CN1958593B

CN1958593B - 一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法

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Publication number: CN1958593B
Application number: CN200510110022A
Authority: CN
Inventors: 袁哲东; 杨玉雷
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2005-11-03
Filing date: 2005-11-03
Publication date: 2010-05-05
Anticipated expiration: 2025-11-03
Also published as: CN1958593A

Abstract

本发明公开了一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体---(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯的制备方法。本发明在嘧啶碳酸酯(II)还原为醇的反应中，用硼氢化物/氯化物作为还原剂，嘧啶甲醇(III)氧化为醛的反应中，用重铬酸钾作为氧化剂，醛与一手性膦酸酯(V)在碱性条件、室温下缩合获得(VI)。本发明的工艺，原料来源方便，价廉易得，反应条件温和，时间短，收率大大提高，生成的副产物溶于水，更适合工业化生产。

Description

一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法，具体的说，涉及(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯的制备方法。

技术背景

瑞舒伐他汀钙，化学名双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐，是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。其结构式如下：

(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯是制备瑞舒伐他汀钙的重要的中间体，美国专利US5260440公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中，就涉及到所述中间体的制备方法，该工艺的主要缺陷是：

1、嘧啶碳酸酯(II)还原为醇时使用的还原剂二异丁基氢化铝非市售试剂，来源困难，且在-74℃下反应，条件苛刻；

2、嘧啶甲醇(III)氧化为醛时所用氧化剂过钌酸四丙铵/N-甲基氧代吗啉也来源困难。

3、醛与手性叶立德缩合时反应时间长，温度高(80℃反应14小时)，且TLC检测反应不完全，需柱色谱纯化。

因此，上述三点大大增加了美国专利US5260440公开的技术的工艺成本，不能满足工业生产的要求。

发明内容

本发明需要解决的技术问题在于提供一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。

本发明的技术构思是这样的：

本发明对以下三方面的内容进行了改进：

1、嘧啶碳酸酯(II)还原为醇的反应中，用硼氢化物/氯化物作为还原剂。

2、嘧啶甲醇(III)氧化为醛的反应中，用重铬酸钾作为氧化剂。

3、醛与一手性膦酸酯(V)在碱性条件、室温下缩合获得(VI)。

本发明的方法具体包括如下步骤：

(1)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)的制备：将含有原料酯(II)的有机溶液加入含有硼氢化物和氯化物的有机溶液中，60～150℃反应0.5～5小时，从反应产物中收集灰白色固体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)；

所说的原料酯(II)可采用美国专利US5260440公开的方法进行制备；

所说的硼氢化物选自硼氢化钾、硼氢化锂或硼氢化钠中的一种；

所说的氯化物选自氯化锌、氯化铝或氯化镁中的一种；

所说的有机溶液选自1，4-二氧六环、二乙二醇二乙醚或四氢呋喃；

含有原料酯(II)的有机溶液中，原料酯(II)的浓度为0.05～1.5mol/l；

含有硼氢化物和氯化物的有机溶液中硼氢化物的浓度为0.2～5.0mol/l，氯化物的浓度为0.1～2.5mol/l；

含有原料酯(II)的有机溶液∶含有硼氢化物和氯化物的有机溶液＝1∶0.02～100，体积比；

反应式如下：

(2)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)的制备：将含有步骤(1)的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)的二氯甲烷溶液，0～35℃下，加入重铬酸钾和硫酸的水溶液，反应0.5～5小时，然后从反应产物中收集白色固体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)，产率93.2％。

二氯甲烷中，[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)的浓度为0.02～2mol/l，重铬酸钾和硫酸的水溶液中，重铬酸钾的浓度为0.02～2mol/l，硫酸的浓度为0.1～10mol/l；

含有步骤(1)的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)的二氯甲烷∶重铬酸钾和硫酸的水溶液＝1∶0.01～100，体积比；

反应式如下：

(3)(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯(VI)的制备：

将有机碱或无机碱加入步骤(2)的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)、(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-氧代-6-(二甲氧基)氧膦基己酸甲酯(V)和四氢呋喃混合溶液，0～100℃室温反应0.5～3小时，然后从反应产物中收集目标产物(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯(VI)，产率：69.9％。

所说的有机碱或无机碱选自DBU、氢化钠或碳酸钾；

所述的混合溶液中，[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)的浓度为0.01～1mol/l，(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-氧代-6-(二甲氧基)氧膦基己酸甲酯(V)的浓度为0.01～1mol/l，碱类化合物的加入量以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)的摩尔量计为50～500％；

所说的(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-氧代-6-(二甲氧基)氧膦基己酸甲酯(V)可采用J.org.chem，1994，59；7849-7854文献公开的方法进行制备，本发明不再赘述。

反应式如下：

本发明另一种制备方法包括如下步骤：

将碱加入到[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)、(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-氧代-6-(二甲氧基)氧膦基己酸甲酯(V)和乙腈混合溶液，0～100℃室温反应0.5～3小时，然后从反应产物中收集目标产物(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯(VI)。

[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)的制备方法，包括如下步骤：将含有[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)的二氯甲烷溶液，0～35℃下，加入重铬酸钾和硫酸的水溶液，反应0.5～5小时，然后从反应产物中收集白色固体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV).

所说的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)可采用美国专利US5260440公开的方法进行制备；

含有[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)的二氯甲烷∶重铬酸钾和硫酸的水溶液＝1∶0.01～100，体积比；

所述的混合溶液中，[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)的浓度为0.01～1mol/l，(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-氧代-6-(二甲氧基)氧膦基己酸甲酯(V)的浓度为0.01～1mol/l，氢化钠的加入量以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)的摩尔量计为50～500％。

改进后的工艺与原工艺相比有以下优点：

1、用价廉易得的硼氢化锂/氯化锌，避免了昂贵易燃的二异丁基氢化铝的使用，革除了低温操作(-74℃)，二者收率相当(91.8％对96.1％)。

2、用价廉易得的重铬酸钾，避免了昂贵进口试剂过钌酸四丙铵和N-甲基氧代吗啉，且收率大大提高(93.2％对71.3％)。

3、醛与手性膦酸酯缩合反应，反应条件温和，时间短，生成的副产物溶于水，通过水洗即可纯化，无需柱色谱提纯，因此，本发明的方法更适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，但并不限制本发明。

实施例1

[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)的制备

将硼氢化钾(2.8g，53.8mmol)加入到1，4-二氧六环(50ml)中，再加入干燥过的无水氯化锌(3.6g，26.5mmol)，10℃搅拌2小时。滴加原料酯(II)(5.0g，12.7mmol)溶于1，4-二氧六环(30ml)的溶液。加热至90℃反应2小时，过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯(50ml)稀释，用1N盐酸调至pH值为3，分液，水层用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机层，用10％碳酸氢钠溶液洗至中性，水洗后，浓缩得一灰白色固体III4.1g，收率91.8％。

实施例2

将硼氢化锂(1.2g，54.5mmol)加入到1，4-二氧六环(50ml)中，再加入无水氯化铝(3.5g，26.2mmol)，35℃搅拌1.5小时.滴加原料酯(II)(5.0g，12.7mmol)溶于1，4-二氧六环(30ml)的溶液.加热至80℃反应2小时，过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯稀释，稀盐酸调至pH值为3，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用10％碳酸氢钠溶液洗至中性，水洗，浓缩得一灰白色固体III3.7g，收率82.8％.

实施例3

将硼氢化钾(2.8g，53.8mmol)加入到二乙二醇二乙醚(50ml)中，再加入干燥过的无水氯化锌(3.6g，26.5mmol)，25℃搅拌3小时。滴加原料酯(II)(5.0g，12.7mmol)溶于二乙醇二乙醚(30ml)的溶液。加热至150℃反应1小时，过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯稀释，稀盐酸调至pH值为3，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用10％碳酸氢钠溶液洗至中性，水洗后，浓缩后柱色谱纯化得一白色固体III2.4g，收率53.7％。

实施例4

将硼氢化钾(2.8g，53.8mmol)加入到四氢呋喃(50ml)中，再加入干燥过的无水氯化锌(3.6g，26.5mmol)，20℃搅拌1.2小时。滴加原料酯(II)(5.0g，12.7mmol)溶于四氢呋喃(30ml)的溶液。加热至60℃反应5小时，过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸调至pH值为3，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用10％碳酸氢钠溶液洗至中性，水洗后，浓缩后柱色谱纯化得一白色固体III2.0g，收率44.8％。

实施例5

[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)的制备

将中间体醇(III)4.1g(11.6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，30℃下，滴加重铬酸钾(4.0g，13.6mmol)+硫酸(3ml)+水(30ml)的溶液，滴毕，30℃下反应1小时。往反应液中加入10％亚硫酸钠溶液(30ml)，分液，水层用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机层，用水洗两次，无水硫酸钠干燥后浓缩得3.8g白色固体IV，产率93.2％。

实施例6

将中间体醇(III)4.1g(11.6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，20℃下，滴加氧化铬(1.4g，14.0mmol)+硫酸(3ml)+水(30ml)的溶液，滴毕，20℃反应1.2小时。加入10％亚硫酸钠溶液，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，干燥浓缩得3.5g白色固体IV，产率85.8％。

实施例7

将中间体醇(III)4.1g(11.6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，0℃下，滴加重铬酸钾(4.0g，13.6mmol)+硫酸(3ml)+水(30ml)的溶液，滴毕，0℃反应5小时。加入10％亚硫酸钠溶液，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，干燥浓缩后柱色谱纯化得2.7g白色固体IV，产率66.2％。

实施例8

将中间体醇(III)4.1g(11.6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，室温下，滴加重铬酸钾(4.0g，13.6mmol)+硫酸(3ml)+水(30ml)的溶液，滴毕，100℃反应30分钟。加入10％亚硫酸钠溶液，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，干燥浓缩后柱色谱纯化得1.8g白色固体IV，产率44.1％。

实施例9

(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯(VI)的制备

将中间体醛(IV)3.8g(10.8mmol)和(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-氧代-6-(二甲氧基)氧膦基己酸甲酯(V)4.1g(10.8mmol)、四氢呋喃(20ml)混合，0℃下，滴加DBU(1.9g，12.5mmol)，加毕，0℃反应3小时。将反应液倒入20ml冰水中，用2N盐酸调至中性，乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并萃取液，水洗，干燥后浓缩得4.6g浅黄色油状物，产率：69.9％。

实施例10

将中间体醛(IV)3.8g(10.8mmol)和(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-氧代-6-(二甲氧基)氧膦基己酸甲酯(V)4.1g(10.8mmol)、乙腈(20ml)混合，0℃下，分批加入氢化钠(0.3g，12.5mmol)，加毕，室温反应1小时。将反应液倒入20ml冰水中，用2N盐酸调至中性，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，干燥后浓缩得3.7g浅黄色油状物，产率：56.2％。

实施例11

将中间体醛(IV)3.8g(10.8mmol)和(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-氧代-6-(二甲氧基)氧膦基己酸甲酯(V)4.1g(10.8mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)混合，0℃下，分批加入无水碳酸钾(1.8g，13.0mmol)，加毕，100℃反应30分钟。将反应液倒入20ml冰水中，用2N盐酸调至中性，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，干燥后浓缩后柱色谱纯化得2.5g浅黄色油状物，产率：38.0％。

实施例12

将中间体醛(IV)3.8g(10.8mmol)和(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-氧代-6-(二甲氧基)氧膦基己酸甲酯(V)4.1g(10.8mmol)、四氢呋喃(20ml)混合，0℃下，分批加入氢化钠(0.3g，12.5mmol)，加毕，60℃反应1小时。将反应液倒入20ml冰水中，用2N盐酸调至中性，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，干燥后浓缩后柱色谱纯化得3.1g浅黄色油状物，产率：47.1％。

Claims

1.一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

所述原料酯(II)的化学结构式如下：

所说的氯化物选自氯化锌、氯化铝或氯化镁中的一种；

(2)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)的制备：将含有步骤(1)的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)的二氯甲烷溶液，0～35℃下，加入重铬酸钾和硫酸的水溶液，反应0.5～5小时，然后从反应产物中收集白色固体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)；

将碱加入步骤(2)的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)、(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-氧代-6-(二甲氧基)氧膦基己酸甲酯(V)和四氢呋喃混合溶液，0～100℃反应0.5～3小时，然后从反应产物中收集目标产物(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯(VI)；

所说的碱选自DBU、氢化钠或碳酸钾。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所说的有机溶液选自1，4-二氧六环、二乙二醇二乙醚或四氢呋喃。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，含有原料酯(II)的有机溶液中，原料酯(II)的浓度为0.05～1.5mol/l；

含有原料酯(II)的有机溶液∶含有硼氢化物和氯化物的有机溶液＝1∶0.02～100，体积比。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，二氯甲烷中，[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)的浓度为0.02～2mol/l，重铬酸钾和硫酸的水溶液中，重铬酸钾的浓度为0.02～2mol/l，硫酸的浓度为0.1～10mol/l.

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，含有步骤(1)的[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(III)的二氯甲烷∶重铬酸钾和硫酸的水溶液＝1∶0.01～100，体积比。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的混合溶液中，[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)的浓度为0.01～1mol/l，(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-氧代-6-(二甲氧基)氧膦基己酸甲酯(V)的浓度为0.01～1mol/l。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，碱的加入量以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛(IV)的摩尔量计为50～500％。