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CN1942469B - 用作a28腺苷受体拮抗剂的稠合吡啶衍生物 - Google Patents

用作a28腺苷受体拮抗剂的稠合吡啶衍生物 Download PDF

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CN1942469B CN2005800113988A CN200580011398A CN1942469B CN 1942469 B CN1942469 B CN 1942469B CN 2005800113988 A CN2005800113988 A CN 2005800113988A CN 200580011398 A CN200580011398 A CN 200580011398A CN 1942469 B CN1942469 B CN 1942469B
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Abstract

本发明涉及由式(I)表示的A2B腺苷受体的新拮抗剂。那些化合物可用于治疗患有病理状况或疾病的受试者，所述病理状况或疾病易通过A2B腺苷受体的拮抗作用来改善，如哮喘、支气管狭窄、过敏性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌注损伤、心肌缺血、视网膜病、炎症、胃肠道病症、细胞增殖性疾病、糖尿病，和/或自身免疫性疾病。

Description

用作A28腺苷受体拮抗剂的稠合吡啶衍生物
本发明涉及A2B腺苷受体的新拮抗剂。这些化合物有效用于治疗、预防或抑制已知易被A2B腺苷受体拮抗作用改善的疾病和病症，如哮喘、过敏性疾病、炎症、动脉粥样硬化、高血压、胃肠道病症、细胞增殖性病症、糖尿病和自身免疫性疾病。
腺苷通过特异性细胞膜受体调节几种生理功能，所述受体是G蛋白偶联的受体家族成员。已经鉴定和分类了四种不同的腺苷受体：A1，A2A，A2B和A3。
A2B腺苷受体亚型(见Feoktistov，I.，Biaggioni，I.Pharmacol.Rev.1997，49，381-402)已经在多种人和鼠组织中得以鉴定并涉及血管紧张度，平滑肌生长，血管发生，肝糖生成，肠运动，肠分泌，和肥大细胞脱粒的调控。
考虑到由腺苷受体激活介导的生理效应，最近已经公开了几种A2B受体拮抗剂用于治疗或预防哮喘、支气管狭窄、过敏性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌注损伤、心肌缺血、视网膜病、炎症、胃肠道病症、细胞增殖性疾病和/或糖尿病。见例如WO03/063 800，WO03/042214，WO03/035639，WO02/42298，EP1283056，WO01/16134，WO01/02400，WO01/60350或WO00/73307。
已经发现某些吡啶衍生物是A2B腺苷受体的新的有效拮抗剂并且因此可以用于治疗或预防这些疾病。
本发明另外的目的是提供制备所述化合物的方法；包含有效量所述化合物的药物组合物；该化合物在制备用于治疗病理状况或疾病的药物中的应用，所述病理状况或疾病易被A2B腺苷受体拮抗作用改善；以及治疗病理状况或疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施用本发明的化合物，所述病理状况或疾病易被A2B腺苷受体拮抗作用改善。
因而，本发明涉及式(I)的新的吡啶衍生物在制备用于治疗病理状况或疾病的药物中的应用，所述病理状况或疾病易被A2B腺苷受体拮抗作用改善，
Figure S05811398820061020D000021
其中：
A表示任选地取代的单环或多环芳基或杂芳基基团，
B表示任选地取代的单环含氮杂环基团，并且
a)R1表示氢原子而R2表示选自-NH2和任选地取代的炔基基团的基团，或者
b)R2，R1和R1所连接的-NH-基团形成了选自式(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)和(IIe)部分(moiety)的部分：
Figure S05811398820061020D000022
其中：
Ra选自氢原子，卤素原子和选自任选地取代的烷基，任选地取代的环烷基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂芳基的基团，-OR3，-SR3，-COOR3，-CONR3R4，-NR3R4，-NR3COR4和-CN基团的基团，其中R3和R4独立地选自氢原子和低级烷基或者环烷基基团。
Rb选自氢原子和选自任选地取代的烷基，任选地取代的环烷基，任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基基团的基团。
此外，式(I)
的化合物是新的并且本发明还涉及这些化合物，其中A表示任选地取代的单环或者多环芳基或者杂芳基基团，B表示任选地取代的单环含氮杂环基团，且(a)R1表示氢原子而R2表示选自-NH2和任选地取代的炔基基团的基团，或者(b)R2，R1和R1所连接的-NH-基团形成了选自式(IIa)，(IIb)，(IIc)和(IId)部分的部分，其中Ra和Rb如本文上面所定义，
本文所用的术语烷基或者低级烷基包含任选地取代的，直链或者支链的烃原子团，其具有1-8，优选1-6，更加优选1-4个碳原子。在烷基基团上的优选取代基是卤素原子和羟基基团。
实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲-丁基和叔-丁基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，异戊基，1-乙基丙基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，正已基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基和异已基原子团。
本文所用的术语炔基包含任选地取代的，直链或支链的原子团，其具有2-8，优选地2-6，更加优选地2-4个碳原子，它包含1个或2个，优选1个三键。炔基基团优选不被取代或被卤素原子所取代。
实例包括乙炔基，丙炔-1-基，丙炔-2-基，丁炔-1-基，丁炔-2-基，丁炔-3-基和1-甲基-丙炔-2-基。
如本文所用的，术语环烷基包含饱和的碳环原子团，并且除非另外指定，环烷基原子团典型地具有3-7个碳原子。
实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环已基和环庚基。当环烷基原子团携带2个或更多取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的。在环烷基基团上的优选取代基是卤素原子和羟基基团。
如本文所用的，除非另外提供，术语芳基原子团典型地包含C5-C14单环或者多环芳基原子团如苯基或者萘基，蒽基或者菲基。优选任选地取代的苯基。当芳基原子团携带2个或者更多取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的。在芳基原子团上优选的取代基是卤素原子以及选自-OR3，-SR3，-R3，和-NHR3的基团。特别优选卤素原子。
如本文所用的，除非另外提供，术语杂芳基原子团典型地包含5-到14-元的环系统，其包含至少一个杂芳香环并且包含至少一个选自O，S和N的杂原子。杂芳基原子团可以是单环或双环或多个稠环，其中至少一个环包含杂原子。
单环杂芳基原子团的实例包括吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噁二唑基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，噻二唑基(thiadiazolyl)，噻吩基，吡咯基，吡啶基，三唑基，咪唑烷基和吡唑基原子团。优选吡啶基，噻吩基，呋喃基，哒嗪基和嘧啶基原子团。
当杂芳基原子团携带2个或者更多取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的。在杂芳基原子团上的优选取代基是卤素原子和选自-OR3，-SR3，-R3，和-NHR3的基团。
如本文所用的，术语杂环基典型地包含杂芳香族或非芳香族的饱和或不饱和C3-C10碳环，如5、6或7元原子团，其中一个或多个，例如1、2、3或4个碳原子，优选1或2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替换。不饱和杂环基原子团是优选的。杂环原子团可以是单环或者两个或更多个稠环，其中至少一个环含有杂原子。当杂环基原子团带有2个或更多个取代基时，取代基可以相同也可以不同。
单环含氮杂环原子团的实例包括吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁二唑基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，噻二唑基，吡咯基，吡啶基，三唑基，咪唑烷基，吡唑基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯基，吡唑啉基，吡唑烷基(pirazolidinyl)，奎宁环基，吡唑基，四唑基，咪唑烷基，咪唑基，和3-氮杂-四氢呋喃基。吡啶基，嘧啶基，吡嗪基(pirazinyl)和哒嗪基是优选的原子团。
当杂环基原子团携带2个或者更多个取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的。在芳基原子团上优选的取代基为卤素原子和选自-OR3，-SR3，-R3，和-NHR3的基团。特别优选卤素原子。
如本文所用的，一些存在于本发明通式结构中的原子，原子团，部分，链或环是被″任选地取代的″。这意味着这些原子，原子团，部分，链或环既可以不被取代，也可以在任意位置上被一个或多个，例如1，2，3或4个取代基所取代，由此结合到未被取代的原子，原子团，部分，链或环上的氢原子被化学上可接受的原子，原子团，部分，链或环所替换。当存在两个或更多个取代基时，每个取代基可以是相同或不同的。
如本文所用的，术语卤素原子包含氯、氟、溴或碘原子，典型的为氟、氯或溴原子，最优选氯或氟。术语卤(halo)当用作前缀时具有相同的含义。
如本文所用的，术语药用盐包含具有药用酸或碱的盐。药用酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，和有机酸，例如柠檬酸、延胡索酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或者p-甲苯磺酸。药用碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物，和有机碱，例如烷基胺，芳烷基胺和杂环胺。
按照本发明的其它优选的盐为季铵化合物，其中阴离子(X-)的等同物与N原子的正电荷相关联。X-可以是各种矿物酸的阴离子如，例如，氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，或有机酸的阴离子如，例如，乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐和p-甲苯磺酸盐。X-优选是选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐、琥珀酸盐或三氟醋酸盐的阴离子。更加优选地X-是氯化物、溴化物、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。
如本文所用的，利用适合的氧化剂，N-氧化物形成自分子中存在的叔碱胺或亚胺。
本发明的优选化合物是那些，其中B表示任选地取代的单环的，具有一个或两个氮原子的六元杂环的环。更加优选地B表示选自任选地取代的吡啶，任选地取代的嘧啶，任选地取代的哒嗪和任选地取代的吡啶酮(pyridinones)的基团。还要更加优选地，B未被取代或者被选自-OR3，-SR3，-R3，和-NHR3的一个基团所取代。
在本发明的另一个实施方案中，基团A表示任选地取代的苯基，呋喃基或者噻吩基基团。优选地基团A未被取代或者被选自卤素原子和低级烷基基团的基团所取代。
在本发明更加优选的实施方案中，基团B表示嘧啶基团而基团A表示呋喃基基团。
在本发明的备选实施方案中，R1表示氢原子或R2，R1和R1所连接的-NH-基团形成选自式(IIc)和(IIe)部分的部分。
在本发明的另一个实施方案中R2表示-NH2基团或任选地取代的炔基基团。
在本发明的另一个实施方案中，Ra选自低级烷基基团和环烷基基团。
在本发明的另一个实施方案中，Rb选自由低级烷基基团和氢原子组成的组。
用于制备治疗易通过A2B腺苷受体拮抗作用改善的病理状况或疾病的药物的本发明的具体个体化合物包括：
2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(3-氟苯基)-2-甲基-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-环丙基-5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-乙基-5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-乙炔基-2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-6-胺
6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
2-(2-噻吩基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
2-(2-呋喃基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡啶-2，3-二胺
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2，3-二胺
6-吡啶-4-基-5-(2-噻吩基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
2-乙氧基-5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-2-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-2-甲基-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-环丙基-5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-环丙基-5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-1-甲基-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
3-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
3-乙氧基-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-唑并[3，4-b]吡啶
N-环丙基-4-[6-(2-呋喃基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺
4-[6-(2-呋喃基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-异丙基嘧啶-2-胺
5-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6-(2-呋喃基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-5-(2-异丙氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
5-[2-(环已氧基)嘧啶-4-基]-6-(2-呋喃基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-N-异丁基-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
N-{6-(2-呋喃基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}乙酰胺
6-(3-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
6-(3-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
2-(3-氟苯基)-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-2-苯基-5-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
6-(5-溴-2-呋喃基)-3-氯-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
5-(5-溴-2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺
按照图1中所描述的合成方案可以制备通式(I)的化合物，特别是那些，其中A，B，Ra，Rb和R3如上进行定义并且：
.R1表示氢原子而R2表示-NH2基团，或者
.R2，R1和R1所连接的-NH-基团表示选自式(IIa)、(IIb)和(IIc)的部分。
                                          图1
Figure S05811398820061020D000081
在几个步骤中以6-卤代吡啶衍生物(III)的卤化作用开始，利用试剂如溴或者N-卤代琥珀酰亚胺在极性非质子溶剂如DMF中并且在0℃到100℃的温度下，产生5，6-二卤代-2-氨基吡啶(未显示)来制备通式(If)的化合物。这些产物又在两个步骤的过程中进行硝化，包括氨基基团在硫酸和硝酸混合物中于-10℃和0℃之间的温度范围内进行的硝化，随后以硫酸促进硝基基团的重排以产生式(IV)的化合物。
在25℃和110℃之间的温度下，在存在碱如碳酸钠和碳酸铯的水溶液的情况下，于溶剂诸如甲苯或二噁烷中，使用钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯(0)或者[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(1∶1)来进行(IV)与硼酸或硼酸盐衍生物的区域选择性Suzuki型偶联，以提供通式(V)的化合物。
利用上述通用Suzuki型偶联法由通式(XXII)的化合物制备通式(XXIII)的化合物。利用与(IV)制备中类似的条件进行溴化作用提供了通式(V)的化合物。
在上述Pd催化反应的标准操作下利用(V)与相应的硼酸或硼酸盐衍生物的进一步Suzuki型偶联提供了2-氨基-3-硝基吡啶(VI)。利用存在氢的标准氢化条件并使用披钯碳(palladium on carbon)作为催化剂进行硝基的还原提供了二氨基衍生物(If)。
在适合的有机碱(如三乙胺)或无机碱存在时在极性有机溶剂如THF中用酰化剂如酐、酰基氯或者酰基碳酸盐(酯)处理式(If)的化合物生成式(XXI)的化合物，其可以在70℃到200℃的温度范围下通过酸(例如乙酸)或碱(例如氢氧化钠)催化的环化作用转变成式(Ia)的化合物。
或者，通过在纯三烷基原酸酯或在原酸酯衍生物的乙酸溶液中和在70℃到200℃的温度范围下加热可以将二氨基衍生物(If)环化成咪唑并吡啶(Ia)。
在其它的合成途径之后，在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中用羰化剂如羰二咪唑处理(If)并在50℃和200℃之间的温度下加热提供了咪唑啉酮化合物(Ic)。
在有机溶剂如二噁烷中于25℃到110℃的温度下用有机亚硝酸盐如3-甲基丁基亚硝酸盐，或者在水和乙酸的混合物中从0℃到100℃用无机亚硝酸盐如亚硝酸钠处理(If)提供了三唑并衍生物(Ib)。
按照图2中所描述的合成方案可以制备通式(I)的化合物，特别是那些，其中A，B和Ra如上定义并且是下列任一：
.R1表示氢原子而R2表示任选地取代的炔基基团，或者
.R2，R1和R1所连接的-NH-基团表示式(IId)的化合物。
                                       图2
在25℃到110℃的温度下，在存在碱诸如碳酸钠和碳酸铯的水溶液的情况下，于有机溶剂诸如甲苯或二噁烷中，通过使用A和B相应的硼酸或硼酸盐并使用钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯(0)或者[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(1∶1)进行顺序的Suzuki型偶联，以便由5，6-二卤代氨基吡啶(VII)制备所述化合物，给出式(IX)的氨基吡啶。在极性非质子溶剂如DMF中以及在从0℃到100℃的温度下利用试剂诸如Br2或者N-卤代琥珀酰亚胺作进一步卤化，随后进行Sonogashira型偶联提供了炔基衍生物(1h)。典型地，在对于反应条件惰性的溶剂如THF中，在存在Ra的炔基衍生物的情况下，使用有机碱，优选三乙胺，以及催化量的铜盐(优选碘化铜(I))和钯衍生物(如二氯双(三苯基膦)钯(II))，典型地Sonogashira型偶联发生。反应温度在70℃到150℃的范围内。在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中以及在70-150℃的温度下，通过使用合适的催化剂例如铜盐(优选碘化铜(I))或钯衍生物介导的环化作用，将这些化合物转变成式(Id)的化合物。
另一种促进(Ih)环化成(Id)的备选方法包括使用合适的碱，例如叔丁醇钾，在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在60-100℃的温度下进行。
按照图3中所描述的合成方案可以制备通式(I)的化合物，特别是那些，其中A，B和Ra如上定义并且R2，R1和R1所连接的-NH-基团表示选自式(IIc)和(IIe)的部分。
                                 图3
经由氰醇(cyanohydrin)中间产物或者在两步法中将式(XI)的醛与式(XII)的卤代甲基衍生物反应以产生式(XIII)的酮，所述两步法包括添加(XII)的有机金属衍生物，优选镁或锌衍生物，随后利用氧化剂如锰(IV)氧化物氧化得到的乙醇。
或者通过式(XIV)的乙酸乙酯与式(XX)的化合物的缩合可以获得式(XIII)的酮。在有机非质子溶剂，优选四氢呋喃或者二乙醚中于-10℃到大约50℃的温度下，在有机碱如二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂存在时，此反应得以适合地进行。
在从室温到150℃的温度下式(XIII)的酮可以与纯N，N-二甲基甲酰胺二烷基乙缩醛，如二甲基乙缩醛反应，以生成式(XV)的二甲基氨基α,β不饱和酮，通过在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，于50℃到150℃的温度下，存在氰基乙酰胺时，利用醇盐如甲醇钠进行环化可以将所述二甲基氨基α,β不饱和酮转变成式(XVI)的2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈。通过用氯化剂如POCl3，PCl5或者PhPOCl2或者通过使用这些试剂的组合处理得到的吡啶酮(XVI)可以将这些化合物转变成式(XVII)的2-氯烟酰腈(2-chloronicotinonitriles)。
在一个合成途径中，在25℃到150℃的温度下，将式(XVII)的2-氯烟酰腈在适合的有机溶剂中与肼反应以提供通式(Ie)的化合物，所述溶剂不干扰反应，如乙醇。在25℃到170℃的温度下，在溶剂如二氯甲烷中，或者使用纯吡啶作为溶剂，在碱诸如三乙胺存在时，使用酰基氯或酐来进一步酰化提供了酰胺(Ie2)。
在存在合适的还原剂如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或随后用其进行处理的情况下，在合适的溶剂如二氯乙烷或甲醇中，用酸催化剂如乙酸，以脂肪醛或者芳香醛处理式(Ie)来生成类型(le3)的产物。
在0-5℃的温度下，利用酸性介质如冰醋酸和盐酸混合物中的亚硝酸钠通过重氮化进行(Ie)的脱氨基作用，随后用合适的还原剂如次磷酸进行处理，提供了(Ie4)。
在另一个合成途径中，在有机溶剂，优选乙醇中，于25℃到150℃的温度下，式(XVII)的2-氯烟酰腈可以与饱和氨水溶液反应以生成式(XVIII)的化合物。在水性或有机溶剂如乙二醇中以及在50℃和200℃之间的温度下，可以用碱如氢氧化钾实现化合物(XVIII)水解为式(XIX)的羧酸。或者这种转变可以通过在水性酸性介质如6M硫酸水溶液中加热(XVIII)来实现。通过在与这些反应条件相容的有机溶剂(例如二噁烷)中使用试剂如二苯基磷酰基叠氮化物(或叠氮化钠与活化酸)随后在50℃和200℃之间的温度下加热反应混合物形成酰基叠氮化物，可以将化合物(XIX)进行Curtius重排，伴随着目标吡啶并咪唑啉酮环的原位形成产生式(Ic)的化合物。
在溶剂如喹啉中，在存在合适催化剂，如铜的情况下，于200-250℃的温度下，使用或不使用微波辐射，通过脱羧作用可以将羧酸(XIX)转变成吡啶(IX)。
图4中描述了备选的常规合成方法。
                                             图4
在合适的溶剂如水，甲醇或乙二醇中，于40-160℃的温度下，通过使用合适的无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾，在有或无过氧化氢水溶液的情况下，进行腈官能度的水解，可以将吡啶酮(XVI)转变成酸(XXIV)。在90-120℃的温度下，使用或不使用溶剂如二甲基甲酰胺，以合适的氯化剂如三氯氧化磷处理(XXIV)，随后进行蒸发并用合适的醇，如甲醇处理粗制混合物，直接致成(XXVIII)型的含氯酯。在合适的溶剂如乙醇中于60-100℃的温度下用肼，如一水合肼或(4-甲氧基苄基)肼处理(XXVIII)提供了(XXIX)型的环化衍生物。在90-120℃的温度下，(XXIX)与合适的氯化剂，如三氯氧化磷反应生成(Ii)型的衍生物。或者，在(XXIX)具有合适的保护基(例如PG＝4-甲氧基苄基)的情况下，那么在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，用合适的碱如氢化钠处理(XXIX)，随后加入烷化剂如烷基溴或烷基碘，接下来使用，例如，酸如三氟乙酸在阳离子清除剂如苯硫基甲烷存在时除去保护基，生成(Ij)型的分子。
在溶剂如乙醇或甲醇中于0-30℃的温度下，使用适合的碱如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液水解(XXVIII)的酯部分生成(XXV)型的羧酸。通过在存在有机碱如三乙胺时，使用试剂如叔丁醇中的二苯基磷酰基叠氮化物(或叠氮化钠与活化酸)随后在50℃和200℃之间的温度下加热反应混合物形成酰基叠氮化物使这些化合物进行Curtius重排来得到Boc-保护的衍生物，所述衍生物在用酸如三氟乙酸处理后生成(XXVI)型的化合物。通过使用铜盐，如铜(I)氯化物，作为催化剂，在50℃到200℃的温度下进行与氨的反应，通式(XXVI)的化合物可以转化成通式(If)的化合物。
在合适的溶剂如乙醇中，在有或无微波辐射影响的情况下，于60-200℃的温度下，氰基吡啶(XVII)在存在碱如三乙胺时与适宜保护的胺，如4-甲氧基苄基胺或2，4-二甲氧基苄基胺反应给出(XXX)型的经取代的衍生物。在水性或有机溶剂如乙二醇中以及在50℃-200℃的温度下，可以用碱如氢氧化钾实现化合物(XXX)水解为式(XXXI)的羧酸。通过在与这些反应条件相容的有机溶剂(例如二噁烷)中使用试剂如二苯基磷酰基叠氮化物(或叠氮化钠与活化酸)随后在50℃和200℃之间的温度下加热反应混合物形成酰基叠氮化物，可以将这些化合物进行Curtius重排，伴随着目标吡啶并咪唑啉酮环的原位形成，产生式(XXXII)的化合物。在极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，用合适的碱如氢化钠或碳酸钾处理(XXXII)型的化合物，随后加入烷化剂如烷基溴或烷基碘，接下来通过使用，例如，酸如三氟乙酸，在阳离子清除剂如苯硫基甲烷存在时于0-100℃温度下除去胺保护基，生成(Ic2)型的分子。
腺苷2B受体亚型功能性细胞cAMP测定
利用人重组A2B受体转染的CHO-K1和商业EIA试剂盒(Amersahm，RPN225)进行该测定。将细胞以10,000细胞/孔接种在96孔板中。24h后，将板置于冰上5分钟，除去培养基，用100μl的温育培养基(Hepes 25mM，DMEM-F12)将所有孔漂洗两次。洗涤后，将咯利普兰(Rolipram)(30μM)和拮抗剂加入100μl的温育培养基中，将板于37℃温育15分钟。随后加入NECA达到10μM的终浓度并于37℃将板再温育15分钟。温育后，将培养基从所有孔中除去，加入200μl裂解缓冲液(来自AmershamRPN225的反应性1B)，在室温下轻轻搅动将板温育10分钟。裂解后，将100μl裂解物转移到用抗兔抗体预处理过的板上，向孔中加入100μl兔抗cAMP血清并将板于4℃温育2h。随后加入过氧化物酶偶联的cAMP，并将板于4℃温育1小时。用100μl缓冲液(洗涤缓冲液，Amersham RPN225)将板洗涤4次。洗涤后，向孔中加入150μl过氧化物酶底物并将板于室温温育1小时。最后，加入100μl的1M硫酸以终止反应并于450-495nm测量OD。
利用下列公式计算功能性Ki(Cheng Y.C.和Prusoff W.H.Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108)：Ki(cAMP，nM)＝[IC50/(1+([C]/Kd))]，其中IC50是测试化合物的IC50；[C]是总NECA浓度而Kd是NECA的EC50。
式(I)的化合物已经根据上述测定法进行了测试并且显示为A2B腺苷受体亚型的有效抑制剂。本发明的优选吡啶衍生物具有小于200nM，优选小于50nM，更加优选小于10nM以及更加优选小于6nM的抑制A2B的功能性Ki值(如上所定义地进行测定)。
本发明的吡啶衍生物可用于治疗或预防已知易通过A2B腺苷受体拮抗剂治疗改善的疾病。这些疾病为，例如，哮喘、支气管狭窄、过敏性疾病、炎症、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病、糖尿病、炎症、胃肠道病症和/或自身免疫性疾病。可以用本发明的化合物治疗或预防的自身免疫性疾病的实例为艾迪生病、自身免疫性溶血性贫血、局限性回肠炎、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、链球菌感染后的肾小球肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、硬皮症、斯耶格伦综合症、先天性不育，和系统性红斑狼疮。
因此，本发明的吡啶衍生物及其药用盐，以及包含这种化合物和/或其盐的药物组合物，可以用于治疗人或动物体病症的方法中，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本发明的吡啶衍生物或其药用盐。
本发明还提供药物组合物，其包含作为活性成分的式(I)的至少一种吡啶衍生物或其药用盐，以及药用赋形剂如载体或稀释剂。根据制剂的性质以及是否在应用前作进一步稀释，所述活性成分可以包含0.001重量％-99重量％，优选0.01重量％-90％重量的组合物。优选地以适于口服、局部、鼻、直肠、经皮、注射剂给药或吸入的形式制成所述组合物。
与活性化合物或这种化合物的盐相混合以形成本发明的组合物的药用赋形剂本身是公知的，并且所用的实际赋形剂尤其取决于施用所述组合物的期望方法。
本发明的组合物优选适用于注射剂或口服给药。在此情况下，口服给药的组合物可以采取片剂、缓释片剂、舌下片剂、胶囊、吸入气溶胶、吸入溶液、干粉吸入剂，或液体制剂，如混合物、酏剂、糖浆或混悬液的形式，其全部都含有本发明的化合物；这些制剂可以通过本领域公知的方法制备。
可以用于所述组合物制备的稀释剂包括可与活性成分相容的那些液体和固体稀释剂，如果需要，可与着色剂或调味剂一起使用。片剂或胶囊可以适合地包含2和500mg之间的活性成分或其等效量的盐。
适于口服使用的液体组合物可以为溶液或混悬液的形式。所述溶液可以是活性化合物的可溶性盐或其它衍生物的水溶液，其与，例如蔗糖一起以形成糖浆。混悬液可以包含本发明的不可溶活性化合物或其药用盐和水，以及悬浮剂或调味剂。
肠胃外注射用组合物可以由可溶性盐制备，其可以或可以不冻干并且其可以溶于无热原的水性介质或者其它适合的肠胃外注射流体。
正常情况下有效剂量为每天2-2000mg活性成分的范围。每日剂量可以在一次或多次治疗中给药，优选每天1-4次治疗。
下面的实施例(1-49)包括制备实施例(中间产物1-22)举例说明了本发明的化合物以及其中所用的中间产物的合成，其并不以任何方式限制发明的范围。
在Varian Gemini 300分光计上记录1H核磁共振谱。利用Büchi B-540装置记录熔点。利用装备了Symmetry C18(2.1×100mm，3.5mm)柱的Waters 2795系统获得色谱分离物。作为检测器，使用了利用ES电离化的Micromass ZMD质谱仪和Waters 996 Diode Array检测器。流动相为甲酸(0.46ml)，氨(0.115ml)和水(1000ml)(A)以及甲酸(0.4ml)，氨(0.1ml)，甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B)：最初在20min内从0％到95％的B，随后为4min的95％的B。在两次注射之间的重新平衡时间为5min。流速为0.4ml/min。注射体积为5μl。在210nm纳米上进行二极管阵列色谱分析。
制备实施例
中间产物1
5，6-二溴代吡啶-2-胺
Figure S05811398820061020D000171
在30分钟内，向N，N-二甲基甲酰胺(55mL)中的2-氨基-6-溴代吡啶(4.0g，23.1mmol)搅拌溶液中分份加入N-溴琥珀酰亚胺(4.12g，23.2mmol)。在过夜搅拌后将混合物倒入水中并过滤沉淀物，将其用水洗涤并进行干燥以得到作为白色固体的标题化合物(中间产物1)(4.98g，86％)。
δ1H NMR(CDCl3)：4.63(s，2H)，6.33(d，1H)，7.52(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：251[(M+1)+，100].
中间产物2
步骤a：
5，6-二溴-N-硝基吡啶-2-胺
Figure S05811398820061020D000172
伴随着搅拌将5，6-二溴代吡啶-2-胺(中间产物1)(7.87g，31.2mmol)分份加入到冷却的(0℃)浓硫酸(32mL)中。逐滴加入浓硝酸(3.94mL，63mmol)，将混合物保持于-10℃。随后在25分钟内将混合物加温到0℃，于0℃搅拌30分钟随后倾于冰上。将温度保持于0-5℃，用浓氨水溶液处理该溶液直到达到pH5。过滤沉淀物，将其用水洗涤并进行干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(8.9g，96％)。
δ1H NMR(DMSO)：7.80(d，1H)，8.30(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：296[(M+1)+，100].
步骤b：
5，6-二溴-3-硝基吡啶-2-胺
Figure S05811398820061020D000181
在45分钟内将5，6-二溴-N-硝基吡啶-2-胺分份加入到经搅拌的浓硫酸(30mL)中。添加后将混合物于室温搅拌一小时随后倾于碎冰上。用浓氨水溶液将混合物调至pH9，保持内部温度于0℃。过滤固体，用1％氨水溶液反复洗涤并进行干燥以得到标题化合物(7.33g，64％)。
δ1H NMR(DMSO)：8.30(s，2H)，8.60(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：296[(M+1)+，100].
步骤c：
5-溴-6-(3-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺
Figure S05811398820061020D000182
在氩气环境下将在甲苯(50mL)和甲醇(5mL)中的5，6-二溴-3-硝基吡啶-2-胺(2.93g，9.87mmol)，3-氟苯基硼酸(1.38g，9.87mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(0.34g)和2M碳酸钠水溶液(9.84mL)的混合物进行搅拌并加热到90℃。将混合物过夜搅拌随后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层进行干燥(MgSO4)和蒸发。急骤色谱法(15∶1已烷/EtOAc)提供作为黄色固体的标题化合物(0.67g，22％)。
δ1H NMR(DMSO)：7.25-7.6(m，4H)，8.10(s；2H)，8.62(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：312[(M+1)+，100].
步骤d：
2-(3-氟苯基)-5-硝基-3，4′-联吡啶-6-胺(中间产物2)
在氩气环境下将二噁烷(14mL)中的5-溴-6-(3-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.35g，1.12mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)吡啶(0.46g，2.24mmol)，[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(1∶1)(55mg)和2M碳酸铯水溶液(1.5mL)的混合物加热到90℃。将混合物过夜搅拌随后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层进行干燥(MgSO4)和蒸发。急骤色谱法(3∶1己烷/EtOAc)提供作为黄色固体的2-(3-氟苯基)-5-硝基-3，4′-联吡啶-6-胺(中间产物2)(0.34g，97％)。
δ1HNMR(CDCl3)：7.00-7.30(m，7H)，8.57(d，2H).
ESI/MS(m/e，％)：311[(M+1)+，100].
中间产物3
步骤a：
5-溴-6-(3-氟苯基)吡啶-2-胺
Figure S05811398820061020D000201
向在甲苯(40mL)中和甲醇(4mL)中的5，6-二溴代吡啶-2-胺(中间产物1)(2.0g，7.94mmol)和3-氟苯基硼酸(1.11g，7.94mmol)溶液加入2M碳酸钠水溶液(7.94mL)。用氩气清洗混合物并随后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.275g，0.24mmol)。将混合物加热回流并保持搅拌过夜。随后冷却混合物，用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤，进行干燥(MgSO4)并蒸发以得到直接使用的粗制标题化合物(2.35g)。
δ1H NMR(CDCl3)：4.60(s，2H)，6.40(d，1H)，7.0-7.50(m，4H)，7.62(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：267[(M+1)+，100].
步骤b：
2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-6-胺
在氩气环境下将二噁烷(60mL)中的5-溴-6-(3-氟苯基)吡啶-2-胺(1.50g，5.62mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)吡啶(2.30g，11.24mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(1∶1)(300mg)和2M碳酸铯水溶液(8.4mL)的混合物加热到90℃。将混合物过夜搅拌随后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层进行干燥(MgSO4)和蒸发。急骤色谱法(100∶1二氯甲烷/甲醇)提供作为白色固体的标题化合物(1.14g，77％)。
δ1H NMR(CDCl3)：4.65(s，1H)，6.95-7.25(m，5H)，7.45(m，2H)，8.40(m，2H).
ESI/MS(m/e，％)：266[(M+1)+，100].
步骤c：
5-溴-2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-6-胺
向在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-6-胺(0.20g，0.75mmol)溶液加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.14g，0.79mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倒入水中并用乙酸乙酯抽提。用盐水洗涤有机层，进行干燥(MgSO4)和蒸发。通过急骤色谱法(4∶1己烷/乙酸乙酯到2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以给出作为灰白色固体的标题化合物(0.18g，70％)。
δ1H NMR(CDCl3)：5.17(s，2H)，6.90-7.30(m，6H)，7.78(s，1H)，8.45(d，2H).
ESI/MS(m/e，％)：344[(M+1)+，100].
步骤d：
2-(3-氟苯基)-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3，4′-联吡啶-6-胺(中间产物3)
在氩气环境下向在四氢呋喃(0.3mL)中的5-溴-2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-6-胺(100mg，0.29mmol)溶液加入三乙基胺(1.75mL)，碘化铜(I)(2.2mg，0.012mmol)，双(三苯基膦)钯(II)氯化物(8.2mg，0.012mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(57mg，0.58mmol)。在密封试管中将混合物加热到90℃并搅拌过夜。将混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯进行抽提。将有机层进行干燥(MgSO4)和蒸发以得到作为褐色固体的2-(3-氟苯基)-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3，4′-联吡啶-6-胺(中间产物3)。
δ1H NMR(CDCl3)：0.3(s，9H)，5.20(s，2H)，6.9-7.4(m，6H)，7.60(s，1 H)，8.43(d，2H).
ESI/MS(m/e，％)：362[(M+1)+，100].
中间产物4
步骤a：
1-(2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基乙酮
在氮气气氛下，在60分钟内将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M于已烷中，50mL)逐滴加入到在四氢呋喃(20mL)中的4-甲基嘧啶(2.33g，24.8mmol)和2-糠酸乙酯(3.85g，27.4mmol)溶液中。将混合物于环境温度下搅拌两小时随后加入己烷(200mL)并过滤沉淀物。用饱和的氯化铵水溶液处理固体，将其过滤并用水洗涤，并在真空下干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(8.62g，93％)。
δ1H NMR(DMSO)显示了烯醇和酮类互变异构体：酮类互变异构体的混合物：4.39(s，2H)，6.75(dd，1H)，7.08(m，1H)，7.53(dd，1H)，7.61(d，1H)，8.04(dd，1H)，9.08(d，1H).烯醇互变异构体：5.99(s，1H)，6.64(dd，1H)，7.04.(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.61(s，1H)，8.74(d，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：189[(M+1)+，100].
步骤b：
(2Z)-3-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基丙-2-烯-1-酮
将在N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(40mL)中的1-(2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基乙酮(8.62g，45.9mmol)混悬液加热回流。将混合物搅拌2.5小时随后蒸发以得到定量产率的深色油的标题化合物。
δ1H NMR(CDCl3)：3.0(s，6H)，6.40(dd，1H)，6.80(m，1H)，7.00(m，1H)，7.40(m，1H)，7.80(m，1H)，8.40(d，1H)，9.00(s，1H).    
ESI/MS(m/e，％)：244[(M+1)+，100].
步骤c：
6-(2-呋喃基)-2-氧代-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢吡啶-3-腈
Figure S05811398820061020D000231
在氩气的气氛下将甲醇钠(5.88g，109mmol)加入到在二甲基甲酰胺(110mL)中的(2Z)-3-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基丙-2-烯-1-酮(45.9mmol)和2-氰基乙酰胺(4.65g，55.3mmol)的混合物里。将混合物加热到80℃并搅拌两小时随后在高真空下于65℃进行浓缩。将水加到剩余物中并用5M盐酸水溶液将pH调节到4-5。将沉淀物进行过滤并在真空下干燥以得到作为橙色固体的标题化合物(8.52g，70％)。
δ1H NMR(DMSO)：6.67(dd，1H)，7.13(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.71(dd，1H)，8.30(s，1H)，8.71(d，1H)，9.13(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：265[(M+1)+，100].
步骤d：
2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酰腈(中间产物4)
Figure S05811398820061020D000232
将三氯氧化磷(Phosphorus oxychloride)(20mL)中的6-(2-呋喃基)-2-氧代-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢吡啶-3-腈(3.74g，14.2mmol)的混悬液加热回流并搅拌过夜。将混合物蒸发并用4％碳酸氢钠水溶液小心进行中和。将乙酸乙酯加入到溶液中，在搅拌五分钟后，将混合物进行过滤以除去不可溶的黑色固体。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并在真空下干燥以得到作为褐色固体的2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酰腈(中间产物4)(2.5g，63％)。
δ1H NMR(DMSO)：6.65(dd，1H)，7.07(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.72(dd，1H)，8.60(s，1H)；8.94(d，1H)，9.27(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：283[(M+1)+，100].
中间产物5
步骤a：
2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酰腈
Figure S05811398820061020D000241
将在乙醇(60mL)中的2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酰腈(中间产物4)(1.20g，4.25mmol)和饱和氨水溶液在密封试管中加热到100℃。四小时后将混合物冷却并蒸发。急骤色谱法(100∶1二氯甲烷/甲醇)得到作为白色固体的标题化合物(0.78g，70％)。
δ1H NMR(CDCl3)：5.40(s，2H)，6.43(dd，1H)，6.85(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.35(d，1H)，8.00(s，1H)，8.62(d，1H)，9.27(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：264[(M+1)+，100].
步骤b：
2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酸(中间产物5)
将乙二醇(7mL)中的2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酰腈(0.52g，2.0mmol)和氢氧化钾(0.45g，8.1mmol)混悬液加热到150℃。搅拌5小时后将黄色溶液倾在冰水上并用5M盐酸水溶液调节到pH4.5。将沉淀物过滤并在真空中干燥以得到作为黄色固体的2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酸(中间产物5)(0.40g，72％)。
δ1H NMR(DMSO)：6.59(dd；1H)，6.83(dd，1H)，7.19(dd，1H)，7.62 (m，2H)，8.28(s，1H)，8.67(d，1H)，9.14(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：283[(M+1)+，100].
中间产物6
N-[6-氨基-2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-5-基]环丙烷羧酰胺(yclopropanecarboxamide)
Figure S05811398820061020D000251
向在THF(5mL)中的环丙烷甲酸(30.7mg，0.35mmol)搅拌溶液加入三乙胺(48μL，0.35mmol)并将混合物冷却至-10℃。逐滴加入氯甲酸乙酯(38mg，0.35mmol)并将混合物搅拌20分钟，随后逐滴加入在THF(4mL)中的2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(实施例1)(0.1g，0.35mmol)溶液。将混合物加温到室温并搅拌两小时。将混合物蒸发并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发以得到固体，其通过急骤色谱法(1∶1已烷/乙酸乙酯后接95∶5二氯甲烷/甲醇)以得到作为白色固体的标题化合物(中间产物6)(50mg，42％)。
δ1H NMR(CDCl3)：0.8-1.2(m，5H)，4.87(s，2H)，6.95-7.30(m，6H)，7.60(s，1H)，8.43(d，2H).
ESI/MS(m/e，％)：349[(M+1)+，100].
中间产物7
步骤a：
5-溴-3-硝基-6-噻吩-2-基吡啶-2-胺
Figure S05811398820061020D000261
在氩气环境下将二噁烷(9mL)中的中间产物2的步骤b中所述的5，6-二溴-3-硝基吡啶-2-胺(0.300g，1.010mmol)，2-噻吩基硼酸(0.123g，0.960mmol)，[1，1，′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(1∶1)(0.049g，0.006mmol)和2M碳酸铯水溶液(1.5mL)的混合物加热到80℃持续18小时。随后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。通过急骤色谱法(95∶5己烷/乙酸乙酯)纯化粗制混合物以得到标题化合物(0.092g，30％)。
δ1H NMR(CDCl3)：7.12-7.20(m，1H)，7.57(d，1H)，8.34-8.36(m，1H)，8.65(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：301[(M+1)+，100].
步骤b：
5-硝基-2-噻吩-2-基-3，4′-联吡啶-6-胺(中间产物7)
在氩气环境下将二噁烷(5mL)中的5-溴-3-硝基-6-噻吩-2-基吡啶-2-胺(0.093g，0.310mmol)和2-(4-吡啶基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-戊硼烷(0.083g，0.40mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(1∶1)(0.015g，0.019mmol)和2M碳酸铯水溶液(0.5mL)的混合物加热到80℃持续18小时。随后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。通过急骤色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗制混合物以得到标题化合物(中间产物7)(0.092g，99％)。
δ1H NMR(CDCl3)：6.72-6.74(m，1H)，6.87(dd，1H)，7.29-7.42(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，8.31(s，1H)，8.67-8.70(m，2H).
ESI/MS(m/e，％)：299[(M+1)+，100].
中间产物8
步骤a：
6-(2-呋喃基)-3-硝基吡啶-2-胺
向在二甲氧基乙烷(30mL)和水(2mL)中的6-溴-3-硝基吡啶-2-胺(1.0g，4.6mmol)和2-呋喃基硼酸(0.76g，6.9mmol)溶液加入碳酸钾(0.58g，4.23mmol)。用氩气清洗混合物随后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.53g；0.46mmol)。将混合物于80℃加热16小时。随后冷却混合物，用乙酸乙酯稀释并用水，盐水洗涤，将其进行干燥(MgSO4)和蒸发。通过急骤色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗制混合物以得到标题化合物(0.43g，46％)。
δ1H NMR(CDCl3)：6.57-6.59(m，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.61(s，1H)，8.43(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：206[(M+1)+，100].
步骤b：
5-溴-6-(2-呋喃基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间产物8)
Figure S05811398820061020D000272
在氩气气氛下于0℃向在2mL DMF中的6-(2-呋喃基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.100g，0.49mmol)溶液分份加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.083g，0.46mmol)。于0℃40分钟后，将混合物倾入冰水中并滤掉形成的沉淀。通过HPLC(乙腈/水梯度)纯化粗制混合物以得到标题化合物(中间产物8)(0.05g，22％)。
δ1H NMR(CDCl3)：6.60-6.62(m，1H)，7.66-7.72(m，2H)，8.67(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：285[(M+1)+，100].
中间产物9
2-(2-呋喃基)-5-硝基-3，4′-联吡啶-6-胺
Figure S05811398820061020D000281
将二噁烷(8mL)和水(2mL)中的5-溴-6-(2-呋喃基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间产物8)(0.220g，0.770mmol)，2-(4-吡啶基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-戊硼烷(0.205g，1mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(1∶1)(0.028g，0.046mmol)和碳酸铯(0.0756g，2.31mmol)的混合物加热到80℃持续18小时。随后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。通过急骤色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗制混合物以得到标题化合物(中间产物9)(0.250g，52％)。
δ1H NMR(DMSO)6.40-6.43(m，1H)，6.58(d，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.41-7.43(m，1H)，8.34(s，1H)，8.66-8.69(m，2H).
ESI/MS(m/e，％)：283[(M+1)+，100].
中间产物10
2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酸
向60mL乙醇中的2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酸甲酯(中间产物14)(9.21g，29.17mmol)溶液加入2M氢氧化钠水溶液(30mL)。于室温2小时后，将溶剂蒸发并用水稀释粗制混合物。将pH调至6-7并滤去形成的沉淀以得到标题化合物(中间产物10)(8.64g，98％)。
δ1H NMR(DMSO)：6.60-6.63(m，1H)，6.97(d，1H)，7.59-7.67(m，2H)，8.31(s，1H)，8.88(d，1H)，9.26-9.28(m，1H).
ESI/MS(m/e，％)：302[(M+1)+，100].
中间产物11
2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-3-胺
Figure S05811398820061020D000291
向80mL叔丁醇中的2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酸(8.64g，28.6mmol)和三乙胺(4.4mL，31.46mmol)溶液中加入二苯基膦酰基叠氮化物(8.66g，31.46mmol)。将混合物加热回流3小时并在冷却至室温后，加入乙酸乙酯。用2M氢氧化钠水溶液，水和盐水洗涤有机层，进行干燥和蒸发以得到2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(9.1g，86％)。向90mL二氯甲烷中的2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(9.1g，24.43mmol)溶液中加入28.5mL(366.4mmol)的三氟乙酸。将混合物在室温下搅拌2小时并将溶剂蒸发。将粗制混合物在乙酸乙酯和4％碳酸氢钠水溶液之间分配并将有机层干燥和蒸发。通过急骤色谱法(1∶3己烷/乙酸乙酯)纯化粗制混合物以得到标题化合物(中间产物11)(4.64g，70％)。
δ1H NMR(DMSO)：6.03(s，2H)，6.45-6.47(m，2H)，7.26(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.45-7.47(m，1H)，8.78(d，1H)，9.23(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：[(M+1)+，100]
中间产物12
步骤a：
1-(2-呋喃基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酮
Figure S05811398820061020D000301
在氮气气氛下于60分钟内将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M于已烷中，100mL，100mmol)逐滴加入到四氢呋喃(22mL)中的4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(7.02g，50.0mmol)和2-糠酸乙酯(7.70g，55.0mmol)溶液中。将混合物于环境温度下搅拌过夜随后加入己烷(200mL)并过滤沉淀物。用饱和的氯化铵水溶液处理固体，过滤并用水洗涤并进行干燥。通过急骤色谱法(8∶2乙酸乙酯/己烷到5∶1乙酸乙酯/己烷)进行纯化得到作为黄色固体的标题化合物(10.32g，88％)。
δ1H NMR(DMSO)显示了烯醇和酮类互变异构体：酮类互变异构体的混合物：2.42(s，3H)，4.35(s，2H)，6.75(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.05(d，1H)，8.60(d，1H)。烯醇互变异构体：2.42(s，3H)，6.18(s，1H)，6.70(dd，1H)，7.05(m，2H)，7.90(d，1H)，8.45(d，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：235[(M+1)+，100]。
步骤b：
(2Z)-3-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮
将在N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(50mL)中的1-(2-呋喃基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酮(10.32g，44.0mmol)的混悬液加热回流。将混合物搅拌3小时随后在真空下蒸发以得到定量产率的深色油的标题化合物。
δ1H NMR(CDCl3)：8.13(d，1H)，7.76(m，1H)， 7.42(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.44(dd，1H)，3.01(s，6H)，2.54(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：290[(M+1)+，100].
步骤c：
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈
Figure S05811398820061020D000311
在氩气的气氛下将甲醇钠(5.38g，99.5mmol)加入在二甲基甲酰胺(65mL)中的(2Z)-3-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮(41.5mmol)和2-氰基乙酰胺(4.18g，49.8mmol)混合物中。将混合物加热到80℃并搅拌四小时随后在高真空下于65℃进行浓缩。将水加到残余物中并用5M盐酸水溶液将pH调节到4-5。将沉淀物进行过滤并在真空下干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(10.14g，79％)。
δ1H NMR(DMSO)：13.70(s，1H)，8.61(d，1H)，8.42(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.24(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.71(dd，1H)，2.38(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：311[(M+1)+，100].
步骤d：
2-氯-6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]烟酰腈(中间产物12)
在密封容器中将三氯氧化磷(20mL)中的6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(4.00g，12.9mmol)混悬液于110℃加热并搅拌过夜。将混合物蒸发并用4％碳酸氢钠水溶液小心进行中和。将乙酸乙酯加入到溶液中，在搅拌五分钟后，将混合物进行过滤以除去不可溶的黑色固体。将有机层通过MgSO4干燥，过滤并在真空下干燥以得到作为褐色固体的标题化合物(中间产物12)(3.71g，88％)。
δ1H NMR(DMSO)：8.76(d，1H)，7.64(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.68(dd，1H)，2.43(s，3H)
ESI/MS(m/e，％)：329[(M+1)+，100].
中间产物13
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000321
将二氯甲烷(33mL)和甲醇(1mL)中的6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(实施例32)(1.00g，3.2mmol)溶液冷却至0℃并分份加入m-氯代过苯甲酸(77％，1.48g，6.6mmol)。将混合物于0℃搅拌10小时随后缓慢加温至室温并搅拌过夜。将混合物在二氯甲烷和4％碳酸氢钠水溶液之间分配。用氯仿进一步抽提水溶液。将合并的有机层进行干燥(MgSO4)，蒸发并通过急骤色谱法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(中间产物13)(0.48g，44％)。
δ1H NMR(DMSO)：9.07(d，1H)，8.59(s，1H)，8.30(s，1H)，7.79(d，1H)，7.60(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.61(dd，1H)，3.28(s，3H)
ESI/MS(m/e，％)：342[(M+1)+，100].
中间产物14
步骤a：
6-(2-呋喃基)-2-氧代-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
Figure S05811398820061020D000331
向乙醇(8mL)，水(8.75mL)和6M氢氧化钠水溶液(6.25mL，37.5mmol)中的6-(2-呋喃基)-2-氧代-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢吡啶-3-腈(1.0g，3.8mmol)混合物中加入30％过氧化氢水溶液(2.42mL，21.4mmol)。将混合物加热到50℃并搅拌过夜。冷却混合物并用5M盐酸水溶液酸化至pH4-5。将沉淀物过滤，用水洗涤并在真空中干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(0.86g，80％)，将其直接使用而不进一步纯化。
ESI/MS(m/e，％)：283[(M+1)+，100].
步骤b：
6-(2-呋喃基)-2-氧代-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
Figure S05811398820061020D000332
将10％氢氧化钾水溶液(15.2mL，27.4mmol)中的6-(2-呋喃基)-2-氧代-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.86g，3.04mmol)混悬液加热到120℃并搅拌过夜。将混合物冷却并用浓盐酸水溶液酸化至pH 4-5。将沉淀物过滤，用水洗涤并在真空中干燥以得到作为白色固体的标题化合物(0.86g，100％)。
δ1H NMR(DMSO)：6.62(dd，1H)，7.01(dd，1H)，7.20(dd，1H)，7.65(dd，1H)，8.30(s，1H)，8.70(d，1H)，9.18(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：284[(M+1)+，100].
步骤c：
2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酸甲酯(中间产物14)
Figure S05811398820061020D000341
将三氯氧化磷(phosphorous oxychloride)(57 mL)中6-(2-呋喃基)-2-氧代-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(10.3g，36.4mmol)的混悬液在密封的试管中加热到120℃并搅拌过夜。将混合物冷却并且随后蒸发至干燥。将得到的油在冰浴中冷却并缓慢加入甲醇(120mL)。随后将混合物加温到室温并搅拌过夜。将溶剂蒸发并加入乙酸乙酯和水。随后用固体碳酸氢钠中和混合物。滤去并弃去深色不可溶的固体。将有机层分离，干燥(MgSO4)并蒸发。用冷的二乙醚研磨残余物并将固体过滤和干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(中间产物14)(7.55g，66％)。
δ1HNMR(CDCl3)：6.50(dd，1H)，7.05(dd， 1H)，7.30(m，2H)，8.40(s，1H)，8.78(d，1H)，9.35(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：316[(M+1)+，100].
中间产物15
步骤a：
1-(3-氟苯基)-2-嘧啶-4-基乙酮
在氮气气氛下于3小时内将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M于已烷中，318.7mL)逐滴加到四氢呋喃(70mL)中的4-甲基嘧啶(15g，159.3mmol)和3-氟苯甲酸乙酯(25.9mL，175.3mmol)溶液中。于环境温度下将混合物搅拌两小时并将沉淀物过滤。用饱和氯化铵水溶液处理固体，过滤，用水洗涤并在真空中干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(32.4g，99％)。
步骤b：
(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-2-嘧啶-4-基丙-2-烯-1-酮
将N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(85mL)中的1-(3-氟苯基)-2-嘧啶-4-基乙酮(32.4g，158.7mmol)混悬液加热至回流。将混合物搅拌5小时并随后蒸发以得到作为深色油的标题化合物(39.2g，91％)。
步骤c：
6-(3-氟苯基)-2-氧代-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢吡啶-3-腈
Figure S05811398820061020D000352
在氩气气氛下将甲醇钠(18.76g，347.3mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中的(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-2-嘧啶-4-基丙-2-烯-1-酮(39.2g，144.7mmol)和2-氰基乙酰胺(14.59.g，173.5mmol)的混合物中。将混合物加热到80℃并搅拌六小时，随后在高真空下于65℃进行浓缩。将水加到残余物中并用5M盐酸水溶液将pH调节到4-5。将沉淀物过滤并在真空中干燥以得到作为红色固体的标题化合物(36.5g，86％)。
δ1H NMR(DMSO)：6.97(dd，1H)，7.09(d，1H)，7.49-7.28(m，3H)，8.54(s，1H)，8.57(d，1H)，9.08(d，1H).
步骤d：
2-氯-6-(3-氟苯基)-5-嘧啶-4-基烟酰腈(中间产物15)
将三氯氧化磷(40mL)中的6-(3-氟苯基)-2-氧代-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢吡啶-3-腈(27.84g，95.2mmol)的混悬液加热至回流并搅拌16小时。蒸发混合物，加入冰-水并用氨水中和混合物。将固体过滤并用二氯甲烷彻底洗涤并将过滤液的有机相干燥并进行蒸发。通过硅胶过滤固体残余物，用二氯甲烷洗涤来得到作为橙色晶体的标题化合物(中间产物15)(18.35g，62％)。
中间产物16
步骤a：
2-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酰腈
Figure S05811398820061020D000362
将乙醇(13mL)中的2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酰腈(0.99g，3.50mmol)，3，4-二甲氧基苯甲胺(1.19g，7.12mmol)和三乙胺(0.385g，3.80mmol)的混合物在Biotage Initiator Microwave Synthesizer中于175℃加热50分钟。随后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯进行抽提。将有机层干燥(MgSO4)和蒸发。将得到的油吸收在二氯甲烷(45mL)中，加入聚合物支持的苯甲醛树脂(4.82g，6.03mmol的活性乙醛残基)并将混合物摇动过夜。过滤混合物并用四氢呋喃洗涤树指。将合并的滤液与洗涤液进行蒸发以得到作为油的标题化合物(1.50g，100％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.25(d，1H)，8.60(d，1H)，7.98(s，1H)，7.30(m，2H)，7.10(m，2H)，6.50(m，3H)，6.00(t，1H)，4.75(d，2H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：414[(M+1)+，100].
步骤b：
2-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酸
Figure S05811398820061020D000371
将乙二醇(18mL)中的2-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酰腈(3.5mmol)和氢氧化钾(0.85g，15.2mmol)的混悬液加热到150℃。在搅拌四小时后将黄色溶液冷却，倒在冰水上并用5M盐酸水溶液调到pH5。将沉淀物过滤，用水洗涤并在真空中干燥以得到作为白色固体的标题化合物(1.40g，93％)。
δ1H NMR(DMSO)：9.25(d，1H)，8.75(s，1H)，8.60(d，1H)，8.25(s，1H)，7.60(d，1H)，7.25(m，2H)，7.00(d，1H)，6.40-6.70(m，3H)，4.70(d，2H)，3.80(s，3H)，3.65(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：433[(M+1)+，100].
步骤c：
3-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-呋喃-2-基-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
将二苯基膦酰基叠氮化物(0.76g，2.77mmol)加入到1，4-二噁烷(20mL)中2-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酸(1.00g，2.31mmol)和三乙胺(0.47g，4.63mmol)的混合物中。将混合物加热至回流，搅拌6小时并随后冷却。将溶剂蒸发，加入水并用乙酸乙酯抽提混合物。用4％碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤有机层并进行干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发并用二乙醚研磨残余物以得到作为黄色固体的标题化合物(0.860g，87％)。
δ1H NMR(DMSO)：11.50(s，1H)，9.20(d，1H)，8.70(d，1H)，7.50(d，1H)，7.45(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.35-6.60(m，4H)，4.95(s，2H)，3.80(s，3H)，3.70(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：430[(M+1)+，100].
步骤d：
3-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-呋喃-2-基-1-甲基-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(中间产物16)
Figure S05811398820061020D000381
向N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的3-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-呋喃-2-基-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(0.30g，0.70mmol)溶液里分份加入矿物油中的60％氢化钠(0.056g，1.4mmol)。在氢放出(evolution)停止后，加入甲基碘(0.119g，0.84mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配并将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发以得到作为白色固体的标题化合物(中间产物16)(0.263g，85％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.25(d，1H)，8.60(d，1H)，7.45(s，1H)，7.25(m，2H)，7.02(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.40-6.50(m，4H)，5.20(s，2H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，3.43(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：444[(M+1)+，100].
中间产物17
步骤a：
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2-胺
将2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酸(0.50g，1.8mmol)，喹啉(5mL)和铜粉(0.09g)的混合物在Biotage Initiator Microwave Synthesiser中于230℃加热60分钟。用二乙醚稀释混合物并通过急骤色谱法(二乙醚后用乙酸乙酯)进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(0.30g，70％)。
δ1H NMR(CDCl3)：4.80(s，2H)，6.42(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.63(dd，1H)，7.00(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.80(d，1H)，8.59(d，1H)，9.20(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：239[(M+1)+，100].
步骤b：
3-溴-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2-胺(中间产物17)
在20分钟内向二甲亚砜(27mL)和水(27mL)中的6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2-胺(5.0g，21.0mmol)溶液里分份加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.74g，21.0mmol)。20分钟后，再次加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.50g，2.8mmol)并将混合物再搅拌20分钟。用水稀释混合物并用乙酸乙酯进行抽提。用水和盐水洗涤合并的有机层，进行干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过急骤色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(中间产物17)(2.30g，35％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.26(d，1H)，8.60(d，1H)，8.05(s，1H)，7.35(m，1H)，7.04(dd，1H)，6.69(dd，1H)，6.45(m，1H)，5.38(s，2H)
ESI/MS(m/e，％)：317/319[(M+1)+，100]
中间产物18
3-乙炔基-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2-胺
在氩气气氛下向四氢呋喃(4mL)中的3-溴-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2-胺(中间产物17)(1.30g，4.10mmol)溶液里加入三乙胺(6mL)，碘化铜(I)(0.039g，0.205mmol)，双(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.144g，0.205mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.805g，8.2mmol)。在密封试管中将混合物加热到90℃并搅拌过夜。将混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯进行抽提。将有机层干燥(MgSO4)并通过急骤色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到作为白色固体的6-呋喃-2-基-5-嘧啶-4-基-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(0.645g，47％)。将此物质溶于甲醇(20mL)中并加入碳酸钾(0.263g，1.9mmol)。搅拌2小时后，加入水并用二氯甲烷抽提混合物。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并进行蒸发以得到作为黄色固体的标题化合物(中间产物18)(0.500g，100％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.25(d，1H)，8.60(d，1H)，7.91(s，1H)，7.33(m，1H)，7.09(dd，1H)，6.71(dd，1H)，6.45(m，1H)，5.53(s，2H)，3.47(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：263[(M+1)+，100].
中间产物19
6-(2-呋喃基)-3-(苯乙炔基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2-胺
Figure S05811398820061020D000402
在氩气气氛下向四氢呋喃(2mL)中的3-溴-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2-胺(中间产物17)(0.20g，0.63mmol)溶液中加入三乙胺(3mL)，碘化铜(I)(0.005g，0.025mmol)，双(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.018g，0.025mmol)和乙炔基苯(0.13g，1.26mmol)。在密封的试管中将混合物加热到90℃并搅拌过夜。冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯进行抽提。将有机层干燥(MgSO4)并通过急骤色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到作为黄色固体的标题化合物(中间产物19)(0.054g，25％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.25(d，1H)，8.62(d，1H)，7.95(s，1H)，7.35-7.05(m，7H)，6.72(dd，1H)，6.45(m，1H)，5.40(s，2H).
ESI/MS(m/e，％)：339[(M+1)+，100].
中间产物20
3-[(3-氟苯基)乙炔基]-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2-胺
Figure S05811398820061020D000411
在氩气气氛下向四氢呋喃(3mL)中的3-溴-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2-胺(中间产物17)(0.420g，1.3mmol)溶液里加入三乙胺(5mL)，碘化铜(I)(0.010g，0.05mmol)，双(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.036g，0.05mmol)和1-乙炔基-3-氟苯(0.312g，2.6mmol)。将混合物在密封试管中加热到90℃。冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯抽提。将有机层干燥(MgSO4)并通过急骤色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到作为黄色固体的标题化合物(中间产物20)(0.185g，40％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.26(d，1H)，8.62(d，1H)，7.95(s，1H)，7.34-7.08(m，6H)，6.72(dd，1H)，6.45(m，1H)，5.39(s，2H).ESI/MS(m/e，％)：357[(M+1)+，100].
中间产物21
步骤a：
6-(2呋喃基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮
向乙醇(5mL)中的2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酸甲基酯(中间产物14)(0.30g，0.95mmol)中加入(4-甲氧基苄基)肼(0.69g，5.7mmol)并将混合物在密封试管中加热到65℃并搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并通过急骤色谱法(9∶1二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.24g，63％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.26(d，1H)，8.65(d，1H)，8.30(s，1H)，7.39-7.20(m，4H)，7.04(dd，1H)，6.85(d，2H)，6.55(m，1H)，5.47(s，2H)，3.90(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：400[(M+1)+，100].
步骤b：
3-乙氧基-6-呋喃-2-基-1-(4-甲氧基苄基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
(中间产物21)
向N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的6-(2-呋喃基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮(0.100g，0.25mmol)溶液里分份加入矿物油中的60％氢化钠(0.012mg，0.3mmol)。氢放出停止后，加入乙基溴(0.033g，0.3mmol)并将混合物再搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配并用盐水洗涤有机层，进行干燥(MgSO4)和蒸发。急骤色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)得到作为黄色固体的标题化合物(中间产物21)(0.054g，50％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.25(d，1H)，8.63(d，1H)，8.25(s，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.18(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.62(d，2H)，6.56(m，1H)，5.5(s，2H)，4.10(m，2H)，3.80(s，3H)，1.45(m，3H).
ESI/MS(m/e，％)：428[(M+1)+，100].
中间产物22
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
向乙醇(20mL)中的2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酰腈(1.14g，4.0mmol)混悬液中加入一水合肼(0.61g，12.1mmol)并将混合物加热至回流并搅拌过夜。用4％碳酸氢钠水溶液处理混合物并将沉淀物过滤，用水，乙酸乙酯和乙醇洗涤并在真空中干燥以得到作为橙色固体的标题化合物(中间产物22)(0.80g，71％)。
δ1H NMR(DMSO)：5.83(s，2H)，6.58-(dd，1H)，6.80(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.60(dd，1H)，8.42(s，1H)，8.74(d，1H)，9.20(d，1H)，12.25(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：279[(M+1)+，100].
实施例
实施例1
2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
在氢气气氛下搅拌在乙醇(10mL)中的2-(3-氟苯基)-5-硝基-3，4’-联吡啶-6-胺(中间产物2)(0.15g，0.5mmo])和10％的披钯碳(30mg)的混悬液。1小时后，将混合物通过
Figure S05811398820061020D000441
过滤并用乙醇洗涤滤饼。将合并的滤液和洗涤液蒸发以得到作为浅褐色固体的标题化合物(0.14g，100％)。
δ1H NMR(CDCl3)：3.50(s，2H)，4.50(s，2H)，6.9-7.20(m，7H)，8.45(d，2H)．
ESI/MS(m/e，％)：281[(M+1)+，100]．
实施例 2
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000442
将在冰醋酸(0.15mL)中的2-(3-氟苯基)-3，4’-联吡啶-5，6-二胺(实施例1)(65mg，0.23mmo1)和三乙基原甲酸酯(68mg，0.46mmol)混合物在密封的试管中加热到140℃。搅拌过夜后，将混合物冷却并用饱和的碳酸氢钠水溶液调节到pH7随后进行抽提。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发以得到固体，将所述固体用二乙醚研磨并进行干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(36mg，54％)。
δ1H NMR(DMSO)：7.00-7.40(m，6H)，8.10(m，1H)，8.47(d，2H)，8.57(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：291[(M+1)+，100].
实施例3
Figure S05811398820061020D000443
将在冰醋酸(0.15mL)中的2-(3-氟苯基)-3，4’-联吡啶-5，6-二胺(实施例1)(42mg，0.15mmol)和三乙基原乙酸酯(49mg，0.3mmol)混合物在密封试管中加热到140℃。搅拌过夜后，将混合物冷却并用饱和的碳酸氢钠水溶液调节到pH7，并且随后进行抽提。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发以得到固体，用二乙醚研磨所述固体并进行干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(29mg，63％)。
δ1H NMR(DMSO)：6.96-7.38(m，6H)，7.93(s，1H)，8.40(d，2H).
ESI/MS(m/e，％)：305[(M+1)+，100].
实施例 4
2-环丙基-5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4基-3H-咪唑并[4，5-b]联吡啶
Figure S05811398820061020D000451
将在冰醋酸(2mL)中的N-[6-氨基-2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-5-基]环丙羧酰胺(中间产物6)(35mg，0.1mmol)在密封试管中加热到140℃。搅拌两天后，将混合物冷却和蒸发。急骤色谱法(98∶2二氯甲烷/甲醇)得到作为白色固体的标题化合物(16mg，48％)。
δ1H NMR(DMSO)：0.85(m，2H)，0.99(m，1H)，1.21(m，2H)，7.0-7.20(m，6H)，7.94(s，1H)，8.52(d，2H)，11.42(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：331[(M+1)+，100].
实施例 5
2-乙基-5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]联吡啶
将在冰醋酸(3mL)中的2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(实施例1)(70mg，0.25mmol)和三乙基原丙酸酯(88mg，0.50mmol)在密封试管中加热到140℃。搅拌两小时后，将混合物冷却并进行蒸发。将混合物吸收在小量水中并用饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH 7，并且随后进行抽提。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发以得到固体，随后通过急骤色谱法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化所述固体以得到作为白色固体的标题化合物(22mg，30％)。
δ1H NMR(DMSO)：1.20(t，3H)，2.39(q，2H)，7.0-7.35(m，6H)，8.03(s，1H)，8.50(d，2H)，12.70(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：319[(M+1)+，100].
实施例 6
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000461
将在水(3mL)中的亚硝酸钠(20mg，0.29mmol)溶液逐滴加到冷却(冰浴)的在冰醋酸(2mL)和水(1.0mL)中的2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(实施例1)(69mg，0.25mmol)溶液中。将混合物搅拌30分钟并随后加温到室温并搅拌过夜。小量加入固体碳酸氢钠。过滤沉淀物，用水洗涤并进行干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(42mg，59％)。
δ1H NMR(DMSO)：7.00-7.40(m，6H)，8.55(d，2H)，8.60(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：292[(M+1)+，100].
实施例 7
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
Figure S05811398820061020D000462
向在二甲基甲酰胺(0.4mL)中的2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(实施例1)(64.6mg，0.23mmol)温热(40℃)溶液中加入N，N′-羰二咪唑(40.4mg，0.25mmol)。在室温下将混合物搅拌两小时随后加温到80℃。搅拌五小时后，将混合物倾入水中并过滤形成的沉淀物并用水和二乙醚进行洗涤以得到作为灰白色固体的标题化合物(41mg，59％)。
δ1H NMR(DMSO)：6.95-7.3(m，7H)，8.45(d，2H).
ESI/MS(m/e，％)：307[(M+1)+，100].
实施例8和9
5-乙炔基-2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-6-胺
6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000471
在氩气气氛下向无水N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中的2-(3-氟苯基)-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3；4′-联吡啶-6-胺(中间产物3)(0.29mmol)溶液加入碘化铜(I)(2.2mg，0.012mmol)并将混合物加热至回流。搅拌过夜后，冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯抽提。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发并通过急骤色谱法(200∶1二氯甲烷/甲醇到50∶1二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以得到作为白色固体的5-乙炔基-2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-6-胺(13.6mg，16％)∶δ1H NMR(CDCl3)：3.50(s，1H)，5.25(s，2H)，6.8-7.23(m，6H)，7.63(s，1H)，8.45(m，2H).ESI/MS(m/e，％)：290[(M+1)+，100]和作为白色固体的6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.5mg，8％)：δ1HNMR(CDCl3)：6.55(m，1H)，7.0-7.4(m，6H)，7.53(m，1H)，7.64(m，1H)，8.00(s，1H)，11.0(s，1H).ESI/MS(m/e，％)：290[(M+1)+，100].
实施例10
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
Figure S05811398820061020D000472
向在乙醇(20mL)中的2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酰腈(中间产物4)(1.14g，4.0mmol)混悬液里加入一水合肼(0.61g，12.1mmol)，将混合物加热至回流并搅拌过夜。用4％碳酸氢钠水溶液处理混合物并将沉淀物过滤，用水、乙酸乙酯和乙醇洗涤，并在真空中干燥以得到作为橙色固体的标题化合物(0.80g，71％)
δ1H NMR(DMSO)：5.83(s，2H)，6.58(dd，1H)，6.80(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.60(dd，1H)，8.42(s，1H)，8.74(d，1H)，9.20(d，1H)，12.25(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：279[(M+1)+，100].
实施例11
N-[6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺
向在吡啶(0.5mL)中的6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(实施例10)(0.101g，0.36mmol)混悬液中加入乙酸酐(0.038mL，0.4mmol)并将混合物加热至回流。20小时后，将混合物冷却并倾入水中。将沉淀物过滤，用水洗涤并进行风干以得到作为橙色固体的标题化合物(0.084g，72％)。
δ1H NMR(DMSO)：2.10(s，3H)，6.59(dd，1H)，6.79(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.61  (dd，1H)，8.60(s，1H)，8.78(d，1H)，9.22(d，1H)，10.86(s，1H)，13.46(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：321[(M+1)+，100].
实施例12
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮
Figure S05811398820061020D000491
将三乙胺(0.10mL，0.72mm01)加入到在1，4-二噁烷(2mL)中的2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酸(中间产物5)(0.10g，0.35mmo1)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.127g，0.46mmo1)的混合物中。将混合物加热至回流。并搅拌过夜。将混合物蒸发并向残余物中加入冰醋酸(0.13mL)和水，刮擦后过滤沉淀物，用水和甲醇洗涤并干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(0.055g，56％)。
δ1H NMR(DMSO)：6.51(dd，1H)，6.59(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.50 (m，1H)，8.71(d，1H)，9.19(d，1H)，11.16(s，1H)，11.69(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：280[(M+1)+，100].
实施例13
2-(2-噻吩基)-3，4’-联吡啶-5，6-二胺
将在乙醇(5mL)中的5-硝基-2-(2-噻吩基)-3，4’-联吡啶-6-胺(中间产物7)(91.5mg，0.31mmol)和10％的披钯碳(9.15mg)的混悬液在氢气气氛下搅拌。1天后，将混合物通过过滤并用乙醇洗涤滤饼。将合并的滤液和洗涤液蒸发以得到标题化合物(47.6mg，57％)。
δ1H NMR(CDCl3)：6.52(d，1H)，679(m，2H)，7.24(m，3H)。8.57(d，2H).
ESI/MS(m/e，％)：269[(M+1)+，100].
实施例14
2-(2-呋喃基)-3,4’-联吡啶-5,6-二胺
将在乙醇(5mL)中的2-(2-呋喃基)-5-硝基-3，4’-联吡啶-6-胺(中间产物9)(114.1mg，0.4mmol)和10％的披钯碳(11.4mg)的混悬液在氢气气氛下搅拌。1天后，将混合物通过过滤并用乙醇洗涤滤饼。将合并的滤液和洗涤液蒸发。通过急骤色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到作为固体的标题化合物(69.6mg，68％)。
δ1H NMR(CDCl3)：6.10(d，1H)，6.29(q，1H)，6.83(s，1H)，7.17(dd，2H)，7.31，(m，1H)，8.57(dd，2H).
ESI/MS(m/e，％)：253[(M+1)+，100].
实施例15
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡啶-2，3-二胺
Figure S05811398820061020D000503
将在乙醇(3mL)中的6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-3-硝基吡啶-2-胺(中间产物8)(75mg，0.23mmol)，铁粉(56mg，1mmol)和催化量的盐酸的溶液加热至回流。3小时后，蒸发混合物并加入碳酸氢钠水溶液(4％)并且随后用乙酸乙酯进行抽提。将有机层干燥和蒸发。通过急骤色谱法(7∶3乙烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到作为固体的标题化合物(47mg，68％)。
δ1H NMR(CDCl3)：6.40(m，1H)，6.50(m，1H)，6.62(d，1H)，7.29(s，1H)，7.33(m，1H)，8.32(s，1H)，8.34(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：300[(M+1)+，100].
实施例16
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2，3-二胺
在密封试管中将氨水(1mL)中的2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-3-胺(中间产物11)(72mg，0.364mmol)和氯化铜(I)(11mg，0.113mmol)混合物加热到120℃。1天后，过滤并浓缩混合物。通过急骤色谱法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以得到作为固体的标题化合物(14mg，21％)。
δ1H NMR(DMSO)：5.11(m，1H)，6.00(m，1H)，6.38-6.46(m，2H)，6.86(d，1H)，7.02(s，1H)，7.42(m，1H)，9.08(m，1H).
ESI/MS(m/e，％)：254[(M+1)+，100]
实施例17
6-吡啶-4-基-5-(2-噻吩基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
将在二噁烷(2mL)中的2-(2-噻吩基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(实施例13)(0.048g，0.177mmol)和羰二咪唑(0.032g，0.195mmol)的混合物于100℃加热48小时。将溶剂蒸发并通过急骤色谱法(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化粗制混合物以得到标题化合物(0.051g，70％)。
δ1H NMR(DMSO)：6.36-6.68(m，2H)，6.80-6.85(dd，1H)，7.00(s，1H)，7.10(s，1H)，7.32.7.35(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.63(s，1H)，8.57-8.60(m，2H).
ESI/MS(m/e，％)：295[(M+1)+，100].
实施例18
2-乙氧基-5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000521
将在冰醋酸(1.5mL)中的6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2，3-二胺(实施例16)(30mg，0.118mmol)和原碳酸四乙酯(46mg，0.239mmol)的混合物在室温下搅拌5小时。随后，浓缩混合物并加入1.5mL的二噁烷和催化量的冰醋酸。将混合物加热到100℃并搅拌过夜，随后将它蒸发并通过急骤色谱法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以得到标题化合物(20mg，55％)。
δ1H NMR(CDCl3)：1.46(t，3H)，4.13(q，2H)，6.47(m，2H)，6.78(d，1H)，7.05(d，1H)，7.65(s，1H)，8.63(d，1H)，9.30(s，1H)，10.59(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：308[(M+1)+，100].
实施例19
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000522
将在冰醋酸(2mL)中的6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2，3-二胺(实施例16)(45.mg，0.178mmol)和三乙基原甲酸酯(53mg，0.355mmol)的混合物在密封试管中加热到140℃。搅拌一小时后，将混合物冷却，吸收在小量水中并用饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH7。过滤沉淀物，用水洗涤并进行干燥以得到标题化合物(20mg，43％)。
ESI/MS(m/e，％)：.264[(M+1)+，100].
实施例20
5-(2-呋喃基)-2-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将在冰醋酸(2mL)中的6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2，3-二胺(实施例16)(45mg，0.178mmol)和三乙基原乙酸酯(58mg，0.355mmol)的混合物在密封试管中加热到140℃。搅拌一小时后，将混合物冷却并吸收在小量水中并用饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH7，并且随后用乙酸乙酯进行抽提。将有机层干燥并蒸发以得到作为固体的标题化合物(40mg，81％)。
δ1H NMR(CDCl3)：2.45(s，3H)，6.49(m，1H)，7.22(m，2H)，7.40(s，1H)，8.20(s，1H)，8.71(d，1H)，9.33(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：278[(M+1)+，100].
实施例21
5-(2-呋喃基)-2-甲基-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000532
将在4mL乙酸中的2-(2-呋喃基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(实施例14)(0.100g，0.396mmol)和1，1，1-三乙氧基乙烷(0.144mL，0.800mmol)混合物于140℃在密封试管中加热2小时。加入水并将pH用5％碳酸氢钠水溶液调节到6-7。用乙酸乙酯抽提混合物并将有机层干燥和蒸发。通过急骤色谱法(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化粗制混合物以得到标题化合物(0.055g，47％)。
δ1H NMR(CDCl3)：2.56(s，3H)，6.10-6.18(dd，1H)，6.37-6.39(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.42.7.43(m，1H)，7.86(s，1H)，8.66-8.68(m，2H)
ESl/MS(m/e，％)：277[(M+1)+，100]
实施例22
2-环丙基-5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000541
向在THF(3mL)中的6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2，3-二胺(实施例16)(50mg，0.197mmol)的搅拌溶液添加三乙胺(30μL，0.217mmol)并将混合物冷却至-10℃。逐滴加入环丙烷碳酰氯(21mg，0.197mmol)并将混合物搅拌30分钟。将混合物蒸发，加入冰醋酸(1mL)并在封闭的试管中加热到140℃。搅拌一天后，将混合物冷却并吸收在小量的水中并用饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH7并且随后用乙酸乙酯进行抽提。将有机层干燥和蒸发并通过急骤色谱法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以得到作为固体的标题化合物(11mg，18％)。
ESI/MS(m/e，％)：304[(M+1)+，100].
实施例23
2-环丙基-5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000542
于-10℃向4mL四氢呋喃中的2-(2-呋喃基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(实施例14)(0.078g，0.31mmol)和三乙胺(0.045mL，0.34mmol)溶液添加环丙烷碳酰氯(0.028mL，0.31mmol)。将混合物在此温度下搅拌30分钟并将溶剂蒸发。在二氯甲烷和5％碳酸氢钠水溶液之间分配粗制混合物。将有机层干燥并蒸发以得到N-[6-氨基-2-(2-呋喃基)-3，4′-联吡啶-5-基]环丙烷羧酰胺(0∶064g)，其可以用于下一步骤而不用作进一步纯化。
将在3mL乙酸中的N-[6-氨基-2-(2-呋喃基)-3，4′-联吡啶-5-基]环丙烷羧酰胺(0.052g，0.163mmol)于140℃在密封的试管中加热14小时。浓缩混合物并通过急骤色谱法(98∶2二氯甲烷/甲醇)进行纯化以得到标题化合物(0.005g，19％)。
ESI/MS(m/e，％)：303[(M+1)+，100].
实施例24
5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000551
将在乙酸(2mL)中的中间产物2-(2-呋喃基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺(实施例14)(0.050g，0.200mmol)和二乙氧基甲氧基乙烷(0.066mL，0.400nmol)混合物在密封的试管中加热1小时。添加水并用5％碳酸氢钠水溶液将pH调节至6-7。用乙酸乙酯抽提混合物并将有机层干燥和蒸发。通过急骤色谱法(100∶8二氯甲烷/甲醇)纯化粗制混合物以得到标题化合物(0.032g，61％)。
δ1H NMR(DMSO)：5.75(s，1H)，6.43-6.51(m，2H)，7.29-7.32(m，2H)，7.55(s，1H)，7.99(s，1H)，8.56-8.59(m，2H).
ESI/MS(m/e，％)：263[(M+1)+，100].
实施例25
5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000552
将6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡啶-2，3-二胺(实施例15)(40mg，0.13mmol)和三乙基原甲酸酯(542mg，3.66mmol)的混合物在密封试管中加热到140℃。搅拌1小时后，将混合物冷却并吸收在小量水中并随后用乙酸乙酯抽提。将有机层干燥和蒸发。通过急骤色谱法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以得到作为固体的标题化合物(10mg，25％)。
ESI/MS(m/e，％)：310[(M+1)+，100].
实施例26
5-(2-呋喃基)-1-甲基-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
Figure S05811398820061020D000561
将3-(2，4-二甲氧基苄基)-5-呋喃-2-基-1-甲基-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮(中间产物16)(0.100g，0.23mmol)，三氟乙酸(5mL)和苯硫基甲烷(1.3mL)混合物加热到65℃并放置过夜。将混合物浓缩并用4％碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯抽提。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发并通过急骤色谱法(二氯甲烷对25∶1二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以得到作为浅黄色固体的标题化合物(0.021g，32％)。
δ1H NMR(CDCl3+CD3OD)：9.28(d，1H)，8.60(d，1H)，7.50(s，1H)，7.30(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.63(dd，1H)，6.42(dd，1H)，3.40(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：294[(M+1)+，100].
实施例27
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000562
将在冰醋酸(10mL)，水(4.3mL)和浓盐酸水溶液(1.2mL)混合物中的6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(2.0g，7.2mmol)(实施例48)溶液冷却至0℃并逐滴加入水(2mL)中的亚硝酸钠(0.595g，8.6mmol)溶液。将混合物搅拌30分钟并随后逐滴加入50％的次磷酸水溶液(11.3mL)并于0℃将混合物再搅拌6小时。用6M氢氧化钠溶液中和混合物，过滤形成的固体并通过急骤色谱法(2∶1已烷/乙酸乙酯对乙酸乙酯)进行纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.78g，41％)。
δ1H NMR(DMSO)：13.81(s，1H)，9.31(d，1H)，8.85(d，1H)，8.51(s，1H)，8.33(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.46(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.63(dd，1H).
ESI/MS(m/e，％)：264[(M+1)+，100].
实施例28
3-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000571
将三氯氧化磷(5mL)中的6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮(实施例31)(0.9g，3.22mmol)混悬液在密封试管中加热到110℃并搅拌过夜。随后将混合物冷却并蒸发至干燥。加入水并用碳酸氢钠水溶液将pH调节到7。过滤形成的固体并通过急骤色谱法(1∶1已烷/乙酸乙酯)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(0.16g，17％)。
δ1H NMR(CDCl3)：11.89(s，1H)，9.36(d，1H)，8.76(d，1H)，8.28(s，1H)，7.53(m，1H)，7.32(dd，1H)，6.63(dd，1H)，6.50(m，1H)
ESI/MS(m/e，％)：298[(M+1)+，100].
实施例29
3-乙氧基-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将3-乙氧基-6-呋喃-2-基-1-(4-甲氧基苄基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(中间产物21)(0.053g，0.12mmol)，三氟乙酸(2.5mL)和苯硫基甲烷(0.7mL)的混合物加热至80℃并放置过夜。将混合物浓缩，用4％碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯抽提。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发并通过急骤色谱法(已烷对1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到为浅褐色固体的标题化合物(0.010g，27％)。
δ1H NMR(CDCl3)：10.74(s，1H)，9.31(d，1H)，8.70(d，1H)，8.30(s，1H)，7.46(m，1H)，7.25(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.48(m，1H)
ESI/MS(m/e，％)：308[(M+1)+，100].
实施例30
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
Figure S05811398820061020D000582
向在乙醇(20mL)中的2-氯-6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]烟酰腈(中间产物12)(1.00g，3.0mmol)混悬液中加入一水合肼(0.31g，9.0mmol)，将混合物加热至回流并搅拌过夜。用水处理混合物并过滤形成的沉淀物，用水和二乙醚洗涤并在真空中干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(0.90g，91％)。
δ1H NMR(DMSO)：12.28(s，1H)，8.57(d，1H)，8.44(s，1H)，7.62(dd，1H)，6.98(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.60(dd，1H)，5.84(s，2H)，2.43(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：325[(M+1)+，100].
实施例31
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮
向在乙醇(100mL)中的2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酸甲酯(中间产物14)(3.0g，9.52mmol)的搅拌混悬液里加入一水合肼(4.77g，95.2mmol)并在密封的试管中将混合物加热到95℃。搅拌过夜后，将混合物进行热过滤以除去小量的不可溶深色固体并蒸发经冷却的滤液。用乙醇研磨残余物并过滤和干燥固体以得到作为灰白色固体的标题化合物(2.44g，92％)。
δ1H NMR(DMSO)：9.17(d，1H)，8.74(d，1H)，8.27(s，1H)，7.58(m，1H)，7.35(dd，1H)，6.76(dd，1H)，6.57(m，1H).
ESI/MS(m/e，％)：280[(M+1)+，100].
实施例32
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将在冰醋酸(3mL)，水(1.3mL)和浓盐酸水溶液(0.34mL)混合物中的6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(实施例30)(0.60g，1.85mmol)溶液冷却到0℃并逐滴加入在水(0.5mL)中的亚硝酸钠(0.153g，2.22mmol)溶液。将混合物搅拌30分钟并且随后逐滴加入50％的次磷酸水溶液(3.4mL)并且将混合物于0℃下再搅拌6小时。用6M氢氧化钠水溶液中和混合物，过滤形成的固体并通过急骤色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯对2∶1己烷/乙酸乙酯)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(0.24g，42％)。
δ1H NMR(DMSO)：8.61(d，1H)，8.47(s，1H)，8.24(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.14(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.60(dd，1H)，2.21(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：310[(M+1)+，100].
实施例33
6-(2-呋喃基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000601
在氩气气氛下向在甲醇(2mL)中的6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(中间产物13)(0.070g，0.21mmol)混悬液里分份加入作为在矿物油中的混悬液的60％氢化钠(0.025g，0.62mmol)。将反应小瓶加盖并加温到70℃。3小时后，冷却反应物，用水进行稀释并使用2M盐酸水溶液将pH调节到5-6。将沉淀物过滤，用水和已烷洗涤并进行干燥以得到作为白色固体的标题化合物(0.028g，46％)。
δ1H NMR(DMSO)：8.61(d，1H)，8.46(s，1H)，8.23(s，1H)，7.61(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.60(dd，1H)，3.79(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：294[(M+1)+，100].
实施例34
N-环丙基-4-[6-(2-呋喃基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺
Figure S05811398820061020D000602
向在乙腈(1mL)和三乙胺(0.051g，0.50mmol)中的6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(中间产物13)(0.050g，0.15mmol)的混悬液里加入环丙胺(0.059g，1.18mmol)。将反应小瓶加盖并加热到100℃。搅拌过夜后，冷却反应物并进行过滤。蒸发滤液并通过急骤色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(0.012g，26％)。
δ1H NMR(DMSO)：8.32(s，1H)，8.30(d，1H)，8.21(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.43(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.55(dd，1H)，1.27(m，1H)，0.58(m，2H)，0.42(m，2H).
ESI/MS(m/e，％)：319[(M+1)+，100].
实施例35
4-(6-(2-呋喃基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-N-异丙基嘧啶-2-胺
向在乙腈(1mL)和三乙胺(0.016g，0.16mmol)中的6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(中间产物13)(0.050g，0.15mmol)的混悬液里加入异丙胺(0.174g，2.94mmol)。将反应小瓶加盖并加温到100℃。搅拌过夜后，冷却反应物并进行蒸发。通过急骤色谱法(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(0.007g，15％)。
δ1H NMR(CD3OD)：8.38(s，1H)，8.24(d，1H)，8.17(s，1H)，7.50(dd，1H)，6.81(dd，1H)，6.53(m，2H)，4.07(m，1H)，1.23(s，3H)，1.18(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：321[(M+1)+，100].
实施例36
5-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6-(2-呋喃基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000621
在氩气气氛下向乙醇(2mL)中的6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(中间产物13)(0.070g，0.21mmol)的混悬液里分份加入作为矿物油中混悬液的60％氢化钠(0.025g，0.62mmol)。将反应小瓶加盖并加温到70℃。3小时后，冷却反应物并用水进行稀释并使用2M盐酸水溶液将pH调节到5-6。将沉淀物过滤，用水和已烷洗涤并进行干燥以得到作为白色固体的标题化合物(0.028g，44％)。
δ1H NMR(CD3OD)：8.54(d，1H)，8.40(s，1H)，8.19(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.57(dd，1H)，4.36(q，2H)，1.32(t，3H).
ESI/MS(m/e，％)：308[(M+1)+，100].
实施例37
6-(2-呋喃基)-5-(2-异丙氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
在氩气气氛下向在异丙醇(2mL)中的6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(中间产物13)(0.087g，0.26mmol)混悬液里分份加入作为矿物油中混悬液的60％氢化钠(0.031g，0.77mmol)。将反应小瓶加盖并加温到70℃。3小时后，冷却反应物并用水进行稀释并使用2M盐酸水溶液将pH调节到5-6。将沉淀物过滤，用水和已烷洗涤并进行干燥以得到作为白色固体的标题化合物(0.040g，49％)。
δ1H NMR(CD3OD)：8.52(d，1H)，8.39(s，1H)，8.20(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.56(dd，1H)，5.22(m，1H)，1.32(s，3H)，1.29(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：322[(M+1)+，100]
实施例38
5-[2-(环己氧基)嘧啶-4-基]-6-(2-呋喃基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在氩气气氛下向在四氢呋喃(1mL)中的6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间产物13)(0.080g，0.23mmol)的混悬液里加入环己醇(0.071g，0.70mmol)，随后分份加入作为矿物油中混悬液的60％氢化钠(0.028g，0.70mmol)。将反应小瓶加盖并加热到70℃。4小时后，冷却反应物并用水进行稀释并使用2M盐酸水溶液将pH调节到5-6。将沉淀物过滤，用水和己烷洗涤并进行干燥以得到作为白色固体的标题化合物(0.044g，52％)。
δ1H NMR(CD3OD)：8.53(d，1H)，8.39(s，1H)，8.20(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.51(dd，1H)，2.01-1.32(m，11H).
ESI/MS(m/e，％)：362[(M+1)+，100].
实施例39
6-(2-呋喃基)-N-异丁基-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
向在二氯乙烷(2.5mL)和冰醋酸(0.074mL)中的6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(实施例48)(0.060g，0.22mmol)的混悬液里加入2-甲基-丙醛(0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.128g，0.60mmol)。于室温搅拌4天后，将混合物在乙酸乙酯和4％碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，进行干燥(MgSO4)和蒸发并通过急骤色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷对2∶1乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.030g，42％)。
δ1H NMR(DMSO)：12.23(s，1H)，9.18(d，1H)，8.76(d，1H)，8.51(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.23(dd，1H)，6.81(dd，1H)，6.52(dd，1H)，6.47(s，1H)，3.10(t，2H)，1.93(m，1H)，1.02(d，6H).
ESI/MS(m/e，％)：335[(M+1)+，100].
实施例40
N-{6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}乙酰胺
Figure S05811398820061020D000641
向在吡啶(0.5mL)中的6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(实施例30)(0.10g，0.31mmol)的混悬液里加入乙酸酐(0.032mL，0.34mmol)并将混合物加热至回流。20小时后将混合物冷却并倒入水中。将沉淀物过滤，用水洗涤并进行风干以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.081g，72％)。
δ1H NMR(DMSO)：13.51(s，1H)，10.82(NH)，8.63(d，1H)，8.61(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.10(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.58(dd，1H)，2.38(s，3H)，2.08(s，3H).
ESI/MS(m/e，％)：367[(M+1)+，100].
实施例41
6-(3-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
Figure S05811398820061020D000651
将在乙醇(200mL)中的2-氯-6-(3-氟苯基)-5-嘧啶-4-基烟酰腈(中间产物15)(16.86g，53.9mmol)和一水合肼(9.15mL，190mmol)溶液加热到80℃。15小时后，将混合物冷却并将沉淀物过滤和用水洗涤。蒸发滤液，加入水并将过滤沉淀物。将固体干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(13.75g，97％)。
δ1H NMR(DMSO)：5.89(s，2H)，7.04(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.19(m，2H)，7.34(dd，1H)，8.60(d，2H)，9.17(s，1H)，12.33(s，1H).
实施例42
6-(3-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将在冰醋酸(0.75mL)，水(0.33mL)和浓盐酸水溶液(0.085mL)混合物中的6-(3-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(实施例41)(0.146g，0.47mmol)溶液冷却到0℃并逐滴加入在水(0.2mL)中的亚硝酸钠(0.039g，0.57mmol)溶液。将混合物搅拌30分钟并且随后逐滴加入50％的次磷酸水溶液(0.86mL)并于0℃将混合物再搅拌60分钟。用6M氢氧化钠水溶液中和混合物并通过急骤色谱法(95∶5二氯甲烷/甲醇)过滤和纯化形成的固体以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.070g，51％)。
δ1H NMR(DMSO)：9.16(d，1H)，8.70(d，1H)，8.60(s，1H)，8.33(s，1H)，7.38-7.18(m，4H)，7.06(m，1H)
ESI/MS(m/e，％)：292[(M+1)+，100].
实施例43
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向在1-甲基-2-吡咯烷酮(12mL)中的3-乙炔基-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2-胺(中间产物18)(0.50g，1.9mmol)溶液里加入叔丁醇钾(0.45g，4.0mmol)并在密封的试管中将混合物加热到70℃。48小时后，冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯抽提。用盐水洗涤有机层，进行干燥(MgSO4)和蒸发。通过利用SCX柱(用甲醇然后用乙醇中的7M氨洗脱)的离子交换色谱法纯化残余物以得到作为米黄色固体的标题化合物(0.39g，78％)。
δ1H NMR(CDCl3)：11.28(s，1H)，9.33(d，1H)，8.67(d，1H)，8.25(s，1H)，7.46(m，1H)，7.40(dd，1H)，7.23(m，1H)，6.61(dd，1H)，6.50(d，2H)
ESI/MS(m/e，％)：263[(M+1)+，100].
实施例44
2-(3-氟苯基)-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向1-甲基-2-吡咯烷酮(7mL)中的3-[(3-氟苯基)乙炔基]-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2-胺(中间产物20)(0.145g，0.41mmol)溶液里加入叔丁醇钾(0.096g，0.85mmol)并在密封的试管中将混合物加热到70℃。72小时后，冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯抽提。用盐水洗涤有机层，进行干燥(MgSO4)和蒸发。通过急骤色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到作为黄色固体的标题化合物(0.095g，66％)。
δ1H NMR(CDCl3)：10.06(s，1H)，9.33(d，1H)，8.68(d，1H)，8.20(s，1H)，7.40-7.20(m，5H)，7.03(m，1H)，6.86(dd，1H)，6.50(dd，1H)，6.33(m，1H).
ESI/MS(m/e，％)：357[(M+1)+，100].
实施例45
6-(2-呋喃基)-2-苯基-5-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000671
向1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的6-(2-呋喃基)-3-(苯基乙炔基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2-胺(中间产物19)(0.04g，0.12mmol)溶液里加入叔丁醇钠(0.030g，0.25mmol)并在密封的试管中将混合物加热到70℃。72小时后，冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯抽提。用盐水洗涤有机层，进行干燥(MgSO4)和蒸发。通过急骤色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到作为浅黄色固体的标题化合物(0.030g，75％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.45(s，1H)，9.33(d，1H)，8.66(d，1H)，8.17(s，1H)，7.68(m，2H)，7.51-7.21(m，5H)，6.86(dd，1H)，6.51(dd，1H)，6.40(m，1H)
ESI/MS(m/e，％)：339[(M+1)+，100].
实施例46
6-(5-溴-2-呋喃基)-3-氯-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
Figure S05811398820061020D000681
向在氯仿(1mL)和乙腈(0.4mL)中的3-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(实施例28)(0.12g，0.40mmol)的溶液里加入溴(0.44mmol)。将混合物搅拌48小时并且随后用氯仿稀释混合物并用4％碳酸氢钠水溶液和5％硫代硫酸钠水溶液洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发并通过急骤色谱法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以得到作为灰白色固体的标题化合物(13.4mg，9％)。
δ1H NMR(DMSO)：9.23(d，1H)，8.90(d，1H)，8.36(s，1H)，7.69(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.71(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：378[(M+1)+，100].
实施例47
5-(5-溴-2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
向在7mL乙酸中的5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(实施例12)(0.36g，1.32mmol)溶液里加入溴(0.075mL，1.45mmol)。将混合物于60℃加热2小时随后冷却至室温。将混合物部分浓缩并滤去形成的沉淀物以得到标题化合物(0.440g，92％)。
ESI/MS(m/e，％)：359[(M+1)+，100].
实施例48
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
Figure S05811398820061020D000691
向在乙醇(20mL)中的2-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基烟酰腈(中间产物22)(1.14g，4.0mmol)混悬液里加入一水合肼(0.61g，12.1mmol)并将混合物加热至回流并搅拌过夜。用4％碳酸氢钠水溶液处理混和物并将沉淀物过滤，用水、乙酸乙酯和乙醇洗涤，并在真空中干燥以得到作为橙色固体的标题化合物(0.80g，71％)。
δ1H NMR(DMSO)：5.83(s，2H)，6.58(dd，1H)，6.80(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.60(dd，1H)，8.42(s，1H)，8.74(d，1H)，9.20(d，1H)，12.25(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：279[(M+1)+，100]
实施例49
N-[6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺
Figure S05811398820061020D000692
向在吡啶(0.5mL)中的6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(实施例48)(0.101g，0.36mmol)混悬液里加入乙酸酐(0.038mL，0.4mmol)并将混合物加热至回流。20小时后，将混合物冷却并倾入水中。将沉淀物过滤，用水洗涤并进行风干以得到作为橙色固体的标题化合物(0.084g，72％)。
δ1H NMR(DMSO)：2.10(s，3H)，6.59(dd，1H)，6.79(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.61(dd，1H)，8.60(s，1H)，8.78(d，1H)，9.22(d，1H)，10.86(s，1H)，13.46(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：321[(M+1)+，100].
实施例
表2
Figure S05811398820061020D000701
Figure S05811398820061020D000711
Figure S05811398820061020D000721
Figure S05811398820061020D000741
Figure S05811398820061020D000751
组合物实施例1
根据下列配方制备50,000个胶囊，每个都包含100mg的6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4b]吡啶-3-胺(活性成分)：
活性成分 5Kg
一水合乳糖 10Kg
二氧化硅胶 0.1Kg
玉米淀粉 1Kg
二氧化硅胶 0.1Kg
硬脂酸镁 0.2Kg
方法
将以上成分筛过60网眼的筛子，加载到合适的混合器中并填入50,000个明胶胶囊中。
组合物实施例2
根据下列配方制备50,000个片剂，每个都包含50mg的6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4b]吡啶-3-胺(活性成分)：
活性成分 2.5Kg
微晶纤维素 1.95Kg
喷雾干燥乳糖 9.95Kg
羧甲基淀粉 0.4Kg
十八烷基富马酸钠 0.1Kg
二氧化硅胶 0.1Kg
方法
将所有粉末通过具有0.6mm孔径的筛子，随后在合适混合器中混合20分钟并使用9mm盘和平斜打孔器压制成300mg的片剂。片剂的崩解时间为大约3分钟。

Claims (22)

1.式(I)的化合物在制备治疗病理状况或疾病的药物中的应用，
Figure F200580011398801C00011
所述病理状况或疾病易通过A2B腺苷受体的拮抗作用来改善，
其中：
A表示单环或者多环C5-14芳基或者含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基基团，其中所述基团A是未被取代的或被选自卤素原子和C1-8烷基基团的一种基团所取代，
B表示单环含氮杂环基团，其为未被取代的或被选自-OR3、-SR3、-R3和-NHR3的一种基团所取代，
并且
a)R1表示氢原子而R2表示选自-NH2和任选地被卤素原子取代的C2-8炔基基团的基团，或者
b)R2，R1和R1所连接的-NH-基团形成了选自式(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)和(IIe)部分的部分：
其中：
Ra选自氢原子，卤素原子和选自任选地取代的C1-8烷基、任选地取代的C3-7环烷基、任选地取代的C5-14芳基、任选地取代的含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基的基团，-OR3，-SR3，-COOR3，-CONR3R4，-NR3R4，-NR3COR4和-CN基团，其中所述烷基和环烷基上的取代基独立地选自卤素原子和羟基基团，并且芳基和杂芳基基团上的取代基独立地选自卤素原子、-OR3、-SR3、-R3和-NHR3，
Rb选自氢原子和选自任选地取代的C1-8烷基、任选地取代的C3-7环烷基、任选地取代的C5-14芳基和任选地取代的含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基基团的基团；其中所述烷基和环烷基上的取代基独立地选自卤素原子和羟基基团，并且芳基和杂芳基基团上的取代基独立地选自卤素原子、-OR3、-SR3、-R3和-NHR3，
其中R3和R4独立地选自氢原子和C1-8烷基或者C3-7环烷基基团。
2.按照权利要求1的应用，其中B表示任选地取代的单环六元杂环，该六元杂环具有一个或两个氮原子。
3.按照权利要求2的应用，其中B表示选自任选地取代的吡啶、任选地取代的嘧啶、任选地取代的哒嗪和任选地取代的吡啶酮的基团。
4.按照前述权利要求任一项的应用，其中A表示任选地取代的苯基，呋喃基或者噻吩基基团。
5.按照前述权利要求任一项的应用，其中B表示嘧啶基基团而A表示呋喃基基团。
6.按照前述权利要求任一项的应用，其中R1表示氢原子而R2如本文上面所定义或者R2、R1和R1所连接的-NH-基团形成选自式(IIc)和(IIe)部分的部分。
7.按照前述权利要求任一项的应用，其中R2表示-NH2基团或任选地被卤素原子取代的C2-8炔基基团。
8.按照前述权利要求任一项的应用，其中Ra选自C1-8烷基基团和C3-7环烷基基团。
9.按照前述权利要求任一项的应用，其中Rb选自由C1-8烷基基团和氢原子组成的组。
10.按照前述权利要求任一项的应用，其中所述化合物是下列的其中之一：
2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(3-氟苯基)-2-甲基-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-环丙基-5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-乙基-5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-乙炔基-2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-6-胺
6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
2-(2-噻吩基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
2-(2-呋喃基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡啶-2，3-二胺
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2，3-二胺
6-吡啶-4-基-5-(2-噻吩基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
2-乙氧基-5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-2-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-2-甲基-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-环丙基-5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-环丙基-5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-1-甲基-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
3-氯-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
3-乙氧基-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1，2-二氢-3H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
N-环丙基-4-[6-(2-呋喃基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺
4-[6-(2-呋喃基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N-异丙基嘧啶-2-胺
5-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6-(2-呋喃基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-5-(2-异丙氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
5-[2-(环己氧基)嘧啶-4-基]-6-(2-呋喃基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-N-异丁基-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
N-{6-(2-呋喃基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}乙酰胺
6-(3-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
6-(3-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
2-(3-氟苯基)-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-2-苯基-5-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
6-(5-溴-2-呋喃基)-3-氯-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
5-(5-溴-2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺。
11.式(I)的化合物
Figure F200580011398801C00041
其中：
A表示单环或者多环C5-14芳基或者5至14元杂芳基基团，其中所述基团A任选地被选自卤素原子和C1-8烷基基团的一种基团所取代，
B表示单环含氮杂环基团，其为未被取代的或被选自-OR3、-SR3、-R3和-NHR3的一种基团所取代，
并且
a)R1表示氢原子而R2表示选自-NH2和任选地被一个或多个卤素原子取代的C2-8炔基基团的基团，或者
b)R2，R1和R1所连接的-NH-基团形成了选自式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)部分的部分：
Figure F200580011398801C00051
其中：
Ra选自氢原子，卤素原子和选自任选地取代的C1-8烷基、任选地取代的C3-7环烷基、任选地取代的C5-14芳基、任选地取代的含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基的基团，-OR3，-SR3，-COOR3，-CONR3R4，-NR3R4，-NR3COR4和-CN基团，其中所述烷基和环烷基上的取代基独立地选自卤素原子和羟基基团，并且芳基和杂芳基基团上的取代基独立地选自卤素原子、-OR3、-SR3、-R3和-NHR3，
Rb选自氢原子和选自任选地取代的C1-8烷基、任选地取代的C3-7环烷基、任选地取代的C5-14芳基和任选地取代的含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基基团的基团；其中所述烷基和环烷基上的取代基独立地选自卤素原子和羟基基团，并且芳基和杂芳基基团上的取代基独立地选自卤素原子、-OR3、-SR3、-R3和-NHR3，
其中R3和R4独立地选自氢原子和C1-8烷基或者C3-7环烷基基团。
12.按照权利要求11的化合物，其中B表示任选地取代的单环六元杂环，该六元杂环具有一个或两个氮原子。
13.按照权利要求11到12任一项的化合物，其中B表示选自任选地取代的吡啶、任选地取代的嘧啶、任选地取代的哒嗪和任选地取代的吡啶酮的基团。
14.按照权利要求11到13任一项的化合物，其中A表示任选地取代的苯基、呋喃基或者噻吩基基团。
15.按照权利要求11到14任一项的化合物，其中B表示嘧啶基基团而A表示呋喃基基团。
16.按照权利要求11到15任一项的化合物，其中R1表示氢原子而R2如本文上面所定义或者R2，R1和R1所连接的-NH-基团形成式(IIc)部分。
17.按照权利要求11到16任一项的化合物，其中R2表示-NH2基团或任选地被卤素原子取代的C2-8炔基基团。
18.按照权利要求11到17任一项的化合物，其中Ra选自C1-8烷基基团和C3-7环烷基基团。
19.按照权利要求11到18任一项的化合物，其中Rb选自由C1-8烷基基团和氢原子组成的组。
20.按照权利要求11的化合物，其是下列的其中之一：
2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(3-氟苯基)-2-甲基-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-环丙基-5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-乙基-5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
5-乙炔基-2-(3-氟苯基)-3，4′-联吡啶-6-胺
6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
2-(2-噻吩基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
2-(2-呋喃基)-3，4′-联吡啶-5，6-二胺
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡啶-2，3-二胺
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡啶-2，3-二胺
6-吡啶-4-基-5-(2-噻吩基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
2-乙氧基-5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-2-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-2-甲基-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-环丙基-5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
2-环丙基-5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-(2-呋喃基)-1-甲基-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
2-(3-氟苯基)-6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
6-(2-呋喃基)-2-苯基-5-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
5-(5-溴-2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。
21.一种药物组合物，其包含如在权利要求11-20任一项中所定义化合物以及药用稀释剂或载体。
22.按照权利要求1-10任一项的应用，其中所述病理状况或疾病为哮喘、支气管狭窄、过敏性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌注损伤、心肌缺血、视网膜病、炎症、胃肠道病症、细胞增殖性病症，糖尿病，和/或自身免疫性疾病。
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