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CN1984661A - 含有伐地那非的控制释放活性成分的制剂 - Google Patents

含有伐地那非的控制释放活性成分的制剂 Download PDF

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CN1984661A
CN1984661A CNA2005800234588A CN200580023458A CN1984661A CN 1984661 A CN1984661 A CN 1984661A CN A2005800234588 A CNA2005800234588 A CN A2005800234588A CN 200580023458 A CN200580023458 A CN 200580023458A CN 1984661 A CN1984661 A CN 1984661A
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P·瑟诺
H·哈宁
K·鲍利
R·海尼格
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Bayer Healthcare AG
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Abstract

本发明涉及新的控制释放活性成分的盖仑给药形式，其含有作为活性成分的PDE 5－抑制剂伐地那非和/或其药物上可接受的盐，水合物、溶剂合物和/或多晶型形式，还涉及其制备。本发明还涉及这些新的盖仑给药形式作为药物的用途，涉及在制备治疗和/或预防人和动物疾病的药物中的应用。

Description

含有伐地那非的控制释放活性成分的制剂
技术领域
本发明涉及新的控制释放活性成分的盖伦给药形式，其包含作为活性成分的PDE 5-抑制剂伐地那非和/或其药物上可接受的盐，水合物、溶剂合物和/或多晶型的形式，还涉及其制备。本发明进一步涉及这些新的盖伦给药形式作为药物的应用，涉及它们在制备治疗和/或预防人和动物疾病的药物中的用途。
背景技术
PDE 5-抑制剂伐地那非是式(I)的化合物，具有系统命名{2-乙氧基-5-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，1-f]三嗪-4(3H)-酮：
Figure A20058002345800061
细胞内cGMP水平是受一方面NO-活化的鸟苷酸环化酶的合成与另一方面磷酸二酯酶(PDEs)的降解的相互作用控制的。阴茎海绵体组织中的PDE 5主要负责控制对勃起很重要的cGMP水平。
NO/cGMP系统在勃起的血液动力学过程中起着关键的作用。抑制cGMP-降解酶PDE 5的尤其是在NO水平升高的情况下是有效的，特别是和性刺激相关。归因于这种情形，PDE 5抑制剂的长效的血浆浓度可能显示了对每次性刺激发生时的性功能障碍的作用。另外在其它疾病中，PDE 5抑制剂的长效暴露对于产生改良的治疗效应、血浆水平波动的减少，给药剂量的减少和/或副作用的减少是有可能的。
发明内容
本发明涉及PDE 5-抑制剂伐地那非、其盐、水合物、溶剂合物、多晶型形式，特别是盐酸盐三水合物的新的盖伦给药形式，其可显著地控制释放活性成分。
例如，伐地那非及其制备和应用描述在WO 99/24433、WO02/50076、WO 02/089808和WO 03/011262中。
控制释放活性成分的给药形式在现有技术中大体上是已知的。相反，控制释放含有cGMP PDE 5抑制剂的活性成分的给药形式反而仅知道少许。尽管WO 00/24383要求保护控制释放PDE 5抑制剂的药物制剂，但是伐地那非因为其特殊的物理化学和药物代谢动力学性质，基本上不同于这些PDE 5抑制剂。一特别地，尤其关键的是，同其它cGMP PDE 5抑制剂例如西地那非相比，经过相当大的首过效应的伐地那非的绝对口服生物利用度是非常低的，而且伐地那非的溶解度表现出非常显著的pH-依赖性。
至今的现有技术仅涉及作为快速释放片的伐地那非急性治疗勃起功能障碍的应用。用伐地那非制备控制释放活性成分的药用形式的应用是未知的，迄今由于多种原因没有考虑过。
一方面，因为基于治疗所需的它们的快速起效和它们的限制、相对短的作用持续时间、靶向分布迄今已经存在，不需要患者不必要地长时间接触该物质，已使用至今而且是唯一地快速释放的PDE 5抑制剂伐地那非的药用形式(medicinal form)已经感到满意。
在另一方面，担心的是不期望的副作用的发生的可能增加，如对于较长时间持续暴露的背痛，正如在使用具有长的消除半衰期的PDE 5抑制剂中已经观察到增加。
因此，至今没有出现可能采用缓释药用形式且不会影响医药治疗的可靠性和安全性的伐地那非。
此外，因为伐地那非、其盐、水合物和溶剂合物的物理化学性质和药物代谢动力学性质，据认为开发和使用伐地那非的缓释药用形式是不可能的。伐地那非、其盐、水合物和溶剂合物的溶解度是极端依赖pH值的，例如，伐地那非盐酸盐三水合物在0.1N盐酸中的溶解度是65mg/ml(可溶的)，在pH4的0.15M磷酸盐缓冲液中的溶解度是0.87mg/mI(极难溶)，而在pH7的0.15M磷酸盐缓冲液中的溶解度是0.03mg/ml(实际上不溶)。这种强烈的pH-值依赖性代表一种障碍，尤其是对于开发用于口服使用的控制释放活性成分的盖伦给药形式，因为在通过胃肠(GI)道至具有从约pH1-pH7.5的剧烈变化的pH值的介质的途中药用形式是暴露的。为了从缓释药用形式上获得足够的生物利用度，如果可能的话，物质必须在全部的胃肠道上吸收。然而，在伐地那非的情况下，预期的是非常窄的吸收窗，因为物质在胃肠道的下段实际上是不溶的，因此必须假定的是在小肠的下段和在结肠的活性成分沉淀，因而在胃肠道的区域基本上是不吸收的。还知道的是伐地那非在首次通过后85％被降解，因此仅有15％的非常低的绝对口服生物利用度，其明显低于其它cGMP PDE 5抑制剂的绝对口服生物利用度。活性成分的缓慢释放在患者(substances subject)的情况下通常导致非常大的首过效应，完全丧失口服生物利用度，因为活性成分浓度的缓慢升高意味着门静脉血液中残留浓度非常低，以致引起代谢的肝酶的能力是足以完全降解。
就这些原因而言，当经过胃肠道的相对大区域时采用以控制的方式释放活性成分的剂型时，预期伐地那非具有窄的吸收窗和不充分的生物利用度，以致开发这种制剂显得事实上不可能。
解决具有窄的吸收窗并在胃肠道的上段优先吸收的物质的不充分生物利用度的问题的一个理论可能性是延长药用形式在胃肠道上段的滞留时间。已经进行了很多尝试来开发其它活性成分的这种剂型，意欲延长在胃中的滞留时间的不同的原理是目前已知的。例如，US6306439描述了预期通过溶胀和体积膨胀滞留在胃中的溶胀系统的应用，而EP 0415671要求保护具有特定几何形状和大小的系统。在另一个方面，计划利用生物粘附性，例如在WO 03/051304描述的剂型中，用于延长通过时间。非常低密度的漂浮药用形式表示了进一步的原理，如在US 5626876中所描述的，但是具有高密度的制剂也要求保护用于延长在胃中的滞留时间，如EP 0526862中描述的。然而，至今在实践中没有可能表现出这种系统的成功之处。特别是当在禁食状态下给药时，这样的系统未表现出延长胃中滞留时间的期望功效，因为通过强烈的Housekeeper波动，药用形式从胃中耗尽，无显著地延迟。
由于这些原因，期望通过克服上述的现有技术的问题，开发一种伐地那非、其盐、水合物、溶剂合物和多晶型形式的药用制剂。
目前令人吃惊地是已有可能开发给药形式，其遍及在整个胃肠道中在延长的期间内以受控的方式释放活性成分伐地那非。因此，通过克服上述的现有技术问题是有可能找到具有特定的释放分布的药用制剂。在这种背景下，维持介于2小时处的80％至24小时处的80％之间的平均释放率是至关重要的。
在对于众多的具有特定释放分布的制剂的临床研究中，有可能表明在使用本发明的给药形式的情况下，物质在胃肠道的下段也被吸收。
在最初假定具有受限的暴露时间的快速释放制剂代表了治疗勃起功能障碍的伐地那非的最佳的给药形式之后，目前已经发现更长的暴露期间具有显著地优点。使用控制释放活性成分的药物时，伐地那非的延长暴露，使实质上延长时间窗成为可能，其中可获得好转的性功能的，以致在延长的时期内的性活动成为可能，例如在给药含伐地那非药剂后最多至24小时。因此，获得了患者性生活的灵活性和自发性的显著地改善，达到了更好的治疗效果和患者满意度的提高。
此外，控制释放PDE 5-抑制剂伐地那非活性成分的给药形式还适于治疗其它的、新适应症，而且较现有技术的快速释放的药用形式还显示出显著的好处。控制释放活性成分的新药用形式的应用使实质上获得更稳定的血液浓度并避免血液浓度峰的出现成为可能，因此例如改善了疗效并降低了不期望的副作用的频率和强度。此外，这种给药形式的使用降低了给药的频率，因此提供了患者的更好的认可和顺应性。
临床研究还令人惊奇地揭示了，与迄今基于现有技术的预期相反，延长暴露没有出现副作用以及对于治疗的可靠性和安全性的反而增加是有可能的。
本发明因此涉及新的盖伦给药形式，其含有作为活性成分的伐地那非和/或其药物上可接受的盐、水合物、溶剂合物和/或多晶型的形式，而且具有介于2小时处的80％至24小时处的80％之间的平均释放率。
为了确定本发明定义的早期释放和平均释放率，本发明给药形式中的活性成分的释放是用USP 28-NF23的平桨装置“装置2”(美国药典USP 28 2005年)来测定。使用的释放介质是900ml的pH6.8的磷酸盐缓冲液，含有0.1％(m/V)的十二烷基硫酸钠(制备1升的这样的介质：2.747g的正磷酸氢二钠二水合物、0.475g的柠檬酸一水合物和10g的10％(m/m)十二烷基硫酸钠溶液，补加去离子水至1000ml，使其溶解。如果需要，使用氢氧化纳或正磷酸调节pH值至6.8±0.05)。在37±0.5℃温度下使用铅锤(sinker)和具有75转/分(rpm)的转速的平桨实现释放。通过过滤装置从释放介质中得到样品，过滤装置必须确保除去伴随物，其中溶解的活性成分的量通过装备UV-VIS检测器的HPLC测定。以这种方式测定的活性成分的量转换成使用的活性成分的量的质量百分比。本发明上下文中的平均释放率通过活性成分的释放达到80％的时间定义，而早期释放描述了30分钟后活性成分的释放百分比。
本发明的控制释放活性成分的给药形式，优选具有在3-20小时的间隔内的80％的平均释放率(3小时处80％和20小时处80％)。
在本发明的控制释放活性成分的药用制剂一个特别优选的实施方案中，制剂在3-18小时的期间具有80％的平均释放率，且在释放的最初30分钟，活性成分的早期释放最大65％。
可以配制本发明的控制释放活性成分的给药形式，以便在药用物质释放的最初的30分钟获得0-30％的相对低的早期释放或30-60％药用物质的相对高的早期释放。
在本发明的控制释放活性成分的给药形式一个优选的实施方案中，在4-18小时期间的具有80％的平均释放率，在释放的最初30分钟具有0-25％的相对低的早期释放。
控制释放活性成分的药用制剂的另一个优选的组合，在3-16小时的期间具有80％的平均释放率，区别是在活性成分释放的最初的30分钟有35-60％的相对高的早期释放。
本发明的控制释放活性成分的给药形式涉及所有的改变了活性成分的释放的制剂，以便与快速释放的药用形式例如常规片剂或胶囊相比其产生较低的传送率。
本发明的控制释放活性成分的给药形式还包括具有延迟释放的制剂，其中改变了活性成分的传送，与具有常规快速释放的药用形式相比，以便在更后的时间开始释放。延迟释放药用形式的随后的释放还可以以受控的方式产生，具有降低的释放率。
本发明具有控制释放活性成分的给药形式还包括具有脉冲式释放的制剂，在这些制剂中活性成分在不同的时间或在胃肠道的特定位点间歇地进行传送，活性成分控制传送的不同原理可以组合在制剂中。
本发明的给药形式另外还包括包含部分快速释放形式的活性成分和另外部分控制释放形式的活性成分的药用制剂。
本发明的一个特定的方面是由控制释放活性成分的给药形式表示，其含有作为添加剂的酸、碱、缓冲物质和/或具有pH-值依赖性溶解度的物质如，例如抗胃液的聚合物。
具有控制释放行为的新制剂可以通过不同途径给药。口服给药是特别优选的，但其它给药途径也是有可能的，例如颊、舌下、吸入、眼用、经皮或直肠给药或以植入剂的形式使用。
使用具有控制释放行为的固体、半固体或液体制剂是有可能的。固体给药形式是优选的。本发明的药用制剂可以包含处于溶解、悬浮和/或固体、无定形或晶体形式的活性成分。
活性成分可以使用不同粒度，例如，以未磨碎的、磨碎或微粉化形式，制备本发明的控制释放活性成分的给药形式。
上述的控制释放的活性成分的给药形式例如是含活性成分的颗粒的形式，如丸剂、颗粒剂、微囊剂、片剂、挤出物(extrudate)或作为活性成分结晶，其用扩散控制膜包衣。这些控制扩散系统优选是多颗粒的，即它们优选是由大量的包衣芯组成，如在中性小丸上施用活性成分和常规粘合剂和增稠剂、适当时与常规赋形剂和载体一起的混合物，如以下定义的，随后用含增塑剂和其它赋形剂的扩散包衣来包衣。本发明的扩散受控系统另外可以由含均一的活性成分的芯组成，所述芯是例如通过制粒、滚筒制粒、流化床团聚、压片、湿法挤压或熔融挤压制得，任选滚圆，并且用含增塑剂和其它赋形剂的扩散包衣来包衣。在本发明的一个优选的实施方案中，含活性成分的颗粒含有赋形剂如，例如酸性或缓冲物质，其改变pH值并因此有助于降低活性成分的释放对于释放介质pH值的依赖性。在本发明的进一步的实施方案中，控制扩散的膜含有赋形剂，通过它们的pH-依赖性溶解度，影响膜在不同的pH值下的渗透性，因此帮助将活性成分的释放的pH-值依赖性降低至最低。
在包衣的中性小丸(例如，由蔗糖、微晶纤维素、柠檬酸组成)的生产中优选使用的粘合剂和增稠剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。使用其它天然的、合成的或部分合成的聚合物如，例如甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、其它的羟基烷基纤维素和羟基烷基甲基纤维素、羧基甲基纤维素或其盐、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、明胶、淀粉或淀粉衍生物，同样是有可能的。
用于通过制粒、流化床团聚、湿法挤压、压片生产活性成分小丸、含活性成分的颗粒和(小)片的粘合剂和填充剂是例如纤维素、微晶纤维素、纤维素衍生物如HMPC、HPC和低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、磷酸二钙、乳糖、PVP和蔗糖。
熔融挤压小丸是通过将活性成分掺入热塑性的赋形剂制得，如HPC、HPMC、乙基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、PVP、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇(PVA)、部分水解的聚醋酸乙烯酯(PVAc)、多糖(例如，海藻酸、藻酸盐、半乳甘露聚糖)蜡、脂肪和脂肪酸衍生物。
在本发明的一个优选的实施方案中，pH-值调节物质如酸、碱和缓冲物质是并入含活性成分的芯的。加入这些物质使显著地减少伐地那非和其盐、水合物、溶剂合物的释放的pH-值依赖性成为可能。改变含活性成分的芯的pH值的适合的赋形剂的实例是：己二酸、苹果酸、L-精氨酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸(benzenesuiphonic acid)、苯甲酸、琥珀酸、柠檬酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、酒石酸氢钾、马来酸、丙二酸、甲磺酸、甲苯磺酸(toluenesuiphonic acid)、氨基丁三醇、酒石酸。柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、酒石酸氢钾是优选使用的。
特别适于生产扩散包衣的是乙基纤维素，例如，以商品名Aquacoat或Surelease购得的水分散液，和聚甲基丙烯酸酯，如EudragitNE、EudragitRS和RL。然而，其它的物质如，醋酸纤维素和醋酸丁酸纤维素也可以用作成膜控制扩散的聚合物。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，扩散包衣除了扩散控制聚合物之外，还含有具有pH-依赖性溶解度的赋形剂如，耐胃液的聚合物，如邻苯二甲酸纤维素、特别是醋酸邻苯二甲酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸纤维素、特别是醋酸琥珀酸纤维素和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或聚甲基丙烯酸酯(例如，EudragitL)。加入这些物质便加速伐地那非和其盐、水合物、溶剂合物在较高pH值(例如pH4.5-pH6.8)下的释放并因此减少活性成分释放的pH-依赖性成为可能。这些具有pH-依赖性溶解度的物质基于膜的质量计是以0-60％(m/m)的比例加入，优选是10-50％(m/m)。
所用增塑剂的实例是柠檬酸衍生物(例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯)、邻苯二甲酸衍生物(例如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、苯甲酸和苯甲酸酯、其它的芳香族羧酸酯(例如偏苯三酸酯)、脂族二羧酸酯(例如已二酸二烷基酯、癸二酸酯、特别是癸二酸二乙酯、酒石酸酯)、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯、多元醇(例如甘油、1，2-丙二醇、不同链长的聚乙二醇)、脂肪酸和衍生物(例如单硬脂酸甘油酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、蓖麻油和其它天然油、Miglyol)和脂肪酸醇(例如鲸蜡醇、鲸蜡基硬脂醇)。为了获得本发明以上定义的释放和药用形式必需的稳定性，选择增塑剂的性质和量。增塑剂的比例基于膜的质量计，适宜地为0-50％(m/m)，优选地0-35％(m/m)，特别优选地是0-25％(m/m)。
为了防止生产过程中和成品中的包衣颗粒的粘着，向包衣中加入所谓的抗粘剂如滑石、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯和Aerosil是有可能的。这些抗粘剂的比例取决于使用的聚合物和增塑剂或增塑剂的比例，通常是包衣膜的总质量的0-50％(m/m)。
本发明的释放率是受包衣组合物与包衣层的厚度控制的。所谓“致孔剂”可以作为增加膜渗透的添加剂放入包衣中或要包衣的颗粒中。所用的致孔剂是可溶的聚合物如聚乙二醇、PVP、PVA、HPMC、HPC、羟乙基纤维素(HEC)、MC、羧甲基纤维素或其盐、糊精、麦芽糖糊精、环糊精、葡聚糖或其它的可溶性物质如脲、盐类(氯化钠、氯化钾、氯化铵等)、糖类(蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖等)、糖醇类(甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、拉克替醇等)。基于扩散膜的质量计，使用0-50％(m/m)的致孔剂，优选是0-35％(m/m)，特别优选地是0-20％。
可以是构成扩散膜的成分的、具有pH-依赖性溶解度的赋形剂是，例如耐胃液的聚合物如邻苯二甲酸纤维素、特别是邻苯二甲酸醋酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸纤维素、特别是琥珀酸醋酸纤维素和琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素和聚甲基丙烯酸酯(例如EudragitL)。
基于膜的总质量计，所述的控制扩散的药用形式是由0.5-50％(m/m)，优选2-40％(m/m)的活性成分(以伐地那非计)，10-95％(m/m)的粘合剂/在熔融挤出物的情况下的填充剂或热塑性的赋形剂，和5-50％(m/m)、优选5-40％(m/m)、特别优选5-30％(m/m)的扩散包衣组成，它们可以含有进一步的添加剂(pH-值调节物质、其它药物常规赋形剂)。
基于包衣的量计，扩散包衣或扩散层含有40-100％(m/m)、优选50-100％(m/m)的成膜剂(成膜扩散控制聚合物，和任选的耐胃液聚合物)，0-50％(m/m)、优选0-35％(m/m)、特别优选0-25％的增塑剂和0-50％(m/m)、优选0-35％(m/m)、特别优选0-20％(m/m)的致孔剂(水溶性聚合物和其它水溶性物质)。包衣可以另外含有抗粘剂，基于膜质量计通常为0-50％(m/m)，以及其它添加剂(色素、着色剂、表面活性剂、乳化剂、其它药物常规赋形剂)。
本发明的进一步的方面是是包衣的给药形式，其含有一种或多种可溶胀的赋形剂，通过膜渗透进液体，溶胀非常大，由于溶胀和体积膨胀，导致包衣开裂。包衣的裂开使药物从给药形式中释放成为可能，通常以脉冲的形式。这些制剂中可含可溶胀赋形剂是，例如聚乙烯基吡咯烷酮、交聚维酮、交联的羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基淀粉钠、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、低取代的羟丙基甲基纤维素(L-HPC)。适合的包衣材料的实例是醋酸纤维素、乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
所述的包衣的、控制扩散的或脉冲式制剂可以直接和未经改良地用作药用形式。然而，还可以进一步地加工，任选加入赋形剂，得到最终的给药形式(例如胶囊、片剂、囊剂)。为了取得期望的释放分布，可以把不同的包衣制剂相互组合在一个药用形式中而且例如通过合并快速释放制剂颗粒例如未包衣的小丸、颗粒或粉末进行初始剂量的给药。
在本发明的控制释放的给药形式的一个进一步的实施方案中，使用在基质中含有活性成分的制剂。这些所谓的基质制剂通过扩散和/或侵蚀释放活性成分。这些制剂优选为片剂的形式或复杂片剂的形式，其可以例如是用胶囊包封起来的。该片剂可以是包衣的或涂覆的。这样的基质制剂，例如是通过混合成分并直接压片或通过干法或湿法制粒随后压片制得的。
在这些新的制剂中，活性成分与基质制剂的总质量的质量比是在1∶1-1∶200的范围，优选是在1∶2-1∶40的范围。
成比例量的基质成型剂优选范围是制剂质量的10-70％(m/m)。
可以使用的基质成型剂是水溶性、水可溶胀的或水不溶的物质。新制剂优选含有一种或多种水可溶胀的聚合物。
在本发明的上下文中，药用制剂优选含有水溶性、形成水凝胶的聚合物，其中这些聚合物具有至少15cP的标称粘度，优选至少50cP(2％浓度的水溶液在20℃下测量)。
优选使用的水溶性或水可溶胀的形成基质的聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素、其它烷基纤维素、羟基烷基纤维素和羟基烷基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、藻酸盐、半乳甘露聚糖如瓜尔豆(guar)和稻子豆粉(Johannisbrot kernmehl)、黄原胶、聚环氧乙烷、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸衍生物、聚乙烯醇(PVA)、部分水解的聚醋酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、琼脂、果胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、淀粉或淀粉衍生物和这些物质的混合物。
特别优选的是使用HPMC。
在此，本发明的基质制剂应当优选包含至少10％的羟丙基甲基纤维素型，其标称粘度(2％浓度的水溶液在20℃下测量)是至少15cP，优选地至少50cP。优选使用的HPMC型，具有16.5-30％的甲氧基取代程度，特别优选地是19-30％，具有4-32％的羟基丙氧基的取代程度，特别优选地是4-12％。
此外的可能是使用水不溶性物质作为本发明基质制剂中的基质(Gerüst)成型剂，例如不饱和的或饱和的/氢化脂肪酸及其盐、酯或酰胺，脂肪酸单-、二-或三甘油酯、蜡、神经酰胺、胆固醇衍生物和这些物质的混合物。
本发明的制剂可以包含常规的压片助剂，如胶体二氧化硅(Aerosil)、硬脂酸镁、滑石、PVP、乳糖或微晶纤维素。基于片的质量计，在乳糖和微晶纤维素的情况下，其通常以10-50％的量存在；在硬脂酸镁的情况下，其便利地以0.5-3％的量存在；在Aerosil的情况下，其以0.1-2％的量存在。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，控制基质中pH值的物质是掺入基质中的。这种pH-值调节赋形剂的加入和/或当pH值增加时溶解或溶出基质的物质的加入，由此提高了基质的孔隙率或通透率和/或促进基质的侵蚀，使得获得本发明的这些优选实施方案的实际上的pH-依赖性释放成为可能。
可以加入本发明的基质制剂中以获得尽可能地pH-值依赖性释放的适合的赋形剂的实例可以是以下物质：己二酸、苹果酸、L-精氨酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、琥珀酸、邻苯二甲酸纤维素、尤其是邻苯二甲酸醋酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸纤维素、特别是琥珀酸醋酸纤维素和HPMCAS、柠檬酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、酒石酸氢钾、马来酸、丙二酸、甲磺酸、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit型)、甲苯磺酸、氨基丁三醇、酒石酸。柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、HPMCAS和聚甲基丙烯酸酯(例如EudragitL)是优选使用的。如果这些赋形剂存在于本发明的基质制剂中，它们通常以基于基质的总质量计10-50％(m/m)的比例加入。
含活性成分的基质还可以有特定的几何形状，因为释放受到特定的几何形状和基质表面的影响。例如可以通过压片成特殊的形式(例如环状片)和/或通过包衣部分区域或采用多层压片施用阻挡层来控制基质表面和释放界面。
例如，具有不同释放性质的制剂可以组合成多层片或壳-芯片，以获得药用形式。因此，例如本发明的高度早期释放的活性成分的控制释放是通过多层片获得，所述多层片包含一个快速释放层，或具有一层快速释放壳的壳-芯片，然而最后的加速释放(late burst)可以通过具有快速释放芯的的壳-芯片来获得。
本发明的控制释放活性成分的给药形式的另一个构造的特征在于活性成分通过熔融过程并入由一种或多种生理学上可接受的赋形剂组成的基质中。活性成分从这些所谓的熔融挤出物中的释放是通过扩散和/或和侵蚀发生的。这些制剂优选为颗粒、丸剂或片剂的形式。由熔融挤压获得的剂型，特别是丸剂和颗粒，可以进一步地加工成其它药用形式，例如通过包囊或压片，任选时加入药物上常规的赋形剂。本发明的熔融挤出物另外可以是磨碎的，随后以这种粉碎的形式用于生产其它给药形式，例如基质片剂。进一步的加工还包括合并具有不同的药物释放的制剂例如缓慢-和快速-释放颗粒，来获得一种给药形式。熔融挤出物和/或由熔融挤出物制得的药用形式可以包衣或涂覆的。
熔融挤出物是通过混合活性成分与至少一种可熔的生理学上可接受的赋形剂(载体)以及任选进一步的常规药物添加剂，在50-250℃的温度下熔融，优选是60-200℃下，注入模制或挤压和成型来制得。在这种情况下，在熔融前或熔融期间混合成分，或者熔融部分的成分而其它的成分混入这个熔体是有可能的。载体、活性成分和任选存在的添加剂的混合物在熔融后是热塑性成形的，因此可以挤压。多种方法适于成型此混合物，例如热制粒、冷制粒、用两个成型碾辊压延、当仍为可塑时挤压和成型挤出物，例如介于两个传送带或碾辊之间，或者挤出物切割后在空气制粒机中滚圆。
在这些新制剂中，活性成分与熔融挤出物的总质量的质量比是1∶3-1∶200的范围，优选是1∶4-1∶100的范围。
生理介质中优选是可溶胀或可溶的适合的热塑性的载体的实例是：聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯酮(NVP)和乙烯酯尤其是醋酸乙烯酯的共聚物、醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、纤维素酯、纤维素醚，特别是甲基纤维素和乙基纤维素、羟基烷基纤维素、特别是羟丙基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、特别是羟丙基甲基纤维素和羟基乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、特别是邻苯二甲酸醋酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸纤维素、特别是琥珀酸醋酸纤维素和琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚羟基烷基丙烯酸酯、聚羟基烷基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit型)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物、聚交酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷和多糖如半乳甘露聚糖和海藻酸及其碱金属盐和铵盐。
制备本发明的控制释放活性成分的给药形式的优选的热塑性赋形剂是HPC、PVP、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、特别是EudragitL、HPMCAS、聚乙二醇、聚环氧乙烷及其混合物。
可用于降低混合物玻璃化转变温度的塑化赋形剂的实例是丙二醇、甘油、三甘醇、丁二醇、戊醇如季戊四醇、己醇、长链醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙/丙二醇、硅酮、邻苯二甲酸衍生物(例如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、苯甲酸和苯甲酸酯、其它芳香族羧酸酯(例如偏苯三酸酯)、柠檬酸衍生物(例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯)、脂族二羧酸酯(例如已二酸二烷基酯、癸二酸酯、特别是癸二酸二乙酯、酒石酸酯)、甘油单醋酸酯、甘油二醋酸酯或甘油三醋酸酯、脂肪酸及衍生物(例如甘油单硬脂酸酯、乙酰化的脂肪酸甘油酯、蓖麻油及其它天然油、Miglyol)、脂肪醇(例如鲸蜡醇、鲸蜡基硬脂醇)、糖、糖醇及糖衍生物(例如赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、木糖醇)。增塑剂的浓度通常是0-30％(m/m)，优选是0-20％(m/m)，基于熔融挤出物的总质量计。
挤压混合物除了活性成分、载体及任选的增塑剂之外，还可以含有其它药物上常规的添加剂，例如润滑剂和模具释放剂、助流剂和流动助剂、填充剂及吸附剂、稳定剂、自由基清除剂、络合物形成剂、抗氧化剂、光稳定剂、发泡剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、甜味剂和芳香剂。
作为赋形剂的物质的适应性的前提唯一地是足够的耐温度性和生理学耐受性。
在挤出物总质量中添加剂的比例可以最高至60％(m/m)。
润滑剂和模具释放剂例如硬脂酸和硬脂酸酯，特别是硬脂酸铝、硬脂酸钙和硬脂酸镁，山萮酸钙、硬脂酰延胡索酸钠、滑石、硅酮、蜡和单-、二-和三甘油酯如甘油单硬脂酸、甘油二硬脂酸酯、甘油二山萮酸酯、甘油单油酸酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯，可以0-10％(m/m)的量加入，优选是0.5-5％(m/m)，基于熔融挤出物的总质量计。
所用的流动助剂的实例是动物和植物脂肪，优选为氢化的形式和至少50℃的熔点，蜡(例如巴西棕榈蜡)、单-、二-和三甘油酯(例如甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油二山萮酸酯、甘油单油酸酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯)、磷脂、尤其是卵磷脂，基于挤出物的总质量计，总量为0-30％(m/m)，优选是0-10％(m/m)。
使用的填充剂是下列物质如二氧化钛、氧化铝、氧化镁、二氧化硅和硅酸盐、硬脂酸和硬脂酸酯、纤维素衍生物(例如甲基纤维素)、淀粉及淀粉衍生物、糖、糖醇及衍生物的物质，基于挤出物的总质量计，通常比例为0-30％(m/m)，优选是0-20％(m/m)。
本发明的控制释放活性成分的给药形式的优选的实施方案是熔融挤出物，其含有具有pH-值调节性性质和/或pH-值依赖性溶解度的赋形剂。通过这些赋形剂(例如先前已经描述多次的酸、碱、缓冲物质和耐受胃液的聚合物)有可能使伐地那非及其盐、水合物、溶剂合物的释放的pH-值依赖性最小化。
在熔融挤出物的制备中，可能形成所谓的“固体溶液”，其中活性成分以分子的形式分散于基质中。
本发明的控制释放活性成分的给药形式的进一步的构造是渗透的药物释放系统。在现有技术中，这样的渗透系统原理上是已知的。在这种情况下，药用形式中药物的传递通常是以作为推进力的渗透压作为基础的。例如，在Verma R.K等人″Osmotic pumps in drug delivery″，Critical ReviewsTM in Therapeutic Drug Carrier Systems，21(2004)477-520和Santus G.等人″Osmotic drug delivery：a review 0f the patentliterature″，Journal 0f Controlled Release 35(1995)1-21中给出了渗透系统的详细描述。
作为本发明实施方案的渗透系统优选由下列组成：
·一个芯，含有活性成分，任选亲水聚合物溶胀剂和任选水溶性物质用于引发渗透，以及任选进一步药物可接受的赋形剂，
·和一个壳，由可透过水而不可透过含有活性成分的芯的组分的材料组成，并且其具有至少一个孔，存在于芯中的成分可以通过这个孔释放出。
就本发明的控制释放活性成分的这些给药形式而言，形成壳的材料是半透性的，例如能透过水、水性介质和生物流体而不透过或非常轻微透过芯中的组分，并适于成膜。此选择性的半透性壳材料在体液中是不溶的，不侵蚀的，在胃肠道中不被降解，而且排泄出来是无变化的，或者到释放时间的结束时才表现出生物侵蚀。制备该壳的典型的材料是从文献中已知的，例如描述于专利US 3916899、US 3977404和EP 0277092中。例如有可能使用，用乙酰基取代一次至三次或用乙酰基取代一次至二次和用另外的不同于乙酰基的酰基取代的酰化纤维素衍生物(纤维素酯类)，例如醋酸纤维素、三乙酸纤维素、乙基氨基甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基氨基甲酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素、二甲基氨基乙酸醋酸纤维素、二乙基氨基乙酸醋酸纤维素、乙基碳酸醋酸纤维素、氯乙酸醋酸纤维素、乙基草酸醋酸纤维素、甲基磺酸醋酸纤维素、丁基磺酸醋酸纤维素、丙酸醋酸纤维素、油酸醋酸纤维素、月桂酸醋酸纤维素、对甲苯磺酸醋酸纤维素、丁酸醋酸纤维素和其它醋酸纤维素衍生物，醋酸琼脂和醋酸直链淀粉。还适合用作半透膜材料的是乙基纤维素、氧化烯与烷基缩水甘油基醚的共聚物、聚合的环氧化物、聚乙二醇和聚乳酸衍生物。另外可能的是使用本身是水不溶的丙烯酸酯的混合物，例如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。如果需要，壳还可以含有增塑剂，如先前已提及的塑化物质，和其它添加剂例如致孔剂。如果需要，光防护包衣可施用于半透性壳，所述光防护包衣可以由例如HPMC或HPC、和适合的增塑剂(例如聚乙二醇)和颜料(例如二氧化钛、氧化铁)组成。为了以活性成分的初始剂量给药，渗透系统还可以提供含活性成分的包衣，在活性成分从芯中开始渗透控制传送之前，当活性成分接触释放介质时活性成分从包衣中快速释放。
可存在于芯中适合的水可溶胀聚合物的实例是分子量为100000-8000000的聚环氧乙烷(例如Polyox)、黄原胶、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、交聚维酮、交联的羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、聚(羟基烷基甲基丙烯酸酯)、藻酸盐和半乳甘露聚糖，和进一步的在专利说明书US3865108、US4002173、US4207893、EP0052917、EP0277092和W096/40080中所述的亲水聚合物的溶胀剂，及其混合物。
可加入芯中引起渗透的适合的渗透活性物质原则上是所有的水溶性的生理学上无毒的物质，例如在药典和“Remingtons PharmaceuticalScience”中涉及的水溶性物质。尤其可以使用无机酸和有机酸的水溶性盐或者在水中具有高溶解度的非离子有机物，例如糖类、特别是糖或氨基酸是有可能的。可以单独或以混合物掺入芯中引起渗透的某些物质可以通过以下的实例指定：碱金属和碱土金属如钠、锂、钾、钙或镁的无机盐如氯化物、硫酸盐、亚硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐和磷酸二氢盐，有机酸如己二酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸及其碱金属或碱土金属盐，醋酸盐，戊糖类如阿拉伯糖、核糖或木糖，己糖类如葡萄藤、果糖、半乳糖或甘露糖，二糖如蔗糖、麦芽糖或乳糖，三糖如棉子糖，糖醇如甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇或肌醇和脲。
氯化钠和碳酸氢钠是特别优选使用的。
渗透系统可另外含有其它药物上常规的添加剂如润滑剂和模具释放剂、助流剂、粘合剂、着色剂、增稠剂、保护性胶体、稳定剂和表面活性剂。
本发明的渗透释放系统是通过标准技术制得，如湿法制粒或干法压实和压片来制得含活性成分的芯并随后有机物包衣。
渗透系统的壳具有至少一个出口孔，活性成分任选与芯中的其它成分一起通过这个出口孔释放出。孔可以多种方式引入壳上，例如通过冲孔、机械钻孔或借助于激光钻孔。术语“孔”还包括生物溶蚀物质，在使用本发明的这种给药方式时，其溶解掉壳，由此在原位形成出口孔。孔的性质和制备在现有技术的情形下是已知的，例如在专利US3485770、US3916899、US4063064和US4088864中所述。
本发明的释放率主要是通过半透性壳的组成和厚度来调节，通过任选存在的聚合物溶胀剂的性质和量调节，通过任选存在的并用作引起渗透的渗透活性物质的性质和量调节。
在本发明的进一步方面，制剂中的活性成分可以是离子交换络合物的形式。
上述制剂成分的多种颗粒，可以存在于一种给药形式(例如用大量含活性成分的基质填充的胶囊)中是有可能的。对于众多的不同的实施方案(例如由扩散包衣的丸剂和基质片剂)组合在一种药用形式中也是有可能的。
本发明进一步涉及具有不同释放性质的制剂的组合，例如在一个药用形式中存在快速释放和缓慢释放。
本发明的药用形式可以包衣和涂履，例如为了获得光防护，掩蔽味道或控制药物释放开始的位点或时间。
本发明的控制释放活性成分的给药形式优选是一种制剂，与相同剂量的快速释放的药用形式相比，其给药后的最大血液浓度(Cmax)降低了，且因为这个原因，与快速释放药用形式相比，药物在体内的平均滞留时间(平均停留时间，MRT)延长了。
药物代谢动力学参数AUC、tmax、Cmax和MRT根据Gibaldi M.，Perrier D.″Pharmacokinetics″，第2版，Marcel Dekker，New York，1982和Rowland M.，Tozer T.N.″Clinical Pharmacokinetics：Conceptsand Applications″，Lea&Febiger，Philadelphia，1980中描述来测定。
本发明还涉及新盖伦给药形式在制备预期治疗和/或预防人类和动物疾病的医药中的用途。
在人类口服给药中，一般给予约1-100mg剂量的活性成分通常证明是有利的，优选是约2-50mg。新给药形式递增的的剂量也是可能的，即在一个长时期内(例如2-10天)剂量逐渐增加。采用新制剂的治疗还可以在众多的连续的日子进行，例如每天或以另一个固定的时间节律来进行。
本发明的新给药形式是适于预防和/或治疗疾病，其中cGMP浓度的增加是有利的，即与cGMP-调节过程有关的疾病(通常涉及简单地为“cGMP-有关的疾病”)。
控制释放的PDE 5-抑制剂伐地那非的新给药形式可以用在医药中，所述医药用于治疗心血管疾病如治疗和/或预防高血压、神经性高血压、稳定和不稳定的心绞痛、外周和心脏血管疾病、心律失常，治疗血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌梗死、脑缺血、暂时性局部缺血中风、心绞痛、原发性肺动脉高压、继发性肺动脉高压、动脉性高血压、门肺高压、肝肾综合征、由药物如苯丙胺引起肺动脉高压，“间质性肺病”、HIV相关的肺动脉高压、血栓栓塞性肺动脉高压、儿童和新生儿中肺动脉高压、由大气低氧引起的肺动脉高压(高空病)、COPD、肺气肿、慢性哮喘、粘液粘稠有关的肺动脉高压、右心衰竭、左心衰竭和整体衰竭、外周不良灌注、防止溶栓治疗后的再狭窄、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、分流术、治疗脑血管疾病、治疗和/或预防泌尿生殖系统的疾病如前列腺肥大、失禁和特别用于治疗和/或预防勃起功能障碍、早泄、良性前列腺增生、女性性功能障碍和女性性唤起紊乱。
此外，本发明的进一步的实施方案涉及控制释放活性成分的PDE5-抑制剂伐地那非的新给药形式在制备医药中的应用，所述医药用于治疗和/或预防知觉、注意力、学习和/或记忆的病损，特别是当病损是痴呆的结果时。本发明的新制剂特别适于恢复认知缺损后的知觉、注意力、学习或记忆，认知缺损尤其发生于诸如以下这些情形/疾病/综合征中：“轻度的认知缺损”、年龄有关的学习和记忆异常、年龄有关的记忆力减退、血管性痴呆、颅脑创伤、中风，中风后发生的痴呆(″中风后痴呆″)、创伤后颅脑创伤、一般性的注意集中障碍、儿童中因为学习和记忆问题的注意集中障碍、阿尔茨海默病的注意集中障碍、具有莱维主体(Lewy body)的痴呆、由于额叶退化的痴呆包括皮克氏(Pick′s)综合征、帕金森病、进行性上核麻痹、由于脑皮质基底退化的痴呆、amyolateral硬化(ALS)、亨廷顿氏(Huntington′s)疾病、多发性硬化、丘脑变性、克罗伊茨费尔德-嘉克(Creutzfeld-Jacob)痴呆、HIV痴呆、患有痴呆或科尔萨科夫氏(Korsakoff′s)精神病的精神分裂症。
PDE 5-抑制剂伐地那非的新给药形式还可以用于治疗和/或预防牛皮癣、癌症、膀胱疾病、硝酸盐导致的耐受性、先兆子痫、脱发、疼痛、突然丧失听觉、耳鸣或肾综合征。
PDE 5-抑制剂伐地那非的新制剂还可以用于治疗和/或预防眼病如青光眼、视网膜中央动脉闭塞或鼻侧和颞侧睫状后(posterior cilliary)动脉闭塞、中央视网膜静脉闭塞、视神经病变如局部缺血前视神经病变和青光眼的视神经病变和黄斑变性。
PDE 5-抑制剂伐地那非的新制剂同样可以用于制备治疗和/或预防冠心病、糖尿病、胰岛素耐受性、高血糖、胰腺炎、糖尿病性胃轻瘫、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病坏疽、糖尿病性肾小球硬化症、糖尿病皮肤病变、糖尿病性关节病、糖尿病白内障，用于治疗胃和食道蠕动的病损、骨质疏松、女性不育、早产、肝硬化、急性和慢性肾衰竭、囊性纤维化病、支气管炎和过敏性鼻炎的药物。
PDE 5-抑制剂伐地那非的新制剂也可以用于治疗和/或预防心脏局部缺血、取得或改善“预处理”效应、治疗急性心肌梗塞和再灌注损伤，特别是在心肌梗塞之后的，治疗男性不育、Raynaud′s综合征、间歇性跛行、纤维性海绵体炎(Peyronie′s disease)，治疗纤维变性疾病、动脉硬化，恢复精子活动力，治疗抑郁、白血病(例如慢性淋巴细胞性白血病)、治疗阴茎异常勃起、治疗肾脏局部缺血有关的血小板粘附和血小板聚集、支持和促进与肝或与肝癌有关的手术切除后的肝再生、抑制食管肌肉的收缩(例如与胡桃钳食管或食管痉挛有关)，治疗失弛缓症、女性不育和通经，治疗肝病如肝硬化、治疗狼疮、高血压性系统性红斑狼疮、硬皮病(sklerodermia)、治疗多发性硬化、类风湿性关节炎、变态反应、自身免疫疾病、骨质疏松、恶病质、多囊性卵巢综合征、炎性肠疾病如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎、高脂血症和血脂障碍，卵母细胞、合子、胚胎或胎儿的促进生长和提高存活，增加早产儿的体重、增加哺乳动物特别是人的产奶，治疗偏头痛、失禁、急性和慢性肾衰竭、肾小球疾病、肾炎、肾小管间质性疾病、glomuleropathy、脱发、遗忘症、意识障碍、孤独症、言语障碍、伦诺克斯综合征和癫痫。
此外，使用本发明的新制剂增强物质如EDRF(内皮细胞衍生舒张因子)、ANP(心房利钠肽)、硝基血管扩张剂和所有其它物质的功效。其以不同的方式提高相对于磷酸二酯酶抑制剂的cGMP浓度。
PDE 5-抑制剂伐地那非的新给药形式还可以用在与其它医药活性成分的组合中。在此的优选的实例是HMG-CoA-还原酶的抑制剂(例如辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、伊伐他汀)、CETP抑制剂(例如托切普(torcetrapib)、JTT-705)、ACE抑制剂(例如依那普利、卡托普利、贝那普利、西拉普利、福辛普利、喹那普利、赖诺普利、雷米普利)、PPARα激动剂(例如非诺贝特、苯扎贝特、GW590735)、PPARγ激动剂(例如罗格列酮)、醛糖还原酶抑制剂、依泽替米贝、抗血小板聚集药(例如阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫)、凝血酶抑制剂(例如希美加曲、美拉加群、比伐卢定、克赛)、β-受体阻断剂(例如心得安、阿替洛尔)、利尿药(例如呋塞米)、胰岛素和胰岛素衍生物，以及口服有效的降低血糖的活性成分。在这种情况下，胰岛素和胰岛素衍生物包括人、动物或生物技术来源的胰岛素及其混合物。而且，PDE 5-抑制剂伐地那非的新给药形式还可以用于与磺酰基脲类(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪或格列齐特)、双胍衍生物(例如二甲双胍)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如米格列醇或阿卡波糖)、氯茴苯酸类(例如瑞格列奈、那格列奈)、抗肥胖症活性成分(例如奥利斯特、西布曲明)、GPlIb-IIIa拮抗剂(例如替罗非班、阿昔单抗)、因子Xa抑制剂(例如DX 9065a、DPC 906、JTV 803、BAY 597939)、钙拮抗剂(例如硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓)、α1受体拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂(例如坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦)、其它PDE 5-抑制剂(例如昔多芬、秦地那非)或治疗勃起功能障碍其它活性成分(例如阿扑吗啡)的组合中。
PDE 5-抑制剂伐地那非的新制剂可以使用除盐酸盐三水合物及其多晶型、结晶和无定形形式之外的伐地那非的其它生理上可接受的盐和伐地那非本身来制得。生理学上可接受的盐可以是伐地那非与无机酸或有机酸的盐。优选的是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸的盐或与有机羧酸或磺酸如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯基磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的盐。使用这些盐及其多晶型、结晶和无定形形式以及使用伐地那非的多晶物、结晶和无定形形式用于制备控制释放活性成分的新剂型也是本发明的方面。
在本发明的新制剂中，伐地那非及其盐还可以是水合物的形式。在本发明的上下文中，水合物意思是含结晶水的化合物。这样的化合物可以含有一个或多个，通常是一个至六个，当量的水。例如，水合物可以从水或含水的溶剂中结晶相关的化合物制得。
在本发明的新制剂中，伐地那非及其盐还可以以溶剂合物的形式存在。在本发明的上下文中，溶剂合物意思是含有结晶的生理学上耐受的溶剂的化合物。
以下实施例用于说明本发明，而不是限制本发明。
具体实施方式
实施例1：扩散小丸
a)包衣活性成分的小丸的制备
起始物质 组分以mg/20mg计
微粉化的伐地那非盐酸盐三水合物(微粉化的伐地那非HCl三水合物)a 23.7
酒石酸氢钾 40.0
中性小丸b 29.3
HPMC 15cP 7.0
(水)c (200)
a相应于20mg的伐地那非的活性成分量
b蔗糖小丸
c在加工过程中除去赋形剂；量取决于每批的大小。
中性小丸在装备Wurster插件的流化床制粒机中，使用由微粉化的活性成分、HPMC、酒石酸氢钾和水组成的分散液包衣。
b)小丸的包衣
起始物质 组分以mg/20mg计
活性成分小丸 100.0
乙基纤维素a 6.0
HPMCASb 4.0
柠檬酸三乙酯 2.0
(水)c (88.0)
a乙基纤维素水分散体(Aquacoat)ECD 30的干物质
b琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素Aqoat AS-LF
c在加工过程中除去赋形剂；量取决于每批的大小。
负载活性成分的小丸在流化床系统中(装备Wurster插件)，通过喷雾由乙基纤维素分散液、HPMCAS、TEC和水组成的分散液包衣。包衣的小丸随后在40-90℃的温度下热处理，以便改进小丸制剂的贮藏稳定性。包衣的小丸再用胶囊包装。
实施例2-19：单层基质片
起始物质 实施例2量以mg计 实施例3量以mg计 实施例4量以mg计
微粉化的伐地那非HCl三水合物aHPMC 100HPMC 400羟丙基纤维素b微晶纤维素硬脂酸镁 23.7150--63.82.5 23.7-150-63.82.5 23.7--15063.82.5
a相应于20mg的伐地那非的活性成分量
bM型。
起始物质 实施例5量以mg计 实施例6量以mg计 实施例7量以mg计
微粉化的伐地那非HCl三水合物aHPCM 4000HPCM 15000HPCM 100000微晶纤维素乳糖b高分散二氧化硅硬脂酸镁 23.7130--59.5-2.04.8 23.7-90--84.3-2.0 23.7--80-94.3-2.0
a相应于20mg的伐地那非的活性成分量
bTablettose 100
实施例2-7的制备：
混和除了硬脂酸镁和任选的二氧化硅之外的单层基质片的成分。硬脂酸镁与任选的二氧化硅可作为外加剂掺入。随后，粉末混合物直接压片(形式：圆形8mm)。所得的片可以涂履或包衣，例如来确保光防护或延迟或缓慢释放。
起始物质 实施例8量以mg计 实施例9量以mg计 实施例10量以mg计
微粉化的伐地那非HCl三水合物a甲基丙烯酸共聚物C型bHPMCASc邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)HPMC 1500微晶纤维素硬脂酸镁 23.7100--123.350.03.0 23.7-100-123.350.03.0 23.7--100123.350.03.0
a相应于20mg的伐地那非的活性成分量
bEudragitL 100-55
c琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素，Aqoat AS-LF。
起始物质 实施例11量以mg计 实施例12量以mg计 实施例13量以mg计
微粉化的伐地那非HCl三水合物a柠檬酸琥珀酸酒石酸HPMC 4000微晶纤维素高分散二氧化硅硬脂酸镁 23.7100--13059.52.04.8 23.7-100-13059.52.04.8 23.7--10013059.52.04.8
a相应于20mg的伐地那非的活性成分量
起始物质 实施例14量以mg计 实施例15量以mg计 实施例16量以mg计
微粉化的伐地那非微粉化的伐地那非二水合物a微粒化的二甲磺酸伐地那非一水合物aHPCM 4000酒石酸Avicel高分散二氧化硅硬脂酸镁 20.0--11010063.02.05.0 -21.5-11010063.01.04.5 --28.611510079.92.04.5
a相应于20mg的伐地那非的活性成分量
起始物质 实施例17量以mg计 实施例18量以mg计 实施例19量以mg计
微粉化的伐地那非HCl三水合物a酒石酸HPMC 4000微晶纤维素高分散二氧化硅硬脂酸镁 11.85a7010043.151.53.5 35.6b15012086.42.06.0 47.4c15012074.62.06.0
a相应于10mg的伐地那非的活性成分量
b相应于20mg的伐地那非的活性成分量
c相应于30mg的伐地那非的活性成分量。
实施例8-19的制备：
混和除了硬脂酸镁和任选的二氧化硅之外的单层基质片的成分。随后，混合物通过碾辊压实干法制粒，掺入二氧化硅和硬脂酸镁之后，压片。所得的片可以涂履或包衣，例如来确保光防护或延迟或缓慢释放。
实施例20-25：双层片
起始物质 实施例20量以mg计 实施例21量以mg计 实施例22量以mg计
快速释放层微粉化的伐地那非HCl三水合物a微晶纤维素交聚维酮高分散的二氧化硅硬脂酸镁缓释层微粉化的伐地那非HCl三水合物b酒石酸HPMC 50HPMC 4000微品纤维素高分散的二氧化硅硬脂酸镁 11.851056.250.631.2523.71003030109.82.04.5 11.851056.250.631.2523.7100-8584.82.04.5 11.851056.250.631.2523.7100-130.059.52.04.8
a相应于10mg的伐地那非的活性成分量
b相应于20mg的伐地那非的活性成分量。
起始物质 实施例23量以mg计 实施例24量以mg计 实施例25量以mg计
快速释放层微粉化的伐地那非HCl三水合物a微晶纤维素交聚维酮高分散二氧化硅硬脂酸镁缓释层微粉化的伐地那非HCl三水合物b酒石酸HPMC 4000 5.9368.874.00.40.811.8550100 5.9359.523.50.350.711.8570100 5.9359.523.50.350.711.8590-
起始物质 实施例23量以mg计 实施例24量以mg计 实施例25量以mg计
HPMC 15000微晶纤维素高分散二氧化硅硬脂酸镁 -43.151.53.5 -43.152.04.5 10043.152.04.8
a相应于5mg的伐地那非的活性成分量
b相应于10mg的伐地那非的活性成分量
快速释放层的成分除了外加剂(二氧化硅、微晶纤维素(约总量的15％)和硬脂酸镁)之外，混合并通过碾辊压实制粒。缓释层的组分除了外加剂组分(二氧化硅和硬脂酸镁)之外，也同样地混合并压紧。在掺入外加剂之后，两种颗粒在双层压片机中压片(形式：圆形10mm，在实施例20-22中；圆形9mm，在实施例23-25中)。双层片可以涂履或包衣，例如确保光防护。
实施例26-31：熔融挤出物
起始物质 实施例26量以mg计 实施例27量以mg计 实施例28量以mg计
微粉化的伐地那非羟丙基纤维素甲基丙烯酸共聚物C型aMaltitol木糖醇硬脂酸镁 2018014040-20 20180140-4020 20320--4020
aEudragitL 100-55
实施例26量以mg计 实施例27量以mg计 实施例28量以mg计
微粉化的伐地那非羟丙基纤维素HPMCASa异丁烯酸铵共聚物型BbMaltitol木糖醇硬脂酸镁苯甲酸 2018016040-20- 208070-2010- 2070-70--1030
aAqoat AS-LF
cEudragitRS PO
活性成分与赋形剂混合，用于挤压。此混合物在挤压机中合适的温度下(例如120-190℃)挤压出。通过切割挤出物成适合长度(约2-3mm)的块形成小丸。这些熔融挤压小丸可以随后滚圆。小丸可以在装备Wurster插件的流化床制粒机中采用例如由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、HPMC、聚山梨酯、硬脂酸镁和水组成的分散液包衣，防止例如释放的过程中的粘附。挤出物最后用胶囊包起来。
实施例32-34：渗透系统(双层的)
起始物质 实施例32量以mg计 实施例33量以mg计 实施例34量以mg计
活性成分层微粉化的伐地那非微粉化的伐地那非二水合物a微粉化的伐地那非HCl三水合物aHPMC 5聚环氧乙烷高分散二氧化硅硬脂酸镁渗透层HPMC 5氯化钠聚环氧乙烷氧化铁红硬脂酸镁渗透膜醋酸纤维素聚乙二醇3350 22.0--5101.51.00.5425550.80.228.51.5 -23.7-599.81.00.5425550.80.228.51.5 --26.1597.41.00.5425550.80.228.51.5
a相应于22mg的伐地那非的活性成分量；包括完全释放后保留在药用形式中的10％过量。
双层片是由活性成分层和渗透层的组分通过干法制粒和压片制得(形式：圆形8mm)。这些片剂可以用含醋酸纤维素和聚乙二醇的丙酮溶液的混合物包衣。这些片以适合的方式钻孔。然后，片可以再接受一个外涂层，例如光防护包衣。
实施例35-37：渗透系统(单层的)
起始物质 实施例35量以mg计 实施例36量以mg计 实施例37量以mg计
片微粉化的伐地那非微粉化的伐地那非二水合物a微粉化的伐地那非HCl三水合物a共聚维酮黄原胶A型的羧甲基淀粉钠氯化钠碳酸氢钠HPMC 5月桂基硫酸钠高分散二氧化硅硬脂酸镁渗透膜醋酸纤维素聚乙二醇3350 24.0--40601538.51550.51.01.013.30.7 -25.8-40601536.71550.51.01.013.30.7 --28.440601534.11550.51.01.013.71.7
a相应于24mg的伐地那非的活性成分量；包括完全释放后保留在药用形式中的20％的过量。
黄原胶、氯化钠、碳酸氢钠以及羧甲基淀粉钠和共聚维酮混合，然后与含HPMC和月桂基硫酸钠的活性成分的水分散液混合，并制粒。颗粒与硬脂酸镁和胶体二氧化硅混合，并压片(形式：圆形8mm)。这些片可以用含醋酸纤维素和聚乙二醇的丙酮溶液的混合物包衣。这些片以适合的方式钻孔。然后片再接受一个外涂层，例如光防护包衣。
实施例38：释放研究
本发明的两种制剂(实施例5和实施例13)的释放是在USP 28-NF23的平桨装置“装置2”中(The United States Pharmacopoeia USP 282005)中研究，温度为37±0.5℃，搅动速率是75rpm，在不同pH值的介质中使用铅锤。作为释放介质，在各个情况下，使用900ml的0.1M的盐酸(pH约为1.1)、遵照USP的pH4.5的醋酸盐缓冲液(制备1升的此缓冲液：2.99g的醋酸钠三水合物和14ml的2N醋酸溶解于去离子水中并用去离子水补充至1000ml。如果需要，pH值可用氢氧化钠或2N的醋酸调至4.5±0.05)，含0.1％(m/V)月桂基硫酸钠的pH6.8的磷酸盐缓冲液(制备1升的此介质：2.747g的正磷酸氢二钠二水合物、0.475g的柠檬酸一水合物和10g的10％(m/m)的月桂基硫酸钠溶液溶解于去离子水中并用去离子水补充至1000ml。用氢氧化钠或正磷酸调节pH值至6.8±0.05)。通过过滤装置获得释放介质的样品，过滤装置必须确保除去伴随物(Begleitstoffe)，在此溶解的活性成分的量用装备UV-VIS检测器的HPLC测定。以这种方式测定的活性成分的量转化成所用活性成分量的质量百分比。
随时间的活性成分释放的百分比描述在图1(实施例5的制剂)和图2(实施例13的制剂)。
附图表明了，两种制剂均是控制释放活性成分的给药形式，其中实现了以上定义的本发明释放。与不含pH-值调节添加剂的实施例5的制剂比较，实施例13的制剂代表本发明优选的实施方案，因为对于这种给药形式通过加入酸明显地降低了pH-值依赖性，实施例13的释放描述在图2中，实施例5的释放描述在图1中。
比较实施例A和B：
起始物质 比较实施例1量以mg计 比较实施例2量以mg计
微粉化的伐地那非HCI三水合物a羟丙基纤维素bHPMC 100000酒石酸微晶纤维素高分散二氧化硅硬脂酸镁 23.725-10065.82.035  23.7-150-40.82.03.5
a相应于20mg的伐地那非的活性成分量；
bL型
制备比较实施例1和2：
混合除了二氧化硅和硬脂酸镁之外的基质片的成分。二氧化硅和硬脂酸镁作为外加剂掺入。然后粉末混合物直接压片(形式：圆形8mm)。
比较实施例1和2是制剂，显示了在小于2小时内的80％的平均释放率(比较实施例1)和超过24小时的80％的平均释放率(比较实施例2)。同本发明表现出介于2小时处80％和24小时处80％的平均释放率的给药形式相比，根据本发明这些制剂是不适于克服现有技术的问题。因此，同现有技术的制剂相比，比较实施例1的平均释放率太高而不能获得暴露和作用持续时间的显著的延长。此外，使用这种制剂(比较实施例1)是不可能获得恒定的血液浓度，且避免不了血液浓度峰的出现。相反，比较实施例2的平均释放率太低，而产生严重损失的生物利用度，以致达到的血液浓度不足以获得期望的临床效果。
比较实施例3和4：
口服给药相应于现有技术的快速释放片后的伐地那非的药物代谢动力学参数
参数 比较实施例3剂量10mg 比较实施例4剂量20mg
AUC[μg*h/L] 28.8  70.0
cmax[μg/L] 7.03  18.5
tmax[h] 0.88  0.99
平均滞留时间[h] 5.00  4.69
实施例39-41：
口服给药本发明的控制释放和低的早期释放的制剂(剂量20mg)后，伐地那非的药物代谢动力学参数。
参数 实施例39  实施例40  实施例41
AUC[μg*h/L] 78.8  64.4  64.5
cmax[μg/L] 7.93  5.05  4.30
tmax[h] 4.00  6.00  6.00
平均滞留时间[h] 8.68  11.6  12.4
实施例42-44：
口服给药本发明的控制释放和高的早期释放的制剂(剂量30mg)后，伐地那非的药物代谢动力学参数。
参数 实施例42 实施例43 实施例44
AUC[μg*h/L] 119 105 108
cmax[μg/L] 15.6 12.7 11,6
tmax：[h] 1.5 1.0 1,0
平均滞留时间[h] 7.7 9.4 9,9
实施例显示了，同给药相应于现有技术的快速释放制剂(比较实施例3和4)所得的滞留时间相比，借助于本发明的控制释放活性成分的给药形式，伐地那非在体内的滞留时间显著地延长。给药本发明的相对低的早期释放的药物制剂后，详细记载于实施例39-41中的伐地那非的动力学参数表明，同给药现有技术的快速释放制剂(比较实施例3和4)相比，采用这样的制剂可以不但获得MRT的延长而且实现Cmax明显地降低。获得药物代谢动力学特征MRT和Cmax上的这些改变，AUC，即控制释放活性成分的制剂的生物利用度上具有可忽略的减少，同快速释放制剂相比，相对低的早期释放几乎无变化。相反，实施例42-44显示了给药本发明的具有相对高早期释放的制剂后的药物代谢动力学数据。同现有技术制剂(比较实施例3和4)相比，借助于这些制剂可以获得浓度的快速上升达到期望的血液浓度并另外以相关的方式延长药物在体内的平均滞留时间。对于这些制剂，可以实现药物代谢动力学分布的改变，在事实上(标准化剂量的)未改变的AUC(＝生物利用度)的条件下。

Claims (44)

1、控制释放活性成分的盖伦给药形式，其含有作为活性成分的PDE 5抑制剂伐地那非和/或其药物上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物，并具有介于2小时处80％和24小时处80％的平均释放率。
2、根据权利要求1的盖伦给药形式，具有介于3小时处80％和20小时处80％的平均释放率。
3、根据权利要求1或2的盖伦给药形式，具有介于3小时处80％和18小时处80％的平均释放率以及在释放的最初30分钟内活性成分的早期释放低于65％。
4、根据权利要求1-3至少一项的盖伦给药形式，其特征在于在释放的最初30分钟内活性成分的早期释放介于0-30％之间。
5、根据权利要求1-3至少一项的盖伦给药形式，其特征在于在释放的最初30分钟内活性成分的早期释放介于30-60％之间。
6、根据权利要求1、2、3或4至少一项的盖伦给药形式，其特征在于平均释放率介于4小时处80％和18小时处80％之间，以及在释放的最初30分钟内活性成分的早期释放介于0-25％之间。
7、根据权利要求1、2、3或5至少一项的药物剂型，其特征在于平均释放率介于3小时处80％和16小时处80％之间，以及在释放的最初30分钟内活性成分的早期释放介于35-60％之间。
8、根据权利要求1-7至少一项的盖伦给药形式其用于口服使用。
9、根据权利要求1-8至少一项的盖伦给药形式，其特征在于芯含有活性成分并用控制活性成分释放的膜包封。
10、根据权利要求9的盖伦给药形式，其特征在于释放控制膜含有成膜聚合物和增塑剂。
11、根据权利要求9或10的盖伦给药形式，其特征在于释放控制膜含有成膜聚合物和致孔剂。
12、根据权利要求9-11至少一项的盖伦给药形式，其特征在于其含有作为成膜聚合物的乙基纤维素和/或聚甲基丙烯酸酯。
13、根据权利要求9-12至少一项的盖伦给药形式，其特征在于含活性成分的芯含有pH-值调节物质。
14、根据权利要求9-13至少一项的盖伦给药形式，其特征在于pH-值调节物质是琥珀酸、柠檬酸、酒石酸或酒石酸氢钾。
15、根据权利要求9-14至少一项的盖伦给药形式，其特征在于释放控制膜含有耐胃液的聚合物。
16、根据权利要求1-8至少一项的盖伦给药形式，其特征在于包衣的芯含有一种或多种可溶胀的赋形剂，在液体中渗透后，通过溶胀和体积膨胀该赋形剂引起包衣开裂。
17、根据权利要求1-8至少一项的盖伦给药形式，其特征在于在基质中含有活性成分，通过扩散或侵蚀基质传送活性成分。
18、根据权利要求17的盖伦给药形式，其特征在于基质包含水可溶胀的聚合物。
19、根据权利要求17或18的盖伦给药形式，其特征在于其是片剂。
20、根据权利要求17-19至少一项的盖伦给药形式，其特征在于水可溶胀的聚合物是羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
21、根据权利要求17-20至少一项的盖伦给药形式，其特征在于基质含有pH-值调节物质。
22、根据权利要求17-21至少一项的盖伦给药形式，其特征在于pH-值调节物质是琥珀酸、柠檬酸或酒石酸。
23、根据权利要求17-22至少一项的盖伦给药形式，其特征在于基质含有耐胃液的聚合物。
24、根据权利要求1-8或17至少一项的盖伦给药形式，其特征在于其含有活性成分的熔融挤出物，其通过熔融方法把活性成分掺入基质中来制得。
25、根据权利要求24的盖伦给药形式，其特征在于熔融挤出物包含热塑性聚合物。
26、根据权利要求24或25的盖伦给药形式，其特征在于熔融挤出物含有热塑性聚合物和增塑剂。
27、根据权利要求24-26至少一项的盖伦给药形式，其特征在于热塑性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素。
28、根据权利要求24-27至少一项的盖伦给药形式，其特征在于熔融挤出物包含pH-值调节物质。
29、根据权利要求24-28至少一项的盖伦给药形式，其特征在于熔融挤出物含有耐胃液的聚合物。
30、根据权利要求1-8至少一项的盖伦给药形式，其特征在于其是渗透药物释放系统。
31、根据权利要求30的盖伦给药形式，其由以下物质组成：
·一个芯，其含有活性成分，任选亲水聚合物溶胀剂和任选水溶性物质用于引发渗透，以及任选进一步药物可接受的赋形剂，
·和一个壳，由可透过水而不可透过含有活性成分的芯的组分的材料组成，并且其具有至少一个孔，存在于芯中的成分可以通过这个孔释放出。
32、根据权利要求30或31的盖伦给药形式，其含有聚环氧乙烷、黄原胶和/或乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物。
33、根据权利要求1-32至少一项的盖伦给药形式，其含有多种相同或不同的如权利要求9-32定义的制剂颗粒。
34、根据权利要求1-33至少一项的盖伦给药形式，其含有部分的快速释放形式的活性成分。
35、根据权利要求1-34至少一项的盖伦给药形式，其含有伐地那非和/或伐地那非的盐、水合物、溶剂合物、盐的水合物和盐的溶剂合物形式，及其分别所属的多晶、结晶和无定形形式。
36、根据权利要求1-35至少一项的盖伦给药形式，其另外含有至少一种其它的医药物质。
37、根据权利要求1-36至少一项的盖伦给药形式，其含有以伐地那非计算的1-100mg的活性成分。
38、根据权利要求1-37至少一项的盖伦给药形式，其含有以伐地那非计算的2-50mg的活性成分。
39、根据权利要求1-38至少一项的盖伦给药形式，其包含一种基质，所述基质含有1-30％(m/m)的伐地那非盐酸盐三水合物、10-65％的至少50cP标称粘度的水溶性聚合物和10-50％(m/m)的有机酸，以基质的总质量为基准计。
40、根据权利要求39的盖伦给药形式，其含有2-20％(m/m)的伐地那非盐酸盐三水合物、20-55％的至少50cP标称粘度的水溶性聚合物和20-40％(m/m)的有机酸，以基质的总质量为基准计。
41、根据权利要求40或41的盖化给药形式，其呈多层片或壳/芯片的形式，其含有快速释放层、快速释放壳或快速释放芯。
42、PDE 5-抑制剂伐地那非和/或其药物上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物以及相关的多晶型、结晶和无定形形式在制备如权利要求1-41定义的盖伦给药形式中的应用。
43、根据权利要求1-41至少一项的盖伦给药形式用于治疗和/或预防勃起功能障碍的应用。
44、根据权利要求1-41至少一项的盖伦给药形式用于治疗和/或预防疾病的应用，通过提高cGMP水平所述疾病经受治疗的益处。
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