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CN1918166A - 烟碱乙酰胆碱受体配体 - Google Patents

烟碱乙酰胆碱受体配体 Download PDF

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CN1918166A
CN1918166A CNA2004800412947A CN200480041294A CN1918166A CN 1918166 A CN1918166 A CN 1918166A CN A2004800412947 A CNA2004800412947 A CN A2004800412947A CN 200480041294 A CN200480041294 A CN 200480041294A CN 1918166 A CN1918166 A CN 1918166A
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phenyl
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CNA2004800412947A
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威廉·弗里茨
罗伯特·雅各布斯
艾菲奥恩·菲利普斯
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Abstract

式I的乙酰胆碱受体配体、非对映异构体、对映异构体、可药用的盐：其中D、Ar1、E和Ar2如说明书中所定义，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和使用它们的方法。

Description

烟碱乙酰胆碱受体配体
技术领域
本发明涉及二氮杂二环-辛基酰胺化合物或其可药用盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途。本发明还涉及烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)的配体化合物。
发明背景
在下述文献中讨论了与烟碱乙酰胆碱受体结合的化合物用于治疗涉及胆碱能功能低下的一系列疾病如阿耳茨海默氏病、认知力或注意力障碍、焦虑症、抑郁症、吸烟戒断、神经保护、精神分裂症、痛觉缺失、图雷特氏综合征和帕金森氏病的用途：McDonald等人，(1995)“烟碱乙酰胆碱受体：分子生物学、化学和药理学”，在药物化学年度报告的第5章，第30卷，第41-50页，Academic Press Inc.，San Diego，CA；和Williams等人，(1994)“神经元烟碱乙酰胆碱受体，”Drug News&Perspectives，第7卷，205-223页。
发明描述
本发明涉及式I的烟碱乙酰胆碱受体活性化合物：
其中：
D选自氧、硫或N(R1)2；
Ar1选自含有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-或6-员芳香或杂芳香环，或者选自含有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的8-、9-或10-员稠合芳香或杂芳香环体系；
E是单键、-O、-S，或-NR2；
G选自氢、C1-C4烷氧基或Ar2，其中Ar2是含有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-或6-员芳香或杂芳香环；
其中各个Ar1或Ar2部分独立地是未取代的或者具有1、2或3个选自-R3、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；
R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或
R2和R3合并为-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4，或化学键；
j是2、3或4；
k是0、1或2；
n是0、1或2，和
R4在每次出现时独立地选自氢、-C1-4烷基、芳基，或杂芳基。
本发明还包括式I化合物的立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐，含有它们的药物组合物和制剂，单独使用它们或与其它治疗活性的化合物或物质联合治疗疾病和病症的方法，用于制备它们的方法和中间体，它们用作药物的用途，它们在制备药物中的用途以及出于诊断和分析目的的用途。
本发明的化合物是那些具有式I的化合物：
其中：
D选自氧、硫或N(R1)2；
Ar1选自含有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-或6-员芳香或杂芳香环，或者选自含有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的8-、9-或10-员稠合芳香或杂芳香环体系；
E是单键、-O、-S，或-NR2；
G选自氢、C1-C4烷氧基或Ar2，其中Ar2是含有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-或6-员芳香或杂芳香环；
其中各个Ar1或Ar2部分独立地是未取代的或者具有1、2或3个选自-R3、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；
R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或
R2和R3合并为-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4，或化学键；
j是2、3或4；
k是0、1或2；
n是0、1或2，和
R4在每次出现时独立地选自氢、-C1-4烷基、芳基，或杂芳基，
及其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐。
具体的化合物是那些式I化合物，其中：
D是氧；
Ar1选自苯基或含有0或1个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-员杂芳香环，或者选自含有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的9-员稠合芳香或杂芳香环体系；
其中
E是单键；
G选自氢、甲氧基或者Ar2，其中Ar2选自含有0或1个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的6-员芳香或杂芳香环；
其中各个Ar1或Ar2部分独立地是未取代的或者具有1、2或3个选自卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CH3或-C2H5的取代基；
以及其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐。
更具体的化合物是那些式I的化合物，其中：
D是氧；
Ar1选自苯基、呋喃基、噻吩基或1-甲基-1H-吡咯基；
E是单键；
G选自氢、甲氧基、苯基或者吡啶基，并且
Ar1具有一个卤素取代基；
以及其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐。
本发明其它的具体化合物包括其中E代表单键的那些式I化合物；或其对映异构体，及其可药用的盐。
本发明其他的优选化合物是其中Ar1选自含有如本文所定义的任选取代基的呋喃基、唑或噻吩基的那些式I化合物。
本发明的优选化合物是本文中描述的那些化合物及其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及具有式I的化合物，其中一个或多个原子是相同元素的放射性同位素。在本发明在该方面的一个优选方案是对式I化合物进行氚标记。通过加入放射性标记的起始原料或者，就氚标记而言，用已知的方法将氢换成氚，来合成这些放射性标记化合物。已知的方法包括：(1)亲电卤化，然后在氚源存在下还原该卤素，例如在钯催化剂存在下用氚气进行氢化反应，或(2)在氚气和合适的有机金属(如钯)催化剂存在下，用氚交换氢。
用氚标记的本发明化合物可用于发现与α7烟碱乙酰胆碱受体结合并通过激动、部分激动或拮抗作用调节该受体活性的新药用化合物。上述氚标记的化合物可以用于分析测试上述化合物的置换以评估与α7烟碱乙酰胆碱受体结合的配体的结合力。
本发明的另一方面涉及具有式I的化合物和它们在治疗中的用途以及含有它们的组合物。
本发明的另一方面涉及具有式I的化合物用于治疗由烟碱乙酰胆碱受体的作用介导的疾病的用途。本发明更具体的一方面涉及具有式I的化合物用于治疗由α7烟碱乙酰胆碱受体的作用介导的疾病的用途。
本发明的另一方面涉及治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的疾病或病症的方法，其包括向患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
本发明该方面的一个实施方案是一种治疗或预防方法，其中所述疾病是焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂抑郁症。
本发明该方面的另一个实施方案是一种治疗或预防神经疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的方法，其包括给药治疗有效量的本发明化合物。
本发明该方面的另一个实施方案是一种治疗或预防方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失或注意力不集中的过度反应症。
本发明该方面的另一个实施方案是一种治疗或预防方法，其中所述疾病是帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征或其中胆碱能突触缺失的神经变性疾病。
本发明该方面的另一个实施方案是一种治疗或预防时差综合征(jetlag)、尼古丁成瘾、成癖、疼痛和溃疡性结肠炎的方法，其包括给药治疗有效量的本发明化合物。
本发明该方面的再一个实施方案是一种诱导吸烟戒断的方法，其包括给药有效量的本发明化合物。
本发明该方面的另一个实施方案是一种药物组合物，其包含本发明化合物和可药用的稀释剂、润滑剂或载体。
本发明的又一方面涉及在哺乳动物优选人中用于治疗或预防本文所提及的由于烟碱乙酰胆碱受体神经传递功能障碍所引发的病症或疾病的药物组合物，该组合物包含能有效治疗或预防上述疾病或病症的一定量的式I化合物、其对映异构体或其可药用盐，和可药用的添加剂载体。
本发明该方面的另一实施方案是本发明药物组合物用于治疗、改善或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的人类疾病或病症的用途。
本发明该方面的另一实施方案是本发明药物组合物用于治疗或预防神经疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的用途。
本发明该方面的另一实施方案是本发明药物组合物用于治疗或预防阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失、注意力不集中的过度反应症、焦虑症、精神分裂症，或躁狂症或躁狂抑郁症、帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征、其中胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征(jetlag)、吸烟戒断、尼古丁成瘾(包括因接触含尼古丁的产品所导致的成瘾)、成癖、疼痛和溃疡性结肠炎的用途。
本发明的又一方面涉及本发明化合物、其对映异构体或其可药用盐在制备用于治疗或预防本文所提及的疾病或病症的药物中的用途。
本发明该方面的另一实施方案是本发明化合物在制备用于治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
本发明该方面的另一实施方案是本发明化合物在制备用于治疗或预防神经疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的药物中的用途。
本发明该方面的另一实施方案是本发明化合物在制备用于治疗或预防阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失或注意力不集中的过度反应症的药物中的用途。
本发明该方面的另一实施方案是本发明化合物在制备用于治疗或预防焦虑症、精神分裂症，或躁狂症或躁狂抑郁症的药物中的用途。
本发明该方面的另一实施方案是本发明化合物在制备用于治疗或预防帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征或其中胆碱能突触缺失的神经变性疾病的药物中的用途。
本发明该方面的另一实施方案是上述化合物在制备用于治疗或预防时差综合征、疼痛或溃疡性结肠炎的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及本发明化合物在制备有助于戒烟或治疗尼古丁成瘾或成癖(包括因接触含尼古丁的产品所导致的)的药物中的用途。
对于本文所提及的上述用途、方法、药物和组合物，所用化合物的量和给药的剂量当然应随所用化合物、给药方式以及所需的治疗而改变。但是，通常情况下，以日剂量约0.1mg-20mg/kg动物体重给予本发明化合物时，可达到满意的效果。这样的剂量可以以分成每天1-4次的剂量给药或者以缓释剂型给药。对于人，总的日剂量范围是从5mg至1,400mg，更优选10mg至100mg，适于口服给药的单位剂型包含2mg至1,400mg的所述化合物和与之混合的固体或液体药用载体、润滑剂和稀释剂。
式I化合物、其对映异构体及其可药用盐可以以本身的形式应用或者以其适当的经肠道或非肠胃给药的药物剂型形式应用。本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包括重量比优选小于80％、更优选小于50％的本发明化合物，以及与之混合的惰性可药用稀释剂、润滑剂或载体。
稀释剂、润滑剂和载体的例子如下：
-片剂和糖衣片：乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸；
-胶囊：酒石酸或乳糖；
-注射液：水、醇类、丙三醇、植物油；
-栓剂：天然或硬化油类或蜡类。
本发明还提供了制备这种药物组合物的方法，其包括将所述组分混合。
本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的激动剂。虽然并不局限于理论，但可以相信α7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)亚型的激动剂对治疗或预防神经疾病、精神疾病和智力缺陷疾病应是有用的，且较能单独或同时激动α4nAChR亚型的激动剂更有优选。因此，优选化合物对α7 nAChR亚型具有选择性。本发明化合物指明是作为药物，特别是用在治疗或预防神经疾病、精神疾病和智力缺陷疾病方面的药物。精神疾病的例子包括精神分裂症、躁狂症和躁狂抑郁症和焦虑症。智力缺陷疾病的例子包括阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失和注意力不集中的过度反应症。本发明化合物还可用作镇痛药，用于治疗疼痛、慢性疼痛，和用于治疗或预防帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征和其中胆碱能突触缺失的神经变性疾病。
本发明化合物还适用于治疗或预防时差综合征(jetlag)、用于诱导吸烟戒断、成癖、以及用于治疗或预防尼古丁成瘾(包括因接触含尼古丁的产品所导致的成瘾)。
还相信本发明化合物有用于治疗或预防溃疡性结肠炎。
本发明化合物具有的优点是其毒性更低、更有效、作用时间更长、具有更宽的活性范围、更强效、产生的副作用更小、更易被吸收或具有其它有益的药理性质。
式I化合物存在互变异构体或对映异构体形式，所有这些形式都包括在本发明范围内。可采用常规技术，如分级结晶法或手性HPLC，通过分离所述化合物的外消旋混合物，分离各种光学异构体。另外，单一对映异构体可通过使适当的光学活性起始原料在不导致外消旋化的反应条件下反应制备而得。
除非另有指示，本文所使用的“C1-4烷基”包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基，单独或作为其它基团部分的C1-4烷基可以是直链或支链的，并且C3-4烷基包括环状烷基环丙基和环丁基。
除非另有指示，本文所使用的“C2-4链烯基”包括但不局限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
除非另有指示，本文所使用的“C2-4炔基”包括但不局限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
除非另有指示，本文所使用的芳基是指可具有1、2或者3个选自如下的取代基的苯环：卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、CN、NO2和CF3。
除非另有指示，本文所使用的杂芳基是指含有1、2或者3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-员芳香或杂芳香环，其条件是所述杂芳香环含有至少一个氮、氧，或硫原子。
除非另有指示，本文所使用的卤素是指氟、氯、溴或碘。
必要时，羟基、氨基或其它反应基团可以使用如Greene和Wuts编著的标准教科书“有机合成的保护基团”(第三版，1999年)所述的保护基团进行保护。
除非另有指示，反应在惰性气氛下、优选在氮气氛下进行，并且通常在约1至3个大气压下、优选环境压力(大约1个大气压)下进行。
本发明化合物和中间体可以通过标准技术从其反应混合物中分离出来。
可以提及的式I化合物的酸加成盐包括矿酸盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；由有机酸形成的盐，如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。
式I化合物的酸加成盐可以通过游离碱或其盐、对映异构体或保护的衍生物与1或多当量的合适的酸反应而得。该反应可以在盐不溶的溶剂或介质中或盐可溶的溶剂中进行，例如水、二氧杂环己烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚，或在溶剂混合物中进行，所述溶剂可以真空除去或冻干除去。该反应可以是复分解过程或其可以在离子交换树脂上进行。
式I化合物存在互变异构体或对映异构体形式，所有这些形式都包括在本发明范围内。可采用常规技术，如分级结晶法或手性HPLC，通过分离所述化合物的外消旋混合物，分离各种光学异构体。另外，单一对映异构体可通过使适当的光学活性起始原料在不导致外消旋化的反应条件下反应制备而得。
药理学
用如下所述的测试方法对本发明化合物的药理学活性进行测试：
试验A-检测对α7nAChR亚型的亲合力
125I-α-银环蛇毒素(BTX)对大鼠海马膜(rat hippocampal membranes)的结合试验。
将大鼠海马在20倍体积的冷匀浆缓冲液(HB：组分浓度(mM)：三(羟甲基)氨基甲烷50；MgCl2 1；NaCl 120；KCl 5：pH 7.4)中匀浆。将匀浆液1000g下离心5分钟，保留上清液，再次提取沉淀物。合并上清液，以12000g离心20分钟，洗涤，再悬浮于HB中。将膜(30-80μg)与5nM的[125I]α-BTX、1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、测试药物以及2mM的CaCl2或0.5mM的EGTA[乙二醇-二(β-氨基乙醚)]在21℃下孵育2小时，然后用Brandel细胞收集器在Whatman玻璃纤维过滤器(厚度C)上过滤并洗涤4次。用1％(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亚胺))的水溶液预处理滤器3小时，这对于低的滤器空白值(每分钟总计数的0.07％)而言十分关键。用100μM的(-)-烟碱来测定非特异性结合，并且特异性结合一般为75％。
试验B-对α4n AChR亚型的亲合力
[3H]-(-)-烟碱结合。
应用对Martino-Barrows和Kellar(Mol Pharm(1987)31：169-174)所述方法进行了改进的方法，按[125I]α-BTX结合试验中所述，将大鼠的脑(皮层和海马)匀浆，在12,000g下离心20分钟，洗涤两次，然后再悬浮于含有100μM的氟磷酸二异丙基酯的HB中。在4℃放置20分钟之后，将膜(大约0.5mg)与3nM的[3H]-(-)-烟碱、测试药物、1μM阿托品、以及2mM的CaCl2或0.5mM的EGTA一起于4℃孵育1小时，然后用Brandel细胞收集器在Whatman玻璃纤维过滤器(厚度C，用0.5％PEI预处理1小时)上过滤。用100μM的卡巴胆碱测定非特异性结合，并且特异性结合一般为84％。
试验A和B的结合数据分析
IC50值和伪Hill系数(nH)用非线性曲线拟合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和Rodbard D(1977)Am.J.Physio1.，235：E97-E102)进行计算。用非线性回归程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J.(1987))将饱和曲线拟合成单位点模型(one site model)，得到[125I]-α-BTX和[3H]-(-)-烟碱配体的KD值，分别为1.67和1.70nM。用常规的Cheng-Prusoff方程来计算Ki值：
Ki＝[IC50]/((2+([配体]/[KD])n)1/n-1)
其中当nH＜1.5时，n值＝1；当nH≥1.5时，n值＝2。
样品测试采用一式三份进行，并且一般为±5％。用6个或更多个药物浓度来测定Ki值。本发明化合物在试验A或试验B中的结合亲合力(Ki)小于10μM，这表明它们可望具有有用的治疗活性。
本发明化合物具有的优点是其毒性更低、更有效、作用时间更长、具有更宽的活性范围、更强效、产生的副作用更小、更易被吸收或具有其它有益的药理性质。
本发明现在通过以下实施例进行说明，一般：
(i)除非另有指示，在室温，即温度17-25℃下和在惰性气体如氩气或氮气下进行操作；
(ii)利用真空旋转蒸发进行蒸发，经过滤除去残留固体之后进行常规步骤；
(iii)在ICN Ecochrom 60Angstrom硅胶上进行柱层析(快速步骤)和中压液相色谱(MPLC)。当采用反相高压液相色谱(RP-HPLC)用作纯化方法时，使用Gilson仪器(215注射器、333泵和155UV/可见光监测器)和Varian C8反相柱(60Angstrom不规则的负载，8μm粒径，41.4mm ID x 250mm)。采取梯度洗脱：0.1％三氟乙酸溶液/含0.1％三氟乙酸的乙腈。除非另有说明，根据254nm下的信号收集样品。当需要正相高压液相色谱(NP-HPLC)时，使用Dynamax仪器(Dual SD-1泵和带有Superprep流动池的UV-1 UV/可见光监测器)和Rainin硅胶正相柱(60Angstrom不规则的负载，8μm粒径，41.4mm ID x 250mm)。使用0.5％异丙醇的己烷溶液进行均匀洗脱。通常使用含甲醇(含有0.5％的二甲基乙胺)的二氧化碳和Berger Diol柱(5微米，60孔径)在Berger Autoprep SFC系统中进行超临界流体色谱(SFC)。
(iv)当给出产率时，其不一定是可达到的最大值；
(v)通常，式I最终产物的结构由核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)技术确认；使用Waters Platform LCZ光谱仪测定AP/CI质谱数据，适当时，收集正离子数据或负离子数据；NMR化学位移值在δ级质子磁共振谱中测定，其使用Bruker Avance 300光谱仪在300MHz场强度下测定；使用了下述缩写：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vi)中间体不必要完全纯化，但其结构和纯度通过薄层层析、HPLC、红外(IR)和/或NMR分析测定；
(vii)熔点未校对并使用Meltemp 3.0熔点仪或油浴装置进行测定；式I最终产物的熔点在经过合适的有机溶剂或溶剂混合物结晶之后进行测定；
(viii)使用下述缩写：
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲亚砜
THF    四氢呋喃
DMA    N，N-二甲基乙酰胺
DCM    二氯甲烷
起始原料和中间体
起始原料可以是商业购得的或是由已知的物质由标准方法容易地制得。下述反应说明了，但不局限中间体的制备。
中间体
中间体1：1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷
a)3-氧代-哌嗪-2-基-乙酸乙酯
Figure A20048004129400161
按照S.Gubert等人所述的方法(J.Het.Chem.，30，1993，275-276)制备3-氧代-哌嗪-2-基-乙酸乙酯。
b)2-哌嗪-2-基-乙醇
在N2下，向在冰浴中冷却的3-氧代-哌嗪-2-基-乙酸乙酯(2.0g，10.74mmol)的50mL干燥THF混合物中搅拌滴加LAH(1M的THF溶液，20.0mL，20.0mmol)。加完时(约10分钟)，将反应混合物回流3小时，然后在冰浴中冷却。在搅拌的情况下小心地加入水(5mL)。搅拌小时后，经多孔漏斗过滤该混合物，并用热EtOH洗涤收集的盐。合并滤液，经MgSO4干燥、过滤并真空除去溶剂。残留物经热CHCl3处理，过滤，蒸发CHCl3得到淡黄色油。以定量的产率得到该产物并且不经进一步纯化接着使用。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ3.82-3.78(m，1H)，2.98-2.63(m，5H)，2.45-2.36(m，1H)，1.62-1.53(m，3H)，1.66(bs，2H)，1.13(bs，1H)。
c)1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐
Figure A20048004129400171
根据P.A.Stum等人所述的方法(J.Med.Chem.，20(10)，1977，1333-1337)从2-哌嗪-2-基-乙醇将标题化合物1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷制成其二盐酸盐。
中间体2：(R)-1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐
a)((R)-4-苄基-3，6-二氧代-哌嗪-2-基)-乙酸苄基酯
Figure A20048004129400172
向冷却的(冰浴)二环己基碳二亚胺(3.19g，15.46mmol的75mL CH2Cl2溶液中加入BOC-D-天冬氨酸4-苄基酯(5g，15.46mmol)。搅拌所得浆液5分钟，然后加入N-苄基甘氨酸乙酯(2.9mL，15.46mmol)。在＜5℃的情况下搅拌该混悬液2小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物以除去沉淀的二环已基脲。用少量的CH2Cl2洗涤滤饼。蒸发滤液，得到一种粘性油，将其溶解于乙醚中并在室温下放置2小时。通过过滤除去另外形成的沉淀，将滤液真空浓缩，得到定量产率的淡黄色粘性油。
1H-NMR：300MHz，CDCl3δ7.4-7.2(m，10H)；5.45(m，1H)；5.13(d，2H)；4.9-4.5(m，2H)；4.3-3.82(m，4H)；2.88-2.7(m，2H)；1.42，1.35(2s，9H)；1.23(m，3H)。
将该油溶解于CH2Cl2(20mL)中并加入三氟乙酸(15mL)。在室温下搅拌该溶液2小时，然后真空浓缩。残留物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液中进行分配。分层，水层用EtOAc反萃取。合并有机萃取物并经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。得到5.1g白色固体(94％)。1H-NMR：300MHz，CDCl3δ7.4-7.2(m，10H)；6.46(br s，1H)；5.15(s，2H)；4.57(AB quart，2H)；4.43(br d，1H)；3.84(s，2H)；3.2-3.13(m，1H)；2.91-2.82(m，1H)。
b)2-((R)-4-苄基-哌嗪-2-基)-乙醇
Figure A20048004129400181
在N2下，在搅拌的情况下将5.1g(14.47mmol)的((R)-4-苄基-3，6-二氧代-哌嗪-2-基)-乙酸苄基酯的60mL干燥THF溶液小心地加入反应器中，该反应器中含有60mL的1M氢化铝锂的THF溶液。加完时，将该反应混合物回流加热5小时，然后在55-60℃下放置过夜，然后再回流7小时，然后在室温下搅拌过夜。在剧烈搅拌的情况下小心地加入15mL水，然后搅拌该混合物0.5小时。将所得浆液真空滤过多孔玻璃漏斗，固体用THF和MeOH洗涤。真空浓缩滤液，将残留物加入CHCl3中并用50mL的1N HCl萃取两次。合并水相萃取物并用CHCl3洗涤两次。通过加入5g NaOH的50mL水溶液使该水相变成碱性。该浑浊的碱性含水混合物用50mL CHCl3萃取两次。合并有机萃取物，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到2.87g无色油，其会缓慢地固化(90％)。
1H-NMR：300MHz，CDCl3δ7.4-7.2(m，5H)；3.79(m，2H)；3.48(s，2H)；3.02-2.78(m，3H)；2.77-2.68(m，2H)；2.02(m，1H)；1.84(m，1H)；1.58(m，2H)。
c)(R)-2-哌嗪-2-基-乙醇
Figure A20048004129400191
向帕尔瓶中加入2-((R)-4-苄基-哌嗪-2-基)-乙醇(2.87g，13.03mmol)的50mL MeOH溶液。加入500mg Pearlman氏催化剂，并放置于50psi H2下用帕尔振荡器搅动。1小时之后，观察到大量最初吸收的H2。对该容器再次加压至50psi并搅动过夜。用H2吹洗该瓶并取出帕尔振荡器。将该反应混合物滤过硅藻土，滤饼用MeOH洗涤。滤液真空浓缩，以定量的产率得到产物。
1H-NMR：300MHz，CDCl3δ3.82(m，2H)；3.02-2.69(m，6H)；2.6-2.52(m，1H)；1.62(m，2H)。
d)(R)-2-(2-氯-乙基)-哌嗪二盐酸盐
Figure A20048004129400192
将20mL亚硫酰氯小心地加入装有(R)-2-哌嗪-2-基-乙醇(大约13.03mmol)的冷却(冰浴)烧瓶中。将该反应混合物小心地加热到80℃并在该温度下搅拌2小时。这时，将SOCl2体积真空减少。所得残留物小心地用水处理直至得到溶液。真空减少该溶液体积以除去挥发性副产物。残留物再次溶解于最少量的水中并加入脱色炭。该水混合物在80℃下加热15分钟，然后真空滤过多孔玻璃漏斗。向淡黄色滤液中加入丙酮以沉淀产物。真空过滤收集沉淀并用丙酮洗涤。向滤液中再加入丙酮以得到另一批沉淀。通过这种方式，从3批沉淀中收集到1.47g白色固体(51％)。
1H-NMR：300MHz，dmso-d6δ3.83(m，2H)；3.63(m，2H)；3.59-3.23(m，3H)；3.15(m，2H)；2.16(m，2H)。
e)(R)-1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐
Figure A20048004129400201
向缓慢搅拌的(R)-2-(2-氯-乙基)-哌嗪二盐酸盐(1.47g，6.63mmol)的5mL水混悬液中加入NaOH(1.09g，27.18mmol)的5mL水溶液。5分钟后，该水溶液用CHCl3萃取三次。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到油状物，用4mL浓HCl对其进行处理得到一溶液，将其蒸发至干。残留物在高真空下干燥，得到986mg标题化合物，为白色吸湿固体(80％)。
1H-NMR：300MHz，dmso-d6δ4.28(s，1H)；3.75(d，1H)；3.66-3.3(m，7H)；2.33(m，2H)。
中间体3：5-苯基-唑-2-羧酸锂
a)N-(2-氧代-2-苯基-乙基)-乙二酸酰胺乙酯
Figure A20048004129400202
向冷却的(冰浴)2-氨基苯乙酮盐酸盐(2.64g，15.38mmol)和氯氧代乙酸乙酯(1.81mL，16.15mmol)在50mLCH2Cl2中的混合物中加入三乙胺(4.5mL，32.3mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌72小时。然后将该混合物在CH2Cl2和1N HCl之间进行分配。分层，用CH2Cl2萃取水层。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。1H-NMR分析显示产物和环化的唑以9∶1的比率存在。该产物不用经进一步纯化即被使用。
酰胺的1H-NMR：300MHz，CDCl3δ8.05(br s，1H)；7.98(m，2H)；7.65(m，1H)；7.55(m，2H)；4.83(d，2H)；4.4(quart.，2H)；1.42(t，3H)。
b)5-苯基-唑-2-羧酸乙酯
将N-(2-氧代-2-苯基-乙基)-乙二酸酰胺乙酯(大约15.3mmol)的15mLPOCl3溶液回流加热3小时。然后真空减少其体积，残留物小心地在CH2Cl2和5％Na2CO3溶液之间进行分配。分层，用CH2Cl2萃取水层。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析(100％己烷至20％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到淡琥珀色固体，重量为2.44g(11.23mmol，两步产率73％)。
1H-NMR：300MHz，CDCl3δ7.76(m，2H)；7.52(s，1H)；7.45(m，3H)；4.5(quart.，2H)；1.46(t，3H)。
c)5-苯基-唑-2-羧酸锂
将LiOH.H2O(491mg，11.7mmol)的15mL水溶液加入搅拌的5-苯基-唑-2-羧酸乙酯(2.42g，11.14mmol)的15mL THF溶液中。加入3mL MeOH，并在室温下搅拌过夜。然后真空浓缩该反应混合物，所得淡黄色固体用丙酮研制。除去丙酮后在高真空下干燥，以定量的产率得到标题化合物，为灰白色固体。LC/MS(APcI)：(M+H)+＝190.1。
实施例
实施例1：(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-甲酮
Figure A20048004129400221
向搅拌的5-(2-吡啶基)噻吩-2-羧酸(45.0mg，0.22mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐TBTU(71.0mg，0.22mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(30.0mg，0.22mmol)的DMF(2mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.05mL，0.29mmol)。5分钟后，加入1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(40.0mg，0.22mmol)和0.1mL DIEA(0.1mL，0.59mmol)在DMF(1mL)中的混合物。在室温下搅拌该反应混合物过夜。然后将该反应混合物在EtOAc和5％Na2CO3之间进行分配。分层，用EtOAc萃取水相。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析，使用100∶0至95∶5的CHCl3∶MeOH梯度洗脱。得到呈灰白色固体的产物(39mg，60％)。MS(APCI+)300[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.58(d，J＝4.2Hz，1H)，7.87(dt，J＝8.0Hz，J＝1.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝3.1Hz，J＝4.9Hz，1H)，7.30(q，J＝7.9Hz，2H)，5.04(s，1H)，4.11(dd，J＝13.9Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.43(t，J＝10.7Hz，1H)，3.23-3.04(m，2H)，2.88(dd，J＝4.7Hz，J＝13.8Hz，1H)，2.77(d，J＝11.0Hz，1H)，2.55-2.34(m，2H)，2.19-1.97(m，2H)。
实施例2：(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-(5-苯基-噻吩-2-基)-甲酮
按照实施例1所述方法，由二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐与5-苯基-噻吩-2-羧酸得到标题化合物，为琥珀色胶。
MS(APCI+)299[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.61(dt，J＝7.5，1.7Hz，2H)，7.40(tt，J＝7.3，1.6Hz，2H)，7.34(dt，J＝7.2，1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝3.6Hz，1H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，4.98(m，1H)，4.03(dd，J＝13.5，4.8Hz，1H)，3.37(m，1H)，3.09(d，J＝13.1Hz，1H)，3.05(t，J＝8.0Hz，3H)，2.77(dd，J＝13.4，4.2Hz，1H)，2.63(d，J＝11.6Hz，1H)，2.06-1.97(m，2H)。
实施例3：[5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基]-(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-甲酮
Figure A20048004129400231
按照实施例1所述方法，二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐与5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-羧酸反应得到标题化合物，为胶状。
MS(APCI+)317/319[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06(d，J＝3.5Hz，1H)，6.71(d，J＝3.5Hz，1H)，5.08(m，1H)，4.13(dd，J＝13.8Hz，J＝5.3Hz，1H)，3.77-3.22(m，1H)，3.06(t，J＝7.5Hz，4H)，2.79(d，J＝10.0Hz，1H)，2.66(d，J＝9.9Hz，1H)，2.04(t，J＝6.5Hz，2H)。
实施例4：(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-(5-苯基-呋喃-2-基)-甲酮
Figure A20048004129400232
按照实施例1所述方法，二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐与5-苯基-呋喃-2-羧酸反应得到标题化合物，为白色固体。
MS(APCI+)283[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.68-7.62(m，2H)，7.50-7.32(m，4H)，6.77(bs，1H)，5.56(m，1H)，4.72(m，1H)，3.72(m，2H)，3.38(m，5H)，2.61-2.43(m，1H)，2.38-2.20(m，1H)。
实施例5：苯并呋喃-2-基-(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-甲酮
按照实施例1所述方法，二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐与2-苯并呋喃羧酸反应得到标题化合物，为灰白色固体(34mg，60％)。MS(APCI+)257[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(t，J＝6.5Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.49(dd，J＝4.5Hz，J＝14.4Hz，1H)，3.67(五重峰，J＝6.7Hz，1H)，3.53(sextet，J＝6.0Hz，1H)，3.44-3.02(m，4H)，2.42-2.14(m，2H)，1.61-1.54(m，1H)。
实施例6：(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
按照实施例1所述方法，二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐与3H-吲哚-2-羧酸反应得到标题化合物，为无色胶状。
MS(APCI+)270[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.32-4.67(m，1H)，4.31-3.78(m，1H)，3.84(s，3H)，3.08(d，J＝7.7Hz，1H)，3.05(t，J＝7.2Hz，3H)，2.88-2.71(m，1H)，2.69-2.54(m，1H)，1.99(m，2H)。
实施例7：联苯-3-基-(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-甲酮
按照实施例1所述方法，由二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐和联苯-3-羧酸得到标题化合物，为胶状。
MS(APCI+)293[M+1]+。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.68-7.56(m，4H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，2H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，5.24(bs，1H)，5.24(bs，1H)，3.41(bs，1H)，3.13-2.95(m，4H)，2.95-2.43(m，2H)，2.18-1.68(m，2H)。
实施例8：(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A20048004129400252
按照实施例1所述方法，二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐与4-甲氧基-苯甲酸反应得到标题化合物，为灰白色薄膜。
MS(APCI+)247[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.29(m，1H)，3.07(d，J＝10.2Hz，4H)，2.86-2.73(m，2H)，2.66(d，J＝10.7Hz，2H)，2.00(m，2H)。
实施例9：(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮
按照实施例1所述方法，二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐与3H-吲哚-5-羧酸反应得到标题化合物，为灰白色薄膜。
MS(APCI+)256[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.36(bs，1H)，7.72(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(m，1H)，6.60(s，1H)，3.70-3.16(m，1H)，3.09(d，J＝12.5Hz，2H)，3.04(t，J＝8.0Hz，2H)，2.85-2.66(m，1H)，2.66-2.52(m，1H)，1.98(m，2H)，1.70(m，2H)。
实施例10：(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-萘-2-基-甲酮
按照实施例1所述方法，二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐与萘-2-羧酸反应得到标题化合物，为琥珀色胶。
MS(APCI+)267[M+1]+。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.87(t，J＝6.5Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.48(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，5.26(m，1H)，4.30(m，1H)，3.43(m，1H)，3.09(d，J＝12.0Hz，2H)，3.05(m，2H)，2.88(m，1H)，2.75-2.46(m，1H)，2.00(s，2H)。
实施例11：4-[5-((R)-1，4-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-4-羰基)-噻吩-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
a)4-(5-溴-噻吩-2-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺
将4-N，N-二甲基氨基羰基)苯基硼酸(415mg，2.15毫摩尔)、2-5-二溴噻吩(1.14克，4.73毫摩尔)、碳酸铯(2.1克，6.45毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(240mg，0.22毫摩尔)在乙二醇二甲基醚/水/乙醇(7∶3∶2，20ml)中混合。在圆底烧瓶中将该混合物在80℃下加热过夜。冷却该混合物，用水处理并用氯仿萃取(3次)。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到油状的产物。该油状物经硅胶纯化，使用40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液。得到淡黄色固体的化合物(59％回收率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.67(d，J＝9.4Hz，1H)，7.46-7.43(m，3H)，7.29(d，J＝4.7Hz，1H)，2.95(s，6H)；MS m/z：311(M+H)+。
b)5-(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-噻吩-2-羧酸乙酯.
向装有乙醇(2mL)8ml endeavor反应管中加入4-(5-溴-噻吩-2-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(155mg，0.50毫摩尔)、二氯化双三苯基膦钯(18mg，0.025毫摩尔)和三乙胺(119mg，1.18毫摩尔)。然后向该溶液中充入20atm的一氧化碳并加热到100℃持续24小时。冷却该溶液，滤过硅藻土，用乙醇洗涤。减压浓缩所得母液，得到油状物。该油状物经硅胶纯化，使用35％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液。得到淡黄色固体的化合物(84％回收率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.85-7.78(m，3H)，7.67(d，J＝4.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.96(s，6H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z：304(M+H)+。
c)5-(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-噻吩-2-羧酸锂
将5-(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-噻吩-2-羧酸乙酯溶解于四氢呋喃/甲醇/水(1∶1∶1，6ml)中并加入氢氧化锂(19mg，0.45毫摩尔)，在室温下搅拌该溶液。减压蒸发该混合物，得到呈白色固体的产物(100％回收率)。MS m/z：276(M+H)+。
d)将(5R)-1，4-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷(102mg，0.55毫摩尔)、5-(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-噻吩-2-羧酸锂(152mg，0.55毫摩尔)、2(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(177mg，0.55毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(74mg，0.55毫摩尔)和二异丙基乙胺(223mg，1.72毫摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并在室温下搅拌过夜。用1N氢氧化钠处理该溶液并用氯仿萃取(3次)。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到油状的产物。该物质经硅胶纯化，使用5％7N氨化甲醇的氯仿溶液洗脱。得到呈棕黄色固体的标题化合物(22％回收率)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.76(d，J＝7.0Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.49-7.42(m，3H)，4.79(s，1H)，3.84-3.75(m，1H)，2.96(s，6H)，2.89-2.76(m，5H)，2.69-2.55(m，1H)，2.46-2.43(m，1H)，1.93(s，2H)；MS m/z：370(M+H)+。
按照实施例11类似的方式合成下列化合物。
实施例12：3-[5-((R)-1，4-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-4-羰基)-噻吩-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
Figure A20048004129400281
按照类似于实施例1的方法，得到呈棕黄色固体的标题化合物，产率22％。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.78-7.67(m，2H)，7.61-7.45(m，2H)，7.43-7.34(m，2H)，4.79(s，1H)，3.86-3.75(m，2H)，3.01-2.77(m，8H)，2.69-2.55(m，2H)，2.47-2.43(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)；MS m/z：370(M+H)+。
实施例13：(R)-1，4-二氮杂-二环[3.2.1]辛-4-基-(5-苯基-唑-2-基)-甲酮盐酸盐
Figure A20048004129400291
将DMF(6mL)加入含有5-苯基-唑-2-羧酸锂(232mg，1.19mmol)、TBTU(369mg，1.15mmol)和HOBt(155mg，1.15mmol)的反应烧瓶中。在另一瓶中，将(R)-1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(200mg，1.08mmol)和二异丙基乙胺(0.59mL，3.4mmol)混合于DMF(7mL)中，所得溶液加入所述反应烧瓶中。在室温下搅拌所得反应混合物过夜。然后该混合物在EtOAc和1N NaOH之间进行分配。分层，用EtOAc萃取水层。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析(100％CHCl3至3％MeOH(含有7N NH3)的CHCl3溶液)，得到无色粘性油，游离碱形式的产物。将该油溶解于2mL CHCl3中，并加入20mL乙醚。加入大约0.5mL的4N HCl的二氧杂环己烷溶液，通过真空过滤收集所得沉淀。得到253mg标题化合物，为白色固体。
1H-NMR：300MHz，室温，dmso-d6δ11.5(br s，1H)；7.96(s，1H)；7.8(m，2H)；7.5(m，3H)；5.88，5.33(2br s，1H)；5.02，4.43(2m，1H)；3.9-3.2(m，7H)；2.4(m，1H)，2.21(m，1H)。1H-NMR：300MHz，90℃，dmso-d6δ7.78(m，3H)；7.5(m，3H)；5.6(br m，1H)；4.7(br m，1H)；3.8-3.2(m，7H)；2.46(m，1H)；2.25(m，1H)。LC/MS(APcI)：(M+H)+＝284.1。
实施例14：(R)-1，4-二氮杂-二环[3.2.1]辛-4基-(5-吡啶-3-基-唑-2-基)-甲酮二盐酸盐
a)(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048004129400292
在N2、室温下，向3-溴吡啶(1.21mL，12.6mmol)的15mL干燥THF溶液中加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液，6.3mL，12.6mmol)。45分钟后，在另一个烧瓶中，在N2下将异丙基氯化镁(4.9mL，9.8mmol)加入冷却(-15至-10℃)的N-(叔丁氧羰基)甘氨酸N’-甲氧基-N’-甲基酰胺(2.18g，10.0mmol)的15mL干燥THF混合液中。在搅拌进行Br-Mg交换反应总共1小时之后，将所得混合物加入Weinreb酰胺阴离子溶液中。所有成分均加入之后，使该反应混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将该混合物在EtOAc和水之间进行分配。分层，水层用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析(100％己烷至25％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到1.57g白色固体的所需产物(66％)。
1H-NMR：300MHz，CDCl3δ9.17(m，1H)；8.82(m，1H)；8.23(m，1H)；7.44(m，1H)；5.45(br s，1H)；4.66(d，2H)；1.48(s，9H)。
b)2-氨基-1-吡啶-3-基-乙酮二盐酸盐
Figure A20048004129400301
向(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的MeOH(7mL)溶液中加入5-6N HCl的2-丙醇(7mL)溶液。在50℃下加热该混合物2小时，然后真空浓缩并在高真空下干燥。得到定量产率的灰白色固体，其不用进一步纯化即被使用。
c)N-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-乙二酸酰胺乙酯
Figure A20048004129400302
向冷却(冰浴)的2-氨基-1-吡啶-3-基-乙酮二盐酸盐(913mg，4.37mmol)和氯氧代乙酸乙酯(0.54mL，4.8mmol)在15mL CH2Cl2中的混合物中加入三乙胺(1.9mL，13.6mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将该混合物在CH2Cl2和水之间进行分配。分层，水层用CH2Cl2萃取。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(20％EtOAc的己烷溶液至80％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱)。
LC/MS(APcI)：(M+H)+＝237.1
d)5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸乙酯
向冷却(冰浴)的N-(2-氧-2-吡啶-3-基-乙基)-乙二酸酰胺乙酯(750mg，3.18mmol)、三苯基膦(1.89g，7.21mmol)和六氯乙烷(1.55g，6.55mmol)在30mL CH2Cl2中的混合物中加入三乙胺(1.67mL，11.96mmol)。搅拌该反应混合物1小时，然后进行硅胶层析(EtOAc/己烷梯度洗脱)。收集得到对应于所需唑的700mg灰白色固体，其中含有少量的三苯基氧化膦。
1H-NMR：300MHz，CDCl3δ9.02(s，1H)；8.65(m，1H)；8.06(m，1H)；7.62(s，1H)；7.42(m，1H)；4.51(quart，2H)；1.47(t，3H)。LC/MS(APcI)：(M+H)+＝219.1。
e)5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸锂
将LiOH.H2O(133mg，3.18mmol)的7mL水溶液加入搅拌的5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸乙酯(700mg，3.18mmol)的7mL THF溶液中。加入1mLMeOH，并在室温下搅拌该混合物过夜。然后真空浓缩该反应混合物，所得淡黄色固体用丙酮研制。除去丙酮后在高真空下干燥，得到530mg灰白色固体。
f)(R)-1，4-二氮杂-二环[3.2.1]辛-4基-(5-吡啶-3-基-唑-2-基)-甲酮二盐酸盐
将DMF(6mL)加入含有5-吡啶-3-基-唑-2-羧酸锂(530mg，2.7mmol)、TBTU(867mg，2.7mmol)和HOBt(365mg，2.7mmol)的反应烧瓶中。在另一瓶中，将(R)-1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(500mg，2.7mmol)和二异丙基乙胺(1.41mL，8.1mmol)混合于DMF(7mL)中得到溶液，将该溶液加入所述反应烧瓶中。在室温下搅拌所得反应混合物过夜，然后真空浓缩。残留物经硅胶层析(100％CHCl3至3％MeOH(含有7N NH3)的CHCl3溶液)，得到无色粘性油，游离碱形式的产物。将该油溶解于2mL CHCl3中，并加入20mL乙醚。加入大约2mL的4N HCl的二氧杂环己烷溶液，通过真空过滤收集所得沉淀。得到495mg标题化合物，为白色吸湿固体。
1H-NMR：300MHz，室温，dmso-d6δ11.0(br s，1H)；9.08(s，1H)；8.68(d，1H)；8.25(d，1H)；8.12(s，1H)；7.64(m，1H)；5.83，5.34(2br s，1H)；4.97，4.42(2m，1H)；4.0-3.2(m，7H)；2.4(m，1H)，2.24(m，1H)。LC/MS(APcI)：(M+H)+＝285.2。
实施例15：(R)-1，4-二氮杂-二环[3.2.1]辛-4基-(5-吡啶-4-基-唑-2-基)-甲酮
a)(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
用65mL的5％Na2CO3溶液处理4-溴吡啶盐酸盐(2.45g，12.6mmol)并用30mL Et2O萃取两次。醚性萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。残留物立即溶解于干燥THF中并在室温、N2下加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液，6.3mL，12.6mmol)。45分钟后，在另一个烧瓶中，在N2下将异丙基氯化镁(4.9mL，9.8mmol)加入冷却(-15至-10℃)的N-(叔丁氧羰基)甘氨酸N’-甲氧基-N’-甲基酰胺(2.18g，10.0mmol)的15mL干燥THF混合液中。在搅拌进行Br-Mg交换反应总共1小时之后，将所得混合物加入Weinreb酰胺阴离子溶液中。所有成分均加入之后，使该反应混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将该混合物在EtOAc和水之间进行分配。分层，水层用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析(100％己烷至30％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到1.2g琥珀色固体的所需产物。
1H-NMR：300MHz，CDCl3δ8.67(d，1H)；8.04(d，1H)；7.85(m，1H)；7.5(m，1H)；5.36(br s，1H)；4.88(d，2H)；1.48(s，9H)。
b)2-氨基-1-吡啶-4-基-乙酮二盐酸盐
向(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的MeOH(7mL)溶液中加入5-6N HCl的2-丙醇(7mL)溶液。在50℃下加热该混合物2小时，然后真空浓缩并在高真空下干燥。得到定量产率的灰白色固体，其不用进一步纯化即被使用。
c)5-吡啶-4-基-唑-2-羧酸乙酯
Figure A20048004129400341
向冷却的(冰浴)2-氨基-1-吡啶-3-基-乙酮二盐酸盐(5.08mmol)和氯氧代乙酸乙酯(0.62mL，5.5mmol)在20mLCH2Cl2中的混合物中加入三乙胺(2.26mL，16.25mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将该混合物在CH2Cl2和水之间进行分配。分层，水层用CH2Cl2萃取。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。观测到在产物混合物中为主要成分的相应的环化唑，LC/MS(APcl)：(M+H)+＝219.1。还观测到对应于未环化酰胺的小峰((M+H)+＝237.1)。该混合物经硅胶层析(100％己烷至35％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱)，得到142mg唑产物(13％)。
d)5-吡啶-4-基-唑-2-羧酸锂
Figure A20048004129400342
将LiOH.H2O(30mg，0.17mmol)的3mL水溶液加入搅拌的5-吡啶-4-基-唑-2-羧酸乙酯(140mg，0.64mmol)的3mL THF溶液中。加入0.5mLMeOH，并在室温下搅拌该混合物过夜。然后真空浓缩该反应混合物，所得淡黄色固体用丙酮研制。除去丙酮后在高真空下干燥，得到定量产率的灰白色固体。
1H-NMR：300MHz，dmso-d6δ8.62(d，2H)；7.83(s，1H)；7.64(d，2H)。LC/MS(APcl)：(M+H)+＝191.1。
e)(R)-1，4-二氮杂-二环[3.2.1]辛-4基-(5-吡啶-4-基-唑-2-基)-甲酮二盐酸盐
Figure A20048004129400351
将DMF(3mL)加入到含有5-吡啶-4-基-唑-2-羧酸锂(60mg，0.3mmol)、TBTU(87mg，0.27mmol)和HOBt(36mg，0.27mmol)的反应烧瓶中。在另一瓶中，将(R)-1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(50mg，0.27mmol)和二异丙基乙胺(0.16mL，0.9mmol)混合于DMF(2mL)中得到溶液，将该溶液加入所述反应烧瓶中。在室温下搅拌所得反应混合物过夜，然后真空浓缩。残留物经硅胶层析(100％CHCl3至4％MeOH(含有7N NH3)的CHCl3溶液)，得到无色粘性油，游离碱形式的产物。将该油溶解于1mL CHCl3中，并加入10mL乙醚。加入大约0.5mL的4N HCl的二氧杂环己烷溶液，通过真空过滤收集所得沉淀。得到14mg标题化合物，为白色吸湿固体。
1H-NMR：300MHz，室温，dmso-d6δ11.38(br s，1H)；8.87(d，2H)；8.44(s，1H)；8.05(d，2H)；5.76，5.33(2br s，1H)；4.93，4.43(2m，1H)；4.0-3.2(m，7H)；2.4(m，1H)，2.24(m，1H)。LC/MS(APcI)：(M+H)+＝285.1。

Claims (19)

1.式I化合物：
其中：
D选自氧、硫或N(R1)2；
Ar1选自含有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-或6-员芳香或杂芳香环，或者选自含有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的8-、9-或10-员稠合芳香或杂芳香环体系；
E是单键、-O、-S，或-NR2；
G选自氢、C1-C4烷氧基或Ar2，其中Ar2是含有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-或6-员芳香或杂芳香环；
其中各个Ar1或Ar2部分独立地是未取代的或者具有1、2或3个选自-R3、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；
R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或
R2和R3结合为-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4，或化学键；
j是2、3或4；
k是0、1或2；
n是0、1或2，和
R4在每次出现时独立地选自氢、-C1-4烷基、芳基，或杂芳基，
及其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
D是氧；
Ar1选自苯基或含有0或1个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的5-员杂芳香环，或者选自含有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的9-员稠合芳香或杂芳香环体系；
E是单键；
G选自氢、甲氧基或者Ar2，其中Ar2选自含有0或1个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的6-员芳香或杂芳香环；
其中各个Ar1或Ar2部分独立地是未取代的或者具有1、2或3个选自卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CH3或-C2H5的取代基；
以及其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中：
D是氧；
Ar1选自苯基、呋喃基、噻吩基或1-甲基-1H-吡咯基；
E是单键；
G选自氢、甲氧基、苯基或者吡啶基，并且
Ar1具有一个卤素取代基；
以及其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中：
E代表单键；或其对映异构体，或其可药用的盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中：
Ar1是含有如上定义的任选取代基的呋喃基或噻吩基。
6.根据权利要求1的化合物，选自：
(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-甲酮；
(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-(5-苯基-噻吩-2-基)-甲酮；
[5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基]-(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-甲酮；
(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-(5-苯基-呋喃-2-基)-甲酮；
苯并呋喃-2-基-(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-甲酮；
(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；
联苯-3-基-(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-甲酮；
(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮；
(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮；
(1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基)-萘-2-基-甲酮；
4-[5-((R)-1，4-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-4-羰基)-噻吩-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[5-((R)-1，4-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-4-羰基)-噻吩-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
(R)-1，4-二氮杂-二环[3.2.1]辛-4-基-(5-苯基-唑-2-基)-甲酮盐酸盐；
(R)-1，4-二氮杂-二环[3.2.1]辛-4-基-(5-吡啶-3-基-唑-2-基)-甲酮二盐酸盐，或
(R)-1，4-二氮杂-二环[3.2.1]辛-4-基-(5-吡啶-4-基-唑-2-基)-甲酮，
或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体和可药用的盐。
7.一种治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的疾病或病症的方法，该方法包括向患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂抑郁症。
9.一种治疗或预防神经疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的方法，其包括给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
10.根据权利要求9的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失、注意力不集中的过度反应症、帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征、其中胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、尼古丁成瘾、成癖、疼痛或溃疡性结肠炎。
11.一种诱导吸烟戒断的方法，其包括给药有效量的根据权利要求1的化合物。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物和可药用的稀释剂、润滑剂或载体。
13.一种治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的疾病或病症的方法，该方法包括向患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的根据权利要求12的药物组合物。
14.根据权利要求13的方法，其中所述疾病或病症是焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂抑郁症。
15.一种治疗或预防神经疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求12的药物组合物。
16.根据权利要求10的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失、注意力不集中的过度反应症、帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征、其中胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、尼古丁成瘾、成癖、疼痛或溃疡性结肠炎。
17.一种诱导吸烟戒断的方法，其包括给药有效量的根据权利要求12的药物组合物。
18.根据权利要求1的化合物、其对映异构体或其可药用的盐在制备用于治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的人类疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自神经疾病、精神疾病、智力缺陷疾病、阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失、注意力不集中的过度反应症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂抑郁症、帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征，或其中胆碱能突触缺失的神经变性疾病。
19.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防时差综合征、疼痛或溃疡性结肠炎或有助于戒烟或治疗包括因接触含尼古丁的产品所导致的尼古丁成瘾或成癖的药物中的用途。
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