CN87107149A - 7-[(间位取代的)苯基甘氨酸]1-碳代-1-去硫头孢菌素 - Google Patents
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Abstract
式I化合物和它们的可作药用的盐是很有价值的抗生素，式中R1是C1至C4烷基。
Description
本发明讲的是新的具有改进治疗性能的β-内酰胺抗生素。
美国专利第4，335，211号说明书中描述了一类在经典的头孢菌素分子中通常被硫占据的位置上有一亚甲基的β-内酰胺抗菌素。尽管在合成上存在着相当大的困难，然而由于它们的药理性质，目前对这种“碳代头孢菌素”仍有着极大的兴趣。上述美国专利的中心是关于生产旋光纯未取代的和对-羟基苯甘氨酰衍生物的一种酶方法，然而也附带谈到了用甲磺酰胺基取代苯甘氨酰基的可能性。
出人意料地现已发现在这种类型化合物中，在间位上发生苯甘氨酰基的取代产生了引人注目的改良的药理性质。
这样，根据本发明提供了式Ⅰ的化合物，
（式中R1为C1至C4的烷基）或其一种可作药用的盐。
术语“C1至C4烷基”的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及叔丁基。但这一组中的较简单的成员，换言之即甲基和乙基类似物表现出特别有前途。这样，甲基和乙基类似物（即R1为甲基和乙基）显示出卓越的抗菌活性与非常有利的药物代谢动力学性质的极好结合。这些优越的性质将以后结合说明书表1和表2进行讨论。
本发明的两个较好的化合物是：
7β-〔2′-（R）-2′-（间-（甲基磺酰胺基）苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸和
7β-〔2′-（R）-2′-（间-（乙基磺酰胺基）苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸。
术语“可作药用的盐”是指在式1化合物的4位上的羧基和/或2′位上的氨基通过标准的酸碱反应生成的盐。羧酸盐可在4位上的羧基负离子和一正的反离子间生成。反离子最好是选自碱金属和碱土金属（象锂、钠、钾、钡和钙）;铵;有机正离子（例如二苄基铵、苄铵、2-羟乙基铵、双（2-羟乙基）铵、苯基乙基苄铵、二苄亚乙基二铵及同类正离子）。以上术语所包含的其它正离子包括质子化形式的普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺及质子化形式的碱性氨基酸、象甘氨酸、乌氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸之类。
术语“盐”还包括碱性基团（例如（2′）氨基）与有机或无机酸通过标准的酸碱反应形成的盐。这种酸包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、4，4′-亚甲基双（3-羟基-2-萘甲酸）（pamoic acid）、粘酸、D-谷氨酸、d-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸及类似的酸。
那些熟练的技术人员将会立即明白，本发明的化合物由于有2′-氨基和4-羧基而可以以内盐（“两性离子”）的形式存在。式Ⅰ化合物的这种两性离子构成本发明的一部分。
式Ⅰ化合物也可以作为溶剂化物和水合物存在。例如，这些化合物可以与水合作用的水一起，或是与一个或许多或其任何部分的母液溶剂分子一起结晶。本发明包括了这种化合物的溶剂化物和水合物。
本发明进一步提供了一种药物制剂，包括式Ⅰ化合物或它的一种可作药用的盐以及可作药用的载体。
在谈到口服制剂时（例如片剂和胶囊），术语“可作药用的载体”包括一般的赋形剂，象粘合剂（例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍糖、聚乙烯吡咯烷、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖及淀粉）、填料和载体（例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岺土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠、藻酸）、崩解剂（例如croscarmellose sodium、微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉乙醇酸钠、藻酸）和可变化的湿润剂（例如十二烷基硫酸钠），以及润滑剂（如硬脂酸镁和其它硬脂酸金属盐、硬脂酸、硅氧烷流体、滑石、蜡、油及胶体二氧化硅）。诸如薄荷、冬青油、樱桃调味香料等的调味剂也可以用。加入着色剂使剂型在外观上更具有美感或有助于识别产品将是值得的。片剂也可用本领域中熟知的方法包膜。
本发明的药物制剂也可以是口服液体制剂的形式。这种制剂可以是（a）水或油的悬浮体、溶液、乳剂或浆体，或（b）使用前用水或其它适宜的调料重新配制的干粉。当与这种口服液体制剂一起使用时，“可作药用的载体”这一术语包括常规的添加剂，诸如悬浮剂（例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或象杏仁油、精馏的椰子油之类的氢化食用油、油状脂、丙二醇或乙醇）和象对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸之类的防腐剂。
根据本发明更为满意的是那些适于口服的药物制剂。
药物也可用于静脉注射（IV）。具体地说，水溶型的抗生素化合物可以溶于一种平常用的静脉用流体并经输注给药。当与静脉注射用的药剂结合使用时，术语“可作药用的载体”包括象生理食盐水、林格尔溶液或5%葡萄糖溶液。
为肌内注射用，可以将抗菌素化合物的一种适宜的盐型（例如盐酸化物或钠盐）与可作药用的载体配制成无菌制剂。这种无菌制剂的实例是将一种合适的盐型溶于一种药用稀释剂（例如注射用水、生理食盐水、5%葡萄糖溶液）里，或悬浮在含水基质或可作药用的油中（例如象油酸乙酯之类的长链脂肪酸酯）。
局部用的制剂可用诸如亲水或憎水基质的“可作药用的载体”配制，这种基质包括油膏、乳化剂或洗剂。
抗菌素化合物的兽用药物制剂可用家畜喂食或饮水的方式给药。或者，化合物可以用一种“可作药用的载体”（例如长期释放或快速释放基质）配制成乳房内制剂。
式Ⅰ化合物也可以配制成单位剂型的无菌小药瓶、相互隔开的无菌塑料小囊或无菌密封安瓿的形式。式Ⅰ化合物（或相应的可作药用的盐）可以是干粉或晶体或者冻干型。每单位剂量的抗菌素化合物的量可在约100毫克至10克之间变动。
式Ⅰ化合物的治疗有效量通常每次为每公斤体重由约2.5毫克至50毫克化合物。成年人通常总量为每天约0.25毫克至12克。
式Ⅰ化合物用于治疗或控制温血动物中革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起的疾病。这个方法包括对传染寄主给予治疗有效量的抗菌素化合物。
在实施这一方法时，抗菌素化合物可以每天一次给药或多次给药。治疗安排可以要求在加长的时间内给药，例如几天或2至3周。每次给药量或给药总量决定于传染病的性质和严重性、病人的年龄和一般健康状况以及病人和传染病中的微生物对式Ⅰ化合物的耐药量这些因素。
选择的式Ⅰ化合物和作为对照的具有类似结构的化合物的抗菌活性以下列体外试验数据说明。表Ⅰ中列出了化合物对广范围的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的最小抑制浓度（MIC）。MIC值是用标准的琼脂稀释试验法得到的。鉴于申请化合物的高度的溶液稳定性，它们的卓越的体外试验活性特别令人惊异。一种β-内酰胺化合物的高度的溶液稳定性直到现在还被当作指示β-内酰胺的低酰化能力以及这种化合物的低抗菌活性。
本发明的甲基化合物的邻位类似物的抗菌活性，作为化合物3列于表1中。特别要注意R1取代基的位置使这类化合物的抗菌活性有巨大的差别。
表Ⅰ
所选择的化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性
细菌的对照体外试验抗菌活性
试验微生物＊试验化合物5
最小抑制浓度（微克/毫升）
1 2 3
金黄色葡萄球菌X1.1 1 2 64
金黄色葡萄球菌V4144 8 128
金黄色葡萄球菌S13E1，42 2 64
表皮葡萄球菌EPI134 8 128
表皮葡萄球菌EPI232 4 128
酿脓链球菌C203 0.25 0.25 16
肺炎链球菌派克I 1 2 64
流感嗜血杆菌C.L. 2 2 16
大肠埃希氏杆菌N10 0.5 2 128
大肠埃希氏杆菌EC14 0.25 0.25 64
大肠埃希氏杆菌TEM10.25 0.25 64
肺炎克雷伯氏菌X26 0.25 0.25 32
肺炎克雷伯氏菌X68 0.25 0.5 64
产气肠杆菌C32 2 4 128+
产气肠杆菌B17 1 2 128+
阴沟肠杆菌EB5 4 8 128+
伤寒沙门氏菌X514 0.5 2 128
续表Ⅰ
试验微生物＊试验化合物5
最小抑制浓度（微克/毫升）
1 2 3
伤寒沙门氏菌1335 0.5 2 128
宋内氏志贺氏菌N9 0.5 2 128
＊试验微生物名称后边的数字和字母指的是菌株。
1β-内酰胺酶制造者
3抗二甲氧基苯青霉素
4抗青霉素G
5试验化合物是按以下编为1，2和3号的。
1、7-（R）-〔2′-（R）-2′-氨基-2′-（间-（甲基磺酰胺基）苯基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐。
2、7-（R）-〔2′-（R）-2′-氨基-2′-（间-（乙基磺酰胺基）苯基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐。
3、7-（R）-〔2′-（R）-2′-氨基-2′-（邻-（甲基磺酰胺基）苯基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐。
本发明化合物的另一特征是在象鼠类这样的试验动物中表现出优良的体内血液中浓度。例如，本发明化合物的优良的体内试验药物代谢动力学列于下面表Ⅱ中。这个表中，列出了式1的甲基和乙基化合物连同三个其它的对照化合物在鼠体静脉内的药物代谢动力学。（三个对照化合物是式Ⅰ的甲基化合物的对位异构体，以及式1化合物的未取代的苯甘氨酰类似物和对-羟苯基甘氨酰类似物。未取代的苯基甘氨酰类似物和对-羟苯基甘氨酰类似物在美国专利第4，335，211中是作为实例阐述的。）。试验是用本技术领域中熟知的方法进行的。（例如见Frank C.Tinsley等，J.Appl.Physiol.：Resp-irat.Environ.Exercise Physiol.（54/5）：1422-1426（1983）。
雄性Sprague-Dawley鼠按20毫克/公斤的剂量由静脉注射给药。给药的化合物在血浆中的浓度是用大肠埃希氏菌菌株通过生物测定法进行监测的。由model-independent分析得来的生物测定结果列于下边：
表Ⅱ
在Ⅳ给药的鼠体内血浆参数
试验化合物a动物/时点 AUCb半存留期
（分）
1 5 28.5 334
2 6 119 317
3 5 18 33
4 6 12 41
5 6 20 39
a试验化合物按下面编为1，2，3，4和5号：
1、7-（R）-〔2′-（R）-2′-氨基-2′-（间-（乙基磺酰胺基）苯基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐。
2、7-（R）-〔2′-（R）-2′-氨基-2′-（间-（甲基磺酰胺基）苯基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐。
3、7-（R）-〔2′-（R）-2′-氨基-2′-（对-（甲基磺酰胺基）苯基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐。
4、7-（R）-〔2′-（R）-2′-氨基-2′-苯基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐。
5、7-（R）-〔2′-（R）-2′-氨基-2′-（对-羟苯基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐。
bAUC＝曲线下面积
本发明化合物的卓越活性和药物代谢动力学的大致情况使它们可用于治疗或预防革兰氏阳性和革兰氏阴性及抗酸细菌对温血动物引起的感染。
抗菌化合物可以口服给药、非肠道给药（例如静脉、肌内或皮下的），或作为局部用的药膏或溶液。口服给药最好。
本发明进一步提供了一种制备式Ⅰ化合物或其可作药用的盐的方法，包括：
（a）由式Ⅱ化合物去掉氨基和/或羧基保护基
式中Q为氢或-氨基保护基，Q2为氢或-羧基保护基，规定不能Q和Q2都是氢;
（b）式Ⅲ化合物的酰化
其中Q2如上限定，在Q2不是氢时，去掉所带的羧基保护基和所有的氨基保护基;或
（c）式Ⅱ的外消旋化合物的拆分，其中Q和Q2为氢。
式Ⅱ的羧基保护基Q2为通常的羧基保护基，最好是没有空间阻碍。这种基团的例子有苄基和取代的苄基（例如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、4-甲基苄基、3，5-二甲基苄基及4-氯代苄基）、甲硅烷基（例如三烷基硅基（三甲基硅基））以及卤代烷基（例如2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三溴乙基和2-碘代乙基）。最好的酯基是苄基酯或取代的苄基酯。
用酰基侧链酰化式Ⅲ的7β-氨基核化合物类似于酰化6-氨基青霉烷酸、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸及7-氨基头孢烷酸的方法。
通常，酰化反应可由下式的酰化剂来实现。
其中R1为C1至C4烷基，Q为氢或者更为满意的为-氨基保护基，L为-好的离去基团（例如氯、溴或-活化酯）。未保护的酰化剂也可以以酸加成盐的形式使用，例如盐酸盐。基团L可以由游离酸不经分离形成。酰化反应通常是在非质子传递有机溶剂中于约15℃至50℃下进行的。合适的溶剂包括二氯甲烷。
一种方法是在一酸净化剂存在下使7β-氨基核与-酰氯或酰溴简单地混合。酰氯或酰溴可在原容器中生成。另一方法是把7β-氨基核与侧链的游离羧酸（或它的酸性盐）和缩合剂混合。适宜的缩合剂有N，N′-二取代的碳化二亚胺、诸如N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二（正丙基）碳化二亚胺、N，N′-二（异丙基）碳化二亚胺、N，N′-二烯丙基碳化二亚胺、N，N′-双（对-二甲胺基苯基）碳化二亚胺、N-乙基-N′-（4″-乙基吗啉基）碳化二亚胺等。其它一些适宜的碳化二亚胺缩合剂已被Sheehan在美国专利第2，938，892号和Hofmann等人在美国专利第3，065，224号中公开。唑类（azolides）象N，N′-羰基二咪唑和N，N′-亚硫酰基二咪唑等也可用作缩合剂。象三氯氧磷、烷氧基乙炔及2-卤代吡啶鎓盐（例如碘化甲基2-氯代吡啶鎓、碘化甲基2-氟代吡啶鎓）之类的脱水剂也可用于游离酸或其酸性盐与7β-氨基核的偶联。
另一种酰化法需要首先将酰基侧链的游离羧酸（或相应的盐）转化成相应的活化酯衍生物，然后再用它来酰化核。活化酯衍生物是用基团（例如对-硝基酚、2，4-二硝基酚、三氯酚、五氯酚、2-氯-4，6-二甲氧基三氮烯、N-氯代琥珀酰亚胺、N-氯代马来酰亚胺、N-氯代邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑或1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑）酯化游离酸生成的。活化酯衍生物也可以是由诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基、三氯甲基羰基和异丁-2-基羰基等基团与酰基侧链羧酸形成的混合酸酐。混合酸酐是通过酰化酰基侧链的羧酸合成的。
或7β-氨基核可用酰基侧链的N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉（EEDQ）衍生物进行酰化。通常，酰基侧链的游离酸与EEDQ是在惰性的极性有机溶剂中（例如四氢呋喃、乙腈等）中反应的。所得到的EEDQ衍生物不经分离即可用于酰化7β-氨基核。
另一酰化7β-氨基化合物的方法需要用酶助法，该法在美国专利第4，335，211中描述。
一种更为满意的酰化方法包括把式Ⅲ化合物的盐酸盐悬浮在二氯甲烷中，加入N-甲基吗啉和氨基保护的侧链（作为游离酸）并冷却此溶液。加入吡啶和磷酰氯以在原容器中产生侧链形式的酰氯。反应物在室温下搅拌至反应基本完全并以常规法分出酰化的核产物。
氨基和羧基保护基可用本技术领域中熟知的方法去掉。去掉这两种保护基的条件的例子可分别在标准著作中找到，例如E.Haslam，“有机化学中的保护基”（Protective Groups in Organ-ic Chemistry），J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第2和第5章及T.W.Greene，“有机合成中的保护基”（Protective Groups in Orga-nic Synthesis），John Wiley and Sons，New York，N.Y.1981，第5和7章。
去掉氨基保护基和羧基保护基的方法的例子也可在实验章节中找到。例如叔丁氧羰基氨基保护基是用三氟乙酸去掉的，对硝基苄基羧基保护基是用氢解去掉的。
式Ⅱ化合物的外消旋混合物的拆分也可用常规方法完成。
式Ⅱ化合物是新的并由本发明进一步提供。
式Ⅲ的7β-氨基-3-氯-1-碳代-1-去硫头孢烯化合物可由相应的3-羟基化合物按照下面方案1中的方法合成。
方案1
上面方案1中Q2为-羧基保护基，A′为-氨基保护基或酰基。
上面方案1中第一个反应（式Ⅲb→式Ⅲa）代表的3-羟基的磺酰化可在惰性溶剂中有叔胺存在时于约0℃至35℃间进行。适用的胺包括三乙胺、三（正丁）胺、吡啶、叔丁基二乙胺、二（异丙基）乙胺等胺类。有位阻的三烷基胺更好些。酰化剂可以是三氟甲磺酸酐（triflic anhydride）、三氟甲磺酰氯（triflic chlo-ride）或三氟甲磺酸的其它适宜的酸性衍生物。此方法中所用的惰性溶剂有卤代烃类（象氯仿、二氯甲烷、三氯乙烷等）、象四氢呋喃一类的醚类溶剂、象乙酸乙酯一类的酯、或象乙腈一类的其它惰性溶剂（例如见欧洲专利第211，540号）。
三氟甲磺酸酯（式Ⅲa）可用常规的分离方法从反应混合物中回收，例如通过萃取。
酰化过程中，侧链基团A′中也能被酰化的所有活泼基团都应予以保护。例如，所有氨基取代基都要用常规的氨基保护基进行保护，以免在与期望的磺酰化反应的竞争中生成酰胺。
在前面的反应方案1中第二步的氯化反应（式Ⅲa→式ⅡA），可在温度范围大约为60～95℃利用氯化锂在非质子传递溶剂中进行。
能够用于氯化反应的非质子传递极性溶剂有N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈及其它类似的溶剂。二甲基甲酰胺更为可取。
反应最好是在约75℃至85℃的温度内用比计算量过量的氯化锂进行。
Q2上更为满意的羧基保护基是苄基或取代的苄基。
氯化反应完成后，3-卤代-1-碳代-3头孢烯羧酸酯可用常规的分离方法由反应混合物中回收并用色谱法纯化。
同反应方案1中第一个反应一样，起始物中存在的所有氨基在氯化反应中都应事先保护。在反应的一个实例中将7β-苯氧乙酰胺基-3-三氟甲基磺酰氧基-1-碳代-1-去硫头孢烯-4-甲酸苄酯溶于二甲基甲酰胺中并加入过量的（例如过量3-4摩尔）氯化锂。溶液在约80℃下搅拌5至6小时。氯化反应的进行情况可周期性地取出少量反应混合物用薄层层析跟踪。反应完成后，混合物用与水不混溶的有机溶剂稀释，水洗，干燥，蒸发。粗产品（7β-苯氧乙酰胺基-3-氯-1-碳代-1-去硫头孢烯-4-甲酸苄酯）用色谱法（例如通过硅胶）进行纯化。
上面方案1中的末一步反应是本技术领域中熟知的反应，它可以是氨基的去保护基或由部分式子A′-NH-所代表的酰胺基的断链（化合物ⅡA→化合物Ⅲ）。去氨基保护基在前面提到的关于式Ⅲ化合物的酰化及随后的去保护基的参考文献中都讲了。
7-（酰胺基）侧链的酰胺键的断裂方法是本技术领域中熟知的。美国专利第3，507，862号作为实例阐明的一个方法是用亚硝酰氯。另一方法是在碱存在下（最好是含氮的有机碱）使用五氯化磷。后一种方法在例如美国专利第3，549，628、美国专利第3，679，515和美国专利第3，868，368中都描述了。
如在美国专利4211702号所述，在上述五氯化磷方法的一种改进办法中可使用亚磷酸三苯酯一氯动力学试剂。在美国专利第4，226，986号中陈述的类似的条件下，过量的（2至3当量）这种试剂既可用于7-酰胺基的断裂，也可用于1-碳代-1-去硫头孢烯-3-烯醇的3-羟基（例如上述式Ⅲb的化合物）的氯化。
合成式Ⅲ的7-氨基化合物的另一方法是在英国专利第2，041，923A号说明书及其等同专利（例如欧洲专利第14，475A号说明书）所论述的方法。它一般需要将一个苯硫酚加到3-氢-1-碳代-1-去硫头孢烯-4-甲酸7-叠氮酯化合物上。所产生的3-硫代-3，4-饱和化合物被氧化成相应的3-亚砜化合物。3-亚砜化合物经氯化，生成物3-亚砜-3-氯代化合物用碱处理（消除亚砜）得到3-氯-3-头孢烯化合物。
图解1中的3-羟基起始物（式Ⅲb）可按美国专利第4，665，171号说明书或欧洲专利第209，352号说明书中所描述的方法制成（有关论述还可见D.A.Evans等，Tetrahedron Lette-rs，26卷，第3783-3786和3787-3790页（1985））。
这一方法在欧洲专利211，540和D.A.Evans等，Tetr-ahedron Letters，26，第3787-3790（1985）中有进一步的描述。
第二种制备3-羟基1-碳代-1-去硫头孢菌素的方法在M.Hatanaka等，Tet.Letters，24，第4837-4838（1983）中作了描述。此法与Evans法的相似之处在于β-内酰胺环首先是通过2+2环加成生成的。但是，Hatanaka等人利用连接在1位氮上的乙酸酯形成六员环，氮原子在Dieckmann缩合一步中是作为亲核试剂的。
在下面的制备和实例中，术语核磁共振谱、高效液相层析、场解吸质谱、快速原子轰击质谱及比旋度分别缩写为n.m.r.，HPLC，f.d.m.s.f.a.b.m.s.及o.r.。
在n.m.r.谱中使用了下列缩写词：“S”为单峰，“d”为双重峰，“dd”为双重峰的双重峰，“t”为三重峰，“g”为四重峰，“M”代表多重峰，“DMSO-d6”为全部质子被氘代的二甲亚砜。
n.m.r.谱是用Varian联社EM-390 90MHz核磁共振仪、Jeol FX-90Q 90MHz核磁共振仪、Jeol FX-90Q 90MHz核磁共振仪、Bruke公司270MHz或500MHz核磁共振仪以及通用电气公司QE-300 300MHz核磁共振仪得到的。化学位移以δ值（用四甲基硅为内标低场百万分之几）表示。
制备例1
间-（甲磺酰胺基）苯甲醛
将间-氨基苯甲醛聚合物（1210克，10.0摩尔）、四氢呋喃（12，000毫升）和水（495毫升）混合并在室温下搅拌过夜。生成的淤浆冷却到约5℃至10℃并加入吡啶（1580克，20摩尔）。反应液大约保持在10℃时滴入甲基磺酰氯（2290克，20摩尔）。反应物在冰浴上搅拌过夜，在此期间浴中冰融化，反应温度升至约15°至20℃。将四氢呋喃于减压下蒸去，余物中加入1N盐酸（6升）。得到的浆状物于室温下搅拌约8小时。浆中的橙色细粒状物过滤收集，水洗（约6升），在40℃下干燥48小时得1833克物料。取940克这种物料，以含有炭黑和碳酸钠的乙酸乙酯混合物重结晶，由此溶液中得到的两批晶体共874克间-（甲磺酰胺基）苯甲醛：n.m.r.（360MHz、DMSO-d6）：δ3.05（S，3），7.5-7.9（m，4）.9.9（S，1），10.1（S，1）。
制备例2
D，L-2-氨基-2-（间-（甲基磺酰胺基）苯基）乙腈
将浓氨氧化铵（43毫升）冷至10℃。加入氰化钠（5.4克，110毫摩尔）、氯化铵（5.5克，102毫摩尔）及间-甲磺酰胺基苯甲醛（10.0克，50毫摩尔），所形成的溶液于10°至15℃下搅拌4小时，于15℃下减压除去过量的氨，加入浓盐酸将余物的pH调至7.0。生成的溶液用乙酸乙酯萃取（6次），合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗（2次），以硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发得到10.6克94%棕色油状的D，L-2-氨基-2-（间-（甲磺酰胺基）苯基）乙腈：n.m.r.（DMSO-d6，90MHz）：δ3.0（S，3），5.0（S，1），7.2-7.6（m，4）。
制备例3
2-（R）-2-氨基-2-（间-（甲磺酰胺基）苯基）乙腈，L-酒石酸盐，醋酸溶剂化物，
L-（+）-酒石酸（8.25克，55毫摩尔）溶于乙酸（90%），加热使之成溶液，将此溶液加至D，L-2-氨基-2-（（间-甲磺酰胺基）苯基）乙腈（10.6克，47毫摩尔）中，将生成的溶液慢慢冷却。慢慢加入乙酸乙酯（25毫升），所得到的沉淀于室温下搅拌过夜，过滤，收集的沉淀用醋酸和乙酸乙酯洗涤，然后在36℃的真空下干燥，得到5克49%的2-（R）-2-氨基-2-（间-（甲磺酰胺基）苯基）乙腈，酒石酸盐，醋酸溶剂化物：n.m.r.：（D2O/DCl，90MHz）：δ2.1（S，1），3.2（S，3），4.8（S，1），5.8（S，1），7.3-7.7（m，4），O.r.〔α〕25° D＝+27.66°（1NHCl，C1）。
制备例4
2-（R）-2-氨基-2-（间-（甲磺酰胺基）苯基）乙酸，盐酸盐
2-（R）-2-氨基-2-（间-（甲磺酰胺基）苯基）乙腈，L-酒石酸盐，醋酸溶剂化物（18克，48毫摩尔）溶于6N盐酸（200毫升）迴流加热约6小时。减压下除去过量盐酸，加入炭黑并将悬浮液通过一过滤槽进行过滤，加入5N氢氧化钠溶液将滤液的pH调至5.0。滤液就地用于制备例5。
制备例5
2-（R）-（N-叔丁氧碳基氨基）-2-（间-甲磺酰胺基苯基）乙酸
加入5N氢氧化钠溶液将前边制备例4得到的溶液的pH调至9，先后加入四氢呋喃（300毫升）和di（t-butyl dicarbonate）（15.7克，72毫摩尔），加入5N NaOH溶液把pH重新调至9.0。将溶液在室温下搅拌48小时，然后在减压下除去四氢呋喃，生成的浓缩物用乙醚洗涤（2次），水层中加入6N盐酸将其pH调至2。酸化的水层用乙酸乙酯提取（4次），合并乙酸乙酯层，以硫酸镁干燥，过滤，于真空下蒸发得11克泡沫状物。将其在制备量的高压液相层析的硅胶柱上进行层析，以甲苯对50%乙酸乙酯/甲苯进行梯度洗脱，得6.85克41%的R∶S（84∶16）的2-（R）-（N-叔丁氧羰基胺基）-2-（间-（甲磺酰胺基）苯基）乙酸的混合物;n.m.r.（300MHz，CDCl3）：δ1.3（S，9），5.1（d，1），5.3（d，1），7.1-7.5（m，4），7.9（d，1）;O.r.＝〔α〕25° D＝-74.4°（甲醇，C1）。
制备例6
7β-氨基-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸对-硝基苄基酯盐酸盐
在氮气氛下，将7β-〔苯氧乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯-4-甲酸对-硝基苄酯（770毫克、1.58毫摩尔）（见实例5，欧洲专利第211，540号）溶于二氯甲烷中（15毫升）。然后先后加入吡啶（160微升，1.98毫摩尔）和五氯化磷（380毫克，1.82毫摩尔），将反应液于室温及氮气氛下搅拌4小时。加入异丁醇（1.1毫升，11.85毫摩尔），将溶液搅拌至产生晶体。以外加冰浴将混合物冷至0°至5℃间再搅拌1小时。过滤收集结晶，以冷二氯甲烷洗涤，室温下真空干燥过夜，得568毫克，93%产率的标题产物。
制备例7
7β-〔2′-（R）-2′-（间-甲磺酰胺基苯基）-2′-（N-叔丁氧羰基胺基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸对-硝基苄酯
将7β-氨基-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸对-硝基苄酯盐酸盐（194毫克，0.5毫摩尔）悬浮在二氯甲烷（3.5毫升）中，然后加入N-甲基吗啉（55.5微升）。加入2-（R）-2-〔（间-甲磺酰胺基）苯基〕-2-（N-叔丁氧羰基胺基）乙酸（172毫克，0.5毫摩尔）并将溶液冷至0℃，再先后加入吡啶（170微升，2.1毫摩尔）和五氯化磷（79.1微升，0.85毫摩尔）并将溶液于约0°至5℃搅拌2小时。加入1N盐酸（10毫升）并在减压下除去二氯甲烷。加入乙酸乙酯（50毫升），溶液先后用1N盐酸（2次）和盐水洗，以硫酸镁干燥，过滤，真空下蒸发得245毫克泡沫状物，将其在硅胶柱的HPLC上进行层析，以乙酸乙酯/己烷/异丙醇（48%/48%/4%）的混合物洗脱，得165毫克49%的7β-〔2′-（R）-2′-（间-甲磺酰胺基苯基）-2′-（N-叔丁氧羰基胺基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸对-硝基苄酯：n.m.r.（300MHz，CDCL3）：δ1.4（S，9），1.6-1.9（m，2），2.5-2.8（m，2），3.0（S，3），3.8-4.0（m，1），5.2（d，1），5.4（q，2），5.9（q，1），7.1-7.4（m，4），7.6（d，2），8.2（d，2）。
制备例8
7β-〔2′-（R）-2′-（间-甲磺酰胺基苯基）-2′-（N-叔丁氧羰基胺基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸
将5%的钯炭（150毫克）用乙醇湿润，再加入7β-〔2′-（R）-2′-（间-甲磺酰胺基苯基）-2-（N-叔丁氧羰基氨基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸对-硝基苄酯（300毫克，0.44毫摩尔）（溶于最小量的乙酸乙酯）。得到的悬浮液在40磅/平方英寸的氢气压力下氢化20分钟。过滤悬浮液，再用1N盐酸洗（3次），盐水洗（2次），以硫酸镁干燥，过滤，真空下蒸发成固体。将固体在乙醚中搅拌48小时，过滤收集并在真空下干燥。固体以乙醚重结晶，与乙醚一起研磨，过滤，再于真空下干燥，得50毫克62%的7β-〔2-（R）-2-（间-甲磺酰胺基苯基）-2-〔N-（叔丁氧羰基胺基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸：f.a.m.s.：M++1＝543。
实例1
7β-〔2′-（R）-2′-（间-甲磺酰胺基苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸三氟乙酸盐
将三氟乙酸（约10毫升）冷至约0℃，加入7β-〔2′-（R）-2′-（间-甲磺酰胺基苯基）-2′-〔N-（叔丁氧羰基胺基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸（397毫克0.73毫摩尔），将所得溶液于约0℃下搅拌20分钟，再热至室温。真空下蒸去溶剂得到一油。将该油与乙醚混合，所得固体与乙醚研磨90分钟。过滤混合物，将固体于真空下干燥，得392毫克，96%的7β-〔2′-（R）-2′-（间-甲磺酰胺基苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸三氟乙酸盐：n.m.r.（300MHz，DMSO-d6）：δ1.4（m，2），2.3-2.7（m，2），3.0（S，3），3.8（m，1），4.9（S，1），5.4（S，1），7.1-7.5（m，4），3.3（S，2）9.9（宽峰，1）。
实例2
7β-〔2′-（R）-2′-（间-（甲磺酰胺基）苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐
用制备量的HPLC在20μC18反相二氧化硅柱上对7β-〔2′-（R）-2′-（间-甲磺酰胺基苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸三氟乙酸盐进行层析，以5-15%乙腈/1%乙酸/水进行梯度洗脱，得73.6毫克的7β-〔2′-（R）-2′-（间-甲磺酰胺基苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐：n.m.r.（270MHz，DMSO-d6）δ1.48（m，2），2.33（m，2），2.99（S，3），3.73（m，1，J＝4.7，5.0，10.0Hz），4.64（S，1），5.26（d，1，J＝4.7Hz），7.1-7.4（m，4）。
制备例9
间-（乙基磺酰胺基）苯甲醛
将间-氨基苯甲醛（11.9克，0.1摩尔），乙腈（50毫升）和水（1毫升）混合，激烈搅拌，然后于冰浴上冷却。溶液中加入吡啶（16毫升，0.2摩尔），然后滴加乙基磺酰氯（25克，0.2摩尔）。将溶液室温下搅拌过夜，再于真空下浓缩，浓缩物中加入5%盐酸（200毫升）并将所得溶液搅拌1小时。以乙酸乙酯萃取溶液（2次，200毫升），合并乙酸乙酯萃取液，先用5%盐酸洗，再用盐水洗，萃取液以硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。浓缩物以四氯化碳处理。过滤收集生成的晶体，然后干燥，得78%，16.7克间-（乙基磺酰胺基）苯甲醛：n.m.r.（90MHz，DMSO-d6）：δ1.4（t，3），3.2（q，2），7.6（m，4），10.0（S，1），10.2（S，1）。
制备例10
D，L-2-氨基-2-（间-乙基磺酰胺基苯基）乙酸，盐酸盐
将氰化钠（12克，0.24摩尔）、氯化铵（13.2g，0.24摩尔）及氢氧化铵（20毫升，24克，0.11摩尔）混合，搅拌并冷却。将间-（乙基磺酰胺基）苯甲醛（24克）加至此混合物中，所得溶液于室温下搅拌过夜。将溶液倒至乙酸乙酯（200毫升）和水（600毫升）的混合液中并使之分层。水层用乙酸乙酯萃取（2次，200毫升）。合并乙酸乙酯萃取液，再用盐水和20%盐酸洗（4次，50毫升）。酸性水洗液合并，迴流3小时，加入浓盐酸（100毫升），所得溶液再迴流2小时。将溶液冷却然后于真空下蒸发成浆状的D，L-2-氨基-2-（间-乙基磺酰胺基苯基）乙酸。浆状物不经纯化用于制备例11中。
制备例11
D，L-2-（N-叔丁氧羰基胺基）-2-（间-乙基磺酰胺基苯基）乙酸
将D，L-2-氨基-2-（间-乙基磺酰胺基苯基）乙酸盐酸盐（来自制备例10的浆状物）溶于60∶40的乙腈∶水的混合液中（100毫升），于混合物中加入1N氢氧化钠溶液将pH调至8.0。加入二碳酸二叔丁酯（8.1克，1当量），将溶液于室温下搅拌72小时。间隔性地加入1N氢氧化钠溶液使反应液的pH保持在约8.0。真空下浓缩反应溶液，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液（100毫升）。用乙酸乙酯萃取该混合物，接着将乙酸乙酯层用碳酸氢钠的饱和水溶液洗。合并水层并再用乙酸乙酯提取一次。合并的水层加入新的乙酸乙酯分层，水层中加入20%盐酸调节pH至2.5，混合物再用乙酸乙酯萃取（2次，200毫升）。合并两次的乙酸乙酯洗液再用盐水洗用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到5.7克粗产品。粗产物以制备HPLC在硅胶柱上以甲苯对50%乙酸乙酯/甲苯进行梯度洗脱，得到1.8克D，L-2-（N-叔丁氧羰基胺基）-2-（间-乙基磺酰胺基苯基）乙酸：n.m.r.（90MHz，DMSO-d6）：δ1.18（t，3），1.38（S，9），3.08（q，2），5.02（d，1），7.18（m，4），7.5（d，1），9.8（S，1）。
制备例12
7β-〔2′-（R，S）-2′-（间-乙基磺酰胺基苯基）-2′-（N-叔丁氧羰基胺基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸对-硝基苄酯
将D，L-2-（叔丁氧羰基胺基）-2-（间-乙基磺酰胺基苯基））乙酸（1.2克，0.003摩尔）溶于二氯甲烷（20毫升）。将溶液在冰浴上冷却，然后加入2，4，6-氯二甲氧基三氮烯（580毫克）和N-甲基吗啉（333毫克）的二氯甲烷（10毫升）溶液。所得到的溶液在冰浴上搅拌将近40分钟。
将7β-氨基-3-氯-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸对-硝基苄酯（1.2克，0.003摩尔）悬浮在二氯甲烷中（15毫升），将此悬浮液在冰浴上冷却。加入三乙胺（0.42毫升，1当量）并将此溶液搅拌近5分钟。将此溶液加至来自上段的溶液中并将所得到的溶液在室温下搅拌45分钟，然后在真空下浓缩成油（1.78克）。将油在真空中蒸发成泡沫状的7β-〔2′-（R，S）-2′-（间-乙基磺酰胺基苯基）-2′-（N-叔丁氧羰基胺基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸对-硝基苄酯：f.d.m.S.：M++1＝691。
制备例13
7β-〔2′-（R，S）-2′-（间-乙基磺酰胺基苯基）-2′-（N-叔丁氧羰基胺基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸
将7β-〔2′-（R，S）-2′-（间-乙基磺酰胺基苯基）-2′-（N-叔丁氧羰基胺基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸对-硝基苄酯（600毫克，0.87毫摩尔）溶于乙酸乙酯（25毫升）和甲醇（5毫升）中，将5%的钯炭（300毫克）悬浮在乙醇（10毫升）、甲醇（2毫升）和乙酸乙酯（2毫升）中。将钯炭的混合物在40磅/平方英寸的氢气压力下保持10分钟。将对-硝基苄（PNB）酯的乙酸乙酯/甲醇溶液加至此浆中，将悬浮液于40磅/平方英寸的氢气压力下氢化2小时。过滤反应混合物，滤液在真空下浓缩得到520毫克泡沫状的7β-〔2′-（R，S）-2′-（间-乙基磺酰胺基苯基）-2′-（N-叔丁氧羰基胺基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸。
实例3
7β-〔2′-（R，S）-2′-（间-乙基磺酰胺基苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸三氟乙酸盐
室温下将7β-〔2′-（R，S）-2′-（间-乙基磺酰胺基苯基）-2′-（N-叔丁氧羰基胺基）乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸（520毫克）与三氟乙酸（15毫升）混合。将溶液放置10分钟，然后在真空下蒸发。加入乙醚（50毫升），将溶液搅拌并经声波处理以得到沉淀。过滤收集沉淀并在40℃于真空下干燥10分钟得到350毫克64.2%的7β-〔2′-（R，S）-2′-（间-乙基磺酰胺基苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸三氟乙酸盐。
实例4
7β-〔2′-（R）-2′-（间-乙基磺酰胺基苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐
将7β-〔2′-（R，S）-2′-（间-乙基磺酰胺基苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸三氟乙酸盐（165毫克）溶于水（1.5毫升）和几滴乙腈中。将溶液在分析量的HPLC的C18反相柱上以水对乙腈进行梯度洗脱。在这一体系上的几次分离得到10毫克7β-〔2′-（R）-2′-（间-乙基磺酰胺基苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐：n.m.r.（500MHz，DMSO-d6）：δ1.18（t，3），1.49/1.44（m，2），2.46/2.27（m，2），3.10（m，3），3.69（m，1），4.60（S，1），5.22（宽峰d，1，J＝4.55Hz），7.12，7.16，7.28，7.30（m，5）。
实例5
7β-（2′-（R）-2′-（间-（正丙基磺酰胺基）苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐
用类似于前边实例和制备的方法，得到约100毫克标题产物：n.m.r.（300MHz，DMSO-d6）δ：0.9（t），1.4（m），1.65（m），2.3（d），3.0（t），3.7（m），4.6（S），5.2（S），7.2（m），9.1（S）;f.a.b.m.S.：（M++1）＝471。
实例6
7β-〔2′-（R）-2′-（间-（异丙基磺酰胺基）苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸，两性离子盐
用类似于前边实例和制备的方法得到约1.58克，66%产率的间-异丙基磺酰胺基标题产物：n.m.r.（300MHz，DMSO-d6）δ：1.2（m），1.4（m），2.3（d），3.8（m），4.7（S），5.3（S），7.2（m），9.2（S）;f.a.b.m.s.：（M+1+）＝471;UV（EtOH）：λmax＝264nm;εmax＝10100。
Claims (4)
1、制备式1化合物或其可作药用的盐的方法
式中R1为C1至C4烷基，该方法包括
(A)从式Ⅱ的化合物上去掉氨基和/或羧基保护基：
式中Q为氢或一氨基保护基，Q2为氢或一羧基保护基，条件是Q和Q2不能都是氢；
(B)下式化合物的酰化
式中Q2如上面所限定，在Q2不是氢时去掉所带的羧基保护基和所有氨基保护基；或
(C)式Ⅱ化合物的外消旋混合物的拆分，这里Q和Q2都是氢。
2、根据权利要求1的制备其中所述的式Ⅰ化合物的方法，其中R1为甲基或乙基。
3、根据权利要求1制备7β-〔2′-（R）-2′-（间-（甲基磺酰胺基）苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸的一种方法。
4、根据权利要求1制备7β-〔2′-（R）-2′-（间-（乙基磺酰胺基）苯基）-2′-氨基乙酰胺基〕-3-氯-3-（1-碳代-1-去硫头孢烯）-4-甲酸的一种方法。
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