CN1839870A - 一种京尼平甙作为胰高血糖素样肽1受体激动剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种京尼平甙作为胰高血糖素样肽1受体激动剂的应用，它能够通过有丝分裂原激活的蛋白激酶途径(Mitogen－activated protein kinase，MAPK)诱导PC12细胞分化，对抗Aβ25－35诱导的氧化损伤，提高细胞的存活率，减少神经细胞中的DNA损伤；并且能够调节氧化损伤型类AD大鼠的抗氧化能力，减少Aβ产生，因此，京尼平甙可治疗氧化损伤引起的AD等神经退行性疾病，也可以作为一种新的治疗AD的药物。本发明涉及的京尼平甙作为胰高血糖素样肽1受体激动剂，可治疗氧化损伤引起的神经系统退行性疾病，还可作为治疗老年痴呆的药物。
Description
技术领域 本发明涉及一种京尼平甙的应用，特别涉及京尼平甙作为胰高血糖素样肽1受体激动剂的应用。
背景技术 Alzheimer病(Alzheimer′s disease，AD)是一种神经系统退行性疾病，主要表现为认知和记忆能力下降，语言障碍和个性变化等。随着人口的老龄化，AD的发病率越来越高，给社会和病人家庭带来严重的负担。由于AD发病机制的复杂性，人们对AD的形成和发展的机制还不甚清楚，还没有满意的治疗方法。但是，大量的研究结果表明，氧化应激、以及它与细胞抗氧化系统的失衡在AD的发病机制中有重要的作用。因此，筛选和发现一些能够对抗氧化应激、提高细胞抗氧化能力的药物对于治疗和预防AD可能有非常重要的作用。
胰高血糖素样肽1(Glucagon like peptide-1，GLP-1)是一种内源性胰岛素营养肽激素，能够通过与细胞膜表面的G蛋白耦联受体(GLP-1受体)结合，调节葡萄糖依赖的胰岛素释放，因此GLP-1受体被认为是治疗葡萄糖依赖的高血糖症(II型糖尿病)最具前途的药靶。由于在啮齿动物和人体大脑中都有大量的GLP-1受体表达，显示GLP-1在脑功能中可能具有重要作用。GLP-1受体主要表达在下丘脑核，提示GLP-1受体的主要功能与进食有关。然而GLP-1受体也表达在丘脑、脑干、隔膜、皮层、海马和小脑中都有GLP-1受体表达，表明它与学习记忆等活动有关。人们研究发现，GLP-1不仅是一种激素，而且也是一种生长因子，能够调节细胞有丝分裂、生长、分化以及细胞凋亡。他们同时研究发现，GLP-1能够通过与GLP-1受体结合，释放cAMP等二级信使，诱导培养的神经细胞分化，拮抗神经细胞兴奋性死亡以及氧化损伤。GLP-1及其激动剂Extendin-4能够降低小鼠脑内内源性β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)水平和神经元中的APP水平。由于脑内有大量的GLP-1受体表达，因此，激活GLP-1受体可能为AD的治疗提供一种新的策略。
京尼平甙(geniposide)为浅黄色晶体，易溶于热水、甲醇、乙醇和稀碱液中，难溶于冷水、乙醚、氯仿和苯等溶剂，耐光性差。京尼平甙具有利胆、镇痛、保肝、降血脂、降血糖、抗癌等功效。目前还没有有关京尼平甙具有神经活性和抗氧化的报道，以及京尼平甙作为胰高血糖素样肽1受体激动剂的应用。
发明内容 本发明的目的就是提供一种京尼平甙作为胰高血糖素样肽1受体激动剂的应用，可治疗氧化损伤引起的神经系统退行性疾病，还可作为治疗老年痴呆的药物。
近年来人们研究发现：环境或基因突变导致淀粉样前体蛋白(β-amyloidprecursor protein，β-APP)代谢异常， 在神经元细胞外产生β淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)沉积，形成早老性斑的中心，并造成神经元损伤，而大量老年斑的出现又是AD的重要神经病理学特征。因此，调控β的形成被认为是治疗AD的主要方法。目前的治疗方法主要是神经生长因子(Nerve growthfFactor，NGF)的补充，但是，由于NGF是一种蛋白质，难以穿过血脑屏障，限制了它在临床中的应用。目前人们正在寻找一些具有神经营养活性的小分子化合物，它们不仅具有NGF类似的生理功能，而且容易穿过血脑屏障，具有广阔的应用前景。
我们运用现代分子生物学和细胞生物学技术建立了能够筛选GLP-1受体激动剂的高通量筛选模型，经过大量筛选，发现栀子乙醇提取物能够激活GLP-1受体，经过初步分离和与标准品比较，发现京尼平甙是其主要活性成分，它能够激活GLP-1受体，具有GLP-1类似的功能。它不仅能够诱导PC12细胞分化，显示出神经营养因子活性，而且能对抗Aβ25-35诱导的氧化损伤，显示出较强的抗氧化能力，可作为一种新型的治疗AD的药物。
京尼平甙的结构式为：
京尼平甙(geniposide)为浅黄色晶体，易溶于热水、甲醇、乙醇和稀碱液中，难溶于冷水、乙醚、氯仿和苯等溶剂，耐光性差。京尼平甙具有利胆、镇痛、保肝、降血脂、降血糖、抗癌等功效。
本发明为发现了已知化合物京尼平甙新用途，它能够通过有丝分裂原激活的蛋白激酶途径(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)诱导PC12细胞分化，对抗Aβ25-35诱导的氧化损伤，提高细胞的存活率，减少神经细胞中的DNA损伤；并且能够调节氧化损伤型类AD大鼠的抗氧化能力，减少Aβ产生，因此，京尼平甙可治疗氧化损伤引起的AD等神经退行性疾病，也可以作为一种新的治疗AD的药物。
京尼平甙可以与合适的药物运载体联用。这样的组合物含有治疗有效量的京尼平甙，和药学上认可的运载体或赋形剂。所述载体包括但不限于；盐水，缓冲盐溶液，葡萄糖，水，甘油，乳糖，磷酸盐，甘露醇，精氨酸，海藻糖，以及它们的组合。这样的制剂必须与给药方式相适应，并易于由本领域熟练技术人员确定。
本发明的一种京尼平甙作为胰高血糖素样肽1受体激动剂的应用，可治疗氧化损伤引起的神经系统退行性疾病，还可作为治疗老年痴呆的药物。
附图说明
图1是本发明的京尼平甙诱导PC12细胞延伸突起(A：对照组；B：京尼平甙组；C：NGF组)，显微镜下观察效果图；
图2是本发明的京尼平甙与PC12细胞突起延伸的剂量关系(mg/L)，表明京尼平甙有神经营养作用的效果图；
图3本发明的京尼平甙和NGF诱导PC12细胞分化与MAPK通路的关系，京尼平甙神经营养作用机制的效果图；
图4本发明的京尼平甙对Aβ诱导的PC12细胞氧化损伤的保护作用，京尼平甙抗氧化机制的效果图；
图5本发明的京尼平甙对Aβ诱导的PC12细胞DNA片段化的影响(1：对照组；2：Aβ组；3：NGF组；4：京尼平甙组)，京尼平甙神经营养作用的效果图；
图6本发明的京尼平甙对Aβ处理的PC12细胞中Bax和Bcl-2表达的影响，京尼平甙抗氧化机制的效果图；。
具体实施方式 下面结合附图对本发明作进一步的说明：
为了更好地理解本发明，下面通过现代生物技术测定京尼平甙的神经营养活性和抗氧化功能。具体方法如下：
实验材料
京尼平甙：日本Wako公司(No.070-03123)；
NGF(神经生长因子)：Gibco公司
新生胎牛血清、马血清、DMEM：Gibco公司
酚红、丙酮酸钠等细胞培养物：华美生物工程公司
亲霉素、链霉素、胰蛋白酶：北京鼎国生物科技有限公司
丙烯酰胺单体：USB公司
牛血清白蛋白：BM公司
其他试剂均为国产分析纯试剂。
大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞：中科院上海细胞所细胞库
SD雄性大鼠：重庆医科大学实验动物中心提供
实验设备
倒置显微镜：日本Nikon
紫外分光光度仪：UV-2450，日本倒津公司
离心机：Super T21，美国索福公司
纯水仪：美国Millipore公司
二氧化碳孵箱：Heraeus公司
电热恒温培养箱：HH-B110型，上海跃进医疗器械厂
恒温摇床：THZ-95型，太仓市医疗器械厂
低速离心机：Ependof
电泳和转膜设备：Bio-Red
实验方法
PC12细胞培养及突起伸长分析
大鼠嗜铬神经瘤PC12细胞在37℃、5％CO2的孵箱中培养，培养基是DMEM(Dulbeccops modified eagles medium)补加10％灭活马血清和5％灭活胎牛血清。为了考察NGF和京尼平甙对PC12细胞的影响，PC12细胞接种到24孔培养板中，细胞密度为2×104/cm2。细胞贴壁后，培养基换成补加2％灭活马血清和1％灭活胎牛血清的测试培养基。在做细胞突起伸长分析时，每个孔随机选择3或4个视野，统计长度超过1.5倍细胞直径的细胞突起，每个孔统计100个细胞，每个数据点至少重复3次。然后分析突起伸长情况，并做统计分析。
检测京尼平甙对相关激酶的影响
采用Sano等介绍的方法检测MAPK和phospho-MAPK的表达，用10％聚丙烯酰胺凝胶电泳分离细胞裂解液，然后用Bio-Red转膜仪将蛋白质条带印迹到聚偏二氟乙烯(polyvinylidene difluoride membranes，PVDF)膜上。转膜前，将PVDF膜浸在甲醇中1min，然后在转膜缓冲液中浸泡5min；印迹后的膜用含5％马血清的TBS(20mol/LTris-HCl缓冲液，pH7.5，150mol/L NaCl)封闭1h(室温)，然后用特异的MAPK或phospho-MAPK一抗4℃孵育2小时。用加0.1％Tween-20的TBS洗膜三次，每次5min；接着用辣根过氧化物酶标记的IgG孵育1h，洗膜后用ECL方法控制显色，对胶片进行扫描并进行定量分析。
DNA片段化分析
DNA片段采用Pratice等介绍的方法，用琼脂糖凝胶电泳进行分析。收集细胞，漂洗，然后用0.5ml 50mmol/L的Tris-HCl缓冲液(pH8.0，其中包括1mmol/L EDTA、0.25％Nonidet P-40和0.1％RNase A)在37℃处理30min，随后加入10G/L蛋白酶K 50μl，接着孵育30min。取5μg DNA在1.5％琼脂糖凝胶上进行电泳，紫外灯下观察电泳结果并拍照。
京尼平甙对氧化损伤类AD大鼠的抗氧化作用
40只SD雄性大鼠，体重(200±10)g，由重庆医科大学实验动物中心提供。大鼠随机分设5组：正常对照组(简称正常组，10只)、手术对照组(10只)、AD模型组(简称模型组，10只)、模型加京尼平甙组(简称给药组，10只)。给药组以每天200mg/kg给药，均由造模前1周给药，每天灌胃1次，连续3周。期间大鼠自由摄食与饮水。
大鼠以2％戊巴比妥钠(40mg/kg体重)腹腔注射麻醉，立体定向仪固定头部，剪去头皮，暴露头骨，于左侧脑室部位(P019，L114，H319)埋置内径约0.8mm的外套管，以牙脱粉和502胶水固定，不锈钢钢丝制成活套内芯封闭管口。给药时，拔除内芯，以恒速推进泵经外套管向脑室内注射。从手术日起，模型组和药物治疗组各注射DHF(2.4mmol/L)-FeCl3(43nmol/L)-ADP(1.56μmol/L)5μl/次，每隔两日注射1次，共3次。手术对照组以等量生理盐水注射。
实验结果
京尼平甙对PC12细胞的毒性分析
收集对数生长期的PC12细胞，然后以2×104/cm2的密度接种在24孔板中。待细胞贴壁后，培养基更换为测试培养基(DMEM补充1％胎牛血清和2％马血清)。在京尼平甙作用细胞24小时后，通过检测PC12细胞的代谢物乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)活性来考察京尼平甙对PC12细胞是否具有毒副作用。实验结果证明，在0-200mg/L范围内，京尼平甙对PC12细胞无明显细胞毒性，见表1。
表1.京尼平甙对PC12细胞的毒性
| 吸光值 | |
| 京尼平甙(mg/L)0102550100200ControlTotal cell lysateNGF(100μg/L) | 0.138±0.050.172±0.06*0.198±0.070.215±0.05*O.219±0.04*0.321±0.112.656±0.090.224±0.05* |
京尼平甙诱导PC12细胞突起伸长分析
参见图1、图2，做细胞轴突伸长分析时，PC12细胞以2×104个/mL的密度接种在预先涂有多聚赖氨酸的24孔板中，待细胞贴壁后，培养基更换为DMEM补加2％HS、1％FBS和2mM葡萄糖的测试培养基，随后加入NGF和不同浓度的京尼平甙(0-100mg/L)。在贴壁的PC12细胞中加入100μg/L NGF四天后，细胞长出大量突起，表现出神经样分化特征(图1C)；在阴性对照孔中(等体积DMSO处理)，很少有细胞延伸轴突(图1A)；在用50mg/L京尼平甙处理的培养孔中，细胞胞体紧缩，并延伸出大量轴突(图1B)，而且随京尼平甙浓度的增加，延伸轴突的PC12细胞比例也逐渐提高(Fig.2)。
京尼平甙诱导PC12细胞分化的相关激酶途径
参见图3，为了研究京尼平甙诱导PC12细胞分化的信号转导途径，我们收集NGF和京尼平甙处理20min的PC12细胞，用蛋白质印迹(Western blots)分析NGF和京尼平甙对MAPK表达及磷酸化的影响，结果如图3所示。同时，我们用MAPK激酶特异抑制剂PD98059预处理PC12细胞，然后用NGF和京尼平甙作用PC12细胞。实验发现，当用PD98059预处理细胞后，NGF诱导的p44和p42MAPK磷酸化分别下降了5216％和20％；当用京尼平甙处理PC12细胞时，MAPK1/2都被活化，并能维持约1h，p44和p42MAPK的磷酸化水平分别增加1290％和310％。但用PD98059预处理后，MAPK的磷酸化明显被抑制(图3)，分别下降了4615％和2910％，而且细胞突起的延伸长度明显缩短。上述实验结论说明，在诱导PC12细胞分化和MAPK磷酸化方面，京尼平甙与NGF有相似的作用。
京尼平甙对Aβ诱导的PC12细胞凋亡的影响
参见图4、图5，实验发现，Aβ能够诱导PC12细胞氧化损伤。但培养体系中加入适当浓度(0-50mg/L)的京尼平甙后，低浓度京尼平甙能剂量依赖地提高细胞的存活率(图4)。为了证实京尼平甙对Aβ氧化损伤的保护作用，我们考察了京尼平甙对PC12细胞中DNA损伤的影响。，琼脂糖凝胶电泳表明，在Aβ作用72小时，核内的DNA大量片段化；加入京尼平甙(50mg/L)能明显地抑制Aβ引起的DNA片段化(图5)，这些结果说明，京尼平甙对Aβ引起的PC12细胞损伤具有一定的保护作用。
京尼平甙对Aβ处理的PC12细胞氧化还原状态的调节
SOD和GSH都是细胞中重要的抗氧化剂，它们的活性大小或含量反映了细胞的抗氧化能力。MDA是脂质过氧化的产物，所以人们经常用它作为评价脂质过氧化的标准之一。在对照实验中，未用Aβ处理的SOD、GSH和MDA的活力分别9.8±3.2U/(mg protein)、211±14mg/L和6.5±1.3μmol/L(protein)，但用Aβ作用2小时后，SOD、GSH和MDA分别为4.8±1.1U/(mg protein)、108±9mg/L和12.7±2.0μmol/(L protein)。实验结果显示，京尼平甙能明显地缓解Aβ引起的PC12细胞的氧化压力，降低细胞损伤，增加存活细胞的比例提高细胞的抗氧化能力，见表2。
表2 京尼平甙对Aβ诱导的PC12细胞中SOD、GSH、MDA变化的影响
| 处理 | GSH(mg/L) | SOD(U/mg protein-1) | MDA(μmol/L protein-1) | ||
| Total SOD | MnSOD | CuZnSOD | |||
| 对照组京尼平甙(mg/L)025102050阳性对照(100g/L)NGF | 211±14*108±9112±13159±15*178±9202±10**195±11198±15* | 9.8±3.24.8±1.14.4±1.66.5±2.0**7.8±2.29.4±2.1**9.1±2.39.2±3.3 | 2.4±0.9**2.2±1.22.1±1.1*2.4±1.32.5±1.0**2.4±1.42.5±1.02.5±1.2** | 7.4±1.62.6±0.52.3±2.0*4.1±2.5*5.3±2.57.0±1.36.6±2.5*7.2±3.5 | 6.5±1.3*12.7±2.010.8±2.3**8.0±2.8*7.4±2.1*6.6±1.87.0±1.76.7±1.4* |
京尼平甙对Aβ处理的PC12细胞中凋亡相关蛋白的的影响
参见图6，实验证明，当预先用京尼平甙孵育细胞2小时后再用Aβ处理时，凋亡细胞的比例明显降低。Western blot检测结果发现，京尼平甙能提高Aβ处理的PC12细胞中抗凋亡蛋白Bcl-2的水平，降低促凋亡蛋白Bax的表达。
京尼平甙对氧化损伤类AD大鼠脑内Aβ沉积的影响
与正常组和手术对照组比较，氧化损伤AD大鼠大脑皮层Aβ广泛沉积，皮层Aβ阳性细胞数和免疫组化着色平均光密度显著增高(P＜0.05)。京尼平甙对上述指标变化有明显改善作用(P＜0.05)。见表3。
表3 京尼平甙对氧化损伤类AD大鼠大脑皮层Aβ沉积的影响(平均值±标准偏差)
| 组别 | n | Aβ阳性细胞数 | 平均光密度(A) |
| 正常组手术组模型组给药组 | 6688 | 54.6±9.661.6±8.7#169.5±42.9*85.6±41.8# | 0.058±0.0060.089±0.009#0.143±0.015*#0.093±0.010# |
注：与正常组比较，*P＜0.05；与模型组比较，#P＜0.05
Claims (3)
1、一种京尼平甙作为胰高血糖素样肽1受体激动剂的应用，所述京尼平甙的化学结构式为：
2、根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述京尼平甙在氧化损伤引起的神经系统退行性疾病治疗中的应用。
3、根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述京尼平甙在治疗老年痴呆药物中的应用。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102614514A (zh) * | 2011-01-26 | 2012-08-01 | 王永祥 | Glp-1受体激动剂用于治疗疼痛 |
| CN103860575A (zh) * | 2014-04-03 | 2014-06-18 | 重庆理工大学 | 京尼平苷作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用 |
| CN113181202A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-07-30 | 上海中医药大学附属曙光医院 | 环烯醚萜苷化合物在制备治疗dusp9表达异常相关疾病的药物中的应用 |
| WO2022127868A1 (en) * | 2020-12-16 | 2022-06-23 | The Chinese University Of Hong Kong | A method for reversing aging brain functional decline |
-
2006
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102614514A (zh) * | 2011-01-26 | 2012-08-01 | 王永祥 | Glp-1受体激动剂用于治疗疼痛 |
| CN102614514B (zh) * | 2011-01-26 | 2014-12-10 | 王永祥 | Glp-1受体激动剂用于治疗疼痛 |
| CN103860575A (zh) * | 2014-04-03 | 2014-06-18 | 重庆理工大学 | 京尼平苷作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用 |
| WO2022127868A1 (en) * | 2020-12-16 | 2022-06-23 | The Chinese University Of Hong Kong | A method for reversing aging brain functional decline |
| CN113181202A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-07-30 | 上海中医药大学附属曙光医院 | 环烯醚萜苷化合物在制备治疗dusp9表达异常相关疾病的药物中的应用 |
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