CN1968960A

CN1968960A - 雌激素受体调节剂

Info

Publication number: CN1968960A
Application number: CNA2005800191629A
Authority: CN
Inventors: T·A·布利扎德; C·古德
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-06-10
Filing date: 2005-06-07
Publication date: 2007-05-23
Also published as: US20080015173A1; JP2008502725A; CA2569152A1; EP1758919A1; WO2005123757A1; AU2005254949A1

Abstract

本发明涉及化合物及其衍生物、其合成，以及其作为雌激素受体调节剂的应用。本发明化合物为雌激素受体的配体并因此可用于治疗或预防多种与雌激素功能相关的适应症，包括：骨损失、骨折、骨质疏松、转移性骨疾病、佩吉特氏疾病、牙周病、软骨变性、子宫内膜异位、子宫纤维性疾病、热潮红、LDL胆固醇水平升高、心血管疾病、认知功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男子乳腺发育、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、炎症、炎症性肠病、性别功能失调、高血压、视网膜变性，和癌症，尤其是乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。

Description

雌激素受体调节剂

发明背景

天然存在和合成的雌激素具有广泛的治疗作用，包括：缓解更年期症状、治疗痤疮、治疗痛经和功能失调性子宫出血、治疗骨质疏松、治疗多毛症、治疗前列腺癌、治疗热潮红以及预防心血管疾病。由于雌激素极具治疗价值，因此发现在雌激素响应性组织中模拟雌激素样作用的化合物是十分令人感兴趣的。

现已发现雌激素受体具有两种形式：ERα和ERβ。配体不同地结合到这两种形式，并且各种形式具有结合配体的不同组织特异性。因此，有可能存在对ERα或ERβ具有选择性的化合物，由此赋予对特定配体的一定程度的组织特异性。

本领域需要的是可产生如同雌激素替代疗法一样的积极反应但不具有其副作用的化合物。还需要对机体的不同组织表现出选择性作用的雌激素样化合物。

本发明化合物是雌激素受体的配体，因此可用于治疗或预防各种与雌激素功能有关的适应症，包括：骨损失、骨折、骨质疏松、转移性骨疾病、佩吉特氏(Paget`s)疾病、牙周病、软骨变性、子宫内膜异位、子宫纤维性疾病、热潮红、LDL胆固醇水平升高、心血管疾病、认知功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男子乳腺发育、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、由雌激素不足引起的抑郁、炎症、炎症性肠病、性功能失调、高血压、视网膜变性，和癌症，尤其是乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。

发明概述

本发明涉及用于治疗或预防与雌激素功能相关疾病的化合物和药物组合物。本发明的一个实施方案通过使用下式化合物、及其药学上可接受的盐和其立体异构体治疗或预防雌激素相关疾病说明：

发明详述

本发明涉及用于治疗或预防与雌激素功能相关疾病的化合物和药物组合物。本发明的一个实施方案通过下式化合物、及其药学上可接受的盐和其立体异构体说明：

其中，当B和D为双键时，R³为氢、卤素、CH₂OH、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基，或者，当A和C为双键时，R³为CH₂；

R¹⁷为氢、C(1-5)烷基、C(2-5)烯基、C(2-5)炔基；

R¹⁹为氢、卤素、C(1-3)烷基、C(1-3)酰基或氰基；

R²⁰为氢、卤素、C(1-3)烷基、C(1-3)酰基或氰基；

R²¹为氢、卤素、C(1-3)烷基、C(1-3)酰基或氰基。

本发明的一个实施方案通过式I或II化合物、及其药学上可接受的盐和其立体异构体说明：

在本发明的一类化合物中，R¹⁹为氢。

在本发明的一类化合物中，R²⁰为氢。

在本发明的一类化合物中，R²¹为氢、卤素或甲基。

在本发明的一类化合物中，R³为氢、卤素、CH₂OH或甲基。在本发明的一个子类中，R³为氢、氯、氟、CH₂OH或甲基。

在本发明的一类化合物中，R¹⁷为氢、甲基、乙基、乙烯基或乙炔基。

本发明的非限制性实例包括但不限于：

3-甲基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基-雄甾-3，5-二烯；

3-乙基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基-雄甾-3，5-二烯；

3-亚甲基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基-雄甾-4-烯；

3-羟甲基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基-雄甾-3，5-二烯；

以及其药学上可接受的盐。

本发明还包括由上述式I或II化合物和药学上可接受的载体组成的药物组合物。本发明还意图包括由药学上可接受的载体和本申请中任意明确公开的化合物所组成的药物组合物。本发明还涉及用于制造本发明药物组合物的方法。本发明还涉及用于制造本发明化合物和药物组合物的方法和中间体。本发明的这些和其它方面将从本文含有的教导变得显而易见。

用途

本发明化合物为雌激素受体的选择性调节剂，并因此可用于在哺乳动物，优选人中治疗或预防与雌激素受体功能相关的疾病和病症。

各种与雌激素受体功能相关的疾病和病症包括但不限于：骨损失、骨折、骨质疏松、转移性骨疾病、佩吉特氏疾病、牙周病、软骨变性、子宫内膜异位、子宫纤维性疾病、热潮红、LDL胆固醇水平升高、心血管疾病、认知功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男子乳腺发育、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、由雌激素不足引起的抑郁、经前抑郁、产后抑郁、经前期综合症、狂躁抑郁、焦虑、痴呆、强迫症、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、易怒、冲动、愤怒管理、多发性硬化和帕金森氏病、炎症、炎症性肠病、性功能失调、高血压、视网膜变性，和癌症，尤其是乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。在使用当前主张的化合物治疗这些疾病时，所需治疗量将根据特定疾病变化并且本领域技术人员可以容易确定。虽然治疗和预防都包括在本发明范围内，优选使用这些疾病的治疗。

本发明还涉及通过在有需要的哺乳动物中给药本发明化合物和药物组合物产生雌激素受体调节作用的方法。

本发明还涉及通过在有需要的哺乳动物中给药本发明化合物和药物组合物产生雌激素受体拮抗作用的方法。雌激素受体拮抗作用可为ERα拮抗作用、ERβ拮抗作用或混合ERα和ERβ拮抗作用。

本发明还涉及通过在有需要的哺乳动物中给药本发明化合物和药物组合物产生雌激素受体激动作用的方法。雌激素受体激动作用可为ERα激动作用、ERβ激动作用或混合ERα和ERβ激动作用。本发明优选方法为产生ERβ激动作用。

本发明还涉及通过在有需要的哺乳动物中给药本发明化合物和药物组合物治疗或预防与雌激素功能相关的疾病、骨损失、骨折、骨质疏松、转移性骨疾病、佩吉特氏疾病、牙周病、软骨变性、子宫内膜异位、子宫纤维性疾病、热潮红、LDL胆固醇水平升高、心血管疾病、认知功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男子乳腺发育、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、由雌激素不足引起的抑郁、炎症、炎症性肠病、性功能失调、高血压、视网膜变性，和癌症，尤其是乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。本发明实例为治疗或预防抑郁的方法。本发明实例为治疗或预防焦虑的方法。本发明实例为治疗或预防热潮红的方法。本发明实例为治疗或预防癌症的方法。本发明实例为治疗或预防心血管疾病的方法。

本发明的一个实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药本发明化合物和药物组合物治疗或预防癌症，尤其是乳腺癌、子宫癌或前列腺癌的方法。SERMs治疗乳腺癌、子宫癌或前列腺癌的用途在文献中已知，参见T.J.Powles，“Breast cancer prevention”，Oncologist 2002；7(1)：60-4；Park，W.C.和Jordan，V.C.，“Selective estrogen receptormodulators(SERMS)and their roles in breast cancer prevention.”Trends Mol Med.2002 Feb；8(2)：82-8；Wolff，A.C.等人，“Use of SERMsfor the adjuvant therapy of early-stage breast cancer，”Ann N Y AcadSci.2001 Dec；949：80-8；Steiner，M.S.等人，“Selective estrogen receptormodulators for the chemoprevention of prostate cancer，”Urology 2001Apr；57(4Suppl 1)：68-72。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防转移性骨疾病的方法。SERMs治疗转移性骨疾病的用途在文献中已知，参见Campisi，C.等人，“Complete resoultion of breast cancer bone metastasis through theuse of beta-interferon and tamoxifen，”Eur J Gynaecol Oncol 1993；14(6)：479-83。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防男子乳腺发育的方法。SERMs治疗男子乳腺发育的用途在文献中已知，参见Ribeiro，G.和Swindell R.，“Adjuvant tamoxifen for male breast cancer.”Br JCancer 1992；65：252-254；Donegan，W.，“Cancer of the Male Breast，”JGSM Vol.3，Issue 4，2000。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防更年期后骨质疏松、糖皮质激素骨质疏松、恶性高钙血症、骨损失和骨折的方法。SERMs治疗骨质疏松、恶性高钙血症、骨损失和骨折的用途在文献中已知，参见Jordan，V.C.等人，“Selective estrogen receptor modulation andreduction in risk of breast cancer，osteoporosis and coronary heartdisease，”Natl Cancer Inst 2001 Oct；93(19)：1449-57；Bjarnason，NH等人，“Six and twelve month changes in bone turnover are realted toreduction in vertebral fracture risk during 3 years of raloxifenetreatment in postemenopausal osteoporosis，”Osteoporosis Int 2001；12(11)：922-3；FentimanI.S.，“Tamoxifen protects against steroid-inducedbone loss，”Eur J Cancer 28：684-685(1992)；Rodan，G.A.等人，“Therapeutic Approaches to Bone Diseases，”Science Vol 289，1 Sept.2000。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防牙周病或牙损失的方法。SERMs在哺乳动物中治疗牙周病或牙损失的用途在文献中已知，参见Rodan，G.A.等人，“Therapeutic Approaches to Bone Diseases，”Science Vol 289，1 Sept.2000 pp.1508-14。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防佩吉特氏疾病的方法。SERMs在哺乳动物中治疗佩吉特氏疾病的用途在文献中已知，参见Rodan，G.A.等人，“Therapeutic Approaches to Bone Diseases，”Science；Vol 289，1 Sept.2000 pp.1508-14。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防子宫纤维性疾病的方法。SERMs治疗子宫纤维性疾病或子宫平滑肌瘤的用途在文献中已知，参见Palomba，S.等人，“Effects of raloxifene treatment on uterineleiomyomas in postmenopausal women，”Fertil Steril.2001Jul；76(1)：38-43。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防肥胖的方法。SERMs治疗肥胖的用途在文献中已知，参见Picard，F.等人，“Effects of theestrogen antagonist EM-652.HCl on energy balance and lipidmetabolism in ovariectomized rats，”Int J Obes Relat Metab Disord.2000Jul；24(7)：830-40。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防软骨变性、类风湿性关节炎或骨关节炎的方法。SERMs治疗软骨变性、类风湿性关节炎或骨关节炎的用途在文献中已知，参见Badger，A.M.等人，“Idoxifene，anovel selective estrogen receptor modulator，is effective in a rat model ofadjuvant-induced arthritis.”J Pharmacol Exp Ther.1999 Dec；291(3)：1380-6。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防子宫内膜异位的方法。SERMs治疗子宫内膜异位的用途在文献中已知，参见Steven R.Goldstein，“The Effect of SERMs on the Endometrium，”Annals of theNew York Academy of Sciences 949：237-242(2001)。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防尿失禁的方法。SERMs治疗尿失禁的用途在文献中已知，参见Goldstein，S.R.，“Raloxifene effect on frequency of surgery for pelvic floorrelaxation，”Obstet Gynecol.2001 Jul；98(1)：91-6。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防心血管疾病、再狭窄、降低LDL胆固醇水平和抑制血管平滑肌细胞增生的方法。雌激素对胆固醇的生物合成和心血管健康具有影响。统计上来讲，绝经后妇女和男人中心血管疾病的发病率大致相等；然而，绝经前妇女具有比男人低得多的心血管疾病发病率。由于绝经后妇女缺少雌激素，人们相信雌激素在预防心血管疾病中扮演有益的角色。这种机理还没有被清楚理解，不过证据表明：雌激素可增加肝脏中低密度脂质(LDL)胆固醇受体以除去过量的胆固醇。SERMs治疗心血管疾病、再狭窄、LDL胆固醇水平升高和抑制血管平滑肌细胞增生的用途在文献中已知，参见Nuttall，ME等人，“Idoxifene：a novel selective estrogen receptormodulator prevents bone loss and lowers cholesterol levels inovariectomized rats and decreases uterine weight in intact rats，”Endocrinology 1998 Dec；139(12)：5224-34；Jordan，V.C.等人，“Selective estrogen receptor modulation and reduction in risk of breastcancer，osteoporosis and coronary heart disease，”Natl Cancer Inst 2001Oct；93(19)：1449-57；Guzzo JA.，“Selective estrogen receptormodulators--a new age of estrogens in cardiovascular disease？，”ClinCardiol 2000 Jan；23(1)：15-7；Simoncini T，Genazzani AR.，“Directvascular effects of estrogens and selective estrogen receptormodulators，”Curr Opin Obstet Gynecol 2000 Jun；12(3)：181-7。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防认知功能损害或脑变性疾病的方法。在模型中雌激素已经表明对认知作用具有有利影响，例如减轻焦虑和抑郁以及治疗或预防阿尔茨海默氏病。通过增加胆碱能功能、神经营养蛋白和神经营养蛋白受体表达，雌激素影响中枢神经系统。雌激素还增加glutamergic突触传递，改变淀粉样前体蛋白加工并提供神经保护。因此，本发明雌激素受体调节剂对于改善认知作用或治疗轻度认知损伤、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、易怒、冲动、愤怒管理、多发性硬化和帕金森氏病有利。参见：Sawada，H和Shimohama，S，“Estrogens and Parkinson disease：novel approach forneuroprotection，”Endocrine.2003 Jun；21(1)：77-9；McCullough LD和Hum，PD，“Estrogen and ischemic neuroprotection：an integratedview，”TrendsEndocrinol Metab.2003 Jul；14(5)：228-35；以其全文并入此处作为参考。SERMs预防认知作用损伤的用途在文献中已知，参见Yaffe，K.，K.Krueger，S.Sarkar等人，2001.Cognitive function inpostmenopausal women treated with raloxifene.N.Eng.J.Med.344：1207-1213。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防抑郁的方法。雌激素预防抑郁的用途已经在本领域公开，参见Carranza-Liram S.，Valentino-Figueroa ML，“Estrogen therapy for depression inpostmenopausal women.”Int J Gynnaecol Obstet 1999 Apr；65(1)：35-8。特别地，作为单独的药剂或与其它药剂组合使用，雌激素受体β(ERβ)选择性激动剂将可用于治疗焦虑或抑郁疾病，包括抑郁、经前抑郁、产后抑郁、经前综合症、狂躁抑郁、焦虑、痴呆、强迫症。临床研究已经表明了天然雌激素17β-雌二醇用于治疗多种抑郁疾病的作用，参见Schmidt PJ，Nieman L，Danaceau MA，Tobin MB，Roca CA，Murphy JH，Rubinow DR.Estrogen replacement in perimenopause-related depression：a preliminary report.Am J Obstet Gynecol 183：414-20，2000；和Soares CN，Almeida OP，Joffe H，Cohen LS.Efficacy ofestradiol for the treatment of depressive disorders in perimenopausalwomen：a double-blind，randomized，placebo-controlled trial.Arch GenPsychiatry.58：537-8，2001；并入本文作为参考。Bethea等人(Lu NZ，Shlaes TA，Gundlah C，Dziennis SE，Lyle RE，Bethea CL.Ovariansteroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonincompared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain ofguinea pigs.Endocrine 11：257-67，1999，并入本文作为参考)已经建议：雌激素的抗抑郁活性可通过在含有5-羟色胺的细胞中控制5-羟色胺合成来介导，所述含有5-羟色胺的细胞富集在背部种脊机能核。

本发明的另一实施方案为通过在有需要的哺乳动物中给药治疗有效量的任意上述化合物和药物组合物治疗或预防焦虑的方法。雌激素受体在调节情绪过程，例如焦虑中的作用已经在现有技术中公开，参见Krezel，W.等人，“Increased anxiety and synaptic plasticity inestrogen receptor beta-deficient mice.”Proc Natl Acad Sci USA 2001 Oct9；98(21)：12278-82。

本发明的另一实施方案为治疗或预防炎症或炎症性肠病的方法。包括克罗恩氏病和ulceratie结肠炎的炎症性肠病为肠部发炎的慢性疾病，通常产生反复的腹部抽筋和腹泻。雌激素受体调节剂治疗炎症或炎症性肠病的作用已经在现有技术中公开，参见Harris，H.A.等人，“Evaluation of an Estrogen Receptor-β Agonist in Animal Models ofHuman Disease，”Endocrinology，Vol.144，No.10 4241-4249。

本发明的另一实施方案为治疗或预防高血压的方法。已经报道了雌激素受体β具有调节血管功能和血压的作用，参见Zhu等人，“Abnormal Vacular Function and Hypertension in Mice Deficient inEstrgoen Receptorβ，”Science，Vol 295，Issue 5554，505-508，18 January2002。

本发明的另一实施方案为在雄性和雌性中治疗或预防性功能失调的方法。雌激素受体调节剂治疗性功能失调的作用已经在现有技术中公开，参见Baulieu，E.等人，“Dehydroepiandrosterone(DHEA)，DHEAsulfate，and aging：Contribution of the DHEAge Study to ascociobiomedical issue，”PNAS，April 11，2000，Vol.97，No.8，4279-4282；Spark，Richard F.，“Dehydroepiandrosterone：a springboardhormone for female sexuality，”Fertility and Sterility，Vol.77，No.4，Suppl 4，April 2002，S19-25。

本发明的另一实施方案为治疗或预防视网膜变性的方法。已经表明雌激素具有降低与年老相关的黄斑病发病风险的有利作用，参见Snow，K.K.等人，“Association between reproductive and hormonalfactors and age-related maculopathy in postmenopausal women，”Americal Journal of Ophthalmology，Vol.134，Issue 6，December 2002，pp.842-48。

本发明实例为任意上述化合物制备用于在有需要的哺乳动物中治疗或预防以下疾病的药剂的应用：骨损失、骨折、骨质疏松、转移性骨疾病、佩吉特氏疾病、牙周病、软骨变性、子宫内膜异位、子宫纤维性疾病、热潮红、心血管疾病、认知功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男子乳腺发育、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、经前抑郁、产后抑郁、经前综合症、狂躁抑郁、焦虑、痴呆、强迫症、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、易怒、冲动、愤怒管理、多发性硬化和帕金森氏病、炎症、炎症性肠病、性功能失调、高血压、视网膜变性，或雌激素依赖型癌症。

根据标准药物实践，本发明化合物可给药到哺乳动物，优选人，可单独给药，或优选与药学上可接受的载体或稀释剂组合，任选与已知的助剂例如明矾在药物组合物中组合给药。该化合物可口服给药或肠胃外给药，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径。

在口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，并且通常加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。本发明治疗化合物口服使用时，所选化合物可例如以片剂或胶囊的形式给药，或以水溶液或悬浮液的形式给药。当以片剂或胶囊形式口服给药时，活性药物组分可以与口服无毒、药学上可接受的任何惰性载体组合使用，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等；当以液态形式口服给药时，口服药物组分可以与口服无毒、药学上可接受的惰性载体组合使用，例如乙醇、甘油、水等等。并且当需要或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、和着色剂还可加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、凝胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂，天然或合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等等。当需要口服使用的水悬剂时，活性组分与乳化剂和悬浮剂组合使用。如果需要的话，可以加入某些甜味剂或调味剂。对于肌肉内、腹膜内、皮下和静脉应用，通常制备活性组分的无菌溶液，并且溶液的pH应当进行相应的调节和缓冲。对于静脉应用，为了使制剂等渗，应当控制溶解物的总浓度。

本发明化合物还可以脂质体递送体系给药，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层气泡。脂质体可由多种磷脂组成，例如胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱。

本发明化合物还可使用作为单个载体的单克隆抗体递送，化合物分子偶联到所述载体上。本发明化合物还可与作为可标靶药物载体的可溶性聚合物结合。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺-苯酚，或用棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。并且，本发明化合物可连接到用于实现药物控释的一类可生物降解聚合物上，例如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸和聚羟基乙酸共聚物、聚(ε-己内酯)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯，以及水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

本发明化合物还可与用于治疗或预防以下疾病的已知药剂组合使用：骨损失、骨折、骨质疏松、转移性骨疾病、佩吉特氏疾病、牙周病、软骨变性、子宫内膜异位、子宫纤维性疾病、热潮红、LDL胆固醇水平升高、心血管疾病、认知功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男子乳腺发育、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、由雌激素不足引起的抑郁、炎症、炎症性肠病、性功能失调、高血压、视网膜变性，和癌症，尤其是乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。当前公开的化合物与治疗或预防此处公开的疾病中有用的其它药剂的组合也在本发明范围内。本领域普通技术人员将能够认识到，这种药剂的组合将依赖于药物和疾病的特性。这些药剂包括以下：有机二膦酸酯；组织蛋白酶K抑制剂、雌激素或雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子ATP酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞合成代谢剂，例如PTH、降血钙素、维生素D或合成维生素D类似物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、芳香化酶抑制剂；以及药学上可接受的盐或其混合物。优选的组合为本发明化合物和有机二膦酸酯。另一优选组合为本发明化合物和组织蛋白酶K抑制剂。另一优选组合为本发明化合物和雌激素。另一优选组合为本发明化合物和雌激素受体调节剂。另一优选组合为本发明化合物和成骨细胞合成代谢剂。

“有机二膦酸酯”包括但不限于下式化合物：

其中n为0-7的整数并且其中A和x独立地选自H、OH、卤素、NH₂、SH、苯基、C_1-30烷基、C_3-30支化或环烷基、含有两个或三个N的双环结构、C_1-30取代烷基、C_1-10烷基取代的NH₂、C_3-10支化或环烷基取代的NH₂、C_1-10二烷基取代的NH₂、C_1-10烷氧基、C_1-10烷基取代的硫基、苯硫基、卤代苯硫基、C_1-10烷基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑并吡啶基和苄基，由此当n是0时全部A和X不选自H或OH；或者A和X与其所连接的碳原子一起形成C_3-10环。

在上述化学式中，烷基可为直连、支链或环状，条件是为化学式选择足够的碳原子。C_1-30取代烷基可包括多种取代基，其非限制性实例包括选自下组的那些：苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、NH₂、C_1-10烷基或二烷基取代的NH₂、OH、SH、和C_1-10烷氧基。

对于A或X取代基，上述化学式还意图包括络合碳环、芳香环和杂环结构，其非限制性实例包括萘基、喹啉基、异喹啉基、金刚烷基和氯代苯硫基。

此处还可使用二膦酸酯药学上可接受的盐和衍生物。盐的非限制性实例包括：碱金属、碱土金属、铵、和单、二、三或四C_1-30烷基取代铵。优选的盐为钠、钾、钙、镁和铵盐。更优选钠盐。衍生物非限制性实例包括酯、水合物和酰胺。

应当注意到此处用于治疗剂的术语“二膦酸酯”还意图包括二膦酸盐、二膦酸(biphosphonic acids)、二膦酸(diphosphonic acids)，以及这些材料的盐和衍生物。除非另有说明，二膦酸酯或二膦酸盐的特定命名的使用并不意图限制本发明。

二膦酸盐的非限制性实例包括阿仑膦酸盐、英卡膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐(minodronate)、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、吡磷酸盐(piridronate)、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和zolendronate，及其药学上可接受的盐和酯。特别优选的二膦酸盐为阿仑膦酸盐，尤其是阿仑膦酸的钠、钾、钙、镁或铵盐。优选的二膦酸盐的实例为阿仑膦酸的钠盐，尤其是阿仑膦酸的水合钠盐。盐可用整数摩尔或非整数摩尔水水合。其它优选二膦酸盐的实例为阿伦膦酸的水合钠盐，当水合盐为阿仑膦酸单钠三水合物时尤为如此。

有机二膦酸酯的精确剂量将随着下列因素而改变：给药方案、所选择的具体二膦酸盐、哺乳动物或人类的年龄、大小、性别和健康状况、所治疗病症的性质和严重性以及其它相关的医学和身体因素。对于人，二膦酸盐的有效口服剂量一般为约1.5至约6000μg/kg体重，优选约10-约2000μg/kg体重。在另一剂量体系中，除了以每天的间隔给药外，二膦酸盐可以以例如每周一次剂量、每周两次剂量、两周一次剂量和每月两次的剂量给药。在每周一次剂量体系中，阿仑膦酸单钠三水合物将以35毫克/周或70毫克/周的剂量给药。所述二膦酸盐还可每月一次、每六个月一次、每年一次或更低频率给药，参见WO01/97788(2001年12月27日公开)和WO01/89494(2001年11月29日公开)。

“雌激素”包括但不限于天然存在的雌激素[7-雌二醇(E₂)、雌甾醇(E₁)和雌三醇(E₃)]、合成结合雌激素、口服避孕药和硫酸盐化雌激素。参见：Gruber CJ，Tschugguel W，Schneeberger C，Huber JC.，″Production and actions of estrogens″N Engl J Med 2002 Jan 31；346(5)：340-52。

“雌激素受体调节剂”指的是不管其机理，干涉或抑制雌激素结合到受体上的化合物。雌激素受体调节剂的例子包括但不限于雌激素、晕激素、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、他莫昔芬、艾多昔酚、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙，以及SH646。

“组织蛋白酶K抑制剂”指的是抑制半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶K活性的化合物。组织蛋白酶K抑制剂的非限制性实例可发现于AxysPharmaceuticals的PCT申请WO00/55126和Merck Frosst Canada &Co。和Axys Pharmaceuticals的WO01/49288中。

不管其机理，“雄激素受体调节剂”指的是干涉或抑制雄激素结合到受体上的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺以及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和阿比特龙乙酸盐。

“破骨细胞质子ATP酶抑制剂”指的是质子ATP酶抑制剂，其发现于破骨细胞的顶膜，并且据报道在骨吸收过程中扮演重要角色。这些质子泵代表了设计骨吸收抑制剂的有吸引力的目标，其可潜在用于骨质疏松和相关代谢疾病的治疗和预防。参见C.Farina等人，“Selectiveinhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel boneantiresorptive agents，”DDT，4：163-172(1999)，以其全文并入此处作为参考。

“HMG-CoA还原酶抑制剂”指的是3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶抑制剂。通过使用本领域公知的测试方法可以很容易的确认对于HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物。例如，参见US 4,231,938第6栏和WO 84/02131第30-33页中所述或引用的方法。此处使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”和“HMG-CoA还原酶的抑制剂”具有相同意义。

可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR^；参见美国专利US 4,231,938、US 4,294,926和US4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR^；参见美国专利US 4,444,784、US4,820,850和US 4,916,239)、帕伐他汀(PRAVACHOL^；参见美国专利US 4,346,227、US 4,537,859、US 4,410,629、US 5,030,447和US5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL^；参见美国专利US 5,354,772、US4,911,165、US 4,929,437、US 5,189,164、US 5,118,853、US 5,290,946和US 5,356,896)、阿托伐他汀(LIPITOR^；参见美国专利US5273,995、US 4,681,893、US 5,489,691和US 5,342,952)和西立伐他汀(还称为rivastatin和BAYCHOL^；参见美国专利US 5,177,080)。这些结构式和其它可用于本发明方法的HMG-CoA还原酶抑制剂公开在M.Yalpani，″Cholesterol Lowering Drugs″，Chemistry & Industry，pp.85-89(5 February 1996)的第87页和美国专利US 4,782,084和US4,885,314中。此处使用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括所有药学上可接受的内酯和展开酸形式(亦即其中内酯环打开以形成游离酸)以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式，并且这些盐、酯、展开酸和内酯形式的使用也在本发明范围之内。内酯部分及其相应的展开酸形式的实例如下结构I和II所示。

内酯展开酸

I II

在可存在展开酸形式的HMG-CoA还原酶抑制剂中，盐和酯形式优选由展开酸形成，并且所有这些形式包括在此处使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”的范围内。HMG-CoA还原酶抑制剂优选选自洛伐他汀和辛伐他汀，并且最优选辛伐他汀。此处对于HMG-CoA还原酶抑制剂的术语“药学上可接受的盐”将表示本发明使用的化合物的无毒盐，其通常通过游离酸与有机或无机碱的反应制备，特别是由例如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四甲铵的阳离子形成的那些，以及由例如氨、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯基乙二胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并-咪唑、二乙胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷形成的盐。HMG-CoA还原酶抑制剂盐形式的其它实例可包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。

当吸收在温血动物的血流中时，所述HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的酯衍生物还可作为前药，可以这种方式裂解以释放药物形式并使得药物得到改善的治疗性能。

如上所述的“整联蛋白受体拮抗剂”指的是选择性拮抗、抑制或阻碍生理学配体结合到α_vβ₃整联蛋白的化合物，选择性拮抗、抑制或阻碍生理学配体结合到α_vβ₅整联蛋白的化合物，选择性拮抗、抑制或阻碍生理学配体结合到α_vβ₃整联蛋白和α_vβ₅整联蛋白的化合物，以及选择性拮抗、抑制或阻碍在毛细血管内皮细胞表达的特定整联蛋白活性的化合物。该术语还表示α_vβ₆、α_vβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄整联蛋白的拮抗剂。该术语还表示α_vβ₃、α_vβ₅、α_vβ₆、α_vβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄整联蛋白任意组合的拮抗剂。H.N.Lode和同事在PNAS USA 96：1591-1596(1999)中已经注意到抗血管αv整联蛋白拮抗剂和肿瘤特异性抗体细胞因子(干扰白细胞素-2)融合蛋白标记物在消除自发性肿瘤转移中的协同作用。他们的结果建议这种组合可能用于治疗癌症和转移性肿瘤生长。通过与所有现有药物不同的机制，α_vβ₃整联蛋白受体拮抗剂抑制骨吸收。整联蛋白为介导细胞-细胞和细胞-基质相互作用的杂二聚跨膜粘着受体。α和β整联蛋白亚组非共价相互作用，并以依赖于二价阳离子的方式结合细胞外基质配体。破骨细胞上最多的整联蛋白为α_vβ₃(＞10⁷/破骨细胞)，其看来在对于细胞转移和极化非常重要的细胞骨架组织中具有限速的作用。α_vβ₃拮抗作用选自抑制骨吸收、抑制再狭窄、抑制黄斑变性、抑制关节炎，以及抑制癌症和转移性生长。

“成骨细胞合成代谢剂”指的是构造骨骼的药剂，例如PTH。甲状旁腺激素(PTH)或其氨基末端片断和类似物的间断给药已经表明能够在动物和人中预防、阻止、部分逆转骨损失并刺激骨骼形成。D.W.Dempster等人在“Anabolic actions of parathyroid hormone on bone，”Endocr Rev 14：690-709(1993)中进行了论述。研究已经表明甲状旁腺激素在刺激骨骼形成并因而增加骨骼质量和强度中的临床益处。RMNeer等人在New Eng J Med 344 1434-1441(2001)中报导了结果。

此外，甲状旁腺激素相关的蛋白质碎片或类似物，例如PTHrP(1-36)已经表明具有anticalciuric作用(参见M.A.Syed等人，“Parathyroidhormone-related protein-(1-36)renal tubular calcium reabsorption innormal human volunteers：implications for the pathogenesis of humoralhypercalcemia of malignancy，”JCEM 86：1525-1531(2001))并还可作为用于治疗骨质疏松的合成代谢剂。

降血钙素为已知参与钙和磷代谢的主要通过甲状腺产生的32氨基酸肽。通过抑制破骨细胞的活性，降血钙素抑制了骨的再吸收。因而降血钙素可以容许成骨细胞更加有效的作用并且构成骨骼。

“维生素D”包括但不限于维生素D3(胆骨化醇)和维生素D2(麦角钙化醇)，其为天然存在的生物学上惰性的维生素D:1α-羟基维生素D:25-羟基维生素D和1α，25-二羟基维生素D的羟基化生物学活性代谢物的前体。维生素D2和维生素D3在人体中具有相同的生物学作用。当维生素D2或维生素D3进入循环时，其通过细胞色素P₄₅₀-维生素D-25-羟化酶羟基化以产生25-羟基维生素D。25-羟基维生素D呈生物学惰性并且在肾脏中进一步被细胞色素P₄₅₀-单加氧酶、25(OH)D-1α-羟化酶羟基化以得到1，25-二羟基维生素D。当血钙增加时，甲状旁腺激素(PTH)的产生增加，其通过增加25-羟基维生素D到1，25-二羟基维生素D的转化调节钙体内平衡并增加血浆钙浓度。1，25-二羟基维生素D被认为在钙和骨新陈代谢时产生维生素D的作用。1，25-二羟基代谢物为保持钙吸收和骨骼完整性的活性激素。通过诱导单核干细胞分裂成破骨细胞并通过将钙维持在正常范围，钙体内平衡通过1，25-二羟基维生素D维持，通过钙羟基磷灰石在骨表面的沉积，其导致了骨盐沉积，参见Holick，MF，Vitamin D photobiology，metabolism，and clinical applications，In：DeGroot L，Besser H，BurgerHG等人编辑，Endocrinology，第3版，990-1013(1995)。然而通过骨新陈代谢，高浓度的1α，25-二羟基维生素D3可能导致血液中钙浓度的增加和钙浓度的异常控制，从而导致高钙血症。1α，25-二羟基维生素D3还可在骨新陈代谢中直接调节破骨活性，并可能期待高浓度以在骨质疏松中增加过量的骨吸收。

“合成维生素D类似物”包括作用类似维生素D的非天然存在的化合物。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂通过增加脑中的血清素的量作用。在治疗抑郁中，SSRIs已经在美国成功使用了十年。SSRIs的非限制性实例包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和氟伏沙明。SSRIs还可用于治疗与雌激素功能相关的疾病，例如经前综合症和经前紧张综合症。参见Sundstrom-Poromaa I，Bixo M，Bjorn I，Nordh O.，“Compliance to antidepressant drug therapy for treatment ofpremenstrual syndrome，”J Psychosom Obstet Gynaecol 2000Dec；21(4)：205-11。

此处使用的术语“芳香化酶抑制剂”包括能够抑制芳香化酶的化合物，例如市场上可买到的抑制剂，例如：aminoglutemide(CYTANDREN^)、阿那曲唑(ARIMIDEX^)、来曲唑(FEMARA^)、福美斯坦(LENATRON^)、依西美坦(AROMASIN^)、阿他美坦(1-甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮)、法倔唑(4-(5，6，7，8-四氢咪唑[1，5-a]吡啶-5-基)-苄腈，单盐酸盐)、芬罗唑(4-(3-(4-氟苯基)-2-羟基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙基)苄腈)、伏氯唑(6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑)、YM-511(4-[N-(4-溴代苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑)等等。

如果作为固定剂量配制，这种组合产品以如下所述剂量使用本发明化合物并以许可剂量范围使用其它药学上可接受的活性试剂。当组合剂型不合适时，本发明化合物还可以与已知药学上可接受的药剂连续使用。

术语“给药”以及其变体(例如“给药”化合物)指的是将本发明化合物或其前药引入到需要治疗的动物体系中。当本发明化合物或其前药与一种或多种其它活性药剂(例如二膦酸盐等)组合提供时，“给药”以及其变化分别理解为包括同时或连续给药化合物或其前药以及其它药剂。本发明包括本发明化合物的前药。通常，这种前药为本发明化合物的功能衍生物，其在体内可容易转化为所需化合物。因此在本发明治疗方法中，术语“给药”将包括使用明确公开的化合物，或虽然没有明确公开但在给药到患者后在体内转化为指定化合物的化合物的多种治疗情况。合适的前药衍生物的选择和配制的常规方法已经公开在例如″Design of Prodrugs，″ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中，以其全文引用于此作为参考。这些化合物的代谢物包括在将本发明化合物引入到生物学环境时产生的活性中心。

本发明还包括可用于治疗此处所述疾病的药物组合物，包括在有或没有药学上可接受的载体或稀释剂的情况下给药治疗有效量的本发明化合物。本发明合适的组合物包括含有本发明化合物和药学上可接受的载体的水溶液，合适的载体例如pH例如7.4的盐水。所述溶液可通过局部弹丸注射引入到患者血液。

当本发明化合物给药到受试的人时，处方医师通常根据年龄、体重、各个患者的反应以及患者症状的严重程度确定日剂量。

在示范性应用中，合适量的化合物给药到进行治疗的哺乳动物中。在用于所示作用时，本发明的口服剂量将在约0.01毫克/千克体重/天(毫克/千克/天)到约100毫克/千克/天之间变化，优选0.01-10毫克/千克/天，并且最优选0.1-5.0毫克/千克/分钟。对于口服给药，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性组分的片剂形式提供，根据症状调整给予治疗患者的剂量。药物一般含有约0.01毫克至约500毫克的活性组分，优选约1毫克至约100毫克的活性组分。对于静脉内途径，在连续输液期间，最优选的剂量范围为约0.1至约10毫克/千克/天。有利地，本发明化合物可每天给药一次，或者每日总剂量可分成每日两次、三次或四次。此外，本发明的优选化合物可以通过局部使用适合的鼻内赋形剂以鼻内形式给药，或者使用本领域普通技术人员公知的透皮贴剂形式通过透皮途径给药。为以透皮释放体系形式给药，整个给药方案中应连续给药，而非间歇给药。

本发明化合物可以与其它可用于治疗雌激素-介导的疾病的药剂组合使用。这种组合的各个组分可在治疗期间的不同时期分别给药，或者以分离或单一组合形式同时给药。本发明因此将理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，并应相应地解释术语“给药”。应当清楚，本发明化合物与其它可用于治疗组织蛋白酶-介导的疾病的药剂的组合通常包括与可用于治疗与雌激素功能相关病症的任意药物组合物的任意组合。

本发明范围因此包括与选自下组的第二药剂的组合使用当前主张的化合物：有机二膦酸盐、组织蛋白酶K抑制剂、雌激素、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子ATP酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞合成代谢剂、降血钙素、维生素D、合成维生素D类似物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、芳香化酶抑制剂；以及药学上可接受的盐或其混合物。

本发明这些其它方面将根据此处的教导更加明显。

定义

如本文所用，术语“组合物”意在包括包含特定量特定成分的产品，以及直接或间接地由组合特定量的特定成分所得的任何产品。

此处使用的术语“治疗有效量”指的是研究人员、兽医、内科医生或其它临床医师所追求的在组织、体系、动物或人中产生生物学或医学响应的活性化合物或药剂的量。

此处使用的术语疾病的“治疗”包括：疾病的预防，即使在可能暴露于或易感染某种疾病却没有经历或显示疾病的症状的哺乳动物中使疾病的临床症状不再发展；疾病的抑制，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展；疾病的减轻，即使疾病或其临床症状退化。

此处使用的术语“骨再吸收”是指破骨细胞降解骨的过程。

术语“烷基”是指通过从直链或支链的无环饱和烃上概念性地去除一个氢原子得到的取代性一价基团(即-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-C(CH)₃等)。

术语“烯基”是指通过从直链或支链无环不饱和烃上概念性地去除一个氢原子得到的取代性一价基团(即-CH＝CH₂、-CH＝CHCH₃、-C＝C(CH₃)₂、-CH₂CH＝CH₂等)。

术语“炔基”是指通过从包含至少一个叁键的直链或支链无环不饱和烃上概念性地去除一个氢原子得到的取代性一价基团(即-CH≡CH、-C≡CCH₃、-C≡CCH(CH₃)₂、-CH₂C≡CH等)。

术语“酰基”是指通过在如上所述“烷基”上用羰基取代两个氢原子得到的取代性一价基团(即-COH、-COCH₃、-COCH₂CH₃、-COCH₂CH₂CH₃、-COCH(CH₃)₂、-COCH₂CH₂CH₂CH₃、-COCH₂CH(CH₃)₂、-COC(CH₃)₃等)。

术语“卤素”包括碘、溴、氯和氟。

术语“取代的”应认为包括被所称的取代基取代多次。当公开或要求保护多个取代基部分时，取代的化合物可独立地被一个或多个所公开的或要求保护的取代基部分单次或多次地取代。关于独立地取代，是指(两个或多个)取代基可以相同或不同。

本发明还包括式I或式II化合物的保护衍生物。例如，当式I或式II化合物含有例如羟基或羰基的基团时，这些基团可被合适的保护基保护。合适的保护基的综合列表可发现于T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981中，以其全文引用于此作为参考。式I或式II化合物的保护衍生物可通过本领域已知的方法制备。

本发明化合物可具有对称中心、手性轴和手性面(例如公开在E.L.Eliel and S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，JohnWiley & Sons，New York，1994，pages 1119-1190)，并作为消旋体、外消旋混合物以及作为单个非对映体存在，所有可能的异构体及其混合物，包括光学异构体都在本发明范围之内。并且此处公开的化合物可作为互变异构体存在，并且即便是仅仅描述了一种互变结构，所有互变异构形式意图包括在本发明范围之内。例如所有主张的以下化合物A将被理解为包括互变结构B，反之亦然，以及其混合物。

当任何变量(例如R³、R¹⁷、R¹⁹等)在任何组分中存在多于一次时，其定义在各个情况下分别独立。也仅仅在这些组合产生稳定化合物时，取代基和变量的组合才被允许。从取代基引入环系内部的直线表示指出的键可以连接到任意一个可取代环碳原子。如果环系为多环结构，其仅仅意图连接到最接近环的任意一个合适的碳原子上。

应当理解的是，本领域技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代模式以提供化学性质稳定的化合物，并且可通过本领域公知技术以及如下所述的方法由易于得到的原料容易地合成。如果取代基本身用一个以上基团取代，应当理解的是，只要结构稳定，多个取代基可在相同的碳原子或不同碳原子上。术语“任选被一个或多个取代基取代”应当等价于术语“任选被至少一个取代基取代”，并且在这种情况下优选实施方案将具有0-3个取代基。

在选择本发明化合物时，本领域技术人员将会认识到：选择各种取代基，即R³、R¹⁷、R¹⁹、R²⁰和R²¹，以符合化学结构连接的公知原理。

本发明典型化合物通常对α和/或β雌激素受体显示出亚微摩尔亲和力，并优选激动β雌激素受体。本发明化合物因此可用于治疗患有与雌激素功能相关的疾病的哺乳动物。

本发明化合物可以消旋形式或单一对映体形式得到。为方便起见，部分结构以单一对映体图解表示，然而除非另有说明，将意图包括所有消旋和对映纯体形式。在表明顺式和反式立体异构的本发明化合物中，除非另有说明，应当指出的是立体结构应被认为是相对的。例如(+)和(-)标记应当视为表示标明化合物具有所示绝对立体结构。

消旋混合物可通过多种常用方法分离成单一对映体。这些方法包括但不限于手性色谱、使用手性助剂衍生然后通过色谱或结晶分离、以及非对映盐的分级结晶。还可使用去消旋方法，例如前手性中间体离子的对映质子化等等。

本发明化合物还可与用于治疗雌激素介导的疾病的其它药剂组合使用。这种组合的各个组分可在治疗期间的不同时期分别给药，或者以分离或单一组合形式同时给药。本发明因此将理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，并应相应地解释术语“给药”。应当清楚，本发明化合物与其它可用于治疗雌激素-介导的疾病的药剂的组合通常包括与可用于治疗与雌激素功能相关病症的任意药物组合物的任意组合。

使用本发明化合物的剂量方案根据多种因素进行选择，这些因素包括患者的种类、种族、年龄、体重、性别和医学情况；所治疗的适应症的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功；以及使用的具体化合物或其盐。普通专业医师、兽医或临床医师可方便地确定和开处方给出预防、治疗或抑制适应症发展的有效量的药物。

在本发明方法中，此处详述的化合物可形成活性组分，并通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(此处共同相当于“载体”材料)混合给药，这些药物稀释剂、赋形剂或载体根据预期给药形式和常规药物实践合适的选择，给药形式例如口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等等。

本发明化合物药学上可接受的盐包括本发明化合物与无机或有机酸形成的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括源自例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸的那些，以及源自例如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酸基-安息香酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟乙酸等的有机酸的那些。上述药学上可接受的盐和其它典型药学上可接受的盐的制备更加完全公开在：Berg等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Phann.Sci.，1977：66：1-19中，并入此处作为参考。本发明化合物药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的本发明化合物合成。碱性化合物的盐通常通过离子交换色谱法制备，或通过将游离碱与化学计量或过量所需成盐无机或有机酸在适当的溶剂或多种溶剂的组合中反应制备。类似地，酸性化合物的盐通过与合适的无机或有机碱反应形成。

本发明化合物可根据以下常规方案使用指定材料制备，并且进一步通过以下特定实施例说明。然而，实施例中说明的化合物不应理解为形成本发明考虑的唯一种类。本领域专业技术人员将十分清楚，可使用改变了条件和方法的下列制备步骤来制备这些化合物。除非另有指示，所有的温度均是摄氏度。

虽然本发明化合物可通过全合成制备，通常更加实际的是修饰市场上可买到的甾体。虽然还可以使用其它市场上可买到的甾体，脱氢异雄甾酮和雄烯二醇为尤为便利的起始材料。

在C-19的官能化可通过本领域技术人员公知的多种方法进行。在以下方案中说明的一种便利方法使用雄烯二醇的5，6-烯烃作为手段以在C-19氧化。首先通过本领域技术人员公知的标准方法使用醋酸盐、甲硅烷基醚、THP醚或其它合适的保护基保护雄烯二醇的C-3和C-17羟基。有时需要分别保护这些羟基，以使得其中一个或另一个可以选择性暴露于进一步衍生化。这可通过选择性去保护二保护的中间体或选择性单保护未保护的二醇实现。通过在例如高氯酸等酸溶液的存在下使用例如N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亚胺等的溴源处理保护的二醇中间体，可以完成5，6-烯烃的官能化。反应产物在甾核的C-6具有轴向羟基，其作为C-19甲基氧化的手段。一种可以使用的方法为在例如环己烷的烃溶剂中光分解醇、碘代苯二醋酸酯和碘的混合物。用活化锌份还原所得环醚使5，6-双键再生并产生19-羟基甾类。通过本领域技术人员公知的多种方法，19-羟基甾类可被氧化成关键醛中间体A。实现这种转化的一种有效方法包括醇与四丙基过钌酸铵(TPAP)和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)在例如二氯甲烷或氯仿等的有机溶剂中在分子筛的存在下反应。该醛可作为例如Wittig、Peterson或Tebbe反应的本领域技术人员熟知的多种烯化反应的作用物，由此可提供关键中间体B，其可转化为如以下方案中所述的最终产物。B的选择性脱保护得到中间体C，其可用于在C-3引入取代基。

方案1

如以下方案所示，通过醛中间体A与例如格氏试剂或烷基锂试剂的碳亲核试剂的反应，可以在C-19(R¹⁹)引入碳取代基。随后使用一种或多种可得到的本领域技术人员熟知的氧化剂氧化所得的仲醇，得到酮中间体D。如上所述的酮D的烯化作用得到C-19取代的中间体E。

方案2

C-3(R³)的碳取代基可根据如下方案所述引入。使用本领域技术人员熟知的多种可得到的氧化剂中的一种氧化关键中间体E(当R¹⁹＝H时，相应于中间体C)上3-羟基，得到酮中间体F。奥盆诺尔(oppenauer)氧化作用对于这种变换特别有用。随后在-78℃至室温的温度在例如四氢呋喃(THF)、醚等的合适的溶剂中将中间体F与例如格氏试剂、烷基锂或其它有机金属试剂的碳亲核试剂(R³M)反应，在C-3引入碳取代基。最初形成的加合物G有时自然脱水以形成3，5-二烯中间体H。在其它情况下，需要在例如乙醇、四氢呋喃等的合适的溶剂中在室温至回流的温度下使用例如盐酸、甲苯磺酸、三氟乙酸等的酸处理加合物G以完全转化为中间体H。在某些情况下已经注意到，脱水可在甾环外进行以得到3-亚烷基-4-烯；在这种情况下，酸处理使外双键异构成更加稳定的3，5-二烯体系。需要指出的是，如果需要的话，3-亚甲基-4-烯类似物可通过例如Wittig、Peterson或Tebbe反应的本领域技术人员熟知的多种烯化反应的一种来烯化酮中间体F而制备。这种3-亚甲基-4-烯类似物可通过小心脱保护转化为最终产物。使用除去保护基P的合适的条件脱保护中间体H得到如以下方案所示的最终产物。

方案3

如以下方案所示，通过进一步反应前面方案中的产物(I)，可以在C-17(R¹⁷)引入碳取代基。使用本领域技术人员熟知的多种可得到的氧化剂中的一种氧化C-17羟基得到酮中间体J。使用例如格氏剂或烷基锂试剂的合适的碳亲核试剂(R¹⁷M)还原C-17酮得到C-17取代的类似物K。

方案4

实施例

实施例1

3β，17β-雄甾-5-烯二醇二醋酸酯

步骤1：3β，17β-雄甾-5-烯二醇

将硼氢化钠(3.28克，0.0867摩尔)以四等份(间隔约2分钟)加入到脱氢异雄甾醇(25.0克，0.0867摩尔)在甲醇(870毫升)的冷(0℃)溶液中。除去冷水浴并将浑浊白色混合物在室温下搅拌90分钟。在滴加2N盐酸(173毫升，0.346摩尔)的同时在冰浴中冷却反应混合物。所得混合物在真空浓缩以得到白色湿固体。加入水(500毫升)并将混合物超声处理并过滤。收集的固体用水(100毫升)洗并在真空干燥器中干燥整夜，以白色固体得到标题化合物。

步骤2：3β，17β-雄甾-5-烯二醇二醋酸酯

将乙酸酐(19.5毫升，0.2摩尔)加入到3β，17β-雄甾-5-烯二醇(15.0克，0.05165摩尔)在吡啶(200毫升)的溶液(注意：加入导致轻微放热)中，然后加入4-二甲氨基吡啶(0.63克，0.00516摩尔)。所得黄色溶液在室温下搅拌5.5小时然后在真空下除去大部分溶剂。剩余黄白色淤浆在乙酸乙酯(450毫升)和1N盐酸(450毫升)之间分配。有机层用5％碳酸氢钠水溶液(200毫升)洗涤然后通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，以得到灰白色固体。粗制品从己烷(500毫升)中重结晶，以白色结晶固体得到标题化合物。浓缩重结晶的母液得到灰白色固体，其可重结晶以第二次得到产物。

实施例2

19-氧-3β，17β-雄甾-5-烯二醇二醋酸酯

步骤1：5α-溴-6β-羟基-3β，17β-雄烷二醇二醋酸酯

在5℃，将高氯酸(0.79毫升)在水(6.8毫升)中70％的溶液加入到3β，17β-雄甾-5-烯二醇二醋酸酯(4.17克，0.011摩尔)在二氧六环(56毫升)和水(3.4毫升)的溶液中。在20分钟期间内以小部分加入N-溴乙酰胺(2.25克，0.016摩尔)中。所得混合物在5℃搅拌30分钟然后在室温下搅拌30分钟，然后倒入含有0.5毫升1％硫代硫酸钠的水溶液中。然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将悬浮液调节到pH为8，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，以得到白色泡沫。残余物与得自早期批料的0.296克粗产物合并，并由丙酮/己烷重结晶纯化，以白色固体得到含有约20％异构5β，6α副产物的标题化合物。

步骤2：5α-溴-6β，19-环氧-3β，17β-雄烷二醇二醋酸酯

碘代苯二乙酸酯(1.23克，0.0057摩尔)加入到步骤1产物(1.8克，0.0038摩尔)在环己烷(250毫升)的悬浮液中，然后加入碘(0.97克，0.0038摩尔)。将所得混合物用200瓦日光灯照射45分钟(注意：在此期间混合物的温度上升至约80℃)。反应混合物冷却至室温并倒入冰/水中。所得混合物用醚萃取。有机层用2％硫代硫酸钠水溶液和水洗涤并通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。残余物从己烷中重结晶以得到灰白色固体。

步骤3：3β，17β，19-雄甾-5-烯三醇-3，17-二醋酸酯

活化锌粉(11.1克，0.17摩尔，在使用前通过用盐酸水溶液短暂处理随后用水和丙酮洗涤并真空干燥活化)和步骤2产物(1.50克，0.0032摩尔)在四氢呋喃(75毫升)和水(7.5毫升)的混合物在65℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。收集的固体用醚洗涤然后将合并的滤液用水洗涤、通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩以得到浅黄色泡沫。残余物从丙酮/己烷重结晶，以浅黄色固体得到标题化合物。浓缩并重结晶母液，以浅黄色固体得到第二次的不太纯产物。

步骤4：19-氧-3β，17β-雄甾-5-烯二醇二醋酸酯

活化4A分子筛(4.2克)加入到步骤3产物(0.500克，0.00128摩尔)和N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO，2,43克，0.0207摩尔)在二氯甲烷(10毫升)的溶液中。所得混合物在0℃搅拌15分钟然后加入四丙基过钌酸铵(0.030克，0.0000854摩尔)。所得混合物在0℃搅拌90分钟然后用醚稀释并过滤。收集的固体用醚洗涤。合并的滤液顺序地用硫酸钠水溶液和硫酸铜水溶液洗涤，然后通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩以得到白色固体。残余物在用95∶5的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶上通过快速色谱纯化，以浅黄色固体得到标题化合物。

实施例3

3，17-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇

步骤1：19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇

19-氧-3β，17β-雄甾-5-烯二醇二醋酸酯(5.0克，0.0129摩尔)在200毫升10％(w/v)氢氧化钾/甲醇中的溶液在室温下搅拌3小时。真空除去大部分溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取(3×)并将合并的有机层通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，以白色固体得到标题化合物。

步骤2：3，17-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇

步骤1产物(4.19克，0.0138摩尔)、咪唑(5.58克，0.082摩尔)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(10.23克，0.068摩尔)在无水DMF(135毫升)的溶液在室温下搅拌过夜，然后在冰水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水(3×)、碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩以得到白色固体，其从己烷中重结晶以白色固体得到标题化合物。

实施例4

3-氧代-17-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-雄甾-4-烯

步骤1：3，17-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇

将Tebbe试剂(5.3毫升在甲苯中的0.5M溶液，0.0265摩尔)加入到3，17-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇(6.93克，0.013摩尔)在无水THF(87毫升)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用醚(200毫升)稀释，并在加入甲醇除去剩余溶剂的条件下在冰浴中冷却。加入硫酸镁并滤出固体。收集的固体用乙酸乙酯洗涤并将合并的滤液真空浓缩成红色胶。粗产物在用100∶0.5的己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶上通过快速色谱纯化，以白色固体得到标题化合物。

步骤2：17-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-雄甾-5-烯二醇

将氟化四丁胺(29毫升在THF的1M溶液，0.029摩尔)溶液加入到步骤1产物(6.74克，0.0127摩尔)在无水THF(110毫升)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时然后在冰水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水(4×)和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后通过硫酸镁干燥、过滤，并真空浓缩以得到黄褐色固体。粗产物用4∶1己烷∶乙酸乙酯至1∶1己烷∶乙酸乙酯，在硅胶上通过快速色谱梯度洗脱纯化，以白色固体得到标题化合物。

步骤3：3-氧-17-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-雄甾-4-烯二醇

步骤2产物(3.73克，0.009摩尔)和1-甲基-4-哌啶酮(17毫升，0.138摩尔)在甲苯(460毫升)中的溶液在回流下在迪安-斯达克榻分水器中加热，直到在分水器中收集到70毫升馏出物。弃去馏出物并将反应混合物冷却至室温。然后加入异丙氧基铝(3.39克，0.0166摩尔)并将反应混合物再次在迪安-斯达克榻分水器中加热。回流3小时后将反应混合物冷却至室温，倒入冰/0.3N盐酸溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水(3×)和稀碳酸氢钠水溶液洗涤、通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩以得到黄色固体。粗产物在用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶上通过快速色谱纯化，以白色固体得到标题化合物。

实施例5

3-甲基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基-雄甾-3，5-二烯

步骤1：3-甲基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基雄甾-3，5-二烯

将碘化甲基镁(0.10毫升3M醚溶液，0.0003摩尔)加入到3-氧代-17-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-雄甾-4-烯二醇(0.015克，0.000036摩尔)在四氢呋喃(0.2毫升)的冷(0℃)溶液中。所得混合物在0℃搅拌4小时然后通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(3×)萃取并将合并的萃取物通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到黄色固体。粗产物在用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶上通过快速色谱纯化，以白色固体得到标题化合物。

步骤2：3-甲基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基雄甾-3，5-二烯

将氟化四丁胺(0.1毫升在THF的1M溶液，0.0001摩尔)溶液加入到步骤1产物(0.010克，0.0000232摩尔)在无水THF(0.1毫升)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水(4×)和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后通过硫酸镁干燥、过滤，并真空浓缩以得到黄褐色固体。粗产物在用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶上通过快速色谱纯化，以白色固体得到标题化合物。

选定¹H NMR数据(600mHz，CDCl₃，δ)：5.75(dd，J＝17，10Hz，1H，H19)，5.73(br s，1H，H4)，5.49(t，J＝3Hz，1H，H6)，5.18(dd，J＝10，2Hz，1H，H20)，4.84(dd，J＝17，2Hz，1H，H20)，3.63(t，J＝9Hz，1H，H17)，1.67(s，3H，H21)，0.69(s，3H，H18)。

LC-MS：m/e 281(M⁺-OH)。

实施例6

3-乙基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基雄甾-3，5-二烯

步骤1：3-亚乙基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基羟基雄甾-4-烯

将溴化乙基镁(1.0毫升1M醚溶液，0.001摩尔)加入到3-氧代-17-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-雄甾-4-烯二醇(0.050克，0.00012摩尔)在四氢呋喃(5毫升)的冷(0℃)溶液中。所得混合物在0℃搅拌4小时然后通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(3×)萃取并将合并的萃取物通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到透明薄膜。NMR分析表明：在这种情况下由初始形成的醇没有发生自然脱水。将粗产物溶于THF(10毫升)并用饱和氯化铵水溶液处理过夜。再次进行如上所述处理以得到黄褐色薄膜。NMR分析表明：在这种情况下由初始形成的醇仍然没有发生自然脱水。将粗产物再次溶于THF(5毫升)然后加入甲苯磺酸吡啶盐(0.100克，0.0004摩尔)。所得混合物在室温下搅拌整夜然后回流7小时，并如上处理以得到黄褐色薄膜。粗产物在用1己烷洗脱的硅胶上通过快速色谱纯化，以白色固体得到标题化合物(NMR分析表明为烯烃异构体的混合物)。

步骤2：3-亚乙基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基雄甾-4-烯

将氟化四丁胺(0.6毫升在THF的1M溶液，0.0006摩尔)溶液加入到步骤1产物(0.048克，0.00011摩尔)在无水THF(0.5毫升)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5天。TLC分析表明没有发生反应。然后加入吡啶-氟化氢脱保护试剂(1毫升试剂混合物，通过将25克氟化氢-吡啶络合物与12.5毫升吡啶和27.5毫升THF混合得到)。将反应混合物在室温下搅拌过夜(TLC分析表明完全反应)然后用乙酸乙酯稀释并先后用水(2×)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩以得到透明薄膜。粗产物在用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱的硅胶上通过快速色谱纯化，并从己烷中重结晶以白色固体得到标题化合物(NMR分析表明为烯烃异构体的混合物)。

步骤3：3-乙基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基雄甾-3，5-二烯

将步骤2产物(0.028克，0.00009摩尔)的乙醇(8毫升)溶液和浓盐酸(0.23毫升)在回流下加热2.5小时然后冷却至室温并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释并先后用水(2×)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩以得到黄褐色薄膜。粗产物在用9∶1己烷∶丙酮洗脱的硅胶上通过快速色谱纯化，以浅黄色蜡状固体得到标题化合物。

选择性¹H NMR数据(500mHz，CDCl₃，δ)：5.74(dd，J＝17，10Hz，1H，H19)，5.73(br s，1H，H4)，5.52(t，J＝4Hz，1H，H6)，5.17(dd，J＝10，2Hz，1H，H20)，4.84(dd，J＝17，2Hz，1H，H20)，3.64(t，J＝9Hz，1H，H17)，0.98(t，J＝7Hz，3H，H22)，0.70(s，3H，H18)。

LC-MS：m/e 295(M⁺-OH)。

实施例7

3-亚甲基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基雄甾-4-烯

步骤1：3-亚甲基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基雄甾-4-烯

将吡啶-氟化氢脱保护试剂(1毫升试剂混合物，通过将25克氟化氢-吡啶络合物与12.5毫升吡啶和27.5毫升THF混合得到)加入到3-氧代-17-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-雄甾-4-烯二醇(0.163克，0.00039摩尔)在四氢呋喃(1毫升)的冷(0℃)溶液中。所得混合物在室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯稀释并先后用水(2×)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩以得到白色固体。粗产物在用4∶1己烷∶丙酮洗脱的硅胶上通过快速色谱纯化，以白色固体得到标题化合物。

步骤2：3-亚甲基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基雄甾-4-烯

将正丁基锂(0.6毫升1.7M己烷溶液，0.001摩尔)溶液加入到溴代甲基三苯基膦(0.367克，0.001摩尔)在无水THF中的冷(0℃)悬浮液中，并将所得混合物在0℃搅拌45分钟。以固体形式加入步骤1产物(0.050克，0.167摩尔)并将所得混合物在室温下搅拌整夜。反应通过加入pH为7的磷酸盐缓冲液淬灭并将所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤并通过硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩成琥珀色胶。粗产物在用9∶1己烷∶丙酮洗脱的硅胶上通过快速色谱纯化，并从己烷中重结晶，以白色固体得到标题化合物。

选择的¹H NMR数据(600mHz，CDCl₃，δ)：6.02(br s，1H，H4)，5.92(dd，J＝17，11Hz，1H，H19)，5.22(dd，J＝11，2Hz，1H，H20)，4.93(dd，J＝17，2Hz，1H，H20)，4.71(br s，1H，H21)，4.64(br s，1H，H21)，3.63(t，J＝9Hz，1H，H17)，0.75(s，3H，H18)。

LC-MS：m/e 281(M⁺-OH)。

雌激素受体结合测定

将雌激素受体配体结合测定设计为使用氚代雌二醇和重组表达的雌激素受体的闪烁亲近测定法。在bacculoviral表达系统中制备全长的重组人ER-α和ER-β蛋白。ER-α或ER-β提取物用含6mMα-一硫代甘油(monothiolglycerol)的磷酸缓冲盐水以1∶400稀释。将每份200μL的稀释的受体制品加到96孔Flashplate的每个孔中。将培养板用SaranWrap覆盖并在4℃下保温过夜。

第二天早晨，将每份20μl含10％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水加到96孔培养板的每个孔中，使之在4℃保温2小时。然后，培养板用200μl缓冲液洗涤，该缓冲液中含20mM Tris(pH7.2)、1mMEDTA、10％甘油、50mM KCl和6mMα-一硫代甘油。为在这些受体包被的培养板中进行测定，往96孔培养板的每个孔中加入178μl的同样的缓冲液。然后往培养板的每个孔中加入20μl 10nM 3H-雌二醇溶液。

在0.01nM至1000nM浓度范围内评价测试化合物。以测试所需终浓度的100倍用100％DMSO制备试验化合物的储备溶液。96孔培养板的测试孔中的DMSO的量应不超过1％。最终加到测定培养板中的是2μl等份的用100％DMSO补足的测试化合物。密封培养板并使其在室温下平衡3小时。在为计数96孔培养板安装的闪烁扫描计数器中对培养板计数。

实施例1-3化合物在IC₅₀＝75至大于10000纳米的范围内对雌激素受体α-亚型显示结合亲合力，并且在IC₅₀＝5-250纳米的范围内对雌激素受体β-亚型显示结合亲合力。

药物组合物

作为本发明的具体实施方案，将25mg实施例1化合物与粉碎得足够细的乳糖一起配制，得到总量为580-590mg的混合物，将其填充到0号硬明胶胶囊中。

Claims

1.下式化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体：

R¹⁷为氢、C(1-5)烷基、C(2-5)烯基、C(2-5)炔基；

R¹⁹为氢、卤素、C(1-3)烷基、C(1-3)酰基或氰基；

R²⁰为氢、卤素、C(1-3)烷基、C(1-3)酰基或氰基；

R²¹为氢、卤素、C(1-3)烷基、C(1-3)酰基或氰基。

2.式I或II的权利要求1的化合物：

3.权利要求2的化合物，其中

R³为氢、卤素、CH₂OH或甲基；

R¹⁷为氢、甲基、乙烯基或乙炔基；

R¹⁹为氢；

R²⁰为氢；并且

R²¹为氢、卤素或甲基。

4.权利要求1的化合物，其为

3-甲基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基-雄甾-3，5-二烯；

3-乙基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基-雄甾-3，5-二烯；

3-亚甲基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基-雄甾-4-烯；

3-羟甲基-19-去甲-10β-乙烯基-17β-羟基-雄甾-3，5-二烯；

或其药学上可接受的盐或其立体异构体。

5.权利要求1化合物用于制备治疗以下疾病的药物的用途：骨损失、骨折、骨质疏松、转移性骨疾病、佩吉特氏疾病、牙周病、软骨变性、子宫内膜异位、子宫纤维性疾病、热潮红、心血管疾病、认知功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男子乳腺发育、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、抑郁、经前抑郁、产后抑郁、经前期综合症、狂躁抑郁、焦虑、痴呆、强迫症、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、易怒、冲动、愤怒管理、多发性硬化和帕金森氏病、炎症、炎症性肠病、性功能失调、高血压、视网膜变性或雌激素依赖型癌症。

6.权利要求5的方法，其中所述疾病为热潮红。

7.权利要求5的方法，其中另外包括选自下组的其它药剂：有机二膦酸酯；组织蛋白酶K抑制剂、雌激素、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子ATP酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞合成代谢剂、降血钙素、维生素D、合成维生素D类似物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、芳香化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐或其混合物。

8.权利要求7的方法，其中药剂为有机二膦酸酯。

9.权利要求8的方法，其中有机二膦酸酯为阿仑膦酸盐。

10.包括权利要求1化合物和选自下组的其它药剂的药物组合物：有机二膦酸酯；组织蛋白酶K抑制剂、雌激素、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子ATP酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞合成代谢剂、降血钙素、维生素D、合成维生素D类似物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、芳香化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐或其混合物。