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CN1972683A - 包含乳酸和乳铁传递蛋白的组合物 - Google Patents

包含乳酸和乳铁传递蛋白的组合物 Download PDF

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CN1972683A
CN1972683A CNA2005800206978A CN200580020697A CN1972683A CN 1972683 A CN1972683 A CN 1972683A CN A2005800206978 A CNA2005800206978 A CN A2005800206978A CN 200580020697 A CN200580020697 A CN 200580020697A CN 1972683 A CN1972683 A CN 1972683A
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CN
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lactate
lactic acid
lactoferrin
bacteria
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Pending
Application number
CNA2005800206978A
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I·马茨比－巴尔策
B·安德施
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NESTOR MEDICAL AB
Original Assignee
NESTOR MEDICAL AB
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Abstract

本发明公开了治疗和/或预防泌尿生殖道中病症的组合物，包含乳酸和乳铁传递蛋白和/或其肽片段。还公开了所述组合物制备治疗和/或预防泌尿生殖道中病症的药物的用途，及其治疗方法。

Description

包含乳酸和乳铁传递蛋白的组合物
技术领域
本发明涉及治疗和/或预防泌尿生殖道中病症的包含乳酸的组合物。
本发明还涉及所述组合物在制备治疗和/或预防泌尿生殖道中病症的药物中的用途以及治疗和/或预防泌尿生殖道中病症的方法。
发明背景
据信，酸性是阴道的一种保护性机制。酸性与诸如衣原体、阴部支原体、滴虫病、尿道感染的感染风险的降低以及在阴道口中细菌携带的减少相关(Hanna，N等人1985，1975，Stamey TA and KaufmanMF 1975，Stamey TA and Timothy MM 1975)。
相反，阴道微生物群的不均衡、细菌性阴道病(BV)与早产、性传播疾病风险的增加、HIV感染风险的增加以及盆腔炎相关(Schwebke，JR，2003，Obstet Gynecol Clin North Am.30：685-94；Eschenbach，DA，1993，Am J Obstet Gynecol，Vol 169：441-5；Taha等人，Aids，1998，Vol 12：1699-706，Hillier，SL，等人，1996，Am J Obstet Gynecol，Vol 175：435-41)。
在围产期和从月经初期到绝经期，阴道是非常酸性的。据信是由于阴道糖原厌氧代谢成酸性产物，主要是乙酸和乳酸而导致阴道酸化。该代谢是否是由阴道细菌和/或上皮细胞完成仍然存在争议(见Pybus和Onderdonk 1999的综述)。
通常存在利于乳酸产生微生物群的环境，其导致粘膜分泌物中pH约为4。然而，该环境在月经周期的特定阶段及绝经期受到诸如雌激素浓度变化的因素的扰乱，也受到不同类型分泌增加，例如延长的月经出血、经前出血、周期中出血和射精的扰乱。阴道中的外来体，例如避孕环、阴道栓和那些例如与抗生素治疗结合的插入物，或清洗也可能导致健康微生物群被破坏，由此使pH升高。当pH升高到4.5以上，将会出现厌氧细菌生长增加的趋势。
粘膜中没有炎症反应的阴道中正常微生物群的破坏称作BV并且导致令人不快的排泄物以及pH值超过4.5，但是它们通常不作为实际的疾病被提及。但是，BV是防治感染的指示，该感染可以部分地被低pH值已经被削弱并且处于不利的环境下，这导致实质的感染所提示。
微生物群的改变与阴道pH的改变相关(Caillouette JC等1997)。在BV期间，阴道pH值升高并且观察到从乳酸菌占优势变成阴道加德纳氏菌和厌氧菌控制的生物群占优势的变化。厌氧菌的存在导致在pH值升高(大约4.5)时令人不快的排泄物和挥发性胺的产生。
由于胺的存在，BV中阴道液的pH值增加会产生气味。在BV中，排泄物包含由厌氧菌脱羧基产生的浓度增加的几种胺。胺变得具有挥发性并且因此当其以未质子化的形式(游离碱)存在时产生气味。然而，在加入强酸后胺被转变为质子化形式(盐)并且不具有挥发性。乳酸为强酸并且因此适于减少恶臭的排泄物。
通过用乳酸降低阴道的pH值，将使乳酸菌种类再遍布阴道变得容易，从而恢复对与BV相关细菌的过度生长的自然抗性。在包含用于乳酸菌的生长底物(糖原)的凝胶中给定的乳酸盐(即乳酸的盐)显示具有有效抗BV中升高的pH和不良气味的效果。(见EP 0257007)
乳酸盐-凝胶提供了酸性的乳酸霜，包含糖原而不含防腐剂。在育龄妇女的阴道上皮细胞中富含糖原并且对乳酸菌是重要的营养底物。
与仅包含乳酸的霜剂或包含防腐剂的酸性霜剂相比，乳酸盐-凝胶在体外对乳酸菌的存活显示了两倍有利的作用。其因此可被用于在BV情况下重建正常环境。
由于其低pH值，乳酸盐凝胶也已经显示具有一些抗某些BV-相关细菌种类的抗菌作用。(见Andersch B等；″Treatment ofBacterial Vaginosis with an Acid Cream：A Comparison betweenthe Effect of Lactate-Gel and Metroni-dazole″，Gynecol obstetInvest 21：19-25(1986))。然而，观察不到其抗酵母，诸如白色假丝酵母和克鲁斯氏假丝酵母的作用。
治疗阴道中的真菌感染的常规方法通常包括施用抗生素，例如咪唑衍生物。当然也有许多减少抗生素使用的动机，例如由于抗药性的发展。
进一步地，诊断病人是否患有BV或真菌感染是有困难的。这就会为预防而开出抗生物处方，从而产生不必要的过量使用抗生素。
获得非抗生素治疗当然也是非常有用的，其除了具有降低阴道pH和减轻气味的上述特征外，对治疗或预防BV和/或真菌感染及特别是酵母感染也是有效的。理想地，治疗应当是有效的，与病人是否患有或具有BV或真菌感染的风险无关。直到目前，都没有提供这种可能性。
发明概述
本发明的一个目的是提供治疗泌尿生殖病症的一个更有效的组合物，其降低pH值并且有效抗难闻气味，并且其对治疗细菌性阴道病和真菌感染，尤其是由酵母种引起的真菌感染也是有效的。
这个目的通过包含乳酸的组合物而达到，该组合物的特征在于包含乳铁传递蛋白(LF)和/或其肽片段。
LF、和/或其肽片段的结合增强了组合物的抗菌活性并且其可以由此用于抑制泌尿生殖道，尤其是阴道中的非理想细菌和真菌的生长和/或杀死其的目的。
LF和/或其肽片段的浓度可以在0.0001至100mg/ml，尤其是0.001至10mg/ml或0.01至5mg/ml的范围内，并且所述LF可以是重组人LF。所述乳铁传递蛋白的肽片段可以是合成的或重组体。
乳酸的浓度可以在0.1至10％(即1到100mg/ml)的范围内。
组合物可以进一步包含中和物质，并且优选乳酸和中和物质的浓度可使pH值在3.5至4.5的范围内。
组合物可以进一步包含用于乳酸细菌的生长底物，并且乳酸相对于生长底物的重量比率优选在20∶1至500∶1，更优选约50∶1的范围内。
组合物可以进一步包含惰性载体和/或稠度剂。
组合物可以例如以霜剂、凝胶、阴道栓剂、片剂或喷雾剂的形式存在。
此外，本发明涉及前述组合物在制备预防和/或治疗泌尿生殖道中病症的药物的应用。该药剂具有抗微生物活性。
待治疗和/或预防的病症包括泌尿生殖道中pH升高和/或紊乱的微生物群。紊乱的阴道微生物群的特征为BV-相关的细菌(厌氧革兰氏阴性菌、厌氧革兰氏阳性球菌、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌)和/或假丝酵母属的异常的高水平以及乳酸杆菌的异常低水平。
本发明还涉及预防和/或治疗上述病症的方法。
根据本发明的组合物有几个优点：
·组合物不作用于乳酸杆菌。
·在独立组合物中乳酸和LF的组合产生出人意料的协同作用，因为其降低pH，减轻气味并且抑制BV-相关的细菌和酵母的生长。
·无论病人是否患有BV或假丝酵母属-感染，组合物都是有效的，如果不能确定可信赖的诊断，这当然也是一个优点，特别是在自我护理的情况下。
·可以减少抗生素的使用。
附图简述
图1显示的是在乳酸盐(a)和氯化氢(b)存在下LF抗白色假丝酵母的抗真菌活性。LF与用0.2％细菌用蛋白胨稀释的不同浓度的乳酸盐和白色假丝酵母一起培育2h。随后分析每种溶液中可存活的数量。
图2显示的是LF(2mg/ml)对两种通常在阴道微生物群中找到的乳酸菌菌株的作用。细菌在用0.34％BHI稀释的不同浓度的乳酸盐中培育3h，并且在CO2中培育。
图3显示的是在相同条件(0.34％BHI，CO2，培育2h)下LF和乳酸盐对加氏乳杆菌和大肠杆菌的抗菌活性。
图4显示的是阴道加德纳氏菌(Gv 14)和两种双路普雷沃氏菌菌株(Pb 57，Pb 62)在不同浓度的LF存在下的生长抑制。细菌在0.34％的BHI中在厌氧条件下培育20小时。通过分光光度分析生长抑制。
图5显示的是在乳酸盐(浓度5和1％，用0.2％细菌用蛋白胨稀释)存在下LF和rHLF对白色假丝酵母和大肠杆菌的杀微生物作用。溶液被培育2h并且随后通过存活数量分析。
图6显示的是在乳酸盐(0.2％细菌用蛋白胨中的浓度1和0.2％)存在下LF和rHLF对白色假丝酵母的杀真菌作用。溶液培育2和20h并且通过存活数量来分析。
图7显示的是在乳酸盐(5，1和0.2％，用0.2％细菌用蛋白胨稀释)存在下LF(2mg/ml)和rHLF(2mg/ml)的杀细菌活性。溶液培育2h并且通过存活数量分析。
图8显示的是在不同浓度乳酸盐(5，1，0.2，和0.04％，用0.2％细菌用蛋白胨稀释)存在下LF肽HL2(250μg/ml)的杀真菌活性。溶液培育2h并且通过存活数量来分析。栏中给出的百分比代表了接种体的存活分数。
发明详述
被描述成抗菌物质、炎症反应调节剂和免疫调节蛋白的乳铁传递蛋白(LF)为单链铁-结合糖蛋白。LF可以在初乳和成熟乳汁中发现，水平为2-7g/l。在初乳中，LF占全部蛋白含量的43％。其它外分泌腺的分泌物像唾液、眼泪、支气管粘液、和宫颈阴道液体中也包含LF(表1)。
LF显著抵抗由胰蛋白酶和胰蛋白酶样酶的蛋白降解。然而，胃蛋白酶消化产生了肽片段-乳铁结合蛋白(Lactoferricin)，其对体外的广谱细菌有强杀菌作用。LF和乳铁结合蛋白在体外具有杀细菌和杀真菌作用。
表1
在一些分泌物中LF水平   mg/ml
人类乳汁   初乳成熟乳汁   5-71-3
人类分泌物： 眼泪 0.4-2.2
呼吸道   鼻分泌物唾液支气管粘液   0.10.005-0.010.03-0.04
泌尿生殖道   阴道粘液子宫分泌物月经血   0.004-0.2/mg蛋白0.5-10.4-2
维持阴道中微生物之间的平衡是十分重要的。在BV(由没有炎症的阴道微生物群不平衡引起的令人不快的排泄物)的治疗中，重新确定乳酸菌占优势的微生物群是十分重要的。
在研究工作中产生了本发明，我们发现，通过结合上述已知的乳酸盐与LF和/或其肽片段可以获得出人意料的良好的协同作用。
因此，本发明提供了包含LF和/或其肽片段的酸性乳酸组合物。按照本发明的组合物通过帮助重新建立乳酸杆菌的生产环境、降低pH以及通过发挥对许多微生物，例如白色假丝酵母、大肠杆菌，金黄色酿脓葡萄球菌、阴道加德纳氏菌和普雷沃氏菌属的抗菌活性增强了阴道粘膜的天然保护机制。
用于本发明的LF可以为人LF、重组人LF(rHLF)，或者牛LF。
人LF是指从人体，例如从人乳汁中纯化的LF。
重组的人LF是指在原核或真核细胞(细菌、真菌细胞、植物或动物)中通过DNA杂交技术生产的LF。
LF的肽片段也可以用于本发明中，可单独使用或联合LF共同使用。也可能使用任一种肽片段或两种或多种不同种类的肽片段。
“LF的肽片段”是指不同大小的肽，其基于N-末端的LF分子中的抗微生物区域。肽片段序列是基于由从N-末端计算的人LF的氨基酸(a.a.)1-40，尤其是氨基酸12-40组成的序列。也可以使用合成以及重组的肽。LF肽的一个例子是乳铁结合蛋白。另一个例子可以是分别从N-末端起算在位置16或18开始的a.a.残基25或23个氨基酸长肽。适用于本发明的LF肽在公开号为WO 00/01730的国际申请中描述。
LF和/或其肽片段的浓度可以例如在0.0001至100mg/ml，0.0001至1mg/ml，0.001至10mg/ml，0.01至5mg/ml，或1至50mg/ml的范围内。特别地，LF和/或其肽片段的浓度在0.001至10mg/ml的范围内，或者在0.01至5mg/ml的范围内。
乳酸的浓度可以在1至100mg/ml或10至100mg/ml的范围内。
此外，乳酸盐，即乳酸的盐，可以用于本发明中。
组合物可以包含缓冲乳酸的pH值的中和物质。中和物质的例子为氢氧化钠或氨水。
乳酸和中和物质的含量可以是使得pH值在3.5至4.5，优选接近3.8的范围内的量。pH值优选不太低以免酸刺激组织或者削弱需要适当的酸环境的乳酸杆菌的环境。据显示，3.7-3.9的pH值是特别有利的。
组合物可以进一步包含用于乳酸细菌的生长底物。生长底物优选为包含α(1-6)分支的α(1-4)葡聚糖。
合适的生长底物的例子为糖原，其富含在育龄妇女的阴道上皮细胞中并且是乳酸杆菌的重要营养底物。糖原用作乳酸杆菌的生长底物，以使治疗不仅仅通过供给乳酸的方式调节pH水平至一个较低的数值，而且重新建立乳酸杆菌生长的有利环境以重建自然环境。生长底物的其它例子为乳糖、右旋糖、葡萄糖和支链淀粉。
以比生长底物高的多的重量比例加入乳酸，例如为20∶1至500∶1，优选为50∶1的重量比。
按照本发明的组合物可以以霜剂、凝胶、喷雾、片剂或阴道栓剂的形式存在。按照本发明的组合物由此具有霜剂或凝胶稠度、片剂稠度、适于喷雾给药的稠度，或者以阴道栓剂或片剂的形式。
按照本发明的组合物可以阴道、口服或经皮给药。
可以加入用于组合物的活性组分的载体以形成可用的药物产品。按照本发明的组合物可以包含在该结合中惰性类型的载体，并且其提供霜剂或凝胶样的稠度，或者适于喷雾给药的稠度。可选择地，惰性载体为在体温和在体液中熔化的物质。
如果要制备阴道栓剂，需要使其能形成在室温和在干燥环境下是相对固体但是在体温和与体液接触时熔化的载体。在这个组合中，可以使用聚乙二醇，PEG，其在阴道环境中逐渐熔化。
霜剂的一个合适载体是丙二醇，但是其它惰性种类的物质，例如，甘油三酸酯也公知可作为载体用于该组合中。
本发明的组合物进一步包含稠度剂，例如在霜剂和凝胶的例子中的纤维素的甲基羟丙醚。可以提及的商业产品的一个例子是Hypromellosum@90 HG 4000。另一个稠度剂的例子是玉米淀粉。
“泌尿生殖道中的病症”表示女性和/或男性在泌尿道或生殖器官中的失调或紊乱。特别的，本发明适合阴道中病症的治疗。
依照本发明治疗的病症包括泌尿生殖道中升高的pH值和/或被扰乱的菌群。通过“提高的pH值”表示超过4.5的pH值。
通过“被扰乱的微生物群”表示具有异常高水平的BV-相关细菌，例如阴道加德纳氏菌，厌氧革兰氏阴性菌(普雷沃氏菌属、类杆菌-和梭菌属)，厌氧革兰氏阳性球菌、动弯杆菌属和/或异常高水平的大肠杆菌、葡萄球菌(金黄色酿脓葡萄球菌)和链球菌，并合并有异常低水平的乳酸杆菌的生物群。可导致阴道病的高水平假丝酵母也被认为是被扰乱的阴道微生群。
“异常高水平”表示高于常人水平100到1000倍的水平。
“异常低水平”表示不占优势，即不存在或在每个显微镜视野少于一个乳酸菌态模标本，或在每个视野少于或等于其它态模标本。(根据“Nugent评分系统”评估，其在国际上被用于描述阴道分泌物中的细菌不均衡。参见Nugent RP等人1991，J Clin Microbiol29：297-301.)
“抗微生物活性”表示抑细菌、抑真菌、杀细菌和/或杀真菌活性，即分别延缓和杀死某些细菌或真菌的能力。
“预防和/或治疗病症”表示用于治愈或减轻上述病症，或预防该病症发展的治疗。
欲用本发明组合物治疗的病症的例子是细菌性阴道病、中间型阴道微生物群(intermediate vaginal microbiota)和酵母感染，如假丝酵母感染(假丝酵母阴道病，假丝酵母阴茎头炎)。
此外，本发明的组合物可以被用于治疗衣原体、生殖器支原体、滴虫病、泌尿道感染、盆腔炎和由人乳头瘤病毒(HPV)导致的感染。此外，任何前述病症的组合都可以用本发明的组合物治疗。
本发明的组合物也可以治疗例如真菌湿疹、溃疡性乳头(ulcerousnipples)，或作为性传播疾病的预防剂，或作为助流剂。
本发明的组合物也可以被用于治疗口腔、咽喉和/或鼻子中细菌和/或病毒感染。此外，它可以被用于治疗由细菌和/或病毒引起的皮肤感染。
“药学有效量”表示导致预期药学和/或治疗效果的本发明组合物的量。如上所述，预期的药学和/或治疗效果是治愈或减轻和/或预防泌尿生殖道中病症的发展。
“病患”表示任何需要用本发明所述组合物和/或方法治疗的女性或男性的，人类或非人哺乳动物。
本发明的组合物进一步包括本领域技术人员所公知的其它物质，例如佐剂、载体、防腐剂、维生素、矿物质、雌激素等。
此外，还可以结合本发明的组合物和其它泌尿生殖道病症的常规药物治疗，例如用抗生素和/或抗真菌剂，如咪唑制剂治疗。
组合物可以是浓缩物的形式，由用户在使用前进行稀释。这种浓缩物适于用如纯水、水溶液或盐水稀释。
本发明组合物的具体例子如下列示例组合物所示。
霜剂
乳酸 5.0g
NaOH加至pH3.9
糖原 0.1g
丙二醇(85％，其余为H2O) 15.0g
纤维素的甲基羟丙醚，如Hypromellosum90 HG 4000(2.5％，其余为H2O) 加至100g
rhLF 0.2g
霜剂
乳酸 5.0g
NaOH(5M) 4.1g
糖原 0.1g
丙二醇(85％，其余为H2O) 15.0g
纤维素的甲基羟丙醚，如Hypromellosum90 HG 4000(2.5％，其余为H2O) 加至100g
rhLF 0.2g
实施例
材料和方法
细菌和真菌菌株
在微量培养板试验中使用细菌菌株金黄色酿脓葡萄球菌1800(CCUG 1800)、大肠杆菌06和酵母-白色假丝酵母(ATCC 64549)。所有的微生物在脑心浸液培养基(BHI)中于37℃振荡器上培养过夜。部分培养基被转移至包含BHI的新试管中并且在振荡器上再培养两个小时。在指数阶段收集细菌，洗涤一次并且随后悬浮在用于微量培养板试验的肉汤培养基中。通过分光光度测定调整悬浮液，将其稀释至在650nm大约每毫升4×106个细胞。
加氏乳杆菌和詹氏乳杆菌在巧克力琼脂平皿上于5％CO2/95％空气的条件下培养24h。随后收集它们并将其加至BHI(0.34％)中。洗涤后分光光度测定调整细菌溶液，将其稀释至每毫升8×106个细菌。
阴道加德纳氏菌和双路普雷沃氏菌在巧克力-GL-平皿上于无氧条件下培养48h。收集细菌并将其悬浮于BHI中以进行进一步的培养(37℃下4小时)。细菌在细菌用蛋白胨(BP，0，2％)中洗涤两次。分光光度测定调整浓度，将其稀释至每毫升1×107个细菌。
LF和肽
源自人乳的LF购自Sigma(Saint Louis，USA)。从Agennix获得重组的人LF。通过fmoc-策略合成基于人LF抗菌区域的由23个氨基酸组成的肽片段。
最小杀微生物和抑制浓度，MMC.
将洗涤过的细胞悬浮于0.2％BP(pH7.0)或稀释1/10的BHI培养基(0.34％，pH6.7-6.9)(Difco，USA)中。分光光度测定调整细菌或真菌细胞的浓度。LF或肽，在BHIdil或BP中通过两个步骤被连续稀释(除非另有规定)，一式三份的加入到微量滴定平皿(200μl/孔)的孔中。加入10μl体积的细菌或酵母细胞溶液以达到大约每毫升2×105个细胞的最终浓度。始终通过活菌计数来检查储备溶液的浓度。除非另有规定，于37℃在潮湿空间内培养微量培养板2h。从每个孔中取5μl滴加至血液琼脂平皿上并在37℃培养过夜。在一些实验中，进行更加彻底的活菌计数，杀菌率表示为与接种体相比残余的集落形成单位。微生物检测的下限为200CFU/ml。
有关阴道加德纳氏菌和双路普雷沃氏菌的杀菌试验的程序如上所述，除了微量培养板在无氧条件下培养(2h)。随后在于37℃下无氧培养48h后，于血液琼脂平皿上分析溶液液滴中存活的细菌。
实施例1
乳酸盐和LF的抗微生物活性
通过上述的杀微生物试验分析人LF的抗微生物活性。分析不同的微生物，如白色假丝酵母，大肠杆菌和金黄色酿脓葡萄球菌在包含LF的乳酸盐(不含使凝胶不适于杀微生物试验的惰性凝胶成分)中的生存情况。
图1显示在存在乳酸盐(a)和氯化氢(b)的情况下LF对白色假丝酵母的抗真菌活性。LF与在0.2％细菌用蛋白胨中稀释的各种浓度的乳酸盐和白色假丝酵母共同培养2小时。此后分析每个溶液的活菌计数。
我们的结果显示，除了0.5mg的稀释度1％的乳酸盐(图1a)外，当乳酸盐稀释五倍或更多(≤1％)时对于所有的LF浓度，LF都增强乳酸盐对白色假丝酵母的抗微生物效果。LF在乳酸盐浓度为0.2％，0.04％和0％的乳酸盐中减少99.9％的酵母细胞。在未稀释的乳酸盐中，观察到抗真菌活性。1％的乳酸盐减少65％的假丝酵母。然而，在存在2和5mg/ml LF的情况下分别杀死92和98.2％的接种物。用与乳酸盐相同pH的HCl替换乳酸盐在未稀释时导致杀假丝酵母活性的降低(图1b)。这些试验也显示不仅是低pH值，而且乳酸盐本身对于抗真菌活性也很重要(在未稀释的乳酸盐溶液中)。
在不存在或存在LF的情况下，乳酸盐对大肠杆菌和金黄色酿脓葡萄球菌的抗菌活性都很好(表2和3)。
还分析了LF和乳酸盐对阴道中常见的两种乳酸菌(加氏乳杆菌和詹氏乳杆菌)的效果(图2)。
图2显示LF(2mg/ml)对加氏乳杆菌和詹氏乳杆菌的效果。细菌在用0.34％BHI稀释的不同浓度的乳酸盐中培养3h，并在CO2中培养。加氏乳杆菌在试验体系中比詹氏乳杆菌生存的更好。未稀释的乳酸盐(5％)影响乳酸菌的存活。在1％的乳酸盐中，詹氏乳杆菌无法存活，但是LF处理的18％的加氏乳杆菌存活。
在接下来的试验中，比较大肠杆菌和加氏乳杆菌以查明是否不同的培养条件(0.34％BHI，CO2培养器)将会改变LF的效果。因此，用与加氏乳杆菌相同的方式处理大肠杆菌。
如前面所发现的一样，大肠杆菌对于乳酸盐敏感，加氏乳杆菌在包含或不包含LF的乳酸盐中比大肠杆菌更具抗性(图3)。
表2
通过杀微生物微量培养板-小滴试验分析的不同浓度乳酸盐中LF的杀微生物活性。数字表示与接种体相比残余细菌的百分比。+++表示在5μl液滴中包含的集落形成单位(CFU)的数量形成细菌的平滑层，++表示发现“有褶饰边的”区域，最后0表示在一式三份5μl的样品中没有发现CFU(＞99.95的接种体被杀死)。
                               大肠杆菌杀菌率
                    HLF，μg/ml
 培养的时间   乳酸盐浓度     500     2000     5000     0
    2h   5％     0     0     0     0
  1％     ++     (+++)     (+++)     (+++)
  0.2％     ++     (+++)     ++     ++
  无呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷     +++     ++     ++     +++
    5h   5％     0     0     0     0
  1％     5     9     16     6
  0.2％     4     5     0.4     5
  无呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷     +++     3     2     +++
表3
通过杀微生物微量培养板-小滴试验分析的不同浓度乳酸盐中LF的杀微生物活性。数字表示与接种体相比残余的细菌的百分比。+++＝在5μl液滴中包含的集落形成单位的数量形成细菌的平滑层。(括号＝与对照相比向有褶饰边区域的倾向)。0＝在一式三份5μl的样品中没有细菌(＞99.95的接种体被杀死)。
              金黄色酿脓葡萄球菌杀菌率
    HLF，μg/ml
培养的时间   乳酸盐     500     t0
    2h   5％     0     0
  1％     0     0
  0.2％     0     0
  无呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷     (+++)     +++
    5h   5％     0     0
  1％     0     0
  0.2％     0     0
  无呋喃葡烯糖-5-半乳糖苷     0.3     +++
试验表明加氏乳杆菌与大肠杆菌相比对乳酸盐和LF组合的影响更具抗性，尽管在没有乳酸盐的LF中加氏乳杆菌存活率很低。
还分析了LF对阴道加德纳氏菌和双路普雷沃氏菌的抗菌活性。在该试验中，即使在无氧条件下，细菌菌株无法在我们的试验体系中存活。(参见下面实施例2的进一步试验)
总之，LF增强乳酸盐对C.albicans和大肠杆菌的抗微生物活性(虽然活性的大小在某种程度上依赖于对C.albicans的LF和乳酸盐浓度)。
在未稀释的乳酸盐浓度下，当对白色假丝酵母、金黄色酿脓葡萄球菌和大肠杆菌进行分析时，在没有LF的情况下抗菌活性是完全的。这也表明不仅pH值对于抗菌活性是重要的，而且导致低pH值的分子的类型也是重要的。因此，α-羟化丙酸、乳酸盐在存在LF的情况下比HCl更具活性(图1)。
似乎LF与乳酸盐的联合对于宿主抵抗异味和抗微生物不均衡是有益的。
实施例2
LF对阴道加德纳氏菌和P.bivia的抗菌活性
修改杀菌试验以便得到阴道加德纳氏菌和双路普雷沃氏菌的存活条件。使用0.34％的BHI替代0.2％的BP。在孔中只加入不同浓度的LF的情况(不存在乳酸盐)下分析细菌菌株。平皿培养20小时。
在所有测试的菌株中都发现由LF导致的生长抑制(图4)。
在第二个系列的试验中，为阴道加德纳氏菌的7个菌株测定99％杀菌率下的最小杀菌浓度(MBC)(表4)。在这些之外，仅有一个在与2.5mg LF培养时显示少许生长。因而，确定了LF对双路普雷沃氏菌和G.vaginalis的抗菌活性。
表4
LF的杀菌活性。通过连续步骤将LF稀释五倍。获得产生99％杀菌率的浓度，定义为MBC99。
细菌菌株     MBC99μg/ml
阴道加德纳氏菌，菌株代码：
                        17     ＞2500
                        90     4
                        23     1000
                        12     500
                        96     100-500
                        54     20
                        51     100
使用的浓度为2500，500，100，20，4μg/ml
实施例3
乳酸盐和rHLF的抗微生物活性
目的是为了检测是否rHLF可以增强乳酸盐的抗微生物效果至与人乳汁中纯化的LF(Sigma)相同的程度。
通过微量培养板试验分析包含rHLF的乳酸盐(不包括凝胶成分)的抗微生物活性。分析微生物白色假丝酵母、大肠杆菌和金黄色酿脓葡萄球菌。
在我们第一个试验中，在没有乳酸盐的条件下比较rHLF和LF(没有显示)。微量培养板试验分析显示两种LF制剂在对大肠杆菌的抗菌活性上类似，虽然LF在0.25和0.125mg/ml的浓度下在某种程度上对金黄色酿脓葡萄球菌和白色假丝酵母更具活性(培养2h)。
在存在乳酸盐的情况下，未稀释的乳酸盐(5％)获得对白色假丝酵母最强的活性，因为没有酵母细胞存活(图5a)。然而，在1％的乳酸盐浓度下，rHLF(0.5-1.0mg/ml)对接种物几乎达到99％的杀菌率。在0.2％的乳酸盐浓度下，1mg/ml的任一种LF制剂都几乎达到99％的杀菌率。关于对大肠杆菌的杀菌率，没有细菌在未稀释的乳酸盐(5％)中存活，虽然两种LF制剂都增强1％乳酸盐浓度下的杀菌率(图5b)。1mg/ml的rHLF是0.2％乳酸盐浓度下和无乳酸盐溶液中两种LFs中最有效率的。
在下面的试验中，研究更高浓度的LF和rhLF对白色假丝酵母的杀真菌效果(图6)。再一次，rHLF与LF相比在1％乳酸盐浓度下获得更强的效果。在0.2％乳酸盐下，仅在更长的培养时间(20h，图6)后观察到rHLF更强的效果。
根据用2mg rHLF获得的结果(见图6)，分析LF制剂对两种来自阴道菌群的乳酸菌，加氏乳杆菌和詹氏乳杆菌的效果(图7)。在培育2h时，rHLF与存在乳酸盐时所导致的相比对加氏乳杆菌存活没有附加的效果(图7a)，虽然两种LF制剂在1％乳酸盐下都增强詹氏乳杆菌的杀菌率。在0.2％的乳酸盐下，詹氏乳杆菌对rhLF的抗菌效果更具抗性。因此，詹氏乳杆菌与加氏乳杆菌相比更容易受LF制剂效果的影响，尤其是在1％的乳酸盐的情况下(图7b)，且两个乳酸菌种都对rhLF更具抗性。
总之，通过加入rHLF到乳酸盐中可以获得协同效应。当在稀的BHI培养基(0.34％)中检测时，rHLF与LF相比在抗微生物活性上稍弱。相反，除了使用乳酸杆菌的时候外，当存在乳酸盐(1或0.2％)的情况下rHLF与LF相比稍强。这种相反的效果对宿主是有益的，因为乳酸杆菌属于健康的正常菌群。结果表明2mg/ml的rHLF是乳酸盐中合适的浓度。
实施例4
乳酸盐和LF肽，HL2的抗微生物活性
分析包含23个氨基酸的基于LF分子抗微生物区域的肽片段在存在乳酸盐时的杀真菌活性。如图8中所示，加入HL2降低在任何乳酸盐浓度下和没有加入乳酸盐时的酵母细胞的生存能力。然而在未稀释的乳酸盐浓度(5％)下，即使没有HL2，乳酸盐的效果也是完全的。
因此，短LF肽片段增加了乳酸盐溶液的抗真菌活性。
总结
总结实施例，向乳酸盐中加入LF增加了它的抗微生物效果。
当联合乳酸盐和LF/rHLF时，获得了对细菌如大肠杆菌的协同效应(图5b)。关于乳酸盐对假丝酵母的抗真菌活性，向乳酸盐中加入特定的rHLF也显示出协同效应(图5a和图6)。
该协同效应是出人意料的，因为增加荷负电的分子(乳酸盐)被认为会和细菌表面的负电荷基团竞争与阳离子LF的相互作用。通常认为与微生物的荷负电表面的静电相互作用是LF杀微生物活性的第一步。例如，已显示增加浓度的磷酸盐和重碳酸盐可以降低人LF的杀真菌活性(Soukka等人，1992，FEMS Microbiology letters90：223-228)。
还需要强调的是无论是否加入rHLF(图7a)，乳酸杆菌，如加氏乳杆菌都出人意料地同样良好存活。

Claims (29)

1.用于治疗和/或预防泌尿生殖道中病症的包含乳酸的组合物，其特征在于包含乳铁传递蛋白和/或其片段。
2.根据权利要求1的组合物，其中乳铁传递蛋白和/或其肽片段的浓度在0.0001至100mg/ml的范围内。
3.根据权利要求1的组合物，其中乳铁传递蛋白和/或其肽片段的浓度在0.001至10mg/ml的范围内。
4.根据权利要求1的组合物，其中乳铁传递蛋白和/或其肽片段的浓度在0.01至5mg/ml的范围内。
5.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述乳铁传递蛋白是重组人乳铁传递蛋白。
6.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述乳铁传递蛋白的肽片段是合成的或重组的。
7.根据前述任一权利要求的组合物，其中乳酸的浓度在1至100mg/ml的范围内。
8.根据前述任一权利要求的组合物，其进一步包含中和物质。
9.根据权利要求8的组合物，其中乳酸和中和物质的含量使得pH值在3.5至4.5的范围内。
10.根据权利要求8或9的组合物，其中所述中和物质是氢氧化钠。
11.根据前述任一权利要求的组合物，其进一步包含用于乳酸杆菌种属的生长底物。
12.根据权利要求11的组合物，其中乳酸与生长底物的重量比率在20∶1至500∶1的范围中。
13.根据权利要求12的组合物，其中乳酸与生长底物的重量比率为50∶1。
14.根据权利要求11-13中任一的组合物，其中所述生长底物是包含α(1-6)支链的α(1-4)葡聚糖。
15.根据权利要求14的组合物，其中所述生长底物选自糖原、支链淀粉、葡萄糖、右旋糖和乳糖。
16.根据前述任一权利要求的组合物，其进一步包含惰性载体。
17.根据权利要求16的组合物，其中所述惰性载体是丙二醇或聚乙二醇。
18.根据前述任一权利要求的组合物，其进一步包括稠度剂。
19.根据权利要求18的组合物，其中所述稠度剂是纤维素的甲基羟丙醚。
20.根据前述任一权利要求的组合物，以霜剂、凝胶、阴道栓剂、片剂或喷雾剂的形式存在。
21.根据权利要求1至20的任一组合物制备用于预防和/或治疗泌尿生殖道病症的药物中的应用。
22.根据权利要求21的应用，其中所述药物具有抗微生物活性。
23.根据权利要求21或22的应用，其中所述病症包括泌尿生殖道中升高的pH和/或被扰乱的微生物群。
24.根据权利要求23的应用，其中所述被扰乱的微生物群的特征在于与异常低水平的乳酸杆菌联合的异常高水平的BV-相关细菌(厌氧革兰氏阴性菌、厌氧革兰氏阳性球菌、葡萄球菌链球菌、大肠杆菌)和/或假丝酵母。
25.根据权利要求21-24的任一应用，其中所述病症选自细菌性阴道病、中间型阴道微生物群和酵母感染。
26.预防和/或治疗泌尿生殖道中病症的方法，其包括给需要的患者施用药学有效量的权利要求1至20任一的组合物。
27.权利要求26的方法，其中所述病症包括泌尿生殖道中提高的pH值和/或被干扰的微生物群。
28.权利要求27的方法，其中所述被干扰的微生物群的特征在于与异常低水平的乳酸杆菌联合的异常高水平的BV-相关细菌(厌氧革兰氏阴性菌、厌氧革兰氏阳性球菌、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌)和/或假丝酵母。
29.权利要求26-28任一的方法，其中所述病症选自细菌性阴道病、中间型阴道微生物群和酵母感染。
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