CN1918129B - 治疗剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物和制备此类化合物的方法，其在治疗肥胖、精神病和神经病性障碍中的应用，其治疗应用的方法和含有它们的药物组合物。

Description

治疗剂

发明领域

本发明涉及某些式I的化合物，制备此类化合物的方法，其在治疗肥胖、精神病和神经病性障碍中的应用，其治疗应用方法和含有它们的药物组合物。 

发明背景 

已知某些CB₁调节剂(称作拮抗剂或反向激动剂)能够有效治疗肥胖、精神病和神经病性障碍(WO01/70700 EP 658,546和EP 656,354)。然而，需要具有改进物理化学性质和/或DMPK性质和/或药效学性质的CB₁调节剂。 

具有抗炎活性的吡唑类公开在WO 95/15316、WO 96/38418、WO97/11704、WO99/64415、EP418845和WO 2004050632中。WO2004050632公开了[2-[4-[3-[(乙基甲基氨基)羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-N-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺，1-[[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌啶和[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。WO 2004050632中举例的所有化合物和其盐不包括在本发明保护化合物的范围内。 

1，5-二芳基吡唑-3-羧酰胺衍生物在US 5,624,941、WO 01/29007、WO 2004/052864、WO 03/020217、US 2004/0119972，Journal ofMedicinal Chemistry，46(4)，642-645 2003，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，14(10)，2393-2396 2004，Biochemical Pharmacology，60(9)，1315-1323 2000，Journal of Medicinal Chemistry，42(4)，769-7761999和美国专利申请公报US 2003199536中被公开具有CB₁调节活性。 

发明内容

本发明涉及式(I)的化合物 

及其药学可接受盐，其中 

R¹表示a)被一个或多个下列基团取代的C_1-3烷氧基i)氟ii)基团NR^cR^d，其中R^c和R^d独立地表示H，C_1-6烷基或C_1-6烷氧基羰基，条件是R^c和R^d之一不是H或iii)1，3-二氧杂环戊烷-2-基；b)R¹表示任选地被一个或多个下列基团取代的C_4-6烷氧基i)氟ii)基团NR^cR^d，其中R^c 和R^d独立地表示H，C_1-6烷基或C_2-6烷氧基羰基，条件是R^c和R^d之一不是H或iii)1，3-二氧杂环戊烷-2-基；c)式苯基(CH₂)_pO-的基团，其中p是1、2或3并且苯环任选地被1、2或3个Z表示的基团取代；d)R⁵S(O)₂O或R⁵S(O)₂NH，其中R⁵表示任选地被一个或多个氟取代的C_1-6烷基，或R⁵表示分别被1、2或3个Z表示的基团任选取代的苯基或杂芳基；e)式(R⁶)₃Si的基团，其中R⁶表示C_1-6烷基，其相同或不同或f)式R^bO(CO)O的基团，其中R^b表示任选地被一个或多个氟取代的C_1-6烷基； 

R^a表示卤素，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基； 

m是0，1，2或3； 

R²表示C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，羟基，硝基，氰基或卤素； 

n是0，1，2或3； 

R³表示a)基团X-Y-NR⁷R⁸，其中X是CO或SO₂，Y不存在或表示任选地被C_1-3烷基取代的NH；并且R⁷和R⁸独立地表示：被1、2或3个W表示的基团任选取代的C_1-6烷基； 

任选地被1、2或3个W表示的基团任选取代的(C_3-15环烷基)C_1-3亚烷基； 

-(CH₂)_r(苯基)_s，其中r是0，1，2，3或4，当r是0时s是1否则s是1 或2 

并且苯基独立任选地被1、2或3个Z表示的基团取代； 

含有一个氮并且任选地含有下列之一的饱和5-8员杂环基团：氧，硫或附加氮，其中该杂环基团任选地被一个或多个C_1-3烷基，羟基或苄基取代； 

-(CH₂)_tHet，其中t是0，1，2，3或4，和该亚烷基链任选地被一个或多个C_1-3烷基取代并且Het表示任选地被1、2或3个选自C_1-5烷基、C_1-5 烷氧基或卤素取代的芳香杂环，其中该烷基和烷氧基独立任选地被一个或多个氟取代； 

或R⁷表示H和R⁸定义如上； 

或R⁷和R⁸与其所连的氮原子一起表示饱和或部分不饱和5-8员杂环基团，该杂环基团含有一个氮和任选地含有下列之一：氧，硫或附加氮；其中该杂环基团任选地被一个或多个C_1-3烷基、羟基、氟或苄基取代；或b)噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，呋喃基或噁唑啉基，各自任选地被1、2或3个基团Z取代； 

R⁴表示H，卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基C_1-6 亚烷基，其中含有最多6个碳原子，各个基团任选地被一个或多个氟或氰基取代； 

Z表示C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲硫基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，硝基，氨基，一或二C_1-3烷基氨基，C_1-3烷基磺酰基，C_1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，一或二C_1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和 

W表示羟基，氟，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，氨基，一或二C_1-3烷基氨基，C_1-6烷氧基羰基或杂环胺选自吗啉基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基，其中杂环胺任选地被C_1-3烷基或羟基取代；但不包括[2-[4-[3-[(乙基甲基氨基)羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。 

在一实施方式中本发明涉及式(I)的化合物 

及其药学可接受盐，其中 

R¹表示a)被一个或多个氟取代的C_1-3烷氧基或被一个或多个氟任选取代的C_4-6烷氧基，b)式苯基(CH₂)_pO-的基团，其中p是1，2或3和该苯环任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，c)R⁵S(O)₂O或R⁵S(O)₂NH，其中R⁵表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基，或R⁵ 表示苯基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个Z表示的基团取代；d)(R⁶)₃Si的基团，其中R⁶表示C_1-6烷基，其可以相同或不同或e)式R^bO(CO)O的基团，其中R^b表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基； 

R^a表示卤素，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基； 

m是0，1，2或3； 

R²表示C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，羟基，硝基，氰基或卤素； 

n是0，1，2或3； 

R³表示 

a)基团X-Y-NR⁷R⁸

其中X是CO或SO₂，Y不存在或表示被C_1-3烷基任选取代的NH； 

和R⁷和R⁸独立地表示： 

任选地被1、2或3个W表示的基团取代的C_1-6烷基； 

任选地被1、2或3个W表示的基团取代的C_3-15环烷基； 

任选地被1、2或3个W表示的基团取代的任选取代的(C_3-15环烷基)C_1-3 亚烷基； 

-(CH₂)_r(苯基)_s，其中r是0，1，2，3或4，当r是0时s是1否则s是1或2并且该苯基任选地被1、2或3个Z表示的基团取代； 

含有一个氮和任选地含有下列之一的饱和5-8员杂环基团：氧，硫或附加氮，其中该杂环基团任选地被一个或多个C_1-3烷基，羟基或苄基取代； 

基团-(CH₂)_tHet，其中t是0，1，2，3或4，和该亚烷基链任选地被一个或多个C_1-3烷基取代和Het表示任选地被1、2或3个选自C_1-5烷基、C_1-5 烷氧基或卤素取代的芳香杂环； 

或R⁷表示H和R⁸定义如上； 

或R⁷和R⁸与其所连的氮原子一起表示饱和或部分不含有一个氮和任选地含有下列之一的饱和5-8员杂环基团：氧，硫或附加氮；其中该杂环基团任选地被一个或多个C_1-3烷基取代，羟基，氟或苄基；或b)噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，呋喃基或噁唑啉基，各自任选地被1、2或3个基团Z取代； 

R⁴表示H，卤素，羟基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基C_1-6 亚烷基，其最多含有6个碳原子，其各自任选地被一个或多个氟或氰基取代； 

Z表示C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲硫基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，硝基，氨基，一或二C_1-3烷基氨基，C_1-3烷基磺酰基，C_1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，一或二C_1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和 

W表示羟基，氟，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，氨基，一或二C_1-3烷基氨基，C_1-6烷氧基羰基或杂环胺选自吗啉基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基，其中该杂环胺任选地被C_1-3烷基或氰基取代。 

在另一实施方式中本发明涉及式(I)的化合物 

及其药学可接受盐，其中 

R¹表示a)被一个或多个氟取代的C_1-3烷氧基或被一个或多个氟任选取 代的C_4-6烷氧基，b)式苯基(CH₂)_pO-的基团，其中p是1，2或3和该苯环任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，c)基团R⁵S(O)₂O或R⁵S(O)₂NH，其中R⁵表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基，或R⁵ 表示苯基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个Z表示的基团取代或，d)(R⁶)₃Si的基团，其中R⁶表示C_1-6烷基，其可以相同或不同； 

R^a表示卤素，C_1-3烷基或C_1-3烷氧基 

m是0，1，2或3； 

R²表示C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，羟基，硝基，氰基或卤素 

n是0，1，2或3； 

R³表示a)基团X-Y-NR⁷R⁸， 

其中X是CO或SO₂， 

Y不存在或表示任选地被C_1-3烷基取代的NH； 

和R⁷和R⁸独立地表示： 

任选地被1、2或3个W表示的基团取代的C_1-6烷基； 

任选地被1、2或3个W表示的基团取代的C_3-15环烷基； 

任选地被1、2或3个W表示的基团取代的任选取代的(C_3-15环烷基)C_1-3 亚烷基； 

基团-(CH₂)_r(苯基)_s，其中r是0，1，2，3或4，当r是0时s是1否则s是1或2和该苯基任选地被1、2或3个Z表示的基团取代； 

含有一个氮和任选地含有下列之一的饱和5-8员杂环基团：氧，硫或附加氮，其中该杂环基团任选地被一个或多个C_1-3烷基，羟基或苄基取代； 

基团-(CH₂)_tHet，其中t是0，1，2，3或4，和该亚烷基链任选地被一个或多个C_1-3烷基取代和Het表示任选地被1、2或3个选自C_1-5烷基、C_1-5 烷氧基或卤素取代的芳香杂环； 

或R⁷表示H和R⁸定义如上； 

或R⁷和R⁸与其所连的氮原子一起表示饱和或部分不含有一个氮和任选地含有下列之一的饱和5-8员杂环基团：氧，硫或附加氮；其中该杂环基团任选地被一个或多个C_1-3烷基取代，羟基，氟或苄基；或b)噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，呋喃基或噁唑啉基，各自任选地被1、2或3个基团Z取代； 

R⁴表示H，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或C烷氧基C_1-6亚烷基，其最多含有6 个碳原子，其各自任选地被一个或多个氟或氰基取代； 

Z表示C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲硫基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，硝基，氨基，一或二C_1-3烷基氨基，C_1-3烷基磺酰基，C烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，一或二C_1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和W表示羟基，氟，C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，氨基，一或二C_1-3烷基氨基，或杂环胺选自吗啉基，吡咯烷基，哌啶基或哌嗪基，其中该杂环胺任选地被C_1-3烷基或羟基取代。 

在上述三个实施方式中所述式I化合物的特定组中，R³表示如上述段落a)所述的基团。在上述这些实施方式中另一特定组的其中R³表示如上述段落a)所述的化合物中，不包括其中R³表示N，N-二C_1-6烷基氨基甲酰基或R³表示基团X-Y-NR⁷R⁸的化合物，其中X是CO，Y不存在和R⁷和R⁸与其所连的氮原子一起表示饱和或部分不含有一个氮和任选地含有下列之一的饱和5-8员杂环基团：氧，硫或附加氮；其中该杂环基团任选地被一个或多个C_1-3烷基，羟基，氟或苄基取代。在第一个三个上述实施方式中另一特定组的式I的化合物中，R³表示哌啶-1-基氨基甲酰基。 

应理解当取代基Z存在于一个以上的基团上时，这些取代基独立地选择并且可以相同或不同。W也如此。同样地当m是2或3时则R^a 独立地选择以使它们可以相同或不同，并且同样地当n是2或3时则基团R²独立地选择以使它们可以相同或不同。 

术语C_3-15环烷基包括单环，双环，三环和螺环系，例如环戊基，环己基和金刚烷基。 

术语杂芳基是指芳香5-、6-或7-员单环环或9-或10-员双环环，带有至多5个选自选自氧，氮和硫的环杂原子。适当的芳香杂芳基包括，例如呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三氮烯基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并呋咱基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基或萘啶基。优选呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或1，3，5-三氮烯基并且更优选吡咯基，噻吩基，咪唑基，噁唑基 或吡啶基。 

适当的含有一个或多个选自氮，氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和5-8员杂环基团包括，例如四氢呋喃基，四氢吡喃基，2，3-二氢-1，3-噻唑基，1，3-噻唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，四氢-1，4-噻嗪基，1-氧代四氢噻吩基，1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基或哌嗪基，更优选四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，吡咯烷-3-基，吗啉代，哌啶子基，哌啶-4-基或哌嗪-1-基。 

适当的其中R¹表示基团R⁵S(O)₂O、其中R⁵表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基的基团包括甲磺酰氧基，乙磺酰基氧基，正丙基磺酰基氧基，正丁基磺酰基氧基，3-甲基丁-1-磺酰基氧基，3，3-二甲基丁-1-磺酰基氧基，氟甲基磺酰基氧基，二氟甲基磺酰基氧基，三氟甲基磺酰基氧基，一、二或三(氟乙基)磺酰基氧基，3，3，3-三氟丙基-1-磺酰基氧基，或4，4，4-三氟丁基-1-磺酰基氧基， 

适当的其中R¹表示被一个或多个氟取代的C_1-3烷氧基或任选地被一个或多个氟取代的C_4-6烷氧基的基团包括丁氧基，戊氧基，己氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，4，4，4-三氟丁氧基，5，5，5-三氟戊氧基和6，6，6-三氟己氧基。 

适当的其中R¹表示R⁵S(O)₂O、其中R⁵表示各自任选地被1、2和3个Z表示的基团取代的苯基和杂芳基的基团包括任选地被1、2和3个Z表示的基团取代的苯基磺酰基氧基、噻吩基磺酰基氧基或吡啶基磺酰基氧基。 

在一特定组的式I的化合物中，R¹表示a)被一个或多个下列基团取代的C_1-3烷氧基i)氟ii)基团NR^cR^d，其中R^c和R^d独立地表示H，C_1-6 烷基或C_1-6烷氧基羰基，条件是R^c和R^d之一不是H或iii)1，3-二氧杂环戊烷-2-基；b)R¹表示任选地被一个或多个下列基团取代的C_4-6烷氧基i)氟ii)基团NR^cR^d，其中R^c和R^d独立地表示H，C_1-6烷基或C_2-6烷氧基羰基，条件是R^c和R^d之一不是H或iii)1，3-二氧杂环戊烷-2-基；c)式苯基(CH₂)_pO-的基团，其中p是1、2或3并且苯环任选地被1、2或3个Z表示的基团取代；d)R⁵S(O)₂O或R⁵S(O)₂NH，其中R⁵表示任选地被一个或多个氟取代的C_1-6烷基，或R⁵表示分别被1、2或3个Z 表示的基团任选取代的苯基或杂芳基；e)式(R⁶)₃Si的基团，其中R⁶表示C_1-6烷基，其相同或不同或f)式R^bO(CO)O的基团，其中R^b表示任选地被一个或多个氟取代的C_1-6烷基； 

R^a表示卤素； 

m是0，1，2或3； 

R²表示卤素； 

n是0，1，2或3； 

R³表示基团CONR⁷R⁸，其中R⁷表示H和R⁸表示任选地被W表示的基团取代的C_3-15环烷基或R⁸表示基团-(CH₂)_tHet，其中t是0和Het表示任选地被1、2或3个选自C_1-5烷基的基团取代的吡啶基，该C_1-5 烷基独立任选地被一个或多个氟取代；或 

R³表示基团CONHNR⁷R⁸，其中NR⁷R⁸表示哌啶子基或吗啉代；和R⁴ 表示H，卤素或C_1-6烷基，其任选地被一个或多个氟取代；Z表示卤素；和W表示C_1-6烷氧基羰基- 

一组特定的式I化合物由式IA表示 

其中R¹是 

a)被一个或多个氟任选取代的C_4-6烷氧基，b)式苯基(CH₂)_pO-的基团，其中p是1，2或3和该苯环任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，c)基团R⁵S(O)₂O或R⁵S(O)₂NH，其中R⁵表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基，或R⁵表示苯基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，其中Z定义如上，d)(R⁶)₃Si的基团，其中R⁶表示C_1-6烷基其可以相同或不同，或e)式R^bO(CO)O的基团，其中R⁶表示 被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基； 

R^a表示卤素和m是0，1或2； 

R^2a表示氯； 

R^2b表示氯； 

R^2c表示H或氟； 

R³表示基团CONHNR⁷R⁸，其中NR⁷R⁸表示哌啶子基或吗啉代或R³ 表示基团CONHR⁸，其中R⁸表示任选地被C_1-6烷氧基羰基取代的C_5-7 环烷基或R⁸表示任选取代的吡啶基；和 

R⁴表示H，C_1-3烷基或卤素。 

一特定组的式I化合物由式IA表示，其中R¹是a)被一个或多个氟任选取代的C_4-6烷氧基，b)式苯基(CH₂)_pO-的基团其中p是1，2或3和该苯环任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，c)基团R⁵S(O)₂O或R⁵S(O)₂NH，其中R⁵表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基，或R⁵ 表示各自任选地被1、2或3个Z表示的基团取代的苯基或杂芳基，d)(R⁶)₃Si的基团，其中R⁶表示C_1-6烷基，其可以相同或不同或e)式R^bO(CO)O的基团，其中R^b表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基； 

R^a表示卤素和m是0，1或2； 

R^2a表示氯； 

R^2b表示氯； 

R^2c表示H； 

R³表示基团CONHNR⁷R⁸，其中NR⁷R⁸表示哌啶子基或吗啉代或R³ 表示基团CONHR⁸，其中R⁸表示C_1-6烷氧基羰基任选取代的C_5-7环烷基；和 

R⁴表示C_1-3烷基或卤素。 

另一特定组的式I化合物由式IB表示 

其中R¹是 

a)被一个或多个氟任选取代的C_4-6烷氧基，b)式苯基(CH₂)_pO-的基团，其中p是1，2或3和该苯环任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，c)基团R⁵S(O)₂O或R⁵S(O)₂NH，其中R⁵表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基，或R⁵表示苯基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个Z表示的基团取代或d)(R⁶)₃Si的基团，其中R⁶表示C_1-6烷基其可以相同或不同； 

b)R^a1表示卤素或H； 

R^a2表示卤素或H； 

R^2a表示氯； 

R^2b表示氯； 

R^2c表示卤素或H； 

R³表示基团CONHNR⁷R⁸，其中NR⁷R⁸表示哌啶子基；和 

R⁴表示C_1-3烷基。 

在一特定组的式I、式IA或式IB的化合物中，R¹表示被一个或多个氟任选取代的C_4-6烷氧基。 

在另一特定组的式I、式IA或式IB的化合物中，R¹表示基团R⁵S(O)₂O或R⁵S(O)₂NH，其中R⁵表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6 烷基，或R⁵表示被1、2或3个Z表示的基团任选取代的杂芳基。在又一组中R¹表示基团R⁵S(O)₂O，其中R⁵表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基。 

在另一特定组的式I、式IA或式IB的化合物中，R¹表示(R⁶)₃Si的 基团，其中R⁶表示C_1-6烷基其可以相同或不同。 

一特定组的式I化合物由式IC表示 

其中R¹是 

a)被一个或多个氟任选取代的C_4-6烷氧基，b)基团R⁵S(O)₂O，其中R⁵ 表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基； 

R^2a表示氯； 

R^2b表示氯； 

R³表示基团CONHNR⁷R⁸，其中NR⁷R⁸表示哌啶子基或吗啉代；和R⁴表示C_1-3烷基或卤素。 

在一特组的式IC化合物中，R¹是基团R⁵S(O)₂O，其中表示被一个或多个氟取代的C_1-6烷基。更特别的R¹是基团R⁵S(O)₂O，其中R⁵表示被一个或多个氟取代的C_3-6烷基。 

R¹，R²，R³，R⁴和R^a在式I、式LA、式IB或式IC的化合物中的其他值如下。应理解此类值可以在适宜时采用任何定义、权利要求书或上下文实施方式中给出的值。 

R¹表示4，4，4-三氟丁氧基，正丁基磺酰基氧基，正丙基磺酰基氧基，4，4，4-三氟丁基-1-磺酰基氧基，3，3，3-三氟丙基-1-磺酰基氧基，丙氧基羰氧基，2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基，N-乙基-2-氨基乙氧基，N-叔丁氧基羰基-N-乙基-2-氨基乙氧基，3-甲基丁-1-磺酰基氧基，3，3-二甲基丁-1-磺酰基氧基，5-氯-2-噻吩基磺酰基氧基，2-噻吩基磺酰基氧基或3-吡啶基磺酰基氧基。 

R¹表示被一个或多个氟取代的C_4-6烷氧基。R¹表示4，4，4-三氟丁氧 基，正丁基磺酰基氧基，正丙基磺酰基氧基，4，4，4-三氟丁基-1-磺酰基氧基，3，3，3-三氟丙基-1-磺酰基氧基，丙氧基羰氧基，2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基，N-乙基-2-氨基乙氧基，或N-叔丁氧基羰基-N-乙基-2-氨基乙氧基。 

R¹表示4，4，4-三氟丁氧基，正丁基磺酰基氧基，正丙基磺酰基氧基，4，4，4-三氟丁基-1-磺酰基氧基，3，3，3-三氟丙基-1-磺酰基氧基或丙氧基羰氧基。 

R¹表示4，4，4-三氟丁氧基，正丁基磺酰基氧基或正丙基磺酰基氧基。 

R²表示氯或氟和n是2或3。 

R³表示N-(哌啶-1-基)氨基甲酰基，5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基，吗啉-4-基氨基甲酰基或N-(1-甲氧基羰基-1-环戊基)氨基甲酰基。 

R⁴表示C1-4烷基或卤素。R⁴表示甲基或溴。m是0或当m是1或2时R^a表示氟。 

在另一特定组的式I、式IA、式IB或式IC的化合物或其任何实施方式中，R³表示N-(哌啶-1-基)氨基甲酰基。 

″药学可接受盐″，当此类盐可行时，包括药学可接受酸和碱加成盐两者。式I化合物的适当药学可接受盐是，例如，具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，三氟乙酸，柠檬酸或马来酸；或，例如具有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠，钙或镁盐，或铵盐，或与有机碱的盐，例如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉或三-(2-羟基乙基)胺。 

在整个说明书和所附的权利要求书中，给出的化学式和名称应包括所有立体和光学异构体及其外消旋体以及不同比例的单个对映异构体的混和物，若此类异构体和对映异构体存在的话，以及其药学可接受盐和其溶剂化物，例如水合物。异构体可以利用常规技术分离，例如色谱或分级结晶。对映异构体可以通过分离外消旋体分离，例如通过分级结晶、拆分或HPLC。非对映异构体可以利用分级结晶、HPLC或快速色谱通过分离异构体化合物来分开。另外立体异构体可以通过手性合成由手性起始原料在不引发外消旋化或差向异构化的条件下制成，或者通过衍生化用手性试剂制成。所有立体异构体属于在本发明的范围内。如果可能，所有互变异构体属于本发明的范围内。本发明还包括含有一个或多个同位素例如¹⁴C、¹¹C或¹⁹F的化合物及其作为同位素标记化合物用于药理学和代谢研究。

本发明还包括式I化合物的前药，它们是在体内转化为式I化合物的化合物。 

下列定义应适用于整个说明书和所附权利要求书。 

除非另外说明或指出，术语″烷基″代表直链或支链烷基。该烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基和异己基。 

优选的烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和叔丁基。 

除非另外说明或指出，术语″烷氧基″代表基团O-烷基，其中烷基定义如上。 

除非另外说明或指出，术语″卤素″应是指氟、氯、溴或碘。 

本发明的具体化合物是一种或多种下列化合物： 

丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯； 

1-(2，4-二氨苯基)-4-甲基-5-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺； 

丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)2H-吡唑-3-基]-苯基酯； 

丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(吗啉-4-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯； 

3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯； 

4，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯； 

丙烷-1-磺酸-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯基酯； 

丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；丙烷-1-磺酸4-[4-溴-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯； 

1-{[(1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-{4[(丙基磺酰基)氧基]苯基}-1H-吡唑 -3-基)羰基]氨基}环戊烷羧酸甲酯； 

碳酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-苯基酯丙基酯； 

4-{1-(2，4-二氨苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基噻吩-2-磺酸酯； 

4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基吡啶-3-磺酸酯； 

[2-(4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]乙基氨基甲酸叔丁酯； 

1-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基}-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺； 

4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯； 

4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3，3-二甲基丁烷-1-磺酸酯； 

4-[1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯； 

1-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基]苯基}-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺； 

丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-3-氟苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；和 

5-氯-噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯； 

以及其药学可接受盐。 

 制备其中R^a，R²，R³，R⁴，m和n定义如上和R¹表示基团R⁵S(O)₂NH的式I化合物的方法可以通过式II的化合物

其中R^a，R²，R³，R⁴，m和n定义如上，与式R⁵SO₂L的磺化试剂，其中R⁵定义如上和L表示离去基团例如氯，在惰性溶剂例如二氟甲烷中，在碱例如三乙胺的存在下，在-25℃至150℃的温度范围内进行反应来制成。 

其中R¹表示a)被一个或多个氟取代的C_1-3烷氧基或被一个或多个氟任选取代的C_4-6烷氧基或b)式苯基(CH₂)_pO-的基团其中p是1，2或3和该苯环任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，或c)基团R⁵S(O)₂O的式I化合物可以通过使式III的化合物 

其中R^a，R²，R³，R⁴，m和n定义如上，分别与a)式R⁹X的烷化试剂，其中R⁹表示被一个或多个氟取代的C_1-3烷基或任选被一个或多个氟取代的C_4-6烷基和X表示离去基团例如氯，溴或碘，在惰性溶剂例如丙酮中，在碱例如碳酸钾的存在下，在-25℃至150℃的温度范围内反应来制成；或b)与式R⁹X的烷化试剂，其中R⁹表示式苯基(CH₂)_p-的基团，其中p是1，2或3和该苯环任选地被1、2或3个Z表示的基团取代，和X表 示离去基团例如氯，溴或碘，在惰性溶剂例如丙酮中，在碱例如碳酸钾的存在下，在-25℃至150℃的温度范围内反应来制成；或c)与式R⁵SO₂L的磺化试剂，其中R⁵定义如上和L表示离去基团例如氯，在惰性溶剂例如二氟己烷中，在碱例如三乙胺的存在下，在-25℃至150℃的范围内反应来制成。 

其中R^a，R¹，R²，R⁴，m和n定义如上和R³表示基团X-Y-NR⁷R⁸其中X是CO，Y不存在或表示被C_1-3烷基任选取代的NH和R⁷和R⁸定义如上的式I化合物也可以通过式IV的化合物 

其中R^a，R¹，R²，R⁴，m和n定义如上并且R¹表示C_1-6烷基，与式V的化合物反应 

R⁷R⁸YNH₂    V 

其中Y，R⁷和R⁸定义如上或其盐，在惰性溶剂例如甲苯中，在Lewis酸例如三甲基铝的存在下，在-25℃至150℃的温度范围内反应来制成； 

式I的R³表示基团X-Y-NR⁷R⁸、其中X是SO₂，Y不存在或表示被C_1-3烷基任选取代的NH和R⁷和R⁸定义如上的化合物也可以通过式VI的化合物 

其中R^a，R¹，R²，R⁴，m和n定义如上和A表示离去基团，例如卤素如氯，与式V的化合物，其中Y，R⁷和R⁸定义如上或其盐在惰性溶剂例如THF或二氟甲烷中在碱例如碳酸钾、三乙胺或吡啶的存在下，在-25℃至150℃的温度范围内反应来制成。 

式III、IV和VI的化合物可以通过类似于上述的方法来制备。 

某些中间体化合物倍认为是新的并且构成本发明的组成部分。本领域技术人员应理解在该反应流程中某些官能团需要加以保护，随后在适当借调脱保护，参见Greene和Wuts著的″Protective Groups inOrganic Synthesis″，第三版(1999)。 

药理学性质

本发明的化合物一般经口服、非肠道、静脉内、肌肉内、皮下或其他可注射途径、经颊、直肠、阴道、透皮和/或鼻内途径和/或经吸入给药，采用在药学可接受剂型中含有活性成分或其药学可接受加成盐的药物制剂的形式。根据所要治疗的疾病和患者以及给药途径，该组合物可以以不同剂量给药。 

本发明化合物在治疗性处理人体中的适当日剂量是约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-1mg/kg体重。 

口服制剂特别优选片剂或胶囊，它们可以通过本领域技术人员已知的方法职补提供活性化合物在0.5mg-500mg范围内的剂量，例如1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg和250mg。 

按照本发明的另一方面提供药物制剂，其中含有任何本发明的化合物或其药学可接受衍生物和药学可接受辅剂、稀释剂和/或载体。 

药理学性质

式(I)的化合物有效治疗肥胖或超重，(例如，促进体重减轻和维持体重减轻)，预防体重增加(例如，药物引起的或戒烟后引起的)，调节食欲和/或饱食感，饮食障碍(例如暴食，厌食，食欲过盛和强迫性)，成瘾(对药物、烟草、酒精，任何美味大营养剂或非必需食品)，治疗障碍精神病性障碍例如精神病和/或心境障碍，精神分裂症和分裂情感性障碍，两极性障碍，焦虑，焦虑抑郁性障碍，抑郁，躁狂，强迫性观念和行为障碍，冲动控制性障碍(例如，图雷特氏综合征)，注意力障碍如DD/ADHD，应激，和神经病性障碍例如痴呆和认知和/或记忆机能障碍(例如，健忘症，阿尔茨海默氏病，皮克氏痴呆，老龄化痴呆，血管性痴呆，轻度认知损伤，老龄相关性认知衰退，和轻度老龄化痴呆)，精神病和/或神经变性障碍(例如多发性硬化症，雷诺氏综合征，帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈症和阿尔茨海默氏病)，去髓鞘形成相关疾病，神经炎性疾病(例如，格-巴二氏综合征)。 

本发明的化合物还有效预防或治疗依赖性和成瘾性疾病和行为(例如，酒精和/或药物滥用，病态赌博，偷窃狂)，药物戒断疾病(例如，戒酒伴随或不伴随知觉紊乱；酒精戒断谗妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；鸦片戒断；镇静剂，安眠药或抗焦虑(anxiolytic)戒断伴随或未伴随知觉紊乱；镇静剂，安眠药或抗焦虑剂戒断谗妄；和其他物质造 成的戒断症状)，酒精和/或药物引起的心境、焦虑和/或睡眠障碍并且在戒断过程中发作，和酒精和/或药物故态复发。 

所述的化合物还有效预防或治疗精神病功能障碍例如张力障碍，运动障碍，静坐不能，震颤和强直，治疗脊柱损伤，神经病，偏头痛，失眠障碍，睡眠障碍(例如，睡眠系统混乱，睡眠呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，睡眠呼吸暂停综合征)，疼痛障碍，颅创伤。 

所述的化合物还有效治疗免疫，血管疾病(例如动脉粥样硬化，动脉硬化，心绞痛，心律异常，和无节律症(arrythmias)，充血性心衰，冠状动脉疾病，心脏疾病，高血压，预防和治疗左心室肥大，心肌梗塞，暂时性局部缺血发作，外周血管疾病，脉管洗脱的系统炎症，脓毒性堵塞，中风，脑卒中，脑梗塞，脑局部缺血，脑血栓形成，脑栓塞，脑出血，代谢障碍(例如表现代谢活性降低或者静止能耗作为总游离脂肪量的百分率有所降低的病症，糖尿病，脂质异常血症，脂肪肝，痛风，胆固醇过多血症，高血脂，高甘油三酯血症，高尿素血症，葡萄糖耐受受损，受损的禁食葡萄糖，胰岛素耐受性，胰岛素耐受性 综合征，代谢综合征，综合征X，肥胖-肺换气不足综合征(Pickwickian综合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平，低adiponectin水平)，生殖和内分泌疾病(例如治疗男性的性腺机能减退，治疗不育症或作为避孕药，月经异常/月经病，多囊性卵巢疾病，女性和男性的性和生殖机能障碍(勃起机能障碍)，GH-不足对象，女性多毛症，正常变体矮小)和与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病)和胃肠系统的疾病(例如胃肠运动或肠推进的机能障碍，腹泻，呕吐，恶心，胆囊疾病，胆结石，肥胖有关的胃-食管反流，溃疡)。 

所述的化合物还有效作为治疗皮肤病就、癌症(例如结肠，直肠，前列腺，乳腺，卵巢，子宫内膜，子宫颈，胆囊，胆管)、颅烟管瘤，Prader-Willi综合征，Turner综合征，Frohlich氏综合征，青光眼，感染性疾病，尿道疾病和炎性疾病(例如畸形关节炎，炎症，病毒性脑炎的炎性后遗症，骨关节炎)和矫形疾病s的药物。该化合物还有效用作治疗(食管)弛缓不能的药物。 

另一方面本发明提供如上定义的式I的化合物用作药物。 

另一方面本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防肥胖或超重的药物中的应用，(例如，促进体重减轻和保持体重减轻)，预防体重 增加(例如，药物引起的或戒烟继发的)，调节食欲和/或饱食感，饮食障碍(例如暴食，厌食，食欲过盛和强迫性)，成瘾(对于药物，烟草，酒精，任何美味高营养剂或非必需食品)，治疗精神病性障碍例如精神病和/或心境障碍，精神分裂症和分裂情感性障碍，两极性障碍，焦虑，焦虑抑郁性障碍，抑郁，躁狂，强迫性观念和行为障碍，冲动控制性障碍(例如，图雷特氏综合征)，注意力障碍如ADD/ADHD，应激，和神经病性障碍例如痴呆和认知和/或记忆机能障碍(例如，健忘症，阿尔茨海默氏病，皮克氏痴呆，老龄化痴呆，血管性痴呆，轻度认知损伤，老龄相关性认知衰退，和轻度老龄化痴呆)，精神病和/或神经变性障碍(例如多发性硬化症，雷诺氏综合征，帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈症和阿尔茨海默氏病)，去髓鞘形成相关疾病，神经炎性疾病(例如，格-巴二氏综合征)。 

另一方面本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防依赖性和成瘾性疾病和行为(例如，酒精和/或药物滥用，病态赌博，偷窃狂)、药物戒断疾病(例如，酒精戒断伴随或不伴随知觉紊乱；酒精戒断谗妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；鸦片戒断；镇静剂，安眠药或抗焦虑剂戒断伴随或不伴随知觉紊乱；镇静剂，安眠药或抗焦虑剂戒断谗妄；和其他物质引起的戒断症状)、酒精和/或药物引起的心境、焦虑和/或睡眠障碍伴随戒断过程中发作，和酒精和/或药物故态复发的药物中的应用。 

另一方面本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防精神病功能障碍例如张力障碍，运动障碍，静坐不能，震颤和强直，治疗脊柱损伤，神经病，偏头痛，失眠障碍，睡眠障碍(例如，睡眠系统混乱，睡眠呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，睡眠呼吸暂停综合征)，疼痛障碍，颅创伤的药物中的应用。 

另一方面本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的应用：免疫，血管疾病(例如动脉粥样硬化，动脉硬化，心绞痛，心律异常，和无节律症，充血性心衰，冠状动脉疾病，心脏疾病，高血压，预防和治疗左心室肥大，心肌梗塞，暂时性局部缺血发作，外周血管疾病，脉管洗脱的系统炎症，脓毒性堵塞，中风，脑卒中，脑梗塞，脑局部缺血，脑血栓形成，脑栓塞，脑出血，代谢障碍(例如表现代谢活性降低或者静止能耗作为总游离脂肪量的百分率有所降低的病症， 糖尿病，脂质异常血症，脂肪肝，痛风，胆固醇过多血症，高血脂，高甘油三酯血症，高尿素血症，葡萄糖耐受受损，受损的禁食葡萄糖，胰岛素耐受性，胰岛素耐受性综合征，代谢综合征，综合征X，肥胖-肺换气不足综合征(Pickwickian综合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平，低adiponectin水平)，生殖和内分泌疾病(例如治疗男性的性腺机能减退，治疗不育症或作为避孕药，月经异常/月经病，多囊性卵巢疾病，女性和男性的性和生殖机能障碍(勃起机能障碍)，GH-缺损对象，女性多毛症，正常变体矮小)和与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病)和胃肠系统(例如胃肠运动或肠推进的机能障碍，腹泻，呕吐，恶心，胆囊疾病，胆结石，肥胖有关的胃-食管反流，溃疡)。 

另一方面本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的应用：皮肤病，癌症(例如结肠，直肠，前列腺，乳腺，卵巢，子宫内膜，子宫颈，胆囊，胆管)，颅烟管瘤，Prader-Willi综合征，Turner综合征，Frohlich氏综合征，青光眼，感染性疾病，尿道疾病和炎性疾病(例如畸形性关节炎，炎症，病毒性脑炎的炎性后遗症，骨关节炎)和矫形疾病。 

在又一方面中本发明提供一种包括施用药理学有效量的式I的化合物给需要其的患者预防或治疗下列疾病的方法：肥胖或超重，(例如，促进体重减轻和保持体重减轻)，预防体重增加(例如，药物引起的或戒烟继发的)，调节食欲和/或饱食感，饮食障碍(例如暴食，厌食，食欲过盛和强迫性)，成瘾对于药物，烟草，酒精，任何美味高营养剂或非必需食品)，治疗精神病性障碍例如精神病和/或心境障碍，精神分裂症和分裂情感性障碍，两极性障碍，焦虑，焦虑抑郁性障碍，抑郁，躁狂，强迫性观念和行为障碍，冲动控制性障碍(例如，图雷特氏综合征)，注意力障碍如ADD/ADHD，应激，和神经病性障碍例如痴呆和认知和/或记忆机能障碍(例如，健忘症，阿尔茨海默氏病，皮克氏痴呆，老龄化痴呆，血管性痴呆，轻度认知损伤，老龄相关性认知衰退，和轻度老龄化痴呆)，精神病和/或神经变性障碍(例如多发性硬化症，雷诺氏综合征，帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈症和阿尔茨海默氏病)，去髓鞘形成相关疾病，神经炎性疾病(例如，Guillain-Barr综合征)。 

在又一方面中本发明提供一种包括施用药理学有效量的式I的化合 物给需要其的患者预防或治疗下列疾病的方法：依赖性和成瘾性疾病和行为(例如，酒精和/或药物滥用，病态赌博，偷窃狂)，药物戒断疾病(例如，酒精戒断伴随或不伴随知觉紊乱；酒精戒断谗妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；鸦片戒断；镇静剂，安眠药或抗焦虑剂戒断伴随或不伴随知觉紊乱；镇静剂，安眠药或抗焦虑剂戒断谗妄；和其他物质引起的戒断症状)，酒精和/或药物引起的心境、焦虑和/或睡眠障碍伴随戒断过程中发作，和酒精和/或药物故态复发。 

在又一方面中本发明提供一种包括施用药理学有效量的式I的化合物给需要其的患者预防或治疗下列疾病的方法：精神病功能障碍例如张力障碍，运动障碍，静坐不能，震颤和强直，治疗脊柱损伤，神经病，偏头痛，失眠障碍，睡眠障碍s(例如，睡眠系统混乱，睡眠呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，睡眠呼吸暂停综合征)，疼痛障碍，颅创伤。 

在又一方面中本发明提供一种包括施用药理学有效量的式I的化合物给需要其的患者预防或治疗下列疾病的方法：免疫，血管疾病(例如动脉粥样硬化，动脉硬化，心绞痛，心律异常，和无节律症，充血性心衰，冠状动脉疾病，心脏疾病，高血压，预防和治疗左心室肥大，心肌梗塞，暂时性局部缺血发作，外周血管疾病，脉管洗脱的系统炎症，脓毒性堵塞，中风，脑卒中，脑梗塞，脑局部缺血，脑血栓形成，脑栓塞，脑出血，代谢障碍(例如表现代谢活性降低或者静止能耗作为总游离脂肪量的百分率有所降低的病症，糖尿病，脂质异常血症，脂肪肝，痛风，胆固醇过多血症，高血脂，高甘油三酯血症，高尿素血症，葡萄糖耐受受损，受损的禁食葡萄糖，胰岛素耐受性，胰岛素耐受性综合征，代谢综合征，综合征X，肥胖-肺换气不足综合征(Pickwickian综合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平，低adiponectin水平)，生殖和内分泌疾病(例如治疗男性的性腺机能减退，治疗不育症或as避孕药，月经异常/月经病，多囊性卵巢疾病，女性和男性的性和生殖机能障碍(勃起机能障碍)，GH-缺损对象，女性多毛症，正常变体矮小)和与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病)和胃肠系统(例如胃肠运动或肠推进的机能障碍，腹泻，呕吐，恶心，胆囊疾病，胆结石，肥胖有关的胃-食管反流，溃疡)。 

在又一方面中本发明提供一种包括施用药理学有效量的式I的化合物给需要其的患者预防或治疗下列疾病的方法：皮肤病，癌症(例如结 肠，直肠，前列腺，乳腺，卵巢，子宫内膜，子宫颈，胆囊，胆管)，颅烟管瘤，Prader-Willi综合征，Turner综合征，Frohlich氏综合征，青光眼，感染性疾病，尿道疾病和炎性疾病(例如畸形关节炎，炎症，病毒性脑炎的炎性后遗症，骨关节炎)和矫形疾病。 

本发明的化合物特别适合治疗肥胖或超重，(例如，促进体重减轻和保持体重减轻)，预防或逆转体重增加(例如，反弹，药物引起的或戒烟继发的)，调节食欲和/或饱食感，饮食障碍(例如暴食，厌食，食欲过盛和强迫性)，成瘾(对于药物s，烟草，酒精，任何美味高营养剂或非必需食品)。 

式(I)的化合物有效治疗肥胖，精神病性障碍例如精神病障碍，精神分裂症，两极性障碍，焦虑，焦虑抑郁性障碍，抑郁，认知障碍，记忆障碍，强迫性观念和行为障碍，厌食，食欲过盛，注意力障碍如ADHD，癫痫和有关病症，和神经病性障碍例如痴呆，神经病性障碍(例如多发性硬化症)，雷诺氏综合征，帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈症和阿尔茨海默氏病。所述的化合物还有效治疗免疫、心血管，生殖和内分泌疾病，脓毒性休克和与呼吸有关的疾病和胃肠系统(例如腹泻)。所述的化合物也有效治疗长期滥用，成瘾和/或故态复发适应症，例如治疗药物(烟碱，乙醇，可卡因，鸦片制剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱，乙醇，可卡因，鸦片制剂等)戒断症状。所述的化合物还消除一般伴随戒烟出现的体重增加。 

另一方面本发明提供上述定义的式I的化合物用作药物。 

另一方面本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的应用：肥胖，精神病性障碍例如精神病障碍，精神分裂症，两极性障碍，焦虑，焦虑-抑郁障碍，抑郁，认知障碍，记忆障碍，强迫观念和行为障碍，厌食，食欲过盛，注意力障碍like ADHD，癫痫，和有关病症，神经病性障碍例如痴呆，神经病性障碍(例如多发性硬化症)，帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈症和阿尔茨海默氏病，免疫，心血管，生殖和内分泌疾病，脓毒性休克，与呼吸和胃肠系统有关的病症(例如腹泻)，和长期滥用，成瘾和/或复发指征，例如治疗药物(烟碱，乙醇，可卡因，鸦片制剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱，乙醇，可卡因，鸦片制剂等)戒断综合征。 

另一方面本发明提供一种治疗下列疾病的方法：肥胖，精神病性障 碍例如精神病障碍例如精神分裂症和两极性障碍，焦虑，焦虑抑郁性障碍，抑郁，认知障碍，记忆障碍，强迫性观念和行为障碍，厌食，食欲过盛，注意力障碍如ADHD，癫痫，和有关病症，神经病性障碍例如痴呆，神经病性障碍(例如多发性硬化症)，帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈症和阿尔茨海默氏病，免疫，心血管，生殖和内分泌疾病，脓毒性休克，与呼吸有关的疾病和胃肠系统(例如腹泻)，和长期滥用，成瘾性和/或复发指征，例如治疗药物(烟碱，乙醇，可卡因，鸦片制剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱，乙醇，可卡因，鸦片制剂等)戒断综合征，该方法包括施用药理学有效量的式I的化合物给需要其的患者。 

本发明的化合物特别适合治疗肥胖，例如通过降低食欲和体重，维持体重减轻和预防反弹。 

本发明的化合物还可以用于预防或逆转药物引起的体重增加，例如抗精神病(neuroleptic)治疗引起的体重增加。本发明的化合物还可以用于预防或逆转与戒烟有关的体重增加。 

联合疗法

本发明的化合物可以与另一有效治疗肥胖的治疗剂组合，例如其他抗肥胖药物，该药物影响能量消耗、糖酵解、糖异生、糖原分解(glucogenolysis)、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪储存、脂肪排泄、饥饿和/或饱食感和/或嗜欲机理，食欲/促动，食物摄取或G-I运动。 

本发明的化合物可以进一步与另一种有效治疗与肥胖有关的疾病的治疗组合，该疾病例如是高血压，高血脂，血脂异常，糖尿病，睡眠呼吸暂停，哮喘，心脏病，动脉粥样硬化，大血管和微血管疾病，肝脏脂肪变性，癌症，关节疾病，和胆囊疾病。例如，本发明的化合物可以与另一种降低血压或降低LDL∶HDL比例的药物或与引起LDL-胆固醇循环水平降低的药物联合使用。在患有糖尿病的患者中本发明的化合物还可以与治疗剂组合用于治疗与大血管病有关的并发症。 

本发明的化合物可以与其他治疗肥胖和其相互并发症代谢综合征和II型糖尿病的疗法联合，这些包括双胍双胍药物，胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服抗高血糖药物(这些分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡萄糖酶抑制剂)。 

本发明的另一方面，式I的化合物或其药学可接受盐可以与PPAR调节剂结合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ激动剂，或药学可接受盐，溶剂化物，此类盐的溶剂化物或其前药。适当的PPARα和/或γ激动剂，其药学可接受盐，溶剂化物，此类盐的溶剂化物或前药是本领域熟知的。 

此外本发明的组合可以与磺酰脲联合。本发明还包括本发明的化合物与降胆固醇药物组合。降胆固醇药物在本申请中是指包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶)的抑制剂。适当的HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀。 

本发明中，术语″降胆固醇药物″还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰，例如酯，前药和代谢物，无论是否有活性或无活性。 

本发明还包括本发明的化合物与回肠胆酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)组合。本发明还包括本发明的化合物与胆酸结合树脂组合。 

本发明还包括本发明的化合物与胆酸螯合剂组合，例如降胆宁或考来烯胺或cholestagel。 

按照本发明的另一方面提供一种组合治疗，包括将有效量的式I化合物或其药学可接受盐，任选地与药学可接受稀释剂或载体，与一种或多种选自下列的药物： 

CETP(胆甾醇酯转移蛋白)抑制剂； 

胆固醇吸收拮抗剂； 

MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂； 

烟酸衍生物，包括缓释和组合产品； 

植物甾醇化合物； 

丙丁酚； 

抗凝剂； 

ω-3脂肪酸； 

另一种抗肥胖化合物，例如西布茶明，苯丁胺，奥利司他，安非他酮，麻黄碱，甲状腺素； 

抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，肾上腺素能阻滞剂，α肾上腺素能阻滞剂，β肾上腺素能阻滞剂，混和型α/β肾上腺素能阻滞剂，肾上腺素能兴奋剂，钙通道阻滞剂，AT-1阻滞剂，氯噻嗪(saluretic)，利尿剂或血管舒张剂； 

黑素浓化激素(MCH)调节剂； 

NPY受体调节剂； 

阿立新受体调节剂； 

磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；或 

核受体调节剂，例如LXR，FXR，RXR，GR，ERRα，β，PPARα，β，γ和RORα； 

单胺传输调节剂，例如选择性5羟色胺摄取抑制剂(SSRI)，去甲肾上腺素摄取抑制剂(NARI)，去甲肾上腺素-5羟色胺摄取抑制剂(SNRI)，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，三环雷抗抑郁药(TCA)，去甲肾上腺素能和特异性5羟色胺能抗抑郁药物(NaSSA)； 

抗精神病药物，例如奥兰扎平和氯氮平； 

5羟色胺受体调节剂； 

瘦素/瘦素受体调节剂； 

ghrelin/ghrelin受体调节剂； 

DPP-IV抑制剂； 

或其药学可接受盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药，任选地与药学可接受稀释剂或载体一起同时、顺序或分开给药施用给温血动物，例如需要该治疗的人。 

按照本发明的另一方面，提供一种组合物，包括将有效量的式I化合物，或其药学可接受盐，任选地与药学可接受稀释剂或载体，和极低卡路里饮食(VLCD)或低卡路里饮食(LCD)同时、顺序或分开施用。 

由此本发明的另一方面，提供一种在需要该治疗的温血动物如人体中治疗肥胖及其并发症的方法，该方法包括给该动物将有效量的式I化合物或其药学可接受盐与有效量的选自在组合部分所述的其他种类化合物中的一种化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或其前药同时、顺序或分开给药。 

因此本发明的另一方面，提供一种在需要该治疗的温血动物如人体中治疗高血脂病症的方法，该方法包括给该动物将有效量的式I化合物或其药学可接受盐与有效量的选自在组合部分所述的其他种类化合物中的一种化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或其前药同时、顺序或分开给药。 

按照本发明的另一方面提供一种药物组合物，该组合物含有式I的 化合物或其药学可接受盐，和在组合部分所述的其他种类化合物中的一种化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或其前药，以及药学可接受稀释剂或载体。 

按照本发明的另一方面提供一种套盒，其中含有式I的化合物或其药学可接受盐，和在组合部分所述的其他种类化合物中的一种化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或其前药。 

按照本发明的另一方面提供一种套盒，其中含有： 

a)在第一单位剂型中，式I的化合物，或其药学可接受盐； 

b)在第二单位剂型中，在组合部分所述的其他种类化合物中的一种化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或其前药；和 

c)含有上述第一和第二剂型的容器。 

按照本发明的另一方面提供一种套盒，其中含有： 

a)在第一单位剂型中，式I的化合物或其药学可接受盐，以及药学可接受稀释剂或载体； 

b)在第二单位剂型中，在组合部分所述的其他种类化合物中的一种化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或其前药；和 

c)含有上述第一和第二剂型的容器。 

按照本发明的另一方面提供式I化合物或其药学可接受盐，和组合部分中所述的一种其他的化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物如人中的肥胖及其相关并发症的药物中的应用。 

按照本发明的另一方面提供式I化合物或其药学可接受盐，和组合部分中所述的一种其他的化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物如人中的高血脂病症的药物中的应用。 

按照本发明的另一方面提供一种联合治疗，包括将有效量的式I化合物或其药学可接受盐，任选地和药学可接受稀释剂或载体，与有效量的一种在组合部分所述的其他化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或其前药，任选地和药学可接受稀释剂或载体一起，同时、顺序或分开施用给文献动物，例如需要该治疗性处理的人。 

此外，本发明的化合物还可以与有效治疗与肥胖(例如II型糖尿病， 代谢综合征，脂质异常血症，葡萄糖耐受受损，高血压，冠心病，非酒精性脂肪肝炎，骨关节炎和某些癌症)和精神病和精神病症有关的疾病或病症的治疗剂组合。 

应懂得肥胖和超重的医学可接受定义。患者可以提供例如测量体重指数(BMI)来鉴定，其是将千克的体重除以平方米计的高度，并且以此定义对比结果。 

药理学活性

本发明的化合物对CB₁基因的受体产物具有对抗活性。本发明的化合物对中枢大麻酚生物碱(cannabinoid)受体的亲和力是按照Devane等在Molecular Pharmacology，1988，34,605或WO01/70700或EP 656354中所述的那些方法来测定。另外该试验可以进行如下。 

将10μg的由用CB₁基因稳定转染的细胞制备的膜悬浮在200μl的100mM NaCl，5mM MgCl₂，ImM EDTA，50mM HEPES(pH7.4)，1mMDTT，0.1％BSA和10011M GDP中。向其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)，所需浓度的试验化合物和0.1μCi[³⁵S]-GTPyS。使该反应在30℃下进行45分钟。随后用细胞收获器将样本转移到GF/B滤膜上并且用洗涤缓冲液洗涤(50mM Tris(pH7.4)，5mM MgCl₂，50mMNaCl)。滤膜随后用闪烁剂覆盖并且计算滤膜上保留的[³⁵S]-GTPγS的量。 

在所有配体不存在下测定活性(最小活性)或在EC80浓度CP55940存在下测定活性(最大活性)。这些活性分别被设定为0％和100％活性。在不同浓度的新配体下，计算活性为最大活性的百分比并且绘图。数据用下列公式y＝A+((B-A)/l+((C/x)UD))拟合并且IC50值测定为在所用条件下达到GTPγS结合的半数最大抑制作用时所需的浓度。 

本发明的化合物对CB₁受体(IC50＜1微摩尔)具有活性。最优选的化合物具有IC50＜200纳摩尔。例如实施例10的IC50为6.0nM和实施例11的为6.4nM。 

本发明的化合物被认为是选择性CB₁拮抗剂或反向激动剂。效价、选择性和副作用倾向可能限制迄今已知的具有确定CB₁拮抗/反向激动性质的化合物的临床应用。此方面中，本发明化合物在胃肠道和/或心血管功能模型中的临床前评估表明，它们与代表性参照CB₁拮抗剂/反向激动剂相比具有显著的优点。 

本发明的化合物在效价、选择性能、生物利用度、血浆半衰期、血 脑渗透性、血浆蛋白质结合(例如较高的游离分数的药物)或溶解度方面与代表性参照CB₁拮抗剂/反向激动剂相比可以提供附加的优越性。 

本发明的化合物在治疗肥胖和有关病症中的实用性是通过自助饮食诱发肥胖小鼠中体重减轻得到证实。雌性C57B1/6J小鼠随意获取高卡路里′自助′饲料(软巧克力/可可面点，巧克力，脂肪乳酪和牛扎糖)和标准实验室饲料8-10周。被测试的化合物随后每天系统给药一次(iv，ip，sc或po)最少5天，并且以天为肌醇监测小鼠的体重。肥胖的同步评估是通过在基线的DEXA成像方式进行并且在研究时结束。采集血液以分析肥胖有关的血浆标志物的变化。 

实施例 

缩写 

AcOH       乙酸 

DCM        二氟甲烷 

DMF        二甲基甲 

酰胺 

DEA        二乙胺 

DIEA       N，N-二异丙基乙基胺 

DMAP       4-二甲基氨基吡啶 

EtOAc      乙酸乙酯 

Et₃N       三乙胺 

Ex或EX     实施例 

LiHMDS     六甲基二硅叠氮化锂 

MeOH       甲醇 

MeCN       乙睛 

rt或RT     室温 

TEA        三乙胺 

THF        四氢呋喃 

t          三重峰 

s          单重峰 

d          双重峰 

q          四重峰 

qvint    五重峰 

m        多重峰 

br       宽峰 

bs       宽单重峰 

dm       双重的多重峰 

bt       宽三重峰 

dd       双二重峰 

通用实施方法 

质谱记录在ZQ单四极或Micromass LCZ单四极质谱仪上，其中安装有充气辅助的电喷界面(LC-MS)。¹H NMR测定是在VarianMercury 300或Varian Inova 500上进行，在¹H频率分别为300和500MHz。化学位移相对于CDCl₃作为内标以ppm计。CDCl₃用在NMR的溶剂，除非另外说明。纯化在半制备HPLC(高效液体色谱)和质量触发分级收集器，带有19×100mmC8柱的Shimadzu QP 8000单四极质谱仪上进行。如果没有说明，流动相为乙睛和缓冲液(0.1M乙酸铵∶乙睛95∶5)。为了分离异构体，采用Kromasil CN E9344(250×20mm i.d.)柱。庚烷∶乙酸乙酯∶DEA 95∶5∶0.1用作流动相(1ml/min)。馏分收集用UV-检测器(330mn)指导。 

纯度分析的典型HPLC-参数： 

HPLC系统：Agilent 1100 

柱：Zorbax EclipseXDB-C8150×4.6mm 

分析时间：15分钟 

流量：1.5ml/min 

流动相：A：水，5％MeOH 

B：MeOH 

温度：40℃ 

检测器：Uv240nm 

本发明的实施例

实施例1

步骤A1-(4-苄氧基苯基)丙-1-酮

4-羟基苯基乙基酮(15.0g，0.10mol)溶于丙酮(200ml)和碳酸钾(13.8g， 0.10mol)。加入苄基溴(17.1g，0.10mol)和将该反应混合物加热回流过夜。冷却至室温后过滤该混合物和在旋转蒸发器上浓缩得到24.0g(100％)的该标题化合物，其为白色固体。 

步骤B1-(4-苄氧基苯基)-2-溴丙-1-酮

将1-(4-苄氧基苯基)丙-1-酮(4.80g，20.0mmol)悬浮在乙酸(25ml)并冷却至0℃。滴加溴(3.20g，20.0mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌2小时，此时将该反应混合物为澄清、黄色溶液。冷却后，加入水(100ml)并且该产物用乙醚萃取(2×100ml)。合并的有机萃取液用水、碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤和蒸发得到该标题化合物，其为黄色固体(6.17g，97％)。 

步骤C2-[2-(4-苄氧基苯基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-丁酸乙酯

乙醇钠的溶液是由钠金属(0.53g，23.0mmol)在30ml绝对乙醇中制备。0℃下向该溶液内加入乙酰基乙酸乙酯(3.00g，23.0mmol)。30分钟后，向该溶液内加入1-(4-苄氧基苯基)-2-溴-丙-1-酮(6.17g，19.0mmol)在乙醇∶甲苯(30∶15ml)中的溶液并且将该反应混合物搅拌过夜。用1MHCl进行酸性处理，用乙酸乙酯萃取(3x)，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和蒸发通过快速色谱纯化得到粗产物(己烷∶EtOAc 95∶5-70∶30)得到5.18g的该标题化合物，其为浅黄色油。 

步骤D5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸

乙醇钠的溶液是由钠金属(0.19g，8.26mmol)在20ml绝对乙醇中制备。向该溶液内加入2-[2-(4-苄氧基苯基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-丁酸乙酯(2.13g，6.00mmol)和将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将预先制备的2，4-二氯苯基重氮化氯的溶液(由2，4-二氯苯胺(1.19g，7.30mmol)在3ml 24％HCl和亚硝酸钠(0.52g，7.50mmol)在3ml水中0℃下制备)分5次加入并维持温度低于5℃。室温下搅拌2.5小时后加入水，和该产物用EtOAc(3x)萃取。合并的有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤和蒸发。残余物溶于乙醇(40ml)和加入存在于10ml水中的氢氧化钠(0.80g，20.0mmol)。回流下沸腾2小时后，冷却该反应混合物，用HCl酸化并且该产物用EtOAe萃取(3x)。洗涤后，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩，残余物通过快速色谱纯化(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)得到1.84g(68％)的 标题化合物，其为黄色固体。 

步骤E5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺

将5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1.84g，4.07mmol)悬浮在二氯甲烷中并且加入数滴DMF，随后加入草酰氯(1.03g，8.14mmol)。将该反应混合物回流2小时。冷却至室温后，除去溶剂并且将粗酰氯再溶于二氯甲烷并且冷却至0℃。加入三乙胺(1.15ml，8.20mmol)，随后加入1-氨基哌啶(0.5ml，4.50mmol)。撤去冷却浴和将该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水并且该产物用二氯甲烷萃取(3x)。合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤和蒸发。快速色谱(己烷∶EtOAc 80∶20-70∶30)得到1.13g(52％)的该标题化合物，其为固体。 

步骤F1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺

将5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(1.00g，1.87mmol)溶于25ml的含有100mg碳载钯(10％Pd)的绝对对乙醇中。该反应用气球氢化过夜。过滤，浓缩和快速色谱(己烷∶EtOAc 50∶50-EtOAc)得到0.83g(100％)的该标题化合物，其为固体。 

步骤G丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)2H-吡唑-3-基-苯基酯

1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(222mg，0.50mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和加入三乙胺(0.07ml，0.50mmol)。0℃下加入丙磺酰氯(71mg，0.50mmol)，撤去冷却浴和该反应在室温下搅拌2小时。加入水和该产物用二氯甲烷萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。快速色谱(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)得到产物，将其由己烷∶EtOAc重结晶得到135mg(49％)的该标题化合物，其为白色固体m.p.190℃。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ 7.66(1H，宽峰s)，7.44-7.17(7H，m)，3.25(2H，t)，2.90(4H，m)，2.39(3H，s)，2.09-1.97(2H，m)，1.78(4H，m)，1.45(2H，m)， 1.17(3H，t)MS m/z 573(M+Na) 

实施例2

1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺

将得自Ex 1，步骤F的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(250mg，0.56mmol)溶于丙酮(10ml)并且加入碳酸钾(77mg，0.56mmol)，随后加入1-碘-4，4，4-三氟丁烷(140mg，0.56mmol)。将该反应混合物在回流下沸腾过夜，浓缩和通过快速色谱纯化(己烷∶EtOAc 70∶30-60∶40)得到130mg(42％)的白色固体，其用己烷∶EtOAc 95∶5研制并且过滤。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.63(1H，宽峰s)，7.43(1H，m)，7.30(2H，m)，7.10-7.00(2H，m)，6.85-6.78(2H，m)，4.05(2H，t)，2.90(4H，m)，2.40-2.19(SH，s和m)，2.15-1.97(2H，m)，1.78(4H，m)，1.45(2H，m) 

MSm/z 577(M+Na).HPLC：98.4％ 

实施例3

丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-苯基酯

将Ex1，步骤F制备的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(350mg，0.78mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和加入三乙胺(0.11ml，0.78mmol)。0℃下加入丁磺酰氯(0.12g，0.78mmol)，撤去冷却浴并且载室温下将该反应搅拌过夜。加入水，该产物用二氯甲烷萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。快速色谱(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)得到产物，其由己烷：EtOAc重结晶得到200mg(45％)的该标题化合物，其为固体。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.48-7.19(8H，m)，3.29(2H，m)，2.96(4H，m)，2.41(3H，s)，2.09-1.97(2H，m)，1.81(4H，m)，1.64-1.50(4H，m)，1.02(3H，t) 

实施例4

丙烷-1-磺酸4-r2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(吗啉-4-基羰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯

步骤A5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸吗啉-4-基酰胺

向Ex1，步骤D制备的存在于25ml CH₂Cl₂中的5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1.18g，2.6mmol)加入2滴DMF，随后加入草酰氯(0.44ml，5.2mmol)。该混合物在回流下沸腾2小时，冷却至室温和蒸发至干。将残余物溶于25ml CH₂Cl₂和冷却至0℃。加入三乙胺(0.73ml，5.2mmol)，随后加入1-氨基哌啶(0.28ml，2.9mmol)和该混合物在室温下搅拌3小时。加入水(100ml)和该混合物用CH₂Cl₂(3×50ml)萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶2，EtOAc)得到215mg(15％)的该标题化合物，其为白色固体。 

步骤B1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸吗啉-4-基酰胺

5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸吗啉-4-基酰胺(215mg，0.40mmol)溶于20ml CH₂Cl₂和冷却至0℃。滴加三溴化硼(78μl，0.80mmol)和将该反应混合物在室温下搅拌2.5小时。加入水(50ml)和该溶液用EtOAc萃取(3×50ml)。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶2，EtOAc)得到180mg(99％)该标题化合物，其为白色固体。 

步骤C丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(吗啉-4-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-苯基酯

将1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-羧酸吗啉-4-基酰胺(180mg，0.40mmol)在10ml CH₂Cl₂中的溶液冷却至0℃。加入三乙胺(561，0.40mmol)，随后加入1-丙烷磺酰氯(45μl，0.40mmol)和将该反应混合物在室温下搅拌5小时。加入水和该混合物用CH₂Cl₂(3×20ml)萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶2)得到82mg(46％)该标题化合物，其为白色固体。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.7(1H，s)，7.5-7.4(1H，m)，7.4-7.1(6H，m)，3.9-3.8(4H，m)，3.3-3.2(2H，m)，3.0-2.9(4H，m)，2.4(3H，s)，2.1-1.9(2H，m)，1.2(3H，t)。 

MS m/z 576(M+Na).HPLC：98.0％。 

实施例5

3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯

步骤A1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺

将Ex.1步骤E制备的5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(330mg，0.62mmol)溶于20ml CH₂Cl₂和冷却至0℃。滴加溴化硼(120μl，1.24mmol)和将该反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水(50ml)并且该溶液用EtOAc(3×20ml)萃取。合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩.快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶3，EtOAc)得到130mg(47％)的该标题化合物，其为白色固体。 

步骤B3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基苯基酯

将1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，(130mg，0.30mmol)在10ml CH₂Cl₂中的溶液冷却至0℃。加入三乙胺(42μl，0.30mmol)，随后加入3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(59mg，0.30mmol)，购自Manchester Organics(但也可以以类似WO 200010968所述的方式制备4，4，4-三氟丁烷-1-磺酰氯)，并且该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水并且该混合物用CH₂Cl₂萃取(3×20ml)，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc 7∶3，6∶4)得到150mg(82％)的该标题化合物，其为白色固体m.p 160℃。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.7(1H，宽峰s)，7.5-7.2(7H，m)，3.6-3.5(2H，m)，3.0-2.7(6H，m)，2.4(3H，s)，1.9-1.7(4H，m)，1.6-1.4(2H，m)。 

MS m/z 628(M+Na).HPLC：92.5％。 

实施例6

4，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯

将Ex5步骤A制备的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(0.49g，1.20mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，冷 却至0℃和加入三乙胺(0.67ml，4.8mmol)，随后加入按照WO 200010968制备的4，4，4-三氟丁烷-1-磺酰氯(0.38g，1.80mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，该产物用二氯甲烷萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。快速色谱(己烷∶EtOAc 1∶1-EtOAc)，随后重结晶(己烷∶EtOAc)得到0.32g(43％)的该标题化合物，其为无色固体。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.80(1H，宽峰s)，7.50-7.19(7H，m)，3.40(2H，m)，3.05-2.90(4H，m)，2.50-2.20(7H，sand m)，1.92-1.70(4H，m)，1.57-1.40(2H，m)。 

MS m/z 641(M+Na)HPLC：96.5％ 

实施例7

丙烷-1-磺酸-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯基酯

步骤A1-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-丙烷-1-酮

将1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)丙烷-1-酮(5.00g，26.9mmol)溶于含碳酸钾(3.90g，28.2mmol)的丙酮(100ml)中。加入苄基溴(4.82g，28.2mmol)并且将该反应混合物在回流下沸腾过夜。冷却至室温后过滤该混合物和在旋转蒸发器上浓缩得到7.43g(100％)的标题化合物，其为白色固体。 

步骤B1-[4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-2-溴丙-1-酮

1-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)丙烷-1-酮(7.43g，26.9mmol)悬浮在乙酸(35ml)。滴加溴(4.28g，26.8mmol)和将该反应混合物室温下搅拌2小时，此时该反应混合物为澄清、黄色溶液。冷却后，加入冰水(100ml)和该产物用乙醚萃取(2×100ml)。合并的有机萃取液用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥有机相(Na₂SO₄)，过滤和蒸发得到9.30g(98％)的标题化合物，其为浅黄色油。 

步骤C2-乙酰基-4-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯

乙醇钠的溶液是由钠金属(0.74g，32.0mmol)在40ml绝对乙醇中制备。0℃下向该溶液内加入乙酰基乙酸乙酯(4.16g，32.0mmol)。30分钟后，将此溶液加入到1-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-2-溴丙-1-酮(9.30g，26.2mmol)在乙醇∶甲苯(40∶20ml)中的溶液内并且将该反应混合物搅拌 过夜。用1M HCl酸性处理，用乙酸乙酯萃取(3x)，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和蒸发得到粗产物，通过快速色谱纯化(己烷∶EtOAc 95∶5-70∶30)得到6.95g(66％)的标题化合物，其为油。 

步骤D5-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸

乙醇钠的溶液是由钠金属(0.53g，22.0mmol)在60ml绝对乙醇中制成。向该溶液内加入2-乙酰基-4-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯(6.95g，17.2mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将预先制备的2，4-二氯苯基重氮化氯(由2，4-二氯苯胺(3.39g，21.0mmol)在9ml 24％HCl和亚硝酸钠1.(48g，21.0mmol)在3ml水中0℃下制成)的溶液分5次加入并且保持温度低于5℃。0℃下搅拌2小时后将该反应混合物升至室温并且搅拌过夜。加入水，该产物用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤和蒸发得到9.20g的粗乙酯，其为油。将残余物(9.20g)溶于乙醇(120ml)并且加入存在于15ml水中的氢氧化钠(2.30g，57.5mmol)。回流下沸腾2小时后，冷却该反应混合物，用HCl酸化，该产物用EtOAc(3x)萃取。洗涤后，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩，残余物通过快速色谱纯化(己烷∶EtOAc∶AcOH80∶20∶2-己烷∶EtOAc∶AcOH 50∶50∶2)得到5.46g(65％，2步)的标题化合物，其为固体。 

步骤E5-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺

5-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(5.46g，11.2mmol)悬浮在二氯甲烷(60ml)中并且加入数滴DMF，随后加入草酰氯(4.70ml，55.8mmol)。将该反应混合物在回流下沸腾1.5小时。冷却至室温后除去溶剂，粗酰氯再溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入Et₃N(3.10ml，22.2mmol)，加入1-氨基哌啶(1.2ml，11.2mmol)。撤去冷却浴和将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水和该产物用二氯甲烷萃取(3x)，合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤和蒸发。快速色谱(己烷∶EtOAc 80∶20-70∶30)得到1.86g(30％)的标题化合物，其为黄色固体。 

步骤F5-(4-羟基-3，5-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑3-羧酸哌啶-1-基酰胺

5-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(1.86g，3.25mmol)溶于50ml的二氯甲烷中并且冷却至-78℃。缓慢加入BBr3(0.60ml，6.50mmol)并且将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。加入水和该产物用CH₂Cl₂萃取(x3).合并的有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。快速色谱(己烷∶EtOAc 50∶50)得到0.64g(41％)的标题化合物，其为黄色固体。 

步骤G丙烷-1-磺酸-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(吡啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯基酯

将5-(4-羟基-3，5-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(0.64g，1.32mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，冷却至0℃和三乙胺(0.18ml，1.32mmol)，随后加入丙烷磺酰氯(0.19g，1.31mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，该产物用二氯甲烷萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。快速色谱(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)得到410mg(53％)的标题化合物，其为浅黄色固体。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.66(1H，宽峰s)，7.60-7.24(4H，m)，6.97-6.78(1H，m)，3.50-3.37(2H，m)，3.02-2.80(4H，m)，2.40(3H，s)，2.20-2.00(2H，m)，1.92-2.72(4H，m)，1.60-1.40(2H，m)，1.08(3H，t)。 

MS m/z 609(M+Na).HPLC：97.5％。 

实施例8

丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯

步骤A4-(4-苄氧基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

向LiHMDS(88ml，1M在THF中)在乙醚(50ml)中的溶液内在氮气和-78℃下于1小时内加入1-(4-苄氧基苯基)乙烷酮(20g，88.4mmol)溶解在乙醚(150ml)和THF(50ml)中的混悬液。所得混合物在-78℃下搅拌1小时和随后加入草酸二乙酯(14.2g，97.2mmol)。所得混合物缓慢升至室温并且随后放置过夜。将该反应混合物用戊烷(90ml)稀释并且粗产物 沉淀为锂盐。收集的固体(27.2g)在真空下干燥并且直接用于下步。 

步骤B5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

将4-(4-苄氧基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(27.2g，为上步的Li盐)悬浮在乙醇(350ml)中并且加入2，4-二氯苯基肼(17.8g，83.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。随后减压下除去溶剂并且将残余物溶于乙酸，所得混合物回流24小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(1L)稀释并且随后用饱和NaHCO₃(6×250ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤和减压下浓缩得到油。该油通过快速色谱纯化(SiO₂，20％EtOAc在庚烷中)。该产物馏分在减压下浓缩并且残余物质随后进一步通过重结晶纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体(19.6，57％共2步)。 

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42(t，3H)，4.45(q，2H)，5.03(s，2H)，6.88(d，2H)，7.01(s，1H)，7.11(d，2H)，7.3-7.45(m，8H)。 

MS：467(M+1)。 

步骤C1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

向5-(4-苄氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(735mg，1.57mmol)和(CH3)2S(0.58ml，7.86mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液内在氮气下滴加BF3-二乙基醚合物(1.0ml，7.86mmol)。所得混和物在室温下搅拌过夜。加入更多的(CH3)2S(0.58ml，7.86mmol)和BF3-二乙基醚合物(1.0ml，7.86mmol)，所得混和物继续搅拌3天。将该反应混合物用二氟甲烷稀释至80ml和用水(3×30ml)和盐水(40ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤和减压下浓缩得到白色固体(573mg，96％)。粗产物直接使用。 

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.41(t，3H)，4.44(q，2H)，6.74(d，2H)，7.00(s，1H)，7.06(d，2H)，7.3-7.45(m，3H).MS：375(M-1)。 

步骤D1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(丙烷-1-磺酰基氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯

氮气下将1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(510mg，1.35mmol)悬浮在二氯甲烷(20ml)中并且加入三乙胺(0.75ml， 5.4mmol)。所得混和物冷却至0℃或其滴加1-丙烷磺酰氯(0.30ml，2.7mmol)。该混合物在0℃下搅拌1小时。将该反应混合物随后用二氯甲烷稀释至40ml，随后用饱和NaHCO₃(3×20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤和减压下浓缩得到油(0.64g，98％)。粗产物无需进一步纯化即可使用。 

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.12(t，3H)，1.43(t，3H)，2.01(m，2H)，3.23(m，2H)，4.46(q，2H)，7.07(s，1H)，7.1 9-7.46(m，7H)。 

MS：483(M+1)。 

步骤E丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯

氮气氛下将1-氨基哌啶盐酸盐(36mg，0.26mmol)溶于甲苯(1.0ml)。室温下滴加三甲基铝(2M在甲苯中，0.17ml)。所得混和物随后在室温下搅拌40分钟。该混和物随即加入到1-(2，4-二氯-苯基)-5-[4-(丙烷-1-磺酰基氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(42mg，0.087mmol)在DCM(1.0ml)中的搅拌溶液内，并且所得混和物在60℃下加热过夜。该反应通过加入水猝灭并且随后在水(20ml)和DCM(20ml)之间分配。有机层用水(3×10ml)洗涤，随后减压下浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，C8柱，含5-100％乙睛的水(缓冲液：0.1M乙酸铵)。该产物馏分用乙酸乙酯稀释并用水洗涤数次。有机层减压下浓缩并且冷冻干燥残余物得到白色固体(26mg，55％)。 

¹H-NMR(CDCl₃)：1.11(t，3H)，1.43(m，2H)，1.76(m，4H)，2.00(m，2H)，2.85(m，4H)，3.22(m，2H)，7.11(m，1H)，7.20(m，4H)，7.37(m，2H)，7.49(m，1H)。 

MS：537(M+1)。 

实施例9

丙烷-1-磺酸4-[4-溴-2-(2，4-二氯苯基(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯

步骤A4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(丙烷-1-磺酰基氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

将Ex.8，步骤D中制备的1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(丙烷-1-磺酰基氧基) 苯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(597mg，1.23mmol)溶于二氯甲烷(15ml)并且加入在二氯甲烷(1ml)中的溴(0.06ml，1.23mmol)，所得混和物在室温下搅拌过夜。加入过量的溴(0.06ml，1.23mmol)并且将该混合物继续搅拌20小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释至80ml，随后用饱和NaHCO₃(40ml)、20％Na2S2O5(40ml)、饱和NaHCO₃(2×40ml)和盐水(40ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤和减压下浓缩得到橙色油(0.598，73％)。粗产物无需进一步纯化即可使用。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.12(t，3H)，1.44(t，3H)，2.01(m，2H)，3.24(m，2H)，4.48(q，2H)，7.2-7.46(m，7H).MS：561 

步骤B丙烷-1-磺酸4-[4-溴-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯

该化合物以类似于Ex.8步骤E所述的方式、通过4-溴-1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(丙烷-1-磺酰基氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯与1-氨基哌啶盐酸盐反应来制备得到26mg该标题化合物，其为白色固体。收率：25％¹H-NMR(CDCl₃)：1.12(t，3H)，1.43(m，2H)，1.74(m，4H)，2.01(m，2H)，2.90(m，4H)，3.24(m，2H)，7.21-7.45(m，7H)MS：615。 

实施例10

1-{[(1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-{4[(丙基磺酰基)氧基]苯基}-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}环戊烷羧酸甲酯

步骤A1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐

将亚硫酰氯(1.5ml)溶于甲醇(15ml)并倾入1-氨基环戊烷羧酸(100mg，0.774mmol)。将该混合物回流1小时。蒸发溶剂得到该产物(107mg，77％)。 

¹H NMR(399.964 MHz)：δ9.00-8.60(br，3H)，3.79(s，3H)，2.23(s，4H)，2.14-2.00(m，2H)，1.90-1.76(m，2H)。 

步骤B1-({[5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}氨基)环戊烷羧酸甲酯

将Ex.1，步骤D制备的5-[4-苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(59mg，0.130mmol)在DCM(2ml)中的溶液与草酰氯(2 ml)在DCM(20ml)中的溶液混和。加入1滴DMF并且该反应在室温和无光条件下进行1小时。蒸发溶剂，加入DCM(2ml)并且将酰氯混和物加入到1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐(23mg，0.130mmol)在DCM(2ml)和K₂CO₃(水溶液，10wt％，2ml)中的混和物内。该反应在室温进行3小时。分离各相和有机相用水洗涤和用MgSO₄干燥得到产物(71mg，94％)。 

¹H NMR(399.964MHz)：δ7.43-7.23(m，9H)，7.06-7.00(m，2H)，6.93-6.87(m，2H)，5.02(s，2H)，3.75(s，3H)，2.40-2.30(m，2H)，2.34(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)，1.87-1.77(m，4H)。 

MS m/z 578，580，582(M+H)+。 

步骤C1-{[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}氨基)环戊烷羧酸甲酯

将三氟化硼醚合物(156μl，1.23mmol)加入到1-({[5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}氨基)环戊烷羧酸甲酯(51mg，0.088mmol)和二甲基硫(90μl，1.23mmol)在DCM(2ml)中的混和物内。该反应在室温和无光条件下进行46小时。加入水和DCM，分离向并且有机相用水洗涤和用MgSO₄干燥(39mg，90％)。 

¹H NMR(399.964MHz)：δ1.60-6.60(m，8H)，3.72(s，3H)，2.43-2.23(m，2H)，2.26(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.85-1.75(m，4H)。 

MS m/z 488，490，492(M+H)+。 

步骤D1-{[1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-{4[(丙基磺酰基)氧基]苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基}氨基)环戊烷羧酸甲酯

-78℃下将TEA(100μl)和1-丙烷磺酰氯(30μl，0.268mmol)加入到1-{[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}氨基)环戊烷羧酸甲酯(39mg，0.090mmol)在干燥DCM(1.5ml)中的混和物内。 

该反应在-78℃和Na(气体)下持续1.5小时。加入水和DCM并且使温度升至室温。分离各相并且有机相用水洗涤并用MgSO₄干燥。产物通过制备HPLC纯化(Kromasil C8柱，乙酸铵(水溶液，0.1M)：乙腈，在88％乙腈时得到产物)得到该产物，它为近白色粉末(17mg，35％)。 

¹H NMR(399.964MHz)：δ7.45-7.39(br，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.27- 7.19(m，3H)，7.18-7.12(m，2H)，3.76(s，3H)，3.26-3.20(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.35(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1-88-1.78(m，4H)，1.12(t，3H)。 

HRMS  计算值[C₂₇H₂₉Cl₂N₃O₆S+H]+：594.123.实测值：594.121。 

实施例11

碳酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基-苯基酯丙基酯

碳酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基1-苯基酯丙基酯

将Ex1，步骤F制备的1-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(0.44g，1.00mmol)溶于二氯甲烷(10ml)并加入三乙胺(0.28ml，2.24mmol)。0℃下加入氯甲酸丙酯(0.14ml，1.24mmol)，和将该反应搅拌40分钟，浓缩和该产物通过快速色谱纯化(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)得到345mg(65％)的标题化合物。通过制备HPLC进一步纯化得到239mg的标题化合物。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.71-7.18(8H，m)，4.24(2H，t)，2.93(4H，m)，2.40(3H，s)，1.78(6H，m)，1.46(2H，m)，1.03(3H，t) 

MS m/z 553(M+Na) 

HPLC：94.15％ 

实施例12

4-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基噻吩-2-磺酸酯

在-78℃和N2(g)下将在DCM(2.5ml)中的噻吩-2-磺酰氯(433mg，2.37mmol)加入到Ex 1，步骤F制备的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺(200mg，0.45mmol)和TEA(0.5ml，3.59mmol)在DCM(2.5ml)中的混和物内。该反应在-78℃下持续2小时，随后在室温持续19小时。加入水和分离各相。有机相用水洗涤和用MgSO₄干燥。该产物通过制备HPLC进一步纯化(kromasilC8柱，乙酸铵(水溶液，0.1M)：乙腈，在100％乙腈时得到产物)得到近白色粉末(158mg，60％)。 

¹H NMR(399.964 MHz)δ 7.71-7.67(m，1H)，7.67-7.57(br，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.35(s，1H)，7.25(s，2H)，7.07-7.00(m，3H)，6.98-6.92(m，2H)，2.86-2.76(m，4H)，2.29(s，3H)，1.73-1.65(m，4H)，1.42-1.33(m，2H)。 

HRMS  计算值[C₂₆H₂₄Cl₂N₄O₄S₂+H]+：591.069.实测值：591.067。 

实施例13：

：4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基吡啶-3-磺酸酯盐酸盐

步骤A：4-{-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基吡啶-3-磺酸酯

-78℃和N2(气体)下将吡啶-3-磺酰氯(144mg，0.67mmol)在DCM(10ml)中的混悬液加入到Ex 1，步骤F制备的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺(200mg，0.45mmol)和TEA(0.5ml，3.59mmol)在DCM(2.5ml)中的混和物内。该反应在-78℃下持续1.5小时并且随后在室温下持续30分钟。加入水和分离各相。有机相用水洗涤和用MgSO₄干燥。该产物进一步通过快速色谱纯化(SiO₂，甲苯：乙酸乙酯，在42％乙酸乙酯时得到产物)得到近白色粉末(216mg，82％)。 

¹H NMR(399.964MHz)δ8.95-8.85(m，2H)，8.10-8.04(m，1H)，7.64(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，7.00-6.95(m，2H)，2.88-2.78(m，4H)，2.33(s，3H)，1.78-1.68(m，4H)，1.46-1.36(m，2H)。 

HRMS计算值[C₂₇H₂₅Cl₂N₅O₄S+H]+：586.108.实测值：586.111。 

步骤B：4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基吡啶-3-磺酸酯盐酸盐

将4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基吡啶-3-磺酸酯(150mg，0.26mmol)溶于0.1M HCl的乙酸溶液(10ml)中并且冷冻干燥得到盐，其为白色粉末(159mg，99.8％)。 

实施例14

[2-(4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

步骤A：乙基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯

将在THF(10ml)中的二碳酸二叔丁酯(3.19g，14.6mmol)加入到2-(乙基氨基)乙醇(1.00g，11.2mmol)并且在室温下反应3小时。减压下蒸发溶剂得到粗产物(2.28g)。 

¹H NMR(499.961MHz)δ3.71-3.65(br，2H)，3.55-3.35(br，1H)，3.35-3.30(br，2H)，3.30-3.20(br，2H)，1.43(s，9H)，1.07(t，3H)。 

步骤B：[2-(4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯

将Ex1，步骤F制备的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺(151.6mg，0.34mmol)和乙基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(408.6mg，1.73mmol)与甲苯(1ml)混和并且反复在单节微波炉内在180℃下反应。总反应时间为2小时。将氰基亚甲基三-N-丁基膦在每次加热之前加入(总量为925mg，3.83mmol)。蒸发溶剂和该产物通过制备HPLC纯化(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，在100％乙腈时得到产物)和快速色谱(SiO₂，甲苯：乙酸乙酯，在30％乙酸乙酯下得到产物)得到近白色粉末(125mg，60％)。 

¹H NMR(399.964 MHz)δ7.62(s，1H).7.37(s，1H)，7.23(s，2H)，7.01-6.95(m，2H)，6.81-6.75(m，2H)，4.05-3.95(br，2H)，3.55-3.45(br，2H)，3.35-3.25(br，2H)，2.86-2.78(br，4H)，2.32(s，3H)，1.75-1.65(m，4H)，1.41(s，9H)，1.45-1.35(m，2H)，1.08(t，3H)。 

MS m/z 616，618，620(M+H)+。 

实施例l5

1-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(乙基氨基)乙氧基]苯基}-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺二盐酸盐

将在甲醇(10ml)中的亚硫酰氯(1ml，13.71mmol)加入到得自Ex14，步骤B的[2-(4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(137mg，0.22mmol)在甲醇(2ml)中的混悬液内。2.5小时后蒸发溶剂和该产物冷冻干燥。该化合物通过制备HPLC纯化(kromasil C8柱，乙酸铵(水溶液，0.1M)：乙 腈，在72％乙腈时得到产物)，冷冻干燥和最后溶于0.1M HCl的乙酸溶液(15ml)并且再次冷冻干燥得到近白色粉末(53mg，40％)。 

¹H NMR(399.964MHz)δ7.54-7.47(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，4.24(t，2H)，3.41(t，2H)，3.18-3.06(m，6H)，2.27(s，3H)，1.87-1.78(m，4H)，1.57-1.48(m，2H)，1.32(t，3H)。 

HRMS计算值[C₂₆H₃₁Cl₂N₅O₂+H]+：516.193.实测值：516.195。 

实施例16

4-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯

-78℃和N2(气体)下将在DCM(2ml)中的3-甲基丁烷-1-磺酰氯(84mg，0.49mmol)加入到实施例1，步骤F制备的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺(100mg，0.23mmol)和TEA(0.5ml，3.59mmol)在DCM(2ml)中的混和物内。该反应在-78℃下持续1小时。加入水并且分离各相。有机相用水洗涤和用MgSO₄干燥。该产物进一步通过制备HPLC纯化(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1M)：乙腈，产物产出于100％乙腈)得到近白色粉末(94mg，72％)。 

¹H NMR(399.964MHz)δ7.85-7.45(br，1H)，7.38(s，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，3.25-3.18(m，2H)，2.88-2.80(m，4H)，2.33(s，3H)，1.86-1.77(m，2H)，1.76-1.65(m，5H)，1.45-1.34(m，2H)，0.92(d，6H)。 

HRMS计算值[C₂₇H₃₂Cl₂N₄O₄S+H]+：579.160.实测值：579.159。 

实施例17

4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3，3-二甲基丁烷-1-磺酸酯

在-78℃和N2(气体)下将在DCM(2ml)中的3，3-二甲基丁烷-1-磺酰氯(59mg，0.32mmol)加入到实施例1步骤F制备的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺(103mg，0.23mmol)和TEA(0.5ml，3.59mmol)在DCM(2ml)中的混和物内。该反应在-78℃下持续1小时。加入水并且分离各相。有机相用水洗涤和用MgSO₄干燥。该产物进一步通过制备HPLC纯化(kromasil C8柱，乙酸铵(aq，0.1 M)：乙腈，产物产出于100％乙腈)得到近白色粉末(94mg，68％)。 

¹H NMR(399.964MHz)δ8.20-7.40(br，1H)，7.36(s，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，7.15-7.09(m，2H)，3.20-3.13(m，2H)，2.87-2.80(m，4H)，2.31(s，3H)，1.83-1.76(m，2H)，1.73-1.65(m，4H)，1.43-1.32(m，2H)，0.89(s，9H)。 

HRMS计算值[C₂₈H₃₄Cl₂N₄O₄S+H]+：593.176.实测值：593.176。 

实施例18

4-[1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯

步骤A：5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-[5-(三氟甲基吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-羧酰胺

将在DCM(4ml)中的草酰氯(1ml)加入到实施例1步骤D制备的5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(202mg，0.45mmol)在DCM(4ml)中的混悬液内。加入1滴DMF并且该反应在室温持续1小时。减压下除去DCM和过量的草酰氯，将酰氯悬浮在DCM(4ml)中并且加入到在DCM/K₂CO₃(10％，aq)(1/1，8ml)中的5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(87.6mg，0.54mmol)。该反应在室温下持续24小时、随后加入50mg DMAP并且该反应在室温下持续1小时。分离各相和有机相用水洗涤和用MgSO₄干燥。该产物进一步通过快速色谱纯化(SiO₂，甲苯)(108mg，41％)。 

¹H NMR(399.964MHz)δ 9.66(s，1H)，8.58-8.48(m，2H)，7.95-7.90(m，1H)，7.44-7.14(m，8H)，7.10-7.04(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，5.02(s，2H)，2.42(s，3H)。 

MS m/z 597，599，601(M+H)+。 

步骤B：1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-[5-(三氟甲基吡 啶)-2-基]-1H-吡唑-3-羧酰胺

将5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-羧酰胺(108mg，0.18mmol)悬浮在4.1M HBr的乙酸溶液(10ml)并且在室温下反应6小时。加入乙醇(95％，75ml)和减压下蒸发溶剂。加入甲醇并且该产物用NaHCO₃(1M，aq)中和。蒸发溶剂和 将该混合物溶于DCM和水中。分离各相和有机相用水洗涤和用MgSO₄ 干燥(87mg，95％)。 

¹H NMR(399.964MHz)δ9.64(s，1H)，8.58-8.48(m，2H)，7.97-7.91(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，6.80-6.75(m，2H)，5.50-5.30(br，1H)，2.40(s，3H)。 

MS m/z 507，509，511(M+H)+。 

步骤C：4-[1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-吡唑-5-基]苯基

在-78℃和N2(气体)下将3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(105mg，0.53mmol)加入到1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-羧基酰胺(87mg，0.17mmol)和TEA(0.5ml，3.59mmol)在DCM(3ml)中的混和物内。该反应在-78℃下持续2小时并且随后在室温过夜。加入水和分离各相。有机相用水洗涤和用MgSO₄干燥。该产物进一步通过制备HPLC纯化(kromasil C8柱，乙酸铵(水溶液，0.1M)：乙腈，产物产出于100％乙腈)得到近白色粉末(86mg，75％)。 

¹H NMR(399.964MHz)δ9.70(s，1H)，8.57-8.48(m，2H)，7.99-7.92(m，1H)，7.43(s，1H)，7.32(s，2H)，7.28-7.19(m，4H)，3.53-3.44(m，2H)，2.85-2.71(m，2H)，2.42(s，3H)。 

HRMS计算值[C₂₆H₂₈Cl₂F₆N₄O₄S+H]+：667.041.实测值：667.031。 

实施例19

1-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基]苯基}-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺

将2-(2-溴乙基)-1，3-二氧杂环戊烷(60mg，0.33mmol)、Ex.1，步骤F制备的1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-羧酰胺(100mg，0.22mmol)和碳酸钾(150mg，1.09mmol)在乙腈(25ml)中回流15小时。蒸发溶剂，加入水和DCM，分离各相和有机相用水洗涤和干燥(MgSO₄)。该产物进一步通过制备HPLC纯化(kromasil C8柱，乙酸铵(水溶液，0.1M)：乙腈，产物产出于100％乙腈)得到近白色粉末(60mg，49％)。 

¹H NMR(399.964MHz)δ7.80-7.50(br，1H)，7.36(s，1H)，7.21(s，2H)，7.00-6.94(m，2H)，6.80-6.74(m，2H)，5.02(t，1H)，4.04(t，2H)，3.96-3.78(m，4H)，2.86-2.78(m，4H)，2.30(s，3H)，2.09(q，2H)，1.74-1.65(m，4H)，1.42-1.32(m，2H)。 

HRMS计算值[C₂₇H₃₀Cl₂N₄O₄+H]+：545.172.实测值：545.172。 

实施例20

丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-3-氟苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯

步骤A：1-(2，4-二氯-3-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸

乙醇钠的溶液是由钠金属(0.18g，7.89mmol)在20ml绝对乙醇中制备。向该溶液内加入2-乙酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-4-氧代-丁酸乙酯(1.73g，5.92mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。预先制备的2，4-二氯-3-氟重氮化氯(由2，4-二氯-3-氟苯胺(1.30g，7.22mmol)在3ml 24％HCl中和亚硝酸钠(0.51g，7.39mmol)在3.5ml水中于0℃下制备)的溶液分5次加入并且保持温度低于5℃。室温下搅拌2.5小时后加入水，该产物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤和蒸发。残余物溶于乙醇(40ml)并且加入在5ml水中的氢氧化钠(1.00g，25.0mmol)。回流下沸腾2小时后将该反应混合物冷却，用HCl酸化并且该产物用EtOAc(3x)萃取。洗涤后，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩，残余物通过快速色谱纯化(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)得到1.37g(31％)的标题化合物，其为浅褐色固体。 

步骤B：1-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺

将1-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1.37g，3.43mmol)悬浮在二氯甲烷(20ml)中并且加入数滴DMF，随后加入草酰氯(0.87g，6.86mmol)。将该反应混合物回流2小时。冷却至室温后除去溶剂并且将该粗酰氯再溶于二氯甲烷(20ml)，冷却至0℃，加入Et₃N(0.96ml，6.94mmol)，随后加入1-氨基哌啶(0.37ml，3.62mmol)。撤去冷却浴和将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入水和该产物用二 氯甲烷萃取(3x)，将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤和蒸发。快速色谱(己烷∶EtOAc 50∶50)得到0.79g(48％)的标题化合物，其为浅褐色固体。 

步骤C：1-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-羟基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺

0℃下将1-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(0.79g，1.66mmol)溶于40ml的二氟甲烷。加入溴化硼(0.32ml，3.31mmol)，撤去冷却浴并且室温下持续搅拌2小时，之后倾入冰-水并且用DCM(x3)萃取。将合并的萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。快速色谱(EtOAc)得到0.36g(47％)的标题化合物，其为无色固体。 

步骤D：丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-苯基酯

向1-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-羟基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(0.36g，0.78mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液内加入三乙胺(0.22ml，1.56mmol)并且将该反应混合物冷却至0℃。加入1-丙烷磺酰氯(0.22g，1.56mmol)，撤去冷却浴和将该反应混合物在rt下搅拌2小时。加入水，该产物用DCM(x2)萃取，合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。快速色谱(己烷：EtOAc梯度)得到100mg(23％)的标题化合物，其为无色固体。HPLC 80％纯度。制备HPLC得到40mg的该标题化合物。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.50-7.20(7H，m)，3.57-3.23(6H，m)，2.37(3H，s)，2.10-1.80(6H，m)，1.70-1.50(2H，m)，1.10(3H，t) 

MS：591(M+Na)HPLC：97.1％ 

实施例21

5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰 基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯

氮气氛下将Ex 1，步骤F制备的1-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-羟基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(100mg，0.22mmol)溶于干燥 二氯甲烷(3ml)并且加入三乙胺(0.09ml)。加入溶于干燥二氯甲烷(2ml)中的5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.54mg，0.24mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌周末。将该反应混合物用二氟甲烷稀释至20ml并且随后用水(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤。有机层减压下浓缩得到油。粗产物通过反相HPLC纯化，Kromasil C8，5-100％MeCN在含0.1M乙酸铵的水中。该产物馏分在减压下浓缩和残余物溶于二氯甲烷并且用水和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO₄)，过滤和减压下浓缩得到该标题化合物，其为黄色固体。 

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.42-1.50(m，2H)，1.73-1.81(m，4H)，2.39(s，3H)，2.84-2.92(m，4H)，6.95(d，1H)，7.04-7.14(m，4H)，7.30-7.36(m，3H)，7.44(d，1H)，7.63(s，1H)。 

MS：625(M+1).HPLC：＞99％纯度。 

Claims (6)

1.如式IA所示的化合物：

及其药学可接受盐，

其中R¹是基团R⁵S(O)₂O，其中R⁵表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基；

R^a表示卤素和m是0，1或2；

R^2a表示氯；

R^2b表示氯；

R^2c表示H或氟；

R³表示基团CONHNR⁷R⁸，其中NR⁷R⁸表示哌啶子基或吗啉代或R³表示基团CONHR⁸，其中R⁸表示任选地被C_1-6烷氧基羰基取代的C_5-7环烷基或R⁸表示任选被一个C_1-5烷基取代的吡啶基，其中所述烷基任选被一个或多个氟取代；和

R⁴表示H，C_1-3烷基或卤素。

2.权利要求1的化合物，如式IB所示

其中R¹是基团R⁵S(O)₂O，其中R⁵表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基；

R^a1表示卤素或H；

R^a2表示卤素或H；

R^2a表示氯；

R^2b表示氯；

R^2c表示卤素或H；

R³表示基团CONHNR⁷R⁸，其中NR⁷R⁸表示哌啶子基；和

R⁴表示C_1-3烷基。

3.权利要求1的化合物，如式IC所示

其中R¹是基团R⁵S(O)₂O，其中R⁵表示被一个或多个氟任选取代的C_1-6烷基；

R^2a表示氯；

R^2b表示氯；

R³表示基团CONHNR⁷R⁸，其中NR⁷R⁸表示哌啶子基或吗啉代；和

R⁴表示C_1-3烷基或卤素。

4.权利要求1的化合物，其选自一种或多种下列的化合物：

丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；

丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)2H-吡唑-3-基]苯基酯；

丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(吗啉-4-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；

3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；

4，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；

丙烷-1-磺酸-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯基酯；

丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；

丙烷-1-磺酸4-[4-溴-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；

1-{[(1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-{4[(丙基磺酰基)氧基]苯基}-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}环戊烷羧酸甲酯；

4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯；

4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯基3，3-二甲基丁烷-1-磺酸酯；

4-[1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-吡唑-5-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；

丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-3-氟苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；

或其药学可接受盐。

5.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗肥胖的药物中的用途。

6.治疗肥胖的药物制剂，其含有权利要求1-4中任一项的化合物和药学可接受辅剂、稀释剂或载体。