CN1966500B - 一类喹喔啉类衍生物、制法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类喹喔啉衍生物、及它的制备和用途，该类化合物经生物活性测试，证明它具有JSP-1抑制作用。JSP-1通过活化JNK的上游激酶MKK4和/或MKK7来实现对JNK的活化。JNK途径的异常与许多疾病的病理过程相关，如在炎症性疾病、神经退行性疾病、代谢疾病以及癌症中都发现JNK活性的异常增加，对JNK途径抑制调节可能预防或治疗相关疾病。
Description
技术领域
本发明涉及使用可用作JSP-1蛋白磷酸酯酶抑制剂的喹喔啉类化合物抑制JNK途径，从而调节和治疗与JNK通路相关的疾病如炎症性疾病、神经退行性疾病、代谢疾病以及癌症等。
背景技术
随着分子生物学和分子药理学等相关学科的不断发展，越来越多在生命活动中起着重要作用的生物大分子如酶、受体和离子通道等相继被发现。以在生物体内起关键作用的酶作为药物作用靶点进行新药设计已经成为新药研究开发的发展趋势。JSP-1是一个新的蛋白磷酸酯酶，有三个研究小组相继分别进行了报道。2001年美国Cold Spring Harbor实验室的Shen等(Shen Y.，Luche R.，Wei B.，et al.Activation of the Jnk signaling pathway by a dual-specificityphosphatase，JSP-1.Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A，2001，98(24)：13613-13618)首先报道了该蛋白磷酸酯酶，因其可以激活一种称之为JNK(c-JunN-terminal Kinese)的促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，命名为JSP-1(JNK stimulatory phosphatase-1)；2002年美国Baylor医学院的Belmont等(Chen A.J.，Zhou G.S.，Juan T.，et al.The dualspecificity JKAP specifically activates the c-Jun N-terminal kinase pathway.J.Biol.Chem.2002，277(39)：36592-36601)报道该蛋白磷酸酯酶亦因与JNK途径相关，称之为JKAP(JNKpathway-associated phosphatase)；与此同时，美国加州Burnham研究所的Mustelin等(AlonsoA.，Merlo J.J.，Na S.，et al.Inhibition of T Cell Antigen Receptor Signaling by VHR-relatedMKPX(VHX)，a New Dual Specificity Phosphatase Related to VH1 Related(VHR).J.Biol.Chem.2002，277(7)：5524-5528)在报道其对该蛋白磷酸酯酶的发现时，依据碱基序列类似性将其命名为VHX(VHR-related MKPX)。JSP-1由184个氨基酸所组成，在人类多种组织中都有表达，在胸腺中最多。JSP-1具有DSPs的特征：可以水解pSer/pThr和pTyr残基；在87-94位具有保守序列HCX2GX2R。PDB数据库将于2005年10月份公布JSP-1的晶体结构，研究表明JSP-1过度表达对JNK(c-JunNH2terminal kinases)信号转导通路显示出选择性活化作用，JSP-1通过活化JNK的上游激酶MKK4和/或MKK7来实现对JNK的活化。而JNK途径是促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信号转导途径之一，是哺乳动物细胞中重要的信号途径，它参与细胞生长、分裂和凋亡各个阶段的生理活动，调节着一系列复杂的生物功能。JNK途径的异常与许多疾病的病理过程相关，如在炎症性疾病、神经退行性疾病、代谢疾病以及癌症中都发现JNK活性的异常增加，对JNK途径抑制调节可能预防或治疗相关疾病。Cutshall研究小组报道了一类噻唑酮类JSP-1抑制剂(Cutshall，N.S.，O’Day C.，Prezhdo M.Rhodanine derivatives as inhibitors of JSP-1.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15(14)：3374-3379)。研究和发现活性较强、作用专一的JSP-1抑制剂，既可以作为深入研究JSP-1及JNK途径生物学功能的分子探针，又可以探讨JSP-1成为相关疾病的潜在药物靶点的可能性，对于开展创新药物研究具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类喹喔啉类衍生物。
本发明的另一目的是提供该类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的是提供该类衍生物的用途。
本发明设计合成了有如下通式的喹喔啉类衍生物：
其中R为H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、硫氰基；
R1、R2相同或不同，为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、C3-C8的环烷基、苄基，或者如苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基等含有0～4个相同或不同杂原子的五员或六员芳基及取代芳基、卤素；
X为：-NHCOY、-NHCSY、-OCOY、-NHC＝NHY、-CH2COY、-COY、-NHSO2Y、-N(H)Y；
Y为：
NR3R4、OR3R4、R3R4；
R3、R4可相同或不同，为H、C1-C9烷基、C3-C8环烷基、苄基，或者如苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基等含有0-4个相同或不同杂原子的五员或六员芳基及取代芳基等、或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成氮杂杂环基、或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成氨基酸；
本发明的喹喔啉类衍生物可通过以下方法制备得到：
反应式1
该反应式给出了喹喔啉脲类衍生物合成的一般方法。其中化合物1可商品化购得或由芳香醛通过安息香缩合再氧化制得。化合物1与化合物2在极性溶剂中反应得到化合物3。这里所用的极性溶剂有非质子性溶剂如四氢呋喃(THF)、N，N-二甲酰胺(DMF)等，以及质子性溶剂如乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、正丙醇(n-PrOH)、正丁醇(n-BuOH)、异丙醇(i-PrOH)等，一般为甲醇及乙醇。反应条件一般在溶剂的回流温度。化合物3还原可以得到化合物4。一般所用的还原剂有铁粉(Fe)、锌粉(Zn)、锡(Sn)、氯化亚锡(SnCl2)以及含硫的还原剂等。催化氢化方法中的催化剂有钯(Pd)、铂(Pt)以及Ranny镍(Ranny Ni)等。所得到的化合物4在二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等惰性溶剂中用光气或三聚光气处理得到异氰酸酯5。然后化合物5与胺缩合得到脲。反应条件一般在0～100℃之间进行，通常在室温条件下进行。所得的产物经柱层析或重结晶等方法提纯可得到纯品。
反应式2
该反应式给出了喹喔啉脲类衍生物合成的另外一种方法。如式所示：化合物6在二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等惰性溶剂中以及三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等有机三级胺的存在下用光气或三聚光气处理得到氯甲酰胺化合物7，该化合物与化合物4在四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、N，N-二甲酰胺等惰性溶剂中以及三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等有机三级胺的存在下进行缩合反应得到脲。反应条件一般在-78～100℃之间进行，通常在0℃条件下进行。所得的产物经柱层析、重结晶等方法纯化。
反应式3
该反应式给出了喹喔啉硫脲类衍生物合成的一般方法。如式所示：化合物4先转化为异硫氰酸酯8，这可通过多种方法得到，比如化合物4在四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等惰性溶剂中以及三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱的存在下，先用二硫化碳(CS2)处理然后再用三氯氧磷、二氯亚砜以及氯甲酸乙酯等酰氯处理得到化合物8；或者硫氰酸盐与苯甲酰氯先形成中间体在与化合物4反应得到异硫氰酸酯8。该异硫氰酸酯8与胺在极性溶剂中缩合得到硫脲。这里所用的极性溶剂有非质子性溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲酰胺等，以及质子性溶剂如乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇等，一般为甲醇以及乙醇。反应条件一般在0～100℃之间进行，通常在室温条件下进行。所得的产物经柱层析、重结晶等方法纯化。
反应式4
该反应式给出了氨基甲酸喹喔啉酯类衍生物合成的一般方法。如式所示：首先胺与N，N′-羰基二咪唑(CDI)反应，得到化合物9，9用碘甲烷活化后得到10。另外化合物11可由3-硝基-4-氨基苯酚还原得到，一般所用的还原剂有铁粉(Fe)、锌粉(Zn)、锡(Sn)、氯化亚锡(SnCl2)以及含硫的还原剂等。催化氢化方法中的催化剂有钯(Pd)、铂(Pt)以及Ranny镍(Ranny Ni)等。化合物11再与1，2-二羰基化合物在极性溶剂中反应得到化合物12。这里所用的极性溶剂有非质子性溶剂如四氢呋喃(THF)、N，N-二甲酰胺(DMF)等，以及质子性溶剂如乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、正丙醇(n-PrOH)、正丁醇(n-BuOH)、异丙醇(i-PrOH)等，一般为甲醇及乙醇。反应条件一般在溶剂的回流温度。化合物12与化合物10缩合得到氨基甲酸喹喔啉酯类衍生物，通常在室温条件下进行。所得的产物经柱层析或重结晶等方法提纯可得到纯品。
反应式5
该反应式给出了喹喔啉脲类衍生物合成的一般方法。如式所示：苯甲酰基异硫氰酸酯13由苯甲酰氯在丙酮中与硫氰酸铵回流制备，异硫氰酸酯13与化合物4在丙酮中反应得到苯甲酰基保护的硫脲14，碱性条件下水解脱去苯甲酰基得到化合物15，再经碘甲烷甲基化得到取代的甲基异硫脲氢碘酸盐16。化合物16与胺在极性溶剂中反应得到胍。这里所用的极性溶剂有非质子性溶剂如四氢呋喃(THF)、N，N-二甲酰胺(DMF)等，以及质子性溶剂如乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、正丙醇(n-PrOH)、正丁醇(n-BuOH)、异丙醇(i-PrOH)等，一般为甲醇及乙醇。反应条件一般在溶剂的回流温度，在这里采用微波辅助的方法。所得的产物经柱层析或重结晶等方法提纯可得到纯品。
反应式6
该反应式给出了喹喔啉酰胺类衍生物合成的一般方法。如式所示：对硝基苯乙腈经还原可得到对氨基苯乙腈17，一般所用的还原剂有铁粉(Fe)、锌粉(Zn)、锡(Sn)、氯化亚锡(SnCl2)以及含硫的还原剂等。催化氢化方法中的催化剂有钯(Pd)、铂(Pt)以及Ranny镍(Ranny Ni)等。对氨基苯乙腈17硝化前先用乙酸酐将氨基保护得到对乙酰氨基苯乙腈18，再用发烟硝酸硝化得到预期的3-硝基-4-乙酰氨基苯乙腈19。水解得到相应的3-硝基-4-氨基苯乙酸20。再经还原得到重要中间体3，4-二氨基苯乙酸21。不经分离纯化直接进行下一步反应，与1，2-二羰基化合物缩合得到化合物22。化合物22与胺在惰性溶剂中在缩合剂及碱的存在下缩合可得到喹喔啉酰胺类衍生物。在此反应中，所用的溶剂一般为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、N，N-二甲酰胺等惰性溶剂；所用的缩合剂有二环己基碳二酰亚胺、二异丙基碳二酰亚胺等碳二酰亚胺类缩合剂，三氯氧磷、二氯亚砜、对甲基苯磺酰氯、草酰氯以及氯甲酸异丁酯等有机无机酰氯；所用的碱一般为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等有机三级胺。反应温度在-78℃-50℃之间。所得的产物经柱层析或重结晶等方法提纯可得到纯品。
反应式7
该反应式给出了喹喔啉甲酰胺类衍生物合成的一般方法。如式所示：1，2-二羰基化合物与邻苯二胺苯甲酸缩合得到化合物23，化合物23与胺在惰性溶剂中在缩合剂及碱的存在下缩合可得到喹喔啉甲酰胺类衍生物。在此反应中，所用的溶剂一般为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、N，N-二甲酰胺等惰性溶剂；所用的缩合剂有二环己基碳二酰亚胺、二异丙基碳二酰亚胺等碳二酰亚胺类缩合剂，三氯氧磷、二氯亚砜、对甲基苯磺酰氯、草酰氯以及氯甲酸异丁酯等有机无机酰氯；所用的碱一般为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等有机三级胺。反应温度在-78℃-50℃之间。所得的产物经柱层析或重结晶等方法提纯可得到纯品。
反应式8
该反应式给出了6-磺酰氨基喹喔啉类衍生物合成的一般方法。如式所示：化合物4与磺酰氯反应可以得到目标化合物。该反应可以在吡啶溶剂中回流进行。所得的产物经柱层析或重结晶等方法提纯可得到纯品。
反应式9
该反应式给出了喹喔啉胺类衍生物合成的一般方法。如式所示：4-氟-2-硝基苯胺经还原可以得到化合物24，一般所用的还原剂有铁粉(Fe)、锌粉(Zn)、锡(Sn)、氯化亚锡(SnCl2)以及含硫的还原剂等。催化氢化方法中的催化剂有钯(Pd)、铂(Pt)以及Ranny镍(Ranny Ni)等。化合物24与1，2-二羰基化合物缩合得到6-氟喹喔啉25。化合物25与胺或含氮杂环在极性溶剂中在碱作用下反应得到6-磺酰氨基喹喔啉类衍生物。这里所用的极性溶剂有非质子性溶剂如四氢呋喃(THF)、N，N-二甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等，碱有碳酸钾、氢氧化钠等。
生物活性测定
人源化hJSP-1与融合形式的GST-JSP-1有相似的酶学特性。应用大肠杆菌表达系统表达细胞分裂周期磷酸酯酶JSP-1催化结构域，以GST融合蛋白形式存在于上清，细胞裂解后经GSH-亲和柱纯化，获得重组人源GST-JSP1融合蛋白。利用该酶进行JSP-1小分子抑制剂的高通量筛选。
采用荧光底物OMFP，观察不同化合物对重组酶活性的抑制。OMFP水解底物OMF在被485nm激发光激发后可发射出波长为535nm的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。初筛选用体系为30nM GST-JSP1(酶储存液和稀释液均为50mM Tris，1mM DTT，1mM EDTA，pH8.0)，10μM OMFP，20μg/mL化合物，测活溶液为50mM Bis·Tris，1mM DTT，1mM EDTA，pH6.0。在Ex435，Em535波长下，测定酶反应动态曲线，根据活性改变程度，计算出化合物抑制率，挑选抑制率大于50％的化合物进行IC50测定。根据初筛抑制率选取化合物7个浓度，测试方法同初筛，以在不同浓度的化合物作用下得出的酶活性值计算出IC50。
生物活性测试结果
喹喔啉脲类JSP-1小分子抑制剂
Table5-1 喹喔啉脲类JSP-1小分子抑制剂活性测试数据
5.2 氨基甲酸喹喔啉酯类JSP-1小分子抑制剂
Table5-2 氨基甲酸喹喔啉酯类JSP-1小分子抑制剂活性测试数据
5.3 喹喔啉胍类JSP-1小分子抑制剂
Table5-3 喹喔啉胍类JSP-1小分子抑制剂活性测试数据
5.4 喹喔啉乙酰胺类JSP-1小分子抑制剂
Table5-4 喹喔啉乙酰胺类JSP-1小分子抑制剂活性测试数据
5.5 6-酰氨基喹喔啉类JSP-1小分子抑制剂
Table5-5 6-酰氨基喹喔啉类JSP-1小分子抑制剂活性测试数据
5.6 喹喔啉甲酰胺类JSP-1小分子抑制剂
Table5-6 喹喔啉甲酰胺类JSP-1小分子抑制剂活性测试数据
5.7 喹喔啉胺及6-含氮杂环喹喔啉类JSP-1小分子抑制剂
Table5-7 喹喔啉胺及6-含氮杂环喹喔啉类JSP-1小分子抑制剂活性测试数据
5.8 6-磺酰氨基喹喔啉类JSP-1小分子抑制剂生物活性及构效关系研究
Table5-8 6-磺酰氨基喹喔啉类JSP-1小分子抑制剂活性测试数据
具体实施方式
实施例1：N-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基}-3-二乙胺酰基哌啶-1-甲酰胺的制备：
1-a：1-叔丁氧羰基哌啶-3-甲酸将20.0g(0.155mol)3-哌啶甲酸加入至6.2g(0.155mol)氢氧化钠的180ml水溶液中，室温下搅拌10min，再加入24.6g(0.232mol)碳酸钠继续搅拌10min，加入120ml二氧六环，置冰水浴中，待温度降至0℃时，向此溶液中滴入41.0g(0.188mmol)叔丁氧酸酐的60ml二氧六环溶液，滴毕，继续搅拌30min，然后在室温下搅拌过夜。加入水使反应生成的固体全部溶解，所得溶液用乙酸乙酯:石油醚(4:1)萃取三次，将水层置冰浴中，加入1N盐酸调pH值至2，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后得到34.3g白色粉末状固体化合物，收率：96.6％，Mp：155-156℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.21(1H，m)，3.85～3.90(1H，m)，3.19(1H，m)，2.82～2.88(1H，m)，2.45～2.50(1H，m)，2.04～2.08(1H，m)，1.60～1.74(2H，m)，1.41～1.49(10H，m)。
1-b：N，N-二乙基-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐8.0g(0.035mol)1-叔丁氧羰基哌啶-3-甲酸溶于120ml新蒸的二氯甲烷中，加入11.0ml(0.105mol)二乙胺，置冰浴中搅拌10min，向此溶液中滴加16.4g(0.037mol)BOP的90ml二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌3h。减压蒸出溶剂，向残留液中加入饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，依次用10％的柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后得到油状物化合物。向此油状物中加入5ml乙酸乙酯，然后将此溶液滴入50ml饱和HCl的乙酸乙酯溶液中，搅拌，出现固体，抽去HCl，抽滤，无水乙醚洗涤，干燥，得到6.3g白色粉末状固体化合物，两步收率：81.8％，Mp：大于250℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.29～3.33(3H，m)，3.17～3.20(4H，m)，2.79～2.91(2H，m)，1.73～1.77(3H，m)，1.51～1.52(1H，m)，1.13(3H，t)，0.99(3H，t)。
1-c：2，3-二呋喃基-6-喹喔啉胺
将20.0g(0.105mol)联呋酰与16.1g(0.105mol)4-硝基邻苯二胺在420ml无水乙醇中加热回流24h。冷却，析出固体，抽滤，用少量乙醇洗涤固体，干燥得到31.1g黄色粉末状固体化合物，收率：96.3％，Mp：169-171℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.86(1H，d，J＝2.8Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.4Hz，
J＝9.2Hz)，8.29(1H，d，J＝9.2Hz)，7.97～7.99(2H，m)，6.89～6.94(2H，m)，6.76～6.78(2H，m)。
1-d：N-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基}-3-二乙胺酰基哌啶-1-甲酰胺
氮气保护下，将170.0mg(0.573mmol)三聚光气加入250ml圆底烧瓶中，再加入15ml新蒸的二氯甲烷，室温下搅拌5min。300.0mg(1.082mmol)2，3-二呋喃基-6-喹喔啉胺溶于80ml新蒸的二氯甲烷中，加入0.2ml(1.145mmol)二异丙基乙胺，搅拌均匀，然后将此溶液缓慢滴入上述溶液中，滴毕，继续在室温下搅拌0.5h，所得到的溶液不经分离直接进行下一步反应。
将0.6ml(3.442mmol)二异丙基乙胺加入到360.0mg(1.633mmol)化合物N，N-二乙基-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐的10ml二氯甲烷溶液中，室温下搅拌10min。将上步所得到的化合物溶液快速倒入此溶液中，继续在室温下搅拌30min。所得到的溶液依次用水洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂得到油状物，柱层析分离得到370.0mg黄色粉末状固体化合物，两步收率：70.2％，Mp：118-121℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.04(1H，m)，8.01(1H，m)，7.97(1H，m)，7.80(1H，brs)，7.60(2H，m)，6.60～6.61(2H，m)，6.55(2H，m)，3.94(1H，m)，3.73(1H，m)，3.34～3.49(7H，m)，2.74～2.78(1H，m)，1.78～1.97(3H，m)，1.24(3H，t)，1.13(3H，t)。
IR(KBr，cm-1)υmax：3430，1618，1569，1527，1475，1230，744。
EIMS m/z：487(M+)，303(100％)。
类似上述方法合成得到以下化合物：
X为-NHCOY；
Y为
注：*这一例数字表示甲酰胺在该脂肪环上的位置
实施例2：N-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基}-癸酰胺的制备：
将60.0mg(0.217mmol)2，3-二呋喃基-6-喹喔啉胺，54.0μl(0.260mmol)癸酰氯，185.0mg(0.648mmol)三乙胺树脂及2ml新蒸的二氯甲烷依次加入10ml带螺口的反应瓶中，置摇床上室温振荡3h，然后加入62.0mg(0.216mmol)氨基树脂，继续振荡1h。滤出树脂，滤液加入400mg固载氨基的碱性硅胶柱中，甲醇洗脱，减压蒸出溶剂得到80.0mg深红色粉末状固体化合物，收率：85.6％，Mp：145-148℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10(1H，d，J＝9.3Hz)，8.03(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.3Hz)，7.63(2H，m)，7.46(1H，brs)，6.64～6.69(2H，m)，6.57～6.59(2H，m)，2.45～2.50(2H，t)，1.80(2H，m)，1.28～1.38(12H，m)，0.90(3H，t)。
IR(KBr，cm-1)υmax：3423，3271，1665，1568，1537，1202，741。
EIMS m/z：431(M+)，277(100％)。
HREI：C26H29N3O3Calculated：431.2209，Found：431.2210。
类似上述方法合成得到以下化合物：
X为-NHCOY；
Y为R3
实施例3：3-二乙胺酰基哌啶-1-甲酸-6-(2，3-二苯基喹喔啉)酯的制备：
3-a：2，3-二苯基喹喔啉酚
氮气保护下，将0.3g10％钯碳加入100ml圆底烧瓶中，依次加入50ml无水乙醇及1.8g(0.012mol)3-硝基-4-氨基苯酚，置换氢气，室温下通氢气反应至完全，溶液变为无色。氮气保护下过滤除去钯碳，无水乙醇洗涤，得到3，4-二氨基苯酚，该化合物极易被氧化，所以不经分离纯化，直接进行下一步反应。向反应瓶中加入1.4g(6.667mmol)苯偶酰，氮气保护下加热回流24h。冷却，减压蒸出溶剂得到油状物，得到1.4g紫色粉末状固体2，3-二苯基-6-喹喔啉酚34，两步收率：38.9％，Mp：251-253℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.51(1H，brs)，8.01(1H，d)，7.43～7.47(5H，m)，7.32～7.38(7H，m)。
IR(KBr，cm-1)υmax：3381，3057，1618，1498，1203，700。
EIMS m/z：298(M+)。
3-b：1-(咪唑-1-羰基)-哌啶-3-甲酰二乙胺盐酸盐
8.0g(0.036mol)化合物N，N-二乙基-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐溶于120ml二氯甲烷中，搅拌下依次加入9.0ml(0.051mol)二异丙基乙胺，5.9g(0.038mol)N，N′-羰基二咪唑，室温下继续搅拌3d。水洗，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出溶剂后，残留物硅胶柱层析分离得到4.4g黄色油状物化合物，两步收率：44.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(1H，m)，7.18(1H，m)，7.06(1H，m)，4.06～4.10(1H，m)，3.96～4.00(1H，m)，3.09～3.38(6H，m)，2.68～2.75(1H，m)，1.79～1.95(3H，m)，1.53～1.61(1H，m)，1.21(3H，t)，1.06(3H，t)。
3-c：1-(N-甲基-咪唑-1-羰基)-哌啶-3-甲酰二乙胺碘盐
3.0g(0.011mol)化合物1-(咪唑-1-羰基)-哌啶-3-甲酰二乙胺盐酸盐溶于10ml乙腈中，加入2.6ml(0.043mol)碘甲烷，室温下搅拌过夜。抽去过量的碘甲烷，减压蒸出溶剂得到4.2g黄色泡沫状固体化合物，收率：91.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.52(1H，s)，8.00(1H，m)，7.82(1H，m)，3.91(3H，s)，3.78(2H，m)，3.28～3.34(4H，m)，3.13～3.18(1H，m)，2.88(1H，m)，2.06(1H，m)，1.95(1H，m)，1.65(3H，m)，1.11(3H，t)，0.99(3H，t)。
ESIMS m/z：293(M+)。
3-d：3-二乙胺酰基哌啶-1-甲酸-6-(2，3-二苯基喹喔啉)酯
将70.0μl DIPEA加入至150.0mg(0.503mmol)2，3-二苯基喹喔啉酚与211.0mg(0.502mmol)1-(N-甲基-咪唑-1-羰基)-哌啶-3-甲酰二乙胺碘盐的10ml乙腈溶液中，室温搅拌过夜。减压蒸出溶剂，加入20ml CH2Cl2，水洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋干溶剂得到黄色油状物。柱层析分离得到155.0mg白色泡沫状固体化合物，收率：60.8％，Mp：88-90℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(1H，d)，7.90～7.93(1H，m)，7.59～7.62(1H，m)，7.51～7.53(4H，m)，7.33～7.41(6H，m)，4.30～4.41(2H，m)，3.34～3.47(5H，m)，3.09～3.10(1H，m)，2.76～2.77(1H，m)，1.87～1.98(3H，m)，1.65(1H，m)，1.25(3H，t)，1.15(3H，t)。
IR(KBr，cm-1)υmax：3435，1722，1635，1425，1225，766。
EIMS m/z：508(M+)，211(100％)。
类似上述方法合成得到以下化合物：
X为-OCOY；
Y为：
*这一例数字表示甲酰胺在该脂肪环上的位置
实施例4：N，N-二乙基-N′-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基}-胍氢碘酸盐的制备：
4-a：1-苯甲酰-3-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基}硫脲
将3.0ml(0.026mol)苯甲酰氯滴至2.3g(0.030mol)硫氰酸胺的30ml丙酮溶液中，加热回流15min，然后将2.0g(0.007mol)化合物6的100ml丙酮溶液快速加入上述溶液中，继续回流40mim，冷却，抽滤，丙酮洗涤，干燥得到2.8g黄色固体化合物，收率：87.5％，Mp：216-218℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(1H，brs)，8.12～8.14(1H，m)，8.02～8.08(4H，m)，7.93～7.95(2H，m)，7.69～7.70(1H，m)，7.57～7.60(2H，m)，6.73～6.77(4H，m)。
EIMS m/z：440(M+)，105(100％)。
4-b：6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基硫脲
将2.8g(0.006mol)化合物1-苯甲酰-3-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基}硫脲加入至100ml事先预热至75℃的10％氢氧化钠溶液中，在80℃～90℃下搅拌20min，冷却，抽滤，将滤液置冰浴中，滴入浓盐酸调pH值至5-6，加入饱和碳酸氢钠使pH值至7-8，抽滤，水洗，干燥得到1.9g黄色固体化合物，收率：90.5％。乙酸乙酯与四氢呋喃混合溶剂重结晶得到1.2g金黄色固体，收率：60％，Mp：209-211℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.17(1H，s)，8.46(1H，s)，8.01(1H，d)，7.85～7.92(3H，m)，7.84(1H，brs)，6.68～6.71(4H，m)。
IR(KBr，cm-1)υmax：3431，3286，3184，1608，1574，1493，1387，756。
ESIMS m/z：695[M*2+Na]+。
4-c：1-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基}-2-甲基异硫脲氢碘酸盐
将1.4ml(0.022ml)碘甲烷加入至5.0g(0.015mol)6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基硫脲的25ml THF溶液中，室温搅拌过夜，抽去过量的碘甲烷，抽滤，四氢呋喃洗涤，干燥，得到4.8g黄色固体化合物，收率：66.7％，Mp：187-190℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20(1H，d，J＝9.2Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91～7.93(2H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，6.73～6.79(4H，m)，2.76(3H，s)。
IR(KBr，cm-1)υmax：3423，3255，3103，1624，1473，1013，748。
ESIMS m/z：351[M+1]+。
4-d：N，N-二乙基-N′-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基}-胍氢碘酸盐
100.0mg(0.209mmol)1-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基}-2-甲基异硫脲氢碘酸盐与0.22ml(2.110mmol)二乙胺的1ml乙醇溶液，在微波中160℃反应10min，减压蒸出溶剂，得到100.0mg黄色粉末状固体化合物，收率：94.8％，Mp：245-247℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.59(1H，brs)，8.14(1H，d)，7.98(2H，brs)，7.89～7.91(2H，m)，7.85(1H，m)，7.71～7.74(1H，m)，6.71～6.75(4H，m)，3.54～3.59(4H，m)，1.24(6H，m)。
IR(KBr，cm-1)υmax：3427，3122，1641，1614，1489，754。
EIMS m/z：375(M+)，72(100％)。
类似上述方法合成得到以下化合物：
X为-NHC＝NHY；
Y为：NR3R4；
实施例5：2-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基}-N-苯基乙酰胺的制备：
5-a：对氨基苯乙腈
将5.2g(0.093mol)还原铁粉加入至8.3g(0.155mol)氯化铵的155ml水溶液中，室温搅拌30min。然后向此溶液中缓慢加入5.0g(0.031mol)对硝基苯乙腈的150mlTHF溶液。加毕，溶液加热回流1h。趁热过滤，用温热的THF洗涤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂后得到油状物，放置后固化得到4.0g黄色固体化合物，收率：97.6％，Mp：32-34℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09～7.11(2H，m)，6.67～6.70(2H，m)，3.73(2H，brs)，3.64(2H，s)。
5-b：对乙酰氨基苯乙腈
将4.0g(0.030mol)对氨基苯乙腈，3.4ml三乙胺及3.4ml(0.036mol)乙酸酐依次加入至50ml二氯甲烷溶液中，室温下搅拌4h。减压蒸出大部分溶剂后将剩余溶液倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗，干燥得到4.4g灰白色粉末状固体化合物，收率：84.6％，Mp：91-93℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54(1H，m)，7.52(1H，m)，7.30(1H，brs)，7.29(2H，m)，3.72(2H，s)，2.19(3H，s)。
5-c：3-硝基-4-乙酰氨基苯乙腈
将5.0g(0.029mol)对乙酰氨基苯乙腈分批加入到预冷至-30℃的15ml发烟硝酸中，加入速度使温度不超过-25℃。加毕，继续搅拌使温度升至0℃，然后将反应液倒入150g碎冰中。析出固体，抽滤，水洗，干燥得到5.1g黄色粉末状固体化合物，收率：80.3％，Mp：111-113℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.34(1H，brs)，8.87(1H，d)，8.22(1H，d)，7.62～7.65(1H，m)，3.82(2H，s)，2.33(3H，s)。
5-d：3-硝基-4-氨基苯乙酸
5.1g(0.023mol)化合物3-硝基-4-乙酰氨基苯乙腈在10ml浓盐酸中回流1h。冷却，将反应液倒入50ml冰水中，用乙酸调pH值至6-7，乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂后得到4.0g黄色粉末状固体化合物，收率：88.9％，Mp：148-150℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.78(1H，m)，7.30～7.32(1H，m)，7.25(1H，brs)，6.90～6.92(1H，m)，3.13(2H，s)。
5-e：3，4-二氨基苯乙酸
氮气保护下，将0.6g10％Pd/C加入250ml圆底烧瓶中，依次加入150ml无水乙醇及3.0g(0.015mol)3-硝基-4-氨基苯乙酸，置换氢气，室温下充氢气至反应完全。氮气保护下过滤除去Pd/C，无水乙醇洗涤，减压蒸出溶剂得到1.5g灰白色固体化合物，收率：60％，Mp：101-103℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.85(1H，m)，7.36(1H，brs)，7.28-7.31(1H，m)，6.95～6.97(1H，m)，3.50(2H，s)。
ESIMS：167[M+1]+。
5-f：6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基苯乙酸
3.0g(0.018mol)化合物3，4-二氨基苯乙酸与3.4g(0.018mol)联呋酰在无水乙醇中加热回流24h。冷却，减压蒸出溶剂得到油状物，加入100ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，减压蒸出溶剂，再加入水，用10％的氢氧化钠溶液调pH值至10，乙酸乙酯萃取三次，水层置冰浴中用2N HCl调pH值至3-4析出固体，抽滤，水洗，干燥得到4.0g黄色固体化合物。收率：69.4％，Mp：177-179℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，d，J＝1.6Hz)，7.91～7.92(2H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz)，6.72～6.73(4H，m)，3.92(2H，s)。
ESIMS m/z：639[2M-H]-。
5-g：2-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基}-N-苯基乙酰胺
在冰浴冷却下将42.0mg(0.344mmol)1-羟基苯并三唑加入到100.0mg(0.313mmol)化合物6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基苯乙酸的50ml二氯甲烷溶液中，然后依次加入66.0mg(0.344mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐，136μl(0.783mmol)二异丙基乙胺及34μl(0.373mmol)苯胺，在冰浴下反应30min，室温搅拌过夜。反应液依次用2N HCl洗涤三次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出大部分溶剂后放置，析出固体，抽滤，干燥得到109.0mg白色粉末状固体化合物D7，收率：87.9％，Mp：178-180℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14～8.17(1H，m)，8.11(1H，m)，7.74～7.78(1H，m)，7.63(2H，m)，7.43～7.46(2H，m)，7.28～7.31(2H，m)，7.20(1H，brs)，7.09～7.12(1H，m)，6.70～6.71(2H，m)，6.57～6.59(2H，m)，3.97(2H，s)。
IR(KBr，cm-1)υmax：3423，3278，3134，1659，1599，1497，1443，748。
EIMS m/z：395(M+)，276(100％)。
类似上述方法合成得到以下化合物：
X为-CH2COY；
Y为：NR3R4；
实施例6：N-苯基-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]}基-甲酰胺的制备：
6-a：6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基甲酸
将4.0g(0.021mol)联呋酰与3.2g(0.021mol)3，4-二氨基苯甲酸在60ml乙醇及60ml冰乙酸混合溶剂中加热回流24h。冷却，抽滤，用少量乙醇洗涤固体，干燥得到4.3g棕红色粉末状固体化合物，收率：67.2％，Mp：243-245℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.58(1H，d)，8.27～8.30(1H，m)，8.17(1H，d)，7.94～7.96(2H，m)，6.83～6.85(1H，m)，6.78～6.79(1H，m)，6.73～6.76(2H，m)。
6-b：N-苯基-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]}基-甲酰胺
实验操作过程同实验5-g，由100.0mg(0.327mmol)6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基甲酸与45.0μl(0.494mmol)苯胺反应，得到102.0mg白色粉末状固体化合物，收率：81.7％，Mp：188-190℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(1H，d)，8.21～8.31(2H，m)，8.06(1H，brs)，7.66～7.71(4H，m)，7.39～7.44(2H，m)，7.17～7.23(1H，m)，6.74～6.81(2H，m)，6.59～6.62(2H，m)。
IR(KBr，cm-1)υmax：3425，3290，，1651，1597，1489，1336，748。
EIMS m/z：381(M+)，289(100％)。
类似上述方法合成得到以下化合物：
X为-COY；
Y为：NR3R4；
实施例7：N-{6-[2，3-二-(2-呋喃基)-喹喔啉]基}-苯磺酰胺的制备：
50.0mg(0.180mmol)2，3-二呋喃基-6-喹喔啉胺与30.0μl(0.234mmol)苯磺酰氯在2ml新蒸的吡啶中加热回流3.5h。冷却，将反应液倒入20ml冰水中，无固体析出，乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，得到67.0mg黄色粉末状固体化合物，收率：89.1％，Mp：102-105℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(1H，d，J＝8.7Hz)，7.88～7.91(2H，m)，7.74(1H，m)，7.59～7.63(3H，m)，7.52～7.55(1H，m)，7.43～7.48(2H，m)，6.65(2H，m)，6.56(2H，m)。
IR(KBr，cm-1)υmax：3425，1618，1570，1489，1159，746。
EIMS m/z：417(M+)，276(100％)。
HREI：C22H15N3O4SCalculated：417.0783，Found：417.0783。
类似上述方法合成得到以下化合物：
X为-NHSO2；
Y为：R3；
实施例9：6-四氢吡咯喹喔啉的制备：
9-a：6-氟喹喔啉
氮气保护下，将0.8g10％Pd/C加入250ml圆底烧瓶中，依次加入120ml无水乙醇及2.0g(0.013mol)2-硝基-4-氟苯胺，置换氢气，在氢气作用下室温反应至完全。氮气保护下过滤除去Pd/C，无水乙醇洗涤，产物易被氧化，所以不经分离纯化，直接进行下一步反应。向反应瓶中加入1.5ml(0.013mol)40％乙二醛水溶液，加热回流24h。冷却，减压蒸出溶剂得到油状物，柱层析分离得到1.0g淡黄色固体化合物。两步收率：52.6％，Mp：30-32℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85～8.87(1H，m)，8.12～8.17(1H，m)，7.74～7.78(1H，m)，7.56～7.63(1H，m)。
EIMS m/z：148(M+，100％)。
9-b：6-四氢吡咯喹喔啉
将50.0mg(0.338mmol)6-氟喹喔啉，57μl(0.681mmol)四氢吡咯，93.0mg(0.674mmol)K2CO3及1ml DMSO置于微波专用反应管中，封口后置于微波反应器中，200℃反应30min，冷却后将反应液倒入30ml冰水中，乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用饱和氯化铵溶液洗涤两次，饱和氯化纳溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后得到油状物，硅胶薄层层析分离，得到62.0mg金黄色固体化合物，收率：92.5％，Mp：68-71℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.62(1H，d，J＝1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.87～7.91(1H，m)，7.22～7.26(1H，m)，6.90～6.91(1H，m)，3.44～3.49(4H，m)，2.07～2.12(4H，m)。
IR(KBr，cm-1)υmax：3036，1616，1510，1252，820。
EIMS m/z：199(M+)，198(100％)。
类似上述方法合成得到以下化合物：
X为-N(H)Y；
Y为：R3R4；
Claims (9)
1.一类具有如下结构通式的喹喔啉类衍生物：
其中R为H；
R1、R2相同或不同，为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、苄基，或者苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基；
X为：-NHCOY；
Y为：
R3、R4相同或不同，为H、C1-C9烷基、C3-C8环烷基、苄基，或者苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成氮杂杂环基；
R5为H。
2.根据权利要求1所述的喹喔啉类衍生物，其特征在于，
R1、R2相同，为
NR3R4为
n＝3。
3.根据权利要求1所述的喹喔啉类衍生物，其特征在于，
R1、R2相同，为
NR3R4为
n＝3。
4.根据权利要求1所述的喹喔啉类衍生物，其特征在于，
R1、R2相同，为CH3O；
NR3R4为
n＝3。
5.一类具有如下结构通式的喹喔啉类衍生物：
其中R为H；
R1、R2相同，为
X为：-NHCOY；
Y为：
NR3R4为
n＝3；
R5为H。
6.一类具有如下结构通式的喹喔啉类衍生物：
其中R为H；
R1、R2相同，为
X为：-NHCOY；
Y为：
NR3R4为
n＝3；
R5为H。
7.一类具有如下结构通式的喹喔啉类衍生物：
其中R为H；
R1、R2相同，为
X为：-NHCOY；
Y为：
NR3R4为
n＝3；
R5为H。
8.如权利要求1所述的一类喹喔啉类衍生物的制备方法，其特征在于，反应式如下：
R1、R2、R3、NR3R4、R5、n的定义如权利要求1所述。
9.权利要求1、5、6或7所述的一类喹喔啉类衍生物在制备预防、治疗因JNK通路异常引起的炎症性疾病、神经退行性疾病、代谢疾病以及癌症的药物中的应用。
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