: C 56,21, H 7,08, N 4,10; nalezeno: C 56,59, H 7,17, N 4,04.
Referenční příklad 36 Meziprodukt 11578-44
2-(2-terč.butyldimethy1siloxyethy1)-3,4-dihydro-7-fluor-3-oxo2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem E z 11578-42 (referenční příklad 23) a izoluje se přímo z reakční směsi přídavkem vody a oddělením sraženiny ve formě bílé pevné látky v 80% výtěžku; t.t. 100-102 °C; IC (KBr) 2958, 2928, 2888, 2854, 1697, 1667, 1517, 1428, 1367, 1252, 1150, 1112, 1084, 833, 779 cm-i; 1H NMR (CDCI3) δ 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H) , 0,90 (s, 9H), 1,96-2,05 (m, IH), 2,16-2,27 (m, IH), 3,80-3,91 (m, 2H), 4,77 (dd, J=9,5, 3,8 Hz), 6,64-6,80 (m, 3H), 9,05 (br s, IH). Analýza: vypočteno pro Ci6H24FNO3S1: C 59,05, H 7,43, N 4,30; nalezeno: C 58,98, H 7,39, N 4,27.
·· ····
Referenční příklad 37
Meziprodukt 11578-30
2- (2-terc.butyldimethylsiloxyethyl)-6,8-dichlor-3,4-dihydro-
3- oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem E z 11578-22 (referenční příklad 25) a izoluje se přímo z reakční směsi přídavkem vody a oddělením sraženiny ve formě bílé pevné látky v 90% výtěžku; t.t. 118-120 θθ; IC (KBr) 2954, 2931, 2885, 857, 1702, 1480, 1404, 1254, 1085, 838, 778 cm‘1; 1H NMR (CDCI3) δ 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,94-2,03 (m, IH), 2,15-2,21 (m, IH) , 3,77-3,89 (m, IH), 3,93 (td, J=9,7,4,4 Hz, IH), 4,89 (dd, J=9,8, 3,5 Hz, IH), 6,78 (d, J=2,3 Hz, IH), 7,05 (d, J=2,3 Hz, IH), 9,39 (br s, IH). Analýza: vypočteno pro Ci&H23CI2NO3S1: C 51,06, H 6,16, N 3,72; nalezeno: C 50,72, H 5,87, N 3,82.
Referenční příklad 38
Meziprodukt 11578-77-prekurzor
2- (2-terc.butyldimethylsiloxyethyl)-6-karbomethoxy-3,4-di hydro-
3- oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem E z meziproduktu 11578-72 (referenční příklad 21) v 80% výtěžku. Surový produkt se použije bez dalšího čištění; MH+ při m/z=366.
Referenční příklad 39 Meziprodukt 12168-10-1
4- (3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3~oxo-6-methy12H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví dvoustupňovým způsobem z • · • ·
meziproduktu 12168-5-1 (referenční příklad 28) jako výchozí s1ožky.
Způsob F. Roztok silylovaného alkoholu (2,17 g, 1 ekv.
v DMF (20 ml) se zpracuje najednou s NaH (60% olejová disperze, 0,27 mg, 1 ekv.), míchá se při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku 20 minut a potom se přidá 3-chlorbenzylbromid (0,89 ml, 1 ekv.). Po 14 hodinách se surová reakční směs vlije do chladné vody a extrahuje se EtOAc. Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Způsob G. Produkt získaný způsobem F se rozpustí v THF (15 ml) a přidá se tetrabutylamoniumfluorid (1M roztok v THF, 13 ml, 2 ekv.) Míchá se při teplotě místnosti 8 hodin a pak se reakční směs zahustí ve vakuu. Surový produkt se zpracuje rychlou chromatografií za použití eluce EtOAc a dalším přečištěním triturací s horkými hexany se získá produkt ve formě bílé pevné látky v celkovém výtěžku 93 %; t.t. 75-78 °C; MS(C1) 332 (MH+); IC (KBr) 3501, 3451, 3062, 1969, 2937, 2874, 1660, 1610, 1598, 1575, 1513, 1473, 1432, 1387, 1321, 1280, 1258, 1106, 1067, 1061 934, 775, 698 cmi; 1H NMR (CDCI3) δ 7,27 (m, 3H), 7,17 (m, IH), 6,90 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,79 (d, J=7,0 Hz, IH), 6,63 (s, IH), 5,17 (d, J=16,3 Hz, IH), 5,08 (d, J=16,3 Hz, IH), 4,80 (dd, J=7,6, 5,5 Hz, IH), 3,92 (zdánlivý q, J=5,8 Hz, 2H) , 2,29-2,17 (m, 3H), 2,23(s, 3H). HRMS: vypočteno pro C18H18CINO3 (MH+): 332,1053; nalezeno: 332,1041.
Referenční příklad 40 meziprodukt 10353-191-1
4-(3-chlorbenzyl)-3,4-di hydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-methy12H-pyri do[2,3-b]-1,4-oxazin • · · ·
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z meziproduktu 10353—188—A (referenční příklad 40) alkylací s
3- chlorbenzylbromidem ve formě bělavého prášku v 69% celkovém výtěžku; t.t. 80-81 OQ; MS (Cl) 319 (MH+); IC (KBr) 3525, 3446, 2928, 2874, 1667, 1600, 1574, 1465, 1411, 1362, 1325, 1285, 1230, 1205, 1121, 1096, 1064, 797, 750 cmi;iH NMR (CDC13) δ 8,04 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, IH), 7,42 (s, IH),
7.37- 7,18 (m, 4H), 6,96 (dd, J=7,9, 4,8 Hz, IH), 5,31 (s, 2H), 4,85 (dd, J=7,5, 5,4 Hz, IH), 3,90 (m, 2H), 2,35-2,16 (m, 2H) , 2,04 (t, 5,6 Hz, IH). HRMS: vypočteno pro C16H15CIN2O3 (MH+): 319,0849; nalezeno: 319,0857.
Referenční příklad 41 Meziprodukt 10353-28-1
4- (4-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-2H-
1,4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4benzoxazinu alkylací 4-chlorbenzy1chloridem ve formě bílé pevné látky v 63% celkovém výtěžku; t.t. 86-88 °C; MS (Cl) 300 (MH+-H2O); IC (KBr) 3496, 2977, 2890, 1656, 1607, 1501, 1466, 1401, 1297, 1250, 1088, 1061, 1018, 795, 747 cm-i; 1H NMR (CDCI3 δ 7,28 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,05-6,87 (m, 3H), 6,83 (d, J=8,0 Hz, IH), 5,12 (s, 2H), 4,83 (dd, J=7,5, 5,5 Hz, IH), 3,92 (zdánlivý t, J=5,7 Hz, 2H) ,
2.38- 2,15 (m, 3H) . Vypočteno pro C17H16CINO3: C 64,26, H 5,08, N 4,41; nalezeno: C 64,01, H 5,08, N 4,37.
Referenční příklad 42 Meziprodukt 9086-189-1
4-(2~chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo2H-1,4-benzoxazin • ·
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 2-chlorbenzylchloridem ve formě bílého prášku v 65% celkovém výtěžku; t.t. 90-91,5 °C; MS (Cl) 318 (MH+-H2O); IC (KBr) 3482, 2935, 2881, 1663, 1607, 1594, 1505, 1466, 1443, 1407, 1320, 1306, 1283, 1252, 1063, 749 crH »H NMR (CDCI3) 6 7,42 (dd, J=7,6, 1,5 Hz, IH), 7,30-7,13 (m, 2H), 7,08-9,88 (m, 4H), 6,73 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, IH), 5,25 (d, J=17,2 Hz, IH), 5,23 (d, J=17,3 Hz, IH), 4,88 (dd, J=7,5, 5,5 Hz, IH), 3,95 (zdánlivý q, J=5,9 Hz, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H) , 2,19 (t, J=5,9 Hz, IH). Analýza: vypočteno pro C17H16CINO3: C 64,26, H 5,08, N 4,41; nalezeno: C 64,41, H 5,00, N 4,47.
Referenční příklad 43
Meziprodukt 12168-25-1
4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-6methoxy-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2—(2 — terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-di hydro-6-methoxy-3-oxo2H-1,4-benzoxazinu alkylací 3-chlorbenzylbromidem za celkového výtěžku 80 %. Izolace se provede krystalizací z EtOH/vody a
získá se tak bílý prášek; MS Cl) 348 (MH+); IC (KBr) 3501,
3053, 3021 , 2959, 2933, 2876, 2838, 1664, 1618, 1600, 1575,
1512, 1466, 1445, 1435 , 1390, 1361 , 1337, 1313, 1272, 1237,
1201 , 1173, 1107, 1078, 1049, 1030 cm-1. 1H NMR (CDCI3) δ
7,27-7 ,20 (m, 3H), , 7,13 (m, IH), 6,94 (d, J=8,8 Hz, IH), 6,52
(dd, J = 9,1, 2,7 Hz, IH) , 6,41 (d, J= 2,7 Hz, IH) , 5,12 (d,
J=16,2 Hz, IH), 4,79 (dd, J=8,2, 5,4 Hz, IH), 3,92 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,39-2,16 (m, 2H), 2,17 (t, J=5,9 Hz, IH) . Analýza: vypočteno pro CieHi8CINO4.0,25 H2O: C 61,37, H 5,29, N 3,98; nalezeno: C 61,35, H 5,14, N 3,95.
• · ·
Referenční příklad 44
Meziprodukt 11578-41
4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-6f enyl-2H-l,4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2—(2— terc . buty lditne thy 1 s i loxyethy 1) -3,4 -dihydro--3 -oxo-6-f enyl 2H-1,4-benzoxazinu alkylací 3-chlorbenzylbromidem s celkovým výtěžkem 27 % bílé krystalické pevné látky, t.t. 119-121 °C; IC (KBr)3517, 1659, 1487, 1435, 1387, 1282, 1260, 1060, 760 cm-1; lH NMR (CDCI3) Ó 2,22-2,38 (m, 3H), 3,95 (v br s, 2H) , 4,90 (dd, J=7,6, 5,5 Hz, IH), 5,18 (ABq, Jab=17,1 Hz, 2H) , 7,04 (d, J=l,9 Hz, IH), 7,08 (d, J=8,3 Hz, IH), 7,15-7,42 (m, 10H); MH+ při m/z=394. Analýza: vypočteno pro C23H20CINO3: C 70,14, H 5,12, N 3,56; nalezeno: C 70,10, H 5,11, N 3,51.
Referenční příklad 45
Meziprodukt 10508-24-A 4-(3-fluorbenzyl)-3,4-d ihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-2H-
1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2—(2— terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 3-fluorbenzy1chloridem za izolace gumovité pevné látky v celkovém 49% výtěžku; IC (KBr) 3425, 1683, 1501, 1401, 1252, 1061, 751 cm1; 1H NMR (CDCI3) δ
2,16-2,38 (m, 3H), 3,92 (t, J=5,8 Hz, 2H), 4,85 (dd, J-7,6, 5,5 Hz, III), 5,14 (s, 2H) , 6,82-6,85 (m, III) , 6,90-7,08 (m, 6H), 7,26-7,33 (m, IH); MH+ při m/z=302. Analýza: vypočteno pro C17H16FNO3: C 67,76, H 5,35, N 4,65; nalezeno: C 67,48, H 5,34, N 4,57.
• · • ·♦ · • · • ·
Referenční příklad 46
Meziprodukt 10840-33
3.4- d ihydro-2-(2-hydroxyethy1)-4-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2H-
1.4- benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2—(2— terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací methylbenzylchloridem za 50% celkového výtěžku. Tento produkt se krystalizuje z etheru a získá se tak bílá pevná látka, t.t. 92-94 OC; IC (KBr) 3496, 1659, 1503, 1405, 1304, 1283, 1248, 1063, 801 cm-1; 1H NMR (CDC13) δ 2,18-2,36 (m, 5H), 3,91 (q, J=5,7, 2H), 4,83 (dd, J=7,4, 5,7, IH), 5,12 (s, 2H) , 6,90-7,00 (m, 4H), 7,13 (s, 4H); MH+ při m/z=298. Analýza: vypočteno pro C18H19NO3: C 72,71, H 6,44, N 4,71; nalezeno 72,71, H 6,48, N 4,65.
Referenční příklad 47
Mezi produkt 10508-19
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-4-(4-methoxybenzy1)-3-oxo-2H-
1.4- benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2—(2— terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 4-methoxybenzylchloridem a následnou rychlou chromatografií za použití EtOAc/hexanu jako elučního činidla za celkového 48% výtěžku, t.t. 80-82 °C; IC (KBr) 3496, 1660, 1515, 1501, 1412, 1250, 1057, 754 cm1; 1HNMR (CDCI3) δ 2,00 (v br s, IH), 2,16-2,37 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (t, J=6,1 Hz, 2H), 4,82 (dd, J=7,5, 5,6 Hz, IH), 5,09 (s, 2H), 6,85 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,91-7,00 (m, 4H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 2H); MH+ při m/z=314. Analýza: vypočteno pro C18H19NO4: C 68,99, H 6,11, N 4,47; nalezeno: C 69,22, H 6,10, N 4,35.
• · · ·
Referenční příklad 48
Meziprodukt 10005-181-1
4-(3,5-di chlorbenzy1)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy 1)-3-oxo2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 3,5-dichlorbenzy1chloridem v celkovém 89% výtěžku. Krystalizací vzorku z CH2CI2/hexanu/etheru se získá bílá pevná látka, t.t. 104-106 °C; IC (KBr) 3525, 1680, 1570, 1505, 1398, 1063, 760 cm1; 1H NMR (CDCI3) δ 1,92 (br s, IH) ,
2,17-2,37 (m, 2H), 3,93 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,87 (q, J=5,4 Hz, IH), 5,13 (ABq, Jab=16,3 Hz, 2H), 6,78 (d, J=7,3 Hz, IH), 6,93-7,05 (m, 2H), 7,12 (br d, J=1,7 Hz, 2H), 7,26-7,28 (m, 2H). Analýza: vypočteno pro Ci7H15CI2NO3; C 57,97, H 4,29, N 3,98; nalezeno: C 57,96, H 4,17, N 3,87.
Referenční příklad 49
Meziprodukt 11578-71 6-chlor-4-(3-chlorbenzyl)-3,4-di hydro-2-(2-hydroxyethy1) 3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z meziproduktu 11578-70 (referenční příklad 35) alkylací 3-chlorbenzylbromidem a izolací se získá bílá pevná látka v celkovém 43% výtěžku, t.t. 90-92 °C; IC (KBr) 3499, 1663, 1601, 1497, 1433, 1386, 1324, 1267, 1091, 1050, 933, 783 cm’1; 1H NMR (CDCI3) δ 2,05 (br s, IH), 2,18-2,30 (m, 2H), 3,89-3,97 (m, 2H), 4,86 (dd, J=7,7, 5,5 Hz, IH), 5,1 (s, 2H), 6,81 (s, IH), 6,96 (d, J=l,4 Hz, 2H), 7,12-7,30 (m, 4H); MH+ při m/z=352. Analýza: vypočteno pro Ci7H15C12NO3: C 57,95, H 4,29, N 3,98; nalezeno: C 58,26, H 4,32, N 3,89.
• · • 0
Referenční příklad 50
Meziprodukt 11578-56
4-(3-chlorbenzy1)-6-tri fluormethy1-3,4-dihydro-2-(2hydroxyethyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-0,2 hydrát
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z meziproduktu
12168-8-1-alky 1ací 3-chlorbenzylbromidem ve formě bílé krystralické pevné látky v celkovém 96% výtěžku; t.t. 92-94 °C; IC (KBr) 3520, 1671, 1454, 1330, 1299, 1269, 1120, 868, 712 cm-i; 1H NMR (CDC13) δ 2,20-2,40 (m, 2H), 3,92 (t, J=6,3 Hz, 2H), 4,93 (t, J=7,6 Hz, IH), 5,14 (s, 2H), 7,07-7,16 (m, 3H) , 7,23-7,30 (m, 4H); MH+ při m/z=386. Analýza: vypočteno pro C18H15CIF3NO3.0,2 H2O: C 55,52, H 3,99, N 3,60; nalezeno: C 55,49, H 3,77, N 3,53.
Referenční příklad 51 Meziprodukt 11578-77
6-karbomethoxy-4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2—(2 — terc.butyldimethylsiloxyethyl)-6-karbome thoxy-3,4-d ihydro-3oxo-2H-l,4-benzoxazi nu alkylací 3-chlorbenzylbromidem, a následnou triturací s hexanem se získá bílá pevná látka v celkovém výtěžku 70 %; IC (KBr) 3468, 2952, 1688, 1452, 1285, 1260, 765 cm-1; *H NMR (CDCI3) δ 1,61 (br s, IH plus HDO),
2,17-2,39 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,93 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,94 (dd, J=7,6, 5,5 Hz, IH), 5,16 (s, 2H), 7,04 (d, J=8,4., IH), 7,15-7,33 (m, 4H), 7,59 (d, J=l,8 Hz, IH), 7,71 (dd, J=8,4, 1.8Hz, IH); MH+ při m/z=376. Analýza: vypočteno pro Ci9H18CINO5.0,1 H2O: C 60,44, H 4,86, N 3,71; nalezeno: C 60,26, H 4,60, N 3,58.
• ·· · • ·
• ·
• · ·· · • ·
Referenční příklad 52
Meziprodukt 11578-47
4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-7-fluor-2-(2-hydroxyethyl)3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z meziproduktu 11578-44 (referenční příklad 36) alkylací
3-chlorbenzylbromidem v celkovém 76% výtěžku. Izolací se získá skoro bílá pevná látka; t.t. 79-82 θ<2; IC (KBr) 3487, 1662, 1508, 1412, 1320, 1155, 1115, 1053, 854, 799 cm '1; 1H NMR (CDC13) ó 2,10 (t, J=4,3 Hz, IH), 2,18-2,40 (m, 2H), 3,92 (q, J=6,0 Hz, 2H), 4,88 (t, J=5,5 Hz, IH), 5,10 (ABq, Jab=15,4 Hz, 2H), 6,64 (td, J=7,9, 2,7 Hz, IH), 6,72-6,79 (m, 2H), 7,11 (br s, IH), 7,22-7,28 (m, 3H plus CHCI 3); MH+ při m/z = 336.
Analýza: vypočteno pro Ci7H15CIFNO3: C 60,81, H 4,50, N, 4,17; nalezeno: C 60,74, H 4,69, N 4,28.
Referenční příklad 53
Meziprodukt 11578-113
7-fluor-3,4-di hydro-4-(3—fluorbenzy1)-2-(2-hydroxyethyl)3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z meziproduktu 11578-44 (referenční příklad 36) alkylací
3-fluorbenzylchloridem a získá se bílá pevná látka v 67% výtěžku; t.t. 78-79 °C; IC (KBr) 3497, 1661, 1509, 1415, 1252, 1159, 1119, 1057,937, 587, 801 cmi; 1H NMR (CDCI3) δ 2,11 (t, J=5,l Hz, IH), 2,17-2,39 (m, 2H), 3,92 (q, J=5,5 Hz, 2H), 4,87 (dd, J=7,6, 5,5 Hz, IH), 5,13 (s, 2H,), 6,64 (td, J=8,0, 2,7 Hz, IH), 6,73-6,79 (m, 2H), 6,94 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,01 (s, 1=Ί ,Ί Hz, IH), 7,27-7,35 (Μ, IH); MH+ při m/z=320. Analýza: vypočteno pro C17H15F2NO3: C 63,95, H 4,74, N 4,39; nalezeno: C 63,91, H 4,70, N 4,30.
·· ··
« ··· · · • · · ·· ··
Referenční příklad 54 Meziprodukt 11578-114 7-fluor-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-4-(2-ni trobenzy1)-
3- oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z meziproduktu 11578-44 (referenční příklad 36) alkylací
2- nitrobenzylchloridem a po chromatografi i i na sloupci za použití etheru jako elučního činidla se získá v 76% výtěžku bílá pevná látka. Podíl této suroviny po krystalizaci z hexanu má t.t. 123-124 θθ; IC (KBr) 3510, 1655, 1527, 1509, 1357, 1157, 1127, 1063, 801 cm “1; 1H NMR (CDC13) δ 2,01 (t, J=5,1 Hz, IH), 2,22-2,38 (m, 2H), 3,93 (q, J=5,6 Hz, 2H), 4,92 (dd, J=7,54, 5,63 Hz, IH), 5,23 (ABq, Jab=16,5 Hz, 2H), 6,63-6,75 (m, 2H), 6,80 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, IH), 7,51-7,60 (m, 2H), 8,12 (s, IH), 8,15 (d, J=7,1 Hz, IH); MH+ při m/z=347. Analýza: vypočteno pro C17H15FN2O5: C 58,96, H 4,37, N 8,09; nalezeno 58,81, H 4,37, N 8,01.
Referenční příklad 55 Meziprodukt 11578-52
4- (3-chlorbenzyl)-3,4-d ihydro-2-(2-hydroxyethyl)-7-methy1-
3- oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-7-methy1-3-oxo2H-1,4-benzoxazinu alkylací 3-chlorbenzylbromidem v 76 % výtěžku ve formě bílé pevné látky po krystalizaci z etheru/hexanu; t.t. 72-74 θϋ; IC (KBr) 3418, 1679, 1512, 1402, 1292, 1061, 763 cnr 1 ; 1H NMR (CDCI3) δ 2,20-2,36 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,92 (q, J=5,6 Hz, 2H), 4,83 (dd, J=7,6, 5,5 Hz, IH), 5,10 (ABq, Jab=17,0 Hz, 2H), 6,68-6,75 (m, 2H), 6,84 (s, IH), • ·· · ·· ···· • f · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · · • · · ·· ··
5,10 (ABq, Jab=17,0 Hz, 2H), 6,68-6,75 (m, 2H), 6,84 (s, IH), 7,10-7,14 (m, IH), 7,22-7,29 (m, 3H); MH+ při m/z=332.
Analýza: vypočteno pro CisHi8CINO3.0,2H2O: C 64,46, H 5,53, N 4,18; nalezeno: C 64,48, H 5,51, N 4,06.
Referenční příklad 56
Meziprodukt 11578-33
4- (3-chlorbenzy1)-6,8-di chlor-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z meziproduktu 11578-30 (referenční příklad 37) alkylací 3-chlorbenzylbromidem v 80% výtěžku. Izolací rychlou chromatografií za použití etheru/CH2Cl2 (1/4) se získá bílá pěna; IC (KBr) 3430, 1694, 1592, 1480, 1434, 1380, 1285, 1059, 933, 843, 755 cm -1; 1H NMR (CDCI3) 2,00 (t, J=5,4 Hz, IH), 2,15-2,40 (m, 2H), 3,92-4,03 (m, 2H), 4,97 (dd, J=8,8, 4,7 Hz, IH), 5,09 (s, 2H), 6,72 (d, J=2,3 Hz, IH), 7,08 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,20 (s, IH), 7,26-7,30 (m, 2H plus CHCL3). Analýza: vypočteno pro
Ci7H14CI3NO3: C 52,8, H 3,65, N 3,62; nalezeno: C 52,90, H 3,73, N 3,46.
Referenční příklad 57
Meziprodukt 10840-18
3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-4-(2-pikoly1)-2H-1,4benzoxaz in
2-(2-terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo~ 2H-1,4-benzoxazin se alkyluje 2-chlořmethy1pyridinem a ze surového produktu se odstraní bez dalšího čištění chránící skupina způsobem H.
Způsob H: Získaný terc.butyldimethy1si 1oxy-meziprodukt se ·· • ·· ··· ·
9 9999
9 · rozpustí v methanolu a v přebytku 6N HC1. Roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a pak se zahustí ve vakuu. Vodný zbytek se extrahuje dichlormethanem a spojené extrakty se promyjí solným roztokem a vysuší se Na2SO4. Odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt, který přečištěním rychlou chromátografií poskytne 42 % výtěžek a vyizoluje se po krystalizaci z etheru/hexanu ve formě bílé pevné látky, t.t. 108-111 °C; IC (KBr) 2881, 1675, 1505, 1401, 1279, 1115, 1070, 749 cm-i; 1H NMR (CDC1 3) 6 2,18-2,38 (m, 2H), 2,44 (br s, IH) , 3,92 (br d, J=3,8 Hz, 2H), 4,86 (dd, J=7,2, 5,8 Hz, IH), 5,27 (ABq, Jab=16,3 Hz, 2H), 6,89-7,03 (m, 4H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,6č (td, J=7,7, 1,7 Hz, IH), 8,56 (br d, J=4,3 Hz, IH); MH+ při m/z=285. Analýza: vypočteno pro C16H16N2O3: C 67,59, H 5,67, N 9,85; nalezeno: C 67,55, H 5,83, N 9,83.
Referenční příklad 58
Meziprodukt 10840-22
3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-4-(4-pikolyl)-2H-1,4benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsoby F a H z 2—(2— terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 4-chlormethylpyridinem v 12% výtěžku a izolací se získá ve formě béžové pevné látky, t.t. 153-154 °C; IC (KBr) 3204, 1679, 1505, 1407, 1283, 1256, 1077, 1065, 750 cm-i; 1H NMR (CDCI3) δ 2,18-2,38 (m, 3H), 3,93 (br q, J=3,9 Hz, 2H), 4,88 (dd, J=7,7, 5,4 Hz, IH), 5,15 (s, 2H), 6,73 (d, J=7,6 Hz, IH), 6,92 (td, J=6,7, 3,2 Hz, IH), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,15 (d, J=5,9 Hz, 2H), 8,56 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 2H); MH+ při m/z=285. Analýza: vypočteno pro C16H16N2O3: C 67,59, H 5,67, N 9,85; nalezeno: C 67,67, H 5,78, N 9,79.
Referenční příklad 59
ΦΦ·· • Φ ···· φφ «φ φ φφφφ • · φ φφ • · φφφ φ · φ φφφ • φφ φφ
Meziprodukt 11578-99
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-4-(4-f enylbenzyl)-3-oxo-2H-
1.4- benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2—(2 — terc,butyldimethylsiloxyethy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 4-fenylbenzylchloridem ve formě žluté krystalické pevné látky v 98% výtěžku; t.t. 110-113; IC (KBr) 3350, 1683, 1500, 1400, 1304, 1275, 1247, 1051, 908, 758 cm'l; 1H NMR (CDC13) 6 2,21-2,38 (m, 2H), 3,94 (q, J = 5,48 Hz, 2H) , 4,87 (dd, J=7,5, 5,61 Hz, IH), 5,20 (ABq, Jab=17,1 Hz, 2H), 6,93-7,04(m, 4H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,43 (t, J=7,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,1 Hz, 4H); MH+ při m/z=360. Analýza: vypočteno pro C23H21NO3: C 76,86, H 5,89, N 3,90; nalezeno: C 76,61, H 5,88, N 3,74.
4-feny1benzy1chlorid se připraví zpracováním roztoku odpovídajícího alkoholu (1 ekv.) v CH2CI2 s methansulfonylchloridem (1,1 ekv.) a TEA (1,1 ekv.) při teplotě 0 °C. Tento roztok se míchá 16 hodin, zpracuje se s 3N HC1 a oddělí se organická vrstva. Po vysušení se odpařením rozpouštědla získá 64% výtěžek 4-fenylbenzylchloridu, MH+ při m/z=202.
Referenční příklad 60
Meziprodukt 10840-185
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-4-penty1-2H-1,4benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2terc.butyldimethylsiloxyethy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 1-chlorpentanem v 32% výtěžku a izoluje se ve formě bezbarvého oleje; IC (KBr) 3424, 2956, 2932, 1680,
• · φ φ φ φ φ • · · ♦ ♦ • φφ φ ·· φ ·· φ ·· ·
1500, 1272, 1062, 749 cm’1; 1Η NMR (CDC13) δ 0,91 (t, J=6,8 Hz, 3Η), 1,31-1,38 (m, 4Η), 1,66 (br t, J=5,5 Hz, 2H), 2,08-2,29 (m, 2H), 2,59 (br s, IH), 3,87-3,94 (m, 2H), 4,69 (dd, J=7,3, 5,8 Hz, IH), 6,92-7,0á (m, 4H). Analýza: vypočteno pro C15H21NO3: C 68,42, H 8,04, N 5,32; nalezeno: C 68,10, H 7,88, N 5,32.
Referenční příklad 61 Meziprodukt 11653-180
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-4-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-
1.4- benzoxazin
Způsobem F, alkylací 3-nitrobenzy1chloridem se z 2—(2— terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu připraví meziproduktový alkohol chráněný silylskupinou. Odstranění chránící skupiny se provede způsobem I.
Způsob I: TBDMS-chráněný benzoxazin (3,1 mmol) se vmísí do mléčné směsi s AcOH (12 ml), THF (2 ml) a H2O (5 ml). Tato směs se míchá 18 hodin za tvorby čirého roztoku. Přídavkem vody se vysráží bílá sraženina, která se odfiltruje a vysuší ve vakuu při 80 θθ; t.t. 103-104 θθ; MS (Cl) MH+ 329; IC (KBr) 3490, 3087, 2947, 2879, 1685, 1663, 1607, 1593, 1466, 1280, 1 168, 976 cm-1; 1H NMR (CDCI3) <5 8,15 (s, IH) , 8,13 (s, IH) , 7,54 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,95 (m, IH), 6,79 (d, IH, J=7,6 Hz), 5,28 (d, IH, J=16,5 Hz), 5,21 (d, IH, J=16,5 Hz), 4,90 (dd, IH, J=5,5, 7,6 Hz), 3,93 (m, 2H) , 2,29 (ni, 2H) , 2,13 (t, IH, J=5,6 Hz). Analýza: vypočteno pro C17H16N2O5: C 62,19, H 4,91, N 8,53; nalezeno: C 61,99, H 4,91, N 8,43.
Referenční příklad 62
Meziprodukt 12279-11 ·· ···· ·· ♦···
·· ·♦ · · • · ·· ··
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-7-ni tro-4-(4-ni trobenzy1)-
3-oxo-2H-l,4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsoby Falz meziproduktu 11653-23 (referenční příklad 31) a izolací se získá žlutooranžová pevná látka v 42 % výtěžku; t.t. 100-104 °C; MS (Cl) MH+ 374; IC (KBr) 3395, 3113, 3089, 2939, 1683, 1598, 1432, 1395, 1142, 991, 914, 800, 544, 455 cm1; 1H NMR (CDCI3) 6 8,23 (d, 2H, J=8,70 Hz), 7,92 (d, IH, J=2,42 Hz), 7,85 (dd, IH, J=8,85, 2,45 Hz), 7,41 (d, 2H, J=8,60 Hz), 6,85 (d, IH, J=8,93), 5,30 (d, 2H, J=4,56 Hz), 5,01 (dd, IH, J=7,76, 5,11 Hz), 3,9ž (t, 2H, J=6,45 Hz), 2,30 (m, 2H), 1,79 (br s, IH). Analýza: vypočteno pro Ci7H15N3O7.0,7 H2O: C 52,91, H 4,28, N 10,89; nalezeno: C 53,17, H 4,36, N 10,53.
Referenční příklad 63
Meziprodukt 12279-18-A
3.4- dihydrO-2-(2-hydroxyethyl)-7-methoxy-4-(3-ni trobenzy1)3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby Falz 2-(2terc.butyldimethylsiloxyethy1)-3,4-dihydro-7-methoxy-3-oxo2H-1,4-benzoxazinu alkylací 3-nitrobenzy1chloridem v 30% výtěžku, t.t. 116-118 OC; MS (Cl) MH+ 359; IC (KBr) 3306, 3086, 2926, 2872, 1628, 1595, 1476, 1309, 1290, 1255, 1087, 999, 713, 458 cm1; 1H NMR (DMSO-de) 6 8,14 (s, IH), 8,11 (s,lH), 7,63 (m, 2H), 6,97 (d, IH, J=8,93 Hz), 6,66 (d, IH,
J=2,42 Hz), 6,53 (d, IH, J=8,87 Hz), 5,26 (s, 2H), 4,87 (dd,
IH, J=8,98, 3,78 Hz), 4,72 (t, IH, J=5,32 Hz), 3,68 (s, 3H),
3,61 (m, 2H), 2,01 (m, IH), 1,90 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C18H18N2O6: C 60,33, H 5,06, N 7,82; nalezeno: C 59,96, H 5,08, N 7,62.
·· ··♦· • · · ·· ♦··· • · · • · · ·· · · • · ···· ·
Referenční příklad 64 Meziprodukt 12279-21
3.4- dihydro-6-fluor-2-(2-hydroxyethy1)-4-(3-ni trobenzy 1) 3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby Falz meziproduktu 11653—163—Al (referenční příklad 33) alkylací
3- nitrobenzylchloridem v 35% výtěžku, t.t 110-112 °C; MS(C1) MH+ 347; IC (KBr) 3483, 3077, 2945, 2872, 1620, 1603, 1453, 1297, 1210, 1098, 979, 791, 742, 685, 470 cnri; 1H NMR (CDC13) δ 8,16 (d, IH, J=6,87 Hz), 8,10 (s, IH), 7,54 (m, 2H), 6,90 (dd, IH, J=3,73, 5,12 Hz), 6,71 (m, IH), 6,51 (dd, IH, J=9,35, 2,76 Hz), 5,20 (d, 2H, J=5,46 Hz), 4,87 (dd, IH, J=7,60, 5,41 Hz), 3,93 (t, 2H, J=5,78 Hz), 2,29 (m, 2H), 2,00 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C17H15FN2O5: C 58,96, H 4,37, N 8,09; nalezeno: C 58,87, H 4,43, N 7,89.
Referenční příklad 65
Meziprodukt 12279-13-A
4- (3-aminobenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-2H-
1.4- benzoxaz in
Připraví se rozpuštěním meziproduktové terc.butyldimethylsiloxy-sloučeniny podle příkladu 11653-180 (1,58 g, referenční příklad 61) v ethanolu (25 ml). Pak se přidá za míchání práškovité Fe (1,3 g) a potom koncentrovaná HC1 (12 ml). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs přímo zfiltruje do ledové vody a extrahuje se EtOAc. Extrakt se promyje solným roztokem a zahustí se ve vakuu. Získaný hnědý olej se promyje etherem. Po dekantaci etheru se olej stáhne a škrábáním se získá se produkt ve formě světle hnědé pevné látky v 50% výtěžku; t.t. 79 0 9· ·· ·
• ··
9 · ·· ···· • · ·· ···· • · •· •· •· • · tmavne-85-90 OC taje; MS (Cl) MH+ 299; IC (KBr) 3470, 3373, 3215, 3031, 2930, 2877, 1657, 1605, 1590, 1465, 1441, 1356, 1251, 1183, 1165, 1101, 1016, 995, 898, 688, 560 cm’l; 1H NMR (CDC13) δ 7,10 (t, IH, J=7,70 Hz), 7,10-6,20 (v br.s, 2H),6,98 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,63 (d, IH, J=7,8 Hz), 6,56 (d, s, 2H, J=8,6 Hz), 5,10 (d, IH, J=16,0 Hz), 5,00 (d, IH, J=16,0 Hz), 4,83 (dd, IH, J=5,61 , 7,45 Hz), 3,91 (q, 2H, J=5,4 Hz), 3,85-3,20 (v br.s, IH), 2,23 (m, 2H). Analýza: vypočteno pro Ci?Hi8N2O3.0,1 H2O: C 68,03, H 6,11, N 9,33; nalezeno C 67,93, H 6,05, N 9,05.
Referenční příklad 66
Meziprodukt 10488-22
4-(3-chlorbenzyl)-3,4-d ihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-2H-
1.4- benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G alkylací
3-chlorbenzylbromidem v 55% výtěžku. Produkt se izoluje ve formě oleje, a může být krystalizován z Et20/hexanu, t.t 63-67 °C; t.t. 63-67 OC; MS (Cl) MH+ 318; IC (KBr) 3477, 2927, 2863, 1688, 1599, 1576, 1503, 1466, 1217, 1 109, 931, 903 cm-1 ; 1H NMR (CDCI3) 7,26 (m, 3H), 7,12 (m, IH), 7,01 (m, 2H), 6,94 (m, IH), 6,82 (m, IH), 5,15 (d, IH, J=16,3 Hz), 5,08 (d, IH, J=16,2 Hz), 4,85 (dd, IH, J=5,5, 7,6 Hz), 3,92 (d, 2H, J=4,9 Hz), 2,39-2,14 (br. m, 3H). Analýza: vypočteno pro C17H16CINO3: C 64,26, H 5,08, N 4,44; nalezeno: C 63,89, H 5,00, N 4,13.
Referenční příklad 67
Meziprodukt 11653—85—B—1
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-7-nitro-4-(3-nitrobenzyl)-3-oxo2H-1,4-benzoxazin • · · ·· · ·· φφφφ
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z meziproduktu 11653-23 (referenční příklad 31) alkylaci 3 -ni trobenzylchloridem v 66% výtěžku, t.t. 157-160 OC; MS (Cl) MH+ 374; IC (KBr) 3592, 3433, 3087, 2926, 2892, 1671, 1598, 1525, 1482, 1433, 1219, 1 168, 1097, 838 cr>; 1H NMR (DMSO-De) δ 8,17 (s, IH) , 8,13 (s, IH), 7,86 (s, IH), 7,83 (d, IH, J=2,5 Hz), 7,65 (d, IH, J=7,8 Hz), 7,58 (t, IH, J=7,8 Hz), 7,08 (d, IH, J=9,2 Hz), 5,40 (d, IH, J=16,5 Hz), 5,31 (d, IH, J=16,6), 5,07 (dd, IH, J=4,0, 9,0 Hz), 4,4ý (t, IH, J=5,2 Hz), 3,80 (m, 2H), 2,23 (m, IH), 2,10 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C17H15N3O7: C 54,69, H 4,05, N 11,26; nalezeno: C 54,57, H 4,04, N 11,08.
Referenční příklad 68 Meziprodukt 11653-58C 4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-6-nitro3-oxo-2H-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z meziproduktu 11653-33A (referenční příklad 32) alkylaci 3-chlorbenzylbromidem v 77% výtěžku; t.t. >38 °C (za rozkladu); MS (Cl) MH+ 363; IC (KBr) 3855, 3745, 3423, 1686, 1590, 1522, 1448, 1389, 1343, 1267, 1056, 875, 778, 680 cnr * ; 1H NMR (CDCI3) δ 7,93 (dd, IH, J=2,5, 8,8 Hz), 7,78 (d, IH, J=2,5 Hz), 7,30 (m, 3H), 7,19 (m, IH), 7,10 (d, IH, J=8,8 Hz), 5,20 (d, IH, J=16,3 Hz), 5,14 (d, IH, J=16,2 Hz), 5,03 (dd, IH, J=5,3, 7,6 Hz), 3,93 (t, 2H, J=6,2 Hz), 2,41-2,19 (m, 2H), 1,71 (br s, IH). Analýza: vypočteno pro Ci7H15CIN2O5: C 56,29, H 4,17, N 7,72; nalezeno: C 56,19, H 4,22, N 7,55.
Referenční příklad 69 Meziprodukt 11653-142
3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-7-nitro-4-(2-nitrobenzyl)3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazin *· ···· • · ····
·· • · ·· ·· · · · • · · ·« ··
Tato sloučenina se připraví způsoby Falz meziproduktu 11653-23 (referenční příklad 31) alkylací
2- nitrobenzylchloridem v 52% výtěžku; t.t. 139-143 °C; MS (Cl) MH+ 374; IC (KBr) 3569, 3122, 3088, 2942, 2892, 1693, 1600, 1530, 1501, 1420, 1390, 1254, 1059, 888, 727 cm'l; 1HNMR (DMSO-de) 6 8,24 (dd, IH, J=1,2, 8,0 Hz), 7,90 (d, IH, J=2,5 Hz), 7,83 (dd, IH, J=2,6, 8,9 Hz), 7,62 (m, 2H), 7,20 (d, 2H, J=8,9 Hz), 5,59 (d, IH, J=18,2 Hz), 5,49 (d, IH, J=18,2 Hz), 5,16 (dd, IH, J=4,4, 8,5 Hz), 4,79 (t, IH, J=5,2 Hz), 3,66 (m, 2H), 2,05 (m, 2H). Analýza : vypočteno pro C17H15N3O7: C 54,69, H 4,05, N 11,26; nalezeno: C 54,81, H 4,03, N 11,07.
Referenční příklad 70
Meziprodukt 11653-44A
4-(2-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-6-nitro-
3- oxo-2H-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z meziproduktu 11653-33A (referenční příklad 32) alkylací
2-chlorbenzylchloridem v 23% výtěžku; t.t 108-110 OC; MS (Cl) MH+ 363; IC (KBr) 3520, 3092, 2984, 2938, 2889, 1906, 1775,
1588, 1474, 1446, 1316, 1253, 1185, 1127, 1112, 926, 680 curi;
1H NMR (DMSO-de) 6 7,94 (dd, IH, J=2,5, 8,8 Hz), 7,62 (d, IH,
J=2,5 Hz), 7,56 (d, IH, J=7,6 Hz), 7,31 (m, 3H), 7,15 (d, IH,
J=7,3 Hz), 5,25 (s, 2H), 5,16 (dd, IH, J=4,2, 8,5 Hz), 4,78 (t, IH, J=5,2 Hz), 3,63 (m, 2H), 2,09 (m, 2H). Analýza: vypočteno pro C17H15CINO5: C 56,29, H 4,17, N 7,72; nalezeno: C 56,19, H 4,10, N 7,58.
Referenční příklad 71 Meziprodukt 11653-173
3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-4-(4-nitrobenzy 1)-3-oxo73 • 9··«· • · * • · « ·* •· « · · ·♦ ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· • · · 9 ·· · 99
9 9 9 99
9 9·99
2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby Falz 2-(2terc.butyldimethyls iloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 4-nitrobenzylchloridem v 89% výtěžku; t.t. 124-127°C; MS (Cl) MH+ 329; IC (KBr) 3498, 3076, 2930, 2863, 1656, 1605, 1500, 1466, 1302, 1279, 1184, 1126, 982, 613 cm-i; 1H NMR (CDCI3) δ 8,20 (dd, 2H, J=2,0, 6,9 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,93 (m, IH), 6,75 (d, IH, J=7,6 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,88 (dd, IH, J=5,4, 7,6 Hz), 3,93 (m, 2H), 2,38-2,17 (m, 2H), 2,10 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C17H16N2O5: C 62,19, H 4,91, N 8,54; nalezeno: C 62,05, H 4,87, N 8,39.
Referenční příklad 72
Meziprodukt 11653—170—A2 4-benzy1-3,4-d i hydro-2-(2-hydroxyethy1)-7-nitro-3~oxo~2H-1,4benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z meziproduktu 11653-23 (referenční příklad 31) alkylací benzylbromidem v 98% výtěžku; t.t. 102-105 OC; MS (Cl) MH+ 329; IC (KBr) 3561, 3086, 3062, 2970, 2932, 2873, 1698, 1598, 1500, 1452, 1075, 985 cm-i; 1NMR (CDCI3) δ 7,88 (d, IH, J=2,5 Hz), 7,82 (dd, IH,
J=2,5, 8,9 Hz), 7,34 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 6,96 (d, IH, J=8,9
Hz), 5,23 (d, IH, J=16,4 Hz), 5,17 (d, IH, J=16,4 Hz), 4,80 (dd, IH, J=5,l, 7,9 Hz), 3,94 (m, 2H), 2,34 (m, IH), 2,28 (m,
IH), 1,98 (t, IH, J=5,5 Hz). Analýza : vypočteno pro C17H16N2O5: C 62,19, H 4,91, N 8,53; nalezeno: C 61,81, H 4,63, N 8,36.
Referenční příklad 73
Meziprodukt 11653—174—A ·· ···· ····
·· ·· • · · · · • · · ·· • · ···· · • · · · • · · · * ·· ····
3.4- dihydro-2-(2-hydroxye thy1)-4-(3-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-
1.4- benzoxaz i n
Tato sloučenina se připraví způsoby Falz 2-(2terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 2-nitrobenzy1chloridem v 43% výtěžku; t.t 128,5-130 °C; MS (Cl) MH+ 329; IC (KBr) 3850, 3495, 3074, 2974, 2949, 2896, 1658, 1605, 1576, 1515, 1503, 1468, 1426, 1218, 1163, 902 cm-i ; 1H NMR (DMSO-dĎ) Ó 8,20 (dd, IH, J=l,3, 8,1 Hz), 7,67 (t, IH, J=7,6 Hz), 7,56 (t, IH, J=7,0 Hz), 7,15 (d, IH, J=7,0 Hz), 7,08 (d, IH, J=7,7 Hz), 6,99 (m, IH), 6,92 (d, 2H, J=3,7 Hz), 5,49 (d, IH, J=18,2 Hz), 5,42 (d, IH,
J=18,1 Hz), 4,94 (dd, IH, J=4,1, 9,0 Hz), 4,72 (t, IH, J=5,2 Hz), 3,63 (m, 2H), 2,00 (m, 2H). Analýza: vypočteno pro CI7H16N2O5: C 62,19, H 4,91, N 8,53; nalezeno: C 61,85, H 4,89, N 8,37.
Referenční příklad 74
Meziprodukt 10508-23-A
4-benzy1-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-2H-l,4benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací benzylchloridem v celkovém 49% výtěžku a krystalizací z etheru/hexanu se získá bílá pevná látka; t.t. 83-85,5 °C; IC (KBr) 3213, 1680, 1505, 1399, 1250, 1050, 753 cm-i; 1H NMR (CDCI3) δ 2,17-2,38 (m, 3H), 3,92 (q, J=5,7 Hz, 2H), 4,84 (dd, J=7,5, 5,6 Hz, IH), 5,16 (s, 2H), 6,86-7,03 (m, 4H), 7,21-7,37 (m, 5H); MH+ při m/z=284. Analýza: vypočteno pro C17H17NO3: C 72,07, H 6,05, N 4,94; nalezeno: C 72,08, H 6,20, N 4,87.
·· »··· ·· ···· • · ···« ·· ·· • · · · · • · · ·· * · ···· · • · · · • ·· ··
Referenční příklad 75 Meziprodukt 10508-25-A
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-4-(2-methoxybenzy1)-3-oxo2H— 1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2—(2— terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací methansulfonatovým esterem
2- methoxybenzylalkoholu za celkového výtěžku 47 % ve formě světle žluté gumovité hmoty získané rychlou chromatografií s použitím EtOAc/hexanů jako elučního činidla; IC (čisté látky) 3436, 2941, 1583, 1683, 1501, 1466, 1403, 1281, 1246, 1113, 1052, 751 cm-i; 1R NMR (CDCI3) 6 2,18-2,36 (m, 2H), 2,39 (br t, J=6,0 Hz, IH), 3,90 (s, 3H), 3,92 (br q, J=5,5 Hz, 2H), 4,85 (dd, J=7,4, 5,7 Hz, IH), 5,15 (s, 2H), 6,81-7,03 (m, 7H), 7,23 (td, J=8,3, 1,7 Hz, IH)); MH+ při m/z=314. Analýza: vypočteno pro C1eH19NO4.0,2 H2O: C 68,21, H 6,17, N 4,42; nalezeno C 68,36, H 6,18, N 4,36.
Referenční příklad 76 Meziprodukt 10508-22-A
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-4-(3-methoxybenzy1)-3-oxo2H—1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G alkylací
3- methoxybenzylchloridem s celkovým výtěžkem 49 % produktu ve formě čiré, gumovité viskozní hmoty získané rychlou chromatografií s použitím 25-50% EtOAc v hexanu jako elučního činidla; IC (čisté látky) 3433, 2941, 1683, 1583, 1501, 1466, 1403, 1262, 1152, 1052, 753 cm1; IHNMR (CDCI3) 6 2,17-2,37 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (br q, J=5,3 Hz, 2H), 4,84 (dd, J=7,5, 5,6 Hz, IH), 5,12 (ABq, Jab=17 Hz, 2H), ·· ····
6 ·· ···· • ví Λ ·· •· •· ····· ·· ·· • · · ·· a φ ··· e 0 00· ··
0 00
00 00
6,76-7,03 (m, 7Η) , 7,24 (td, J=7,6, 0,98 Hz, IH); MH+ při m/z=314. Analýza: vypočteno pro C18H19NO4: C 68,99, H 6,11, N 4,47; nalezeno: C 68,54, H 6,14, N 4,33.
Referenční příklad 77
Meziprodukt 10508-82-A
4-(3-benzyloxybenzy1)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo2H-1,4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2—(2— terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4benzoxazinu alkylací tne thansu 1 f onat ovým esterem
3-benzyloxybenzylalkoholu za celkového výtěžku 67 % produktu, ve formě viskozní tekutiny získané rychlou chromatografií za použití 30-100% EtOAc v hexanu jako elučního činidla; IC (CHCI3) 3434, 2933, 1681, 1500, 1401, 1256, 1054, 751 cmi; 1H NMR (CDCI3) δ 1,77 (br s, IH plus HDO), 2,20-2,34 (m, 2H), 3,91 (t, J=5,5 Hz, 2H), 4,82 (dd, J=7,5, 5,7 Hz, IH), 5,02 (s, 2H), 5,11 (ABq, Jab=16,0 Hz, 2H), 6,85-7,01 (m, 7H), 7,22-7,41 (m, 6H); MH+ při m/z=390. Analýza: vypočteno pro C24H23NO4: C 74,02, H 5,95, N 3,60; nalezeno: C 73,61, H 6,03, N 3,55.
Referenční příklad 78
Meziprodukt 10508-84-A1
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-4-(1-naf tylmethy1)-3-oxo-2H-
1.4- benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-di hydro-3-oxo-2H-1,4 — benzoxazinu alkylací 1-chlormethylnaftalenem s celkovým výtěžkem 42 % ; surový produkt se krystalizuje z etheru/EtOAc/hexanu za získání bílé pevné látky; t.t. 100-104 OC; IC (KBr) 3435, 2896, 1668, 1504, 1414, 1253, 1132, 1068, ·· ···· • · · • · • · • · ···· · ··9999 • 99
99
9 99
99
999
9999
9 99
999
999 ·· • · · ·· ··
768, 758 cm-i; 1H NMR (CDC13) δ 1,97 (br s, IH plus HDO), 2,26-2,44 (m, 2H), 3,96 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,94 (dd, J=7,5, 5,6 Hz, IH), 5,62 (ABq, Ja=16,9 Hz, 2H), 6,72 (dd, J=8,0, 1,1 Hz, IH), 6,84 (td, J=8,l, 1,5 Hz, IH), 6,96-7,11 (m, 3H), 7,36 (t, J=7,4 Hz, IH), 7,54-7,64 (m, 2H), 7,78 (d, J=8,2 Hz, IH), 7,92 (d, J=7,8 Hz, IH), 8,04 (D, J=8,1 Hz, IH); MH+ při m/z=334. Analýza: vypočteno pro C21H19NO3: C 75,66, H 5,74, N 4,20; nalezeno: C 75,56, H 5,80, N 4,14.
Referenční příklad 79
Meziprodukt 10508-80-1
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-4-(2-naftylmethyl)-3-oxo-2H-
1.4- benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3~oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 2-chlormethylnaftalenem za celkového 81% výtěžku; krystalizací surového produktu z etheru/hexanu se získá bílá pevná látka, t.t. 81-87 OQ; IC (KBr) 3459, 2940, 1665, 1500, 1403, 1277, 1242, 1066, 746 cm~i; 1H NMR (CDCI3) δ 2,23-2,40 (m, 3H), 3,95 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,90 (dd, J=7,6, 5,6 Hz, IH), 5,32 (ABq, Jab=16,1 Hz, 2H), 6,87-7,03 (m, 4H), 7,38 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,67 (s, IH), 7»75-7,84 (m, 3H); MH+ při m/z=334. Analýza: vypočteno pro C21H19NO3: C 75,66, H 5,74, N 4,20; nalezeno: C 75,65, H 5,71, N 4,02.
Referenční příklad 80
Meziprodukt 10508-79
4-(5-chlor-2-thienylmethy1)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)3-OXO-2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2• · ···· • · ·· ····
terč.butyldimethylsiloxyethy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4benzoxazinu alkylací 5-chlor-2-(chlormethyl)thiofenem, a izoluje se po rychlé chromatografi i za použití 30-50% EtOAc v hexanu jako elučního činidla ve formě světle žlutého viskozního oleje v celkovém 83% výtěžku; IC (CHCI3) 3418, 2943, 1677, 1500, 1400, 1278, 1062, 750 cm-1; *H NMR (CDCI3) δ 2,11-2,32 (m, 3H), 3,89 (q, J=5,4 Hz, 2H), 4,78 (dd, J=7,6, 5,5 Hz, IH), 5,15 (ABq, Jab=16,0 Hz, 2H), 6,74 (d, J=3,7 Hz, IH), 6,84 (d, J=3,7 Hz, IH) , 7,01-7,08 (m, 4H); MH+ při m/z=324. Analýza: vypočteno pro Ci5H14CINO3S.0,25 H2O: C 54,88, H 4,45, N 4,27, S 9,77; nalezeno: C 54,86, H 4,41, N 4,04, S 9,87.
Referenční příklad 81
Meziprodukt 11758-71-2
Methy1-4-[3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-2H-l,4benzoxazin-4-y1]methylbenzoat
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 4-(methoxykarbonyl)-benzylchloridem, přičemž se získá alkohol ve formě bílé pevné látky o výtěžku 65 %; t.t. 94-95 OC; 1H NMR (CDCI3) δ 8,00 (d, J=8,4 Hz, 2H),
7,30 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,95-7,04 (m, 2H), 6,89 (dt, J=2,1, 8,0 Hz, IH), 6,77 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, IH), 5,20 (s, 2H), 4,86 (dd, J=5,4, 7,7 Hz, IH), 3,82-3,96 (m, 5H s 3H singletem při δ 3,89), 2,16-2,37 (m, 3H, jeden z nich je vyměnitelný). 13C NMR (CDCI3) δ 166,8 166,5 144,1 141,1 130,1 (CH), 129,4 128,4 126,3 (CH, 122,8 (CH), 117,3 (CH, 115,2 (CH, 75,1 (CH), 58,7 (CH2), 52,0 (CH3), 45,1 (CH2), 33,1 (CH2). IC 3450-3500 (br), 1719, 1660 cm-1. MS 342 (MH+), 324 (M-OH)+, 310 (M-OMe)+. Analýza: vypočteno pro C19H19NO5: C 66,85, H 5,61, N 4,10; nalezeno: C 66,48, H 5,47, N 3,97.
• · · · · · • · · · · · • ·
Referenční příklad 82
Meziprodukt 117S8-93-2A
Methyl- 3-[3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-2H-l,4benzoxaz in-4-y1]methylbenzoat
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2trec.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 3-(methoxykarhony1)-benzy1chloridem a izoluje se ve formě bílého prášku v 87% výtěžku; t.t. 73-75 °C; 1H NMR (CDC13) Ó 7,92-7,95 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 2H), 6,96-7,03 (m, 2H), 6,91 (dt, J=2,3, 7,3 Hz, IH), 6,81 (dd, J=1,4, 7,7 Hz, IH), 5,23 (d, J=16,3 Hz, IH), 5,16 (d, J=16,3 Hz, IH), 4,87 (dd, J=5,7, 7,4 Hz, IH), 3,92-3,95 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,21-2,37 (m, 3H obsahující jeden vyměnitelný vodík). 13C NMR (CDC13)166,9 166,7 144,2 136,5 130,9 (CH), 130,7, 129,1 (CH), 128,7 (CH), 128,5 127,7 (CH), 124,3 (CH), 122,9 (CH), 117,4 (CH), 115,4 (CH), 75,3 (CH), 58,9 (CH2), 52,2 (CHz), 45,1 (CH2), 33,3 (CH2). IC 3569, 2948, 1709, 1676, 1502 cm-1· MS 342 (MH+). Analýza: vypočteno pro C19H19NO5: C 66,85, H 5,61, N 4,10; nalezeno: C 66,37, H 5,62, N 3,97.
Referenční příklad 83 Meziprodukt 11758-82-2 Ethyl- 2-[3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-2H-l,4be nzoxazin-4-yl]methylbenzoat
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 2-(methoxykarbonyl)-benzylchloridem a izoluje se ve formě bílého prášku v celkovém výtěžku 38 %; t.t 114-115,5 °C (EtOAc/hexany). 1H NMR (CDCI3) δ 8,08 (dd, J=1,4, 7,8 Hz, IH), 7,40 (dt, J=1,3, 7,5 Hz, IH), 7,33 (br t, J=7,6 • · • · · · · · • · • · · ·
Hz, IH), 6,97-7,06 (m, 3H), 6,8í (dt, J=1,9, 7,5 Hz, IH), 6,74 (d, J=8,0 Hz, IH), 5,63 (d, J=18,0 Hz, IH) , 5,54 (d, J=18,0 Hz, IH), 4,88 (dd, J=5,7, 7,4 Hz, IH), 4,41 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,90-3,95 (m, 2H) , 2,23-2,35 (m, 2H), 1,43 (t, J=7,l Hz, 3H). IC 3450-3550 (br), 1675, 1505 cm1. MS 356 (MH+). Analýza: vypočteno pro C20H21NO5: C 67,59, H 5,96, N 3,94; nalezeno: C 67,29, H 5,97, N 3,83.
Referenční příklad 84 Meziprodukt 11578-190
4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3-oxo-2Hpyr i do[4,3—b]-1,4-oxaz i n
Čerstvě se připraví nitračním způsobem podle práce D.Rasala a R.Gawinecki, Org.Prep.Proč.Int., 1985, 17, 409-423, 4-hydroxypiridinnitrat. Provede se redukce tohoto nitropyridinu (1 ekv.) a NaOAc v roztoku EtOH pomocí Pd/C (10% hmotn./hmotn.) v atmosféře dusíku při 50 psig 4 hodiny. Surový 3-amino-4-hydroxypyridin se rozpustí v DMF (5 ml) a zpracuje se s NaH (1,2 ekv.). Tato směs se pak zpracuje při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku s a-brom-gama-butyrolaktonem (1,2 ekv.). Po 24 hodinovém míchání při teplotě místnosti se tento DMF roztok zpracuje s imidazolem (1,2 ekv.) a terč.butyldimethy1sily1chloridem (1,2 ekv.). Tento roztok se pak míchá 16 hodin a pak se zalije H2O. Vodný roztok se extrahuje EtOAc a spojené extrakty se promyjí vodou a vysuší se MgSOzi . EtOAc roztok se zfiltruje přes S1O2 a zahuštěním ve vakuu se získá meziproduktová silyloxy-sloučenina v 14% výtěžku. Tento produkt se alkyluje způsobem F 3-chlorbenzylbromidem a odstraněním chránící skupiny s TFA (20% obj./obj.) se získá alkohol ve formě bílé krystalické pevné látky v 41% výtěžku; IC (KBr) 3519, 1664, 1393, 1192, 1082, 1054, 868 cmi; 1H NMR (DMSO-de) δ 1,97-2,09 (m, 2H), • · • · · · · · • · · · · ·
3,58-3,62 (τη, 2Η) , 4,75 (t, J=5,0, 1Η) , 5,10 (dd, J=8,5, 4,2 Hz, 1Η), 5,21 (s, 2H), 7,07 (d, J=5,3 Hz, IH), 7,25 (br d, J=6,8 Hz, IH), 7,35-7,43 (m, 3H), 8,13 (d, J=5,8 Hz, IH), 8,20 (s, IH); MH + při m/z=319.
Referenční příklad 85
Meziprodukt 11721-108-1
3.4- d ihydro-2-(2-hydroxyethyl)-[4-(3-thienylmethyl)]-3-oxo-2H-
1.4- benzoxaz in
K roztoku 2-(2-terc.butyldimethy1si 1oxyethy1)-3,4dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazinu (1 ekv.) v CH2CI2 se při teplotě místnosti přidá tributylfosfin (1,5 ekv.) a l,l'-(azodikarbony1)dipiperidin (1,5 ekv.). Pak se po kapkách přidá 3thiofenmethano1 (1,5 ekv.) a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Přidá se hexan, směs se zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Olejovitý zbytek se přečistí chromátografií na sloupci za použití 1-2% EtOAc/CH2C12 jako elučního činidla a získá se tak alkylovaný meziprodukt ve formě žlutého oleje; MH+ při m/z=404.
Tento alkylovaný meziprodukt se zpracuje způsobem G a získá se titulní sloučenina ve formě čirého oleje. IR (čistý produkt) 3427, 3101, 1681, 1500, 1060, 750 cm1; 1H NMR (CDCI3) 6 2,1-2,4 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,15 (q, IH), 4,80 (t, IH), 5,21 (s, 2H), 7,07 (m, 5H), 7,1 (m, IH), 7,25-7,3 (m, IH); MH+ při m/z=289.
Referenční příklad 86 Meziprodukt 11653-24A 4-(2-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3~oxo-7-ni tro2H-1,4-benzoxazin • · • · · · • · • ·· ·
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2terc.butyldimethy1si 1oxyethy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazinu alkylací 2-chlorbenzylbromidem a získá se žlutá pevná 3268, 1478, cm~ 1 ;
106-108 °C; MS (Cl) 363 (MH+); 10 (KBr) 3068, 2969, 2937, 2881, 1888, 1794, 1571, 1135, 1116, 972, 926, 864, 705, 626, 475 , 7,84 (dd, IH, J=2,51, 8,91 Hz), 7,45 (d, IH, J=7,77 Hz), 7,20 (m, 2H), 6,95 (d, IH, J=7,52 Hz), 6,81 (d, IH, J=8,90 Hz), 5,29 (s, látka; t.t.
3122, 3088,
1210, 1148,
1H NMR (CDCI3/TMS) 6 7,90 (D, IH, J=2,42 Hz) J=2,51 ,
2H), 5,00 (dd, IH, J=5,13, 7,90 Hz), 3,95 (q, 2H, J=5,51 Hz),
2,30 (br m), 2H), 1,86 (t, IH, J=5,47). Analýza: vypočteno pro
C17H15CIN2O5: C 56,29, H 4,17, N 7,72; nalezeno: C 56,25, H
4,24, N 7,60.
Referenční příklad 87
Meziprodukt 11653-35B
4-(3-chlorbenzyl)-3,4-d ihydro-2-(2-hydroxyethy1)-3~oxo-7nitro-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z 2-(2terc.butyldimethylsiloxyethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-7-ni tro-2H-
1,4-benzoxazinu alkylací 3-chlorbenzylbromidem a získá se žlutá pevná látka; t.t. 100-102,5 θθ; MS (Cl) 363 (MH+); 10 (KBr) 3512, 3092, 3058, 2980, 2939, 2886, 1888, 1600, 1518, 1498, 1475, 1443, 1431, 1278, 1204, 1107, 1080, 1020, 863, 681, 602, 452 cm-1; 1H NMR (CDCI3/TMS) 6 7,89 (d, IH, J=2,46 Hz), 7,84 (dd, IH, J=2,53, 8,84 Hz), 7,27 (m, 3H), 7,10 (m,
IH), 6,90 (d, IH, J=8,85 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,99 (dd, IH,
J=5,13, 7,85 Hz), 3,94 (m, 2H), 2,35 (m, IH),m 2,24 (m, IH) , 1,92 (t, IH, J=5,40 Hz). Analýza: vypočteno pro Ci7H15CIN2O5:
C 56,29, H 4,17, N 7,72; nalezeno: C 56,25, H 4,09, N 7,63.
Referenční příklad 88 • · · · • · • · · · • · • · · · • · ·· ··
Meziprodukt 10840-117-1
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-4-methy1-7-nitro-3-oxo-2H-
1.4- benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsoby F a G z meziproduktu 11653-23 (referenční příklad 31) alkylací methyljodidem a produkt se získá ve formě oleje. Analýza: vypočteno pro Ci iHi3NO3.9/10 H2O: C 62,14, H 6,41, N 6,59; nalezeno: C 62,21, H 6,27, N 6,42.
Sloučenina 1
2-[2-[4-(terč.butoxykarbony1aminomethy1)fenoxy]ethyl]-4(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Způsob J: Meziprodukt 10488-22 (7,65 g, 1 ekv., referenční příklad 66 se rozpustí v THF. Přidá se tri feny 1fosfin (0,5 g, 1,1 ekv.) a 4-(N-terc.butoxykarbony1)aminomethylfeno1 (0,38 g, 1 ekv.) a potom se přidá po kapkách diethylazodikarboxylat (0,303 ml, 1,1 ekv.). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě zpětného toku a pak s e zahus t í ve vakuu. Zbytek se trituruje s Et20 a sraženina se odstraní filtrací. Produkt se z filtrátu izoluje rychlou chromatografií za použití EtOAc/hexanůjako elučního činidla. Z frakcí obsahujících produkt se krystalizací z EtOAc/hexanů získá bílý prášek v 50% výtěžku; t.t. 99-100 OC; IC (KBr) 3386, 2981, ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · · • · · «· ··
1692, 1613, 1501, 1393, 1366, 1248, 1171, 1053, 862, 752, 388 cm-1; !H NMR (CDC13) 6 7,29-7,2 (m, 3H) , 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,13 (m, IH), 7,04-6,91 (m, 3H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,82 (dd, J=8, 1,4 Hz), 5,17 (d, J=16 Hz, IH), 5,08 (d, J=16 Hz, IH), 4,94 (dd, J=9,2, 4,0 Hz, IH), 4,75 (br s, IH), 4,24 (m, 4H), 2,56 (m, IH), 2,34 (m, IH), 1,46 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C29H31CIN2O5: C 66,60, H 5,97, N 5,36; nalezeno: C 66,41, H 6,00, N 5,34.
Sloučenina 2
2-[2-[4-(aminomethy1)f enoxy]ethy1]-4-(3-chlorbenzy1)-3,4dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Způsob K: Sloučenina 1 se rozpustí v isopropylalkoholu obsahujícím přebytek HC1 (g) (0,2-0,3 g/ml) a míchá se při teplotě místnosti 2 h. Produkt se z reakční směsi odfiltruje, pevná látka se promyje Et20 a získá se 87% výtěžek bílé pevné látky; t.t. 194-200 oc (za rozkladu); MS (Cl) MH+ 422; IC (KBr) 2930, 1609, 1503, 1404, 1306, 1283, 1248, 1182, 1111, 1051, 833 cm-1; íH NMR (DMSO-d6) Ó 8,45-8,24 (br s,2H), 7,42 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,22 (d, IH, J=6,8 Hz), 7,05 (m, 2H), 5,23 (d, IH, J=16,5 Hz), 5,13 (d, IH, J=16,5 Hz), 5,00 (dd, IH, J=4,2, 8,6 Hz), 4,2ě (m, 2H), 3,94 (br t, 2H, 1=2,5 Hz), 3,39 (br s, 2H) , 2,40 (m, IH), 2,25 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C24H22CIN2O3.HC1: C 62,89, H, 5,06, N • · · · ·· ···· • ·
6,11; nalezeno: C 62,49, H 5,21, N 6,03.
Sloučenina 3
2-[2-[4-(terc.butoxykarbony1aminomethyl)f enoxy]ethy1]-4-(4chlorbenzyl)-3,4-d ihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem J s použitím meziproduktu 10353-28-1 (referenční příklad 41), modifikovaným se zařazením míchání při teplotě místnosti po dobu 48 hodin, v 54% výtěžku ve formě bílé pevné látky, t.t. 121-122,5 OC; IC (KBr) 3400, 2977, 2931, 1690, 1613, 1516, 1503, 1468, 1436, 1395, 1366, 1301, 1277, 1248, 1171, 1094, 1053, 1014, 753 cm-i; 1H NMR (CDCI3) δ 7,33-7,22 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 4H), 7,03-6,8 (m, 6H), 5,16 (d, J=16,6 Hz, IH), 5,08 (d, J=16,6 Hz, IH), 4,92 (dd, J=9,4, 4,1 Hz, IH), 4,76 (br s, IH), 4,25 (m, 4H), 2,57 (m, IH), 2,33 (m, IH), 1,47 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C29H31CIN2O5: C 66,60, H 5,97, N 5,36; nalezeno:
C 66,48, H 5,86, N 5,32.
Sloučenina 4
2-[2-[4-(aminomethyl)f enoxy]ethyl]-4-(4-chlorbenzy1)-3,4dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin • · • · · · • · · · • · ··· ·
Cl nh2
Tato sloučenina se připraví způsobem K s použitím sloučeniny 3. HC1/isopropano1ový roztok se odpaří ve vakuu a produkt se izoluje krystalizací z CH2C12/Et2O ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 76 %; t.t. 200-201 OC; IC (KBr) 3480, 3360, 3235, 2910, 2878, 1681, 1609, 1519, 1503, 1465, 1401, 1281, 1243, 1183, 1110, 1023, 913, 830, 797, 749, 569, 529, 530 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,18 (br s, 3H), 7,40 (m, 4H),
7,30 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,02 (m, 6H), 5,21 (d, J=16,8 Hz, IH), 5,12 (d, J=16,8 Hz, IH), 4,98 (dd, J=9,2, 4,4 Hz, IH), 4,23 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 2,39 (m, IH), 2,25 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C24H23CIN2O3.HC1.0,5 H2O: c 61,54, H 5,38, N 5,98; nalezeno: C 61,30, H 5,33, N 5,90.
Sloučenina 5
2-[2-[4-(2-(terč.butylkarbonylamino)ethyl)fenoxy]ethyl]-4(4-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Cl • · • ·
fl ·· ·
Způsob L: Alkoholový meziprodukt 10353-28-1 (0,6 g, 1 ekv., referenční příklad 41) se rozpustí v suchém benzenu (6 ml) a zpracuje se s tributy 1fosfinem (0,63 ml, 1,5 ekv.) a boc-chránéným 4-(2-aminoethyl)fenolem (0,66 g, 1,5 ekv.) Získaný roztok se ochladí v ledové lázni a v jedné dávce se přidá 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (ADDP, 0,71 g, 1,5 ekv.) Po 10 minutách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti. Za 20 h se směs zředí Et20 a odfiltruje se bílá sraženina. Filtrát se promyje 2N NaOH a zahustí se. Produkt se izoluje rychlou chromatografii za použití acetonu/hexanú jako elučního činidla. Rekrysta 1 izací z EtOAc/hexanů se získá 72% výtěžek produktu ve formě bílého prášku, t.t. 108-109 °C; MS (Cl) 537 (MH+); IC (KBr) 3378, 2979, 1798, 1609, 1515, 1500, 1395, 1368, 1246, 1171, 1061, 816, 749 cm“i; ^H NMR (CDCI3) 6 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,04-6,80 (m, 4H), 6,86 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,14 (d, J=16,4 Hz, IH), 5,11 (d, J=16,4 Hz, IH), 4,93 (dd, J=9,5, 4,1 Hz, IH), 4,52 (br s, IH), 4,23 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,74 (zdánlivý t, J=7,l Hz, 2H), 2,56 (m, IH), 2,33 (m, IH), 1,44 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C30H33CIN2O5: C 67,09, H 6,19, N 5,22; nalezeno C 66,88, H 6,07, N 5,22.
Sloučenina 6
2-[2-[4-(2-aminoethy1)f enoxy]ethyl]-4-(4-chlorbenzy1)-3,4dihydro-3-oxo~2H-l,4-benzoxazin
• ·
• ·
Tato sloučenina se připraví způsobem K s použitím sloučeniny 5. HCl/isopropanolový roztok se po 18 h odpaří ve vakuu a krystalizaci z CH2C12/Et2O se vyizoluje bílá pevná látka v 43% výtěžku, t.t. 174-176 °C; IC (KBr) 3415, 2933, 1681, 1609, 1503, 1465, 1401, 1279, 1241, 1065, 824, 789, 488, 428, 415 cm-i; 1H NMR (DMSO-de) 6 7,74 (br s, 3H), 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,1 (m, 4H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,20 (d, J=16,8 Hz, IH), 5,13 (d, J=16,8 Hz, IH), 4,97 (dd, J=9,2, 4,1 Hz, IH), 4,19 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,38 (m, IH), 2,24 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C2sH25CIN2O3.HC1: C 63,43, H 5,54, N 5,92; nalezeno: C 63,17, H 5,47, N 5,82.
Sloučenina 7
2-[2[3-(2-terč.butoxykarbonylaminoethy1)f enoxy]ethyl]-4(4-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem J s použitím meziproduktu 10353-28-1 (referenční příklad 41) modifikovaným 20 hodinovým mícháním při teplotě místnosti, v 30% výtěžku ve formě bílé pevné látky; t.t. 97-98,5 OC; IC (KBr) 3368, 3066, 3050, 2981, 2940, 1680, 1602, 1594, 1522, 1503, 1466, 1447, 1399, 1364, 1267, 1175, 1113, 1052, 1013 cmi; ^H NMR (CDCI3) • ·
• · δ 7,32-7,16 (m, 5Η) , 7,05-6,89 (m, 3Η), 6,86-6,73 (m, 4Η),
5,16 (d, J=17,6 Hz), 5,09 (d, J=17,6 Hz), 4,93 (dd, J=6,7, 5,0 Hz), 4,55 (m, IH), 4,23 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,78 (zdánlivý t,J=7,2 Hz, 2H), 2,58 (m, IH), 2,33 (m, IH), 1,43 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C30H33CIN2O5: C 67,09, H 6,19, N 5,22; nalezeno: C 67,14, H 6,21, N 5,16.
Sloučenina 8
2-[2-[3-(2-aminoethy1)fenoxy]ethyl]-4-(4-chlorbenzy1)-3,4d i hydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem K s použitím sloučeniny 7. HCl/isopropanolový roztok se po 2,5 h odpaří ve vakuu a produkt se krystalizuje z CH2C12/Et2O za % 72% výtěžku bílé pevné látky; t.t. 155-156 θθ, IC (KBr) 3400, 3052,2940, 1683, 1605, 1501, 1399, 1301, 1248, 1162, 1094, 1053, 751 cm-i; 1H NMR (DMSO-d6) Ó 7,40 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,35-7,23 (m, 3H), 7,02 (m, 4H), 6,86 (m, 3H), 5,2 (d, J=17,0 Hz, IH), 5,14 (d, J=17 Hz, IH), 5,15-3,30 (v br s, 4H), 4,22 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,40 (m, IH), 2,25 (m, IH). Vypočteno pro C25H25CIN2O3.C2H204-0,7ř H2O: C 60,00, H 5,32, N 5,18; nalezeno: C 60,11, H 5,08, N 5,06.
Sloučenina 9
2-[2[3-(terč.butoxykarbony1aminomethy1) f enoxy]e thy1]-4(4-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem J s použitím meziproduktu 10353-28-1 (referenční příklad 41) modifikovaným mícháním po dobu 48 hodin při teplotě místnosti, v 50% výtěžku. Triturací s horkým Et20 se získá bílá pevná látka; t.t. 114-115 °C; IC (KBr) 3365, 2985, 1686, 1600, 1526, 1503, 1451, 1395, 1366, 1268, 1173, 1129, 1067, 1052, 843, 787, 760 cm-1; 1H NMR (CDC13) δ 7,29 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,19 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,15-6,78 (m, 7H), 5,15 (d, J=16,8 Hz, IH), 5,1 (d, J=16,8 Hz, IH), 4,93 (dd, J=9,2, 4,2 Hz, IH), 4,82 (br s, IH), 4,37-4,13 (m, 4H), 2,57 (m, IH), 2,34 (m, IH), 1,46 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro
C29H31CIN2O5: C 66,60, H 5,97, N 5,36; nalezeno: C 66,62, H 5,90, N 5,33.
Sloučenina 10
2-[2-[3-(aminomethy1)f enoxy]ethyl]-4-(4-chlorbenzy1)-3,4dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem K s použitím sloučeniny 9. HCI/isopropano1ový roztok se po 24 h odpaří ve vakuu a produkt se izoluje konverzí na šťavelanovou sůl a triturací s horkým CH2CI2 v 30% výtěžku; t.t. 127-129 °C; IC (KBr) 3446, 3053, 1501, 1466, 1401, 1248, 797, 747, 700, 486, 428 cm-i; 1H NMR (DMSO-D&) Ó 8,20 (br s, IH), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,21 Cd, J=17,2 Hz, IH), 5,13 (d, J=17,2 Hz, IH), 4,98 (dd, J=9,2, 4,2 IH), 5,15-4,10 (v br s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,45 (m, IH), 2,27 (m, IH). Vypočteno pro C24H23CIN2O3.C2H2O4. 1,5 H2O: C 57,83, H 5,23, N 5,19; nalezeno: C 58,06, H 4,85, N 5,20.
Sloučenina 11
2-[2[3-(terc.butoxykarbony1 aminomethyl)fenoxy]ethy1]-4(2-chlorbenzyl)-3,4-d i hydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxaz i n
Cl
Φ Φ φφφφ φφφφ φφ φφ φ φ φ • · φφ φ φφφφ φ φ φφ ··
Tato sloučenina se připraví způsobem J s použitím meziproduktu 9086-189-1 (referenční příklad 42 ) bez použití chromatografie. Produkt se izoluje vysrážením z vodného methano1 ického roztoku a zalkalizováním přídavkem po kapkách 2N NaOH a následnou rekrystali žací z MeOH/voda v 84 % výtěžku; t.t. 115-116 °C; MS (Cl) 523 (MH+); IC (KBr) 3357, 2979, 1686, 1611, 1586, 1526, 1505, 1466, 1448, 1395, 1368, 1285, 1252, 1165, 1052, 749 cm-i; 1H NMR (CDCls) δ 7,43 (dd, J=7,6, 1,7 Hz, IH), 7,27-7,13 (m, 4H) , 7,16-6,96 (m, 3H), 6,95-6,81 (m, 3H), 6,73 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, IH), 5,28 (d, J=17.8 Hz, IH), 5,21 (d, J=17,8 Hz, IH), 4,97 (dd, J=9,4, 4,2 Hz, IH), 4,82 (br s, IH), 4,35-4,17 (m, 4H), 2,59 (m, IH), 2,37 (m, IH) , 1,47 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C29H31CIN2O5: C 66,60, H 5,97, N 5,36; nalezeno C 66,59, H 5,87, N 5,30.
Sloučenina 12
2-[2[3-(aminomethyl)f enoxy]ethy1]-4-(2-chlorbenzy1)-3,4dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem K s použitím sloučeniny 11. HC1/isopropano1ový roztok se po 20 hodinách odpaří ve vakuu a produkt se vyizoluje krystalizací z CH2CI2 v 50% výtěžku ve formě bílého prášku; t.t. 191-193 °C; MS (Cl) ·* ··♦·
423 (MH+); IC (KBr) 3419, 2889, 2624, 1683, 1605, 1505, 1466, 1443, 1403, 1324, 1279, 1181, 1110, 1086, 1038, 951, 930, 893, 791, 749, 695, 627, 567, 452 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) 6 8,35 (br s, 3H), 7,53 (dd, J= 7,7, 1,2 Hz, IH), 7,32 (m, 3H), 7,17 (s, IH), 7,13-6,95 (m, 6H), 6,85 (dd, J=7,7, 1,2 Hz, IH), 5,22 (d, J=17,3 Hz, IH), 5,13 (d, J=17,3 Hz, AH), 5,04 (dd, J=8,8, 4,2 Hz, IH), 4,25 (m, 2H), 4,0 (s, 2H), 2,44 (m, IH) 2,30 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C24H23CIN2O3.HC1.0,5 H2O: C 61,54, H 5,38, N 5,98; nalezeno: C 61,35, H 5,08, N 5,87.
Sloučenina 13
2-[2-[4-(terč.butoxykarbonylaminomethy1)f enoxy]ethyl]-4-(2chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem J s použitím meziproduktu 9086-189-1 (referenční příklad 42) s 50% výtěžkem produktu ve formě bílé pevné látky; t.t. 121-123 °C; IC (KBr) 3345, 2979, 2925, 1683, 1611, 1503, 1466, 1401, 1248, 1171.
749 cm-i; 1H NMR (CDCI3) δ 7,42 (dd, J=7,8, 1,4 Hz), 7,27-7,12 (m, 2H), 7,21 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,05-6,87 (m, 4H), 6,88 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,71 (d, J=7,8 Hz, IH), 5,27 (d, J=17,6 Hz, IH), 5,21 (d, J=17,6 Hz, IH), 4,96 (dd, J=9,4, 4,1 Hz, IH), 4,76 (br s, IH), 4,25 (m, 4H), 2,58 (m, IH), 2,36 (m, IH), 1,46 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C29H31CIN2O5: C 66,60, H
9999
9 9 · ··· • ·· · ·· • ··
9999
5,97, N 5,36; nalezeno: C 66,35, H 5,82, N 5,72,
Sloučenina 14
2-[2-[4-(aminomethy1)f enoxy]ethyl]-4-(2-chlorbenzyl)-3,4dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
nh2
Tato sloučenina se připraví způsobem K s použitím sloučeniny 13. Isopropanol se odstraní ve vakuu a produkt se izoluje krystalizací z CHCU/EtOAc s 69% výtěžkem ve formě bílé pevné
3430, 2960,
1279, 1250, (br s, 3H), látky;
2890,
1183 ,
7,53
t.t. 200-205 °C; MS (Cl) 423 (MH+); IC (KBr) 2600, 1690, 1611,
1050, 749, 407 cm-i (dd, J=7,6, 1,3 Hz,
1517, 1501, 1468, 1401, ; 1H NMR (DMSO-de) 6 8,22
IH), 7,40 (d, J=8,7 Hz,
2H), 7,37-7,23 (m, 3H) , 7,12-6,95 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,83 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, IH), 5,2 (d, J=17,2 Hz, IH), 5,13 (d, J=17,2 Hz, IH), 5,04 (dd, 8,4, 4,2 Hz, IH), 4,25 (m,
2H), 3,95 (s, 2H), 2,42 (m, IH), 2,39 (m, IH). Analýza:
vypočteno pro C24H23CIN2O3.HC1.0,3 H2O: C 62,02, H 5,34, N 6,03; nalezeno: C 61,99, H 5,20, N 5,87.
Sloučenina 15
2-[2-[3-(2-( terč.butoxykarbonylamino)ethyl)fenoxy]ethyl]-4(2-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem J s použitím meziproduktu 9086-189-1 (referenční příklad 42) ve formě bílého prášku v 48% výtěžku; t.t 61-65 θθ (měkne) 68-70 «C; MS (Cl) 537 (MH+); IC (KBr) 3365, 2998, 2935,1690, 1607, 1503, 1447, 1401, 1366, 1254, 1171, 1050, 751 cm-i; 1H NMR (CDC13) δ 7,42 (dd, J=7,6, 1,2 Hz, IH), 7,35-7,13 (m, 3H), 7,08-6,87 (m, 4H), 6,85-6,68 (m, 4H), 5,28 (d, J=17,6 Hz, IH), 5,21 (d, J=1H), 4,97 (dd, J=9,2, 4,1 Hz, IH), 4,54 (br s, IH), 4,25 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,59 (m, IH), 2,38 (m, IH), 1,44 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C30H33CIN2O5: C 67,09, H 6,19, N 5,22; nalezeno: C 67,08, H 6,15, N 5,17.
Sloučenina 16
2-[2-[3-(2-aminomethyl)f enoxy]ethyl]-4-(2-chlorbenzyl)-3,4dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin
·· • 9 ···· ·· ····
Tato sloučenina se připraví způsobem K s použitím sloučeniny 15. Isopropanol se po 3 hodinách odstraní ve vakuu a produkt se izoluje krystalizací z CHCB/EtOAc v 91% výtěžku ve formě bílé pevné látky, t.t. 173-175 OQ; MS (Cl) 437 (MH+); IC (KBr) 3420, 2932, 1687, 1603, 1501, 1466, 1445, 1401, 1326, 1252, 1160, 1050, 748, 695 cnri; 1H NMR (DMSO-ds) Ó 7,94 (br s, 3H), 7,53 (d, J=7,9 Hz, IH), 7,37-7,23 (m, 3H) , 7,15-6,95 (m, 5H), 6,86 (m, 3H), 5,22 (d, J=17,5 Hz, IH), 5,13 (d, J=17,5 Hz, IH), 5,04 (dd, J=9,2, 2,2 Hz, IH), 4,2š (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,4 (m, IH), 2,29 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C25H25CIN2O3-HC1.0,2 H2O: C 62,95, H 5,58, N 5,87; nalezeno C 62,83, H 5,29, N 5,62.
Sloučenina 17
2-[2-[4-(2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl)fenoxy]ethyl]-4(2-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem J s použitím meziproduktu 9086-189-1 (referenční příklad 42) v 33% výtěžku ve formě bílého prášku; t.t. 108-111 OC; IC (KBr) 3378, 2978, 2920, 1692, 1611, 1515, 1503, 1397, 1366, 1248, 1175, 1056, 751 cm-i; 1H NMR (CDCI3) δ 7,43 (dd, J=8,0, 1,3 Hz, IH), ·· ·· • ♦ · · • · ·· • · · · · · • fl · ·· ·· ·· ····
7,26-7,13 (m, 2H), 7,11 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,06-6,88 (m, 4H), 6,88 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,71 (d, J=8,0 Hz, IH), 5,28 (d, J=17,8 Hz, IH), 5,22 (d, J=17,9 Hz, IH), 4,97 (dd, J=9,7, 4,2 Hz, IH), 4,52 (br s, IH), 4,25 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,74 (zdánlivý t, J=7, 1 Hz, 2H) , 2,05 (m, IH) , 2,36 (m, IH) , 1,44 (s, 9H) . Analýza: vypočteno pro C30H33CIN2O5: C 67,09, H 6,19, N 5,22; nalezeno: C 66,71, H 6,00, N 5,58.
Sloučenina 18
2-[2-[4-(2-aminoethy1)f enoxy]ethy1]-4-(2-chlorbenzy1)-3,4dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
NH2
Tato sloučenina se připraví způsobem K s použitím sloučeniny 18. Isopropanol se po 1 hodině odstraní ve vakuu a produkt se izoluje triturací s Et20 v 49% výtěžku ve formě bílého prášku; t.t. 143-148 °C; MS (Cl) 437 (MH+-H2O); IC (KBr) 3365, 2930, 1686, 1609, 1515, 1503, 1468, 1445, 1401, 1252, 1111, 1050, 826, 747 cm-; 1H NMR (DMSO-d6) 6 7,97 (br s, 3H), 7,54 (dd, J=7,7, 1,4 Hz, IH), 7,37-7,22 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,12-6,95 (m, 4H), 6,94 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,83 (dd, J=7,6, 1,5 Hz, IH), 5,20 (d, J=17,3 Hz, IH), 5,13 (d, J=17,3 Hz, IH), 5,04 (dd, J=9,1, 4,0 Hz, IH), 4,21 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,40 (m, IH), 2,27 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C25H25CIN2O3HC1.0,5 H2O: C 62,24, H
Φ· ·· • · · · • · ·· • ··· φ · φ φ φ φφ ·· ·· ···· • Φ ♦ ···
5,64, Ν 5,81; nalezeno: C 62,17, Η 5,31, Ν 6,13.
Sloučenina 19
4-(2-chlorbenzy1)-2-[2-[4-(guanidinomethy1)f enoxy]ethyl]-3,4dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 9086-189-1 (referenční příklad 42) a N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-(4-hydroxyfeny1)methylguanidinu a způsobem K s následujícími modifikacemi. Bis-Boc-chráněný produkt kopulace podle Mitsunobu se izoluje rozpuštěním surového zbytku ve vodném methanolu a zpracuje se přídavkem po kapkách 2N NaOH až do alkalické reakce. Produkt se z roztoku odděluje ve formě oleje a odstraněním rozpouštědla dekantací se získá viskozní olej, který se vysuší ve vakuu a použije bez dalšího čištění. Odstraněním chránící skupiny a krystalizací z CH2CI2 se získá produkt ve formě bílého prášku s celkovým výtěžkem 71 %; t.t. 180-182 °C; MS (Cl) 465 (MH+); IC (KBr) 3320, 3162, 1685, 1665, 1611, 1515, 1503, 1468, 1447, 1401,
1333, 1302, 1281, 1243, 1181, 1113, 1048, 824, 749, 687, 565,
428, 401 cm-1; NMR (DMSO-de) δ 8,07 (br t, J=5,9 Hz, IH), 7,53 (dd, J=8,0 Hz, IH) , 7,8-6,7 (v br s, 4H), 7,35-7,15 (m,
3H), 7,26 (d, J=9,0 Hz, 2H) , 7,1-6,93 (m, 3H), 6,99 (d, J=9,0
Hz, 2H), 5,22 (d, J=17,9 Hz, IH), 5,11 (d, J=17,9 Hz, IH) , ·· ····
·· ····
···· • · ·♦ •· ·· ·· · ·· • ·· ····
5,04 (dd, J=8,8, 4,2 Hz, IH), 4,3 (zdánlivý d, J=6 Hz, 2H), 4,23 (m, 2H), 2,41 (m, IH), 2,28 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C25H25CIN4O3.HC1: C 59,89, H 5,23, N 11,17; nalezeno C 59,57, H 5,13, N 10,99.
Sloučenina 20
4-(2-chlorbenzyl)-2-[2[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl]-
3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 9086-189-1 (referenční příklad 42) a N,N'-di-terc.but oxykarbony1-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl-guanidinu a způsobem K s následujícími modifikacemi. Bis-Boc-chráněný produkt kopulační reakce podle Mitsunobu se izoluje rychlou chromatografií a krystalizaci v 36% výtěžku. Produkt s odstraněnými chránícími skupinami se izoluje ve formě karbonátové soli (hnědavá pevná látka); t.t. 90 0 (za rozkladu); MS (Cl) 479 (MH+); IC (KBr) 3600, 3350, 2939, 1688, 1515, 1501, 1401, 1243, 1111, 1050, 834, 749, 522 cm-1; 1H NMR (DMSO-de) Ó 7,53 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, IH), 7,33 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, IH), 7,29 (m, IH), 7,25 (dd, 7,4, 1,6 Hz, IH) 7,lá (d, 1=8,2 Hz, 2H), 7,12-6,93 (m, 4H), 6,9 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,82 (dd, J=7,4, 1,6 Hz, IH), 5,21 (d, J=17,2 Hz, IH), 5,11 (d, J=17,2 Hz, IH), 5,2 (dd, J=8,5, 4,1 Hz, IH), 4,2 (m, 2H), ·· ·· • * ♦ · • · ··.
»·*·
100 ·· ♦··· • · • · ·· ··· · ·
9 *
9
9· ··
3,7-2,8 (br s, 5H), 2,69 (m, 2H), 2,4 (m, IH), 2,25 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C26H27N4O3CI.H2CO3.0,3 H2O: C 59,35, N 10,25, Cl 6,49; nalezeno: C 59,37, H 5,29, N 10,25, Cl 6,86.
Sloučenina 21
4-(4-chlorbenzy1)-2-[2-[4-(guanidinomethyl)fenoxy]ethylJ-
3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
NH
Cl
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10353-28-1 (referenční příklad 41) a N,N'-diterc.butoxykarbony]-(4-hydroxyfeny1)methy1-guanidi nu a způsobem K s následujícími modifikacemi. Bis-Boc-chráněný produkt kopulace podle Mitsunobu se izoluje rozpuštěním surového zbytku ve vodném methanolu a zpracováním po kapkách s 2N NaOH až do alkalické reakce. Produkt se z roztoku vysráží a oddělí se filtrací. Získaná bílá pevná látka se vysuší na vzduchu a použije se bez dalšího čištění. Produkt s odstraněnými chránícími skupinami se izoluje ve formě karbonátové soli jako hnědavá pevná látka v celkovém výtěžku %, t.t. 90 °C (za rozkladu); MS (Cl) 465 (MH+); IC (KBr)
3330, 2940, 1685, 708, 1650, 1600, 1513, 1501, 1466, 1399,
1302, 1279, 1245, 1177, 1094, 1052, 799, 751 cm“i; 1H NMR (DMSO-de) ó 7,5-3,0 (v br s, 5H) , 7,40 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,30
·· ···· ·· ···· ·· 9 9 ·· • ·
101 • · · • · 9 · • * • · • · · • • • · • ··· • 9 · • · 9 *
9 · ··· · · • · ·· • • ·· ··
(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,1-6,95 (m, 4H) ,
6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,21 (d, J=17,4 Hz, IH), 5,13 (d, J=17,4 Hz, IH) , 4,97 (dd, J=9,0, 4,2 Hz, IH), 4,28 (m, 2H),
2,37 (m, IH), 2,23 (m, IH). Analýza: vypočteno pro
C25H25ClN4O3.CH203~0,3 H2O: C 58,66, H 5,23, N 10,52; nalezeno: C 58,38, H 4,86, N 10,61.
Referenční příklad 89 Meziprodukt 10353-76 4-(2~chlorbenzyl)-3,4-d ihydro-2-(2-hydroxyethy1)-2H-1 ,4benzoxaz in
Způsob M: Meziprodukt 9086-189-1 (1 g, 1 ekv., referenční příklad 42) se rozpustí v THF (5 ml) a zpracuje se s 1M boran/THF (6,3 ml, 3 ekv.) a zahřívá se při teplotě zpětného toku. Po 3 h se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi Et2O a IN HC1. Organická vrstva se promyje nasyceným Na2S04 a zahustí se ve vakuu. Produkt se izoluje, rychlou chromatografií s použitím EtOAc/hexanú jako elučního činidla se získá se 96% výtěžek produktu ve formě bezbarvého oleje.
Referenční příklad 90
Meziprodukt 10353-82
4- (3-chlorbenzy1)-3,4~dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-2H-1,4benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem M s použitím meziproduktu 10488-22 (referenční příklad 66) a izoluje se v 99% výtěžku.
Referenční příklad 91
Meziprodukt 10353-83
102
·· • · ···· • ·· • •
• • • •
• • • · •
• ···· • • • ·· •
···· • ·· • · ·· • •
• • · ··
• • ··· • •
• • • •
• ·· ··
4-(4-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-2H-1,4benzoxaz i n
Tato sloučenina se připraví způsobem M s použitím meziproduktu 10353-28-1 (referenční příklad 41) a izoluje se v kvantitativním výtěžku ve formě bezbarvého oleje.
Referenční příklad 92
Meziprodukt 10840-45
3.4- dihydr0-2-(2-hydroxyethyl)-4-(4-methy1benzyl)—2H—1,4benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem M s použitím meziproduktu 10840-33 (referenční příklad 46) a izoluje se v 80% výtěžku ve formě zeleného oleje; IC (čistá složka) 3371, 2921, 1607, 1500, 1247, 1221, 1052, 743 cm'1; !H NMR (CDC13) δ
1.77- 2,00 (m, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 3,19 (dd, J=U,8, 7,7 Hz, IH), 3,27 (dd, J=ll,7, 2,6 Hz, IH), 3,86-3,94 (m, 2H), 4,33-4,40 (m, IH), 4,40 (s, 2H), 6,60-6,71 (m, 2H), 6,76-6,84 (m, 2H), 7,15 (br q, Jab=8,2 Hz, 4H). Analýza: vypočteno pro Ci8H21NO2.0,6 H2O: C 73,49, H 7,61, N 4,76; nalezeno: C. 73,33, H 7,22, N 4,84.
Referenční příklad 93
Meziprodukt 10840-46
3.4- dihydro-2-(2-hydroxyethy1)-4-(3-methoxybenzyl)-2H-l,4benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem Μ z 10508-22-A (referenční příklad 76) v kvantitativním výtěžku a izoluje se ve formě zeleného oleje; IC 3350, 2948, 1605, 1505, 1283, 1262, 1050, 743 cm’1; ΠΙ NMR (CDCI3) δ 1,50-2,10 (v br s, IH),
1.78- 2,01 (m, 2H), 3,20 (dd, J=11,7, 7,8 Hz, IH), 3,28 (dd, • · • ·
103 • 0 0 ··· ·
J=ll,7, 2,6 Hz, IH), 3,78 (s, 3H), 3,88 (t, J=5,6 Hz, 2H),
4,34-4,43 (m, IH), 4,40 (s, 2H), 6,62-6,79 (m, 2H), 6,76-6,89 (m, 5H), 7,24 (t, J=7,7 Hz, IH); MH+ při m/z=300. Analýza:
vypočteno pro Ci8H21NO3.0,2 H2O: C 71,36, H 7,12, N 4,62;
nalezeno: C 71,25, H 7,00, N 4,62.
Referenční příklad 94
Meziprodukt 10840-8
4-(2,4-di chlorbenzy1)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-2H-1,4benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem M z 10005-181-1 (referenční příklad 48) v 87% výtěžku a izoluje se ve formě bezbarvého oleje; IC (čistá složka) 3348, 1607, 1501, 1247, 1221, 1046, 743 cm1; 1H NMR (CDCI3) δ 1,80-2,03 (m, 3H), 3,27-3,37 (m, 2H), 3,85-3,98 (m, 2H), 4,38-4,45 (m, IH), 4,45 (s, 2H), 6,44 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, IH), 6,65 (td, J=7,6, 1,5 Hz, IH), 6,77 (td, 1=7,8, 1,6 Hz, IH), 6,83 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, IH), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,42 (d, J=l,8 Hz); MH+ při m/z= 338. Analýza: vypočteno pro C17H17CI2NO2: c 60,37, H 5,07, N 4,14; nalezeno: C 60,04, H 4,98, N 4,05.
Sloučenina 22
4-(4-chlorbenzy1)-2-[2-[4-(2-guanidinoethy1)f enoxy]ethy1]-
3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin
Cl
104
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10353-83 (referenční příklad 91) a Ν,Ν'-diterc.butoxykarbony1-2-(4-hydroxyfeny1)ethylguanidinu a způsobem K s následujícími modifikacemi. Bis-Boc chráněný produkt kopulace podle Mitsunobu se izoluje s uspokojivou čistotou rychlou chromatografií (za použití EtOAc/hexany jako elučního činidla) v 58% výtěžku. Produkt s odstraněnými chránícími skupinami se izoluje ve formě karbonátové soli v 50% výtěžku ve formě hnědavé pevné látky, mající jeden homogenní pík při HPLC (detekce PDA) kolona Cis 15 cm, eluce pomocí 55/45 H2O (5% NH4OH, 5% HOAC)/CH3CN; MS (Cl) 466 (MH+); IC (KBr) 3475, 3321, 3064, 2931, 2875, 1698, 1638, 1608, 1581, 1513, 1502, 1467, 1696, 1358, 1303, 1388, 1244, 1178, 1116, 1047, 1013, 833, 743 cm1; 1H NMR (DMSO-ds) δ 8,30-7,50 (br s, 2H) , 7,40 (cl, J=8,2 Hz, 2H) , 7,35 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,19 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,77-6,60 (m, 3H), 6,55 (m, IH), 4,53 (d, J=16,8 Hz, IH), 4,45 (d, J=16,8 Hz, IH), 4,35 (m, IH), 4,12 (br d, J=11,4 Hz, 2H), 3,60-3,10 (br s, 5H), 3,49 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
Sloučenina 23
4-(3-chlorbenzyl)-2-[2-[4-(2-guanidinoethy1)f enoxy]ethy1]-
3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin
Cl • · · · • · · ·
105
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10353-82 (referenční příklad 90) a N,N'-diterc.butoxykarbony 1-2-(4-hydroxyfeny1)ethylguanidinu a způsobem K s následujícími modifikacemi. Bis-Boc chráněný produkt kopulace podle Mitsunobu se izoluje rychlou chromatografií (za použití EtOAc/hexany jako elučního činidla) v 94% výtěžku. Produkt s odstraněnými chránícími skupinami se izoluje ve formě karbonátové soli v 59% výtěžku ve formě hnědavé pevné látky, mající jeden homogenní pík při HPLC (detekce PDA) kolona Cis 15 cm, eluce pomocí 55/45 H2O (5% NH4OH, 5% HOAC)/CH3CN; MS (Cl) 466 (MH+); IC (KBr) 3473, 3316, 3064, 2931, 2876, 1698, 1638, 1608, 1580, 1512, 1503, 1468, 1431, 1393, 1359, 1303, 1243, 1221, 1178, 833, 742 cm-i; »H NMR (DMSO-dé) δ 8,50-7,60 (br s, 2H), 7,42-7,20 (m, 4H), 7,19 (d, J=7,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J=7,7 Hz,
6,78-6,70 (m, 3H), 6,58 (m, IH), 4,55 (d, J=17,3 Hz, IH), 4,48 (d, J=17,3 Hz, IH), 4,15 (m, 2H), 3,80-3,10 (br s, 4H), 3,52 (br d, J=ll,8 Hz, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,08 (m, 2H).
Sloučenina 24
4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-[2-[4-(2-guanidinoethy1) fenoxy]ethyl]-6-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
• · · · • ·
106
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím mez i produktu 12168-10-1 (referenční příklad 39) a N,N'-d iterc.butoxykarbony1-2-(4-hydroxyfenyl)ethylguanidinu a způsobem K s následujícími modifikacemi. Bis-Boc chráněný produkt kopulace podle Mitsunobu se izoluje rychlou chromátografií (za použití EtOAc/hexany jako elučního činidla) v ~70% výtěžku. Produkt s odstraněnými chránícími skupinami se trituruje s Et20 rozpuštěným v CH2CI2 a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá produkt ve formě světle žluté pevné látky v 92% výtěžku; MS (Cl) 493 (MH+); IC (KBr) 3148, 1666, 1610, 1511, 1433, 1384, 1302, 1244, 1178, 1 1 12, 1052, 817, 772, 680, 527 cm‘i; 1H NMR (DMSO-d6) <5 7,50 (br t, J=5,7 Hz, IH), 7,40-6,85 (v br s, 5H), 7,35 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 6,94 (m, 4H), 6,81 (d, J=8,9 Hz, IH), 5,20 (d, J=17,3 Hz, IH), 5,12 (d, J=17,3 Hz, IH), 4,94 (dd, J=9,1, 4,3 Hz, IH), 4,18 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,72 (zdánlivý t, J=7,3 Hz, 2H), 2,37 (m, IH), 2,30-2,13 (m, IH), 2,19 (s, 3H). Analýza: vypočteno pro C27H29CIN4O3.HC1.1,0 H2O: C 59,23, H 5,89, N 10,23; nalezeno: C 59,47, H 5,60, N 10,11.
Sloučenina 25 4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-[2-[4-(2-guanid inoethy1) fenoxy]ethyl]-3-oxo-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-benzoxazin
Cl
107 • ·
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10353-191-1 (referenční příklad 40) a N,N'-diterc.butoxykarbony1-2-(4-hydroxyfenyl)ethylguanidinu a způsobem K s následujícími modifikacemi. Bis-Boc chráněný produkt kopulace podle Mitsunobu se izoluje rychlou chromatografii (za použití EtOAc/hexany jako elučního činidla) v 77% výtěžku. Produkt s odstraněnými chránícími skupinami se trituruje s Et2<3 za 50% výtěžku, t.t. 54-56 °C (měkne); MS (Cl) 480 (MH+); IC (KBr) 3326, 3150, 1666, 1599, 1513, 1459, 1398, 1331, 1278, 1229 cm-1; 1H NMP (DMSO-de) Ó 8,0 (dd, J=4,9, 1,4 Hz, IH), 7,53 (br t, J=7,3 Hz, IH), 7,47 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, IH), 7,37 (s, IH), 7,35-7,22 (m, 2H), 7,17 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,09 (dd, J=7,9, 4,8 Hz, IH), 6,87 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,24 (d, J=16,3 Hz, IH), 5,23 (d, J=16,3 Hz, IH), 5,12 (dd, J=8,2, 4,2 Hz, IH), 4,15 (m, 2H), 6,32 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,39 (m, IH), 2,29 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C25H2eClN5O3.2HC1.0,8 H2O: C 56,57, H 5,43, N 13,19; nalezeno: C 56,84, H 5,65, N 13,04.
Sloučenina 25
4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-[2-[4-(2-guanidinoethy1)fenoxy]ethyl]-6-methyl-2H-l,4-benzoxazin
108
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10353-191-1 (referenční příklad 40) a Ν,Ν'-diterc.butoxykarbony1-2-(4-hydroxyfeny1)ethy1guanidinu a způsobem K s následujícími modifikacemi. Bis-Boc chráněný produkt kopulace podle Mitsunobu se izoluje rozpuštěním zbytku obsahujícího surový produkt ve vodném methanolu a zpracováním přídavky 2N NaOH po kapkách až do alkalické reakce. Sraženina se oddělí filtrací. Získaný produkt se rozpustí v etheru a postupně se promyje IN HC1, nasyceným NaHCO3 a solným roztokem, zahustí se ve avkuu a použije se bez dalšího čištění. Produkt s odstraněnými chránícími skupinami se izoluje ve formě karbonátu jako hnědavá pevná látka ve výtěžku 22 %, mající při HPLC jeden homogenní pík (detekce PDA) kolona Ci8, 15 cm, za použití 55/45 H20 (5% NH4OH, 5% HOAC)/CH3CN jako elučního činidla; MS (Cl) 451 (MH+); IC (KBr) 3314, 3036, 2923, 1682, 1608, 1581, 1511, 14658, 1443, 1392, 1352, 1302, 1244, 1223, 1175, 1046, 742 cm1.
Sloučenina 26
4-(4-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-[2-[4-(2-guani d inoethyl)fenoxy]ethyl]-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím • · • · · · ···· • ·
109 ··· ·
• · · · • · · · · · • · · ·· ·· meziproduktu 10353-28-1 (referenční příklad 41) a N,N'-diterc.butoxykarbony1-2-(4-hydroxyfeny1)ethy1guanidinu a způsobem K s následujícími modifikacemi. Bis-Boc chráněný produkt kopulace podle Mitsunobu se izoluje rozpuštěním zbytku obsahujícího surový produkt ve vodném methanolu a zpracováním přídavky 2N NaOH po kapkách až do alkalické reakce. Produkt se z roztoku vysráží ve formě gumovité polotuhé látky. Rozpouštědlo se odstraní dekantací, produkt se usuší na vzduchu a použije se bez dalšího čištění. Produkt s odstraněnými chránícími skupinami se izoluje ve formě karbonátové soli (hnědavá pevná látka) v 60% výtěžku, mající při HPLC jeden homogenní pík (detekce PDA) , kolona Cis, 15 cm, s použitím 55/45 H20 (5% NH4OH, 5% HOAO/CH3CN jako elučního činidla; MS (Cl) 479 (MH+); IC (KBr) 3337, 3050, 2930, 2875, 1683, 1609, 1512, 1500, 1466, 1439, 1397, 1327, 1301, 1278, 1242, 1177, 1093, 750 cm'i.
Sloučenina 27
4-benzy1-2-{2-[4-[2-(N,N-bis-terc.butoxykarbonylguanidi noethyl]fenoxy]ethyl}-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10508-23-A (referenční sloučenina 74) a izoluje se po chromatografii na sloupci (10% ether v hexanu) ve formě
110
bílého prášku a výtěžku 28 % ; IC (KBr) 3334, 2978, 1638, 1616,
1330, 1132, 750 cm'1; 1H NMR (CDCI3) Ó 1,48 (s, 9H) , 1,51 (s ,
9H), 2,25-2,39 (m, IH), 2,50- -2,63 (m, IH), 2,81 (t, J=7,2 Hz,
2H), 3,63 (q, J=7,9 Hz, 2H) , 4, 18 -4,29 (m, 2H), 4,94 (dd,
J=9,3, 3,8 Hz, IH), 5,16 (s , 2H) , 6,84 -7,01 (m, 6H) , 7,13 (d,
J=8,4 Hz, 2H), 7,23-7,34 (m, 5H) , 8,38 (br t, J: = 3,8 Hz, IH),
11,49 (br s, IH) . Analýza: vypočteno pro C36H44N4O7: C. 67,06, H 6,88, N 8,69; nalezeno: C 66,80, H 6,90, N 8,63.
Sloučenina 28
4-benzyl-3,4-dihydro-2-{2-[4-[2-guanidinoethyl]fenoxy]ethyl}3-OXO-2H-1,4-benzoxazin-hydrochlorid-0,7 hydrát
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 27 a izoluje se v 9,1% výtěžku ve formě bílého prášku; IC (KBr) 3326, 3146, 1664, 1500, 1401, 1243, 827, 751 cm-1; Analýza: vypočteno pro C2&H28N4O3.HCl.0,7 H2O: C 63,27, H 6,21, N 11,35; nalezeno: C 63,37, H 5,98, N 11,06.
Sloučenina 29
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)f enoxy]ethy1}4-(2-methoxybenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
1 1
• · · · • · · · • · · · ·· · · · • « · • · · ·
Tato sloučenina se připraví způsoby L a K z 2—{2—[4—[2— (Ν,N-bi s-terc.butoxykarbonylguanidino)ethyl]f enoxy]ethyl}-
3,4-dihydro-4-(2-methoxybenzy1)-3-oxo-2H-l,4-benzoxaz i nu za získání bílého prášku v 25% výtěžku; IC (KBr) 3164, 1663, 1501, 1405, 1245, 751 cm’1; 1HNMR (CDCI3) δ 2,20-2,33 (m, IH), 2,37-2,52 (m, IH), 2,76 (br s, IH), 3,33 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H) , 4,08-4,21 (m, 2H), 4,87 (dd, J=8,6, 4,3 Hz, IH), 5,09 (ABq, Jab=18,0 Hz, 2H), 6,73-7,25 (v br s, 4H), 6,73-6,99 (m, 9H), 7,11 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,21 (t, J=7,2 Hz, IH), 7,67 (br s, IH); MH+ při m/z=475. Analýza: vypočteno pro
C27H30N4O4.HC1.0,75 H2O: C 61,83, H 6,25, N 10,68; nalezeno: C 61,82, H 6,26, N 10,61 .
Sloučenina 30
2-{2-[4-[2-(Ν,N-bi s-terc.butoxykarbonylguanidino)ethyl]fenoxy]~ ethy1}-3,4-dihydro-4-(3-fluorbenzy1)-3-oxo-2H-1,4-benzoxaz in • · φ φ • φφφ • ·
112 • · * φ
φ φ »·..· φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ
Tato sloučenina se připraví způsobem L z 10508-24-A (referenční příklad 45) a izoluje se po chromatografií za použití 20% EtOAc v hexanu v 17% výtěžku ve formě bílé pěny; IC (KBr) 3330, 2979, 1723, 1688, 1638, 1132, 1059, 751 cnr i ; 1H NMR (CDC13) δ 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,27-2,38 (m, IH), 2,53-2,64 (m, IH), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,64 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,15-4,29 (m, 2H), 4,94 (dd, J=9,0, 4,0 Hz, IH), 5,15 (ABq, Ja=15,2 Hz, 2H), 6,81-7,04 (m, 8H), 7,13 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,28-7,92 (m, 2H), 8,36 (t, J=4,8 Hz, IH), 11,47 (s, IH). Analýza: vypočteno pro C36H43FN4O7: C 65,24, H 6,54, N 8,45; nalezeno C 65,03, H 6,43, N 8,31.
Sloučenina 31
3,4-dihydro-4-(3-fluorbenzyl)-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)fenoxy]ethyl}-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem K a izoluje se ve formě bílé pěny v 97% výtěžku; IC (KBr) 3153, 1654, 1501, 753 ····
113 ···· ·· ·· • · · · · • · * · · • · · · · · · • · · · • · · · · cm-1; 1H NMR (CDCI3) ó 2,18-2,33 (m, IH), 2,37-2,52 (m, IH), 2,78 (br s, 2H), 3,34 (v br s, 2H), 4,05-4,22 (m, 2H), 4,86 (dd, J=8,7, 4,2 Hz, IH), 5,07 (s, 2H), 6,75-7,25 (br s, 4H), 6,80 (d, J=7,6 Hz, 2H) , 6,84-7,00 (m, 6H), 7,12 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,71 (br s, IH). Analýza: vypočteno pro C26H27FN4O3.HC1.H2O.O,1 C3H8O: C 60,40, H 5,94, N 10,71; nalezeno: C 60,11, H 5,86, N 10,42.
Sloučenina 32
2-{2-[4-[2-(N,N-bi s-terc.butoxykarbonylguanidino)ethy1]f enoxy]ethyl}-3,4-dihydro-4-(3-methoxybenzy1)-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L z meziproduktu 10508-22-A (referenční příklad 76) a izoluje se v 30% výtěžku ve formě bílé pěny; IC (KBr) 3334, 2979, 1723, 1686, 1645, 1615, 1329, 1246, 1156, 1132, 1059, 751 cm-ί; HI NMR (CDCI3) 6 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,26-2,38 (m, IH), 2,51-2,63 (m, IH), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,64 (q, J-6,79 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,15-4,29 (m, 2H), 4,94 (dd, J=9,2, 4,0 Hz, IH), 5,13 (s, 2H), 6,76-7,02 (m, 8H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 8,37 (t, J = 4,8 Hz, IH) , 11,47 (s, IH). Analýza: vypočteno pro C37H46N4O8·0,1 H2O: C 65,68, H 6,88, N 8,28; nalezeno: C 65,40, H6,83, N 8,10.
• · • · · · ·· • · · ·
114
·· ···· • · · • · · • · · • · · ·· • · ·« ·· ♦ · · • · ·
Sloučenina 33
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl}-4- (3-methoxybenzyl)-3-oxo-2H~l,4-benzoxazin
o.
NH
N NH2
H
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 32 a izoluje se jako v CHCI 3 rozpustná bílá pěna v 21% výtěžku; TC (čistá složka) 3020, 1671, 1513, 1501, 1407, 1217, 758 cm“1; 1H NMR (CDCI3) 2,15-2,28 (m, IH), 2,35-2,48 (m, IH), 2,70-2,78 (m, 3H), 3,34 (br s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,02-4,17 (m, 2H), 4,85 (dd, J=8,8, 4, 0 Hz, IH), 5,03 (ABq, Jab=16,8 Hz, 2H), 6,72-7,23 (m, 16H), 7,64 (br s, IH). Analýza: vypočteno pro C27H30N4O4.HCl.H2O: C 61,30, H 6,29, N 10,59; nalezeno; C 61,20, H 6,04, N 10,45.
Sloučenina 34
4-(3-benzyloxybenzyl)-2-(2-[4-[2-(N,N-bi s-1 erc.but oxykarbony 1guanidino)ethyl]f enoxy]ethyl}-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxaz in
O.
Tato sloučenina se připraví z 10508-82-A (referenční příklad 77) způsobem L a po chromatografií (eluce CH2CI2) se ·· ····
115 • ·· · • · ···· · · · · • · · · 4 · · • · ♦ · · ·· • · · « · ···· · • · φ · · · ·· · ·· ·· izoluje v 35% výtěžku ve formě bílé pěny; IC (KBr) 3331, 2977, 1722, 1687, 1638, 1613, 1501, 1410, 1329, 1245, 1156, 1131, 749 cm-i; 1H NMR (CDC13) δ 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H) , 2,24-2,37 (m, IH), 2,50-2,63 (m, IH), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,63 (q, J=7,1 Hz, 2H) , 4,15-4,30 (m, 2H), 4,92 (dd, J=9,4, 3,9 Hz, IH), 5,02 (s, 2H) , 5,12 (ABq, JAb=15,4 Hz, 2H), 6,84-7,00 (m, 9H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,23-7,27 (m, IH), 7,32-7,42 (m, 5H), 8,37 (br t, J=4,3 Hz, IH), 11,5 (s, IH). Analýza: vypočteno pro C43H50N4O8: C 68,78, H 6,71, N 7,46; nalezeno: C 68,50, H 6,78, N 7,41.
Sloučenina 35
4-(3-benzyloxybenzy1)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)fenoxy]ethyl}-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Připraví se způsobem K ze sloučeniny 34 a izoluje se opakovanými trituracemi etherem ve formě bílé pěny v 53% výtěžku, t.t 100-105 OC; IC (KBr) 3338, 3155, 1676, 1610, 1513, 1500, 1400, 1243, 751 cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ 2,10-2,23 (m, IH), 2,30-2,44 (m, IH) , 2,74 (br s, 2H), 3,32 (br s, 2H), 3,97-4,15 (m, 2H), 4,81 (dd, J=8,7, 4,1, IH), 4,96 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,75-7,33 (m, 23H), 7,63 (br s, IH). Analýza: vypočteno pro C33H34N4O4.HCl.H2O: C 65,50, H 6,16, N 9,26; nalezeno: C 65,77, H 5,98, N 9,06.
• fl ··· · • · · · · · • fl • · • · · · ···· • · · · ···· • · · · · · ··· · · • · · 4 · · · • ··· ····
116 • ·· ·
Sloučenina 36
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl}-4- (3-hydroxybenzy1)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Sloučenina 35 (0,5 g, 0,83 mmol) se nechá reagovat s H2 při 50 psi v Parrově mixeru obsahujícím 10% Pd/C (200 mg) v MeOH. Po 2 h se katalyzátor odstraní a filtrát se zahustí ve vakuu. Produkt se izoluje po trituraci etherem v 40% výtěžku jako bílý prášek; IC (KBr) 3159, 1661, 1613, 1512, 1500, 1242,
752 cm-i; 1H NMR (DMSO-de plus CDCI3) δ 2,28-2,38 (m, IH) ,
2,45-2,58 (m, IH), (q, J=6,8 Hz, 2H), IH), 5,08 (s, 2H),
2,82 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,01 (s, HDO), 3,40
4,15-4,30 (m, 2H), 4,91 (dd, J=9,1, 4,3 Hz,
6,69-6,75 (m, 3H), 6,87-7,02 (m, 8H),
7,11-7,30 (m, 5H)
7,54 (br t, J=5,l
Hz, IH), 9,05 (s, IH);
MH+ při m/z=461. Analýza; vypočteno pro C26H28N4O4.2HCl.H2O:
C 56,63, H 5,85, N 10,16; nalezeno: C 56,46, H 5,61, N 9,85.
Sloučenina 37
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)f enoxy]ethy1}-4-(4- methoxybenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin • fr • · · · ·· ··
17 • fr ·· ···· • · · • · ·· ·· • · · ·· ··
OCH3
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10508-19 (referenční příklad 47) a Ν,Ν'-diterc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)ethylguanidinu a způsobem K za získání produktu ve formě bílé pěny v 53% výtěžku; IC (KBr) 3411, 1654, 1617, 1515, 1501, 1248, 750 cm'i; 1H NMR (CDCI3) δ 2,20 (m, IH), 2,31-2,44 (m, IH), 2,72 (br t, J=6,4 Hz, 2H), 3,29 (br t, J=6,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,96-4,12 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,79 (dd, J=8,8, 4,0 Hz, IH), 4,97 (s, 2H), 6,70-7,30 (v br s, 4H), 6,71-6,93 (m, 8H), 7,05-7,13 (m, 4H), 7,70 (br s, IH); MH+ při m/z=475. Analýza: vypočteno pro C27H30N4O4.HCl.H2O: C 61,30, H 6,29, N 10,59; nalezeno: C 61,17, H 6,10, N 10,25
Sloučenina 38
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)fenoxy]ethyl}-3-oxo4-(4-fenylbenzy1)-2H-1,4-benzoxazin .0
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 11578-99 (referenční příklad 59) a N,N'-di• ·· ·
118 ·· ·· • ·· · ·
9 999
9 99 9 99
9 99
9 99 9 terč.butoxykarbony1-2-(4-hydroxyfenyl)ethylguanidininu a způsobem K za získání produktu ve formě bílé pěny v 18% celkovém výtěžku; IC (KBr) 3157, 1681, 1500, 1398, 1243, 759 cm-i; 1H NMR (CDCI3) δ 2,20-2,33 (m, IH), 2,38-2,54 (m, IH), 2,73-2,82 (m, 2H) , 3,27-3,39 (m, 2H), 4,05-4,22 (m, 2H), 4,88 (dd, J=8,9, 4,4 Hz, IH), 5,12 (s, 2H), 6,65-7,57 (v br s, 4H), 6,80 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,88-6,97 (m, 3H), 7,11 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,25-7-32 (m, 4H), 7,39 (t, J=7,1 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,0 Hz, 4H), 7,71 (br s, IH); MH+ při m/z=521. Vypočteno pro C32H32N4O3.HCl.H2O: C 66,83, H 6,13, N 9,74; nalezeno: C 67,01 , H 5,99, N 9,53 .
S1oučenina 39
2-{2-[4-(2-aminomethy1)f enoxy]ethy1}-4-(3,5-dichlorbenzy1)-
3,4-dihydro~3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
NH2
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10005-181-1 (referenční příklad 48) a
N-terc.butoxykarbonyl-(4-hydroxyfenyl)benzylaminu a způsobem K za získání bílé pevné látky v 73% výtěžku přímo z reakční směsi; t.t. 228,5-230 °C; IC (KBr) 2927, 1680, 1517, 1503, 1402, 1254, 752 cm1; ^H NMR (DMSO-de) δ 2,20-2,31 (m, IH), 2,36-2,48 (m, IH), 3,94 (s, 2H) , 4,20-4,28 (m, 2H), 5,05 (dd, J=8,5, 3,8 Hz, IH), 5,18 (ABq, Jab=16,7 Hz, 2H), 6,96-7,10 (m, ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · ····· • · · · · · · ·· • · ♦ · ·· · ···· · • · ··· ··· ····· · · · ·· · ·
19
6H), 7,35 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,52 (t, J=1,8 Hz, IH), 8,37 (br s, 3H). Analýza: vypočteno pro C24H22CI2N2O3.HC1.0,5H2O: C 57,33, H 4,81, N 5,57; C 57,33, H 4,77, N 5,37.
S1oučenina 40
4-(3,5-dichlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)fenoxy]ethyl}-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
NH
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10005-181-1 (referenční příklad 48) a N,N'-di-terc.butoxykarbony1-2-(4-hydroxyf eny1)ethylguanidinu způsobem K za získání krémově zbarvené pevné látky v 48% výtěžku; t.t. 115,5-117 °C; IC (KBr) 3328, 1665, 1515, 1501, 1399, 1245, 751 cmi; 1H NMR (DMSO-de) 6 2,17-2,30 (m, IH), 2,33-2,47 (m, IH), 2,72 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,28-3,48 (m, 3H),
4,15-4,24 (m, 2H), 5,02-5,06 (m, IH), 5,18 (ABq, Jab=16,7 Hz, 2H), 6,8-7,6 (v br s, 4H), 6,91 (d, J=8,5 Hz, IH), 6,99-7,10 (m, 4H), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,52 (s, IH), 7,66 (t, J=5,5 Hz, IH); Analýza: vypočteno pro
C2 €>H2 6C1 2N4O3 · HC1.0,25H 2O : C 56,33, H 5,00, N 10,11; nalezeno C 56,18, H 5,26, N 9,90.
Sloučenina 41 ·· ···· ·· ···· »· ·· • · · * · · ···· • · · · · · · · * • 9 ♦ · · · · · · · · · • a · · · · · · • ·· · · 9 9 · ·· «·
120
2-(2-(4-[2-(N,N-bi s-terc.butoxykarbony1guanidino)ethyl]fenoxy]ethyl}-3,4-dihydro-4-(3-methoxybenzyl)-3 -oxo-4-(4piko1y1)-2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10840-22 (referenční příklad 58) a Ν,Ν'-dit erc.butoxykarbony1-2-(4-hydroxyfenyl)e thy1guan i d i nu za získání bělavého prášku v 20% výtěžku; IC (KBr) 2979, 1723, 1690, 1638, 1501, 1416, 1368, 1333, 1246, 1158, 751 cm~1; 1H NMR (CDCls) 6 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,28-2,40 (m, IH), 2,53-2,64 (m, IH), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,63 (br q, J=7,2 Hz, 2H), 4,16-4,30 (m, 2H), 4,96 (dd, J=9,2, 4,0 Hz, IH), 5,16 (ABq, Jab=14 Hz, 2H), 6,73 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, IH), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,93 (td, J=7,2, 2,0 Hz, IH), 6,97-7,06 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 4H), 8,36 (br t, J=4,8 Hz, IH), 8,56 (dd, J=4,5, 1,6 Hz, 2H), 11,47 (s, IH). Analýza: vypočteno pro C35H43N5O7: C 65,10, H 6,71, N 10,85; nalezeno: C 64,73, H 6,69, N 10,46.
Sloučenina 42
3,4-d ihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl}-3-oxo-
4-(4-pikoly1)-2H-1,4-benzoxazin • · ·· · · ·· ···· « ·
121 ·· • · · · · · · · · · • · · · · ···· • · ♦ · · · * ·· ♦ · ♦ • ♦ · · 9 ··· ····· 99 · 99 99
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 41 a izoluje se po trituraci s etherem v 30% výtěžku ve formě bílé pevné látky, t.t. 244-248 °C; IC (KBr) 3148, 1673, 1640, 1499, 1403, 1248, 760 cm1; NMR (DMSO-d6) δ 2,20-2,35 (m,lH), 2,35-2,48 (m, IH), 2,72 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,32 (q, J=6,6 Hz, 2H), 3,50-4,50 (v br s, IH), 4,15-4,26 (m, 2H), 5,07 (dd, J=8,8, 4,1 Hz, IH), 5,40 (ABq, Jab=18,1 Hz, 2H), 6,80-7,55 (v br s, 4H), 6,87-7,13 (m, 6H), 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 7,66 (t, J=5,6 Hz, IH), 7,78 (d, J=6,3 Hz, 2H), 8,78 (d, J=6,4 Hz, 2H) ; MH+ při m/z=446. Analýza: vypočteno pro C25H27N5O3.2HC1.0,5H2O: C 56,93, H 5,73, N 13,28; nalezeno: C 56,87, H 5,60, N 13,06.
Sloučenina 43
3,4-dihydro~2-{2.-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl}-4(1-naf tylmethy1)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10508-84-A1 (referenční příklad 78) a ·· ··*·
122 • · 9 99
9 99
9 9 99
9 99
9999 99 9 ·· ····
9999
9 9 99 • ·· ··
9 9 9 · 99
9 99
9999
N,N'-di-terc.butoxykarbony 1-2-(4-hydroxyfeny1)ethy1guanid inu a způsobem Kas použitím kyseliny trif1uoroctové s anisolem místo IPA/HC1. Surová směs se zpracuje s CH2CI2/etherem a získá se tak titulní sloučenina v 72% výtěžku ve formě krémově zbarvené pevné látky; t.t. 75-80 °c; IC (KBr) 3360, 1671, 1501, 1405, 1204, 1136, 799, 723 cnri; ih NMR (DMSO-d&) δ 2,29-2,37 (m, IH) , 2,37-2,50 (m, IH), 2,72 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,28-3,48 (m, 2H) , 3,31-3,39 (m, 2H), 3,48 (v br s, IH),
4,16-4,29 (m, 2H), 5,08 (dd, J=8,8, 4,2 Hz, IH), 5,62 (ABq, Jab=17,4 Hz, 2H) , 6,86-7,66 (v br s, 4H), 6,86-7,06 (m, 4H), 7,11 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J=7,7 Hz, IH), 7,48-7,55 (m, IH), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,85 (d, J=8,2 Hz, IH), 8,00 (d, J=9,l Hz), 8,21 (d, J=8,1 Hz); MH+ při m/z=495. Analýza: vypočteno pro C30H30N4O3.C2HF3O2: C 62,38, H 5,06, N 9,04; nalezeno C 62,38, H 5,06, N 9,04.
Sloučenina 44
2-{2-[4[2-(N,N-bi s-t erc.butoxykarbony1guanid ino)ethy1]f enoxy]ethy1}— 3,4-dihydro-4-(2-naf tylmethy1)-3-oxo-2H-1,4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10508-80-1 (referenční příklad 79) a N,N' dit erc.but oxykarbony 1-2-(4-hydroxyf eno1)ethy1guan i d i nu. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií s použitím »· ····
123 · : .· »· •· ···*· ·· ···· • · · • ·· • · *· • ·· ·· · ···· • · ·· •· ·· ···99
99 • 999
EtOAc/hexanu jako elučního činidla a získá se tak produkt v 24% výtěžku ve formě bílé pěny; IC (KBr) 3330, 3053, 2977, 2931, 1722, 1638, 1614, 1512, 1501, 1366, 1330, 1244, 1156, 1131, 748 cm-i; 1H NMR (CDC13) <5 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,31-2,44 (m, IH) , 2,55-2,68 (m, IH), 2,82 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,65 (q, J=6 Hz, 2H), 4,20-4,33 (m, 2H), 5,00 (dd, J=9,4, 3,4 Hz, IH), 5,32 (ABq, Jab=15,4 Hz, 2H), 6,84-6,96 (m, 5H), 7,00 (t, J=6,8 Hz, IH), 7,14 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,68 (s, IH), 7,75-7,83 (m, 3H), 8,20 (br s, IH), 11,48 (s, IH). Analýza: vypočteno pro C40H46N4O7: C 69,14, H 6,67, N 8,06; nalezeno: C 69,16, H 6,88, N 7,63.
Sloučenina 45
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)f enoxy]ethy1}-4(2-naftylmethyl)-3-oxo-2H-l,4~benzoxazin
NH
NH2
Tato sloučenina se připraví způsobem K s použitím sloučeniny 44 přičemž triturací s etherem se získá 80% výtěžek bílé pevné látky; t.t.173-178 °C; IC (KBr) 3154, 1680, 1501, 1400, 1241, 752 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) 2,22-2,35 (m, IH), 2,38-2,48 (m, IH), 2,72 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,28-3,38 (m, 2H),
4,17-4,26 (m, 2H), 5,05 (dd, J=8,7, 4,0 Hz, IH), 5,34 (ABq, Jab=16,2 Hz, 2H), 6,80-7,80 (v br s, 4H), 6,92-7,01 (m, 4H) , 7,08 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,4
00 • · · 0
0 00
Hz, IH), 7,48-7,51 (m, 2H) , 7,59 (br t, J=5,1 Hz, ·· 0000 •0 •·
0· •· • e
000 0 0 0 0 0
IH), 7,78 (s, IH), 7,83-7,91 (m, 3H) ; MH+ při m/z=495. Analýza: vypočteno pro C3oH30ΝήΟ3.HC1.0,7H2O: C 66,28, H 6,01, N 10,31; nalezeno C 66,30, H 5,88, N 10,06.
Sloučenina 46
3,4-dihydro~2-{2-[4-(2-guanidi noethyl)f enoxy]ethyl}-3-oxo2H-4-(3-thienylmethyl)-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 11721-108-1 (referenční příklad 85) a N,N'-di-terč.butoxykarbonyl-2(4-hydroxyf enyl)e thylguan i d i nu a způsobem K s použitím kyseliny trifluoroctové s anisolem místo IPA/HC1. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií s použitím 1% MeOH v CH2CI2 až 6% MeOH/1% NH4OH v CH2CI2 a touti izolací se získá 48% výtěžek hnědavé pěny; t.t.66-71 °C; IC (KBr) 3364, 1655, 1500, 1246, 1203, 1136, 751 cm1; 1HNMR (DMSO-dé) ó 2,11-2,26 (m, IH) , 2,3-2,43 (m, IH), 2,73 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2H), 3,28-3,39 (m, IH), 4,13-4,22 (m, 2H), 4,93 (dd, J=8,8, 4,1 Hz, IH), 5,12 (ABq, Jab=17,2 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,6 Ηζ, 3Η), 6,99-7,04 (m, 5Η), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2Η), 7,40 (d, J=2,3 Ηζ, 1Η), 7,52 (dd, J=4,6, 2,3 Hz, IH), 7,62 (t, J=5,75 Ηζ, 1Η); MH+ při m/z=451. Analýza: vypočteno pro C2 4H2 6N/,O3S .C2HF3O2 : C 51,61, H 4,39, N 8,85;
• · · · • · · · · · • · • ·
25
nalezeno C 51,34, H 4,60, N 8,85.
Sloučenina 47
2-{2-[4-[2-(N,N-bi s-terc.butoxykarbonylguanidino)ethyliře noxy Jet hyl}-4-(2-chlo r-4-thieny lmethy l)-3, 4-dihydro-3-oxo2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L ze sloučeniny
10508-79 (referenční příklad 80) s použitím stejných ekvivalentů reagujících činidel vzhledem k výchozí složce a izolací se získá bílá pěna v 24% výtěžku; IC (KBr) 3330, 2978, 1722, 1686, 1638, 1615, 1500, 1413, 1331, 1247, 1130, 1058, 748 cm-i; 1H NMR (CDC13) δ 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,20-2,32 (m, IH) , 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,60-3,66 (tn, 2H) , 4,12-4,28 (m, 2H), 4,78 (dd, J=9,3, 4,0 Hz, IH), 5,16 (ABq, Jab=15,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J=3,8 Hz, IH), 6,82-6,85 (m, 3H), 7,00-7,08 (m, 4H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,37 (t, J=3,5 Hz, IH), 11,47 (s, IH). Analýza: vypočteno pro C34H41CIN4O7S: C 59,60, H 6,03, N 8,18; nalezeno C 59,27, H 6,02, N 8,01.
Sloučenina 48
4-(2-ch1 or-4-thienylmethyl)-3,4-dihydro-2{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl}-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin.
126 • · · · • · · · · ·
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 47 způsobem K. Surový produkt se trituruje s EtOAc aby se odstranily nečistoty a získá se tak produkt ve formě bílé pěny; IC (KBr) 3148, 1667, 1500, 1450, 1399, 1243, 1058, 749 cmi; 1H NMR (CDC13 δ 2,042,23 (m, 3H), 2,30-2,41 (m, IH), 2,72-2,83 (m, 2H) , 3,28-3,40 (m, 2H), 3,97-4,15 (m, 2H), 4,47 (dd, J=7,7, 3,4 Hz, 1H)5,O6 (ABq, Jab=14,5 Hz, 2H), 6,69-7,20 (v br s, 4H), 6,69-6,80 (m,
3H), 6,92-7,06 (m, 5H), 7,11 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,64 (br s,
IH). Analýza: vypočteno pro C24H25CIN4O3S.HCI.H2O: C 53,43, H 5,23, N 10,39; nalezeno; C 53,08, H 5,27, N 10,32.
Sloučenina 49 2-{2-[4-[2(N,N-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)ethyl]fenoxy]ethy1}-6-ch1or-4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L ze sloučeniny 11578-71 (referenční příklad 49) s použitím stejných
127 • · · · • · · ·
ekvivalentů reagujících činidel a výchozí složky a izolací se získá 34% výtěžek produktu po chromatografií (eluce CH2CI2) ve formě bezbarvého oleje; IC (čistá složka 3332, 2978, 1721, 1694, 1638, 1615, 1498, 1415, 1367, 1132, 811, 777 cm1; 1H NMR (CDCI3) Ó 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,25-2,37 (m, IH) ,
2,54-2,66 (m, IH), 2,82 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,63 (q, J=5,6 Hz,
2H), 4,16-4,25 (m, 2H), 4,94 (dd, J=9,3, 3,9 Hz, IH), 5,09 (ABq, Jab=16,1 Hz, 2H), 6,80 (s, IH), 6,85 (d, J=8,5 Hz, 2H) ,
6,95 (s, 2H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 3H), 7,23-7,31 (m, 3H), 8,37 (br t, J=2 Hz, IH), 11,47 (s, IH). Analýza: vypočteno pro C36H42CI2N4O7: C 60,59, H 5,93, N 7,85; nalezeno: C 60,65, H 6,04, N 7,65.
Sloučenina 50
6-chlor-4-(3-chlorbenzyl)-2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl}-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 49 a produkt se izoluje z CH2CI2 ve formě bílé pěny v 28% výtěžku; IC (KBr) 3154, 1684, 1668, 1496, 1376, 1264, 1243, 1092 cm1; !H NMR (CDCI3) δ 2,13-2,27 (m, IH) , 2,35-2,50 (m, IH), 2,74 (br s, 2H), 3,31 (br s, 2H), 4,00-4,14 (m, 2H), 4,84 (dd, J=9,0, 4,2 Hz, IH), 4,98 (ABq, Jab=17,5 Hz, 2H), 6,73-7,29 (m, 15H) , 7,61 (br s, IH); MH+ při m/z 513. Analýza: vypočteno pro
128 • · · · • · · · · · • · • · • · · · · ···· • · ·· · · · · · · · · • · · · · ··· • · · · ♦ ·· · ·· · ·
C2βΗ26C12N4O3.HC1.0,7H20.0,2C3H80: C 55,61, H 5,26, N 9,75; nalezeno: C 55,83, H 5,01, N 9,51.
Sloučenina 51
2~{2-[4-[2-(N,N-bi s-terc.butoxykarbonylguanidino)ethyl]f enoxy]ethy1}-4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-6-fenyl2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L z 11578-41 (referenční příklad 44) a izolací se získá jako olej v 46% výtěžku. Tento produkt se krystalizuje z etheru/hexanu a získá se tak bílá krystalická pevná látka, t.t. 115-116 OC; IC (KBr) 2976, 2931, 1724, 1689, 1642, 1614, 1430, 1336, 1135, 766 cm-1; 1H NMR (CDCI3) ó 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,30-2,43 (m, IH), 2,35-2,46 (m, IH), 2,81 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,63 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,17-4,32 (m, 2H), 4,99 (dd, J=9,3, 3,9 Hz,
IH), 5,18 (ABq, Jab=25,7 Hz, 2H), 6,87 (D, J=8,5 Hz, 2H),
7,04-7,40 (m, 14H), 8,38 (t, J=4,3 Hz, IH), 11,47 (br s, IH).
Analýza: vypočteno pro C42H47CIN4O7: C 66,79, H 6,27, N 7,42;
nalezeno: C 66,49, H 6,20, N 7,34.
Sloučenina 52
4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)
129 • · • · · · • · f enoxy]ethyl}-3-0xo-6-f enyl-2H-1,4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 51 a izolací se získá ve formě žlutého prášku v 20% výtěžku; IC (KBr) 3149, 1666, 1609, 1512, 1241, 1076, 1051, 761 cm-’; 1H NMR (CD3OD) ó 2,31-2,40 (m, IH), 2,43-2,54 (m, IH), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,41 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,20-4,31 (m, 2H), 4,85 (s, 5H plus CD3OH), 4,99 (dd, J=ll,1, 4,5 Hz, IH), 5,28 (s, 2H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,3 Hz, IH), 7,12-7,43 (m, 13H). Analýza: vypočteno pro C32H31CIN4O3.HC1.1,4H2O: C 62,32, H 5,69, N 9,08; nalezeno; C 61,95, H 5,51, N 9,27.
Sloučenina 53
2-{2-[4-[2-(N,N'-bis-terc.butoxykarbony1guanidino)ethyl]fenoxy]ethyl]-4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethyl-2H-l,4-benzoxaz i n
Tato sloučenina se připraví způsobem L z 11578-56 (referenční příklad 50) s použitím stejných ekvivalentů
130 • · · · • · · ·
reagujících složek a izolací se získá po chromátografi i na sloupci S1O2 (CH2CI2) produkt ve formě bezbarvého oleje v 18% výtěžku; IC (KBr) 3333, 2979, 1723, 1696, 1639, 1617, 1453, 1330, 1303, 1165, 1129, 824 cml; 1H NMR (CDCI3) δ 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,26-2,40 (m, IH), 2,55-2,67 (m, IH), 2,82 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3.63 (q, J=5,4 Hz, 2H), 4,06-4,27 (m, 2H) , 5,02 (dd, J=9,2, 3,9 Hz IH), 5,14 (ABq, Jab=16,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,05-7,17 (m, 3H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,23-7,30 (m, 4H), 8,37 (br t, J=4,3 Hz, IH), 11,48 (s, IH). Analýza: vypočteno pro C37H42CIF3N4O3: C 59,48, H 5,67, N 7,50; nalezeno: C 59,60, H 5,67, N 7,39.
Sloučenina 54
4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)fenoxy]-ethyl}-3-oxo-6-trifluormethyl-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 53 a izolací se získá bílá pěna v 27% výtěžku; IC (KBr) 3336, 3159, 1667, 1453, 1304, 827 cm'1; 1H NMR (CDCI3) δ 2,20-2,39 (m, IH), 2,48 (br s, 3H), 2,77 (br s, 2H), 3,35 (br s, 2H), 4,08 (br s, 2H), 4,93 (dd, J=8,6, 4,0 Hz, IH), 5,06 (ABq, Jab=16,8 Hz, 2H) , 6,75-7,30 (v br s, 4H), 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 7,01-7,26 (m, 7H), 7,25 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,64 (v br s, IH); MH+ při m/z=547. Analýza: vypočteno pro
131
C27H26CIF3N4O3.HC1.0,7Η2θ: C 54,41, Η 4,80, N 9,40; nalezeno:
C 54,49, H 4,74, N 9,32.
Sloučenina 55
4-(3-chlorbenzy1)-3,4-d ihydro-7-fluor-2-{2-[4-(2-guan idinoethyl)fenoxy]-ethyl}-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L z 11578-47 (referenční příklad 52) a z N,N'-di-terc.butoxykarbony1-2(4hydroxyfeny1)ethy1guanidi nu za použití stejných ekvivalentů reagujících látek a způsobem K. Produkt se izoluje ve formě bílé pěny v celkovém výtěžku 17 %; IC (KBr) 2877, 1664, 1509, 1405, 1243, 1154, 825 cmi; *H NMK (CD3OD) 2,26-2,37 (m, IH), 2,42-2,53 (m, IH), 2,83 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,42 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,17-4,29 (m, 2H), 4,84 (s, 6,4H plus CD3OH), 6 4,98 (dd, J=8,4, 4,4 Hz, IH), 5,18 (s, 2H), 6,73 (td, J=8,8, 2,6 Hz, IH), 6,83 (dd, J=9,2, 2,8 Hz, IH), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,97 (dd, J=8,8, 5,2 Hz, IH), 7,17 (d, J=8 Hz, 2H), 7,17-7,22 (d, IH) , 7,25-7,35 (m, 3H); MH+ při m/z = 497. Analýza: vypočteno pro C2&H26CIFN4O3.HC1.0,7H2O: C 57,19, H 5,24, N 10,26; nalezeno: C 56,81, H 5,36, N 10,26.
Sloučenina 56
2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)ethyl]132
ΦΦ φφφφ ·· ···· ·· φ® φ φ · ·· φ φφφφ • · φφ φ φφφφ • · φφ φφ · φ · φ · φ • · φφφ φφφ • ΦΦΦΦ φφ φ φφ φφ fenoxy]-ethy1}-4-(3-chlorbenzy1)-6,8-dichlor-3,4-dihydro-
3-OXO-2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L z 11578-33 (referenční příklad 56) a z N,N'-di-terc.butoxykarbony1-2(4hydroxyfenyl)ethylguanidinu za použití stejných ekvivalentů reagujících látek a produkt se izoluje ve formě bílé pevné látky v 27% výtěžku, získané chromatografií na sloupci SÍO2 a elucí CH2CI2, t.t 115-117 OC; IC (KBr) 2977, 1699, 1639,
1615, 1593, 1367, 1131, 1058, 810, 776 cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ
1,48 (s, 9H) , 1 ,51 (s , 9H) , 2,25-2,37 (m, IH), 2
IH), 2,82 (t, J=7, 2 Hz, 2H) , 3,63 (q, 3=7 , 1 Hz,
(m, IH), 4,27- -4,35 (m, IH) , 5,05 (dd, J=9, 7, 3,5
(s, 2H), 6,71 (d, J=2,2 Hz, IH), 6,86 (d, J=8,6
(d, J=2,2 Hz, IH) , 7,13 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 7,13
7,26-7,29 (m, 3H) , 8,37 (t, J=2,6 Hz, IH) , 11,48
Analýza: vypočteno pro C3 6H41 Cl3N4O7: C 57 ,80, H
nalezeno: C 57,64, H 5, 39, N 7,77.
Sloučenina 57
4-(3-chlorbenzyl)-6,8-dichlor-2-{2-[4-(2-guanid i noethyl)fenoxy]ethyl}-3,4-di hydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxaz i n
133 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···· • · · · · ···· • · · · ·· · ···· · • · ··· ··· ····· · · · ·· ··
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 56 a izolací se získá ve formě bílé pěny v 75% výtěžku; IC (KBr) 3150, 1666, 1591, 1479, 1242, 743 cm-1; 1RNMR (DMSO-de) 6 2,23-2,37 (m, IH), 2,50-2-61 (m, IH), 2,84 (t, J=7,1 Hz, 2H),
3,39 (q, J=5,9 Hz, 2H), 4,15-4,23 (m, IH), 4,25-4,35 (m, IH),
5,04 (dd, J=9,8, 3,8 Hz, IH), 5,11 (ABq, Jab=16,3 Hz, 2H), 6,75 (d, J=2,2 Hz, IH), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,07-7,21 (m,
9H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,67 (br t, J==5,1 Hz, IH); MH+ při m/z = 547. Analýza: vypočteno pro C26H2.5Cl3N4O3-HCl.0,7H2O: C 52,31, H 4,63, N 9,39; nalezeno: C 52,37, H 4,59, N 9,37.
Sloučenina 58
4-(3-chlorbenzy1)-2-{2-[4-(2-guanidi noethy1)f enoxy]ethy1}-3,4-dihydro-7-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L z meziproduktu 11578-52 (referenční příklad 55) a z N,N’-di134 ·· ··· · ·· ·· • · · ·· · ···· • · · · · ···· • · · · · · ······ • · ··· ··· ····· ·· · · · ·· terc.butoxykarbonyI-2(4-hydroxvfeny1)ethy1guanidi nu a způsobem K s celkovým výtěžkem 2,5 % bílé pěny; IC (KBr) 3340, 3161, 1668, 1402, 1244, 1178, 1146, 1107, 1056 cm~1; 1HNMR (CDCI3 δ 2,15-2,28 (m, IH), 2,20 (s, 3H), 2,34-2,47 (m, 3H), 2,76 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,30-3,40 (m, 2H), 4,00-4,18 (m, 2H), 4,83 (dd, J=8,9, 4,3 Hz, IH), 5,01 (s, 2H), 6,63-7,27 (v br s, 4H), 6,63-6,70 (m, 2H), 6,75-6,83 (m, 2H), 7,03-7,23 (m, 7H), 7,63 (br s, IH); MH + při m/z=493. Vypočteno pro C27H29CIN4O3.HCI.H2O: C 59,23, H 5,89, N 10,23; nalezeno: C 58,84, H 5,60, N 10,07.
Sloučenina 59
2-{2-[4-(2-(N,N'-bi s-terc.butoxykarbonylguanid i no)ethyl]fenoxy]-ethyl}-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L z 10840-117-1 a izolací se získá bílá pěna v 13% výtěžku; IC (KBr) 3334, 2978, 2933, 1722, 1686, 1639, 1614, 1513, 1504, 1417, 1131, 750 cm-1; 1H NMR (CDCI3 δ 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,19-2,31 (m, IH), 2,45-2,56 (m, IH), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,63 (q, J=5,3 Hz, 2H), 4,10-4,26 (m, 2H), 4,83 (dd, J=8,8, 4,0 Hz, IH), 6,84 (d, J=6,84 Hz, 2H) , 6,95-7,07 (m, 4H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,36 (br t, J=4,0 Hz, IH), 11,47 (s, IH). Analýza: vypočteno pro C30H40N4O7.0,2Η?Ο: C
135 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · • · · · · ···· • · · · ·· · ···· · • · · · · ··· ····· ·· · · · ··
62,96, Η 7,12, Ν 9,79; nalezeno: C 62,88, Η 7,20, Ν 9,71.
Sloučenina 60
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)fenoxyj-ethyl}-
4-methy 1 -3-oxo-2H-1 , 4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví rozpuštěním sloučeniny 59 v CH2CI2 a zpracováním s TFA. Odstraněním rozpouštědla, Přečištěním chromatografií na S1O2 (2-6% MeOH v CH2CI2) a potom krystalizaci t MeOH/CHzCl2/etheru se získá 82% výtěžek krémově zbarvené pevné látky, t.t.80 θθ (smršťuje se) 82-85 °C; IC (KBr) 3339, 3176, 1682, 1515, 1505, 1383, 1249, 1137, 755 cm1; JH NMR (DMSO-d6) δ 2,08-2,16 (m, IH), 2,27-2,33 (m, IH), 2,71 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,10-4,18 (m, 2H), 4,81 (dd, J=8,8, 4,2 Hz, IH), 6,83-7,50 (v br s, 4H), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,00-7,12 (m, 4H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,56 (br t, J=5,7 Hz, IH); MH+ při m/z=369.
Sloučenina 61
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxyj-ethyl }-
3-oxo-4-penty1-2H-1,4-benzoxaz in
136
·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · 4 9 · ·· • · 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 ····«· • ' · · · ···
999 9 9 9 9 9 9999
NH
Tato sloučenina se připraví způsobem K z meziproduktu 10840-185 (referenční příklad 60) a izolací se získá bezbarvá sklovitá látka v 98% výtěžku; IC (KBr) 3154, 1661, 1513, 1500, 1244, 751 cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ 0,88 (t, J=6,5 Hz, 3H), 1,19 (d, isopropanol), 1,25-1,37 (m, 4H), 1,52-1,68 (m, 2H), 2,09-2,21 (m, IH), 2,30-2,40 (m, IH), 2,79 (br s, 2H), 3,38 (br s, 2H), 3,84 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,00-4,15 (m, 2H plus isopropanol), 4,71 (dd, J=8,7, 4,0 Hz, IH), 6,70-7,17 (v br s, 4H), 6,78 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,93-7,07 (m, 4H), 7,13 (d, J=7,4, 2H), 7,67 (br d, IH); MH+ při m/z=425. Analýza: vypočteno pro C24H32N4O3.HC1.0,1C3H8O.0,6H2: C 61,00, H 7,38, N 11,73; nalezeno: C 61,04, H 7,27, N 11,67.
Sloučenina 62
4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]-ethyl}-3-oxo-2H-pyrido[4,3-b]-1,4-oxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 11578-190 (referenční příklad 84) a Ν,Ν'-di137 • · · · • · · · • ·
terč.butoxykarbony1-2-(4-hydroxyfeny1)ethy1guanidinu a způsobem K v 35% výtěžku ve formě bělavé pěny; IC (KBr) 3134, 1701, 1669, 1642, 1508, 1240, 1 178, 1 161, 1055, 824 cnr i ;
NMR (DMSO-ds) 6 2,50 (m, IH plus DMSO-d5), 2,71 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,28-3,35 (m, 3H), 4,17 (t, J=5,6 Hz, 2H), 5,25 (ABq,
Jab = 16,5 Hz, 2H) , 5,52 (t, J=6,9, IH) , 6,70-7,60 (v br s, 5H) , 6,83 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28-7,40 (m, 3H), 7,48 (s, IH), 7,50 (s, IH), 7,67 (t, J=5,4 Hz, IH), 8,39 (s, IH); MH+ při m/z=480. Analýza: vypočteno pro
C25H26CIN5O3·2HC1.1,5H2O: C 51,78, H 5,39, N 12,08; nalezeno: C 51,78, H 5,39, N 12,08.
Sloučenina 63
2- {2- [3- (2- (N,N-bi s-t erc.butoxykarbony1guanidino)ethyl ] fenoxy]-ethyl}-4-(3,5-dichlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-
1,4-benzoxaz i n
Tato sloučenina se připraví způsobem L z 10005-181-1 (referenční příklad 48) a izolací se rychlou chromatografií s použitím 2,5-10% EtOAc v CH2CI2 a krystalizací z
CH2CI2/etheru/hexanu získá 84% výtěžek bílé pevné látky; t.t 116-118 oc; IC (KBr) 3359, 1688, 1505, 1256, 1171, 752 cm-»; 1H NMR (CDCI3) δ 1,44 (s, 9H), 2,28-2,39 (m, IH), 2,52-2,62 (m, IH), 2,77 (t, J=9 Hz, 2H), 3,33-3,41 (m, 2H), 4,16-4,30 (m, 2H), 4,54 (br s, IH), 4,94 (dd, J=10,5, 3 Hz, IH), 5,09 (ABq, Jab = 18 Hz, 2H) , 6,75-6,83 (m, 4H), 6,93-7,06 (m, 3H),
138 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···· • · · · · · · · · • · · · ·· · ·· · · · • · ··· · · · ····· · · · · · ··
7,13 (d, J-1,8 Hz, 2H) , 7,20-7,27 (m, 2H) . Analýza: vypočteno pro C30H32CI2N2O5: C 63,05, H 5,64, N 4,90; nalezeno: C 63,24, H 5,60, 4,71 .
Sloučenina 64
2-{2-[3-(2-ami noe t hyl)fenoxy]-ethyl}-4-(3,5-dichlorbenzyl)-
3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem J s použitím meziproduktu 10005-181-1 (referenční příklad 48) a 4-[2-(Nterc.butoxykarbony1amino)ethy1]feno1u a způsobem K a získá se v 58% výtěžku ve formě bílé pevné látky; t.t 173,5-176 °C; IC (KBr) 2942, 1684, 1592, 1501, 1399, 1265, 752 cmi; 1HNMR (DMSO-dó) Ó 2,19-2,32 (m, IH), 2,35-2,47 (m, IH), 3,84-3,89 (m, 2H), 3,01-3,06 (m, 2H) , 4,19-4,24 (m, 2H), 5,03-5,08 (m, IH), 5,18 (ABq, Jab=16,7 Hz, 2H), 6,83-6,87 (m, 3H), 6,99-7,09 (m, 4H), 7,25 (t, J=7,6 Hz, IH), 7,35 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,52 (t, J=l,8 Hz, IH), 8,06 (br s, 3H). Analýza: vypočteno pro C25H24CI2N2O3,HC1.0,25H20: C 58,61, H 5,02, N 5,47; nalezeno: C 58,47, H 4,88, N 5,33.
Sloučenina 65
2-{2-[4-[2—(N,N'-bi s-terč.butoxykarbonylguanidino)ethyl]fenoxy]ethyl}-3,4-dihydro-4-(4-methylbenzyl)-2H-l,4benzoxaz i n • Φ ·· φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ φ • φ φ φ · ΦΦΦΦ • · ···· · φφ φ φ φ • φ ··· ··· φ φφ φ φ ·· φ ·· φφ
139
ΦΦ ···· • · ··· ·
Meziprodukt 10840-45 (1 ekv., referenční příklad 92) se rozpustí v 7 ml CH2CI2/etheru (3/1) v atmosféře dusíku a zpracuje se s triethylaminem (1,2 ekv.) a potom s methansulfony 1chloridem (1,2 ekv.) Tato směs se míchá 0,5 h a zfiltruje se. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v etheru, promyje se H2O a vysuší se MgSCU. Odstraněním etheru se získá požadovaný methansulfonatový produkt. Tento surový produkt (1 ekv.) se rozpustí v DMSO (1,7 ml) a zpracuje se s odpovídajícím fenolem (1 ekv.) a s NaOH peletami (3 ekv.) Tento roztok se míchá 24 h při 50 °C v atmosféře dusíku a pak se zředí H2O. Roztok CH2C12/EtOAc obsahující sraženinu se promyje H2O a vysuší se MgSO4. Odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt, ze kterého se přečištěním rychlou chromatografií získá požadovaný produkt v 16% výtěžku ve formě bílého prášku; 10 (KBr) 2979, 1723, 1650, 1625, 1513, 1246, 1156, 1133, 743 cm-i; 1H NMR (CDCI3) 6 1,47 (s, 9H) , 1,50 (s, 9h), 2,03-2,17 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H),
3,18 (dd, J=ll,9, 7,2 Hz, IH), 3,34 (dd, J=11,9, 2,5, IH), 3,63 (q, J=6,8 Hz, 2H) , 4,08-4,23 (m, 2H), 4,38-4,45 (m, 3H),
6,62 (dt, J=7,5, 1,5 Hz, IH), 6,69 (dd, J=7,5, 1,5 Hz, IH), 6,7ř-6,84 (m, 2H), 6,82 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,7 Hz,
2H), 7,16 (br q, Jab=8,1 Hz, 4H), 8,36 (br t, J=4,8 Hz, IH),
11,46 (s, IH). Analýza: vypočteno pro C37H48N4O6: C 68,92, H
140 • · · · · · • · • · · · • · ·« • · · · ♦ · · · · · • · · · · ···· • · · · · · ······ • · ··· ··· ····· · · · · · ··
7,50, N 8,69; nalezeno: C 68,65, H 7,24, N 8,56.
Sloučenina 66
3,4-dihydro-2-{2-[4-[2-guani d i noethy1]f enoxy]e thy1}-4- (4-methylbenzyl)-2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 65 v 3/o výtěžku a izoluje se po trituraci s CHCI3 ve formě zeleného prášku; IC (KBr) 3157, 1663, 1611, 1513, 1300, 1241, 743 cm-i; 1H NMR (CD3OD) 6 2,04-2,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,18 (dd, J=12,0, 8,0 Hz, IH), 3,36-3,49 (m, 3H), 4,07-4,2 (m, 2H), 4,37-4,46 (m, IH), 4,50 (s, 2H), 6,70-6,95 (m, 7H), 7,05-7,40 (m, 9H). Analýza: vypočteno pro C27H32NZÍO2-HCl . 1 ,75H2O: C 63,37, H 7,31, N 11,26; nal ezeno: C 63,40, H 7,14, N 11,21.
Sloučenina 67 2-{2-[4-[2-(N,N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)ethyl]fenoxy]ethyl}-4-(2,4-dichlorbenzyl)-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxaz i n
141 • · φ · φ · φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ · φ φ φ φφφ· · φ φ φ φ φ φ ·
Tato sloučenina se připraví způsobem L z 10840-8 (referenční příklad 94) v 20% výtěžku a izoluje se ve formě bílé pěny; IC (KBr) 3336, 2979, 2932, 1723, 1640, 1617, 1366, 1133 cm-i; 1H NMR (CDC13) δ 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,08-2,20 (m, 2H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,31 (dd, J=11,7, 7,5 Hz, IH), 3,41 (dd, J=ll,6, 2,6 Hz, IH), 3,64 (q, J=6,5 Hz, 2H), 4,10-4,27 (m, 2H), 4,44-4,53 (m, IH), 4,46 (s, 2H), 6,45 (dd, J=8,0, 1,3 Hz, IH), 6,65 (td, J=7,6, 1,4 Hz, IH), 6,76 (td, J=7,8, 1,6 Hz, IH), 6,80-6,87 (m, 3H), 7,10-7,24 (m, 4H), 7,42 (d, J=l,9 Hz, IH), 8,35 (t, J=4,1 Hz, IH), 11,46 (s, IH). Analýza: vypočteno pro C3 6H/, 4CI 2N4O6.0,5H2O: C 61,01, H 6,40, N 7,91; nalezeno C 61,14, H 6,37, N 7,83.
Sloučenina 68 (2,4-dichlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)f enoxy]e t hy1}-4-2H-1,4-benzoxazi n
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 67 v
4,5% výtěžku a izoluje se ve formě sklovité zelené látky; IR
142 ..
Φ φ φφ φ φ • φ φ · φ φ Φ·· φ • φ « φ φ φ (čistá složka) 3334, 3166, 1665, 1611, 1513, 1246, 1219, 1046, 830 cm-1; 1Η NMR (CDC13) δ 1,74 (br s, 2H), 1,94-2,15 (m, 2H) , 2,80 (br t, J=5,6 Hz, 2H) , 3,20-3,38 (m, 4H) , 4,02-4,18 (ni, 2H), 4,32-4,47 (m, IH), 4,42 (s, 2H), 6,35-6,70 (vbr s, 4H), 6,41 (dd, J=8,0, 1,1 Hz, IH), 6,61 (td, J=7,6, 1,2 Hz, IH), 6,73 (td, J=7,9, .1=7,9, 1,5 Hz, IH) , 6,80 (d, J=7,9 Hz, 2H) , 7,10-7,20 (m, 5H), 7,39 (d, J=l,8 Hz, IH), 7,80 (br s, IH).
Analýza: vypočteno pro C26H28CI2N4O2.HCI.H2O: C 56,38, H 5,64, N 10,11; nalezeno: C 56,68, H 5,41, N 9,97.
Sloučenina 69
2-[2-[3-(2-(terč.butoxykarbony1amino)ethy1)fenoxy]ethyl}-4(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H~l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem J z 10488-22 (referenční příklad 66) a z 3-[2-(N-terc.butoxykarbony1amino)ethy1]fenolu. Izolací chromatografií se získá v 82% výtěžku olej, který stáním krystalizuje; t.t. 107-108 °C; MS (Cl) MH+ pík nenalezen; IC (KBr) 3319, 2986, 1597, 1532, 1505, 1468, 1445, 1402, 1368, 1323, 1271, 1171, 1061, 787, 752 cm-i; 1H NMR (CDCI3) δ 7,23 (m, 5H), 7,13 (m, IH), 7,00 (m, 2H), 6,94 (m, IH), 6,78 (m, 3H), 5,18 (d, IH, J=16,0 Hz), 5,08 (d, IH, J=16,0 Hz), 4,94 (dd, IH, J=3,9, 9,2 Hz), 4,55 (br s, IH), 4,24 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,76 (t, 2H, J=6,9
143 • 99 ·
9999
99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 999
9 ·· · · · 9 9 «· • 9 ··· φ 9·
9999 9 99 9 9999
Hz), 2,58 (m, IH), 2,34 (m, IH), 1,43 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C3oH33C1N2O5.0,4H2O: C 66,21, H 6,26, N 5,15; nalezeno: C 66,28, H 6,13, N 5,02.
Sloučenina 70
2-{2-[3-(2-aminoethy1)f enoxy]ethy1}-4-(3-chlorbenzy1)-3,4dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
nh2
Tato sloučenina se připraví způsobem K v kvantitavním výtěžku; t.t. 163 °C (tmavne), 169-171 OC taje; MS (Cl) MH+ 437; IC (KBr) 2948, 1678, 1599, 1503, 1468, 1447, 1402, 1321, 1265, 1171, 1115, 1051, 939, 866 cm-’; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,80-8,00 (v br s, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,10 (m, IH), 6,95 (m, 3H), 6,80 (m, 4H), 5,13 (d, IH, J=16,3 Hz), 5,05 (d, IH, J=16,3 Hz), 4,89 (dd, IH, J=3,8, 8,8 Hz), 4,19 (m, 2H) , 3,28 (br s, 2H), 3,08 (br s, 2H), 2,49 (m, IH), 2,27 (m, IH), 2,52-1,50 (v br s, IH). Analýza: vypočteno pro C25H25C1N2O3,HC1: C 63,43, H 5,54, N 5,92; nalezeno C 63,16, H 5,40, N 5,73.
Sloučenina 71
2-{2-[4[2-(Ν,Ν'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)ethyl]fenoxy] ethyl}-4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin
144 ·· ···· ·· ···· • · • ·· ·
·· ·· • · · · · • · · ·· • · · · · · · • · · · • ·· ··
Tato sloučenina se připraví způsobem J z 10488-22 (referenční příklad 66) a z N,N'-di-terc.butoxykarbony12(hydroxyfenyl)ethylguanidinu v 31% výtěžku; t.t. 74-78 °C; MS (FAB) MH+ 679; IC (KBr) 3332, 2979, 1723, 1688, 1501, 1414, 1368, 1329, 1246, 1132, 1059, 750 cnr i ; 1H NMR (CDC13) δ 11,47 (br s, IH), 8,36 (br t, IH), 7,25 (s, 2H), 7,14 (d, 2H, J=3,7 Hz), 7,06 (m, 2H), 6,92 (m, 4H), 6,84 (m, 2H), 5,19 (d, IH, J=16,0 Hz), 5,08 (d, IH, J=16,0 Hz), 4,94 (dd, 1H, J=3,9, 9,3 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,58 (m, IH), 2,34 (m, IH), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C3&H/, 3CI Ν/,Ο? . 0,4H2O: C 62,99, H 6,43, N 8,16; nalezeno: C 62,96, H 6,37, N 8,09.
Sloučenina 72
4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)fenoxy]ethyl}-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 71 v
34% výtěžku; t.t 90-101 oc; IC (KBr) 3355, 1501, 1468, 1402,
145 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · ··»·· ·· ··· ···· • · · · · · · ··· · · • · ··· ··· ···· · ·· · ·· ··
1244, 750 cm-1; 1H NMR (DMSO-d&) δ 7,68 (br t, IH), 7,50-6,80 (v br s, JH), 7,35 (d, IH, J=7,3 Hz), 7,20 (m, 4H), 7,03 (m, 4H), 6,92 (d, 2H, J=8,4 Hz), 5,22 (d, IH, J=16,5 Hz), 5,13 (d, IH, J=16,5 Hz), 5,00 (dd, IH, J=4,2, 8,7 Hz), 4,21 (m, 2H), 2,72 (br t, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,38 (br s, IH), 2,24 (br s, IH). Analýza: vypočteno pro C2&H27CIN4O3.2,5HC1: C 54,77, H 5,22, N 9,83; nalezeno: C 54,99, H 5,34, N 9,79.
Sloučenina 73
2-{2-[3-(terč.butoxykarbonylaminomethy1)fenoxy]ethyl}-4(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem J z 10488-22 (referenční příklad 66) v 48% výtěžku; t.t. 98-100 °C; MS (Cl) M+ 522, přítomen jeden Cl; IC (KBr) 3351, 2927, 1599, 1530, 1505, 1447, 1402, 1279, 1175, 1111, 1055, 939, 864 cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ 7,24 (m, 5H), 7,13 (m, IH), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, IH), 6,83 (m, 3H), 5,18 (d, IH, J=16,0 Hz), 5,07 (d, IH, 1=16,0 Hz), 4,93 (dd, IH, J=3,9, 9,2 Hz), 4,83 (br s, IH), 4,37-4,14 (brm, 4H), 2,58 (m, IH), 2,34 (m, IH), 1,46 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C29H31CIN2O5.0,3H2O: C 65.92, H 6,03, N 5,30; nalezeno: C 65,95, H 5,99, N 5,22.
Sloučenina 74
146 • · · · · ·
{2 [3 (aminomethyl)fenoxy]ethyl}-4-(3—chlorbenzyl)—3,4— dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 73 v kvantitativním výtěžku; t.t. 124-129 °C; MS (cl) MH+ 423; IC (KBr) 2886, 1599, 1501, 1402, 1265, 1171, 1080, 1051, 885, 470 cm-i; 1H NMR (DMSO-d&) 6 7,27 (m, 5H), 7,13 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 5,17 (d, IH, J=16,2 Hz), 5,08 (d, IH, J=16,2 Hz), 4,94 (dd, IH, J=4,0, 9,2 Hz), 4,26 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,59 (m, IH), 2,34 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C2aH23CIN2O3.HC1.0,4H2O: C 61,78, H 5,36, N 6,00; nalezeno: C 61,78, H 5,36, N 5,83.
Sloučenina 75
2-{2-[4-(3-(terc.butoxykarbonylamino)propyl)fenoxy]ethyl}-4(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L z 10488-22 (referenční příklad 66) a z 4-[3-(N-terc.butoxykarbony1-
• · · ·
• · · · • · · · • · · · • · · · • ·· · · · • · · • · · · amino)propy1]fenolu v 58% výtěžku; t.t. 75-81 OQ; MS (FAB) MH+ 551; IC (KBr) 3365,2979, 2934, 1611, 1512, 1503, 1468, 1398, 1366, 1302, 1279, 1242, 1022, 997, 922 cm’1; 1H NMR (CDC13) δ 7,24 (d, 4H, J=6,4 Hz), 7,12 (m, 2H), 7,08 (d, IH, J=8,6 Hz), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, IH), 6,84 (m, 2H), 5,17 (d, IH, J=16,0 Hz), 5,08 (d, IH, J=16,0 Hz), 4,94 (dd, IH, J=3,9, 9,2 Hz), 4,2+ (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,32 (m, IH), 1,78 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C30H33CIN2O5: C 67,09, H 6,19, N 5,22; nalezeno: C 67,46, H 6,54, N 4,93.
Sloučenina 76
2~{2-[4-(3-ami nopropv1)fenoxy]ethy1}-4-(3-chlorbenzy])-3,4dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 75 způsobem K; t.t. 109-111 OC; MS (Cl) MH+ 451; IC (KBr) 2936, 1674, 1609, 1514, 1466, 1400, 1302, 1111, 1049, 800, 681 cmi; ’Η NMR (DMSO-de) δ 7,95 (brs, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,21 (d, IH, J=6,8 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,02 (m, 4H), 6,90 (d, 2H, J=8,5 Hz), 5,19 (d, IH, J=16,2 Hz), 5,13 (d, IH, ,T=16,2 Hz), 5,00 (dd, J=4,2, 8,7 Hz), 4,19 (m, 2H), 2,75 (brs, 2H), 2,58 (brt, 2H, J=7,4 Hz), 2,39 (m, IH), 2,23 (m, IH), 1,82 (m, 2H). Analýza: vypočteno pro C26H27CIN2O3.HCI.H2O: C 61,78, H 5,98, N 5,54; nalezeno: C 61,91, H 6,07, N 5,62.
148 • · · · • · · · • · • · • · · · • · · · · · • · · • · · ·
Sloučenina 77
2-{2-[4-[(Ν,Ν'-bis-terc.butoxykarbony1)guanidinomethy1]fenoxy]ethyl}-4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem L z meziproduktu 10488-22 (referenční příklad 66) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)methylguanidinu v 52% výtěžku; t.t. 74 °C, smršťuje se, 89-95 °C taje; MS (FAB) MH+ 665; IC (KBr) 3334, 2979, 1723, 1690, 1501, 1396, 1368, 1325, 1248, 1057, 810 cm-i; 1H NMR (CDC13) Ó 11,52 (s, IH), 8,49 (br t, IH), 7,24 (m, 4H), 7,13 (m, IH), 6,99 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 6,89 (d, IH, J=8,5 Hz), 6,82 (d, IH, J=7,5 Hz), 5,18 (d, IH, J=16,0 Hz), 5,08 (d, IH, J=16,0 Hz), 4,93 (dd, IH, J=3,9, 9,3 Hz), 4,54 (d, 2H, J=4,9 Hz), 4,25 (m, 2H), 2,59 (m, IH), 2,34 (m, IH), 1,52 (s, 9H), 1,47 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C35H41CIN4O7.H2O.H2O: C 61,53, H 6,34, 8 8,20; nalezeno: C 61,50, H 6,26, N 8,03.
Sloučenina 78
4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(guani dinyImethyl)fenoxy]ethyl}-2H-l,4-benzoxazin • ·
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 77 v 37% výtěžku; t.t. za rozkladu >61 θθ; MS (Cl) MH+ 465; IC (KBr) 3338, 1501, 1398, 1246, 1051, 750 cm1: 1R NMR (DMSO-de) δ 8,03 (br t, IH, J=5,9 Hz), 7,35 (m, 5H), 7,23 (m, 5H), 7,02 (m, 6H), 5,23 (d, IH, J=16,5 Hz), 5,12 (d, IH, J=16,5 Hz), 5,00 (dd, IH, J=4,2, 8,7 Hz), 4,29 (d, 2H, J=5,9 Hz), 4,22 (m, 2H), 2,40 (m, IH), 2,25 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C25H25C1N4O3.HC1.H2O:.0,1C&H14: C 58,23, H 5,61, N 10,61; nalezeno C 58,51, H 5,40, N 10,81.
Sloučenina 79
2—<2—[4—(2-ami noethyl)fenoxy]ethyl}-4-(3-chlorbenzyl)-3,4dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
NH2
Tato sloučenina se připraví z 10488-22 (referenční příklad 66) a z 4-[2(N-terc.butoxykarbonylamino)ethy1]fenolu • ·· ·
způsobem J a potom způsobem K v kvantitativním výtěžku; t.t. 140,5-1243 OC; MS (Cl) MH+ 437; IC (KBr) 2930, 1885, 1591, 1503, 1466, 1437, 1398, 1323, 1182, 1138, 991, 879 cm’i; 1H NMR (DMSO-dó) δ 8,00 (br s, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,03 (m, 4H) , 6,92 (d, 2H, .1=8,6 Hz), 5,23 (d, IH, J= 16,5 Hz), 5,13 (d, IH, .1=16,4 Hz), 5,00 (dd, IH, J=4,2, 8,7 Hz), 4,19 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,39 (m, IH), 2,22 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C2sH25CIN2O3.HC1: C 63,43, H 5,54, N 5,92; nalezeno: C 63,26, H 5,46, N 5,86.
Sloučenina 80
2-{2-[4-(2-(N,N'-bi s-terc.butoxykarbony 1guanid ino)ethy1)f enoxy]ethy1}-4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-7-ni tro-3-oxo2H—1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem J z meziproduktu 11653-35B (refereční příklad 87) a z N, N1-di-terc-butoxykarbony1-2-(4-hydroxvfeny1)ethy1guanidinu v 57% výtěžku; t.t. (za rozkladu ) >69 OQ; MS (FAB) MH+ 724; IC (KBr) 3329, 3119, 3090, 2977, 2933, 2420, 2287, 1575, 1475, 1080, 1057, 927, 855, 701, 576, 490 cm-i; 1H NMR (CDCI3) δ 11,50 (br s, IH), 8,37 (br s, IH), 7,88 (d, IH, J=2, Hz), 7,82 (dd, IH, J=2,6, 8,8 Hz) 7,28 (d, 2H, J=5,l Hz), 7,22 (s, IH), 7,12 (m, 3H), 6,90 (d, IH, J=8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,5 Hz), 5,23 (d, IH, J=16,4 Hz), 5,13 (d, IH, J=16,3 Hz), 5,06 (dd, IH, J=3,4, 9,1
151*·. ····
• · ·· · • ·
Hz), 4,23 (m, 2H), 3,63 (q, 2H, J=5,4 Hz), 2,82 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,65 (m, IH), 2,37 (m, IH), 1,50 (s, 9H) , 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C3gHa2CIN5O9.0,5H2O: C 58,97, H 5,91, N 9,55; nalezeno: C 58,97, H 6,00, N 9,25.
Sloučenina 81
2-{2-[4-[2-(t erc.bu t oxykarbonv1ami no)ethy1]f enoxy]ethy1}-4(3-ch1orbenzy1)-3,4-dihydro-7-nitro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem J z meziproduktu 11653-35B (referenční příklad 87) a z N,Ν'-di-terc.butoxykarbonyl -2- (4-hydroxyf eny 1 ) ethy 1 guanid i nu v 20% výtěžku; t.t. 82-85 °C; MS (Cl) MH+ 582; IC (KBr) 3366, 3085, 2975, 2935, 1882, 1695, 1600, 1526, 1512, 1477, 1442, 1389, 1365, 1301, 1114, 999, 853, 665 cm“1; NMR (CDCI3) δ 7,88 (d, IH, J=2,42 Hz), 7,84 (dd, IH, J=8,82, 2,55 Hz), 7,28 (m, 4H), 7,22 (s, IH), 7,12 (d, 2H, J=8,57 Hz), 6,90 (IH, J=8,84 Hz), 6,85 (d, IH, J=8,60 Hz), 5,23 (d, IH, J=16,2 Hz), 5,13 (d, IH, J=16,3 Hz), 5,06 (dd, IH, J=9,03, 3,94 Hz), 4,53 (br s, IH), 4,24 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J=6,86 Hz), 2,62 (m, IH), 2,37 (m, IH), 1,44 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C30H34CIN3O7: C 61,91, H 5,54, N 7,22; nalezeno: C 61,58, H 5,80, N 7,36.
Sloučenina 82 • · • · · · · · · • · · · · · · • · ·· · · · · · · · · • · ··· ··· ····· ·· · ·· ··
15?··. ···:
2-{2-[4-(2-aminoethyl)f enoxy]ethyl}-4-(3-chlorbenzyl)-3,4dihydro-7-nitro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazi n-monohydroch1 or i d
nh2
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 81 v 46% výtěžku; t.t. 79 OC smršťuje se, 92-96 °c taje; MS (Cl) MH+ 482; IC (KBr) 3392, 2933, 20121, 1474, 1441, 1146, 1118,
928, 852, 701 , 528 cm1; 1H NMR (DMSO- •d6) <5 7 ,9 5 (br s, 2H),
7,92 (d, IH, J=2,5 Hz), 7,87 (m, IH), 7,42 (s IH) , 7,36 (m,
2H) , 7,24 (d, 2H, J=8,8 Hz) , 7,16 (d, 2H, J = 8 ,5 Hz) , 6,92 (d,
2H, J = 8,5 Hz) , 5,30 (d, IH, J=16,8 Hz) , 5, 18 (m , 2H) , 4,22 (m
2H) , 2,98 (t, 2H, J=8,6 Hz) , 2,80 (t, 2H, J=8 ,6 Hz) , 2,38 (m,
IH) , 2,26 (m, IH). Analý za: vypočteno pro
C25H24CIN3O5.HCl.H2O: C 55,98, H 5,07, N 7,83; nalezeno: C 55,92, H 4,80, N 7,82.
Sloučenina 83
2-{2-[4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbonylguanidinomethyl)fenoxy Ιέ thyl}-4-(3-chl orbenzyl)-3 ,4-dihydro-7-ni tro-3-oxo-2H-l,4benzoxaz i n
153··. ···:
• ·· ·
Tato sloučenina se připraví způsobem J z meziproduktu 11653-35B (referenční příklad 87) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-(4-hydroxyfenyl)methylguanidinu v 65% výtěžku; t.t 67,5 - smršťuje se, 84-88 °C taje; MS (FAB) MH+ 710; IC (KBr) 3730, 3326, 3122, 3089, 2978, 2932, 2413, 1720, 1640, 1615,
150: 3, 1476 , 10 81, 931 , 558 cm- 1 ; 1H NMR (CDC1; Ό 6 11,55 (br s ,
IH) , 8,59 (br s , IH) , 7,90 (d, IH, J=2,5 Hz), 7,84 (dd, J=2,5,
8,8 Hz) , 7 ,25 (m, 4H) , 7,10 (m, IH), 6,86 (m, 4H) , 5,22 (d,
IH, J=16,3 Hz) , 5 ,30 (d, IH , J= 16,3 Hz), 5,10 (dd, IH, J = 3,4,
9,1 Hz) , 4 ,60 (m, 2H) , 4,23 (m, 2H), 2,66 (m, IH) , 2,38 (m,
IH), 1,51 (s, 9H), 1,47 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro
C35H40CIN5O9: C 59,19, H 5,68, N 9,86; nalezeno: C 59,10.H 6,07, N 9,74.
Sloučenina 84
3,4-dihydrO-4-(3-chlorbenzyl)-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)fenoxy]ethyl}-7-ni tro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-monohydrochlorid
H
Cl ·· ···· ·
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 83 způsobem K v kvantitativním výtěžku; t.t. (za rozkladu) >101 °C; MS (FAB MH+ 524; IC (KBr) 3326, 3156, 2968, 2878, 1695, 1665, 1599, 1513, 1473, 1441, 1389, 1178, 1148, 1022, 852, 472 cm1; 1H NMR (DMSO-de) δ 7,93 (d, 0,5 H, J=2,6 Hz), 7,89 (m, 1,5H), 7,62 (br t, IH), 7,43 (s, IH), 7,40-6,65 (v br s, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,21 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J=8,6 Hz), 5,33 (d, IH, J=16,7 Hz), 5,20 (d, m 2H, J=16,5 Hz), 4,22 (rn, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 2,73 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,41 (m, IH), 2,32 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C26H26CIN5O5.HCI.H2O: C 53,99, H 5,05, N 12,11; nalezeno: C 54,11, H 4,95, N 12,01.
Sloučenina 85
2—{2—[4—(2—(N,N-bis-terc.butoxykarbony1)guanidinoethy1)f enoxy]ethyl}-4-(2-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-7-nitro-3-oxo-2H-l,4benzoxaz i n
Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 11653-58C (referenční příklad 68) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2(4-hydroxyfenyl)ethylguanidinu v 85% výtěžku; t.t. 69 °C~ smršťuje se, 90-92 OC- taje; MS (FAB) MH+ 724; IC (KBr) 3329, 3128, 2978, 2934, 1722, 1697, 1638, 1524, 1474, 1414, 1364, 1021, 933 cm-i; 1H NMR (CDCI3) δ 11,47 (br s, IH), 8,37 (br s, < Γ tr·· ···· ·· ···· ·· ·· loj· · ·· · ···· • · ·· · ···· • · · · · · · ···· · • · ··· ··· ····· ·· · · · ··
IH) , 7,91 (dd, IH, J=2,4, 8,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J=2,5 Hz),
7,27 (m , 2H) , 7,19 (brs, IH) , 7,10 (m, 4H) , 6,83 (d, 2H, J=8,6
Hz) , 5,23 (d, 1H, J=17,9 Hz) , 5,14 (d, IH, J=17,9 Hz), 5,09
(dd, 1 H, J=4,1 , 9,1 Hz), 4,20 (m, 2H) , 3,63 (m, 2H), 2,82 (t,
2H, J=7,1 Hz) , 2,62 (m, IH) , 2,37 (m, IH) , 1,50 (s, 9H), 1,48
(s, 9H) . Analýza: vypočteno pro C3&Ηή2CIN5O9: C. 59,71, H 5,85, N 9,67; nalezeno: C 59,38, H 6,04, N 9,63.
Sloučenina 86
2-{2~[4-(2-(N,N'-bi s-terc.butoxykarbonyl)guanidino)ethy1)fenoxy]ethyl}-4-(2-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-7-nitro-3-oxo2H—1,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem L z meziproduktu 11653-24A (referenční příklad 86) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl -2- (4-hydroxyf eny 1 ) ethylguanidinu v 52% výtěžku ve formě žluté pěny; t.t. (za rozkladu) >85 °C; MS FAB MH+ 724; IC (KBr) 3335, 2979, 1637, 1527, 1390, 1341, 1156, 1059 cm-1; 1H NMR (CDCI3) 6 11,48 (br s, IH), 7,90 (d, IH, J=2,50), 7,83 (dd, IH, J=2,52, 8,85), 7,45 (d, IH, J=7,90), 7,26 (m, IH), 7,19 (m, 2H), 7,14 (d, IH, J=8,52), 6,94 (d, IH, J=7,68), 6,85 (d, 2H, J=8,50), 6,80 (d, IH, J=8,90), 5,30 (d, 2H, J=5,54), 5,08 (dd, IH, J=5,02), 4,23 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, J=7,2), 2,65 (m, IH), 2,39 (m, IH), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s,
156 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· • · · · · ···· • · ·· ·· · ·· · · · • · · · · ··· ····· · · · ·· ··
9H) . Analýza: vypočteno pro C3 δΗ/( 2CIN5O9: C 59,71, H 5,85, N 9,67; nalezeno: C 59,48, H 5,89, N 9,52.
Sloučenina 87
4-(2-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)fenoxy]ethyl}-7-nitro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazi n-monohydrochlori d
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 86 v 79% výtěžku; t.t. 120-125 °C; MS (Cl) MH+ 524; IC (KBr) 3368, 3322, 3168, 2932, 2878, 1694, 1502, 1334, 1234, 1028, 806 cm-1; 1H NMR (DMSO-ds) δ 7,92 (m, 1,5H), 7,90 (d, 0,5H, J=7,9
Hz) , 7, 55 (m, 2H) , 7,40-6,50 (v br s , 3H) , 7,34 (t, IH, J= 7,5
Hz) , 7, 26 (t, IH, J=7,5 Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,08 (m,
2H) , , 6, 92 (d, 2H, J=8,6 Hz), 5,28 (d, IH, J=17,4 Hz) , 5,22 (m,
IH) ; , 5, 16 (d, IH, J=17,4 Hz) , 4,22 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 2,71
(t, 2H, J= 7,6 Hz) , 2,41 (m, IH), 2 ,35 (m, IH). Analý za:
vypočteno pro C26H26CIN5O5.HCI.H2O: C 53,99, H 5,05, N 12,11; nalezeno: C 53,75, H 5,23, N 12,09.
Sloučenina 88
2—{2—[4— (2—(N,N-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)ethy1)fenoxy]ethy1}-4-(2-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-6-ni tro-3-oxo-2H-l,4benzoxaz in
157 ·· ···· • · · • · · • · · · ·· ·· • · ··· · · • · ··
Tato sloučenina se připraví způsobem L z meziproduktu 11653-44A (referenční příklad 70) a z Ν,Ν'-di-terc-butoxykarbony1-2-(4-hydroxyfeny1)ethy1guanidi nu v 50% výtěžku; t.t. 155 °C-smršfuje se, 160-163 0C-taje; IC (KBr) 3345, 3108, 2980, 2934, 1723, 1701, 1529, 1338, 1126, 878 cm 1 ; 1H NMR (CDC13) ó 11,48 (br s, IH), 8,38 (br s, IH), 7,91 (dd, IH, J=2,5, 8,8 Hz), 7,69 (d, IH, J=2,5 Hz), 7,46 (dd, IH, J=1,3, 9,1 Hz), 7,20 (m, IH), 7,12 (m, 4H), 7,01 (d, IH, J=7,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,6 Hz), 5,31 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,11 (dd, IH, J=4,0, 8,9 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,65 (m, IH), 2,39 (m, IH), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, IH). Analýza: vypočteno pro C36H42CIN5O9: C 59,71, H 5,85, N 9,67; nalezeno: C 59,89, H 5,84, N 9,61.
Sloučenina 89
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)-fenoxy]ethyl}-6nitro-4-(2-chlorbenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxaz in
Cl
158 ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···· • · ··· ···« • · ·· ·· · ···· · • · ··· · · · ····· · · · ·· ♦ ·
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 88 způsobem K v 90% výtěžku; t.t. (za rozkladu) > 85 oq; MS (Cl) MH + 524; IC (KBr) 3335, 3156, 1651, 1524, 1515, 1446, 1343, 1269, 1243, 1 108, 746 cm-i; 1H NMR (DMSO-d6) <5 7,94 (dd, IH, J=2,5, 8,9 Hz), 7,64 (d, 2H, J=2,6 Hz), 7,56 (d, IH, J=7,8 Hz), 7,50-6,55 (v br s, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,19 (m, 3H), 6,90 (d, 2H, J=8,6 Hz), 5,31 (m, 2H), 5,21 (d, IH, J=17,2 Hz), 4,19 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,44 (m, IH), 2,35 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C2&H26CIN5O5-HC1.0,5H2O: C 54,84, H 4,96, N 12,30; nalezeno: C 54,87, H 4,94, N 12,02.
Sloučenina 90
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)e thy1)f enoxy]ethy1}-4-(3-ni trobenzy1)-7-nitro-3-oxo-2H-1,4benzoxaz i n
Tato sloučenina se připraví způsobem L meziproduktu 11653-85-B-l (referenční příklad 67) a z N,N'-di-terc.butoxykarbony 1 -2- (4-hydroxyf eny 1 ) e thy 1 guan i d i nu v 41% výtěžku; t.t. (za rozkladu) >84 °C; MS (Cl) MH+ 735; IC (KBr) 3331, 2979, 2934, 1719, 1638, 1533, 1512, 1477, 1343, 1132, 812 cm-1; 1H NMR (CDCI3) Ó 11,48 (s, IH), 8,37 (br t, IH), 8,16 (m, IH), 7,91 (d, IH, J=2,4 Hz), 7,85 (dd, IH, J=2,5, 8,9 Hz), 7,54 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,89 (d, IH, J=8,9 Hz), 6,83 (d,
ΦΦΦΦ
159
φφ φφ φ ΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ φ φ ΦΦΦΦ φ φ φφφ φ φφ φφ
IH, J=8,6 Ηζ), 5,34 (d, IH, J=16,6 Hz), 5,27 (d, IH, J=16,7 Hz), 5,10 (dd, IH, J=4,0, 8,9 Hz), 4,24 (m, 2H), 3,63 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,63 (m, IH), 2,38 (m, IH), 1,62 (br s, IH, 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C36H42N6O11: C 58,85, H 5,76, N 11,44; nalezeno: C 58,73, H 5,77, N 11,34.
Sloučenina 91
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-giianidinoethyl)fenoxy]ethyl}-7-nitro- —(3-ni trobenzy1)-3-oxo-2H-l,4-benzoxaz i n
Tato sloučenina t. t. (za rozkladu) > 3155, 1H NMR (m, 2H) (br t, se
1696, 1602, 1528, (DMSO-d6) δ 8,23 , 7,72 (d, IH, tH), 7,51-6,65 (v br s,
K ze sloučeniny 90;
připraví způsobem °C; MS (Cl) MH+ 535; IC (KBr) 3336, 1390, 1343, 1244, (s, IH),8,15 (d,
J=7,7 Hz), 7,63 (t,
3H) ,
7,20 (d, 2.H, J = 8,6 Hz) , 6,91 (d, 2H,
J=16,6 Hz), 5,34 (d, IH, J=17,3 Hz),
Hz), 4,21 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,71 (m, IH), 2,30 (m, IH). Analýza: vypočteno C26H26N6O7.HC1.0,7H2O: C 53,51, H 4,91, N 53,87, H 4,77, N 14,72.
7,31
J=8,6 Hz),
5,23 (t,
1179, 927, 743 cm'1;
IH, J=8,1 Hz), 7,89
IH, J=7,9 Hz), 7,55
IH, J=7,3l Hz), 5,43 (d, IH, (dd, IH, J=4,1, 8,7 2H, J=7,3 Hz), 2,41 pro
14,40; nalezeno: C • · · ·
160* ·· ··«· ·· ·· • · · · · • · · ·· • · · · · · · • · · · • ·· ··
Sloučenina 92
6-amino-4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)f enoxy]ethy1}-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin
4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl}-6-nitro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin (0,3 g) se zahřívá v ethanolu (5 ml) a v H2O (4 ml) až do úplného rozpuštění. Za míchání se přidá práškovité železo (0,19 g, 6,8 ekv.) a potom NH4CI (0,02 g, 07 ekv.) a reakce se nechá probíhat 5 hodin při teplotě zpětného toku. Ještě za horka se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a žlutý filtrát se zahustí až na žlutý olej. Po vysušení ve vakuu při 80 °C se produkt oddělí ve formě žluté pevné látky v 85% výtěžku; t.t. (za rozkladu) > 94 ος; MS (Cl) MH + 494; IC (KBr) 3332, 1667, 1614, 1512, 1467, 1396, 1243, 830, 774, 680 cm“1; 1H NMH (DMSO-De/CDCU) δ 7,66 (br s, IH), 7,58-6,50 (v br s, 3H), 7,36 (m, 4H) , 7,20 (m, 3H) , 6,91 (d, 211, J = 8,6 Hz), 6,74 (d, IH, J=8,4 Hz), 6,26 (d, IH, ,T = 2,2 Hz), 6,21 (dd, IH, J=2,2, 8,4 Hz), 5,08 (d, IH, J=16,7 Hz), 4,99 (d, IH, J=16,5 Hz), 5,12-4,78 (v br s, IH), 4,79 (dd, IH, J=4,0, 8,9 Hz), 4,15 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,30 (m, IH), 2,18 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C26H28CIN5O3·HC1.0,5H2: C 5ý,89, H 5,61, N 12,98; nalezeno: C 57,64, H 5,48, N 12,63.
161 ·· ···· ·· ···· • · · · • · ··
Sloučenina 93
2-{2- [4-(2 - (N,Ν' -bis--terc .butoxykarbonylguanidino) ethyl)fenoxy]ethyl}-4-(4-nitrobenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l ,4benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem L z meziproduktu 1 1653--173 (referenční příklad 71) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)ethylguanidinu v 61% výtěžku; t.t. (za rozkladu) > 78 θθ; IC (KBr) 3331, 2977, 1722, 1689, 1638, 1513, 1500, 1467, 1278, 922, 859 cmi; UI NMR (CDC13) 6 11,48 (br s, IH), 8,37 (br t, IH), 8,19 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,41(d,
2H, J=8,8 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,92(m,
IH), 6,85 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,75 (d, IH, J=7,9 Hz), 5,29(d,
IH, J=16,7 Hz), 5,18 (d, IH, J=16,7 Hz), 4,95 (dd, IH, J=3,9, 9,3 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,58 (m, IH), 2,35 (m, IH), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro Ca6H43N5O9·0,5H2O: C 61,88, H 6,35, N 10,02; nalezeno: C 62,07, H 6,32, N 9,85.
Sloučenina 94
2-{2-[4-(2-(N,N'-bi s-terc.butoxykarbony1guanidi no)ethy1)fenoxy]ethy1}-4 - (4-ni trobenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxaz i n ·· ····
162 • · ···· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · • ·· ·· ·· • · · · ♦ • · · ·· « · ··· · · • · · · • ·· · ·
Tato sloučenina se připraví způsobem L z meziproduktu 11653-180 (referenční příklad 61) a z Ν,N1-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfenyl)ethylguanidinu v 64% výtěžku; t.t (za rozkladu) > 144 θ€; MS (FAB) MH+ 690; IC (KBr) 3333, 2979, 1769, 1720, 1684, 1641, 1613, 1582, 1526, 1512, 1501, 1467,
1403, 1303, 1279, 1208, 1020 cm-i; JH NMR (CDCI3) δ 11,50 (br
s, IH), 8,37 (br t, IH) , 8,15 (s , IH) , 8,13 (s, IH), 7,58 (d,
IH, J =7,7 Hz) , 7, 54 (m, IH) , 7,12 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,02 (m,
2H) , 6,91 (m, 2H) , 6,85 (d, IH, J=8,6 Hz) , 6,79 (d, IH, J = 7,
Hz) , 5,25 (s, 2H) , 4,98 (dd, IH, J=3, 9, 9, 4 Hz) , 4,22 (m, 2H)
3,63 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 7,3 Hz) , 2,58 (m, IH), 2,34 (m,
IH) , 1,50 (s, 9H) , 1,48 (s , 9H) . Ana1ýza: vypočteno pro
C3 όΗή 3N5O9.H? 0: C 61 ,09 , H 6 ,41 , N 9, 89; nalezeno: C 61,40, H
6,47, N 9,55.
Sloučenina 95
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl}-4-(3nitrobenzyl)-3—oxo —2H-1,4—benzoxaz i n .0
NH
NH2 • · • · • · · · · · ·· · · · · · · · · • · ··· ···· • · ·· ·· · · · · · · • · · · · ··♦ ····· · · · ·· ··
163
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 94 v
58% výtěžku; t.t.
(KBr) 3321, 3146,
1279, 1249, 1154, (za rozkladu > 79 OC; MS (FAB) MH + 490; IC
1665, 1529, 1500, 1466, 1399, 1349, 1322,
1097, 1063, 1022, 924, 810, 687, 468 cm!;
1H NMR (DMSO-dó) δ 8,18 (s, JH), 8,13 (d, IH, .1=7,9 Hz), 7,68 (ni, IH), 7,60-6,40 (v br s, 3H) , 7,39 (s, IH) , 7,20 (m, 2H) ,
7,08 (m, 3H), 6,98 (m, 3H), 6,92 (d, IH, J=8,4 Hz), 5,36 (d, IH, J=18,7 Hz), 5,28 (d, IH, J=17,0 Hz), 5,02 (m, IH), 4,28 (t, IH, J=6,6 Hz), 4,18 (m, IH), 3,35 (m, 3H), 2,72 (t, 2H, J=6,3 Hz), 2,40 (m, IH), 2,27 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C26H27N5O5.2,1HC1: C 55,16, H 5,18, N 12,37; nalezeno: C
55,08, H 5,23, N 12,21 .
Sloučenina 96
2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)ethyl)fenoxy]ethyl}-7-nitro-(4-nitrobenzyl)-3,4-di hydro-3-oxo-2H-
1,4-benzoxaz i n
Tato sloučenina se připraví způsobem L z 12279-11 (referenční příklad 62) v 43% výtěžku a izolací se ve formě žluté pevné látky; t.t. (za rozkladu) > 77 OC; MS (FAB) MH+ 735; IC (KBr) 3329, 3087, 2976, 2932, 2871, 1720, 1639, 1610, 1474, 1390, 1155, 1022, 882, 577, 461 cm1; 1H NMR (CDCI3) δ 11,49 (br s, IH), 8,37 (br t, IH), 8,21 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,91 (d, IH, .1=2,5 Hz), 7,84 (dd, IH, J=2,5, 8,9), 7,40 (d,
164 • · · · •· · · •· · · • · · · ·· • ·· • · · ·
2H, J=8,6 Hz), 7,14 (d , 2H, J=8,6 Hz), 6,83 (dd, 3H, J=2,5, 9,0 Hz), 5,35 (d, IH, J=15,4 Hz), 5,25 (d, IH, J=15,4 Hz), 5,08 (dd, IH, J = 4,0, 8,9 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,63 (ra, 2H) , 2,82 (t, 2H, J=7,4 Hz), 2,63 (m, IH), 2,38 (m, IH), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: Vypočteno pro C36H42NeOi1.C3H6O :
C 59,03, H 6,10, N 10,60; nalezeno: C 58,96, H 6,17, N 10,54.
Sloučenina 97
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl}-7-nitro-4- (4-ni trobenzy1)-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 96 v kvantitativním výtěžku; t.t. (za rozkladu) > 141 °C; MS (FAB) MH+ 535; IC (KBr) 3323, 3158, 2948, 1702, 1667, 1598, 1470, 1434, 1396, 1182, 1144, 1107, 1012, 995, 898, 860, 826 cm1; »H NMR (DMSO-d6) Ó 8,22 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,92 (s, IH), 7,89 (d, IH, J=2,6 Hz), 7,61 (m, 3H), 7,60-6,65 (v br s, 2H), 7,23 (m, 4H), 6,94 (d, 2H, J=8,6 Hz), 5,47 (d, IH, J=17,3 Hz), 5,36 (d, IH, J=17,3 Hz), 5,27 (dd, IH, J=8,8, 4,2 Hz), 4,23 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J=7,4 Hz), 2,45 (m, IH), 2,38 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C2&H26N6O7.HC1.0,9 H20.0,2 IPA C 53,32, H 5,11, N 14,02; nalezeno: C 53,07, H 4,84, N 13,74.
Sloučenina 98
2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-t erc.butoxykarbonylguanidino)ethyl)• · · · · · • ·
165 fenoxy]ethyl}-4-(2-ni trobenzyl )-3,4-clihydro-3-oxo-2H-l , 4benzoxazi n
Tato sloučenina se připraví způsobem L z meziproduktu 11653—174—A (referenční příklad 73) a z N,N'-di-terc.butoxykarbony 1 -2-(4-hydroxyfeny 1)ethy1guanidi nu za 40% výtěžku žluté pevné látky; t.t. (za rozkladu) >65 θθ; MS (Cl) MH+ 690; IC (KBr) 3330, 3151, 2978, 2934, 1723, 1694, 1616, 1528, 1502, 1302, 1277, 1228, 1087, 1022, 933, 880, 562, 464 cm1; 1H NMR (CDCI3) ó 11,40 (br s, IH), 8,36 (br s, IH), 8,18 (d, IH, J=8,12 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,96 (m, 4H), 6,85 (m, IH), 6,73 (cl, 2H, J=8,27 Hz), 5,50 (d, 2H, J=17,95 Hz), 4,95 (dd, IH, J=9,59, 4,21 Hz), 4,16 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,57 (m, IH), 2,35 (m, IH), 1,46 (s, 9H), 1,45 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro C3ďHa3N5O9.0,9 H2O: C 61,25, H 6,40, N 9,92; nalezeno: C 60,79, H 6,76, N 10,39.
Sloučenina 99
2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)ethyl)fenoxy]ethy1}—3,4—di hydro—7—me thoxy—4—(3—nitrobenzyl)—3—oxo — 2H-1,4-benzoxaz in • · · · • · · • · • · ♦ ·
166 ··
Tato sloučenina se připraví způsobem L z meziproduktu 12279—18—A (referenční příklad 63) a z N,N'-di-terc.butoxykarbonyl-2-(4-hydroxyfeny1)ethylguanidinu v 83% výtěžku; t.t. (za rozkladu) > 71 OC; MS (FAB) MH+ 720; IC (KBr) 3329, 2977, 2934, 1722, 1683, 1639, 1532, 1413, 1350, 1330, 1247, 1164, 1057, 916, 729, 529 cml; IR NMR (CDCI3) δ 11,48 (s, IH), 8.37 (br s, IR), 8,15 (s, IH), 8,12 (s, IH), 7,53 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J=8,62 Hz), 6,86 (d, 2H J=8,62 Hz), 6,68 (d, IH, J=8,88 Hz), 6,61 (d, IH, J=2,72 Hz), 6,47 (dd, IH, J=8,85, 2,70 Hz),
5,21 (s, 2H), 4,96 (dd, IH, J=9,36, 3,95 Hz), 4,23 (m, 2H),
3,74 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J=7,22 Hz), 2,57 (m,
IH), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro
C37H45N5O10: C 61,74, H 6,30, N 9,73; nalezeno: C 61,24, H 6,43, N 9,76.
• · · · • · · · · · • · • ·
167
Sloučenina 100
3,4-dihydro-2-{2-[4-(guanid inoethy1)f enoxy]ethy1}-7-methoxy-
4-(3-ni trobenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 99 v 87% výtěžku; t.t (za rozkladu) > 68 °C; MS (Cl) MH+ 520; IC (KBr) 3317, 3147, 2930, 1466, 1407, 1357, 1324, 1309, 1163, 1135, 922, 798, 669, 530 cnr’; Ή NMR (DMSO-de) δ 8,16 (s, IH), 8,13 (d, IH, J=8,28 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,60 (t, 2H, J=7,30 Hz), 7,53-6,70 (v br s, 2H), 7,20 (d, 2H, J=8,48 Hz), 7,01 (d, IH, J=8,92 Hz), 6,92 (d, 2H, J=8,48 Hz), 6,69 (d, IH, J=2,79 Hz), 6,55 (dd, IH, J=2,70, 8,88 Hz), 5,28 (d, 2H, J=2,72 Hz), 4,98 (dd, IH, J=4,05, 8,81 Hz), 4,20 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J=7,16 Hz), 2,37 (m, IH), 2,23 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C27H29N5O6.HCI.0,5 H2O: C 57,39, H 5,53, N 12,39; nalezeno; C 57,71, H 5,90, N 11,99.
Sloučenina 101
4-(3-aminobenzy1)-2-{2-[4-(2-(Ν,N’-bi s-terč.butoxykarbony1guanidi no)ethyl)f enoxy]ethyl}-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4benzoxaz i n
168 • ·· · ·· ···· • · *
Tato sloučenina se připraví způsobem L z meziproduktu 12279—13—A (referenční příklad 65) a z N,N'-di-terc.butoxykarbony1-2-(4-hydroxyfeny1)ethy1guanidinu a izolací rychlou chromatografií s použitím acentonu/hexanu se získá 55% výtěžek produktu ve formě bílé pevné látky; t.t. (za rozkladu) > 68 °C; MS (FAB) MH + 660; IC (KBr) 3335, 2977, 1722, 1685, 1638, 1512, 1500, 1466, 1408, 1366, 1329, 1244, 1155, 1131, 1057, 809, 749, 688 cm-i; 1H NMR (CDC13) 6 11,48 (s, IH) , 8,37 (br t, IH) , 7,12 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,87 (m, 4H), 6,85 (d, IH, J=8,48 Hz), 6,64 (d, IH, J=7,54 Hz), 6,56 (d, IH, J=ll,1 Hz), 5,07 (dd, 2H, 1=15,97, 24,50 Hz), 4,93 (dd, IH, J=3,83, 5,49 Hz), 4,23 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 2,81 (t, 2H, J=7,16 Hz), 2,56 (m, IH), 2,33 (m, III), 1,50 (s, 9H) , 1,48 (s, 9H) . Analýza: vypočteno pro C36H45N5O7: C 65,54, H 6,87, N 10,61; nalezeno: C 65,43, H 6,92, N 10,38.
Sloučenina 102
2-{2-[4-(2-(N,N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidi no)ethy1)fenoxy]ethyl}-3,4-dihydro-6-fluor-4-(3-nitrobenzy1)-3-oxo-2H-
1,4-benzoxaz i n • · · · · · • · • · · · · ·
169 • · • · •· •· • · · ·· • · • · · · · • · ·· • ··· · · • · · • · · ·
Tato sloučenina se připraví
12279-21 (referenční příklad 64)
2-(4-hydroxyf enyl)ethylguanidinu rozkladu) > 69 OC; MS (FAB) MH+ 708; IC (KBr) 3330, 2978, 1638, 1533, 1507, 1453, 1415, 1350, *H NMR (CDCI3) ύ 11,47 (br s, IH)
J=7,1 Hz),
6,98 (dd,
IH), 6,51 (d, IH, J=16,4 Hz),
3,64 (m, 2H), 2,81
1,50 (s, 9H), 1,48
C3 6H4 2FN5O9 . H2OC
6,17, N 10,06.
způsobem L z meziproduktu a z N,N'-di-terc.butoxykarbony 1v 77% výtěžku; t.t. (za
1696,
1249, 1155, 948, 670 cm1;
, 8,37 (br t, IH), 8,16 (d, IH,
8,11 (br s. IH), 7,53 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, J=8,6 Hz), IH, J=5,1, 8,9 Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,70 (m, (dd, IH, J=2,8, 9,4 Hz), 5,21 (d, IH, J=16,4 Hz), 5,20
4,95 (dd, IH, J=4,0, 9,3 Hz), 4,22 (m, 2H), (t, 2H, J=7,1 Hz), 2,63 (m, IH), 2,34 (m, IH), (s, 9H). Analýza: vypočteno pro
60,41, H 6,34, N 9,78; nalezeno: C 60,36, H
Sloučenina 103
2-[2-{4-[2-(terč.butoxykarbony lamino)ethyl]fenoxy}ethyl]-4(4-karbomethoxybenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxaz in
CO2CH3
170 • · ····
• · • ·· ··· · • · ·· ··
Tato sloučenina se připraví způsobem L z meziproduktu 11758-71-2 (referenční příklad 81) a z 4-[2-(N-terc.butoxykarbony 1amino)-ethy1]fenolu a získá se ve formě bílé pevné látky v 69% výtěžku; t.t. 110-112 °C; 1H NMR (CDC13) δ 8,00 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,98-7,04 (m, 2H), 6,89-6,95 (m, 3H), 6,78 (dd, J=1,3, 8,5 Hz, IH), 5,21 (br s, 2H), 4,96 (dd, J=4,0, 9,5 Hz, IH), 4,54 (br s, s prodlevami, IH), 4,15-4,30 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,31-3,36 (m, 2H), 2,74 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,53-2,63 (m, IH), 2,33 (ddt, J=14,l, 9,5, 4,8 Hz, IH), 1,44 (s, 9H). 13C NMR (CDCI3) δ 166,7
166.4 157,3 155,9 144,2 141,3 131,3, 130,2 (CH), 129,8 (CH),
129.5 128,7 126,5 (CH), 124,3 (CH), 122,9 (CH, 117,5 (CH), 115,3 (CH, 114,7 (CH), 76,6 73,9 (CH, 63,1 (CH2), 52,1 (CH3), 45,2 (CH2), 41,9 (CH2), 35,3 (CH2), 30,4 (CH2), 28,4 (CH3). IC 3376, 1713, 1684 cm-i. MS (FAB) 561 (MH+). 461, 324 (baze). Analýza: vypočteno pro C32H36N2O7; C 68,56, H 6,47, N 5,00; nalezeno: C 68,16, H 6,45, N 4,90.
Sloučenina 104
2-{2-[4-(2-aminoethy1)f enoxy]ethyl}-4-(4-karbomethoxybenzyl)-
3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
nh2
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 103 s použitím kyseliny trifluoroctové obsahující anisol místo IPA/HC1.
·· ···· ΐ7ΐ· : .· • · • · • · · · · • · · · · · • · ·
·· · ·· ·· •· · · •· ·· • · · · ·· • ·· ·· ··
Vzniklá pevná látka se trituruje etherem a získá se tak produkt ve formě bílého prášku (182 mg; 88% výtěžek; t.t. 164-165 θθ). Ή NMR (DMSO-dó) 6 8,40 (br s, 3H), 7,98 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,77-7,01 (m, 6H), 5,21 (s, 2H), 4,94 (dd, J=4,0, 9,3 HZ, IH) , 4,19-4,27 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) , 3,06-3,12 (m, 2H) , 2,90-2,96 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, IH), 2,29-2,37 (m, IH), 13CNMR (DMSO-de) δ 165,9 165,6 157,0, 143,4 140,7, 129,5 (CH), 129,2 (CH) , 128,8 128,5, 1 27,9, 125,8 (CH) , 123,7 (CH), 122,3 (CH), 116,8 (CH), 114,7 (CH), 114,2 (CH), 73,1 (CH), 62,5 (CH2), 51,5 (CH3), 44,4 (CH2), 40,4 (CH2), 32,2 (CH2),
29,6 (CH2). IC 2700-3200 (br), 1722, 1705, 1680 cm~i. MS 461 (MH+). Analýza: vypočteno pro C2zH28N2O5/C2HF3O2: C 60,62, H 5,09, N 4,88; nalezeno: C 60,31, H 5,07, N 4,78.
Sloučenina 105
2-[2-{4-[2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]fenoxy}ethyl]-4(3-karbomethoxybenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo~2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 11758—93—2A (referenční příklad 82) a z 4-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyljfenolu způsobem L a izolací se získá bílá pevná látka v 66,2% výtěžku; t.t. 112-113 °C; JH NMR (CDCI3) δ 7,93-7,95 (m, 2H) , 7,38-7,41 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88-7,02 (m, 3H), 6,86 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,81 (dd, J=1,5, 7,7 Hz, IH), 5,20 ·· • · ·· ···· • · · · · · • · · · • · ·· ·· · · · • · · ·· ··
172 (s, 2H), 4,96 (dd, J=4,0, 9,4 Hz, IH) , 4,51 (br s, IH), 4,18-4,26 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) , 3,32-3,35 (br m, 2H), 2,73 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,55-2,60 (m, IH), 2,32-2,38 (m, IH), 1,43 (s, 9H). IC 3370, 1724, 1688 cm-1. MS (FAB) 561 (MH+) 324. Analýza: vypočteno pro C32H36N2O7: C 68,56, H 6,47, N 5,00; nalezeno: C 68,37, H 6,63, N 4,88.
Sloučenina 106
2-{2-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]ethyl}-4-(3-karbomethoxybenzy1)-
3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 105 způsobem K s použitím kyseliny trif1uoroctové s obsahem anisolu místo IPA/HC1 a izolací se získá krémově zbarvená pevná látka v 92% výtěžku; t.t 112-114,5 OC; 1H NMR (DMS0-d6) Ó 7,90 (br s, IH), 7,86 (d, J=7,5 Hz, IH), 7,77 (br s, 3H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,00-7,08 (m, 4H), 6,95 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,00 (dd, J=4,0, 8,9 Hz, IH), 4,19-4,23 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,02 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,79 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,35-2,40 (m, IH) , 2,23-2,28 (m, IH). IC 2900-3100 (br), 1717, 1683 cm1. MS 461 (MH+). Analýza: vypočteno pro C27H28N2O5/C2HF3O2: C 60,62, H 5,09, N 4,88; nalezeno: C 60, 27, H 5,31, N 4,68.
Sloučenina 107
2-[2-{4-[2-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]fenoxy}ethy1]-4-
(2-karboethoxybenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 11758-82-2 (referenční příklad 83) a z 4-[2-(N-terc.butoxykarbonylamino)ethyl]fenolu způsobem L a izolací se získá bílá pevná látka v 76,9% výtěžku; t.t 103-105 °C; 1H NMR (CDCI3) 6 8,07 (dd, J=l,5,
7.6 Hz, IH), 7,41 (dt, J=1,5, 7,6 Hz, IH), 7,32 (dt, J=0,9, 7,6
Hz, IH), 7,10 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,95-7,07 (m, 3H), 6,85-6,92 (m, 3H s dubletem 2H (J=8,6 Hz) při <5 6,87), 6,72 (dd, J=1 ,4, 8,0 Hz, IH), 5,63 (d, J=17,9 Hz, IH), 5,54 (d, J=17,9 Hz, IH), 4,97 (dd, J=3,9, 9,4 Hz, IH), 4,52 (br s, IH), 4,41 (q, J=7,1 Hz, 2H),
3,32-3,36 (br m, 2H), 2,74 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,56-2,69 (m, IH),
2,36 (ddt, J=14,4, 9,3, 4,8 Hz, IH), 1,43 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H). 13C NMR δ 166,9, 166,4, 157,4, 155,9, 144,2, 137,7, 132,8(CH), 131,5 (CH), 131,3, 129,8 (CH), 129,0, 128,5, 127,1 (CH),
125.6 (CH), 124,1 (CH), 122,9 (CH), 117,3 (CH), 115,6 (CH),
114.7 (CH), 73,7 (CH), 63,3 (CH2), 61,2 (CH2), 50,9 44,5 (CH2), 41,9 (CH2) , 35,3 (CH2), 30,4 (CH2), 28,4 (CH3), 14,4 (CH3).
Sloučenina 108
2-(2-[4-(2-aminoethy1)fenoxy]ethyl}-4-(2-karboethoxybenzy1) -
3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin • · ·· ···*
174· :
• · · · ·· •· · · •· ·· • · · · t· • ·· ·· ··
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 107 způsobem K s použitím kyseliny trifluoroctové s obsahem anisolu místo IPA/HC1 a izolací se získá bílý prášek v 94,5% výtěžku; t.t. 107,5-109 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ 7,99 (dd, J=l,5, 6,2 Hz, IH), 7,75 (br s, 3H), 7,39-7,53 (m, 2H), 7,18 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,02-7,10 (m,
3H) , 6,92-6,99 (m, 3H s 2H dubletem při δ 6,94), 6,81 (d, J=8,0
Hz, IH), 5,51 (d, J=17,5 Hz, IH), 5,39 (d, J=17,5 Hz, IH), 5,04 (dd, J=4,l, 8,7 Hz, IH), 4,36 (q, J=7,1 Hz, 2H) , 4,18-4,23 (m, 2H) , 2,90-3,02 (m, 2H), 2,75-2,81 (m, 2H), 2,28-2,45 (m, 2H),
1,37 (t, J=7,1 Hz, 3H). IC 2975-3100 (br), 1690 (sh), 1680 cm-1.
MS 475 (MH+). Analýza: vypočteno pro C28H30N2O5/1,5 H2O: C 58,53, H 5,57, N 4,55.
S1 oučenina 109
Kyselina 4-{2-[2-(4-(2-(terc.butoxykarbonylamino)ethyl)fenoxy)]ethyl 3,4—di hydro—3—οχο—2H—1,4—benzoxazin—4—y1}methylbenzoová
O.
COjH
175 ·· ···· • · · • · e · • · • * « · ·
• · 9999 • · • ·
* • 9 • ♦ • 9
* • 9 V · • ·
• • 9 • 999 « ·
• ·· • • • 9 • « M · * *
Způsob 0: Sloučenina 103 (150 mg, 1 ekv.) a IN NaOH (2,5 ekv.) v methanolu (10 ml) se zahřívají v olejové lázni 26 h při 50 °C. Po odpaření methanolu se zbytek zředí vodou (20 ml), ochladí se na 0 °C a okyselí se IN kyselinou citrónovou (1 ml). Sraženina se oddělí, promyje se vodou a vysušením se získá produkt ve formě bílé pevné látky v 89% výtěžku; t.t 147-148 °C; 1H NMR (DMSO-d&) <5 8,04 (d, J=8,1 Hz, 2H) , 7,34 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,75-7,04 (m, 6H), 5,22 (br s, 2H) , 4,96 (dd, J=3,8, 9,0 Hz, IH), 4,55 (br s, IH), 4,10-4,28 (m, 2H), 3,31-3,36 (m, 2H), 2,73 (t, J=6,3 Hz, 2H) , 2,55-2,61 (m, IH), 2,34 (ddt, J%14,1, 9,8, 5,1 Hz, IH), 1,43 (s, 9H). IC 3300-3350 (br), 1688 (br) cm’1. MS (FAB) 547 (MH+), 447 (M-Boc)+, 310 (baze). Analýza: vypočteno pro C31H34N2O7: C 68,12, H 6,27, N 5,12; nalezeno: C 67,71, H 6,47, N 5,00.
Sloučenina 110
Kyselina 4-{3,4-dihydro-2-[2-(4-(2-aminoethyl)fenoxy)]et.hyl3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxaz i n-4-y1}methylbenzoová
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 109 s použitím kyseliny trifluoroctové s anisolem místo IPA/HC1 a izolací se získá ve formě bílého prášku v 98% výtěžku; t.t 195-197 OC; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,97 (br s, IH), 7,90 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,77 (br s, 3H), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,3 ·· ···· • ·
176 ·· ···· ···· ·· ·· • · · · • · ··* • ··· · * •« · ·· ··
Hz, 2Η), 6,97-7,05 (m, 4Η) , 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,28 (d, J=16,3 Hz, IH), 5,20 (d, J=16,3 Hz, IH), 5,00 (dd, J=4,0, 8,7 Hz, IH), 4,18-4,22 (m, 2H) , 2,98-3,02 (m, 2H), 2,78 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,35-2,40 (m, IH) , 2,23-2,28 (m, IH). 13CNMR δ 166,9, 165,8, 157,2, 143,6, 141,6, 129,8 (CH), 129,7 (CH), 129,3, 128,3,
126,6 (CH), 123,9 (CH), 122,8 (CH), 117,0 (CH), 115,7 (CH), 114,7 (CH), 73,0 (CH), 63,1 (CH2), 43,7 (CH2), 39,9 (CH2), 29,4 (CH2). IC 3000-3200 (br), 1681, 1503 cmi. MS 447 (MH+) 429 (M-OH)+. Analýza: vypočteno pro C2eH26N2Os/C2HF3O2/0,5 H2O: C 59,05, H 4,96, N 4,92; nalezeno: C 58,96, H 4,71, N 4,76.
Sloučenina 111
Kyselina 3—{3,4—dihydro-2-[2-(4-(2-(terč.butoxykarbonylamino)ethy1)f enoxy)]ethyl-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzoová
Tato sloučenina se připraví způsobem O ze sloučeniny 105 a izolací se získá ve formě sklovité látky v 92% výtěžku; t.t. 76-78 OC; 3H NMR (DMSO-d6) δ 7,87 (br s, IH), 7,82 (d, J=7,3 Hz, IH), 7,51 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,47 (q, J=7,4 Hz, IH), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,97-7,07 (m, 4H), 6,87 (d, J%8,5 Hz, 2H), 6,85 (br s, IH), 5,24 (s, 2H), 4,98 (dd, J=4,1, 8,8 Hz, IH), 4,15-4,19 (m, 2H), 3,06-3,10 (br q, J=7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J=7,6 Hz, 2H),
2,32-2,37 (m, IH), 2,20-2,25 (m, IH), 1,36 (s, 9H). IC 2800-3100 ···· • · • ·
177 • · · • · · ·
(br), 1704, 1700 (sh) curi. MS 547 (MH+), 473 (baze). Analýza: vypočteno pro C31H34N2O7/O,5 H2O: C 67,01, H 6,35, N 5,04; nalezeno: C 67,03, H 6,44, N 4,95.
Sloučenina 112
Kyselina 3—{3,4-dihydro-2-[2-(4-(2-ami noethy1)fenoxy)]ethyl-oxo2H-l,4-benzoxazin-4-yl}methylbenzoová
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 111 s použitím kyseliny trifluoroctové s anisolem místo IPA/THF a izolací se získají bílé krystaly v 92% výtěžku; t.t. 193-195 °C; íH NMR (DMSO-de) 6 13,03 (br s, IH), 7,87 (br s, IH), 7,83 (d, J=7,4 Hz, IH), 7,77 (br s, 3H), 7,51 (d, J=7,9 Hz, IH), 7,47 (q, J=7,5 Hz, IH), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,04-7,07 (m, 2H), 6,98-7,01 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H) , 4,98 (dd, J=4,2, 8,8 Hz, IH), 4,17-4,20 (m, 2H), 2,98-3,03 (m, 2H), 2,78 (t, J=7,8, 2H), 2,36-2,43 (m, IH), 2,21-2,34 (m, IH). IC 2800-3200 (br), 1677, 1636 cm'1. MS 477 MH+), 429 194 (baze). Analýza; vypočteno pro C26H26N2O5/C2HF3O2/O,5 H20: C 59,05, H 4,96, N 4,92; nalezeno: C 58,74, H 4,87, N 4,69.
Sloučenina 113
Kyselina 2-[2-[2-(terc-butoxykarbonylamino)ethyl)fenoxy) ]ethy 13,4-di hydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}methylbenzoová
178 • · · · • · · · • ·
Tato sloučenina se připraví způsobem 0 ze sloučeniny 107 a izolací se získá ve formě bílého prášku v 93,5% výtěžku; t.t. 156-159 °C; 1H NMR (CDC1j/DMSO-de) 6 8,13 (d, J=7,4 Hz, IH),
7,32-7,40 (m, 3H měnitelně s IH), 7,11 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,97-7,05 (m, 3H), 6,86 (d , J=8,0 Hz, 2H), 6,72-6,85 (m, 2H), 5,61 (d, J=18,l Hz, IH), 5,53 (d, J=18,l Hz, IH), 4,91 (dd, J=3,7, 9,3 Hz, IH), 4,65 (br s, IH), 4,14-4,22 (m, 2H), 3,23-3,28 (br m, 2H), 2,68 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 2,47-2,51 (m, IH), 2,25-2,33 (m, IH), 1,38 (s, 9H). IC 3350-3500 (br), 2950, 1687, 1512 cnr 1 . MS (FAB) 547 (MH+), 447 (baze), 310. Analýza: Vypočteno pro C31H34N207/0,50 H2O: C 67,01, H 6,35, N 5,04; nalezeno: C 67,24, H 6,56, N 5,02.
Sloučenina 1 14
Kyselina 2-{2-[2-(4-(2-aminoethy1)f enoxy)]ethy1-3,4-dihydro3-OXO-2H-1,4-benzoxaz in-4-yl}methyl benzoová
O • ·
179
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 113 s použitím kyseliny trif1uoroctové s anisolem místo IPA/HC1 a izolací se získá ve formě bílé pevné látky v 76,8% výtěžku; t.t. 132-133 °C; 1H NMR (DMSO-de) δ (d, J=6,4 Hz, IH), 7,74 (br s, 3H), 7,47 (t, J=6,5 Hz, IH) , 7,39 (t, J=7,7 Hz, IH), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 6,91-7,09 (m, 6H s 2H dubletem (J=8,5 Hz) při δ 6,95), 6,79 (d, J=7,3 Hz, IH) , 5,53 (d, J=18,4 Hz, IH), 5,42 (d, J=18,4 Hz, IH), 5,04 (dd, J=4,0, 8,5 Hz, IH), 4,18-4,24 (m, 2H), 2,95-3,09 (m, 2H) , 2,75-2,81 (m, 2H), 2,23-2,42 (m, 2H). IC 2950-3200 (br), 1683, 1514 cm1. MS 447 (MH+), 138 (baze).
Analýza: vypočteno pro C2 6H2 6N2O5 /1 , 0 C2HF3O2/0,25 H2C): C 59,52, H 4,91, N 4,96; nalezeno: C 59,43, H 4,91, N 4,80.
S1oučeni na 115
2—{2—[4—[2—(N,N-bi s-1erc.butoxykarbonylguanidi no)ethyl]f enoxy]]ethyl}-4-(4-karbomethoxybenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem L z meziproduktu 11758-71-2 (referenční příklad 81) a z N,N’-di-terc.butoxykarbonyl-2-(hydroxyfenyl)ethylguanidinu, a izolací, po chromatografi i (eluce EtOAc/hexany) se získá ve formě bílé sklovité látky; t.t. 68-71 OC; 1H NMR (CDCI3) δ 11,45 (br s, IH), 8,37 (br s, IH), 7,99 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,4 Hz, 2H), • · · · • · · · • · · · • · · · · · • · ·
180
7,13 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,74-7,01 (m, 6H s 2H dubletem (J=8,6 Hz) při Ó 6,85), 5,23 (d, J=16,1 Hz, IH), 5,16 (d, J=16,l Hz, IH) ,
4,95 (dd, J=3,8, 9,5 Hz, IH), 4,19-4,28 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,61-3,65 (m, 2H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,55-2,63 (m, IH),
2,31-2,38 (m, IH), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). IC 2950-3300 (br),
1724, 1688, 1639 cm-1. MS (FAB) 703 (MH+)> 503 (baze). Analýza: vypočteno pro C38H46N4O9/O,5 H2O: C 64,12, H 6,66, N 7,87; nalezeno: C 63,73, H 6,87, N 8,31.
Sloučenina 116
2-{2-[4-[2-(terč.butoxykarbonylguani dino)ethyl]fenoxy]ethyl}4-(4-karboxybenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxaz in
Tato sloučenina se připraví způsobem O ze sloučeniny 115. Vzniklá polotuhá látka se oddělí, promyje se vodou a vysuší se. Podle NMR analýzy je přítomno ~ 10 % methylesteru. !H NMR (DMSO-de) δ 7,89 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,88-7,08 (m, 8H), 5,27 (d, J=16,6 Hz, 1 Η), 5,19 (d, J=16,6 Hz, IH), 5,00 (dd, J=4,0, 8,7 Hz, IH), 3,50-3,61 (m, 2H) , 2,65-2,69 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, IH) , 2,21-2,30 (m, IH), 1,37 (s, 9H). MS (FAB) 589 (MH+), 489 (baze).
Sloučenina 117
4-(4-karboxybenzy1)-2-{2-[4-[2-(guanidino)ethyl]fenoxy]2-ethyl}·· ·· • · · · • · · · • ··· ♦ · • · · • · · ·
181
3,4 dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin
NH
αχ I V NH2
U
Tato sloučenina se připraví způsobem K ze sloučeniny 116 s
použitím kyseliny trifluoroctové s ani sólem místo IPA/HC1 a
izolací se získá produkt ve formě bělavé pevné látky v 67% výtěžku; t.t. 197-199 °C; NMR (DMSO-de) 6 7,91 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,76 (br s, IH), 7,51 (br t, J=5 Hz, IH), 7,40 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 6,92-7,09 (in, 9H) , 5,29 (d, J=17,0 Hz, IH), 5,23 (d, J=17,0 Hz, IH), 5,01 (dd, J=4,l, 8,6 Hz, IH), 4,18-4,23 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 2H), 3,01 (br s, IH), 2,62-2,81 (m, 2H), 2,35-2,43 (m, IH), 2,20-2,31 (m, IH). IC 3000-3400 (br), 1676, 1501 cm-1. Ms (FAB) 489 (MH+). Analýza: vypočteno pro C27H28N4O5/I,0 C2HF3O2/0,5 H2O: C 56,95, H 4,94, N 9,16; nalezeno: C 57,32, H 4,96, N 8,78.
Sloučenina 118
Methyl- 4-{2-[4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4benzoxazin-2-yl]ethoxy)fenyl- acetat
Cl • · • · • · · · • · • ·
182 ··· ·
Tato sloučenina se připraví způsobem L modifikovaným tak, že se provede kopulace meziproduktu 10488-22 (referenční příklad 66) s methy1-4-hydroxyfeny1acetatem přes noc při teplotě zpětného toku a izolací se získá bílá pevná látka v 38% výtěžku; t.t 94-95 °C; Ή NMR (CDC13) 6 7,13-7,25 (m, 5H), 7,03-7,11 (m, IH), 6,81-7,01 (m, 6H), 5,17 (d, J=16,2 Hz, IH), 5,08 (d, J=16,2 Hz, IH) , 4,94 (dd, J=3,9, 9,4 Hz, IH), 4,16-4,30 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,53-2,64 (m, IH), 2,33 (ddt, J=9,6, 14,5, 4,8 Hz, IH). IC 1736, 1673, 1502 cm’. MS 466 (MH+), 300 (baze). Analýza: vypočteno pro C26H24CINO5: C 67,02, H 5,19, N 3,01; nalezeno: C 66,78, H 5,20, N 2,94.
Sloučenina 119
Kyselina 4-{2-[4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazin-2-yl]ethoxy}fenyl-octová
OH
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 118 způsobem O s tím že se provede okyselení koncentrovanou HC1 a kyselina se získá ve formě bílé pevné látky v 95% výtěžku; t.t 144-145 °C; Ή NMR (DMSO-d6) 6 7,19-7,24 (m, 5H) , 7,11-7,13 (m, IH), 6,88-7,01 (m, 5H), 6,83 (d, J=7,3 Hz, IH), 5,16 (d, J=16,3 Hz, IH), 5,07 (d, J=16,3 Hz, IH), 4,93 (dd, J=5,4, 9,4 Hz, IH), 4,19-4,23 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,5+-2,58 (m, IH), 2,31-2,34 (m, IH). IC 3000-3200 (br), 1714, 1609 cm -1. MS 452 (MH+). Analýza:
183 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · ···· • · · · · ·· • · ·· · ···· · • · · · · · ·· · ·· ·· vypočteno pro C25H22CINO5: C 66,45, H 4,91, N 3,10; nalezeno: C 66,15, H 4,66, N 3,03.
Sloučenina 120
Methyl- 3-{4-{2-[4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazin-2-yl]ethoxy}fenyl}propionat
Tato sloučenina se připraví způsobem L modifikovaným tak, že se provede kopulace meziproduktu 10488-22 (referenční příklad 66) s methy1-3-(4-hydroxyfeny1)propi onatem přes noc při teplotě zpětného toku a izolací se získá bílá pevná látka v 45% výtěžku; t.t 88-89 Of; 1H NMR (CDCI3) δ 7,14-7,25 (m, 3H) , 7,10 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,93-7,00 (m, 4H) , 6,80-6,86 (ra, 3H), 5,15 (d, J=16,3 Hz, IH), 5,09 (d, J=16,3 Hz, IH, 4,94 (dd, J=4,0, 9,8 Hz, IH), 4,18-4,23 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,89 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,52-2,62 (m, 3H), 2,21-2,28 (m, IH). IC 1734, 1677, 1502 cm-1. MS 480 (MH+0. Analýza: vypočteno pro C27H26CINO5/0,25 H2O: C 66,94, H 5,51, N 2,89; nalezeno: C 66,75, H 5,36, N 2,82.
Sloučenina 121
Kyselina 3-{4-{2-[4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4benzoxazin-2-yl]ethoxy}fenyl}propionová
184
φφ ·· • · · φ · φ ΦΦΦΦ
ΟΗ
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 120 způsobem O s tím, že se provede okyselení koncetrovanou HC1 a izolací se získá bílá pevná látka v 90% výtěžku; t.t 141-143 θθ; 1H NMR (DMSO-d&) 6 7,30-7,41 (m, 3H) , 7,20 -7,23 (ιη, IH) , 7,16 (d, J-8, 1 Hz, 2H) , 6,93-7,10 (m, 4H), 6,87 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,23 (d, J=16,0 Hz, IH), 5,15 (d, J=16,0 Hz, IH), 5,00 (dd, J=4,2, 8,9 Hz, IH), 4,10-4,21 (m, 2H), 2,68-2,75 (m, 3H), 2,30-2,52 (m, 3H), 2,12-2,27 (m, IH). IC 2900-3100 (br), 1721, 1686, 1502 cm-1. MS 466 (MH+), 300 (baze). Analýza: vypočteno pro C2eH24CINO5/O,5 H2O: C 65,75, H 5,31, N 2,95; nalezeno: C 65,97, H 5,05, N 2,89.
Sloučenina 122
Methyl- 3-{2-[4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H)-1,4benzoxazin-2-yl]ethoxy}fenyl-acetat
185 • · ··· · • · ··· · • · • ·
Tato sloučenina se připraví způsobem L modifikovaným tak, že se provede kopulace meziproduktu 10488-22 (referenční příklad 66) s methyl- 3-hydroxyfenylacetatem přes noc při teplotě zpětného toku a získá se tak bílá pevná látka v 48% výtěžku; t.t 80-82 °C; 1H NMR (CDC13) δ 7,13-7,24 (m, 6H), 6,81-7,01 (m, 6H), 5,17 (d, J=16,2 Hz, IH), 5,08 (d, J=16,2 Hz, IH), 4,94 (dd, J=3,8, 9,3 Hz, IH), 4,20-4,28 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,57-2,61 (m, IH), 2,29-2,37 (m, IH). IC 1735, 1680, 1503 cm-1. MS 466 (MH+). Analýza: vypočteno pro C26H24CINO5: C 67,02, H 5,19, N 3,01; nalezeno: C 66,66, H 5,31, N 2,90.
Sloučenina 123
Kyselina 3-{2-[4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazin-2-yl]ethoxy}fenyloctová
OH
Tato sloučenina se připraví způsobem O s tím, že se provede okyselení koncentrovanou HC1 a izoluje se světle růžová amorfní pevná látka v 87% výtěžku. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,22-7,29 (m, 4H), 7,10-7,13 (m, IH), 6,80-7,03 (m, 7H), 5,17 (d, J=16,3 Hz, IH), 5,0ý (d, J=16,3 Hz, IH), 4,94 (dd, J=3,9, 9,3 Hz, IH), 4,20-4,28 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,53-2,59 (m, IH), 2,33 (ddt, J=14,5, 9,5, 4,8 Hz, IH). IC 2950-3100 (br), 1728, 1659, 1502 c.m-1. MS 452 (MH + ). Analýza: vypočteno pro C2 5H2 2CINO5/0,6 H20: C 64,89, H 5,05, N 3,03; nalezeno: C 64,62, H 4,91, N 2,95.
• φ φ φ ·· ΦΦ·· φ φ ΦΦΦ·
186 • · · · • φ φφ φφ φ · φ
Sloučenina 124
Methyl- 4—{4—{2-[4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxazin-2-yl]ethoxy}fenyl}butyrat
Tato sloučenina se připraví způsobem L modifikovaným tak, že se provede kopulace meziproduktu 10488-22 (referenční příklad 66) s methyl- 3-(4-hydroxyfeny1)butyratem zahříváním přes noc při teplotě zpětného toku a izoluje se čirá, amorfní pevná látka v 45% výtěžku; 1H NMR (CDC13) δ 7,10-7,20 (m, 3H), 6,99-7,08 (m, 3H s dubletem 2H (J=8,5 Hz) při δ 7,03), 6,83-6,94 (m, 3H),
6,75-6,80 (m, 3H s dubletem 2H (J=8,5 Hz) při δ 6,78), 5,09 (d, J=16,4 Hz, IH), 5,00 (d, J=16,4 Hz, IH), 4,94 (dd, J=3,9, 9,2 Hz, IH), 4,10-4,25 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,41-2,52 (m, 3H), 2,20-2,35 (m, 3H), 1,89 (kvintet, J=7,5 Hz, 2H). IC 1732, 1681, 1502 cm1. MS 494 (MH+).
Sloučenina 125
Kyselina 4-{4-{2-[4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo~2H-1,4benzoxaz in-2-y1]ethoxy}f eny1Jmáselná
OH
Cl
187 ·« 99·· • 9 9999
9999
9 9 99
9 999 · · · · ·9
9 99 • 999 9
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 124 způsobem O s tím, že se provede okyselení s koncentrovanou HC1 a izoluje se bílá pevná látka v 83% výtěžku; t.t. 129-130 °C; 1H NMr (DMSO-de) 6 6,99-7,25 (m, 7H s 2H dubletem (J=8,5 Hz) při δ 7,10), 6,91-6,96 (m, 3H) , 6,81-6,87 (m, 3H s 2H dubletem (j = 8,5 Hz) při δ 6,84), 5,16 (d, J=16,3 Hz, IH), 5,08 (d, J=16,3 Hz, IH), 4,94 (dd, J=3,8, 9,4 Hz, IH), 4,18-4,26 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 3H), 2,25-2,39 (m, 3H), 1,94 (kvintet, J=7,5 Hz, 2H), IC 2900-3050 (br), 1697, 1678, 1503 cm-1. MS 480 (MH+, 422 (baze). Analýza: vypočteno pro C27H26CINO5: C 67,57, H 5,46, N 2,92; nalezeno: C 67,19, H 5,39, N 2,78.
Sloučenina 126
Methyl- 3-[3-[2-{4-(3-ch1orbenzy1)-3,4-dihydro-3~oxo-2H-1,4benzoxazin-2-y1}ethoxy]fenyl]propionat
Tato sloučenina se připraví způsobem L modifikovaným tak, že se provede kopulace meziproduktu 10488-22 (referenční příklad 66) s methyl- 3(3-hvdroxyfeny1)propionatem zahříváním přes noc při teplotě zpětného toku a izolací se získá bílá pevná látka v 51% výtěžku; t.t. 92-94 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 6,91-7,24 (m, 8H),
6,76-6,83 (m, 4H), 5,18 (d, J=16,l Hz, IH), 5,08 (d, J=16,1 Hz, IH), 4,94 (dd, J=3,0, 9,4 Hz, IH), 4,21-34,28 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,93 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,63 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,53-2,59
188 • 9 9 • · ··
(m, IH), 2,33 (ddt, J=9,4, 14,2, 4,7 Hz, IH). IC 1724, 1677, 1503 cm“1. MS 480 (MH+). Analýza: vypočteno pro C27H26CINO5: C 67,57,
H 5,46, N 2,92; nalezeno: C 67,38, H 5,51, N 2,71.
Sloučenina 127
Kyselina 3-[3-[2-{4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H1,4-benzoxaz i n-2-y1}ethoxy]f enyl]propi onová ·· ···· • · • · ····
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 126 způsobem O s tím že se provede okyselení koncentrovanou HC1 a izoluje se bílá pevná látka v 93% výtěžku; t.t. 118-119 θϋ; 1H NMR (DMSO-d&) δ 7,18-7,24 (m, 4H), 7,10-7,12 (m, IH), 6,90-7,04 (m, 3H),
6,77-6,83 (m, 4H), 5,16 (d, J=16,0 Hz, IH), 5,07 (d, J=16,0 Hz, IH), 4,95 (dd, J=3,8, 9,6 Hz, IH), 4,21-4,29 (m, 2H), 2,94 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,53-2,57 (m, IH), 2,32 (ddt, J=9,8, 14,5, 4,7 Hz, IH). IC 3000-3200 (br), 1691, 1679, 1501 cm-1;. MS 466 (MH+). Analýza: vypočteno pro C26H24CINO5: C 67,02, H 5,19, N 3,01; nalezeno: C 66,63, H 5,17, N 2,87.
Sloučenina 128
Methyl2-{2-[4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin2-yl]ethoxy}fenylacetat
Tato sloučenina se připraví způsobem L modifikovaným tak, že se provede kopulace meziproduktu 10488-22 (referenční příklad 66) s s methyl- 2-hydroxyfenylacetatem za zahřívání při teplotě zpětného toku přes noc a získá se žlutý olej. 1H NMR (CDCI3) δ 7,09-7,39 (m, 6H) , 6,81-7,04 (m, 6H), 5,18 (d, J=16,3 Hz, IH), 5,07 (d, J=16,3 Hz, IH), 4,92 (dd, J=3,8, 9,6 Hz, IH), 4,21-4,32 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,54-2,62 (m, 2H), 2,33 (ddt, J=14,4, 9,6, 4,9 Hz, IH).
Sloučenina 129
Kyselina 2-{2[4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4benzoxaz i n—2-y1]ethoxy}fenyloctová
OH '1 ·· ···· • · • · • · · ·
190
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 128 způsobem O s tím, že se provede okyselení koncentrovanou HC1 a izoluje se bílá pevná látka v 89% výtěžku; (DMS0-d6) Ó 7,07-7,25 (m,6H), 6,84-7,00 (m, 6H), 5,13 (s, 2H), 5,01 (dd, J=4,0, 9,2 Hz, 1H) , 4,20-4,34 (m, 2H) , 3,68 (d, J=16,0 Hz, IH), 3,59 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,40-2,59 (m, IH), 2,28-2,38 (m, IH). IC 3000-3200 (br), 1722, 1677, 1498 cm-1. MS 452 (MH+), 300 (baze). Analýza: vypočteno pro C25H22CINO5/O,2 H20: C 65,92, H 4,96, N 3,07; nalezeno: C 65,75, H 4,99, N 2,88.
Sloučenina 130
4-{2-[4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-
2-yl]ethoxyjbenzaldehyd
CHO
Tato sloučenina se připraví způsobem L modifikovaným tak, že se provede kopulace meziproduktu 10488-22 (referenční příklad 66) s 4-hydroxybenza1dehydem za zahřívání přes noc při teplotě zpětného toku. Produkt se izoluje chromatogafií v 30% výtěžku ve formě bílé pevné látky; t.t. 130-131 θθ; JH NMR (CDCI3) δ 9,89 (s, IH), 7,85 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,10-7,15 (m, IH), 6,92-7,05 (m, 5H), 6,83 (dd, J=l,4, 8,7 Hz, IH), 5,20 (d, J=16,2 Hz, IH), 5,07 (d, J=16,2 Hz, IH), 4,93 (dd, J=4,1, 9,1 Hz, IH), 4,25-4,42 (m, 2H), 2,58-2,70 (m, IH), 2,40 (ddt, J=10,0, 14,2, 5,0 Hz, IH). IC 1700, 1674, 1598 cm-1. MS 422 (MH+).
• · · · · ·
191 • · · · · ·
Analýza: vypočteno pro C24H20CINO4: C 68,33, H 4,78, N 3,32; nalezeno: C 68,01, H 4,82, N 3,27.
S1oučenina 131
Methyl- 2-[4-{2-[4-(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H1,4-benzoxaz i n-2-y1]e thoxy}f eny1]g1yko1 a t
Ke sloučenině 130 (1,15 g, 2,73 mmol), chloridu lithnému (0,231 g, 5,45 mmol), hydroxidu draselnému (0,611 g, 10,9 mmol) a vodě (4 ml) v dioxanu (4 ml) se po kapkách a v atmosféře dusíku přidá bromoform (0,31 ml, 3,54 mmol). Po zahřívání v olejové lázno při 40 °C přes noc se reakční směs okyselí na pH=1 pomocí HC1 (1 N) a směs se extrahuje ethylacetatem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 50 ml) vysuší se (MgSO4), zfiltrují se a odpaří se. K surové kyselině se se přidá roztok acetylchloridu (0,4 ml) v methanolu (10 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přes noc. Pak se methanol odpaří a zbytek se rozpustí v etheru (200 ml), Ten se promyje nasyceným NaHCO3 (2 x 50 ml), vysuší se (MgSO4), zfiltruje se a odpaří se. α-Hydroxyester se získá chromatografií na silikagelu (eluce EtOAc/CH2Cl2) v 52% výtěžku; 1H NMR (CDCI3) Ó 7,32 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,10-7,15 (m, IH), 6,93-7,03 (m, 3H), 6,91 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,81-6,89 (m, IH), 5,18 (d, J=16,2 Hz, IH), 5,13 (d, J=5,6Hz, IH), 5,07 (d, J=16,2
92 • · · ·· · • ·
·· ·· •· · · •· ·· • ·· · ·· • ·· ·· ··
Hz, IH), 4,93 (dd, J=3,9, 9,4 Hz, IH), 4,17-4,32 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (d, J=5,6 Hz, IH, vyměnitelně), 2,53-2,64 (m, IH), 2,33 (ddt, J=14,4, 9,4, 4,8 Hz, IH).
Sloučenina 132
Kyselina 2-[4-{2-[4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4benzoxaz in-2-yl]ethoxy}fenyl]glykolová
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 131 způsobem O s tím, že se provede okyselení koncentrovanou HC1 a izoluje se světle žlutá pevná látka v 85% výtěžku; t.t. 54-56 °C; !H NMR (DMSO-de) <5 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 7,23-7,26 (m, 4H) , 7,09-7,12 (m, IH), 6,81-7,01 (m, 5H), 5,20 (s, IH), 5,16 (d, J=16,6 Hz, IH), 5,07 (d, J=16,6 Hz, IH), 4,93 (dd, J=4,0, 9,2 Hz), 4,20-4,27 (m, 2H), 3,20 (br s, IH, vyměnitelně), 2,53-2,62 (m, IH), 2,30-2,38 (m, IH). IC 3300-3400 (br), 2800-3150 (br), 1731, 1671, 1512 cm-1. MS (FAB) 468 (MH+), 300 (baze). Analýza: vypočteno pro C25H22C1N06/0,5 H2O: C 62,íž?96, H 4,86, N 2,94; nalezeno: C 62,80, H 4,99, N 2,92.
Sloučenina 133
Methyl- 2-chlor-2-[4-{2-[4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro3-oxo-2Η-1,4-benzoxazin-2-yl]ethoxy)fenyl]acetat • · • · · · • · ·· • · · · · • · · ·· ··
193 och3
Ke sloučenině 130 v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti (0,460 g, 0,95 mmol) v benzenu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,091 ml, 1,24 mmol) a potom pyridin (0,093 ml, 1,15 mmol). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vlije do vody (50 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetatem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (3 x 50 ml), vysuší se (MgSCU), zfiltrují se a odpařením se získá příslušný chlorid ve formě čirého gelu v 82% výtěžku; lH NMR (DMSO-d6) δ 7,42 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,11-7,15 (m, IH), 6,99-7,03 (m, 2H), 6,90-6,97 (m, 3H s dubletem 2H (J=8,7 Hz) při δ 6,92), 6,82 (d, J=7,4 Hz, IH), 5,34 (s, IH), 5,18 (d, J=16,2 Hz, IH), 5,08 (d, J=16,2 Hz, IH), 4,93 (dd, J=4,0, 9,4 Hz, IH), 4,19-4,33 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,54-2,65 (m, IH), 2,34 (ddt, J=14,3, 9,4, 4,8 Hz, IH).
Sloučenina 134
5-[4-{2-[4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3 -oxo-2H-l,4-benzoxazin-
2—y1]ethoxy}f eny1]thi azolidin-2,4-di on
Cl • · · · • ·
Ke sloučenině 133 (0,185 g, 0,37 mmol) v 2-methoxyethano1u (3 ml) se přidá thiomočovina (56 mg, 0,74 mmol), Reakční směs se zahřívá v olejové lázni 3 h při 110 OC. Po ochlazení se přidá HC1 (IN, 2,5 ml) a směs se zahřívá přes noc při 100 °C. Ochlazená reakční směs se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se ethylacetatem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se promyjí vodou (3 x 50 ml, vysuší se (MgSCh), zfiltrují se a odpařením se získá thiazolidindion ve formě světle žluté pěny v 64% výtěžku; t.t. 70-72 °C; 1H NMR (DMSO-de) <5 8,05 (br s, IH) , 7,35 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,23-7,25 (m, 3H), 7,11-7,15 (m, IH), 6,81-7,02 (m, 5H s 2H dubletem (J=8,7 Hz) při <5 6,96), 6,83 (d, J=8,6 Hz, 1H),5,36 (s, IH) , 5,19 (d, 7=16,2 Hz, IH), 5,07 (d, J=16,2 Hz, IH), 4,94 (dd, J=4,0, 9,1 Hz, IH), 4,22-4,30 (m, 2H) , 2,54-2,62 (m, IH), 2,32-2,40 (m, IH). TC 1756, 1698, 1500 cm-i. MS 509 (MH+).
Sloučenina 135
3,4~dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl }-
6—me thy1su1f onami do—4— (3-chlorbenzyl)-3-oxo—2H-1,4—benzoxazin
NH
Způsob P. Sloučenina 92 se zahřívá 10 hodin při teplotě zpětného toku s methansu1fony 1ch1oridem (1,1 ekv.), DMAP (0,1 ekv.) v CH2CI2 (10 ml). Získaná směs se zředí vodou a titulní sloučenina se izoluje odfiltrováním; t.t. (za rozkladu) > 121 °C: IČ (KBr) 3240, 1667, 1613, 1512, 1475, 1349, 1245, 1178, 865 •· ····
195* : .· • · • · ···· ·
···· ·· ·· •· · · •· ·· • ·· · ·· • ·· ·· ·· cm-1; iH NMR (DMSO-ds) δ 9,63 (br s, IH), 8,07 (br s, IH) , 7,43 (br s, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 7,01 (d, IH, J=8,6 Hz), 6,89 (m, 2H), 6,82 (dd, 2H, J=2,2, 8,5 Hz), 5,16 (d, IH, J=16,5 Hz), 5,03 (d, IH, J=16,5 Hz), 4,97 (dd, IH, J=4,2, 8,8 Hz), 4,16 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,70 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,35 (m, IH), 2,22 (m, IH). Analýza: vypočteno pro
C27H30CIN5O5S.1,7 HC1: C 51,15, H 5,04, N 11,05; nalezeno: C 51,47, H 5,14, N 10,78
Sloučenina 136
2—{2—[4—(2—(N,N-bi s-t erc.butoxykarbonylguanid i no)ethyl)f enoxy]ethy1}-3,4-dihydro-4-(3-methyl sulf onamidobenzy1)-3-oxo2H-1,4-benzoxaz i n
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 101 způsobem P a získá se ve formě hnědavé pevné látky; (rozklad) > 79 °C; MS (FAB) MH+ 738; IC (KBr) 3325, 2977, 1723, 1687, 1612, 1501, 1410,
1330, 1245, 1151, 1057, 971, 688 curi; 1H NMR (CDCI3) δ 11,47 (br s, IH), 8,37 (br t, IH), 7,31 (m, IH), 7,11 (m, 4H), (m, 3H), 6,83 (m, 3H), 6,45 (br s, IH), 5,14 (d, 2H, 4,94 (dd, IH, J=4,0, 9,3 Hz), 4,20 (m, 2H), 3,62 (m, (s, 3H), 2,81 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,55 (m, IH), 2,34
7,05-6,89
J=7,2 Hz),
2H), 2,94 (m, JH), 1,60 (br s, IH), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). Analýza: vypočteno pro
C37H47N5O9S.0,9 H2O: C 58,93, H 6,52, N 9,29; nalezeno: C 59,19,
196* ···· • · ·· ···· • · · • ·· ··· · ··
Η 6,58, Ν 9,00.
Sloučenina 137
2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)-f enoxy]ethyl}-3,4-dihydro-4(3—methy1su1f onami dobenzy1)—3—oxo—2 Η—1,4—benzoxaz i n
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 136 způsobem K v 94% výtěžku; t.t. (za rozkladu) > 95 θθ; MS (FAB) MH+ 538; IC (KBr) 3156, 1664, 1500, 1468, 1402, 1327, 1243, 1147, 1052, 978, 751, 690, 514 cmi; 1H NMR (DMSO-de) δ 9,82 (br s, 1H), 7,64 (br t, IH), 7,55-6,85 (br s, 3H), 7,28 (t, IH, J=7,8 Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,09 (s, IH), 7,05 (m, 2H), 6,99 (m, 4H), 6,92 (d, 2H, J=8,5 Hz), 5,19 (d, IH, J=16,6 Hz), 5,09 (d, IH, J=16,6 Hz), 4,94 (dd, IH, J=4,11 , 9,0 Hz), 4,19 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,72 (t, 2H, J=7,4 Hz), 2,32 (m, IH), 2,22 (m, IH). Analýza: vypočteno pro C27H31N5O5S: C 55,32, H 5,93, N 11,32; nalezeno: C 55,34, H 5,86, N 11,34.
Sloučenina 138
2-{2-[4-[2-(N,N-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)ethyl]fenoxy]ethyl}—3,4—dihydro — 3—oxo — 4—penty1 — 2H—1,4—benzoxazin • · · · · ·
97 ·· ····
Tato sloučenina se připraví z 10840—185 (referenční příklad 60) způsobem L s použitím stejných ekvivalentů reagujících složek a izoluje se v 42% výtěžku ve formě bílé pěny po chromátografi i na S1O2 (hexan/CH2Cl2, 1/3); IC (KBr) 3334, 2977, 2932, 2872, 1685, 1639, 1615, 1501, 1409, 1366, 1331, 1 131, 1058, 748 cm 1 ; *H NMR (CDCI3) δ 0,91 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,32-1,40 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 1,61-1,72 (m, 2H), 2,17-2,30 (m, IH), 2,43-2,55 (m, IH), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,63 (q, J=7,1 Hz, 2H) , 3,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,13-4,25 (m, 2H), 4,79 (dd, J=9,20, 4,0 Hz, IH), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,96-7,07 (m, 4H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,37 (br t, J=4,3 Ηζ,ΙΗ), 11,48 (br s, IH); Analýza: vypočteno pro C34H48N4O7: C 65,36, H 7,74, N 8,97; nalezeno: C 65,23, H 7,70, N 8,98.
Sloučenina 139
3,4—d i hydro-2-{2-[4-(2-guanid i noethy1)-fenoxy]ethy1}-4-(4nitrobenzyl)-3-oxo-2H-1,4-benzoxaz i n
N ·· ···· • · · · · · • · • · • ··
198 ··· · • · ·· ··
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 93 způsobem K a získá se pevná látka v 68% výtěžku; t.t. (za rozkladu) > 101 °C; MS (FAB) MH+ při 524; IC )kbr) 3433, 1671, 1600, 1525, 1501, 1468, 1398, 1344, 1253, 1065, 894, 810 cm“ 1 ; 1H NMR (DMSO-d&/TMS) 6 8,20 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,45-6,60 (v br s, 4H), 7,38 (s, IH), 7,29 (s, IH), 7,18 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,97 (m, 3H) , 5,36 (d, IH, J=18,0 Hz), 5,22 (IH, J=18,0 Hz), 4,99 (m, IH), 4,26 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 2,68 (t, 2H, .1=6,3 Hz), 2,40 (m, IH), 2,28 (m, IH).
Sloučenina 140
2—{2—[4—[2—(N,N-bis-t erc.butoxykarbony1guanidino)ethy1]f enoxy]ethy1}-3,4-dihydro-4-(4-methoxybenzy1)-3-oxo-l,4-benzoxaz in
OCH3
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10508-19 (referenční příklad 47) a N,N'-diterč.bu toxykarbonyl — 2—(4—hydroxy f eny1)e t hy1guani dinu za získání titulní sloučeniny ve formě bílé pěny. Analýza: vypočteno pro C27H46N4O8: C 65,86, H 6,87, N 8,3; nalezeno: C 65,51, H 7,02, N 8,27.
Sloučenina 141
3,4-d i hydro-4-(2,4-dichlorbenzyl)-2-{2-[4-(2-guan idinoethyl)9 9
9
99 9
9 • · 9
9 9
9
99 f enoxy]ethy1}-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin
9999
199* J
999 9
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10005-181-1 (referenční příklad 48) a Ν,Ν'-diterc.butoxykarbony1-2-(4-hydroxyfeny1)ethy1guanidi nu a způsobu K za získání pevné látky. Analýza: vypočteno pro C26H26C12N403.HC1.0,75 H2O: C 55,43, H 5,10, N 9,94; nal ezeno: C 55,43, H 5,05, N 9,75.
Sloučenina 142
2-[2-[4-(3-aminopropy1)fenoxy]ethyl]-4-(4-chlorbenzy 1)-3,4dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxaz in
NH2
Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 10353-28-1 (referenční příklad 41) a z 4-[3-(N-terc.butoxykarbony1amino)200 ,··. *··:
·· ···· • · · • · ·♦ ··· · • · ·· ·· propyl]fenolu způsoby J a K a získá se tak titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky (výtěžek 11%); t.t. 95-97 °C; MS (FAB) MH+ 451; IC (KBr) 1250, 1400, 1500, 1590, 1680, 2040, 2950, 3400 cm-1; 1H NMR 7,40 (cl, J=8,47 Hz, 2H) , 7,30 (d, J=8,48 Hz, 2H) , 2,62 (t, J=7,54 Hz, 2H), 2,76 (t, J=7,52 Hz, 2H), 7,23 (t, J=8,12 Hz, IH), 6,81 (d, J=7,37 Hz, 3H), 7,91 (br s, 2H), 6,99-7,08 (m, 4H), 4,19-4,20 (m, 2H) , 2,33-2,49 (m, IH), 2,19-2,30 (m, IH), 1,82-1,87 (m, 2H), 5,18 (dd, J=16,48 a 23,23 Hz, 2H), 4,98 (dd, J=4,15 a 8,75 Hz, IH). Analýza: vypočteno pro C26H28N2O3CI2: C 62,68, H 5,91, N 5,62; nalezeno: C 62,97, H 5,78, N 5,37.
Sloučenina 143
2-{2-[4-(2-(N,N-bi s-terc.butoxykarbony1guanidino)ethy1)fenoxyΙο thy 1 }-3 , 4-dihydro-7-nitro-4-(2-nitrobenzy1)-3-oxo-2H-1,4— benzoxaz i n
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 11653-142 (referenční příklad 69) a N,N'-dit erc.butoxykarbony1-2-(4-hydroxyf enyl)-e thy1guan i d i nu a způs obem K a získá se tak titulní sloučenina v 13% výtěžku ve formě pevné látky; t.t. (za rozkladu) > 128 °C; MS (FAB) MH+ 735; IC (KBr) 3323, 3087, 2977, 1723, 1690, 1641, 1613, 1530, 1513, 1476, 1418, 1395, 1240, 1 154, 941 cm 1 ; 1II NMR (CDCI3/TMS) δ 11,43 (s, IH) , 8,37 (br t, IH), 8,24 (dd, IH, J=2,1, 7,4 Hz), 7,9č (d, IH, J=2,5 ·· ··* · ·· φφφφ • ·
201 ·· • · ·φ • ··· * ·»φ ·· φ ·· ·· ··
Sloučenina 144
2- [2-[4-(2-terč.butoxykarbonylamino)ethyl)fenoxy]ethyl]-4(3-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
K roztoku meziproduktu 10353-191-1 (2,0 g, 1 ekv., referenční příklad 40), DMAP (0,33 g, 0,4 ekv.) a triethylaminu (1,2 ml, 1,5 ekv.) v 30 ml CH2CI2 se přidá v jedné dávce methansu1fony1ch1 orid (0,8 ml, 1,5 ekv.) Tato směs se míchá 15 minut a pak se zředí stejným dílem vody. Výsledná organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se (MgSCU) a zahustí se ve vakuu za získání mesylatu. Tento mesylat se zpracuje s 4-[2(N-terc.butoxykarbony1amino)ethy1]feno1em postupy podle způsobu J a získá se tak titulní sloučenina ve formě pevné látky; t.t. 91-92 OC.
Sloučenina 145
2-[2-[4-(2-guanidinoethy1)f enoxy]ethyl]-4-(2-chlorbenzy1)-6202 me thy1—3,4—dihydro-2H-1,4-benzoxaz i n • Φ ΦΦΦΦ φφ ···· • · · • · • <* • · Φ··· · • φ·
ΦΦΦ φ φ ·· • φφ • Φ ·
Φ· ·· • · ·· • ΦΦΦ • ··· ·· φ ·φ • Φ φφ
Tato sloučenina se připraví způsobem L s použitím meziproduktu 10353-76 (referenční příklad 89) a Ν,Ν'-diterc.butoxykarbony1-2-(4-hydroxyfeny1)ethy1gnanidi nu a způsobem K s následujícími modifikacemi. Bis—Boc—chráněný produkt kopulace podle Mitsunobu se izoluje rozpuštěním zbytku obsahujícího surový produkt ve vodném methanolu zpracuje se přídavkem 2N NaOH po kapkách až do alkalické reakce. Sraženina se oddělí filtrací. Získaný produkt se rozpustí v etheru, postupně se promyje IN HC1 , nasyceným NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se Na2SO/,, zahustí se ve vakuu a použije se bez dalšího čištění. Produkt bez chránících skupin se izoluje jako hydrogenuhličitanová sůl (světle hnědá pevná látka) v 22% výtěžku jako tříslová pevná látka, mající jeden homogenní pík při HPLC (detekce PDA), kolona Cis, 15 cm, eluce s 55/45 H20 (5% NH4OH, 5% HOAc)/CH3CN; MS (Cl) 451 (MH+); IC (KBr) 3314, 3036, 2923, 1682, 1608, 1581, 1511, 14658, 1443, 1392, 1352, 1302, 1244, 1223, 1 175, 1046, 742 cm 1 .
Sloučenina 146
2-(2-(4-(2 -(N , N-bi s-t erc . but oxykarbony 1 guanid i no) ethy 1) -f enoxy Zletilý 1}-4-(3-chl orbenzyl )-3,4-dihydro-6-methoxy-3-oxo-2H-l,4benzoxaz i n • · · · • · • · · · • ·
203
Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 12168-25-1 (referenční příklad4š) a z N,N'-di-terc.butoxykarbony1-2-(4hydroxyfeny1guanidi nu způsobem L v 92% výtěžku. Krvstalizací z EtOH/ihO se získá čistý produkt ve formě bílé pevné látky; NMP (CDCls) <5 11,28 (s, IH) , 7,23 (m, 3H) , 7,12 (m, IH), 7,12 (d,
J=9,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J=8,9 Hz, IH), 6,8ž (d, J=9,0 Hz, 2H),
6,51 (dd, J=8,4, 2,9 Hz, IH). 6,41 (d, J=2,l Ηζ,ΙΗ), 5,15 (d,
J=16,9 Hz, IH), 5,05 (d, J=16,9 Hz, IH), 4,89 (dd, J=10,0 4,1 Hz, IH), 4,20 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,82 (zjevný t, J=7,3 Hz, 2H), 2,55 (m, IH), 2,32 (m, IH), 1,52 (s, 9H), 1,50 (s, 9H).
Slou/čenina 147
4~(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)-fenoxy]etbyl}-6-methoxy-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin
N O
HN
NH2
204 • · • · • ·
Tato sloučenina se připraví způsobem K a izolací pomocí triturace s Et2O se získá hygroskpoická tříslově hnědá pevná
látk a v 76% výtěžku; NMR (DMS O-d6) δ 7. ,43 ( br s , IH), 7,4-6,5 (v
br s , 4H ), 7,3ř (m, 3H), 7,22 (m, IH) , 7, 19 (d, J=8,5 Hz, 2H),
6,98 (d, J=8,6 Hz, IH), 6,96 (d, J =8,5 Hz f 2H) , 6,61 (d, J=2,5
Hz, IH) , 2,58 (dd, J=9,0, 3,1 Hz, IH) , 5, 21 (d, J=17,0 Hz, IH),
5,18 (d, J=17,0 Hz, IH),4,19 (m, 2H) , 3, 64 (s , 3H), 3,30 (m,
2H), 2,40 (zdánlivý t, J=6,8 Hz, 2H), 2,39 (m, IH), 2,23 (m, IH).
Sloučenina 148
2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl}-3,4-dihydro-6-fluor-4(3-nitrobenzyl)-3-oxo-2H-l,4-benzoxaz i n
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 102 způsobem K a titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky; t.t. (za rozkladu) > 76 OC; MS (FAB) MH+508; IC (KBr) 3349, 3180, 2932, 2872, 1621, 1531, 1506, 1469, 1296, 948, 838 cm'1; 1H NMR 6 8,20 (s, IH), 8,13 (d, IH, J=7,9 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,53 (br s, IH), 7,50-6,60 (v br s, 3H), 7,19 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,09 (m, 2H), 6,90 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,85 (m, IH), 6,85 (m, IH), 5,32 (s, 2H), 5,01 (dd, IH, J=4,3, 8,7 Hz), 4,18 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,71 t. 2H, .T=7,2 Hz), 2,39 (m, IH) , 2,25 (m, IH) .

Claims (32)

1. Sloučenina, vybraná ze sloučenin vzorce 1:
kde skupina Q znamená kondenzovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu;
Zi znamená skupinu zahrnující vodík, halogen, Ci-Cealkyl, Ci-Cealkoxy, fenyl, hydroxy, amino, nitro, sulfony 1amino nebo trif]uormethyl;
Z2 zamená vodík nebo halogen;
X znamená vodík nebo kyslík;
A znamená skupinu zahrnující Ci-C6alkyl, Ci-C6alkylaryl nebo Ci-C6alkylheterocykly1, kde aryl znamená bifenyl, naftyl nebo fenyl, a heterocyklyl znamená 5 nebo 6 člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 1-4 atomy dusíku, atom kyslíku nebo atom síry;
a kde uvedená arylová nebo heterocyk1y1ová skupina je případně substituovaná skupinou zahrnující (Ci-Ce)alkyl, benzyl, oxybenzyl, fenoxy, hydroxy, alkoxy, halogen, dihalogen, nitro, amino, karboxyl, karbo(C1 —C4)a 1koxy nebo methyl sulfony 1amino;
n znamená číslo 0-3;
206 • · · · · · • ·
Y znamená skupinu vybranou ze skupiny:
(a)
NHRiR2, N+RiR2R3;
(b)
NR4
JI ™ nr5 (c)
CO2H, CHO;
(d)
CH(R6)CO2H, CH(Re)CO2CH3, CH=CHR7,
CH=C(CO2H)2;
(e) skupiny vzorce:
(f)
5-tetrazolyl ;
kde Ri, R2 a R3 nezávisle znamenají skupinu zahrnující vodík, Ci-Cealkyl nebo terč.butoxykarbonyl ,
Ra a R5 nezávisle znamenají terč.butoxykarbonylovou skupinu nebo vodík, nebo Ra a Rg se mohou spojit a společně vytvořit i midazo1 i nový, imidazolylový nebo pyrimidinový kruh
Rď znamená skupinu zahrnující vodík, hydroxy nebo chlor;
R7 znamená CO2H nebo C(O)NHCH2)POH, kde p znamená číslo
1—4; a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a proléčiva.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde Q znamená kondenzovanou • · · · · · ·· · · · ·
207 fenylovou skupinu.
3. Sloučenina podle nároku 1 kde skupina A je zvolena ze skupiny zahrnující Ci-C5alkyl, CH2fenyl, CHathienyl, CHzpyridyl, CHzfuryl a ethylpiperidin.
4. Sloučenina podle nároku kde skupina Y je vybrána z :
(a) NHR1R2, N+RiR2R3;
HN (c) CO2H;
(d) CH(R6)CO2H (e) skupiny vzorce:
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají skupinu zahrnující vodík, Ci-Cóalkyl nebo terč.butoxykarbonyl;
R4 a R5 nezávisle znamenají terč.butoxykarbonylovou skupinu nebo vodík;
Ró znamená vodík nebo hydroxyskupinu;
a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a proléčiva.
5. Sloučenina podle nároku 1 kde:
skupina q znamená kondenzovaný fenyl;
208
Zi znamená skupinu zahrnující vodík, halogen, Ci-Cealkyl,
Ci~C6alkoxy, fenyl, hydroxy, amino, nitro, sulfonylamino nebo trifluormethy;
7,2 zamená vodík nebo jestliže Zi znamená halogen, Z2 znamená také halogen;
X znamená kyslík;
A znamená skupinu zahrnující Ci-Csalkyl, CH2fenyl, CH2thienyl, CH2pyridyl, CH2furyl nebo ethylpiperidin, kde uvedená fenylová, thienylová, pyridylová, furylová nebo piperidinová skupina je případně substituovaná skupinou zahrnující (Ci-Ce)alkyl, benzyl, oxybenzyl, fenoxy, hydroxy, alkoxy, halogen, dihalogen, nitro, amino, karboxyl nebo karbomethoxy;
n znamená číslo 0-3;
Y znamená skupinu vybranou z:
(a) NHR1R2, N+RiR2R3;
(b)
HN (c) CO2H;
(d) CH(R6)CO2H;
(e) skupiny vzorce :
kde Ri, R2 a R3 nezávisle znamenají skupinu zahrnující
209 vodík, Ci~C6alkyl nebo terc.butoxykarbony1;
R4 a R5 nezávisle znamenají terc.butoxykarbony1skupinu nebo vod í k ;
Ró znamená vodík nebo hydroxysknpinu;
a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a proléčiva.
6. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4-(2-chlorbenzyl)-2-[2[4-(guanidi nomethy1)fenoxy]ethyl]-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4benzoxaz in.
7. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4-(2-chlorbenzyl)-2-[2[4-(2-guanid inoe thy1)fenoxy]ethyl]-3,4-di hydro-3-oxo-2H-1,4benzoxaz in.
8. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4-(3-chlorbenzy1)-2-[2[4-(2-guanidi noethyl)fenoxy]ethyl]-3,4-di hydro-3-oxo-2H-1,4benzoxaz i n.
9. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4-(3-chlorbenzy 1 )-3,4dihydro-2-[2~[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl]-3-oxo-2H-pyrido[3,2—b]—1,4-oxazin.
10. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 2-[2-[4-(2-aminomethy1)fenoxyjethy1]-4-(3,5-dichlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-
1 , 4-benzoxaz i n.
11. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4-(3,5-dichlorbenzyl)-
3,4-dihydro-2-[2-[4-(2-guanidinoethy1)fenoxyjethyl]-3-ΟΧΟ-2Η-1,4benzoxaz in.
·· ««··
210 • · • ·
12. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 6-chlor-4-(3-chlorbenzy1)2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)f enoxy]ethyl}-3,4—d ihydro-3-oxo-2H-1,4benzoxaz i n.
13. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4-(3-chlorbenzy1)-6,8-di chlor-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)f enoxy]ethy1}-3,4-dihydro-3-oxo2H-1,4-benzoxazin.
14. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4-(3-chlorbenzy1)-
2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl}-3,4-dihydro-7-methyl-3 -ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazin.
15. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 2-{2-[3-(2-aminoethy1)f enoxy]ethy1}-4-(3-chlorbenzy1)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,4benzoxaz i n.
16. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4-(3-ch1orbenzy1)-3,4-di hydr0-2-{2-[4-(2-guani dinoethy1)f enoxy]ethyl}-2H-1,4-benzoxaz in.
17. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 2-{2-[4-(3-aminopropyl)f enoxy]ethyl}-4-(3-ch1orbenzy1)-3,4-di hydro-3-oxo-2H-1,4benzoxazin.
18. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4-(3-chlorbenzyl)~
3.4- dihydro~2-{2-[4-(guanidinomethyl)fenoxy]ethyl}-2H-l,4benzoxaz in.
19. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4-(2-chlorbenzy1)-
3.4- dihydro-2-{2-[4-(2-guanidinoethyl)fenoxy]ethyl]-7-nitro-3-oxo2H-1,4-benzoxazi n-monohydrochlor i d.
20. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 3,4-dihydro·* « · ·· ···· • · · · • · ·· • · · · · · • · · ·· ··
211
2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)f enoxy]ethy1]-6-ni tro-3-oxo2H-1,4-benzoxazin-
21. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 5-[4-{2-[4-(3-chlorbenzy 1 ) -3 , 4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxaz in-2-yl]ethoxy]feny1]thiazolidin-2,4-dion.
22. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 3,4-dihydro-4-(2,4dichlorbenzyl)-2-{2-[4-(2-guanidinoethy1)f enoxy]ethy1]-3-oxo2H-1,4-benzoxazin-
23. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 2-{2-[4-(3-aminopropy1)fenoxy]ethyl}-4-(4-chlorbenzy1)-3,4-di hydro-3-oxo-2H-1,4benzoxaz in.
24. Farmaceutická kompozice pro léčení bakteriálních infekcí obsahující účinné množství sloučeniny vybrané podle definice v nároku 1 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
25. Způsob léčení bakteriálních infekcí u savců vyznačující se tím, že savci trpícímu touto infekcí se podá terapeuticky účinné množství sloučeniny zvolené podle nároku 1.
26. Způsob potenciace účinnosti protimikrobiálního prostředku u savců vyznačující se tím, že se těmto savcům podává uvedený protimikrobiální prostředek se sloučeninou zvolenou podle nároku 1.
27. Farmaceutická kompozice pro léčení bakteriálních infekcí obsahující protimikrobiální prostředek a sloučeninu zvolenou podle nároku 1 v terapeuticky účinných množstvích ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
• · · · ·· · · · · • · • · • · · · · · · • · · · · ·· • ·· · ···· · • · · · · · ·· · ·· ··
28. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1:
kde skupina Q znamená kondenzovanou fenylovou nebo kondenzovanou pyridylovou skupinu;
Zi znamená skupinu zahrnující vodík, halogen, Ci-Cealkyl, Ci-C6alkoxy, fenyl, hydroxy, amino, nitro, su1fony 1amino nebo tri fluormethyl;
Z2 znamená vodík nebo halogen;
X znamená vodík nebo kyslík;
A znamená Ci-Cealkyl, Ci-C6alkylaryl nebo
Ci-Cealkylheterocykly1, kde aryl znamená bifenyl, naftyl nebo fenyl; a heterocyklyl znamená 5 nebo 6 člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyk1 ickou skupinu obsahující 1-4 atomy dusíku, atom kyslíku nebo atom síry;
kde uvedená arylová nebo heterocyklylová skupina je případně substituovaná skupinou zahrnující (Ci-Ce)alky 1, benzy], oxybenzyl, fenoxy, hydroxy, alkoxy, halogen, dihalogen, nitro, amino, karboxyl, karbo(Ci-C4)a 1koxy nebo methyl sulfonylami no;
n znamená číslo 0-3;
·· ···· ·· ····
213
Y znamená skupinu vybranou z :
·· ·· • · ·· • ··· • ··· ·· • · · ·· ·· (a) NHR1R2, N+RiR2R3;
(b)
HN
NRS (c) CO2H, CHO;
(cl) CH(R6)CO2H, CH(R6)CO2CH3, CH=CHR? , CH=C(CO2H)2;
(e) skupinu vzorce :
(f) 5-tetrazolyl;
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají skupinu zahrnující vodík, Ci~C6alkyl nebo terc.butoxykarbony1,
R4 a R5 nezávisle znamenají terč.butoxykarbonylovou skupinu nebo vodík, nebo R4 a R5 se mohou spojit a společně vytvořit imidazo1 i nový, imidazoly1ový nebo pyrimidinový kruh;
Re znamená skupinu zahrnující vodík, hydroxy nebo chlor;
R7 znamená CO2H nebo C(0)NH(CH?)pOH kde p znamená číslo 1-4; a její farmaceticky přijatelných solí, esterů a proléčiv, vyznačující se t í m , že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce:
se sloučeninou vzorce:
kde skupina Y je chráněná nebo nechráněná, ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodného fosfinového a azodi karbony 1ového činidla a tehdy, je-li Y chráněná skupina, odstranění této chránící skupiny a získání sloučeniny vzorce 1.
29. Způsob přípravy sloučeniny vzorce:
v y z s 1 oučeni ny e t í m , že zahrnuje reakci vzorce:
se sloučeninou vzorce:
• · • · · · · • · · · «· · · · · · • · · ·· ·· • · · ·
215 ·· ····
V Přítomnosti vhodné baze za výtěžku sloučeniny vzorce:
a pak s následnou cyklizací této sloučeniny s vhodným redukčním činidlem a získání sloučeniny vzorce:
30. Způsob přípravy sloučeniny vzorce:
vyznačující se t í m , že zahrnuje reakci
216 sloučeniny vzorce se sloučeninou vzorce:
ve vhodné bázi .
31. Sloučenina následujícího vzorce:
kde skupina Q Zi znamená skupinu Ci-Cealkoxy, fenyl, trifiuormethyl; a ·« ·· • · ·· •· ·· • ··· ·· • · · ·· ·· fenylovou zahrnující vodík, hydroxy, amino, nitro, sulfony lamino nebo znamená nebo pyridylovou halogen, Ci-Cealkyl, skupinu a
Z2 znamená vodík nebo halogen.
32. Sloučenina vzorce:
·· • · ···* ·· · ·· » • ·· • · · · ·
217 or8
A kde skupina Q znamená fenylovou nebo pyridylovou skupinu a Zi znamená skupinu zahrnující vodík, halogen, Ci-Cealkyl, Ci-C6alkoxy, fenyl, hydroxy, amino, nitro, su1fony 1amino nebo trifluormethyl; a
Z2 znamená vodík nebo halogen, A znamená Ci-Cealkylary 1 nebo Ci-Cůalkylheterocykly1, kde aryl znamená bifenyl, naftyl nebo fenyl; a heterocyklyl znamená 5 nebo 6 člennou, nasycenou nebo nenasycenou heterocykli cl ickou skupinu obsahující 1-4 atomy dusíku, atom kyslíku nebo atom síry;
kde uvedená arylová nebo heterocyklylová skupina je případně substituovaná skupinou zahrnující (Ci-Ce)alky 1, benzyl, oxybenzyl, fenoxy, hydroxy, alkoxy, halogen, dihalogen, nitro, nebo amino, karboxyl, karbo(Ci-Có)alkoxy nebo methy1 sulfony1amino; a Rg znamená vodík nebo chránící skupinu hydroxyskup i ny.
CZ981379A 1995-11-07 1996-10-17 Benzoxaziny a způsob jejich výroby CZ137998A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/553,188 US5696117A (en) 1995-11-07 1995-11-07 Benzoxazine antimicrobial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ137998A3 true CZ137998A3 (cs) 1998-10-14

Family

ID=24208465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981379A CZ137998A3 (cs) 1995-11-07 1996-10-17 Benzoxaziny a způsob jejich výroby

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5696117A (cs)
EP (1) EP0869949B1 (cs)
JP (1) JP2000500134A (cs)
KR (1) KR100503910B1 (cs)
AR (1) AR004706A1 (cs)
AT (1) ATE229944T1 (cs)
AU (1) AU720743B2 (cs)
BR (1) BR9611400A (cs)
CZ (1) CZ137998A3 (cs)
DE (1) DE69625515T2 (cs)
DK (1) DK0869949T3 (cs)
ES (1) ES2188795T3 (cs)
HU (1) HUP9901184A3 (cs)
IL (1) IL124337A (cs)
MX (1) MX9803650A (cs)
MY (1) MY128650A (cs)
NO (1) NO311026B1 (cs)
NZ (1) NZ321251A (cs)
PL (1) PL189987B1 (cs)
RU (1) RU2191179C2 (cs)
SK (2) SK285388B6 (cs)
TW (1) TW536537B (cs)
WO (1) WO1997017333A1 (cs)
ZA (1) ZA969326B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU752059B2 (en) 1997-10-27 2002-09-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU3406599A (en) * 1998-04-09 1999-11-01 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh An Der Freien Universitat Berlin Novel benzyl guanidine derivatives for therapy and (in-vivo) and (in-vitro) diagnosis
US6667299B1 (en) * 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
US6534535B1 (en) 1999-08-12 2003-03-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6908908B2 (en) * 2000-05-12 2005-06-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Biologically active 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ones
US6599899B2 (en) 2000-05-12 2003-07-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators and method of treatment
WO2001087861A2 (en) * 2000-05-12 2001-11-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods of treatment using benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators
AU2001263083A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Biologically active 4h-benzo(1,4)oxazin-3-ones
ATE445838T1 (de) 2001-07-25 2009-10-15 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
JP4720502B2 (ja) * 2003-09-01 2011-07-13 小野薬品工業株式会社 縮環化合物およびその用途
BRPI0414487A (pt) * 2003-09-17 2006-11-14 Ono Pharmaceutical Co composto de ácido carboxìlico e composições medicinais contendo os mesmos como o ingrediente ativo
US20050266575A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-01 Mayo Kevin H Pharmacophores for nociceptin, methods of obtaining and using in screening for nociceptin mimics
GB0423405D0 (en) * 2004-10-21 2004-11-24 Novartis Ag Organic compounds
WO2006082495A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Ranbaxy Laboratories Limited Peroxisome proliferator activated receptor modulators
CA2789097C (en) 2005-04-28 2017-02-21 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
MY144960A (en) * 2005-11-24 2011-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
WO2007086504A1 (ja) * 2006-01-27 2007-08-02 Japan Tobacco Inc. カルボン酸化合物及びその用途
US20070197512A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-23 Japan Tobacco Inc. Carboxylic Acid Compounds and Use Thereof
JP5099814B2 (ja) * 2006-02-02 2012-12-19 田辺三菱製薬株式会社 含窒素複素二環式化合物
TWI385161B (zh) * 2006-02-02 2013-02-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 含氮雜雙環化合物
JPWO2007105581A1 (ja) * 2006-03-10 2009-07-30 土田　裕三 抗微生物剤及び抗微生物性組成物
JP2010503710A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置
TWI410410B (zh) 2007-08-10 2013-10-01 Ono Pharmaceutical Co Phenylacetic acid compounds
NZ616673A (en) 2009-02-20 2014-08-29 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
WO2010119906A1 (ja) * 2009-04-14 2010-10-21 日産化学工業株式会社 ハロアルキルスルホンアニリド誘導体
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US9493452B2 (en) 2011-03-24 2016-11-15 Southern Methodist University Compounds and derivatives of 2H-pyrido (3,2-b)(1, 4) oxazin 3)4H)-ones as raf kinase and LRRK2 inhibitors
US8669363B2 (en) 2011-03-24 2014-03-11 Southern Methodist University Quinoxaline compounds and derivatives
WO2013142831A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Southern Methodist University Methods of making and using thioxothiazolidine and rhodanine derivatives as hiv-1 and jsp-1 inhibitors
GB2533925A (en) * 2014-12-31 2016-07-13 Univ Bath Antimicrobial compounds, compositions and methods
SG11202103984WA (en) 2018-10-23 2021-05-28 Japan Science & Tech Agency PPARd activator

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635956A (en) * 1968-03-01 1972-01-18 Squibb & Sons Inc Benzothiazines related compounds derivatives and salts thereof
US3725403A (en) * 1970-10-20 1973-04-03 Squibb & Sons Inc Benzothiazine derivatives
JPS5547006B2 (cs) * 1973-04-04 1980-11-27
FR2588868B1 (fr) * 1985-10-21 1988-11-10 Negma Laboratoires Acyl-7 benzoxazinones et leurs derives, procede pour les obtenir et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0233728A1 (en) * 1986-02-11 1987-08-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,4-Benzoxazine derivatives their production and use
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
AU5404790A (en) * 1989-04-26 1990-11-16 Upjohn Company, The Antibacterial pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazinone agents
FI96313C (fi) * 1990-11-28 1996-06-10 Daiichi Seiyaku Co Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ja optisesti aktiivisten 10-(3-amino-4,4-dialkyyli-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi
DE4304806A1 (de) * 1993-02-17 1994-08-18 Kali Chemie Pharma Gmbh 5-Phenyl-pyrrolo-1,4-benzoxazin- und -thiazin-Derivate sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2714381B1 (fr) * 1993-12-29 1996-02-02 Pharmascience Lab Dérivés de la benzoxazine, leurs procédés d'obtention et leur utilisation en tant que médicaments .

Also Published As

Publication number Publication date
AU720743B2 (en) 2000-06-08
ES2188795T3 (es) 2003-07-01
IL124337A (en) 2001-08-08
DE69625515D1 (de) 2003-01-30
US5854242A (en) 1998-12-29
AU7451996A (en) 1997-05-29
ZA969326B (en) 1998-05-06
ATE229944T1 (de) 2003-01-15
EP0869949B1 (en) 2002-12-18
SK285388B6 (sk) 2006-12-07
SK283888B6 (sk) 2004-04-06
US5696117A (en) 1997-12-09
PL326704A1 (en) 1998-10-26
SK59798A3 (en) 1999-09-10
DE69625515T2 (de) 2003-05-15
EP0869949A1 (en) 1998-10-14
NO311026B1 (no) 2001-10-01
PL189987B1 (pl) 2005-10-31
RU2191179C2 (ru) 2002-10-20
BR9611400A (pt) 1999-08-31
DK0869949T3 (da) 2003-03-31
JP2000500134A (ja) 2000-01-11
NO982071D0 (no) 1998-05-06
TW536537B (en) 2003-06-11
MY128650A (en) 2007-02-28
HUP9901184A2 (hu) 1999-10-28
MX9803650A (es) 1998-11-30
NZ321251A (en) 1999-10-28
KR100503910B1 (ko) 2005-12-29
IL124337A0 (en) 1998-12-06
HUP9901184A3 (en) 2001-11-28
WO1997017333A1 (en) 1997-05-15
KR19990067395A (ko) 1999-08-16
AR004706A1 (es) 1999-03-10
NO982071L (no) 1998-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ137998A3 (cs) Benzoxaziny a způsob jejich výroby
US5707990A (en) 2-substituted amino and thio alkyl benzoxazine antimicrobial agents
Zhang et al. Synthesis of novel sulfonamide azoles via C–N cleavage of sulfonamides by azole ring and relational antimicrobial study
US5773469A (en) Diaryl antimicrobial agents
US20040242871A1 (en) Novel arylheteroalkylamine derivatives
JP2003523988A (ja) フェニルヘテロアルキルアミン誘導体の新規なる使用
IE861724L (en) Isoxazole and furan derivatives
KR20110050615A (ko) 항종양 활성을 가지는 ｈｓｐ90 조절성 5-페닐-이속사졸-3-카르복사미드
AU784314B2 (en) Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxyphenyl oxazolidinones as antibacterials
Sayyed et al. Synthesis of some new 2, 3-diaryl-1, 3-thiazolidin-4-ones as antibacterial agents
WO2010137620A1 (ja) フェノキシエチルアミン誘導体
EP2955174A1 (en) Derivative of homoserine lactone, and preparation method and use thereof
Mayekar et al. Synthesis and antimicrobial study of new 8-bromo-1, 3-diaryl-2, 3-dihydro-1H-naphtho [1, 2e][1, 3] oxazines
CA2236928A1 (en) Benzoxazine antimicrobial agents
CN115151538A (zh) 新的大环化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
JP2003523995A (ja) フェニルヘテロアルキルアミン誘導体の新規なる使用
CN109528716B (zh) 含羧甲基罗丹宁结构的查尔酮类化合物的应用
Shaaban et al. Synthesis and antibacterial activity of novel quinoxalinone derivatives
JP3573364B2 (ja) 新規なｎ−（２−シンナミルアミノエチル）ナフタレンスルフォンアミド誘導体
WO1997048676A1 (en) Triphenylalkyl antimicrobial agents
Silva et al. Full Text HTML
US20090048240A1 (en) Antibacterial Agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic