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CN1972921B - 作为alk5和/或alk4抑制剂的2-吡啶基取代的咪唑 - Google Patents

作为alk5和/或alk4抑制剂的2-吡啶基取代的咪唑 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2-吡啶基取代的咪唑，它们是转化生长因子-β(TGF-β)I型受体(ALK5)和/或活化素I型受体(ALK4)的抑制剂，还涉及它们的制备方法和它们在医药中的用途，具体用于治疗和预防由这些受体介导的疾病状态。

Description

作为ALK5和/或ALK4抑制剂的2-吡啶基取代的咪唑
技术领域
本发明涉及2-吡啶基取代的咪唑，它们是转化生长因子-β(TGF-β)I型受体(ALK5)和/或活化素(activin)I型受体(ALK4)的抑制剂，本发明还涉及它们的制备方法和它们在医药中的用途，具体用于治疗和预防由这些受体介导的疾病状态。
背景技术
TGF-β表示蛋白质家族TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，它们是细胞增殖与分化、伤口愈合、细胞外基质产生和免疫抑制的多效调控剂。这种超家族的其他成员包括活化素、抑制素、骨形态发生蛋白、生长与分化因子和米勒(Müllerian)抑制物。
TGF-β1通过两种高保守性单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶转导信号，即I型(ALK5)和II型TGF-β受体。一旦配体诱发低聚化，II型受体过度磷酸化ALK 5GS区中的丝氨酸/苏氨酸残基，通过创建Smad蛋白的结合位点引起ALK5的活化。活化的ALK5继而磷酸化C-末端SSXS-基序处的Smad2和Smad3蛋白，从而导致它们从受体中离解，并且与Smad4生成异数复合体。Smad复合体易位于核，与特异性DNA-结合性辅因子和辅调控剂装配，最终活化细胞外基质组分和基质-降解性蛋白酶抑制剂的转录。
活化素转导信号的方式与TGF-β相似。活化素与丝氨酸/苏氨酸激酶、活化素II型受体(ActRIIB)结合，活化的II型受体过度磷酸化ALK 4GS区中的丝氨酸/苏氨酸残基。活化的ALK4继而磷酸化Smad2和Smad3。随后与Smad4生成异-Samd复合体，导致活化素-诱导的基因转录调节。
大量实验性动物研究证明了TGF-β的肾小球表达与纤维化之间的关联，包括增殖性肾小球性肾炎的Thy-1大鼠模型、兔抗-GBM肾小球性肾炎和局灶性节段性肾小球硬化的5/6肾切除大鼠模型，最近已有评述(例如，Bitzer，M.et al.，Kidney Blood Press.Res.21：1-12(1998))。TGF-β的中和抗体改进Thy-1肾炎模型中的肾小球组织学(例如，Border，W.A.et al.，Nature 346：371-374(1990))。
高血糖条件增加鼠近侧小管细胞和人肾小球膜细胞中的TGF-βmRNA和蛋白质合成(例如，Wahab，N.A.et al.，Biochem.J.316：985-992(1996)；Rocco，M.V.et al.，Kidney Int.41：107-114(1992))。伴有早期肾疾病的糖尿病患者显示TGF-βmRNA和蛋白质在肾小球内的蓄积增加(例如，Yoshioka，K.et al.，Lab.Invest.68：154-163(1993))。在患有慢性肾间质性纤维化的肾脏中，标志是小管基底膜增厚和间质腔扩大，以及以胶原I、III、V、VII和纤连蛋白增加为特征的间质性纤维化(例如，Eddy，A.A.，J.Am.Soc.Nephrol.7：2495-2508(1996))。
TGF-β基因表达和蛋白质产生在多种肺纤维化动物模型中都增加了，包括博莱霉素、二氧化硅、石棉和辐射(例如，Phan，S.H.andKunkel，S.L.，Exp.Lung Res.18：29-43(1992)；Williams，A.O.et al.，Am.J.Pathol.142：1831-1840(1993)；Rube，C.E.et al.，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.47：1033-1042(2000))。在人肺纤维化疾病中观察到来自自发性肺纤维化的相邻组织切片中TGF-β1蛋白和胶原基因表达有一致性增加(例如，Broekelmann，T.J.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：6642-6646(1991))。已有文献记载肉样瘤病、尘肺病、石棉沉着病和辐射-诱发的纤维化患者中的TGF-β产生增加(例如，Khalil，N.et al.，Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.14：131-138(1996)；Jagirdar，J.et al.，Environ.Health Perspect.105：1197-1203(1997))。抗-TGF-β抗体和TGF-β-可溶性受体能够部分地抑制博莱霉素-诱发的肺纤维化啮齿动物模型中的纤维化(例如，Giri，S.N.et al.，Thorax48：959-966(1993)；Wang，Q.et al.，Thorax 54：805-812(1999))。烟雾已经成为能够导致小气道疾病继之以慢性阻塞性肺疾病(COPD)的最重要因素之一(例如，Wright，J.M.et al.，Am.Rev.Respir.Dis.146：240-262(1992))。COPD是一种缓慢进展的和不可逆的疾患，以气道阻塞的功能性异常为特征。TGF-β已被假设参与在慢性气道炎性疾患、例如COPD中见到的气道再造(例如，Takizawa，H.Int.J.Mol.Med.1：367-378(1998)；Ning，W.et al.，Proc.Natl.Acad. Sci.USA 101：14895-14900(2004))。
肝星形细胞(HSC)是肝纤维化中细胞外基质蛋白的主要来源。通过TGF-β1的作用，活化的肝星形细胞产生细胞外基质明显增加(例如，Friedman，S.L.，Prog.Liver Dis.14：101-130(1996)；Pietrangelo，A.，Semin.Liver Dis.16：13-30(1996))。过度表达肝中TGF-β1的转基因小鼠形成肝纤维化以及肝外病变，例如肾纤维化(例如，Sanderson，N.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA92：2572-2576(1995))。
TGF-β1及其受体在受损血管和纤维增殖性血管损伤中被过度表达，引起细胞外基质的过度产生(例如，Saltis，J.et al.，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.23：193-200(1996)；McCaffrey，T.A.etal.，J.Clin.Invest.96：2667-2675(1995))。
抗-TGF-β抗体在大鼠中减少瘢痕形成，改进新生真皮的细胞体系结构(例如，Shah，M.，J.Cell.Sci.108：985-1002(1995))，在兔中改进角膜伤口的愈合(例如，Moller-Pedersen，T.，Curr.EyeRes.17：736-747(1998))，并且在大鼠中加速胃溃疡的伤口愈合(例如，Ernst，H.，Gut 39：172-175(1996))。
辐射性纤维化是正常人体组织中治疗性或意外过度暴露于辐射的常见后果。TGF-β1在辐射性纤维化的引发、发展和持续中扮演核心角色，最近已有评述(例如，Martin，M.et al.，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.47：277-290(2000))。
器官移植在很多情形中并发有慢性排斥，就有些器官而言，例如肾脏，它是移植物损失的主要方式。在人类患者中，肺和肾移植物的慢性排斥与TGF-β在组织内表达增加有关(例如，El-Gamel，A.et al.，Eur.J.Cardiothorac.Surg.13：424-430(1998)；Shihab，F.S.et al.，J.Am.Soc.Nephrol.6：286-294(1995))。
TGF-β在腹膜粘连中有牵连(例如，Saed，G.M.et al.，WoundRepair Regeneration 7：504-510(1999))。ALK5和/或ALK4抑制剂能够预防腹膜和皮下纤维化粘连。
在各种癌症的晚期，肿瘤细胞和肿瘤内基质细胞一般过度表达TGF-β。这引起血管生成与细胞运动的刺激、免疫系统的抑制和肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用增加(例如，Hojo，M.et al.，Nature397：530-534(1999))。所以，肿瘤细胞变得更有侵袭性，转移至远侧器官(例如，Maehara，Y.et al.，J.Clin.Oncol.17：607-614(1999)；Picon，A.et al.，Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.7：497-504(1998))。
纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物的主要生理抑制剂。PAI-1水平升高与血栓形成和血管疾病有关，提示了高血浆PAI-1可能通过破坏纤维蛋白溶解与凝固之间的天然平衡而促进凝固性过高状态(例如，Vaughan，D.E.，J.Invest.Med.46：370-376(1998))。已知TGF-β刺激PAI-1的表达(例如，Dennler，S.et al.，EMBO J.17：3091-3100(1998))。因此，用TGF-β信号传递途径抑制剂抑制PAI-1的产生能够提供一种新颖的纤维蛋白溶解疗法。
活化素信号传递和活化素的过度表达与下列疾病有联系：牵涉细胞外基质蓄积与纤维化的病理疾患(例如，Matsuse，T.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.13：17-24(1995)；Inoue，S.et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.205：441-448(1994)；Matsuse，T.et al.，Am.J.Pathol.148：707-713(1996)；De Bleser et al.，Hepatology 26：905-912(1997)；Pawlowski，J.E.，et al.，J.Clin.Invest.100：639-648(1997)；Sugiyama，M.et al.，Gastroenterology 114：550-558(1998)；Munz，B.et al.，EMBO J.18：5205-5215(1999))、炎性反应(例如，Rosendahl，A.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.25：60-68(2001)、恶病质或消瘦(Matzuk，M.M.et al.，Proc.Natl.Acd.Sci.USA 91：8817-8821(1994)；Coerver，K.A.et al.，Mol.Endocrinol.10：534-543(1996)；Cipriano，S.C.et al.，Endocrinology 141：2319-2327(2000))、中枢神经系统疾病或病理反应(例如，Logan，A.et al.，Eur.J.Neurosci.11：2367-2374(1999)；Logan，A.et al.，Exp.Neurol.159：504-510(1999)；Masliah，E.et al.，Neurochem.Int.39：393-400(2001)；De Groot，C.J.A.et al.，J.Neuropathol.Exp.Neurol.58：174-187(1999)；John，G.R.et al.，Nat.Med.8：1115-1121(2002))和高血压(例如，Dahly，A.J.et al.，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.283：R757-767(2002))。研究显示，TGF-β和活化素能够协同作用，诱导细胞外基质产生(例如，Sugiyama，M.et al.，Gastroenterology 114；550-558(1998))。
因此，显然用本发明优选的化合物抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化能够治疗和预防牵涉这些信号传递途径的疾患。
WO 00/61576和US 2003/0149277 A1公开了三芳基咪唑衍生物和它们作为ALK5抑制剂的用途。WO 01/62756 A1公开了吡啶基咪唑衍生物和它们作为ALK5抑制剂的用途。WO 02/055077 A1公开了咪唑基环状缩醛衍生物作为ALK5抑制剂的用途。另外，WO 03/087304 A2公开了三取代的杂芳基和它们作为ALK5和/或ALK4抑制剂的用途。
发明内容
现已惊人地发现，一类2-吡啶基取代的咪唑充当有效的ALK5和/或ALK4选择性抑制剂，因此可用于治疗和预防由ALK5和/或ALK4介导的各种疾病状态，例如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、狼疮性肾炎、高血压-诱发的肾病、肾间质性纤维化、由药物暴露并发症所致肾纤维化、与HIV有关的肾病、移植物坏死病、各种病因的肝纤维化、可归因于感染的肝功能障碍、酒精-诱发的肝炎、胆管树疾患、肺纤维化、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、自发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、由感染性或毒性因子引起的肺纤维化、梗塞后心纤维化、充血性心力衰竭、膨胀性心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼部瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增殖性玻璃体视网膜病、发生在由创伤或手术伤口所致伤口愈合期间的过多性或肥厚性真皮瘢痕或瘢痕瘤形成、腹膜与皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性全身硬化、皮肤肌炎、多肌炎、关节炎、骨质疏松、溃疡、神经功能减低、男性勃起功能障碍、阿尔茨海默氏病、雷诺氏综合征、纤维化癌症、肿瘤转移生长、辐射-诱发的纤维化、和血栓形成。
在本发明的实施方式中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是可选被取代的萘基、蒽基或苯基，取代基选自卤代基、OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph、氰基、苯基和CO2R，其中R是H或C1-6烷基，n是0、1、2或3；或者R1是与5-7元的芳族或非芳族环稠合的苯基或吡啶基，其中所述环可选地含有至多三个独立选自N、O和S的杂原子，该稠合的苯基或吡啶基可以进一步可选地被卤代基、OH、-O-C1-6烷基、-S-C1 -6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、苯基或＝O取代；
R2是H、OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基、苯基、C1-6卤代烷基、NH2、NH(CH2)n-Ph、NH-C1-6烷基、卤代基、CN、NO2、CONHR或SO2NHR，其中R是H或C1-6烷基，n是0、1、2或3；
R3是H、C1-6烷基、C3-7环烷基、-(CH2)p-NO2、-(CH2)p-NR4R5、-(CH2)p-CHO、-(CH2)p-CONHOH、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2H、-(CH2)p-CO2R4、-(CH2)p-CONR4R5、-(CH2)p-四唑、-(CH2)p-COR4、-(CH2)q-(OR6)2、-(CH2)p-OR4、-(CH2)p-CH＝CH-CN、-(CH2)p-CH＝CH-CO2H、-(CH2)p-CH＝CH-CO2R4、-(CH2)p-CH＝CH-CONR4R5、-(CH2)p-NHCOR4、-(CH2)p-NHCO2R4、-(CH2)p-CONHSO2R4、-(CH2)p-NHSO2R4或-(CH2)p-CH＝CH-四唑；
R4和R5独立地是H或C1-6烷基；
R6是C1-6烷基；
p是0、1、2、3或4；
q是1、2、3或4；
X是C1-10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基；
A1和A2之一是N，另一个是NR7；且
R7是H、OH、C1-6烷基或C3-7环烷基。
本文所用的由式(I)虚线所指示的双键代表落入本发明范围的化合物的可能的互变异构环形式，双键与未取代的氮连接。
优选地，R1是可选被取代的萘基或苯基。更优选地，R1是可选被取代的苯基，取代基选自卤代基、OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和苯基；或者R1是与5-7元的芳族或非芳族环稠合的苯基，其中所述环可选地含有至多两个独立选自N、O和S的杂原子，稠合的苯基或吡啶基可以进一步可选地被卤代基、OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或＝O取代。例如，R1代表苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、喹喔啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、C1-6苯并咪唑基、[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶基、苯并[1，4]噁嗪基-3-酮，苯并噁唑基-2-酮或苯并[1，4]噁嗪基。
优选地，R2不是H。当R2不是H时，它优选地位于吡啶基环氮的邻位。R2优选地是C1-4烷基。
优选地，R3是-(CH2)p-CONHOH、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2H、-(CH2)p-CONR4R5或-(CH2)p-四唑。
优选地，R4和R5独立地是H或C1-3烷基。
优选地，p是0、1或2。
优选地，X是C1-6亚烷基。
优选地，A1和A2之一是N，另一个是NR7，其中R7是H。
可以提到的具体本发明化合物包括如下及其药学上可接受的盐：
4-((4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈；
4-((4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈；
3-((4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苄腈；
4-(2-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(3-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)丙基)苄腈；
4-(3-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)丙基)苯甲酰胺；
4-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((5-(6-乙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((5-(6-正丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((5-(6-异丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((5-(6-正丁基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈；
3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((5-(6-乙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((5-(6-正丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((5-(6-异丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((5-(6-正丁基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(2-(5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(5-(6-乙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(5-(6-正丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(5-(6-异丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(5-(6-正丁基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
3-(2-(5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
3-(2-(5-(6-乙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
3-(2-(5-(6-正丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
3-(2-(5-(6-异丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
3-(2-(5-(6-正丁基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺。
本发明化合物通常是小的有机分子(非肽小分子)，大小一般小于约1,000道尔顿。优选的非肽小分子的分子量小于约750道尔顿，更优选小于约500道尔顿，进而更优选小于约300道尔顿。
式(I)化合物也可以以“前体药物”形式应用，它被设计成在对受治疗者给药时释放式(I)化合物。前体药物设计是本领域熟知的，依赖于式(I)化合物所含有的取代基。例如，含有羟基的取代基能够与载体偶联，所述载体使该化合物在生物学上无活性，直至被内源性酶除去，或者例如被靶向于受治疗者中特定受体或位置的酶所除去。
在属性上为酸性的式(I)化合物(例如具有羧基或酚羟基)能够生成药学上可接受的盐，例如钠、钾、钙或金盐。在本发明的范围内还有与药学上可接受的胺生成的盐，例如氨、烷基胺、羟基烷基胺和N-甲基葡糖胺。式(I)化合物可以用酸处理，生成酸加成盐。这类酸的实施例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、马来酸、乙酸和本领域技术人员熟知的其他矿物和有机酸。酸加成盐可以制备如下，将式(I)化合物的游离碱形式用足量酸(例如盐酸)处理，生成酸加成盐(例如盐酸盐)。酸加成盐可以通过下列方式转化回其游离碱形式：将盐用适合的稀碱水溶液(例如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氨)处理。
有些本发明化合物可以从溶剂中结晶或重结晶，例如水性和有机溶剂。在这类情况下可以生成溶剂化物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物，包括水合物以及含有可变量水的化合物，可以借助冷冻干燥等过程生成。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称中心，因而可能存在对映体或非对映体。所要理解的是，本发明包括式(I)化合物的混合物和分开的单个异构体。此外，含有烯基的某些式(I)化合物可以存在顺式-或反式-异构体。在每种情形中，本发明包括混合物和分开的单个异构体。
式(I)化合物也可以存在互变异构形式，本发明包括混合物和其分开的单个互变体。
在本发明中还包括适合于生物研究的式(I)化合物的放射性标记衍生物。
本文所用的术语“烷基”表示含有1-10个(例如1-6个或1-4个)碳原子的饱和脂族烃基团。烷基可以是直链或支链的。烷基的实施例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基和2-乙基己基。烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，例如烷氧基、环烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤代基、羟基、磺基或巯基。
本文所用的术语“亚烷基”表示含有1-10个(例如1-6个或1-4个)碳原子的饱和脂族烃基团。亚烷基可以是直链或支链的。亚烷基的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚正庚基和2-乙基亚己基。亚烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，例如烷氧基、环烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤代基、羟基、磺基或巯基。
本文所用的术语“亚烯基”表示含有2-10个(例如2-6个或2-4个)碳原子和至少一条双键的脂族碳基团。象亚烷基一样，亚烯基可以是直链或支链的。亚烯基的实施例包括但不限于亚烯丙基、亚异戊二烯基、2-亚丁烯基和2-亚己烯基。亚烯基可以可选地被一个或多个取代基取代，例如烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤代基、羟基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、环烷基碳酰氨基、环烷基烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、杂环烷基碳酰氨基、杂环烷基烷基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、杂芳烷基碳酰氨基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺、烷氧基羰基或烷基碳酰氧基。
本文所用的术语“亚炔基”表示含有2-10个(例如2-6个或2-4个)碳原子和至少一条叁键的脂族碳基团。亚炔基可以是直链或支链的。亚炔基的实施例包括但不限于亚炔丙基和亚丁炔基。亚炔基可以可选地被一个或多个取代基取代，例如烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤代基、羟基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、环烷基碳酰氨基、环烷基烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、杂环烷基碳酰氨基、杂环烷基烷基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、杂芳烷基碳酰氨基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺、烷氧基羰基或烷基碳酰氧基。
本文所用的术语“环烷基”表示3-10个(例如4-8个)碳原子的脂族碳环。环烷基的实施例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基、八氢茚基、十氢萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基和二环[3.2.3]壬基。
本文所用的术语“烷氧基”表示烷基-O-，其中“烷基”已有前文定义。
本文所用的术语“卤代烷基”表示含有一个或多个卤原子的烷基。卤代烷基的实施例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基和三氟甲基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代基”表示氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“ALK 5和/或ALK4抑制剂”表示除了抑制性Smad、例如Smad6和Smad7以外的化合物，它选择性抑制ALK5和/或ALK4受体，优先于p38或II型受体。
本文所用的术语“ALK5-和/或ALK4-介导的疾病状态”表示任何受ALK5和/或ALK4介导(或调控)的疾病状态，例如受TGF-β和/或活化素信号传递途径中Smad2和Smad3磷酸化的抑制所调控的疾病。
本文所用的术语“溃疡”用于包括但不限于糖尿病性溃疡、慢性溃疡、胃溃疡和十二指肠溃疡。
式(I)化合物可以借助大量已知方法从商业上可获得或已知的原料制备。如果原料不可从商业来源获得，可以借助本领域已知的工艺制备它们。
流程1
在一种方法中，按照流程1制备式(I)化合物，其中A1是N，且A2是NH，或者A1是NH，且A2是N。具体而言，将可选被取代的2-甲基吡啶(II)用碱去质子化，所述碱例如LDA或LiHMDS，然后与R1COOR8(III)(其中R8是C1-6烷基)、R1COCl(IV)或R1-取代的羧酸甲氧基-甲基-酰胺(V)反应，生成酮(VI)。甲氧基-甲基-酰胺(V)可以如下制备：使相应的酰氯(IV)与N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应。酮(VI)可以用HBr的DMSO溶液氧化为二酮(VII)。然后这种二酮(VII)可以与适当取代的醛(VIII)或被保护的醛衍生物在乙酸铵的存在下缩合，得到式(I)化合物。R1、R2、R3和X已有如上定义。醛(VIII)可以按照WO 02/096875 A1和Liquid Crystals 10：273-287(1991)所述方法制备。或者，可以将酮(VI)用亚硝酸钠的HCl或乙酸溶液处理，得到α-酮基-肟(IX)，后者然后可以与适当取代的醛(VIII)或被保护的醛衍生物在乙酸铵的存在下缩合，得到N-羟基咪唑。用亚磷酸三乙酯处理之，得到式(I)化合物。
在另一种方法中，式(I)化合物中的R3是-(CH2)p-CN或-(CH2)p-CH＝CH-CN，它可以被进一步官能化生成式(I)化合物，如流程2所述。R1、R2、X和P已有如上定义，R4和R5独立地是H或C1-6烷基。
流程2
Figure G04843365720061220D000141
所得由式(I)-(IX)代表的本发明化合物可以借助适当的常规方法分离和纯化，例如柱色谱和重结晶。
本发明化合物可以借助任意适合的途径给药，例如口服、口腔、舌下、直肠、阴道、鼻、局部或肠胃外(包括静脉内、肌内、皮下和冠脉内)给药。
本发明的外用制剂可以为例如软膏、霜剂或洗剂、眼用软膏和眼用或耳用滴剂、浸渗敷料和气雾剂，并且可以含有适当的常规添加剂，例如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂和软膏与霜剂中的软化剂。
制剂也可以含有可相容的常规载体，例如霜剂或软膏基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这类载体可以占制剂的约1％直至约98％。更通常地，它们将构成制剂的多达约80％。
关于在上述疾患的治疗或预防性处置中对人给药，式(I)化合物的口服、口腔或舌下剂量一般将在50-5000mg每天的范围内，就普通成年患者(70kg)而言。因而就典型的成年患者而言，单个药片或胶囊在适合的药学上可接受的介质或载体中含有25-500mg活性化合物，每天一次或多次以单一或多重剂量给药。根据需要，肠胃外给药剂量通常将在25-250mg每单一剂量的范围内。在实践中，医师将确定实际的服药方案，它将最适合于个体患者，并且将因特定患者的年龄、体重和反应而异。上述剂量是平均情况的示例，但是也能存在个别情形，其中可能适用更高或更低的剂量范围，这也在本发明的范围内。
就人类用途而言，式(I)化合物可以被单独给药，但是一般将混合有药物载体给药，根据预定给药途径和标准药学实践选择载体。例如，化合物可以被口服、口腔或舌下给药，剂型为片剂，含有赋形剂，例如淀粉或乳糖，或者剂型为胶囊或卵状体，单独或混合有赋形剂，或者剂型为酏剂或混悬液，含有矫味剂或着色剂。这类液体制剂可以用药学上可接受的添加剂制备，例如悬浮剂(例如甲基纤维素，半合成甘油酯，例如witepsol，或甘油酯混合物，例如杏仁油与PEG-6酯的混合物或PEG-8与辛酸/癸酸甘油酯的混合物)。化合物也可以被肠胃外注射，例如静脉内、肌内、皮下或冠脉内。就肠胃外给药而言，化合物最好采用无菌水溶液的形式，其中可以含有其他物质，例如盐，或者单糖，例如甘露糖醇或葡萄糖，使溶液与血液等渗。
因而，本发明在另一方面提供药物组合物，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明也提供用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或者含有任一实体的药物组合物。
本发明进一步提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或者含有任一实体的药物组合物制备药物的用途，该药物用于治疗哺乳动物由ALK5和/或ALK4受体介导的疾病。
ALK5-和/或ALK4-介导的疾病状态包括但不限于肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、狼疮性肾炎、高血压-诱发的肾病、肾间质性纤维化、由药物暴露并发症所致肾纤维化、与HIV有关的肾病、移植物坏死病、各种病因的肝纤维化、可归因于感染的肝功能障碍、酒精-诱发的肝炎、胆管树疾患、肺纤维化、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、自发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、由感染性或毒性因子引起的肺纤维化、梗塞后心纤维化、充血性心力衰竭、膨胀性心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼部瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增殖性玻璃体视网膜病、发生在由创伤或手术伤口所致伤口愈合期间的过多性或肥厚性真皮瘢痕或瘢痕瘤形成、腹膜与皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性全身硬化、皮肤肌炎、多肌炎、关节炎、骨质疏松、溃疡、神经功能减低、男性勃起功能障碍、阿尔茨海默氏病、雷诺氏综合征、纤维化癌症、肿瘤转移生长、辐射-诱发的纤维化、和血栓形成。
本发明进一步提供抑制哺乳动物TGF-β和/或活化素信号传递途径的方法，例如抑制Smad2或Smad3被ALK5和/或ALK4磷酸化。
本发明进一步提供减少哺乳动物过量细胞外基质蓄积的方法，该方法抑制TGF-β和/或活化素信号传递途径，例如抑制Smad2或Smad3被ALK5和/或ALK4磷酸化。
本发明进一步提供抑制哺乳动物肿瘤细胞转移的方法，该方法抑制TGF-β信号传递途径。
本发明进一步提供治疗哺乳动物由TGF-β过度表达介导的癌症的方法，该方法抑制TGF-β信号传递途径。
附图说明
本发明的上述方面和其他特征将在下列说明中加以解释，并且结合附图，其中：
图1显示实施例6、9、10、13和31对HepG2细胞中TGF-β1-诱导的SBE-Luc报道基因活性的影响。
图2显示实施例41对HepG2细胞中TGF-β1-诱导的SBE-Luc报道基因活性的影响。
图3显示实施例41对HepG2细胞中TGF-β1-诱导的3TP-Lux报道基因活性的影响。
图4显示实施例41对HepG2细胞中TGF-β1-诱导的PA I-1启动子-Luc报道基因活性的影响。
图5显示实施例41对HaCaT人角化细胞中TGF-β1-诱导的PAI-1表达的影响。
图6显示实施例41对人皮肤成纤维细胞中TGF-β1-诱导的Smad2和Smad 3磷酸化的影响。
图7A和7B显示实施例41对胆管结扎大鼠肝纤维化的影响。
表1显示实施例1-61的结构和1H NMR与MS光谱数据。且
图8显示实施例41体外对蛋白激酶活性的影响。
具体实施方式
下列实施例进一步阐述本发明，它们不应被视为限制权利要求所述发明的范围。在实施例中，电子喷雾电离质谱(ESI-MS)是在Q-Tof2质谱计(Micromass，Manchester，UK)上获得的。
操作实施例1：3-((4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈(实施例5)的制备
Figure G04843365720061220D000171
向搅拌着的1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙烷-1，2-二酮(50mg，0.19mmol)(按照WO 01/62756 A1所述方法制备)的AcOH(3mL)溶液加入3-(甲酰基甲基)苄腈(28mg，0.19mmol)(按照WO 02/096875 A1所述方法制备)和NH4OAc(86mg，1.11mmol)，将混合物在120℃下加热3h。冷却反应混合物，在0℃下用28％NH4OH调节pH至pH 7-8，反应混合物用CH2Cl2(10mL)萃取。将CH2Cl2溶液用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发至干。残余物经过硅胶MPLC纯化，使用MeOH和CH2Cl2的混合物(1∶19(v/v))作为洗脱剂，得到26mg(36％)3-((4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈，为固体。MS(ESI)m/z 395.13(MH+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.46(m，1H)，7.40(t，1H)，7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，6.90(d，1H)，6.82(d，1H)，5.96(s，2H)，4.10(s，2H)，2.38(s，3H)。
操作实施例2：3-((4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(实施例6)的制备
Figure G04843365720061220D000181
在室温下，向搅拌着的3-((4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈(70mg，0.17mmol)的EtOH(4mL)溶液加入30％H2O2(0.59mmol)和6N NaOH(0.04mmol)溶液。将混合物升温至50-60℃，搅拌3h，向其中加入1N HCl溶液，以在0℃下调节至pH 7-8。在减压下蒸发除去乙醇溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(30mL)。将CH2Cl2溶液用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发至干。残余物经过硅胶MPLC纯化，使用MeOH与CH2Cl2的混合物(1∶9(v/v))作为洗脱剂，得到23mg(33％)3-((4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺，为固体。MS(ESI)m/z 413.11(MH+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.52(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.24(m，2H)，7.15(t，1H)，7.01(重叠，1H)，7.00(s，1H)，6.88(d，1H)，6.75(d，1H)，6.70(br s，1H)，6.02(br s，1H)，5.92(s，2H)，4.00(s，2H)，2.34(s，3H)。
操作实施例3：4-((1(3)-羟基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈(实施例30)的制备
向搅拌着的1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(喹喔啉-6-基)乙烷-1，2-二酮1-肟(67mg，0.23mmol)(按照WO 01/62756 A1所述方法制备)的叔丁基甲基醚(2.5mL)溶液加入4-(甲酰基甲基)苄腈(101mg，0.69mmol)(按照WO 02/096875 A1所述方法制备)和NH4OAc(89mg，1.15mmol)的MeOH(1.2mL)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下用饱和NaHCO3溶液调节反应混合物的pH至pH 7-8。使反应混合物在CH2Cl2(40mL)与水(40mL)之间分配。水层用CH2Cl2反复萃取(3×15mL)。合并CH2Cl2溶液，干燥(无水Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发至干。残余物经过硅胶MPLC纯化，使用MeOH与CH2Cl2的混合物(1∶30，然后1∶19(v/v))作为洗脱剂，得到38mg(40％)4-((1(3)-羟基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈，为固体。MS(ESI)m/z 419.23(MH+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(m，2H)，8.35(d，1H)，8.17(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.62(m，2H)，7.56(m，2H)，7.52(t，1H)，7.36(d，1H)，7.06(d，1H)，4.31(s，2H)，2.61(s，3H)。
操作实施例4：4-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(实施例31)的制备
Figure G04843365720061220D000201
在室温下，向搅拌着的4-((1(3)-羟基-5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈(264mg，0.631mmol)在EtOH(16mL)与DMSO(4mL)混合物中的溶液加入30％ H2O2(6.62mmol)和6N NaOH(0.47mmol)溶液。将混合物升温至50-60℃，搅拌过夜，向其中加入1N HCl溶液，以在0℃下调节至pH 7-8。在减压下蒸发除去乙醇溶剂，使残余物在CH2Cl2(30mL)与H2O(50mL)之间分配。水层用NaCl饱和，用CH2Cl2萃取(3×30mL)。合并CH2Cl2溶液，用盐水(30mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发。将残余物溶于无水DMF(20mL)，用亚磷酸三乙酯(2.39mmol)处理。将混合物在110℃下加热3天，冷却至室温，在减压下蒸发至干。使反应混合物在CH2Cl2(30mL)与水(50mL)之间分配，水层用CH2Cl2萃取(2×30mL)。合并CH2Cl2溶液，用饱和NaHCO3溶液(40mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发至干。残余物经过硅胶MPLC纯化，使用MeOH与CH2Cl2(1∶9，然后1∶5(v/v))作为洗脱剂，得到96mg(36％)4-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺，为固体。MS(ESI)m/z 421.14(MH+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.01(br s，1H)，8.83(m，2H)，8.38(s，1H)，8.15(dd，2H)，7.55(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.21(d，2H)，6.95(d，1H)，6.62(br s，1H)，5.83(br s，1H)，4.13(s，2H)，2.29(s，3H)。
操作实施例5：4-(2-(5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺(实施例48)的制备
Figure G04843365720061220D000211
在室温下，向搅拌着的4-(2-(1，3二氧杂环戊烷-2-基)乙基)苄腈(1.50g，7.34mmol)(按照Kelly，S.M.，Liquid Crystals 10：273-287(1991)所述方法制备)的MeOH(50mL)溶液加入30％ H2O2(25.70mmol)和6N NaOH(7.34mmol)溶液。将混合物升温至50-60℃，搅拌2h，向其中加入1N HCl溶液，以在0℃下调节至pH 7-8。在减压下蒸发除去MeOH溶剂，残余物用CH2Cl2萃取(3×30mL)。将CH2Cl2溶液用盐水(30mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发至干。残余物经过硅胶MPLC纯化，使用MeOH与CH2Cl2(1∶19，然后1∶9(v/v))作为洗脱剂，得到1.58g(97％)4-(2-(1，3二氧杂环戊烷-2-基)乙基)苯甲酰胺，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，2H)，7.29(d，2H)，6.01(br s，1H)，5.71(br s，1H)，4.89(t，1H)，3.99(m，2H)，3.88(m，2H)，2.80(m，2H)，1.99(m，2H)。
在室温下，向搅拌着的4-(2-(1，3二氧杂环戊烷-2-基)乙基)苯甲酰胺(0.50g，2.26mmol)的THF(22mL)溶液加入1N HCl溶液(20mL)。将混合物在80-90℃下加热1h，冷却至室温。用NaCl饱和后，反应混合物用CHCl3反复萃取(5×20mL)。合并CHCl3溶液，干燥(无水Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发，得到0.40g(98％)4-(2-甲酰基乙基)苯甲酰胺，为固体，无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(t，1H)，7.74(m，2H)，7.27(m，2H)，6.14(brs，1H)，6.03(br s，1H)，3.01(m，2H)，2.81(m，2H)。
向搅拌着的1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(喹喔啉-6-基)乙烷-1，2-二酮(1.05g，3.79mmol)(按照WO 02/055077 A1所述方法制备)在叔丁基甲基醚(35mL)与MeOH(25mL)混合物中的溶液加入4-(2-甲酰基乙基)苯甲酰胺(1.00g，5.69mmol)和NH4OAc(1.46g，18.95mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下用饱和NaHCO3溶液调节反应混合物的pH至pH 7-8。除去溶剂后，反应混合物用CH2Cl2萃取(3×25mL)，将CH2Cl2溶液干燥(无水Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发至干。残余物经过硅胶MPLC纯化，使用MeOH与CH2Cl2(1∶19，然后1∶9(v/v))作为洗脱剂，得到1.08g(66％)4-(2-(5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基苯甲酰胺，为固体。MS(ESI)m/z435.19。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(m，2H)，8.36(s，1H)，8.09(d，2H)，7.64(d，2H)，7.43(t，1H)，7.32(d，1H)，7.17(d，2H)，6.99(d，1H)，6.58(br s，1H)，6.09(br s，1H)，3.06(s，4H)，2.45(s，3H)。
操作实施例6：4-(3-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)丙基)苄腈(实施例13)的制备
向搅拌着的1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙烷-1，2-二酮(230mg，0.86mmol)的AcOH(8mL)溶液加入4-(3-甲酰基丙基)苄腈(156mg，0.90mmol)(按照Kelly，S.M.，Liquid Crystals 10：273-287(1991)所述方法制备)和NH4OAc(396mg，5.14mmol)，将混合物在120℃下加热3h。冷却反应混合物，在0℃下用28％NH4OH调节pH至pH 7-8，反应混合物用CH2Cl2萃取(3×30mL)。合并CH2Cl2溶液，干燥(无水Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发至干。残余物经过硅胶MPLC纯化，使用MeOH与CH2Cl2(1∶30，然后1∶19(v/v))作为洗脱剂，得到130mg(36％)4-(3-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)丙基)苄腈，为固体。MS(ESI)m/z 423.14。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.63(br s，1H)，7.51(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.24(d，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.93(d，1H)，6.82(d，1H)，5.98(s，2H)，2.74(m，4H)，2.47(s，3H)，2.07(m，2H)。
操作实施例7：3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈(实施例40)的制备
向1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(喹喔啉-6-基)乙烷-1，2-二酮(40.0g，144.26mmol)(按照WO 02/055077 A1所述方法制备)在叔丁基甲基醚(350mL)与MeOH(350mL)混合物中的溶液加入3-(甲酰基甲基)苄腈(23.03g，158.69mmol)(按照WO 02/096875 A1所述方法制备)的叔丁基甲基醚(350mL)溶液和NH4OAc(111.00g，1.44mol)的MeOH(350mL)溶液，将混合物在45℃下搅拌过夜。在0℃下用饱和NaHCO3溶液调节反应混合物的pH至pH 7-8。除去溶剂后，反应混合物用CH2Cl2萃取(3×800mL)，将CH2Cl2溶液干燥(无水MgSO4)，过滤，在减压下蒸发至干。残余物经过硅胶MPLC纯化，使用MeOH与CH2Cl2(1∶19，然后1∶9(v/v))作为洗脱剂，得到28.98g(50％，粗化合物)3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈，为固体。MS(ESI)m/z 403.14(MH+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(m，2H)，8.39(s，1H)，8.15(s，2H)，7.56(s，1H)，7.46(m，3H)，7.37(d，1H)，7.32(t，1H)，6.99(d，1H)，4.17(s，2H)，2.37(s，3H)。
操作实施例8：3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(实施例41)的制备
向搅拌着的3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈(28.98g，72.58mmol)的EtOH(250mL)溶液加入30％H2O2(4.85mL，39.92mmol)和1N NaOH(250mL)。将混合物升温至40℃达30min，然后向其中加入30％H2O2(4.85mL，39.92mmol)。30min后，在0℃下向反应混合物加入1N HCl，以调节pH 7-8。除去溶剂后，残余物用CH2Cl2反复萃取(3×450mL)。合并CH2Cl2溶液，干燥(无水MgSO4)，过滤，在减压下蒸发至干。残余物经过硅胶MPLC纯化，使用MeOH与CH2Cl2(1∶9，然后1∶5(v/v))作为洗脱剂，得到18.49g(61％)3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺，为固体。MS(ESI)m/z 421.23(MH+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，2H)，8.34(s，1H)，8.06(s，2H)，7.71(s，1H)，7.55(d，1H)，7.41(t，1H)，7.34(d，1H)，7.29(d，1H)，7.19(t，1H)，6.96(d，1H)，6.83(brs，1H)，6.30(br s，1H)，4.13(s，2H)，2.36(s，3H)。
操作实施例9：3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺盐酸盐(实施例58)的制备
将3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(5.0g，11.89mmol)溶于无水CH2Cl2(40mL)，通过玻璃滤器过滤，用无水CH2Cl2(20mL)洗涤。将CH2Cl2溶液冷却至0℃，向其中加入1.0M HCl的Et2O溶液(18mL，18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min，在减压下蒸发至干，经P2O5干燥过夜，得到5.25g(97％)3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺盐酸盐，为淡黄色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，2H)，8.48(d，1H)，8.19(d，1H)，8.11(m，1H)，8.06(d，1H)，8.04(d，1H)，7.83(m，1H)，7.80(t，1H)，7.74(m，1H)，7.48(m，2H)，7.45(br s，1H)，7.38(d，1H)，4.54(s，2H)，2.54(s，3H)。
操作实施例10：3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺硫酸盐(实施例59)的制备
Figure G04843365720061220D000252
向搅拌着的3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)的无水CH2Cl2(2mL)溶液加入10％H2SO4的EtOH溶液(80μL，0.14mmol)，将混合物在室温下搅拌15min。将反应混合物加入到MeOH(1mL)中，然后倒入无水Et2O(15mL)中。过滤收集所沉淀的固体，经P2O5干燥过夜，得到54mg(88％)3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺硫酸盐，为淡黄色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，2H)，8.41(d，1H)，8.22(d，1H)，8.01-7.88(m，3H)，7.83(m，1H)，7.79(t，1H)，7.62(d，1H)，7.49(t，1H)，7.44(br s，1H)，7.39(d，1H)，7.35(d，1H)，4.45(s，2H)，2.58(s，3H)。
按照类似于上述操作实施例1-10所述方式制备下表1化合物。在表1中包括这些化合物的质谱数据。
表1
Figure G04843365720061220D000281
Figure G04843365720061220D000311
Figure G04843365720061220D000321
Figure G04843365720061220D000331
Figure G04843365720061220D000351
Figure G04843365720061220D000361
Figure G04843365720061220D000371
Figure G04843365720061220D000391
Figure G04843365720061220D000401
Figure G04843365720061220D000411
生物学数据
利用下列测定法可以评估本发明化合物的生物学活性：
评价Smad3的ALK5激酶磷酸化的抑制作用的无细胞测定法
使用Invitrogen BacNBlue杆状病毒表达系统在昆虫细胞中表达His-标记的组成型活性ALK5(T204D)和Smad3完整蛋白。用QiagenNi-NTA树脂柱纯化经过表达的蛋白质。将经过纯化的Smad3蛋白200ng与100μL 0.1M碳酸氢钠涂覆缓冲液混合，通过吸移涂在Flash-Plates内。盖住平板，在4℃下温育16小时。然后将平板用200μL涂覆缓冲液洗涤3次，在室温下用1％BSA的PBS溶液封闭1小时。将经过纯化的ALK5蛋白100ng与100μL反应缓冲液混合，后者含有20mM Tris-HCl(pH 7.4)、5mM MgCl2、1mM CaCl2、1mM DTT、1μM ATP和2μCi γ-32p-ATP，和1μL不同浓度的每种供试式(I)化合物的100％DMSO溶液。然后，测定开始于向经过Smad3-涂覆的Flash-Plates加入ALK5反应混合物，继之以在30℃下温育3小时。温育后，除去测定缓冲液，用200μL 10mM焦磷酸钠溶液洗涤3次。然后将Flash-Plates风干，在Packard TopCount上计数。
式(I)化合物通常显示出小于10μM的IC50值；有些显示出小于1μM的IC50值；有些甚至显示出小于50nM的IC50值。
评价Smad3的ALK4激酶磷酸化的抑制作用的无细胞测定法
可以按照与上述ALK5抑制作用所述相似的方式测定Smad3的ALK4激酶磷酸化被供试式(I)化合物所抑制，除了使用相似的His-标记的ALK4代替His-标记的组成型活性ALK5以外。
式(I)化合物通常显示出小于10μM的IC50值；有些显示出小于1μM的IC50值。
评价TGF-β信号传递的细胞抑制作用的测定法
通过测量抑制HepG2细胞中TGF-β1-诱导的Smad结合元件-荧光素酶(SBE-Luc)报道基因活性和PAI-1-荧光素酶(p3TP-Lux)报道基因活性的能力，测定式(I)化合物的生物活性。将HepG2细胞用生长在DMEM培养基中的SBE-Luc报道基因构件或p3TP-Lux报道基因构件瞬时转染，所述培养基含有10％FBS、青霉素100U/mL、链霉素100μg/mL、L-谷氨酰胺2mM、丙酮酸钠1mM和非必需氨基酸。然后将经过转染的细胞按照2.5×104细胞/孔的浓度平板接种在96孔平板中，在37℃5％CO2温育器中，在含有0.5％FBS的培养基中饥饿3-6小时。然后在有或没有供试式(I)化合物的存在下用5ng/mL TGF-β1配体的含1％的DMSO饥饿培养基溶液刺激细胞，在37℃5％CO2温育器中温育24小时。洗去培养基，利用荧光素酶测定系统(Promega)测定细胞溶解产物中的荧光素酶活性。
式(I)化合物通常表现小于10μM的IC50值；有些表现小于1μM的IC50值；有些甚至表现小于50nM的IC50值。

Claims (22)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000639933900011
其中R1是可选被取代的苯基，取代基选自卤代基、OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、苯基；或者R1是与5-7元的芳族或非芳族环稠合的苯基，其中所述环可选地含有至多两个独立选自N、O和S的杂原子，该稠合的苯基或吡啶基可以进一步可选地被卤代基、OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或＝O取代；
R2是H、OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基、苯基、C1-6卤代烷基、NH2、NH(CH2)n-Ph、NH-C1-6烷基、卤代基、CN、NO2、CONHR或SO2NHR，其中R是H或C1-6烷基，且n是0、1、2或3；并且上述取代基除了H以外位于吡啶基环氮的邻位；
R3是-(CH2)p-CONHOH、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-CO2H、-(CH2)p-CONR4R5、或-(CH2)p-四唑；
R4和R5独立地是H或C1-3烷基；
R6是C1-6烷基；
p是0、1、或2；
q是1、2、3或4；
X是C1-10亚烷基；
A1和A2之一是N，另一个是NR7；且
R7是H。 
2.根据权利要求1的化合物，选自下组：
4-((4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈；
4-((4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈；
3-((4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苄腈；
4-(2-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(3-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)丙基)苄腈；
4-(3-(4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1(3)H-咪唑-2-基)丙基)苯甲酰胺；
4-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((5-(6-乙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((5-(6-异丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((5-(6-正丁基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苄腈；
3-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑 -2-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((5-(6-乙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((5-(6-异丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
3-((5-(6-正丁基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(2-(5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(5-(6-乙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(5-(6-正丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(5-(6-异丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(2-(5-(6-正丁基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
3-(2-(5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
3-(2-(5-(6-乙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
3-(2-(5-(6-正丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
3-(2-(5-(6-异丙基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺；
3-(2-(5-(6-正丁基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1(3)H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰胺，
及其药学上可接受的盐。 
3.药物组合物，包含如权利要求1所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制哺乳动物TGF-β或活化素信号传递途径或此二者的药物中的用途。
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少哺乳动物过量细胞外基质蓄积的药物中的用途。
6.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制哺乳动物肿瘤细胞转移的药物中的用途。
7.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于通过抑制哺乳动物TGF-β信号传递途径而治疗由TGF-β的过度表达介导的癌症的药物中的用途。
8.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在哺乳动物中治疗选自下组的疾病的药物中的用途：肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、狼疮性肾炎、高血压-诱发的肾病、肾间质性纤维化、由药物暴露并发症所致肾纤维化、与HIV有关的肾病、移植物坏死病、各种病因的肝纤维化、可归因于感染的肝功能障碍、酒精-诱发的肝炎、胆管树疾患、肺纤维化、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、梗塞后心纤维化、充血性心力衰竭、膨胀性心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼部瘢痕形成、角膜 瘢痕形成、增殖性玻璃体视网膜病、发生在由创伤或手术伤口所致伤口愈合期间的过多性或肥厚性真皮瘢痕或瘢痕瘤形成、腹膜与皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性全身硬化、皮肤肌炎、多肌炎、关节炎、骨质疏松、溃疡、神经功能减低、男性勃起功能障碍、阿尔茨海默氏病、雷诺氏综合征、纤维化癌症、肿瘤转移生长、辐射-诱发的纤维化、和血栓形成。
9.权利要求5的用途，其中所述哺乳动物是人。
10.权利要求6的用途，其中所述哺乳动物是人。
11.权利要求7的用途，其中所述哺乳动物是人。
12.权利要求8的用途，其中所述哺乳动物是人。
13.权利要求1的化合物，其中R2是C1-4烷基。
14.权利要求1的化合物，它含有一个或多个手性中心。
15.权利要求14的化合物，它是对映体。
16.权利要求14的化合物，它是非对映体。
17.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制哺乳动物血栓形成的药物中的用途。
18.权利要求17的用途，其中所述哺乳动物是人。 
19.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在哺乳动物中治疗其中纤维化是主要组分的疾病的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述哺乳动物是人。
21.权利要求8的用途，其中所述疾病是自发性肺纤维化。
22.权利要求8的用途，其中所述疾病是由感染性或毒性因子引起的肺纤维化。
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