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CN1918161A - 三环咪唑并吡啶及用于其合成的中间体 - Google Patents

三环咪唑并吡啶及用于其合成的中间体 Download PDF

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CN1918161A
CN1918161A CN 200580004219 CN200580004219A CN1918161A CN 1918161 A CN1918161 A CN 1918161A CN 200580004219 CN200580004219 CN 200580004219 CN 200580004219 A CN200580004219 A CN 200580004219A CN 1918161 A CN1918161 A CN 1918161A
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CN
China
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alkyl
phenyl
alkoxy
hydroxy
dimethyl
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Pending
Application number
CN 200580004219
Other languages
English (en)
Inventor
W·布尔
P·J·齐默曼
C·布雷姆
A·帕尔默
W·克罗默
S·波斯蒂乌斯
W·-A·西蒙
M·V·基耶萨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AUSTANA PHARMACEUTICAL GmbH
Original Assignee
AUSTANA PHARMACEUTICAL GmbH
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Abstract

本发明涉及式(1)化合物，其中取代基R1、R2、R3和Arom的含义如说明书中所述。所述化合物是制备药用活性化合物的有价值的中间体。

Description

三环咪唑并吡啶及用于其合成的中间体
                      技术领域
本发明涉及三环咪唑并吡啶的制备方法，涉及用于所述方法的有价值的中间体，涉及用该方法制备的新的三环咪唑并吡啶及其在制药工业中作为制备药物的活性化合物的用途。
                      先有技术
美国专利4,468,400描述具有稠合于咪唑并吡啶骨架的不同环系统的三环咪唑并[1，2-a]吡啶，据称这些化合物适用于治疗消化性溃疡病。国际专利申请WO 98/42707、WO 98/54188、WO 00/17200、WO00/26217、WO 00/63211、WO 01/72756、WO 01/72754、WO 01/72755、WO 01/72757、WO 02/34749、WO 03/014120、WO 03/016310、WO03/014123、WO 03/068774和WO 03/091253公开含有非常特殊的取代模式的三环咪唑并吡啶衍生物，据称这些化合物同样适用于治疗胃肠疾病。
                      发明描述
已经发现，可用大量取代基，通过由新的中间体开始的通用反应顺序，制备例如公开于WO 03/014123中的具有X＝NH的化合物，该化合物并未在所述专利申请中的实施例中被描述。
因此，在第一方面，本发明涉及式1的化合物及其盐，
其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、氟代-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、卤素、2-4C-链烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或氰甲基，
R3是卤素、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团。
Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的单-或双环芳基，它选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，
其中
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基或磺酰基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R6是氢、1-4C-烷基或卤素和
R7是氢、1-4C-烷基或卤素，
其中
芳基是苯基或含有1、2或3个选自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基的相同或不同取代基的取代苯基。
1-4C-烷基指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例有丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
3-7C-环烷基指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中优选环丙基、环丁基和环戊基。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基指被上述3-7C-环烷基之一取代的上述1-4C-烷基之一。可提及的实例有环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基。
1-4C-烷氧基指，除了氧原子之外，还含有具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例有丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基和优选的乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基指被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述1-4C-烷基之一。可提及的实例有甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基(-CO-1-4C-烷氧基)指连接上述1-4C-烷氧基之一的羰基。可提及的实例有甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C-链烯基指含有2-4个碳原子的直链或支链链烯基。可提及的实例有2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-炔基指含有2-4个碳原子的直链或支链炔基。可提及的实例有2-丁炔基、3-丁炔基、2-丙炔基(炔丙基)和优选的1-乙炔基、1-丙炔基和1-丁炔基。
氟代-1-4C-烷基指被一个或多个氟原子取代的上述1-4C-烷基之一。可提及的实例是三氟甲基。
羟基-1-4C-烷基指被羟基取代的上述1-4C-烷基。可提及的实例有羟基甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。
对于本发明，卤素是溴、氯和氟。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基指被另外的1-4C-烷氧基取代的上述1-4C-烷氧基之一。可提及的实例有2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基指被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷基之一。可提及的一个实例是2-(甲氧基)乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。
氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基指被氟代-1-4C-烷氧基取代的上述1-4C-烷基之一。这里，氟代-1-4C-烷氧基指完全或主要被氟取代的上述1-4C-烷氧基之一。可提及的、完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基的实例有1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和优选的二氟甲氧基。
1-7C-烷基指具有1-7个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例有庚基、异庚基-(5-甲基己基)、己基、异己基-(4-甲基戊基)、新己基-(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基-(3-甲基丁基)、新戊基-(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
羧基-1-4C-烷基指，例如，羧基甲基(-CH2COOH)或羧基乙基(-CH2CH2COOH)基团。
二-1-4C-烷基氨基指被两个相同或不同的上述1-4C-烷基取代的氨基。可提及的实例有二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
2-4C-链烯基氧基指除了氧原子外还含有2-4C-链烯基的基团。可提及的实例是烯丙氧基。
芳基-1-4C-烷基指芳基取代的1-4C-烷基。可提及的实例是苄基。
芳基-1-4C-烷氧基指芳基取代的1-4C-烷氧基。可提及的实例是苄氧基。
除了氮原子外，单-或双-1-4C-烷基氨基含有一个或两个上述1-4C-烷基。优选二-1-4C-烷基氨基和特别优选二甲基-、二乙基-或二异丙基氨基。
可提及的Arom基团为例如下列取代基：4-乙酰氧基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基-4-甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3，5-二-(三氟甲基)苯基、4-丁氧基苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-氯-6-氟代苯基、3-氯-4-氟代苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-(4-氯-苯氧基)苯基、2，4-二氯代苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二羟基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-5-羟基苯基、2，5-二甲基苯基、3-乙氧基-4-羟基苯基、2-氟代苯基、4-氟代苯基、4-羟基苯基、2-羟基-5-硝基苯基、3-甲氧基-2-硝基苯基、3-硝基苯基、2，3，5-三氯苯基、2，4，6-三羟基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2-羟基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、4-甲氧基-1-萘基、1-甲基-2-吡咯基、2-吡咯基、3，4-二甲基-2-吡咯基、5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基、3，4-二溴-5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基、5-羧基-3-乙基-4-甲基-2-吡咯基、3，5-二甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯基、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、1-(2-氟代苯基)-2-吡咯基、1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基、1-(4-乙氧基羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、1-(4-氯代苄基)-5-吡唑基、1，3-二甲基-5-(4-氯代苯氧基)-4-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-4-吡唑基、5-烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑基、3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基、4-溴-1-甲基-5-咪唑基、2-丁基咪唑基、1-苯基-1，2，3-三唑-4-基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、5-甲氧基-3-吲哚基、5-苄氧基-3-吲哚基、1-苄基-3-吲哚基、2-(4-氯代苯基)-3-吲哚基、7-苄氧基-3-吲哚基、6-苄氧基-3-吲哚基、2-甲基-5-硝基-3-吲哚基、4，5，6，7-四氟-3-吲哚基、1-(3，5-二氟苄基)-3-吲哚基、1-甲基-2-(4-三氟苯氧基)-3-吲哚基、1-甲基-2-苯并咪唑基、5-硝基-2-呋喃基、5-羟基甲基-2-呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、4-乙氧基羰基-5-甲基-2-呋喃基、5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基、5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、5-二甲基氨基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-磺基(sulfo)-2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-硝基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、3-苯氧基-2-噻吩基、5-羧基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并噻吩基、2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基、2-噻唑基、2-氨基-4-氯-5-噻唑基、2，4-二氯-5-噻唑基、2-二乙基氨基-5-噻唑基、3-甲基-4-硝基-5-异唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-羟基-5-羟基甲基-2-甲基-4-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、4-(4-氯代苯基)-3-吡啶基、2-氯-5-甲氧基羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-(3-三氟甲基苯氧基)-3-吡啶基、2-(4-氯代苯氧基)-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、2-氯-6-甲氧基-3-喹啉基、8-羟基-2-喹啉基和4-异喹啉基。
本发明的一方面(a方面)涉及式1化合物，其中
R3是氢、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代，
和R1、R2和Arom具有如开始时所述的含义。
本发明的另一方面(b方面)涉及式1化合物及其盐，其中
R3是基团-CO-NR31R32，
R31是3-7C-环烷基和
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，和R1、R2和Arom具有如开始时所述的含义。
本发明还涉及式1化合物及其盐，其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、氟代-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、卤素、2-4C-链烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或氰基甲基，
R3是卤素、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代
Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的单-或双环芳基，它选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，
其中
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳基氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基或磺酰基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R6是氢、1-4C-烷基或卤素和
R7是氢、1-4C-烷基或卤素，
其中
芳基是苯基或有1、2或3个选自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基的相同或不同取代基的取代苯基。
要提及的化合物是式1的那些化合物及其盐，
其中
R1是1-4C-烷基或3-7C-环烷基
R2是氢、1-4C-烷基、卤素或氟代-1-4C-烷基
R3是卤素、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团，
Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的苯基，
其中
R4是氢或1-4C-烷基，
R5是氢或1-4C-烷基，
R6是氢或1-4C-烷基和
R7是氢。
还要提及的化合物是式1的那些化合物及其盐，
其中
R1是1-4C-烷基或3-7C-环烷基
R2是氢、1-4C-烷基、卤素或氟代-1-4C-烷基
R3是卤素、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基，或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起一起形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团
Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的苯基，
其中
R4是氢或1-4C-烷基，
R5是氢或1-4C-烷基，
R6是氢或1-4C-烷基和
R7是氢。
需特别提及的化合物是式1的那些化合物及其盐，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是卤素、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团，
Arom是苯基。
还要特别提及的化合物是式1的那些化合物及其盐，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是卤素、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团，
Arom是苯基。
也要特别提及的化合物是式1的那些化合物及其盐，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是卤素、1-4C-烷氧基羰基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团，
Arom是苯基。
又要特别提及的化合物是式1的那些化合物及其盐，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是卤素、1-4C-烷氧基羰基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团，
Arom是苯基。
要强调的化合物是式1的那些化合物及其盐，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是卤素、1-4C-烷氧基羰基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基，
Arom是苯基。
还要强调的化合物是式1的那些化合物及其盐，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是卤素、1-4C-烷氧基羰基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基，
Arom是苯基。
也要强调的化合物是式1的那些化合物及其盐，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是卤素或1-4C-烷氧基羰基，
Arom是苯基。
本发明还涉及其中R1、R2、R3和Arom具有如在亚组中所述含义的式1的化合物在制备式2化合物
Figure A20058000421900221
及其盐中的用途，其中R1、R2、R3和Arom具有如在亚组中所述的含义，该化合物被认为适用于治疗胃肠疾病。
根据下面更详细描述的通用程序，可由式1化合物合成下列示例性式2化合物(表1)。同样可由式1的相应化合物制备未列于表1中的式2的其它化合物。
表1：
  R1   R2   R3   Arom
  CH3   CH3   CH3OCH2CH2N(H)C(O)-   苯基
  CH3   CH3   CH3CH2OC(O)-   苯基
  CH3   CH3   CH3N(H)C(O)-   苯基
  CH3   CH3   HOCH2CH2N(H)C(O)-   苯基
  CH3   CH3   (CH3)2N-C(O)-   苯基
  CH3   CH3   H2N-C(O)-   苯基
  CH3   CH3   吗啉代-C(O)-   苯基
  CH3   CH3   吡咯烷基-C(O)-   苯基
  CH3   CH3   HO-CH2-   苯基
  CH3   CH3   环丙基-N(H)-C(O)-   苯基
因此，本发明还涉及列于上表1中的式2化合物及其盐。
式1和式2的化合物的适用的盐-根据取代-尤其是酸加成盐。特别提及的是通常用于制药业的药学上可接受的无机和有机酸的盐。适用的这些是与酸形成的水溶性和水不溶性酸加成盐，所述酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，其中，根据所述酸是一元或多元酸和所要的盐，按等摩尔比或不同的摩尔比用酸制备盐。
通过本领域技术人员已知的方法，使最初得到的药理学上不能接受的盐，例如，作为以工业规模制备根据本发明的式1或式2化合物的过程产物，转化为药学上可接受的盐。
本领域的技术人员知道，根据本发明的式1或式2化合物及其盐，例如当它们以晶状形式分离时，可包含不同量的溶剂。因此，本发明还包括所有溶剂合物和尤其是式1或式2化合物的所有水合物，和式1或式2化合物的盐的所有溶剂合物和尤其是所述盐的所有水合物。
例如如流程1所示进行式2化合物的制备，以使其中R1、R2、R3和Arom具有如在亚组中所述含义的式1化合物，在例如酸性条件下，采用例如硫酸，经历环化反应。
流程1
如果需要，可使根据流程1得到的式2化合物经历进一步的衍生化。例如，如果得到R3＝Br的式2化合物，可经专家已知的反应，进行本领域已知的进一步的化学转化，合成其它各种式2化合物。如果，例如，需要其中R3＝-CO-1-4C-烷氧基或R3＝-CO-NR31R32的化合物，可用本领域已知的方法(例如，相应的溴代化合物的金属催化的羰基化或将酯转化为酰胺)进行适当的衍生化。
例如，按照例如实施例中更详细描述的、流程2中概述的反应顺序，在标准反应条件下，可制备其中R1、R2、R3和Arom具有如在亚组中所述含义的本发明的式1化合物。
流程2
Figure A20058000421900251
例如，从WO 02/20523或WO 99/55706已知R3＝1-4C-烷氧基羰基或-CONR31R32的式3化合物，或者这样的化合物可用相同或其它的取代基R3(例如R3＝卤素)，以专家已知的方法，例如与公开于J.Med.Chem.1985，28，876-892中的合成类似的方法制备。
如需要，可使根据流程2得到的式1化合物经历进一步的衍生反应。如果得到例如R3＝1-4C-烷氧基羰基的式1化合物，可通过专家已知的反应，进行本领域已知的进一步的化学转化，以合成各种其它的式1化合物。如果，例如，需要其中R3＝-CO-NR31R32的式1化合物，可通过专家已知的方法(例如将酯转化为羧酸并进一步转化为酰胺)进行适当的衍生化，从而在衍生反应期间，可能需要用适用的保护基例如以二-叔丁氧基羰基-氨基的形式，保护在8-位的氨基官能团。
作为选择，可根据流程3，通过取代基R3在式5化合物阶段的的衍生化，制备例如其中R3＝-CO-NR31R32的式(1)化合物。如果得到例如R3＝1-4C-烷氧基羰基的式1化合物，可通过专家已知的反应进行本身已知的进一步的化学转化，以合成各种其它的式1化合物。
流程3
Figure A20058000421900261
式2化合物在骨架中有至少一个手性中心。因此，本发明提供任何混合比的式2化合物的所有可行的对映体，包括纯对映，其为本发明的优选主题。
可用专家已知的技术，通过从其光学对映体中分离式2a化合物，从式2的相应的外消旋混合物中分离式2a化合物，其为本发明的优选主题。
如实施例中的示例方法所述，例如通过式2的游离酸化合物的外消旋混合物与适用的、光学纯的酸反应之后的非对映异构体盐的结晶或经采用手性柱的制备型色谱法，或者通过专家已知的其它方法，可实现所述分离。
在式2a的化合物中，优选其中R1、R2、R3和Arom具有如上对式1化合物所述含义的那些化合物。
虽然从例如国际专利申请WO 95/27714已知对映异构体纯的三环咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，也未预料到比其光学对映体更高活性的式2a化合物。到目前为止，对取代基R1、R2、R3和Arom的任何组合而言，还未叙述由于在抑制胃酸分泌方面比其光学对映体有更显著的活性的式2a的优选对映异构体。
还出乎意料地发现，式2a的对映异构体在抑制胃酸分泌方面比其光学对映体有更显著的活性。
式2a的优选的示例性化合物是其中R1、R2、R3和Arom有表2中所列的含义的那些化合物。
表2：
  R1   R2   R3   Arom
  CH3   CH3   CH3OCH2CH2N(H)C(O)-   苯基
  CH3   CH3   CH3CH2OC(O)-   苯基
  CH3   CH3   CH3N(H)C(O)-   苯基
  CH3   CH3   HOCH2CH2N(H)C(O)-   苯基
  CH3   CH3   (CH3)2N-C(O)-   苯基
  CH3   CH3   H2N-C(O)-   苯基
  CH3   CH3   吗啉代-C(O)-   苯基
  CH3   CH3   吡咯烷基-C(O)-   苯基
  CH3   CH3   HO-CH2-   苯基
  CH3   CH3   环丙基-N(H)-C(O)-   苯基
因此，本发明还涉及式2a化合物，其中R1、R2、R3和Arom具有如在亚组中对本发明的式1化合物所述的含义。
本发明还涉及列于上表2的式2a的那些化合物及其盐。
下列实施例用作更详细地说明本发明，而不是限制它。同样地，可用类似方法或以本领域中为本领域技术人员所熟悉的方法，采用常规工艺技术、本身为，制备未详细描述其制备的式1、式2和式2a的其它化合物。缩写词min表示分钟、h表示小时和m.p.表示熔点。
                     实施例
I.式1化合物
1.6-溴-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺
于220℃熔化40g(105mmol)(6-溴-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-(1-苯基-烯丙基)-胺。4小时后，使反应物冷却到室温，所述残余物从二异丙醚中结晶，得到20.8g(56％)米色固体的标题化合物，m.p.128℃。
2.8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
于220℃加热80ml N，N-二甲基苯胺中的18g(53.7mmol)2，3-二甲基-8-(1-苯基-烯丙基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯22h。冷却至室温后，真空浓缩所述反应物，使所述残余物从二异丙醚中结晶，得到94g(52％)棕色固体的标题化合物，m.p.118-120℃。
3.8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑[1，2-a]-吡啶-6-羧酸甲酰胺
用0.025g(0.22mmol)三氟乙酸处理10ml二氯甲烷中的0.23g(0.43mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酰胺溶液，在室温下搅拌所述反应混合物16h。加入6N氢氧化钠溶液调整所述溶液至pH＝6，用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化所述残余物，再从丙酮结晶，得到0.15g(100％)白色固体的标题化合物，m.p.204-208℃。
4.8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸二甲基酰胺
用0.04g(0.28mmol)三氟乙酸处理04g(0.54mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸二甲基酰胺在10ml二氯甲烷中的溶液，室温下搅拌所述反应混合物16h。将所述溶液倒入水中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，再用二氯甲烷萃取(3×20ml)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化所述残余物，得到0.16g(84％)棕色固体的标题化合物，m.p.163-167℃。
5.8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
用0.03g(0.27mmol)三氟乙酸处理0.2g(0.53mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺在10ml二氯甲烷中的溶液，室温下搅拌所述反应混合物16h。加入6N氢氧化钠溶液调节所述溶液pH＝6，用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化所述残余物，并从乙醚中结晶，得到0.15g(75％)黄色固体的标题化合物，m.p.113-115℃。
6.1-[8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1-吡咯烷-1-基-甲酮盐酸盐
用0.05g(0.4mmol)三氟乙酸处理0.5(0.89mmol)1-[8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1-吡咯烷-1-基甲酮在15ml二氯甲烷中的溶液，室温下搅拌所述反应混合物16h。加入6N氢氧化钠溶液调节所述溶液pH＝6，用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化所述残余物，再用丙酮中的醚制HCl溶液处理，得到0.18g(58％)白色固体的标题化合物，m.p.229-231℃。
7.8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
用0.05g(0.43mmol)三氟乙酸处理0.5g(0.86mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺在15ml二氯甲烷中的溶液，室温下搅拌所述反应混合物16h。加入6N氢氧化钠溶液调节所述溶液pH＝6，再用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化所述残余物，再从乙醚-异丙醇中结晶，得到0.22g(70％)黄色固体的标题化合物，m.p.204-208℃。
8.8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰胺
用0.03g(0.28mmol)三氟乙酸处理0.27g(0.52mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰胺在10ml二氯甲烷中的溶液，室温下搅拌所述反应混合物16h。加入6N氢氧化钠溶液调节所述溶液pH＝6，再用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化所述残余物，再从乙醚中结晶，得到0.16g(100％)棕色固体的标题化合物，m.p.83-87℃。
II.式2化合物
a.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
向0.2g(0.64mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸在二氯甲烷(12ml)中的悬浮液中加入0.2g(0.64mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，室温下搅拌所述反应物30分钟。加入278μl(3.2mmol)2-甲氧基-乙胺，室温下搅拌所述反应混合物4h。将所述溶液倒入水(15ml)中，用二氯甲烷萃取(4×20ml)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)纯化所述残余物，得到0.1g(44％)黄色固体的标题化合物，m.p.178-180℃。
b.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸乙酯
向6.8g(19.1mmol)5-溴-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘在300ml乙醇中的溶液中加入2.0g(7.6mmol)三苯膦、16ml(124.1mmol)三乙胺和0.64g(2.9mmol)醋酸钯(II)。所述混合物被转移至高压釜并被羰基化(6巴一氧化碳压力，100℃)20h。滤出催化剂，真空浓缩滤液。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝2∶1)纯化所述残余物，得到6.1g(91％)黄色固体的标题化合物，m.p.96-101℃。
c.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸甲酰胺
向1.0g(3.1mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]-萘-5-羧酸在二氯甲烷(30ml)中的悬浮液中加入1.1g(3.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，于室温搅拌所述反应物2h。加入6.2ml(12.4mmol)甲胺(THF中2M)，室温下搅拌所述反应混合物42h。将所述溶液倒入水(30ml)中，用二氯甲烷萃取(3×15ml)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)纯化所述残余物，从二异丙醚/乙酸乙酯(3∶1)中结晶，得到0.3g(31％)黄色固体的标题化合物，m.p.245-248℃。
d.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]-萘-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
向1.0g(3.1mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]-萘-5-羧酸在二氯甲烷(50ml)中的悬浮液中加入1.5g(4.7mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，室温下搅拌所述反应物2h。加入943μl(4.7mmol)乙醇胺，室温下彻夜搅拌所述反应物。将所述溶液倒入水(50ml)中，用二氯甲烷萃取(3×30ml)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。残余物从乙酸乙酯/二异丙醚(5∶1)中结晶，得到0.8g(69％)黄色固体的标题化合物，m.p.242-244℃。
e.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸二甲酰胺
向0.6g(1.9mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]-萘-5-羧酸在二氯甲烷(30ml)中的悬浮液中加入0.6g(2.1mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，室温下搅拌所述悬浮液2h。加入3.7ml(7.5mmol)二甲胺(THF中2M)，室温下彻夜搅拌所述反应混合物。将所述溶液倒入水(30ml)中，用二氯甲烷萃取(2×20ml)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝14∶1)纯化所述残余物，得到0.5g(74％)米色固体的标题化合物，m.p.185-187℃。
f.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸酰胺
向0.6g(1.9mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸在二氯甲烷(30ml)中的悬浮液中加入0.6g(2.1mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，室温下搅拌所述悬浮液2h。加入22.8ml(11.4mmol)氨(二氧杂环己烷中0.5M)，室温下彻夜搅拌所述溶液。将所述反应混合物倒入水(30ml)中，用二氯甲烷萃取(3×15ml)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)纯化所述残余物，得到0.33g(55％)米色固体的标题化合物，m.p.331-332℃。
g.1-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-1-吗啉-4-基-甲酮
向0.3g(0.9mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]-萘-5-羧酸在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中加入0.3g(1.0mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，室温下将所述悬浮液搅拌过夜。加入431μl(4.9mmol)吗啉，室温下搅拌所述溶液5h。将所述反应混合物倒入水(30ml)中，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)纯化所述残余物，从乙醚中结晶，得到0.18g(50％)白色固体的标题化合物，m.p.155-156℃。
h.1-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-1-吡咯烷-1-基-甲酮
向0.32g(1.0mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]-萘-5-羧酸在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中加入0.34g(1.1mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，室温下将所述悬浮液搅拌过夜。加入413μl(4.9mmol)吡咯烷，室温下搅拌所述溶液5h。将所述反应混合物倒入水(30ml)中，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)纯化所述残余物，从乙醚中结晶，得到0.12g(32％)黄色固体的标题化合物，m.p.201-203℃。
i.(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-甲酮
使413mg(1.2mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸乙酯溶解于8ml四氢呋喃，冷却所述溶液至0℃。搅拌所述反应混合物2h，倒入水(5ml)中，用二氯甲烷萃取(4×50ml)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1)纯化所述残余物，得到220mg(61％)黄色固体的标题化合物，m.p.226-230℃。
j.(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸二甲基酰胺
经采用250×50mm CHIRALPAKAD 20μm柱的制备型色谱法拆分外消旋2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸二甲基酰胺(1.7g，4.9mmol)。移动相由正庚烷/异丙醇混合物[85/15(v/v)]组成。室温下以120ml/min流速实现分离。以280nm波长检测产物。所述分离提供0.73g(50％；约100％)黄色固体的标题化合物((8S)-对映体)。m.p.185℃。
通过旋光性测定光学纯度。测出标题化合物((8S)-对映体)的[α]D20值为-72°(c＝0.1，二氯甲烷)。
k.(8R)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸二甲基酰胺
如实施例j中所述进行标题化合物((8R)-对映体)的分离，得到0.75g(50％；约99.7％)黄色固体的标题化合物。m.p.183℃。测出标题化合物((8R)-对映体)的[α]D 20值为+72°(c＝0.1，二氯甲烷)。
l.(8R)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸甲酰胺
经采用250×20mm CHIRALCELOD-H 5μm柱的制备型色谱法拆分外消旋2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸甲酰胺(426mg，1.3 mmol)。移动相由乙腈/二乙胺混合物[100/0.1(v/v)]组成。室温下以20ml/min流速实现分离。以350nm波长检测产物。所述分离提供0.20g(50％；约＞99.5％)黄色固体的标题化合物((8R)-对映体)。m.p.263-264℃。
通过旋光性测定光学纯度。测出标题化合物((8R)-对映体)的[α]D 20值为+82°(c＝1.16，氯仿)。
m.(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸甲酰胺
如实施例1中所述进行标题化合物((8S)-对映体)的分离，得到0.20g(50％；＞99.5％过量)黄色固体的标题化合物。m.p.263-264℃。
测出标题化合物((8S)-对映体)的[α]D 20值为-94°(c＝1.16，氯仿)。
n.(8R)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸环丙基酰胺
经采用250×20mm CHIRALCELOD-H 5μm柱的制备型色谱法拆分外消旋2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]-萘-5-羧酸环丙基酰胺(163mg，0.4mmol)。移动相由乙腈/二乙胺混合物[100/0.1(v/v)]组成。室温下以20ml/min流速实现分离。以350nm波长检测产物。所述分离提供45mg(31％；＞99.5％过量)黄色固体的标题化合物((8R)-对映体)。m.p.249-251℃。
通过旋光性测定光学纯度。测出标题化合物((8R)-对映体)的[α]D 20值为+55°(c＝1.22，氯仿)。
o.(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸环丙基酰胺
如实施例n中所述进行标题化合物((8S)-对映体)的分离，得到69mg(48％；＞99.5％过量)黄色固体的标题化合物。m.p.252-253℃。
测出标题化合物((8S)-对映体)的[α]D 20值为-71°(c＝0.98，氯仿)。
p.(8R)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸酰胺
经采用250×20mm CHIRALCELOD-H 5μm柱的制备型色谱法拆分外消旋2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸酰胺(80mg，0.25mmol)。移动相由乙腈/乙醇/二乙胺混合物[95/5/0.1(v/v/v)]组成。室温下以20ml/min流速实现分离。以340nm波长检测产物。所述分离提供35mg(44％；97％过量)黄色固体的标题化合物((8R)-对映体)。m.p.＞300℃。
通过旋光性测定光学纯度。测出标题化合物((8R)-对映体)的[α]D 20值为+73°(c＝0.4，氯仿)。
q.(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸酰胺
如实施例p中所述进行标题化合物((8S)-对映体)的分离，得到34mg(44％；90％过量)黄色固体的标题化合物。m.p.＞300℃。
测出标题化合物((8S)-对映体)的[α]D 20值为-133°(c＝0.4，氯仿)。
r.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸环丙基酰胺
向二氯甲烷(10ml)中的0.30g(0.93mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]-萘-5-羧酸的悬浮液中加入0.33g(1.0mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，室温下将所述悬浮液搅拌过夜。加入65μl(3.8mmol)环丙胺，室温下搅拌所述溶液16h。将所述反应混合物倒入水(10ml)中，用二氯甲烷萃取(3×10ml)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)纯化残余物，得到0.2g(60％)赭色固体的标题化合物，m.p.267-269℃。
III.起始化合物和中间体
A.6-溴-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺
向50g(266mmol)5-溴-吡啶-2，3-二胺在1L二氧杂环己烷中的溶液中加入56ml(532mmol)3-溴-丁-2-酮，回流所述反应物6h。滤出沉淀并用甲醇洗涤，得到52.3g作为其氢溴酸盐的标题化合物。使所述产物悬浮于500ml水中，用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取(3×200)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。所述残余物提供36.8g(58％)米色固体的标题化合物。m.p.160-163℃。
B.亚苄基-(6-溴-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-胺
向20.6g(85.8mmol)6-溴-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺在1L甲苯中的溶液中加入13.1ml(128.7mmol)苯甲醛，在共沸脱水下回流(Dean-Stark装置)所述反应混合物60h。真空浓缩所述溶液，从二异丙醚中结晶所述残余物，得到20.8g(74％)黄色固体的标题化合物。m.p.121-126℃。
C.(6-溴-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-(1-苯基-烯丙基)-胺
冷却1L二氯甲烷中的34.7g(105.7mmol)亚苄基-(6-溴-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-胺溶液至-60℃，逐滴加入317ml(317mmol)乙烯基溴化镁(THF中1M)。2h后，将所述溶液倒入400ml饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取(3×200ml)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。所述残余物提供40g(100％)绿色油的标题化合物。
D.5-溴-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘
使20.8g(58.3mmol)6-溴-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺悬浮于500ml 70％硫酸中，于100℃加热所述反应物2h。用10M氢氧化钠溶液调节所述溶液至pH＝7，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶(乙酸乙酯/石油醚＝3∶1)柱层析纯化所述残余物，得到7.8g(38％)米色固体的标题化合物。m.p.125-129℃。
E.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸
向290ml四氢呋喃中的6.0g(17.2mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸乙酯溶液中加入85ml水中的2.5g(103mmol)氢氧化锂溶液，回流所述混合物12h。冷却反应物至室温，真空浓缩。使残余物溶解于水(100ml)，用2M HCl调节溶液pH＝4-5。滤出沉淀，40℃下真空干燥，得到4.8g(87％)黄色固体的标题化合物。m.p.264-268℃。
F.8-(亚苄基-氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
向2.0g(9.1mmol)8-氨基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯在50ml甲苯中的悬浮液中加入1ml(10mmol)苯甲醛，在共沸脱水下回流加热(Dean-Stark装置)所述反应物6h。真空浓缩所述溶液，从正己烷结晶所述残余物，得到2.7g(98％)黄色固体的标题化合物。
m.p.170-172℃。
G.2，3-二甲基-8-(1-苯基-烯丙基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
冷却50ml二氯甲烷中的1.2g(3.9mmol)8-(亚苄基-氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯溶液至-60℃，逐滴加入11.7ml(11.7mmol)乙烯基溴化镁(THF中1M)。3h后，将所述溶液倒入20ml饱和氯代铵水溶液中，用二氯甲烷萃取(3×200ml)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。所述残余物经硅胶(甲苯/二氧杂环己烷＝10∶1)的色谱法纯化，提供1.1g(91％)米色固体的标题化合物。m.p.139-140℃
H.8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酰胺
向20ml二氯甲烷中的0.4g(0.78mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸的溶液中加入0.36g(1.17mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，室温下搅拌所述反应物5h。加入1.2ml(1.8mmol)甲胺，室温下搅拌所述混合物12h。真空除去溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化所述残余物，得到0.26g(62％)黄色油的标题化合物。
I 8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸二甲基酰胺
向20ml二氯甲烷中的0.4g(0.78mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸的溶液中加入0.36g(1.17mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，室温下搅拌所述反应物5h。加入1.1ml(1.8mmol)二甲胺，室温下搅拌所述混合物12h。真空除去溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化所述残余物，得到0.3g(63％)黄色油的标题化合物。
J.8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
向10ml二氯甲烷中的0.2g(0.5mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸的溶液中加入0.23g(0.7mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，室温下搅拌所述反应物5h。加入0.08g(0.9mmol)乙醇胺，室温下搅拌所述混合物12h。真空除去溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化所述残余物，得到0.18g(70％)黄色油的标题化合物。
K.1-[8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1-吡咯烷-1-基-甲酮
向10ml二氯甲烷中的0.5g(0.9mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸的溶液中加入0.47g(1.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，室温下搅拌所述反应物12h。加入0.13g(1.8mmol)吡咯烷，室温下搅拌所述混合物3h。真空除去溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化所述残余物，得到0.5g(90％)黄色油的标题化合物。
L.8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
向10ml二氯甲烷中的0.5g(0.95mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸的溶液中加入0.47g(1.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，室温下搅拌所述反应物12h。加入0.14g(1.8mmol)2-甲氧基-乙醇胺，室温下搅拌所述混合物3h。真空除去溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化所述残余物，得到0.5g(89％)黄色油的标题化合物。
M.8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰胺
向20ml二氯甲烷中的0.4g(0.78mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸的溶液中加入0.36g(1.17mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，室温下搅拌所述反应物5h。加入8ml(1.8mmol)氨，室温下搅拌所述混合物12h。真空除去溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化所述残余物，得到0.3g(71％)黄色油的标题化合物。
N.8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸
向二氧杂环己烷(70ml)中的5.5g(10.2mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯的悬浮液中加入15ml水中的1.5g(6.1mmol)氢氧化锂溶液，回流所述反应物3h。冷却到室温后，加入2N HCl溶液将pH调节至pH＝4，真空浓缩所述反应混合物。使残余物悬浮于100ml水中，用二氯甲烷萃取(3×100ml)。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。所述残余物从乙醚中结晶，得到4g(80％)白色固体的标题化合物。m.p.224-228℃
O.8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
用3.1g(14.2mmol)Boc-酐和催化剂DMAP处理100ml二氯甲烷中的3.4g(11.9mmol)8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯溶液，回流加热所述反应混合物8h。冷却到室温后，真空除去溶剂。所述残余物从乙醚中结晶，得到5.5g(91％)白色固体的标题化合物。m.p.199-201℃。
                      商业用途
如上所述的式1和式2化合物的合成提供获得式2化合物的有效途径，并可用于合成各种具有不同取代基R1、R2、R3和Arom的式2化合物。这些反应程序也有用于和适用于大规模合成式2化合物。
式2化合物及其盐具有有价值的药理学性质，这使其在商业上可利用。尤其是，它们对温血动物尤其是人表现出对胃酸分泌的显著抑制和优异的胃肠保护作用。就此而言，本发明的化合物的特征在于，作用的高选择性、作用的有利的持续时间、特别好的肠活性、无显著副作用和大的治疗范围。
就“胃和肠保护”而言，被理解为预防和治疗胃肠疾病，尤其是胃肠炎性疾病和损伤(例如，胃溃疡、消化性溃疡、包括消化性溃疡出血、十二指肠溃疡、胃炎、胃酸过多或与药物有关的功能性消化不良)，它们可由例如，微生物(例如，幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些消炎药和抗风湿药，例如NSAIDs和COX-抑制剂)、化学品(例如乙醇)、胃酸或紧张状态所引起。根据常识，“胃肠保护”被理解为包括胃食管反流病(GERD)，其症状包括，但不限于，胃灼热和/或酸反流。
在确定抗溃疡和抗分泌性质的各种模型中，在它们的优异性质方面，本发明的式2化合物令人惊喜地证明是明显地优于从现有技术已知的化合物。由于这些性质，式2化合物及其药学上可接受的盐显著适用于人用和兽用药物，因此它们被用于特别是治疗和/或预防胃和/或肠疾病。
因此，本发明的另一主题是用于治疗和/或预防上述疾病的本发明的式2化合物。
本发明同样包括本发明的式2化合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途。
此外，本发明包括本发明的式2化合物在治疗和/或预防上述疾病中的用途。
本发明的又一主题是包含一种或多种式2化合物和/或其药学上可接受的盐的药物。
通过本身为已知的和本领域技术人员熟悉的方法制备所述药物。本发明的药理学活性的式2化合物(＝活性化合物)可原样用作药物，或优选与适用的药用辅助剂或赋形剂一起用于片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、贴剂(例如作为透皮治疗系统(TTS))、乳剂、混悬剂或溶液剂形式，所述活性化合物含量优选在0.1-95％之间，通过适当选择辅助剂和赋形剂，可得到完全适合所述活性化合物和/或适合所需的作用起效和/或持续(例如，缓慢释放形式或肠溶形式)的给药方式。
基于本领域技术人员的专业知识，适用于所需的药物制剂的辅助剂和赋形剂为本领域技术人员所已知。除了溶剂、胶凝形成剂、栓剂基质、片剂辅助剂和其它活性化合物赋形剂外，还可能采用，例如，抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、香味矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或，特别是，渗透促进剂和络合剂(例如，环糊精)。
可口服、胃肠外或经皮给予所述活性化合物。
一般来说，在人用药物方面，在口服给药的情况下，以约0.01-约20，优选0.05-5，特别优选0.1-1.5mg/kg体重的日剂量给予活性化合物是有利的，如果适合，以数个，优选1-4个单剂量达到所需效果。在胃肠外治疗的情况下，可使用类似或(尤其是在静脉内给予所述活性化合物的情况下)，通常更低的剂量。基于本领域技术人员的专业知识，本领域技术人员可容易地确定在各种情况下给予活性化合物所需的最佳剂量和方式。
如果本发明的式2化合物和/或它们的盐用于治疗上述疾病，所述药物制剂也可包含其它种类药物的一种或多种药理学活性成分，例如：镇定剂(例如有苯二氮杂类，例如地西泮)、解痉药(例如，比坦维林或卡米罗芬)、抗胆碱药(例如，羟苄利明或phencarbamide)、局部麻醉药(例如，丁卡因或普鲁卡因)，并且如果合适，还有酶、维生素或氨基酸。
关于这一点，要强调的特别是，为了以加和或超加和(super-additive)意义增加主要作用和/或消除或减少副作用，本发明的式2化合物与抑制酸分泌的药物，例如，H2阻滞药(例如，西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+三磷酸腺苷酶(ATPase)抑制剂(例如，奥美拉唑、泮托拉唑)，或还与所谓的外周性抗胆碱能药(例如，哌仑西平、替仑西平)和与胃泌素拮抗剂组合，或再与抗菌活性物质(例如，头孢菌素类、四环素、青霉素、大环内酯、硝咪唑或作为选择的铋盐)组合，以控制幽门螺杆菌。可提及的适用的抗菌组分有，例如，美洛西林、氨苄西林、阿莫西林、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其组合(例如，克拉霉素+甲硝唑)。
由于它们优异的胃肠保护作用，式2化合物适于与已知有某种致溃疡潜能的药物(例如，某些消炎药和抗风湿药，例如NSAID)自由或固定组合。另外，式2化合物还适于与运动调节药物自由或固定结合。
                      药理学
用对动物实验模型的研究，可证实本发明式2化合物的优异的胃保护作用和胃酸分泌抑制作用。以与实施例中的这些化合物的字母相对应的字母提供下面提及的模型中所研究的本发明的式2化合物。
对经灌注的大鼠胃的分泌抑制作用的试验
在下表A中，表明在体内的十二指肠给药后，本发明的式2化合物对经灌注的大鼠的胃的五肽胃泌素刺激的酸分泌的影响。
表A
  编号   剂量(μmol/kg)皮内   酸分泌的抑制作用(％)
  c   1.0   ＞50
  e   1.0   ＞50
  f   1.0   ＞50
  h   1.0   ＞50
  j   1.0   ＞50
  k   1.0   ＜50
  l   1.0   ＜50
  m   1.0   ＞50
  n   1.0   ＜50
  o   1.0   ＞50
  p   1.0   ＜50
  q   1.0   ＞50
方法
在气管切开术后经中上部的剖腹术打开经麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg肌内注射乌拉坦)的腹部，PVC导管经口固定在食道中，另一根经幽门，以使这些管的末端正好突入胃腔。从幽门导出的导管经侧开口从外面导入右腹壁。
经充分冲洗(约50-100ml)后，使温(37℃)生理NaCl溶液连续通过胃(0.5ml/min，pH 6.8-6.9；Braun-Unita I)。通过用新制备的0.01NNaOH溶液滴定至pH 7(Dosimat 665Metrohm)，确定以15分钟间隔各种情况下收集的流出物中的pH(pH meter 632，玻璃电极EA 147；Φ＝5mm，Metrohm)和分泌出的HCl。
手术结束后约30分钟(即，前两部分的测定完成之后)，通过以1μg/kg(＝1.65ml/h)静脉注射五肽胃泌素(左股静脉)的持续输注，刺激胃分泌。在开始持续输注五肽胃泌素之后60分钟，以2.5ml/kg液体体积经十二指肠内给予待测的物质。
通过红外线照射和加热垫(通过直肠温度传感器自动、无级控制)，保持所述动物的体温在37.8-38℃。

Claims (11)

1.式1的化合物及其盐
Figure A2005800042190002C1
其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、氟代-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、卤素、2-4C-链烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或氰甲基，
R3是卤素、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团
Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的单-或双环芳基，它选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，
其中
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基或磺酰基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R6是氢、1-4C-烷基或卤素和
R7是氢、1-4C-烷基或卤素，
其中
芳基是苯基或含有1、2或3个选自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基的相同或不同取代基的取代苯基。
2.权利要求1所要求的式1化合物及其盐，其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、氟代-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、卤素、2-4C-链烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或氰基甲基，
R3是卤素、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团，
Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的单-或双环芳基，它选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，
其中
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳基氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基或磺酰基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R6是氢、1-4C-烷基或卤素和
R7是氢、1-4C-烷基或卤素，
其中
芳基是苯基或有1、2或3个选自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基的相同或不同取代基的取代苯基。
3.权利要求1所要求的式1化合物及其盐，其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是卤素、1-4C-烷氧基羰基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基，
Arom是苯基。
4.权利要求1所要求的式1化合物及其盐，其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是卤素或1-4C-烷氧基羰基，
Arom是苯基。
5.式2化合物
选自
2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸乙酯，
2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸甲酰胺，
2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸二甲酰胺，
2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸酰胺，
1-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-1-吗啉-4-基-甲酮，
1-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-1-吡咯烷-1-基-甲酮，
(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-甲醇，
2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸环丙酰胺，
及其盐。
6.式2a化合物及其盐
其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、氟代-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、卤素、2-4C-链烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或氰甲基，
R3是卤素、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团
Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的单-或双环芳基，它选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，
其中
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基或磺酰基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R6是氢、1-4C-烷基或卤素和
R7是氢、1-4C-烷基或卤素，
其中
芳基是苯基或含有1、2或3个选自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基的相同或不同取代基的取代苯基。
7.式2a化合物
Figure A2005800042190008C1
选自
(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸乙酯，
(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸甲酰胺，
(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸二甲酰胺，
(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸酰胺，
(8S)-1-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-1-吗啉-4-基-甲酮，
(8S)-1-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-1-吡咯烷-1-基-甲酮，
(8S)-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-甲醇，
(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-羧酸环丙酰胺，
及其盐。
8.式2化合物的合成方法，
其中R1、R2、R3和Arom具有如在权利要求1中的的含义，该方法包括将权利要求1中所要求的式1化合物转化为式2化合物，随后，如果需要，将所生成的式2化合物进一步衍生为另一种式2化合物。
9.权利要求1所要求的式1化合物的合成方法，它包括将式5化合物，其中R1、R2、R3和Arom具有如在权利要求1中指出的含义，转化为相应的式1化合物，随后，如果需要，将所生成的式1化合物进一步衍生为另一种式1化合物
Figure A2005800042190009C2
10.一种药物，它包含权利要求5、权利要求6或权利要求7中所要求的化合物和/或其药学上可接受的盐以及常规的药用辅助剂和/或赋形剂。
11.权利要求5、权利要求6或权利要求7中要求的化合物和/或其药学上可接受的盐在预防和治疗胃肠疾病中的用途。
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