CN1942174A - 微粒 - Google Patents
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Abstract
在制备含有活性组分的药用制剂中，应用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作为载体。所述制剂优选通过熔融挤压制备，并且可以具有类似橡胶的特征，并且可以展现抗破坏性。
Description
本发明涉及微粒，并且特别地涉及熔融挤压的多微粒(multiparticulates)，其提供活性组分的可控制的释放。
发明背景
具有改进的药物释放特性的统一尺寸大小的多微粒可以容易地通过熔融挤压技术制备。熔融挤压是用于制备多微粒的免用溶剂的单步骤方法，并且对于药物释放改进特别地有效。通过选择适当的热塑性多聚物和添加剂，熔融挤压技术可以用于提高极少水溶性的药物的溶解度，并且由此提高其生物利用度，以及延缓用于可控制释放的产品的中等到高度水溶性药物的药物释放。
熔融挤压技术的关键是应用热塑性材料，其作为粘合剂用于将药物包含在在所述基质内部形成的溶液或者分散液中。优选将具有低玻璃化转变温度(Tg)的热塑性多聚物用于熔融挤压处理。考虑到热敏感性药物以及其它必要的赋形剂的稳定性，还优选更低的处理温度。还可以将多聚物玻璃化转变温度进一步减小，以促进在更低的温度使用任选添加的增塑剂进行处理。
WO 9614058例证性地提供一种持续不变释放的药用制剂，其包括治疗活性药剂，一种或多种物质和一种或多种疏水可熔的载体的熔融挤压混合物，所述一种或多种物质选自由下列物质组成的组：烷基纤维素，丙烯酸和甲基丙烯酸多聚物和共聚物，紫胶，玉米蛋白，氢化蓖麻油，氢化植物油，以及它们的混合物；所述载体提供进一步的延缓作用，并且其选自由下列物质组成的组：天然或者合成石蜡，脂肪酸，脂肪醇，以及它们的混合物，所述可熔载体具有30-200℃的熔点。将所述熔融挤压的治疗活性药剂分成单位剂量，其包含有效量的所述治疗活性药剂以赋予需要的治疗作用，并且其提供所述治疗活性药剂持续不变的释放，持续约8-约24小时的时间段。
此外，WO 9614058描述一种制备适于口服施用的持续不变释放的药用挤压物的方法。所述方法包括：
将治疗活性药剂与下列物质一起混合：(1)选自由下列物质组成的组的物质：烷基纤维素，丙烯酸和甲基丙烯酸多聚物和共聚物，紫胶，玉米蛋白，氢化蓖麻油，氢化植物油，以及它们的混合物，和(2)可熔载体，其选自由下列物质组成的组：天然或者合成石蜡，脂肪酸，脂肪醇，以及它们的混合物；所述延缓剂物质具有30-200℃的熔点，并且以充分的量包含在内，以足以进一步延缓所述治疗活性药剂的释放，
将所述混合物加热到足够的温度，以足以软化所述混合物，足以挤压所述混合物；
将所述加热的混合物挤压成为具有0.1-3mm直径的条带；
将所述条带冷却；和
将所述条带分成所述挤压物的非球体多微粒，其具有0.1-5mm的长度；和
将所述非球体多微粒分成含有有效量的所述治疗活性药剂的单位剂量，所述单位剂量提供所述治疗活性药剂的持续不变的释放，持续约8-约24小时的时间段。
在WO 9614058特定的优选实施方案中，所述疏水物质为药用丙烯酸多聚物，其包括但不限于，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，cynaoethyl methacrylate，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)(酐)，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚(甲基丙烯酸酐)，和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。因此，在许多实施例中，所述疏水物质为Eudragit RS PO(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三甲胺氯代甲基丙烯酸))，任选地在EudragitL100(聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯))的存在下。
发明概述
本发明提供应用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作为药用载体的制剂。这样的共聚物可以赋予所述制剂可控制的释放特性。而且，应用本发明，通过应用熔融挤压，我们能够提供橡胶性的(rubbery)制剂。
水性分散液形式的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物可以商购。两种这样的产品，Eudragit NE 30D和Eudragit NE 40D，分别包括30％和40％的所述多聚物。特别地，Eudragit NE 30D形成水不溶性薄膜，并且适合用于不添加任何增塑剂制备基质片剂和持续不变释放的包衣中的粒化处理。关于应用Eudragit NE制备片剂和包衣的信息可以从下述网址获得：http：//www.roehm.de/en/pharmapolymers.html。
例如，所述网址有一篇技术论文，其描述如何通过使用Eudragit NE 30D作为粘合剂和扩散控制剂的湿粒化制备布洛芬持续不变释放基质片剂。粒剂通过将布洛芬与Eudragit分散液混合，使用滤网(sieve)碾磨，并且干燥制备。将粒剂碾磨，与崩解剂和其它组分混合，然后压缩成片剂。Eudragit NE的量是相对低的。
在WO 03004009中，Eudragit NE处于建议与亲水易蚀成分和难压缩药用试剂一起应用的疏水成分列表中。由于Eudragit NE是湿分散液，并且WO 03004009的目的是通过除湿粒化作用之外的方法形成可压缩的制剂，所以表面上本发明是涉及另一种Eudragit。
在Pharmaceutical Technology 2004(April)：62-85中，Sood等描述应用挤压球状化作用制备盐酸地尔硫_的可控制释放配药形式。在包括湿粒化作用，湿粒剂挤压，以及球化作用以形成然后被干燥的湿颗粒的方法中，评估作为颗粒基质形成剂的一系列的候选物质。在制剂D19和D20中检测Eudragit NE 30D，其在控制药物释放中没有给予改进。
在本发明中，我们可以应用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作为制剂中的载体。典型地，本发明的制剂应用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物来提供在其中分散活性组分的基质。因此，例如，本发明提供分别具有这样的基质的多微粒。
本发明的制剂可以采用单位剂量的形式，诸如充满多微粒的胶囊，其使用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作为载体。所述多微粒可以是通过挤压干燥混合物，特别地湿干燥粒剂的混合物形成的挤出物，其包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
特别地通过应用挤压作用，本发明提供可控制释放的多微粒，其采用圆柱体形式，或者通常为球体，椭圆体或圆盘形状。
为了这一目的，本发明还提供作为未完成的组合物的干燥混合物，所述未完成的组合物包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性组分。这样的组合物基本上是无水的，并且适用于挤压，其作为提供本发明的制剂的方法的一部分。典型地，所述未完成的组合物为干燥粒剂，并且可以为挤压出的粒剂。
特别地，我们提供中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性组分的干燥粒剂，为了赋予需要的特性，其中中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的水平相对高一些。典型地，在干燥粒剂中应用20-60重量％的量的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
按照本发明，我们还提供用于制备可控制释放的药用挤压物的方法，其中所述用于挤压作用的混合物包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
本发明的另一方面属于活性组分的施用方法，其中所述活性组分作为应用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作为药用载体的可控制释放的制剂而施用。
本发明的相关方面是在制备药用制剂中应用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物以提供破坏(tamper)抗性，其在所述活性组分处于损害的情形中是重要的。本发明提供赋予药用制剂抗破坏性的方法，其包括在制剂中将中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物与活性组分结合。
优选实施方案讨论
我们发现，通过在制备可控制释放的药用挤压物中应用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物，我们可以获得展现出类似橡胶特征的熔融挤压多微粒。这样的类似橡胶挤压物可以展现出增强的对破坏的抗性。特别地，看起来所述类似橡胶特征由熔融挤压步骤赋予。
一方面，本发明提供可控制释放的药用制剂，其通过熔融挤压获得或者能够获得，并且包含中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性组分。
在相关方面，本发明提供包含类似橡胶的多微粒的制剂。
所述类似橡胶的特征提供典型地有弹性和可压缩而不会断裂，并且优选地有回弹力的多微粒。
作为所述类似橡胶特征的示范，在一种优选的形式中，所述多微粒可以用手在两个刚性平面之间，例如，在硬币和桌面之间或者在两把勺子之间，进行压缩而不会断裂。所述多微粒通常可以扭曲变形，但是不会断裂或者破碎，并且可以理想地或多或少地再恢复其初始形状。
所述类似橡胶特征可以帮助赋予对破坏的抗性。对于含有阿片样物质止痛剂和常被滥用的其它活性组分，抗破坏性是特别重要的。本发明优选多微粒的抗破坏性可以通过在水和/或乙醇中，例如40％乙醇，摇动剂量用量的多微粒来证明。
例如，在玻璃烧瓶中，可以将剂量用量的多微粒与10ml液体(水和/或乙醇)混合，然后使用Stuart Scientific Shaker，Model SF1，任选地在放置5分钟之后，以每分钟500-600次摆动摇动15分钟。然后可以通过HPLC确定提取的活性药剂的量，并且通过UV，例如在210nm波长，进行检测。
当以这种方式检测时，按照本发明优选的多微粒表现出至少一种下述活性药剂的释放特征：
在室温下在水中摇动15分钟：少于10％的活性药剂释放，优选地少于7.5％的活性药剂释放，更加优选地少于5％的活性药剂释放，例如，1.5-4％的活性药剂释放。
在50℃在水中放置5分钟，接着在相同的温度摇动15分钟：少于20％的活性药剂释放，优选地少于15％的活性药剂释放，更加优选地少于12％的活性药剂释放，例如，4-12％的活性药剂释放。
在75℃在水中放置5分钟，接着在相同的温度摇动15分钟：少于25％的活性药剂释放，优选地少于20％的活性药剂释放，更加优选地少于15％的活性药剂释放，例如，10-15％的活性药剂释放。
在100℃在水中放置5分钟，接着在相同的温度摇动15分钟：少于30％的活性药剂释放，优选地少于25％的活性药剂释放，更加优选地少于20％的活性药剂释放，例如，12-20％的活性药剂释放。
在室温在40％乙醇中摇动15分钟：少于35％的活性药剂释放，优选地少于30％的活性药剂释放，更加优选地少于25％的活性药剂释放，例如，15-25％的活性药剂释放。
备选地，本发明优选多微粒的抗破坏性可以通过下述方式进行证明，即，使剂量用量的多微粒在研钵和研棒中经受碾磨，研棒旋转24次，并且将所述产物置于900ml水中，在37℃放置45分钟。然后可以通过HPLC确定提取的活性药剂的量，并且通过UV，例如在210nm波长，进行检测。
当以这种方式检测时，按照本发明优选的多微粒表现出下述活性药剂的释放特征：少于12.5％的活性药剂释放，优选地少于10％的活性药剂释放，更加优选地少于7.5％的活性药剂释放，例如，2-7.5％的活性药剂释放。
在另一种方法中，本发明优选多微粒的抗破坏性可以通过下述方式证明，即，将剂量用量的多微粒在两把勺子之间或者在丸剂粉碎机中粉碎，诸如由Apex Healthcare Products出售的Pill Pulverizer，然后在勺子上在2ml加热至沸腾的水中提取并且过滤。然后可以通过HPLC确定提取的活性药剂的量，并且通过UV，例如在210nm波长，进行检测。
当以这种方式检测时，按照本发明优选的多微粒表现出下述活性药剂的释放特征：少于27.5％的活性药剂释放，优选地少于15％的活性药剂释放，更加优选地少于5％的活性药剂释放，例如，1-5％的活性药剂释放。
为了赋予这样的抗破坏性，本发明提供在制备药用制剂中应用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物，以提供对破坏的抗性。中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物与活性组分在制剂中结合。
一方面，本发明提供在药用制剂中赋予抗破坏性的方法，其包括将活性组分与中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物混合，并且形成结合所述活性组分和所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的药用制剂。
所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物适于以多达66重量％的量应用在用于挤压的混合物中，比如挤压混合物的20-66％，更加典型地挤压混合物的20-50％，诸如挤压混合物的30-40％。在本发明的干燥粒剂中，这些百分比还应用于中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的量。
所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物可以与其它组分，包括药物或其它活性组分，一起应用。读物参考WO 9614058，其通过具体参考完全结合于此。所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物可以形成所述专利详述的挤压方法中应用的释放控制物质的全部或者更加优选地部分。
在这方面，我们优选的组合物包括至少一种改进释放的其它多聚物。特别地，看起来乙基纤维素或类似多聚物的应用可以辅助赋予对破坏的抗性，特别地对用醇提取的抗性。例如，烷基纤维素，诸如乙基纤维素，优选地以所述制剂的5-60％w/w，优选地所述制剂的10-50％w/w，最优选地所述制剂的20-45％w/w的量应用。其它适宜的多聚物包括水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物。所述不溶的甲基丙烯酸铵共聚物可以为Eudragit RSPO和Eudragit RL PO，其为甲基丙烯酸铵共聚物。特别地，至少一种其它多聚物典型地为难以水透过性热塑性的多聚物，或者相对高度水透过性热塑性多聚物，其可以显著地改进释放，但是以不消弱回弹力或者弹性的量应用。
当使用具有相对低的扭矩性能的挤压机，诸如Leistritz Micro 18机器，优选增塑剂和/或滑润剂。使用更大的挤压机，诸如Leistritz Micro 27，可以加工没有或者有相对低水平的增塑剂和/或滑润剂的类似的制剂。
所述增塑剂通常选自水不溶性固体，诸如十六烷醇，十八烷醇和十六醇十八醇混合物；水溶性固体，诸如山梨糖醇和蔗糖以及高分子量聚乙二醇，水不溶性液体，诸如癸二酸二丁酯和柠檬酸三丁酯以及水溶性液体，诸如柠檬酸三乙酯，丙二醇和低分子量聚乙二醇。柠檬酸三丁酯是优选的增塑剂。十八烷醇也是优选的增塑剂。另一种增塑剂是MW 1000-20000的高分子量聚乙二醇，诸如PEG 6000。
可以包含滑润剂。所述滑润剂通常在室温为固体，并且适当地选自硬脂酸，二山嵛酸甘油酯，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石和二氧化硅氧烷(熔融石英)。滑润剂在熔融挤压物制剂中的存在改善混合，捏合和运输，并且减少凝聚和黏附力。在低至中等温度光滑挤压改善一批一批的再现能力，并且减少在产品和设备上的张力。硬脂酸，可能以盐的形式，是优选的滑润剂。另一种优选的滑润剂是二山嵛酸甘油酯。
药物通常作为活性药剂存在于本发明的制剂中。例如，读物参考WO9614058。羟考酮是应用于本发明的产物和方法的典型药物。例如，其它阿片样物质为氢吗啡酮，氢可酮，芬太尼及其类似物，丁丙诺啡，二醋吗啡，度冷丁，右丙氧芬和地芬诺酯。可以按照本发明配制的其它活性药剂包括兴奋剂，诸如右苯丙胺，苯丙胺，去氧麻黄碱，sibutamine，哌甲酯；巴比妥酸类，诸如美索巴比妥(methobarbitol)和戊巴比妥；抗抑郁剂，诸如地西泮，溴西泮，氯氮_，奥沙西泮，malprazolam，三唑仑和etazolam，氟硝西泮和甲喹酮；和解离麻醉剂，诸如氯胺酮；以及盐，酸式加成盐，及其酯。
因此，本发明优选的多微粒可以包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；活性组分，至少一种改进释放的其它多聚物，其通常为烷基纤维素；任选地增塑剂；以及任选地滑润剂。
下表中给出优选组分的适宜的百分比量，其基于具体组分的总重量。
| 典型范围 | 优选范围 | 更优选的范围 | 最优选的范围 | |
| 水不溶性中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物 | 5-66 | 15-50 | 20-45 | 25-45 |
| 活性药剂* | 多达60 | 5-55 | 5-50 | 10-45 |
| 其它改进释放的多聚物 | 0-85 | 5-75 | 5-60 | 5-45 |
| 增塑剂 | 0-30 | 0-25 | 3-25 | 3-20 |
| 滑润剂 | 0-25 | 0-25 | 0-20 | 0-15 |
*在用于试验或者研发工作的安慰剂制剂中，活性药剂的量可以为0％。
例如，典型的制剂还可以包含多达60％w/w的活性药剂或安慰剂，15-50％w/w的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；5-60％w/w，适宜地15-50％w/w，例如15-25％或者25-45％的烷基纤维素，优选乙基纤维素；和0-25％，优选7.5-20％的一种或多种增塑剂，例如硬脂醇和柠檬酸三丁酯。例如，多达50％的羟考酮可以作为活性药剂存在。这些组分可以为专有成分，或者如果需要，所述制剂可以含有添加的成分，诸如5-60％的不溶性甲基丙烯酸铵共聚物。例证性地，所述制剂可以含有10-60％，优选35-50％的低渗透性的不溶性甲基丙烯酸铵共聚物，诸如Eudragit RS PO，和/或其可以含有5-40％，例如5-30％，优选地例如5-25％的高度渗透性的甲基丙烯酸铵共聚物，诸如Eudragit RL PO。
还可以应用其它添加剂来制备在一系列预先确定的规格之内的多微粒。膨胀剂(bulking agents)，例如乳糖，微晶纤维素和磷酸钙，被广泛地用作药用赋形剂，并且可以用于本发明以改进释放速率和/或完全释放。还可以考虑其它释放调节剂以调整释放速率和/或增强完全释放。
所述多微粒优选地通过粒剂的熔融挤压制备，并且特别地是通过包括所述组分的湿粒化作用，和干燥所述粒剂，以及所述粒剂的熔融挤压的方法。
所述粒化步骤可以应用常规方法进行，例如，应用高剪切力混合器，诸如Gral混合器，或者流动床选粒装置或带有旋转插入的流动床选粒装置。
当应用高剪切力混合器时，所述方法可以包括下述步骤：
a)粒化，优选湿粒化；
b)任选地挤压所述粒剂；
c)将所述粒剂或者挤压的粒剂干燥，优选地通过流动床干燥机的方式；
d)任选地筛选和/或碾磨步骤c)干燥的粒剂和干燥的挤压粒剂；以及
e)熔融挤压步骤c)或d)的产物。
当应用带有或者不带有旋转插入的流动床选粒装置时，所述方法可以包括下述步骤：
a)粒化；
b)任选地挤压所述粒剂；
c)将所述粒剂或者挤压的粒剂干燥，优选地通过流动床干燥机的方式；
d)任选地筛选和/或碾磨步骤c)的产物；以及
e)熔融挤压步骤c)或d)的干燥粒剂或者筛选或碾磨的产物。
上样到熔融挤压机上的步骤(c)或(d)的产物，其为所述任选地碾磨或筛选的干燥粒剂，本身为本发明的新型产物。
粒化步骤可以应用常规方法进行，例如，应用高剪切力搅拌器，诸如Gral。典型地，首先添加干燥组分；通过操纵高剪切力搅拌器将这些混合，然后通过喷雾或者逐滴添加多聚物的分散液，并且继续混合。
备选地，例如，可以将液体增塑剂添加到干燥组分中，并且通过操纵高剪切力搅拌器混合，然后通过喷雾或者逐滴添加多聚物的分散液，并且继续混合。
然后可以在任选步骤(b)中挤压所述粒剂，例如应用Alexanderwerk挤压机。然后优选地应用流动床干燥机将所述挤压物干燥。所述挤压物可以直接生产成适用于流动床干燥的大小，其应用适宜的挤压机，诸如前文提及的Alexanderwerk，其中小刀片将所述药片切碎，或者可以分解成适宜的大小。备选地，通过高剪切力混合生产的粒剂可以是适宜的大小或者分解成适用于干燥接着进行熔融挤压的大小。
所述干燥物质典型地包含少于5％w/w的水，例如2-3％w/w的水，或者更少，诸如痕量。
所述熔融挤压可以以与WO 9614058中所描述的相似的方式进行。
对于本发明，我们优选应用一种双螺旋挤压机(twin screw extruder)。基本地，优选地在相对低的温度(例如10-20℃)，所述干燥粒剂或碾磨产物通过进料器流入挤压机桶(barrel)的第一部分，以确保物质向高温桶的恒定流动。所述进料器向挤压机提供均衡的物质流。由于不规律和变化的流动率可能产生具有不同物理特性(诸如密度和多孔性)的多微粒，所以一致性是必要的。
对于运输，混合和压缩所述混合物以及提供机械能的任务，优选的挤压机被设计成具有双螺旋，其可以具有同步旋转或者反向旋转的螺旋。所述挤压机应该装备需要的加热方式和冷却方式。所述实行这种熔融挤压方法的显著部分的螺旋由不同的更小的元件制成。通过改变所述螺旋元件的类型，长度和构型，可以显著地改变所述混合和捏合方法。短的持留时间和中等到低剪切力有助于安全加工和稳定甚至具有热敏感药物的产物。
螺旋旋转速度可能在生产的多微粒的质量中起作用。没有适当的流入速率补偿的高旋转速度可以产生具有可变药物释放速率的高多孔性多微粒。另一方面，低螺旋旋转将诱导不必要的长持留时间。连接到挤压机桶上的真空器是必要的，以去除塑料化物质内截留的空气和残留水分，并且因此制成理想地低多孔性的密集的多微粒。
挤压头典型地设计成生产固定直径的多股条带，例如1.0mm。孔的数目，形状和直径可以变化以适合预先确定的规格。
除了所述螺旋速度，其它主要的影响参数为螺旋扭矩，单个桶温度，以及挤压头压力和温度。
按照本发明的一种切割方法，所述挤压条带从运送装置上的冲垫(die-head)运走。
条带的直径受到起始物质流入速率，螺旋速度，桶温，冲垫孔直径和运送速度以及压送锟速度影响。运送适当地将所述挤压条带运送到激光标尺或者其它测量装置。在这种运送处理过程中，所述条带逐渐地冷却下来，但是基本上保持柔韧性。在激光标尺装置上，在粒化器(pelletiser)流入压送锟之间和在进入粒化器过程中，柔韧的条带保持完整性。快速冷却的条带，取决于制剂，可能失去其完整性，并且在通过压送锟和粒化器过程中破碎成形状不均一的和不规则的多微粒。
激光标尺可以用于提供条带直径的连续的测量，例如1.0mm。
所述测量的条带通过压送锟流入粒化器。所述粒化器切割流入的条带，例如应用旋转刀切割机，切割成预先确定的长度，例如1.0mm。条带的流入速度和粒化器切割机速度决定多微粒的长度。
总之，进料器，挤压机，运送机和粒化器之间的协调/相互作用是影响最终多微粒产物的数量，质量和再现性的重要参数。
通过这种切割方法生产的多微粒典型地采用圆柱体的形状，其中所述方法中挤压条带从冲垫运走。优选地所述圆柱体具有大约1mm的直径和大约1mm的长度。
在另一种优选的切割方法中，当挤压混合物在压力下并且仍为熔融态从凹模的孔出现时，切割机切割所述挤压混合物。所述切割机适宜地为具有一个或多个刀片的旋转切割机，所述刀片环绕冲垫的表面直到穿过孔。优选两个直接相对的刀片。理想地，所述冲垫的外表面用不粘物质包被，例如聚四氟乙烯(PTFE)。由于所述切割的挤压多微粒膨胀和冷却，它们趋向于形成圆形表面。通过适当调节挤压速率和切割刀的速度，以及通常圆柱体的多微粒，例如，可能安排获得球形的或者基本上球形的，椭圆体的或者圆盘形状的多微粒。在一个实施方案中，将气流导向冲垫的表面区域，在减小的温度下，所述空气冷却所述挤压物并且加速凝固。
通过这种方法生产的球形多微粒提供许多优点：
更好的一批一批的再现性。
更容易的包被和更低的需要包被重量。
更好的胶囊填充和更高的产量。
在高位下更稳定。
更强的抗破坏性。
减少或者消除在运送和粒化所述条带过程中产生的一些问题，诸如条带碎裂成不同长度的药片和可能的静电荷。
所述多微粒可以分成单位剂量，以便每个个体单位剂量包括施用给哺乳动物，优选地人类患者的一剂药物。对于优选的药物，羟考酮或者其盐，优选地盐酸化物，所述活性药剂的适当的剂量为5-400mg，特别地5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，60mg，80mg，120mg或160mg剂量。在这方面，单位剂量含有有效量的治疗活性药剂，以对患者产生疼痛减轻和/或痛觉丧失。施用给患者的羟考酮的剂量将由于许多因素变化，其包括患者的重量，耐受力，疼痛的敏感性，代谢状况以及施用的其它治疗药剂的性质。
由此获得的多微粒可以应用为胶囊中的填料。因此，本发明提供适用于一次或两次每日剂量的胶囊。可以提供其它剂量形式的可控制释放制剂。
在一个优选实施方案中，所述多微粒填充到白明胶胶囊中，其每个含有单位剂量。胶囊中的填充重量优选地在80-500mg范围内，更加优选地120-500mg。在本发明的变化中，多微粒的单位剂量可以结合在其它固体药用配药制剂中，例如应用压缩或者定型或者制成片剂，或者通过将挤压产物制成栓剂的形式。
本发明优选的胶囊或者其它单位剂量形式优选地设计成用于每隔大约12小时或24小时施用。
用于包含在多微粒内的优选药物为羟考酮或者其盐，优选地其盐酸化物。当在37℃ 900ml水性缓冲液(pH 1.6-7.2)100rpm，通过USP PaddleMethod(参见U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)测试时，那么适用于每隔12小时给药的单位剂量形式适当地具有下述体外羟考酮崩解速率，即，1小时后释放12.5-42.5重量％的羟考酮，2小时后释放25-56重量％的羟考酮，4小时后释放45-75重量％的羟考酮，以及6小时后释放55-85重量％的羟考酮。
含有羟考酮或者其盐，优选地其盐酸化物，适用于每隔12小时给药的单位剂量形式，当在37℃ 900ml pH 1.2的水性缓冲液(不具有酶的模拟胃液)100rpm，通过具有206nm波长UV的HPLC检测，应用USP BasketMethod<<711>>Apparatus 1测试时，还可以适当地具有下述体外崩解速率，即，在1小时0-40％，优选地25-35％；在2小时20-70％，优选地40-60％；在3小时40-80％，优选地55-75％；在4小时60-95％，优选地65-90％；以及在5小时大于70％。
并且，我们优选体内获得的羟考酮的最高血浆水平在施用单位剂量形式后2-4.5小时之间发生。
关于所述羟考酮制剂的必要的特征的更多信息在WO 9310765中给出，其通过具体参考完全结合于此。
作为备选，本发明的羟考酮胶囊或者其它单位剂量形式设计成每隔大约24小时施用。为了这一目的，当在37℃ 900ml pH 1.6-7.2之间的水性缓冲液中100rpm，通过USP Basket Method测试时，所述单位剂量形式适当地具有下述体外羟考酮崩解速率，即，在1小时0％-约40％，在4小时约8％-约70％，在8小时约20％-约80％，在12小时约30％-约95％，在18小时约35％-约95％，以及在24小时大于约50％。
并且，我们优选体内获得的羟考酮的最高血浆水平在以恒稳态剂量形式施用后大约2小时-大约17小时达到。
含有羟考酮或者其盐，优选地其盐酸化物，适用于每隔24小时给药的单位剂量形式，当在37℃ 900ml pH 1.2的水性缓冲液(不具有酶的模拟胃液)100rpm，通过具有206nm波长UV的HPLC检测，应用USP BasketMethod<<711>>Apparatus 1测试时，还可以适当地具有下述体外崩解速率，即，在1小时10-30％，优选地17-23％；在2小时20-35％，优选地24-32％；在8小时35-75％，优选地48-66％；以及在16小时大于50％，优选地68-92％。
关于所述羟考酮制剂的必要的特征的更多信息在WO 02087512中给出，其通过具体参考完全结合于此。
在变化中，本发明提供含有有效防止破坏阿片样物质和阿片样物质拮抗剂的单位剂量。在这方面，参考WO 0313433，其通过具体参考完全结合于此。特别地，所述单位剂量可以含有羟考酮和纳曲酮。
为了这一目的，本发明提供阿片样物质，诸如羟考酮的熔融挤压多微粒，和阿片样物质拮抗剂，诸如纳曲酮的熔融挤压多微粒。在优选制剂中，当常规施用时，拮抗剂多微粒不释放所述拮抗剂，并且，例如，具有不释放的包被。两种阿片样物质和阿片样物质拮抗剂优选地在视觉上和物理上(physically)是相同的。
本发明的重要方面是具有小于500mg单位剂量填充的胶囊，其包括多达大约350mg的羟考酮多微粒，以及多达大约200mg的抗破坏羟考酮拮抗剂多微粒。例如，可以存在120-300mg的羟考酮多微粒，以及125-175mg的羟考酮拮抗剂多微粒。
附图概述
在下述实验部分参考附图，其中：
图1显示羟考酮从实施例5中制备的药片的崩解。
图2显示羟考酮从实施例10-13中制备的药片的崩解。
图3显示羟考酮从实施例11-13中制备的粉碎药片的崩解。
图4显示羟考酮在用研棒和研钵碾磨后从实施例11-13中制备的药片的崩解。
图5显示在溶剂中羟考酮从实施例10-13中制备的药片的崩解。
发明实施例
实施例1，2和3
按照相似的方法制备3批(实施例)多微粒：
步骤1.开始，将下述物质放入Gral 10高剪切力混合器中，预热到40℃，并且以高速干燥混合2分钟：
盐酸羟考酮
Eudragit RS PO
硬脂醇
硬脂酸
步骤2.将Eudragit NE 40D分散液通过350micron滤网筛选，以消除聚集物，并且转移到适当大小的容器中。
步骤3.在低喷雾压力下，将筛选的Eudragit NE 40D分散液喷雾到在混合碗中步骤1的干燥混合的物质上，同时保持搅拌/剁切(chopping)。
步骤4.继续应用Eudragit NE 40D，直到粒剂形成发生。
步骤5.周期性地中断Eudragit NE 40D的应用，以刮擦所述混合碗的边缘。
步骤6.在所有Eudragit NE 40D被应用后，将所述粒剂在相同温度条件下和减小的搅拌/剁切速度下进行干燥。
步骤7.然后将粒剂以可控制的速率流入装备了运送装置和粒化器的Leistritz Micro 18挤压机。所述挤压机具有1.5mm凹模，和下述加热台：台3-8，90℃-100℃；台9和10，100℃。流入速率为2.0-2.6kg/hr，以及螺旋速度100-141rpm，具有50-60％/40-50巴的扭矩/熔化压力。
将所述挤压条带从运送装置的冲垫运走，并且切成圆柱体的多微粒。
| 物质 | 实施例(％w/w) | ||
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
| 无水乳糖 | 10.0 | 10.0 | |
| 盐酸羟考酮 | 10.0 | ||
| Eudragit RS PO | 40.0 | 32.0 | 32.0 |
| 硬脂醇 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
| 硬脂酸 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
| Eudragit NE* | 34.0 | 42.0 | 42.0 |
| 总量 | 100 | 100 | 100 |
*为Eudragit NE 40D(通过干燥去除水)
实施例4
对于这一实施例，应用备选的切割方法。挤压物自Leistritz Micro 18挤压机的冲垫的12个孔中出现。当挤压物在压力和仍为熔化态下自冲垫的孔出现时，应用具有双刃的旋转切割机来切割所述挤压物。由于它们膨胀和冷却，所述切割挤压微粒趋向于形成圆形表面。
应用下述制剂来生产含有乳糖作为药用无活性组分的安慰剂产物。
| 物质 | 实施例4(％w/w) |
| 无水乳糖 | 10.0 |
| Eudragit RS PO | 37.0 |
| 硬脂醇 | 10.0 |
| 硬脂酸 | 6.0 |
| Eudragit NE 40D | 37.0* |
| 总量 | 100 |
*表示为固体含量的值
通过适当调节挤压直径，其包括温度和挤压速率，可以获得球形的或者基本上球形的多微粒。
实施例5和6
应用柠檬酸三丁酸酯作为增塑剂(大约43％w/w药物负荷)计划两批多微粒。百分比含量，w/w，如下：
| 物质 | 实施例(％w/w) | |
| 5 | 6 | |
| 盐酸羟考酮 | 42.2 | 42.2 |
| 乙基纤维素N10 | 14.7 | 19.6 |
| Eudragit NE 40D* | 35.3(S)，[88.3(D)] | 29.4(S)，[73.5(D)] |
| 柠檬酸三丁酯 | 5.9 | 6.9 |
| 二山嵛酸甘油酯 | 2.0 | 1.9 |
| 总量 | 100 | 100 |
S＝固体重量
D＝分散液重量
*40％分散液(％w/w)，通过蒸发失水
用于制备药片形式的实施例5的多微粒的方法如下：
步骤1.将柠檬酸三丁酯缓慢添加到在Gral 10高剪切力混合器中的乙基纤维素中并且混合。
步骤2.将羟考酮添加到在Gral 10高剪切力混合器中的步骤1的混合物中，并且混合5分钟。
步骤3.将Eudragit NE 40D分散液通过350micron滤网筛选，以消除聚集物，并且转移到适当大小的容器中。然后通过蠕动泵的帮助，将筛选的Eudragit NE 40D缓慢添加到在Gral 10混合碗中的步骤2的混合物质中，预热到38℃，同时保持搅拌/剁切。
步骤4.继续应用Eudragit NE 40D，直到粒剂形成发生一加入所有的Eudragit NE 40D。
步骤5.周期性地中断Eudragit NE 40D的应用，以刮擦所述混合碗的边缘。
步骤6.所有的Eudragit NE 40D都被加入后，湿粒剂通过常规挤压机挤压，并且在大约42℃在流动床干燥机中干燥。
步骤7.将干燥的粒剂冷却到室温，并且收集。
步骤8.然后，在同实施例1相同的条件下，将所述粒剂以可控制的速率流入装备1.0mm凹模，运送机和粒化器的Leistritz Micro 18挤压机。挤压条带从运送机上的冲垫运走，并且切割成圆柱体的多微粒。
用于制备实施例6的制剂的方法同实施例5相同，除了在下述方面：
·在步骤1中没有添加增塑剂。相反，排除了步骤1，并且步骤2由在Gral 10高剪切力混合器中混合盐酸羟考酮和乙基纤维素组成。
·将所述粒剂筛选(1.5mm网孔)，并且将太大的粒剂碾磨(1.0mm网孔)，并且与其它粒剂重新组合。
·在步骤7末期在流入挤压机之前，立即将滑润剂(二山嵛酸甘油酯)添加到干燥的粒剂中。
·所述挤压机具有带有1.5mm孔的凹模。
可以考虑一种备选切割方法。挤压物自Leistritz挤压机的冲垫的孔出现。当挤压的混合物在压力下和仍旧熔化自凹模的孔出现时，应用具有双刃的旋转切割机来切割所述挤压的混合物。所述刀刃环绕冲垫的表面到穿过孔。由于它们膨胀和冷却，切割的挤压微粒趋向于形成圆形的表面。
尽管在上述实施例中应用Leistritz Micro 18挤压机，更大的挤压机，例如Leistritz Micro 27，可以优选处理需要更高的加工扭矩的物质。
应用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1，在37℃ 900ml pH 1.2的水性缓冲液(没有酶的模拟胃液)中100rpm，通过具有206nm波长UV的HPLC检测，将实施例5中获得的挤压药片进行崩解检测，并且给出下述结果，其在附图1中绘图，与对于每天一次的产物优选的曲线一起。
| 时间(小时) | 实施例5％释放的羟考酮 |
| 0 | 0 |
| 1 | 30 |
| 2 | 41 |
| 3 | 48 |
| 4 | 53 |
| 5 | 58 |
| 6 | 62 |
| 7 | 66 |
| 8 | 69 |
| 9 | 71 |
| 10 | 74 |
| 11 | 76 |
| 12 | 78 |
| 13 | 78 |
| 14 | 81 |
| 15 | 82 |
| 16 | 82 |
| 17 | 84 |
| 18 | 85 |
| 19 | 85 |
| 20 | 86 |
| 21 | 87 |
| 22 | 88 |
| 23 | 88 |
| 24 | 88 |
实施例7，8和9
除了温度范围100-120℃，多达240rpm的螺旋速度，以及1.5mm(实施例7和8)和1.0mm(实施例9)直径的凹模尺寸之外，应用与前述实施例相同的方法和挤压条件，加工下述制剂以生产多微粒。
| 物质 | 实施例(％w/w) | ||
| 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | |
| 盐酸羟考酮 | 43 | 43 | 43 |
| 乙基纤维素N10 | 19 | 19 | 18 |
| Eudragit NE 40D* | 29 | 29 | 27 |
| 柠檬酸三丁酯 | 6 | 6 | 6 |
| 硬脂醇 | 3 | ||
| 二山嵛酸甘油酯 | 3 | 6 | |
| 总量 | 100 | 100 | 100 |
*表示的值仅为固体含量。液体分散液重量为(值/40)×100
实施例10-13
应用与前述实施例相似的方法，使用下述制剂生产多微粒。
| 物质 | 实施例(％w/w) | |||
| 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | 实施例13 | |
| 盐酸羟考酮 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
| 乙基纤维素N10 | 41.8 | 0 | 32.0 | 0 |
| Eudragit RS PO | 0 | 41.8 | 0 | 22.0 |
| Eudragit RL PO | 0 | 0 | 10.0 | 20.0 |
| 硬脂醇 | 14.0 | 14.0 | 14.0 | 14.0 |
| Eudragit NE40D* | 34.2(S)，[85.5(D)] | 34.2(S)，[85.5(D)] | 34.0(S)，[85.0(D)] | 34.0(S)，[85.0(D)] |
| 总量 | 100 | 100 | 100 | 100 |
S＝固体重量
D＝分散液重量
*40％分散液(％w/w)，通过蒸发失水
应用在上述实施例5中描述的USP Basket Method，使上述实施例10-13的多微粒经受崩解检测。结果在图2中显示。这些结果证明，在这一检测中，实施例12和13的多微粒的释放曲线与一种制剂(我们尚未批准的申请公布号WO 2005/000310的实施例5)的释放曲线相似，当在体内检测时，所述制剂基本上生物等同于盐酸羟考酮控释片剂。
实施例10-13的多微粒具有更低的释放曲线，这可能表面它们将适用于在24小时的间隔给药的剂量形式。
检测实施例10-13的多微粒，以确定其抗破坏性的潜能，如下：
1)将400mg实施例10-13的多微粒在两把勺子之间或者在丸剂碾碎机(诸如Apex Healthcare Products出售的Pill Pulverizer)中碾碎，然后在勺子上在2ml加热至沸腾的水中提取并且过滤。然后通过HPLC确定提取的羟考酮的量，并且通过210nm波长的UV检测，并且在图3的图表中显示。
2)在研钵和研棒中，使400mg实施例10-13的多微粒经受碾磨，研棒旋转24次，并且将产物放入900ml水中，在37℃放置45分钟。然后通过1)中所描述的方法确定溶解的羟考酮的量，并且所述结果在图4的柱状图状显示。
3)在a)-e)的每次提取中，将400mg实施例10-13之一的多微粒分别处理如下：将多微粒放入玻璃烧瓶中需要的溶剂中，然后将所述烧瓶在水浴上加热(如果需要加热的话)。然后使所述烧瓶经受持续需要时间的摇动，其使用Stuart Scientific Flask ShakerModel SF1设备，每分钟500-600次摆动。提取后，然后通过1)中所用的方法确定溶解的羟考酮的量。
a)在室温下，在10ml水中摇动15分钟；
b)在50℃，在10ml水中加热5分钟，接着进行15分钟摇动；
c)在75℃，在10ml水中加热5分钟，接着进行15分钟摇动；
d)在100℃，在10ml水中加热5分钟，接着进行15分钟摇动；
e)在室温下，在40％乙醇中摇动15分钟。
所述检测结果在附图5的柱状图中显示。
Claims (130)
1.一种可控制释放的药用制剂，其包括含有中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性组分的类似橡胶的基质。
2.按照权利要求1的制剂，其中所述活性组分为阿片样物质，兴奋剂，巴比妥酸盐/酯，抗抑郁剂或者解离的麻醉剂。
3.按照权利要求2的制剂，其中所述活性药剂为羟考酮。
4.按照前述权利要求任一项的制剂，当在水，乙醇或者水性乙醇的液体中提取时，其通过减少活性药剂的释放抵抗破坏。
5.按照前述权利要求任一项的制剂，其包括多微粒。
6.按照前述权利要求任一项的制剂，当用一种检测方法检测时，所述检测方法包括：在玻璃烧瓶中，将剂量量的多微粒与10ml液体混合，并且使用Stuart Scientific Shaker Model SF1，以每分钟500-600次摆动摇动15分钟，所述制剂表现出下述特征(a)-(e)中的至少一种：
(a)在室温下在水中摇动15分钟：少于7.5％的活性药剂释放；
(b)在50℃在水中放置5分钟，接着在相同的温度摇动15分钟：少于15％的活性药剂释放；
(c)在75℃在水中放置5分钟，接着在相同的温度摇动15分钟：少于20％的活性药剂释放；
(d)在100℃在水中放置5分钟，接着在相同的温度摇动15分钟：少于25％的活性药剂释放；
(e)在室温在40％乙醇中摇动15分钟：优选地少于25％的活性药剂释放。
7.按照前述权利要求任一项的制剂，当碾磨所述制剂和提取物时，其中所述抗破坏性减少活性药剂的释放。
8.按照权利要求7的制剂，当用一种检测方法检测时，其释放少于10％的活性药剂，所述检测方法包括：在研钵和研棒中，使剂量量的制剂经受碾磨，研棒旋转24次，并且放入900ml水中，在37℃持续45分钟。
9.按照权利要求7的制剂，当用一种检测方法检测时，其释放少于15％的活性药剂，所述检测方法包括：将剂量用量在Apex Healthcare Products出售的丸剂粉碎机中粉碎，然后在勺子上在加热至沸腾的2ml水中提取并且过滤。
10.按照前述权利要求任一项的制剂，其中所述基质包括至少一种其它改进释放的多聚物。
11.按照权利要求10的制剂，其中所述其它多聚物为烷基纤维素或者水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物。
12.按照权利要求11的制剂，其中所述其它多聚物为乙基纤维素。
13.按照权利要求12的制剂，其中所述乙基纤维素的量为制剂的10-50重量％。
14.按照权利要求10-13任一项的制剂，基于具体组分的总重量，其含有下述量的组分：
水不溶性中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物
15-50
活性药剂
5-55
其它改进释放的多聚物
5-75
增塑剂
0-25
滑润剂
0-25.
15.按照权利要求14的制剂，基于具体组分的总重量，其含有下述量的组分：
水不溶性中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物
20-45
活性药剂
5-50
其它改进释放的多聚物
5-60
增塑剂
3-25
滑润剂
0-20.
16.按照权利要求14的制剂，基于具体组分的总重量，其含有下述量的组分：
水不溶性中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物
25-45
活性药剂
10-45
其它改进释放的多聚物
5-45
增塑剂
3-20
滑润剂
0-15.
17.按照前述权利要求任一项的制剂，其包括多达60％w/w的活性药剂，15-50％w/w的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；5-60％w/w的乙基纤维素；以及7.5-20％的增塑剂。
18.按照权利要求17的制剂，其还含有5-60％的不溶性甲基丙烯酸铵共聚物。
19.按照权利要求18的制剂，其含有35-50％的低渗透性的不溶性甲基丙烯酸铵共聚物，和/或5-30％的高度渗透性的甲基丙烯酸铵共聚物。
20.按照前述权利要求任一项的制剂，其含有膨胀剂。
21.按照前述权利要求任一项的制剂，其含有阿片样物质以及阿片样物质拮抗剂。
22.按照权利要求21的制剂，其包括120-300mg的羟考酮多微粒和125-175mg的羟考酮拮抗剂多微粒。
23.按照权利要求21或22的制剂，其含有羟考酮和纳曲酮。
24.按照权利要求21，22或23的制剂，其包括阿片样物质的熔融挤压多微粒以及阿片样物质拮抗剂的熔融挤压多微粒。
25.按照前述权利要求任一项的药用制剂的单位剂量，其适合施用给人。
26.按照权利要求25的单位剂量，其含有5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，60mg，80mg，120mg或160mg的羟考酮。
27.按照权利要求25或26的单位剂量，其适合每天给药一次。
28.按照权利要求27的单位剂量形式，当通过USP Basket Method以100rpm在37℃ 900ml pH 1.6-7.2之间的水性缓冲液中测试时，所述单位剂量形式具有下述体外羟考酮崩解速率，即，在1小时0％-约40％，在4小时约8％-约70％，在8小时约20％-约80％，在12小时约30％-约95％，在18小时约35％-约95％，以及在24小时大于约50％。
29.按照权利要求28的单位剂量，其中体内获得的羟考酮的最高血浆水平在施用所述单位剂量形式后2-17小时发生。
30.按照权利要求27的单位剂量形式，当用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性缓冲液(不具有酶的模拟胃液)中测试时，通过具有206nm波长UV的HPLC检测，所述单位剂量形式具有下述体外羟考酮崩解速率，即，在1小时10-30％；在2小时20-35％；在8小时35-75％；以及在16小时大于50％。
31.按照权利要求25或26的单位剂量，其适于每天给药两次。
32.按照权利要求31的单位剂量形式，当用USP Paddle Method(参见U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)以100rpm在37℃ 900ml水性缓冲液(pH1.6-7.2)中测试时，所述单位剂量形式具有下述体外羟考酮崩解速率，即，1小时后释放12.5-42.5重量％的羟考酮，2小时后释放25-56重量％的羟考酮，4小时后释放45-75重量％的羟考酮，以及6小时后释放55-85重量％的羟考酮。
33.按照权利要求31的单位剂量形式，当用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性缓冲液(不具有酶的模拟胃液)中测试时，通过具有206nm波长UV的HPLC检测，所述单位剂量形式具有下述体外羟考酮崩解速率，即，在1小时0-40％；在2小时20-70％；在3小时40-80％；在4小时60-95％；以及在5小时大于70％。
34.按照权利要求33的单位剂量，其中体内获得的羟考酮的最高血浆水平在施用单位剂量形式后2-4.5小时之间发生。
35.一种可控制释放的药用制剂，其可以通过熔融挤压获得，并且包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性组分。
36.按照权利要求35的制剂，其展现出类似橡胶的特征。
37.按照权利要求35和36的制剂，通过用水或者醇或者水性乙醇提取时，其具有增强的抗破坏性。
38.按照权利要求35，36或37的制剂，其中所述活性药剂为阿片样物质，兴奋剂，巴比妥酸盐/酯，抗抑郁剂或者解离的麻醉剂。
39.按照权利要求38的制剂，其中所述活性药剂为羟考酮。
40.按照权利要求35-39任一项的制剂，其包括多微粒。
41.按照权利要求35-40任一项的制剂，其中所述基质包括至少一种改进释放的其它多聚物。
42.按照权利要求41的制剂，其中所述其它多聚物为烷基纤维素或者水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物。
43.按照权利要求42的制剂，其中所述其它多聚物为乙基纤维素。
44.按照权利要求43的制剂，其中所述乙基纤维素的量为所述制剂的10-50重量％。
45.按照权利要求41-44任一项的制剂，基于具体组分的总重量，其含有下述量的组分：
水不溶性中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物
15-50
活性药剂
5-55
其它改进释放的多聚物
5-75
增塑剂
0-25
滑润剂
0-25.
46.按照权利要求45的制剂，基于具体组分的总重量，其含有下述量的组分：
水不溶性中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物
20-45
活性药剂
5-50
其它改进释放的多聚物
5-60
增塑剂
3-25
滑润剂
0-20.
47.按照权利要求46的制剂，基于具体组分的总重量，其含有下述量的组分：
水不溶性中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物
25-45
活性药剂
10-45
其它改进释放的多聚物
5-45
增塑剂
3-20
滑润剂
0-15.
48.按照权利要求35-47任一项的制剂，其包括多达60％w/w的活性药剂，15-50％w/w的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；5-60％w/w的乙基纤维素；以及7.5-20％的增塑剂。
49.按照权利要求48的制剂，其还含有5-60％的不溶性甲基丙烯酸铵共聚物。
50.按照权利要求49的制剂，其含有35-50％的低渗透性的不溶性甲基丙烯酸铵共聚物，和/或5-30％高度渗透性的甲基丙烯酸铵共聚物。
51.按照权利要求35-50任一项的制剂，其含有膨胀剂。
52.按照权利要求35-50任一项的制剂，其含有阿片样物质和阿片样物质拮抗剂。
53.按照权利要求52的制剂，其包括120-300mg的羟考酮多微粒和125-175mg的羟考酮拮抗剂多微粒。
54.按照权利要求52或53的制剂，其含有羟考酮和纳曲酮。
55.按照权利要求52，53或54的制剂，其包括阿片样物质的熔融挤压多微粒以及阿片样物质拮抗剂的熔融挤压多微粒。
56.按照权利要求35-55任一项的药用制剂的单位剂量，其适合施用给人。
57.按照权利要求56的单位剂量，其含有5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，60mg，80mg，120mg或者160mg的羟考酮。
58.按照权利要求56或57的单位剂量，其适合每天给药一次。
59.按照权利要求58的单位剂量形式，当用USP Basket Method以100rpm在37℃ 900ml pH 1.6-7.2之间的水性缓冲液中测试时，所述单位剂量形式具有下述体外羟考酮崩解速率，即，在1小时0％-约40％，在4小时约8％-约70％，在8小时约20％-约80％，在12小时约30％-约95％，在18小时约35％-约95％，以及在24小时大于约50％。
60.按照权利要求58的单位剂量，其中体内获得的羟考酮的最高血浆水平在施用单位剂量形式后2-17小时发生。
61.按照权利要求58的单位剂量形式，当用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性缓冲液(不具有酶的模拟胃液)中测试时，通过具有206nm波长UV的HPLC检测，所述单位剂量形式具有下述体外羟考酮崩解速率，即，在1小时10-30％；在2小时20-35％；在8小时35-75％；以及在16小时大于50％。
62.按照权利要求56或57的单位剂量，其适于每天给药两次。
63.按照权利要求62的单位剂量形式，当用USP Paddle Method(参见U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)以100rpm在37℃ 900ml水性缓冲液(pH1.6-7.2)中测试时，所述单位剂量形式具有下述体外羟考酮崩解速率，即，1小时后释放12.5-42.5重量％的羟考酮，2小时后释放25-56重量％的羟考酮，4小时后释放45-75重量％的羟考酮，以及6小时后释放55-85重量％的羟考酮。
64.按照权利要求62的单位剂量形式，当用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性缓冲液(不具有酶的模拟胃液)中测试时，通过具有206nm波长UV的HPLC检测，所述单位剂量形式具有下述体外羟考酮崩解速率，即，在1小时0-40％；在2小时20-70％；在3小时40-80％；在4小时60-95％；以及在5小时大于70％。
65.按照权利要求64的单位剂量，其中体内获得的羟考酮的最高血浆水平在施用单位剂量形式后2-4.5小时之间发生。
66.一种可控制释放的药用制剂，其通过熔融挤压获得，并且包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性组分。
67.一种干燥粒剂，其包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和阿片样物质止痛剂。
68.一种干燥粒剂，其包括20重量％-66重量％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和药用活性化合物。
69.按照权利要求68的干燥粒剂，其中所述药用活性化合物为阿片样物质。
70.按照权利要求69的干燥粒剂，其中所述阿片样物质为羟考酮或其盐。
71.一种干燥粒剂，其包括结合阿片样物质止痛剂的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物基质。
72.按照权利要求71的干燥粒剂，其为挤压粒剂。
73.按照权利要求71或72的干燥粒剂，其包括多达66％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
74.按照权利要求71，72或73的干燥粒剂，其包括20-50％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
75.按照权利要求74的干燥粒剂，其包括30-40％的的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
76.多微粒，每种包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和阿片样物质止痛剂。
77.按照权利要求76的多微粒，其通过熔融挤压形成。
78.按照权利要求78的多微粒，其采用圆柱体的形状，或者通常为球形，椭圆体或盘状形状。
79.多微粒，每种包括20重量％-66重量％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物，以及药用活性化合物。
80.按照权利要求79的多微粒，其中所述药用活性化合物为阿片样物质止痛剂。
81.按照权利要求80的多微粒，其中所述阿片样物质为羟考酮或其盐。
82.按照权利要求80和81的多微粒，其通过熔融挤压包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的干燥混合物制成。
83.按照权利要求82的多微粒，其采用圆柱体的形状，或者通常为球形，椭圆体或盘状形状。
84.一种可控制释放的药用制剂，其包括含有中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和阿片样物质止痛剂的基质。
85.一种可控制释放的药用制剂，其包括含有20重量％-66重量％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和药用活性化合物。
86.按照权利要求85的制剂，其展现出类似橡胶的特征。
87.按照权利要求85和86的制剂，通过用水或者醇或者水性乙醇提取时，其具有增强的抗破坏性。
88.按照权利要求84-87任一项的制剂，其中所述阿片样物质止痛剂为羟考酮。
89.按照权利要求84-88任一项的制剂，其包括多微粒。
90.按照权利要求84-89任一项的制剂，其中所述基质包括至少一种改进释放的其它多聚物。
91.按照权利要求90的制剂，其中所述其它多聚物为烷基纤维素或者水不溶性甲基丙烯酸铵共聚物。
92.按照权利要求91的制剂，其中所述其它多聚物为乙基纤维素。
93.按照权利要求92的制剂，其中所述乙基纤维素的量为所述制剂的10-50重量％。
94.按照权利要求93的制剂，基于具体组分的总重量，其含有下述量的组分：
水不溶性中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物
15-50
活性药剂
5-55
其它改进释放的多聚物
5-75
增塑剂
0-25
滑润剂
0-25.
95.按照权利要求94的制剂，基于具体组分的总重量，其含有下述量的组分：
水不溶性中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物
20-45
活性药剂
5-50
其它改进释放的多聚物
5-60
增塑剂
3-25
滑润剂
0-20.
96.按照权利要求93的制剂，基于具体组分的总重量，其含有下述量的组分：
水不溶性中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物
25-45
活性药剂
10-45
其它改进释放的多聚物
5-45
增塑剂
3-20
滑润剂
0-15.
97.按照权利要求85-96任一项的制剂，其包括多达60％w/w的活性药剂，15-50％w/w的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；5-60％w/w乙基纤维素；以及7.5-20％的增塑剂。
98.按照权利要求97的制剂，其还含有5-60％的不溶性甲基丙烯酸铵共聚物。
99.按照权利要求98的制剂，其含有35-50％的低渗透性的不溶性甲基丙烯酸铵共聚物，和/或5-30％高度渗透性的甲基丙烯酸铵共聚物。
100.按照权利要求85-99任一项的制剂，其含有膨胀剂。
101.按照权利要求85-100任一项的制剂，其含有阿片样物质和阿片样物质拮抗剂。
102.按照权利要求101的制剂，其包括120-300mg的羟考酮多微粒和125-175mg的羟考酮拮抗剂多微粒。
103.按照权利要求101或102的制剂，其含有羟考酮和纳曲酮。
104.按照权利要求101，102或103的制剂，其包括阿片样物质的熔融挤压多微粒和阿片样物质拮抗剂的熔融挤压多微粒。
105.按照权利要求87-104任一项的药用制剂的单位剂量，其适合施用给人。
106.按照权利要求105的单位剂量，其含有5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，60mg，80mg，120mg或160mg的羟考酮。
107.按照权利要求105或106的单位剂量，其适合每天给药一次。
108.按照权利要求107的单位剂量形式，当用USP Basket Method以100rpm在37℃ 900ml pH 1.6-7.2之间的水性缓冲液中测试时，所述单位剂量形式具有下述体外羟考酮崩解速率，即，在1小时0％-约40％，在4小时约8％-约70％，在8小时约20％-约80％，在12小时约30％-约95％，在18小时约35％-约95％，以及在24小时大于约50％。
109.按照权利要求107的单位剂量，其中体内获得的羟考酮的最高血浆水平在施用单位剂量形式后2-17小时发生。
110.按照权利要求107的单位剂量形式，当用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性缓冲液(不具有酶的模拟胃液)中测试时，通过具有206nm波长UV的HPLC检测，所述单位剂量形式具有下述体外羟考酮崩解速率，即，在1小时10-30％；在2小时20-35％；在8小时35-75％；以及在16小时大于50％。
111.按照权利要求105或106的单位剂量，其适于每天给药两次。
112.按照权利要求111的单位剂量形式，当通过USP Paddle Method(参见U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)以100rpm在37℃ 900ml水性缓冲液(pH1.6-7.2)中测试时，所述单位剂量形式具有下述体外羟考酮崩解速率，即，1小时后释放12.5-42.5重量％的羟考酮，2小时后释放25-56重量％的羟考酮，4小时后释放45-75重量％的羟考酮，以及6小时后释放55-85重量％的羟考酮。
113.按照权利要求111的单位剂量形式，当用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性缓冲液(不具有酶的模拟胃液)中测试时，通过具有206nm波长UV的HPLC检测，所述单位剂量形式具有下述体外羟考酮崩解速率，即，在1小时0-40％；在2小时20-70％；在3小时40-80％；在4小时60-95％；以及在5小时大于70％。
114.按照权利要求113的单位剂量，其中体内获得的羟考酮的最高血浆水平在施用单位剂量形式后2-4.5小时之间发生。
115.一种用于制备可控制释放的制剂的方法，其包括熔融挤压含有中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性药剂的混合物。
116.按照权利要求115的方法，其中所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物以包括40％的所述多聚物的水性分散液的形式提供，其与所述活性药剂混合，并且干燥以使得所述混合物用于熔融挤压。
117.按照权利要求115或116的方法，其中所述混合物包括增塑剂。
118.按照权利要求117的方法，其中所述增塑剂为柠檬酸三丁酯，硬脂醇或者高分子量的聚乙二醇。
119.按照权利要求115-118任一项的方法，其中所述混合物包括滑润剂。
120.按照权利要求119的方法，其中所述滑润剂为硬脂酸，硬脂酸盐，或者二山嵛酸甘油酯。
121.按照权利要求115-120任一项的方法，其包括用于要被挤压以得到湿粒剂的混合物的组分的湿粒化，干燥所述粒剂，并且熔融挤压所述干燥的粒剂。
122.按照权利要求121的方法，其中所述湿粒剂在干燥前挤压。
123.按照权利要求122的方法，其中所述干燥的粒剂含有少于3％w/w的水。
124.按照权利要求115-123任一项的方法，其中所述干燥粒剂的熔融挤压在双螺旋挤压机中进行。
125.按照权利要求115-127任一项的方法，其中所述挤压条带被运送到粒化器，并且切割成多微粒。
126.按照权利要求115-125任一项的方法，其中每种多微粒具有大约1mm的直径和大约1mm的长度。
127.按照权利要求115-124任一项的方法，其中当所述挤压混合物自挤压机出现时，所述切割机切割所述挤压混合物。
128.中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物在制备药用制剂中的应用，其提供抗破坏性。
129.一种赋予药用制剂抗破坏性的方法，其包括混合活性组分和中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物，并且制成在具有中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的基质中结合所述活性组分的药用制剂。
130.一种施用活性组分的方法，其中所述活性组分作为按照权利要求1-104任一项的可控制释放的制剂施用。
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