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CN1960631A - 苯甲酰胺和苯甲酸酯抗hiv化合物 - Google Patents

苯甲酰胺和苯甲酸酯抗hiv化合物 Download PDF

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CN1960631A
CN1960631A CNA200580008611XA CN200580008611A CN1960631A CN 1960631 A CN1960631 A CN 1960631A CN A200580008611X A CNA200580008611X A CN A200580008611XA CN 200580008611 A CN200580008611 A CN 200580008611A CN 1960631 A CN1960631 A CN 1960631A
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cycloalkyl
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human
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CNA200580008611XA
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瓦西利奥斯·帕帕佐普洛斯
珍妮特·格里森
洛朗特·勒卡尼
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Georgetown University
Samaritan Pharmaceuticals Inc
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Georgetown University
Samaritan Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明提供用于预防或治疗哺乳动物例如人的病理状况或症状的治疗方法，其中涉及病原体例如逆转录病毒对哺乳动物细胞的传染性并希望抑制它的传染性，该方法包括向需要此治疗的哺乳动物施用有效量的普鲁卡因、普鲁卡因胺或抑制病原体感染性的其类似物，包括其药物可接受的盐。

Description

苯甲酰胺和苯甲酸酯抗HIV化合物
                          技术背景
在2003年，全球HIV/AIDS的蔓延夺走超过三百万人的生命，估计有五百万人感染了人免疫缺陷病毒(HIV)-导致在全世界有四千万病毒携带者。尽管在开发抗病毒疗法方面有所进展，但没有一种对AIDS完全有效的疗法。目前针对AIDS的治疗策略包括蛋白酶抑制剂、核苷类似物逆转录酶抑制剂、非核苷类似物逆转录酶抑制剂、融合抑制剂以及高毒性的羟基脲(Yarchoan R et al.(1986)Lancet 1(8481)：575-580；Richards AD et al.(1989)FEBS Lett 247(1)：113-117；Gao WY et al.(1995)Proc Natl Acad Sci USA 92(18)：8333-8337；De Clercq E(1999)Farmaco 54(1-2)：26-45；Williams IG(2003)Int J Clin Pract57(10)：890-897)。不幸的是，由于病毒基因型突变而出现的抗性(Cavert W and Balfour HH(2003)Clin Lab Med 23(4)：915-928；Gallant JE et al.(2003)Antivir Ther 8(6)，489-506；Olson WC and MaddonPJ(2003)Curr Drug Targets Infect Disord3(4)：283-294)和严重的副作用强烈限制了治疗功效。
目前，需要有效的抗病毒剂，包括抗逆转录病毒剂。也需要药理学工具进一步研究与感染有关的生理过程。
                              发明内容
本发明提供通过阻断或抑制病毒(例如逆转录病毒，包括HIV)在体外或体内感染哺乳动物细胞的能力来防止病毒复制的方法。因此，本发明提供用于治疗暴露于传染性病原体的哺乳动物的方法，包括那些受传染性病原体例如细菌或病毒威胁或折磨的哺乳动物，这是通过向所述哺乳动物施用有效量的式I化合物：
其中：
a)R1、R2和R3独立地是H、OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基((C1-C6)烷基)、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷酰基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基；(C1-C6)烷硫基或(C1-C6)烷酰氧基；或者R1和R2一起为亚甲二氧基；
b)R4、R5、R6和R7独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基((C1-C6)烷基)、(C2-C6)烯基，其中环烷基任选地包含1-2个S、非过氧化O或N(R5)；芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基，或者R4和R5或R6和R7与它们所连接的N一起形成5或6元杂环和或杂芳环，任选地被R1取代和任选地包括1-2个S、非过氧化O或N(R5)；
c)(Alk)是(C2-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C2-C6)烷基或[(C2-C6)烷基(C3-C6)环烷基[(C3-C6)烷基]]，任选地被1-2个S、非过氧化O或N(R5)取代；和
d)X是O或NH；
和其药物可接受盐。
优选(Alk)为(C2-C4)烷基，例如-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-。
优选R4和R5都是H。
优选R6和R7都是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。
优选R1、R2或R3中1或2个为(C1-C6)烷氧基。
优选(R5)(R4)N-是在对位或4-位上。
本发明也提供包含式I化合物或其药物可接受盐并与药物可接受稀释剂或载体结合的药物组合物，其任选地可以包括上文涉及的一或多类抗HIV剂的一种或多种抗HIV剂，并可任选地包括稳定剂、防腐剂和吸收控制剂。
另外，本发明提供用于预防或治疗哺乳动物例如人类病理状况或症状的治疗方法，其中涉及病原剂或微生物比如逆转录病毒对哺乳动物细胞的传染性并且希望抑制它的传染性，该方法包括向需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其药物可接受盐。
本发明提供用于医学治疗的式I化合物(例如，用于治疗受如逆转录病毒比如HIV感染的哺乳动物)，以及式I化合物在制造用于治疗哺乳动物例如人感染的药剂的用途。
本发明也提供使式I化合物与哺乳动物细胞结合以改变细胞壁对感染因子的渗透性的方法，其包括使细胞在体内或体外与式I化合物接触，其中式I化合物的量使其能有效地与所述细胞接触并改变所述细胞的壁的性质，例如改变所述细胞壁的甾醇组成。作为结合受体位点的配体而含式I化合物的细胞可用于测量测试化合物对细胞壁上或细胞壁内特异性受体的选择性，或可以被用作鉴定用于治疗依赖细胞壁通透性的疾病或状况的潜在治疗剂的工具，这是通过将所述药剂与所述配体受体复合物接触，并测量配体置换和/或药剂结合的程度。
本发明也提供新型的式I化合物，以及本文公开的用于制备式(I)化合物或其盐的方法和中间体。
                              附图说明
图1描述了SP01和SP100的化学结构。SP010是一种复杂的普鲁卡因胺衍生物，其不在式I化合物范围内。
图2A-2C是描述SP01、SP010和SP100对HeLa细胞中HIV-1 IIIB株复制的抑制作用的图。单独或在制剂(1A、010A或100A)中测试化合物。3TC、ddl和AZT是已知的抗病毒化合物。
图3A-3C是描述24小时SP01、SP010和SP100预选用药对HeLa细胞中HIV-1IIIB株复制的抑制作用的图。在制剂(01A、010A或100A)中测试化合物。
图4A-4C是描述48小时SP01、SP010和SP100预先用药对HeLa细胞中HIV-1IIIB株复制的抑制作用的图。
图5A-5C是描述SP01、SP01A和SP010对耐多药的HIV MDR-769株在HeLa细胞中复制的抑制作用的图。
                              具体实施方式
除非另有说明，使用以下定义：卤素是氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基、烯基、炔基等等表示直链和支链基团；但是涉及的个别基团例如“丙基”仅包含直链基，支链异构体例如“异丙基”将被特别指出。芳基表示苯基或邻位稠合的双环碳环基，其具有约9-10个环原子，其中至少一个环是芳香环。杂芳基包含通过单环芳香环上环碳连接的基团，该单环芳香环含有由碳和1-4个杂原子组成的五或六个环原子，每个杂原子选自非过氧化氧、硫和N(X)，其中X不存在或者是H、O、(C1-C4)烷基、苯基或苯甲基，杂芳基还包含从上述衍生的约8-10个环原子的邻位稠合双环杂环基，特别是苯衍生物或通过将亚丙基、三亚甲基或四亚甲基双基与之稠合而衍生的衍生物。
本领域的技术人员应当理解，本发明具有手性中心的化合物可以以光学活性和外消旋形式存在和被分离。某些化合物可以呈现多晶型。应该理解，本发明包含拥有本文所述有用特性的本发明化合物的任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，如何制备光学活性形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过从光学活性起始物质合成、通过手性合成、或通过使用手性固定相的色谱分离)以及如何用本文所述的标准试验或用本领域熟知的其它相似试验检测抗感染活性是本领域熟知的。
下面所列的基团、取代基和范围的具体和优选的值仅是举例说明，它们并不排除基团和取代基的其它定义值或定义范围内的其它值。
具体的，(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(C3-C6)环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基可以是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基；杂环烷基和杂环烷基烷基包括上述环烷基，其中环任选包含1-2个S、非过氧化O或N(R5)以及2-5个碳原子，例如吗啉基、哌啶基、哌嗪基、茚满基(indanyl)等等；(C1-C6)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基；(C2-C6)烯基可以是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基；(C2-C6)炔基可以是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基；(C1-C6)烷酰基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基；卤代(C1-C6)烷基可以是碘甲基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或五氟乙基；羟基(C1-C6)烷基可以是羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟丁基、4-羟丁基、1-羟戊基、5-羟戊基、1-羟己基或6-羟己基；(C1-C6)烷氧羰基可以是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基；(C1-C6)烷硫基可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基或己硫基；(C2-C6)烷酰氧基可以是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基；芳基可以是苯基、茚基或萘基；和杂芳基可以是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或它的N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或它的N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或它的N-氧化物)或喹啉基(或它的N-氧化物)。
术语“逆转录病毒”包括但不限于逆转录病毒科成员，包括α逆转录病毒属(例如，禽白血病病毒)、β逆转录病毒属(例如，小鼠乳腺肿瘤病毒)、γ逆转录病毒属(例如，鼠白血病病毒)、δ逆转录病毒属(例如，牛白血病病毒)、ε逆转录病毒属(例如，Walley皮肤肉瘤病毒)、慢病毒属(例如，HIV-I)和泡沫病毒属(例如，人泡沫病毒)。
本发明有用的苯甲酸酯包括许多局部麻醉剂，其是本领域已知类型的暂时中断哺乳动物神经传递的药物。它们通常可根据结构分成两种化学类别；N-芳基酰胺或羧酰胺，例如利多卡因；和氨烷基苯甲酸酯例如普鲁卡因、丁卡因、丁氧普鲁卡因和丙对卡因。
氨烷基苯甲酸酯包括苯甲酸与通式为(R6)(R7)N(Alk)OH的醇形成的酯，其中Alk按以上定义。R6是H或(C1-C4)烷基，R7是(C1-C4)烷基或者R6和R7与N一起是5-或6-元杂环脂肪族环，任选由(C1-C3)烷基取代或含有额外的环O或N原子。苯甲酸部分可以是(R8)(R9)ArCO2H部分，其中Ar是芳香性-C6H2-4-基“亚苯基”，和每个R8和R9为H、卤素(优选Cl)、(R5)(H)N-、H2N-或(C1-C5)烷氧基。
有用的局部麻醉剂包括氯普鲁卡因(4-氨基-2-氯苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯)；普鲁卡因(4-氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯)；丁卡因(4-(丁氨基)苯甲酸2-(二甲氨基)乙酯；见Shupe(美国专利No.3,272,700))；丁氧普鲁卡因(4-氨基-3-丁氧基苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯(美国专利号654,484))；丙对卡因(3-氨基-4-丙氧基苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯)；异布卡因(isobucain)(1-丙醇，2-甲基-2-[(2-甲丙基)氨基]苯甲酸酯；美普卡因([(2-甲基)(2-丙氨基)丙基]苯甲酸酯；哌罗卡因((2-甲基哌啶-1-基丙基)(苯甲酸酯)；丙氧卡因(2-(二乙氨基)乙基-([2’-甲基-4-氨基]苯甲酸酯))；布他卡因(((3-二丁氨基)丙基)-(2’-氨基苯甲酸酯))；环己卡因(cyclomethylcaine)(((3-2’-甲基哌啶-1-基))丙基)-[4’-环己氧基-苯甲酸酯])；己卡因(([2-环己氨基](1-甲基))乙基)(苯甲酸酯)和丙对卡因(((2-二乙氨基)乙基)[(4’-丙氧基-3’-氨基)苯甲酸酯])。
上面式I中R1的特定值为H、(C2-C4)烷基、(C2-C4)烷氧基或(C3-C6)杂环烷基。
R2的特定值为H。
R3的特定值为H。
N(R4)(R5)的特定值为氨基。
N(R6)(R7)的特定值为二乙氨基、二丙氨基、环己氨基或丙氨基。
(Alk)的特定值为-(CH2)2-3-。
X的特定值为O。
优选组的化合物为氨基烷基苯甲酸酯的式I化合物。
化合物的另一优选组为N-氨基烷基-苯甲酰胺的式I化合物。
本发明的优选化合物为普鲁卡因或普鲁卡因胺，或其类似物。
在化合物为足够碱性或酸性从而可形成稳定的无毒酸或碱盐情况下，化合物以盐的形式施用可能是适宜的。药物可接受盐的实例为用可形成生理可接受阴离子的酸来形成的有机酸加成盐，例如，对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可形成合适的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药物可接受盐可以通过本领域熟知的标准方法获得，例如通过让足够碱性化合物例如胺和提供生理可接受阴离子的合适的酸反应。也可制成碱金属(例如，钠、钾或锂)、碱土金属(例如钙或镁)或锌盐。
本发明的一个实施方案提供包括式I化合物和锌盐例如七水合硫酸锌的组合物，其中由于褐变作用，例如降解一或多种组分，在组合物中抗坏血酸不是优选的。在一个实施方案中，式I化合物和锌盐例如七水合硫酸锌以约27-107比1的比率存在于组合物中。
可以以适合于所选给药途径的各种形式将式I化合物配制成药物组合物并施用于哺乳动物宿主，例如人患者，其中所述给药路径即口服或胃肠道外给药、通过静脉内、肌肉内、局部或皮下途径、或通过吸入或吹入。
因此，本发明化合物可以与药物可接受载体例如惰性稀释剂或可吸收的食用载体结合系统性施用，例如口服。它们可以以粉末、颗粒或悬液形式封入硬或软壳的明胶胶囊内，或者也可以压成片剂。为了口服治疗性施用，活性化合物可以与一种或多种赋形剂结合并以以下形式使用：可吸收片剂、含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬液、糖浆、糯米纸囊剂(wafers)等等。这样的组合物和制剂应该含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分数可以变化，并且可以方便地为给定单位剂量形式重量的约2-约60％。在此治疗有用组合物中活性化合物的量是能获得有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等等也可以含有下列物质：粘合剂例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等等；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或者可以加入香味剂例如薄荷油、冬青油、或樱桃香精。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料，它还可以含有液态载体，例如植物油或聚乙二醇。多种其它材料可以作为包衣存在或用于修饰固体单位剂量形式的物理形态。例如，片剂、丸剂或胶囊可以包被明胶、蜡、虫胶或糖等等。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲基和丙基酯、染料和香味剂如樱桃或柑橘香精。当然，用于制备任何单位剂量形式的任何材料应该是药物可接受的并且在使用量内基本上是无毒的。另外，活性化合物可以掺入持续释放制剂和装置中，例如贴剂、输注泵或可植入贮库(implantable depots)。
活性化合物也可以通过输注或注射经静脉内或腹膜内给药。可以在水中制备活性化合物或其盐的溶液，任选地与无毒性表面活性剂混合。也可以在甘油、液态聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其混合物中以及油中制备分散体。在通常的存储和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射、输注或吸入的药物剂量形式可以包括无菌水溶液或分散液。可以制备含有活性成分的无菌粉末，该无菌粉末适合现场制备无菌注射或输注用溶液或分散液，任选在脂质体中进行包囊。在所有的情况中，最终剂量形式应该是无菌、流体和在制造和存储条件下是稳定的。液体载体或媒介物可以是溶剂或液态分散体介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等等)、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物。可维持适宜的流动性，例如通过形成脂质体、通过维持在分散体情况下需要的颗粒大小或者通过使用表面活性剂。可通过各种抗细菌和抗真菌剂来抑制微生物的作用，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等等。在许多情况下，优选包含等渗剂，例如，糖、缓冲剂或氯化钠。通过在组合物中使用延缓吸收剂可延长可注射组合物的吸收，例如，单硬脂酸铝、纤维素醚和明胶。
通过将必需量的活性化合物，根据需要与上面列举的各种其它成分一起，掺入适当溶剂中，随后过滤除菌，从而制备无菌可注射溶液。在用来制备无菌可注射溶液的无菌粉末情况下，优选制备方法是真空干燥和冻干技术，其产生存在于先前无菌过滤溶液中的活性成分和任何附加期望成分的粉末。
为了局部施用，本发明化合物可以以纯的形式施用，即，当它们是液态时。然而，将它们与皮肤可接受载体结合作为组合物或复方施用于皮肤通常是理想的，所述载体可以是固体或液体。
有用的固体载体包括细分的固体例如滑石、粘土、微晶纤维素、硅胶、氧化铝等等。有用的液态载体包括水、醇或甘油或水-醇/甘油混合物，本发明化合物可以以有效的水平溶解或分散在其中，任选地借助于无毒表面活性剂。可加入佐剂例如芳香剂和额外的抗微生物剂，用来优化对于给定应用的性质。所产生的液态组合物可从吸收垫来施用，用于充满绷带和其它敷料，或者通过泵式或气溶胶喷雾器喷射到受影响区域。
为了直接施用于使用者的皮肤，增稠剂例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质也可与液态载体一起使用以形成容易被涂开的糊剂、凝胶、药膏、皂等等。
可被用来向皮肤递送式I化合物的有用皮肤病学组合物的实例是本领域已知的；例如，见Jacquet et al.(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smithet al.(美国专利号4,559,157)和Wortzman(美国专利号4,820,508)。
式I化合物的有用剂量可以通过比较它们的体外活性和在动物模型中的体内活性来确定。将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人的方法是本领域已知的；例如，见美国专利号4,938,949。
通常，液体组合物(例如洗剂)中的式I化合物浓度为约0.1-25wt％，优选约0.5-10wt％。在半固体或固体组合物例如凝胶或粉末中的浓度为约0.1-5wt％，优选约0.5-2.5wt％。
治疗需要的化合物或其活性盐或衍生物的量不仅随所选的特定盐而变化，还随给药路径、待治疗病况以的性质及患者年龄和状况而变化，并且最终由专职内科医师或临床医师决定。
然而，通常合适的剂量范围为约0.5-约100mg/kg体重/天，例如，约10-约75mg/kg，例如3-约50mg/kg接受者体重/天，优选范围6-90mg/kg/天，最优选范围15-60mg/kg/天。
化合物可以方便地以单位剂量形式施用；例如，每单位剂量形式含有5mg到1-3g，方便地10至1000mg，最方便地50至500mg的活性成分。
理想地，活性成分的施用应实现活性化合物的血浆峰值浓度为约0.5-约75μM，优选约1-50μM，最优选约2-约30μM。例如，其可以通过静脉内注射0.05-5％的活性成分溶液来实现，任选在生理盐水中。例如，约0.5-3g式I化合物可溶解于约125-500ml包含例如0.9％NaCl和约5-10％葡萄糖的静脉注射溶液中。可以在长达数小时的时间内输注此溶液，任选与其它抗病毒剂、抗生素等一起输注。活性成分也可以大丸剂形式口服施用，该大丸剂含有约1-100mg活性成分。可通过连续输注以提供约0.01-5.0mg/kg/小时或通过间歇输注含有约0.4-15mg/kg的活性成分来维持理想的血液水平。
所需剂量可以方便地以单剂量来施用或以分散剂量按合适的时间间隔施用，例如，每天两剂、三剂、四剂或更多的子剂量。子剂量本身可以进一步被分成例如若干不连续的松散隔离的施用；例如从吹药器多次吸入或向眼中滴用数滴。
本发明化合物作为抗病毒剂的能力可通过使用本领域熟知的药理模型，或者使用下述的试验确定。
以下举例说明代表性的药物剂量形式，其含有式I化合物，用于人类治疗或预防用途。
(i)片剂1                        mg/片
SP01或SP100                     100.0
乳糖                            77.5
聚维酮                          15.0
交联羧甲纤维素钠                12.0
微晶纤维素                      92.5
硬脂酸镁                        3.0
                                300.0
(ii)片剂2                       mg/片
SP01或SP100                     20.0
微晶纤维素                      410.0
淀粉                            50.0
羟基乙酸淀粉钠                  15.0
硬脂酸镁                        5.0
                                500.0
(iii)胶囊                       mg/胶囊
SP01或SP100                     10.0
胶体二氧化硅                  1.5
乳糖                          465.5
预糊化淀粉                    120.0
硬脂酸镁                      3.0
                              600.0
(iv) 注射液1(1mg/ml)          mg/ml
SP01或SP100(游离酸形式)       1.0
磷酸氢二钠                    12.0
磷酸氢钠                      0.7
氯化钠                        4.5
1.0N氢氧化钠溶液              适量
(pH调节至7.0-7.5)
注射用水                      适量加至1ml
(v) 注射液2(10mg/ml)          mg/ml
SP01或SP100(游离酸形式)       10.0
磷酸氢钠                      0.3
磷酸氢二钠                    1.1
聚乙二醇400                   200.0
01N氢氧化钠溶液               适量
(pH调节至7.0-7.5)
注射用水                      适量加至1ml
(vi)气溶胶                    mg/罐
SP01或SP100                   20.0
油酸                          10.0
三氯一氟甲烷                  5,000.0
二氯二氟甲烷                  10,000.0
二氯四氟乙烷                  5,000.0
以上制剂可通过制药领域熟知的传统程序制备。
本发明通过参考以下详细的实施例进一步说明。
实施例1.普鲁卡因和普鲁卡因衍生物抑制HeLa细胞HIV-1 IIIB复制的体外研究
A.方法
为了研究体外病毒复制，使用GenPhar(Mt.Pleasant，SC)AV-FinderTM-HIVDrug DiscoveryAssay，其由两种成分组成：(1)克隆的、连续传代的HeLa细胞系，其含有HIV-1 tat-激活的分子开关和绿荧光蛋白报告基因和(2)重组腺病毒(rAd)载体，该载体含有全部三个HIV-1受体/共受体(CD4，CXCR4和CCR5)的基因，在此分析中用来转导进入HeLa细胞并将它们转化成高敏感HIV-1指示细胞。指示细胞过表达HIV-1受体基因并且容易受任何HIV-1株或分离株感染。迄今所有试验的HIV-1株(不考虑共受体的偏好)和HIV-1的所有亚型或进化枝将感染这些指示细胞。感染的细胞能发出明亮的荧光，使得可以使用标准实验室平板读取技术容易地检测并定量由潜在的抗病毒药物引起的病毒复制抑制。
在第一天设定检测平板，向96孔板中含有CCS的DMEM中的腺病毒AD-3R中加入HeLa细胞(3000/孔)并在37℃、95％湿度和5％CO2条件下培养2天。不进行预先用药，在第3天，加入HIV-1 IIIB(200IP/孔)和渐增浓度的普鲁卡因、普鲁卡因胺(都来自Aldrich-Sigma)、SP10或参考化合物(AZT、ddI、3TC)，并过夜培养。在第4天，以含有相应浓度的相关化合物的新鲜培养基替换培养基。在第7天，通过测量每个孔的荧光来评估传染性(λemis＝485nm；λexc＝520nm)。进行24小时预先用药，在第3天，加入渐增浓度的普鲁卡因、普鲁卡因胺、SP10(图1)或参考化合物(AZT、ddI、3TC)，并过夜培养。在第4天，加入HIV-1 IIIB(200 IP/孔)和渐增浓度的普鲁卡因、普鲁卡因胺、SP10或参考化合物(AZT，ddI，3TC)，并过夜培养。在第5天，以含有相应浓度的相关化合物的新鲜培养基替换培养基，并且在第8天，通过测量每个孔的荧光来评估传染性。结果用病毒复制抑制百分比表示。
在按上述细胞处理方法之后，为了检查试验化合物是否具有细胞毒性，测定细胞的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)还原水平，即线粒体完整性的测量。
盐酸普鲁卡因可以单独溶于水中(SP01)使用或以约27-107/1/1.3-2.0的比率溶于含七水合硫酸锌和抗坏血酸的Anticort样制剂(SP01A)中(例如200mg盐酸普鲁卡因与7.5mg七水合硫酸锌和12.5mg抗坏血酸；Xu，J.et al.J Pharmacol. Exper.Ther.2003 307：1148-1157)(Samaritan Pharmaceuticals)使用。
B.结果
1.对HIV-1 IIB病毒复制的影响。无预先用药。
化合物盐酸普鲁卡因(SP01)和普鲁卡因胺(SP100)的结构显示于图1中。将化合物溶于水中或者当被指出时溶于Anticort样制剂中(SP01A，SP100A，SP10A)。
当使用浓度高达0.1μM时，与传统的抗病毒剂3TC相比，SP01以较高的功效抑制HIV-1 IIIB病毒的复制(图2A)。SP01A也以剂量依赖方式抑制病毒的复制，抑制达到43％，相比而言最大浓度3TC获得90％抑制(图2A)。有趣的是，当通过MTT细胞毒性测定评估时，SP01和SP01A在高达100μM的所有测试浓度中，都缺乏细胞毒性，相比而言含71μM IC50的3TC显示出毒性。在进一步的研究中，分别发现抗病毒剂ddI和AZT在含89和161μM的IC50浓度具有细胞毒性。因而，为了能准确比较研究化合物与传统抗病毒剂的抗病毒特性，所使用的浓度范围从pM到高达10μM。发现SP10和SP10A在浓度高达1μM时比ddI更强效(图2B)，抑制病毒复制40％。对于SP10和SP10A，在0.01μM观察到最强的抑制，分别抑制55.60±2.12％和50.20±1.70％(p＞0.001)的病毒复制，相比而言ddI观察到26.37±26.11％(p＜0.05＝的抑制。
2.对HIV-1 IIB病毒复制的影响。24小时预先用药的效果。
除AZT外，所有试验化合物均溶于Anticort样溶液中。经24小时预先用药后，对于病毒复制它们所有都显示出比AZT更好的功效(图3)。与AZT相比，SP01A(图3A)和SP010A(图3B)以更显著的方式减少病毒复制，SP01A和SP010A分别达到63％和52％抑制的水平，相比而言AZT产生32％抑制。对于SP01A和SP010，所观察到的抑制活性峰值为0.03nM。SP100也是有效的，但与AZT程度相同(图3C)。
3.对HIV-1 IIB病毒复制的影响。48小时预先用药的效果。
用SP01进行48小时预处理，在所有试验浓度中，抑制75％的HIV复制(图4A)。以同样的方案，AZT以剂量依赖方式抑制HIV复制，IC50为30nM。用SP01A进行48小时预处理也抑制病毒复制(图4B)，对SP010也是如此，其抑制IC50是0.01nM(图4C)。
4.对HIV MDR 769病毒复制的影响。无预先用药的效果。
正如预料的，AZT不能有效抑制HIV MDR 769株复制(图5A，B，C)。浓度高达1nM的SP01抑制75％的HIV MDR 769病毒复制。在更高浓度时化合物是无效的。相比较而言SP01A在所有试验浓度中有效抑制MDR HIV株复制，获得高达80％的抑制。SP010也抑制MDR HIV株的复制，尽管最大功效达到50％。
                 实施例2.临床研究
A.方法
1.研究论理学
本研究符合伦理学原则，其与临床实验规范(GCP)和管理要求相一致。
2.研究药物和施用剂量
200mg的盐酸普鲁卡因胶囊由Samaritan Pharmaceutials提供，其制剂中含有盐酸普鲁卡因、七水合硫酸锌(以降低普鲁卡因吸收速度)、抗坏血酸(作为抗氧化剂)、苯甲酸钾和磷酸氢二钠以及作为防腐剂的山梨酸钠。剂量由以前的盐酸普鲁卡因生物利用度研究和在先前的盐酸普鲁卡因用于治疗老年抑郁症方面的研究中所使用的剂量确定(Whalen et al.J.Clin.Epidemiol.1994 47：537-546；Cohen et al.，Psychosomatics 1974 15：15-19；Sakalis et al.Current Therapeutic Research 1974 16：59-63)。
3.研究群体的选择
合格患者为≥18岁，HIV-1阳性(群组A、B、C、D)；之前8周以稳定的三联抗逆转录病毒治疗；当前CD4计数＞200/mm3。
4.研究设计
本研究是一个非随机、II期、开放标记、单研究中心、8周的研究，依次使用4剂的口服施用盐酸普鲁卡因：200mg(群组A)、400mg(群组B)、600mg(群组C)和800mg(群组D)。每群组入选6个研究对象。在研究的筛选期，先前诊断有HIV-1的研究对象提供书面的知情同意书。每个可能的参与者都记录了完全的病史，并且在过去的3个月中服用的所有药物和现在服用的任何药物都将被调查。每个可能的参与者都进行临床试验室检验，包括RNAPCR以检查病毒载量以及感染筛选(HIV抗体试验)。
患者在第7天返回，开始8周的药物治疗。给他们药物日记以每天记录他们服用研究药物的时间。研究对象接受完全的临床和生物学检查。HIV阴性研究对象被排除，他们已经完成他们的研究部分。在随后的第2、3、4、6、9周(最后一剂用药)的访问中，对每个研究对象进行临床试验室检验，包括通过NASBA检验病毒载量。患者在第11周返回(研究结束)以完成实验室检验。
5.功效变量：病毒载量测量
通过NASBA测定法(使用来自Organon Technica的Nuclisens)测量病毒载量，其检测低限为50拷贝/ml，累积的样品贮存在-70℃。
6.统计方法
对于每个剂量水平(A-D)，使用成对Studentt-检验(双侧)来检验功效变量变化(第9周-基线)的显著性。分别对四个剂量水平进行方差分析(ANOVA)和协方差分析(ANCOVA)以比较安全性和功效变量的变化(协方差＝基线值)。另外，对四个剂量水平进行回归分析以检验功效变量的线性趋势。使用成对t-检验对所有4个剂量水平从基线到第9周的变化进行组合检验。对从第9周至第11周的变化进行类似的分析，以评估停药后潜在的“回弹效应”。对所有研究拜访使用混合效应模型方法来检验线性和二次趋势。最后，也进行组合低比高剂量水平的亚组分析。显著水平被设在0.05。统计分析使用SAS v9.0(Carey，NC)。
体外获得的结果通过ANOVA随后接Dunnett′s检验进行分析。
7.群体统计
30名男性患者进入研究，其中有24名接受了盐酸普鲁卡因；有12名高加索人，7名西班牙裔人，9名黑人，1名亚裔人，1名自定义为“其他”。A群组平均年龄为42(38-49)岁，B群组平均年龄46(39-52)岁，C群组平均年龄40(34-60)岁和D群组平均年龄42(37-52)岁。除了有一名(A群组)在接受了一剂研究药物后在第7天离开了研究，所有研究对象都完成了方案，并且没被取代。
B.功效评价
1.病毒载量(表1)
因为本研究中研究对象必须接受HAART，大多数入选的研究对象具有无法检测到的病毒载量。但是对于研究中具有可检测到的病毒载量的患者，随着时间推移病毒载量趋于减少。为了试图获得病毒载量变化的其它测量，对从具有无法检测到的病毒载量的患者取得的贮存样品，使用更灵敏的FDA批准的NASBA测定法进行测量，其具有更低的检测限(50拷贝/ml)。这些测定结果显示在表1中。
表1.病毒载量的群组间变化平均值及合并的所有群组
  群组A   群组B   群组C   群组D   群组   线性趋势
  平均值   SD   P*   平均值   SD   P*   平均值   SD   P*   平均值   SD   P*   P-值**   P-值
 A.从基线至第9周病毒载量从分析中略去2个患者 -0.52-0.64 0.982.15 0.300.60 -0.210.48 0.651.49 0.510.51 -0.79-1.82 0.420.97 0.030.03 -0.54-0.10 1.462.10 0.410.92 0.230.40 0.780.87
 B.从第9周至第11周
 病毒载量从分析中略去2个患者   -0.48-1.10   0.611.71   0.210.38   -0.35-0.80   0.280.63   0.0470.47   0.541.25   1.092.51   0.390.39   0.381.04   0.481.15   0.110.11   0.100.09   0.020.03
 C.合并的所有群组                              第9周与基线的变化值                           第11周与第9周的变化值
病毒载量PCRI从分析中略去2个患者病毒载量PCR II从分析中略去2个患者   平均值-0.50-0.71-0.51-0.72   SD0.961.720.831.28   P-值*0.030.100.030.01   平均值0.040.170.090.31   SD0.731.760.791.89   P-值*0.810.690.620.51
1转换成对数的PCR反应值，PCRI＝所有测量；PCRII＝仅病毒载量小于400拷贝/ml；*双侧成对t-检验
**Ancova：基于基线值调整
使用两种方法产生结果：首先使用更灵敏的测定法获得所有测量，即使他们超过400；其次，如果新值小于400，则仅使用从更灵敏测定法获得的值进行第二次分析。在治疗组之间，从更灵敏测定法获得的数据分析显示无显著性差异(p＝0.23校正(update)I，和p＝0.10校正II)，剂量水平之间也无显著的线性趋势(p＝0.78校正I，和p＝0.44校正II)。所有四组都呈现病毒平均载量的减少。比较第9周至第11周(即，后药物施用期)的平均变化，使用更灵敏的测定法如显著的线性趋势所表示的，显示在两个较高剂量组(C和D)中见到回弹效应(p＝0.02校正I，p＝0.01校正II，表1b)。正如表1c中所显示的，其比较所有剂量组组合的平均变化，使用更灵敏的测定法在统计学上显示平均病毒载量有显著减少(p＝0.03校正I，p＝0.01校正II)。起始病毒载量测量也显示出更谨慎的减少，其没达到统计显著性(p＝0.22)。没有观察到回弹效应(对于所有3个分析p＞0.62)。因为在研究中有两名患者改变了他们的抗逆转录病毒治疗，这两个患者对可见的病毒载量变化有额外贡献。略去这两个患者重新进行分析。再一次对剂量从基线至第9周进行分析，大部分组的病毒载量减少。另外，从第9周至第11周病毒载量增加，最大程度的增加出现在最高剂量组中。结论认为，在基线至第9周的分析中，在所有组中存在病毒负荷的约二分之一对数减少。中断药物治疗在两个高剂量组中导致回弹效应。
C.讨论
与AZT、ddI或3TC相比，普鲁卡因(SP01)、普鲁卡因胺(SP100)和SP010对减少人类细胞中HIV-1 IIIB复制具有更高功效。在一个无预先用药的实验方案中，可观察到这些化合物在纳摩尔浓度范围对HIV-1 IIIB复制有高达50％的抑制，并且比较溶于水的化合物和溶于Anticort配方的化合物(SP01A、SP010A和SP100A)，没发现显著变化。令人惊奇的，在1nM-1μM范围内，在抑制病毒复制方面SP010比ddI显示出更高功效。
为了评估是否病毒就是化合物的直接靶标，还是其它机制介导这些化合物对病毒复制的作用，在加入病毒前，用溶于Anticort样溶液中的不同化合物对HeLa细胞进行24小时预先用药。有趣的是，与未经预先用药相比，在皮摩尔浓度范围得到强得多的作用。对于SP01A，曲线平台超过63％的抑制；对SP010A是52％，然而对AZT大约是32％。SP100A比AZT具有更低的效率。另外，SP010A的抗病毒活性在30pM达到峰值高达65％的复制抑制，SP01A低于60％，然而在相同浓度AZT的抑制效果未达到30％。
用研究化合物预培养细胞48小时甚至具有更显著的效果，甚至在皮摩尔浓度有高达80％的病毒复制抑制。预先用药后与无预先用药所显示的这一功效差异提示，研究化合物可能不直接靶向病毒，而更可能的是，修饰细胞对病毒进入的敏感性，致使它们更有抵抗力。一些观察证实胆固醇合成抑制剂抑制由HIV-1诱导的细胞融合形成(Srivinas et al.，AIDS Res Hum retrovir，199410：1489-1496)并且从细胞膜提取胆固醇的药物在体外发挥抗HIV作用(Sarin et al.，N Engl J Med，1985 313：1289-1290；Liao et al.，AIDS Res Hum retrovir，2001 17：1009-1019；Maccarrone et al.，J Neurochem，2002 82(6)：1444-1452)。另外，已经证明普鲁卡因预先用药减少限制胆固醇合成速度的HMG-CoA mRNA表达，在小鼠和人类肾上腺细胞中该表达是由激素刺激诱导的(Xu et al.，J Pharmacol Exp Therap，2003 307：1147-1157)。
这些数据提示普鲁卡因和基于普鲁卡因的化合物，其含有或衍生自SP01、SP010和SP100化合物，通过更改细胞膜中胆固醇含量来减少HIV病毒复制，使得病毒进入或感染细胞变得更加困难，甚至不可能。如果这是真实的，那么可以相信，与传统抗病毒剂例如AZT、3TC和ddI相比，SP01、SP10和SP100在阻断HIV MDR 769病毒复制中应该有效。事实上，虽然AZT在阻断HIV MDR 769病毒复制中无效，但SP01、SP010和SP100可有效阻断病毒复制/细胞感染。
在一种临床条件下，施用溶于Anticort配方的普鲁卡因(SP01)(SP01A)也引起了病毒载量的显著减少，在接受HAART治疗的患者中，在基线至研究结束之间，减少约0.5个对数。使用更灵敏测定法确定病毒载量，与一些现有的NRTI药物治疗相比其是有利的。
总之，本文的数据证明普鲁卡因、普鲁卡因胺和苯甲酰胺衍生物SP010，独立的或与HAART和大(mega)HAART联合治疗组合，提供新的有效的抗逆转录病毒疗法。这些结果提示这些化合物最有可能是通过增加它们对病毒进入的抵抗能力对哺乳动物细胞起作用，而不是直接作用于病毒本身。虽然并未完全了解作用机制，作用于宿主细胞而不是直接作用于病毒的药剂能降低抗性株的出现率，从而提高现有抗逆转录病毒治疗的功效。向HIV+患者的稳定三联抗逆转录病毒疗法中加入溶于Anticort配方的口服盐酸普鲁卡因显示，经过仅仅9周的治疗后可降低病毒载量，并提高了患者生存质量。Anticort普鲁卡因能减少接受HAART治疗的患者体内病毒载量，其中这些患者体内的病毒载量被认为受最大程度抑制，这一发现与上述的体外研究结果一致并预示本发明所公开的化合物家族在对三联抗逆转录病毒疗法产生抗性的HIV+患者中是有益的。
所有出版物、专利和专利文件经引用并入本文，就像它们各自独立引入一样。本发明已经参考多种具体和优选的实施方案和技术做了描述。然而，应该理解，可以进行很多变化和改进，而仍然保持在本发明的精神和范围内。

Claims (35)

1.治疗暴露于病原体的哺乳动物的方法，包括使所述细胞与有效量的式(I)化合物接触：
Figure A2005800086110002C1
其中：
a)R1、R2和R3独立地是H、OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基((C1-C6)烷基)、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷酰基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基；(C1-C6)烷硫基或(C1-C6)烷酰氧基；或者R1和R2一起为亚甲二氧基；
b)R4、R5、R6和R7独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基((C1-C6)烷基)、(C2-C6)烯基，其中环烷基任选地包含1-2个S、非过氧化O或N(R5)；芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基，或者R4和R5或R6和R7与它们所连接的N一起形成5或6元杂环和或杂芳环，任选用R1取代和任选包括1-2个S、非过氧化O或N(R5)；
c)(Alk)是(C2-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C2-C6)烷基或[(C2-C6)烷基(C3-C6)环烷基[(C3-C6)烷基]]，任选地用1-2个S、非过氧化O或N(R5)取代；和
d)X是O或NH；
和其药物可接受盐。
2.权利要求1的方法，其中所述量可以有效抑制病原体或其亚单位进入细胞。
3.权利要求1或2的方法，其中病原体是病毒。
4.权利要求1或2的方法，其中病原体是逆转录病毒。
5.权利要求1或2的方法，其中病原体是HIV。
6.权利要求1-5的方法，其中细胞在体外接触。
7.权利要求1-5的方法，其中细胞在体内接触。
8.权利要求7的方法，其中式I化合物施用给人。
9.权利要求8的方法，其中人已经暴露于病毒。
10.权利要求8的方法，其中人已经暴露于逆转录病毒。
11.权利要求10的方法，其中人是HIV阳性。
12.权利要求10或11的方法，其中人是AIDS患者。
13.权利要求1-12的方法，其中(Alk)是(C2-C4)烷基。
14.权利要求1-13的方法，其中R4和R5都是H。
15.权利要求1-14的方法，其中R6和R7都是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。
16.权利要求15的方法，其中R6和R7都是(C1-C4)烷基或环己基。
17.权利要求1-16的方法，其中R1、R2或R3的1或2个是(C1-C6)烷氧基。
18.权利要求17的方法，其中R1、R2或R3的1或2个是(C1-C3)烷氧基。
19.权利要求1-18的方法，其中X是O。
20.权利要求1-18的方法，其中X是NH。
21.权利要求1-5和7-20的方法，其中式I化合物经口施用。
22.权利要求1-5和7-21的方法，其中式I化合物经胃肠道外施用。
23.权利要求22的方法，其中式I化合物通过注射、输注、吸入或吹入施用。
24.权利要求1-5和7-23的方法，其中式(I)化合物与药物可接受载体组合施用。
25.权利要求24的方法，其中载体是液体。
26.权利要求25的方法，其中液体是溶液、悬液或凝胶。
27.权利要求24的方法，其中载体是固体。
28.权利要求24-27的方法，其中载体包括七水合硫酸锌。
29.权利要求1-16和21-28的方法，其中式I化合物是盐酸普鲁卡因或盐酸普鲁卡因胺。
30.式I化合物的用途，用于制备用来治疗暴露于病原体的哺乳动物的药物。
31.权利要求30的用途，其中药物包括生理可接受的载体。
32.权利要求30-31的用途，其中哺乳动物是人。
33.权利要求32的应用，其中人已经暴露于病毒。
34.权利要求33的用途，其中人已经暴露于逆转录病毒。
35.权利要求34的用途，其中人是HIV阳性。
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