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CN1839148A - 细胞毒酯肽 - Google Patents

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CN1839148A
CN1839148A CNA200480023790XA CN200480023790A CN1839148A CN 1839148 A CN1839148 A CN 1839148A CN A200480023790X A CNA200480023790X A CN A200480023790XA CN 200480023790 A CN200480023790 A CN 200480023790A CN 1839148 A CN1839148 A CN 1839148A
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Abstract

用于治疗癌症的通式(I)化合物，其中R1、R2、R3如定义，且R4基团各自独立选自NR2、O和S。

Description

细胞毒酯肽
发明领域
本发明涉及新的酯肽化合物、含它们的药用组合物和它们作为抗肿瘤药的用途。
发明背景
已经公开了几种从海洋生物中获得的环肽(见如Rudi A.等，J.Nat.Prod.，2003，66，575-577：″Didmolamide A and B，two new cyclichexapeptides from the marine Ascidian Didemnum molle(来自海洋海鞘科柔二段海鞘(Didemnum molle)的两种新的环状六肽，Didmolamide A和B)″)。
JP 11180997公开下式抗肿瘤化合物
Figure A20048002379000061
该化合物从高贵链霉菌(Streptomyces nobilis)中获得。它在Hela S3细胞中的IC50为14nM。
癌症是导致动物和人死亡的最主要原因。为了获得给予癌症患者的有活性且安全的抗肿瘤药，已进行了许多努力并且仍在努力之中。本发明解决的问题是提供用于治疗癌症的化合物。
发明概述
本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体：
Figure A20048002379000071
其中
R1基团各自独立选自以下基团：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、叠氮基、取代或未取代烷基、取代或未取代亚烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环基和取代或未取代酰基；
R3基团各自独立选自以下基团：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、叠氮基、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环基和取代或未取代酰基；
R4基团各自独立选自NR2、O和S；及
R2基团各自独立选自以下基团：氢、取代或未取代烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代烷氧基和取代或未取代酰基。
本发明也涉及式I化合物，包括我们称为IB-01211化合物的获得，IB-01211式为：
IB-01211可从能产生它的微生物株获得。优选的方法包括以下步骤：在控制浸没的需氧条件下，在含可同化碳源和氮源及盐的水性营养培养基中，培养能产生IB-01211的微生物株，然后从培养液中回收并纯化该化合物。
本发明的其它化合物可衍生自IB-01211，或可经合成制备。因此，本发明化合物的唑/噻唑/咪唑片段可通过使用以下文献的方法合成：Panek J.S.等，″Studies directed toward the synthesis of UlapualideA.Asymmetric Synthesis of the C8-C25 tris-oxazole fragment(对Ulapualide A合成的研究：C8-C25三唑片段的不对称合成)″J.Org.Chem.1996，61，6496-6497；Panek J.S.等，″Studies directed toward thetotal synthesis of kabiramide C：asymmetric synthesis of the C7-C19fragment(对kabiramide C全合成的研究：C7-C19片段的不对称合成)″Tetrahedron Lett.1998，39，6143-6146；Panek J.S.等，″Synthesis of thefully functionalized tris-oxazole fragment found in metabolites derivedfrom marine organisms(源自海洋生物的代谢物中发现的完全官能化三唑片段的合成)″Tetrahedron Lett.1997，38，5445-5448；Pattenden G.″Synthetic studies with natural oxazoles and thiazoles(天然唑和噻唑的合成研究)″J.Heterocyclic Chem.1992，29，607-618；Pattenden G.等，″Synthesis of the tris-oxazole ring system of ulapualides(ulapualides的三唑环系统的合成)″Synlett.1990，36-37；Kiso Y.等，″Convergentsynthesis of(-)-mirabazole C using a chloroimidazolidium couplingreagent CIP(使用氯代咪唑烷偶联试剂CIP汇集合成(-)-mirabazoleC)″，J.Org.Chem.1996，61，3350-3357；Wipf P.等，″Total synthesis of(-)-thiangazole and structurally related polyazoles((-)-thiangazole和结构上相关的聚唑的全合成)″J.Org.Chem.1995，60，7224-7229；Wipf P.等，″A new synthesis of highly functionalised oxazoles(高度官能化唑的一种新的合成方法)″J.Org.Chem.1993，58，3604-3606。一旦合成唑/噻唑/咪唑片段，就可通过使用本领域技术人员已知的肽合成的常规方法引入氨基酸片段。
因此，包括IB-01211的式I化合物可通过偶联以下成分而制备：
其中R1、R2、R3、R4如定义，ProtOH为任选的羟基保护基团，ProtNH为任选的氨基保护基团。如果合适，各保护基团可被其它活性基团替代以促进所需的偶联，典型地偶联反应依次进行，首先将唑/噻唑/咪唑片段连接至氨基酸片段的一个末端，然后闭环。
在另一方面，本发明涉及药用组合物，该组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一方面，本发明也涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体在癌症治疗或在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
附图简述
图1.纯化IB-01211的HPLC/UV图谱和UV图谱
图2.纯化IB-01211的IR图谱
图3.纯化IB-01211的1H NMR图谱
图4.纯化IB-01211的13C NMR图谱
图5.纯化IB-01211的DEPT图谱
图6.纯化IB-01211的COSY 45图谱
图7.纯化IB-01211的HMQC图谱
图8.纯化IB-01211的HMBC图谱
图9.纯化IB-01211的HPLC/MS图谱和ESI-MS图谱
发明详述
本发明涉及如上定义的通式I化合物。
在这些化合物中，可按以下指导选择取代基：
烷基和烷氧基优选有1-12个碳原子。更优选的一类烷基有1至约8个碳原子，还更优选有1至约6个碳原子，最优选有1、2、3或4个碳原子。在本发明化合物中，特别优选的烷基为甲基、乙基、丙基包括异丙基及丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基。尽管环基将包括至少3个碳环成员，但除非另有修改，否则本文中用到的术语烷基指环基和非环基两者。
亚烷基可为支链或非支链，且优选有1-12个碳原子。更优选的一类亚烷基有1至约8个碳原子，还更优选有1至约6个碳原子，最优选有1、2、3或4个碳原子。在本发明化合物中，特别优选的亚烷基为亚甲基、亚乙基和亚丙基包括亚异丙基。
本发明化合物中优选的烯基和炔基有一个或多个不饱和键，且有2至约12个碳原子，更优选有2至约8个碳原子，还更优选有2至约6个碳原子，最优选有1、2、3或4个碳原子。尽管通常更优选直链或支链非环状基团，但本文用到的术语烯基和炔基指环基和非环基两者。通常而言，我们包括烯基中的亚烷基，它们均为含双键取代基。
本发明化合物中合适的芳基包括单环和多环化合物，包括含单独芳基和/或稠合芳基的多环化合物。典型的芳基包含1-3个单独的环或稠合环，且有6至约18个碳环原子。特别优选的芳基包括取代或未取代苯基、萘基、联苯基、菲基和蒽基。
合适的酰基包括烷酰基，该烷酰基有2至约12个碳原子，更优选有2至约8个碳原子，还更优选有2至约6个碳原子，最优选有2个碳原子。其它酰基包括烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、杂环基酰基。
合适的杂环基包括杂芳基和杂脂环基。本发明化合物中合适的杂芳基包含1、2或3个选自N、O或S原子的杂原子，且包括如香豆素基包括8-香豆素基、喹啉基包括8-喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻唑基。本发明化合物中合适的杂脂环基包含1、2或3个选自N、O或S原子的杂原子，且包括如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代和吡咯烷基。
以上提及的基团可在一个或多个可用位置被一个或多个以下合适的基团取代：如OR′、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、N(COR′)2、NHSO2R′、CN、卤素、C(＝O)R′、CO2R′、OC(＝O)R′，其中各R′基团独立选自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、C(＝O)H、C(＝O)烷基、CO2H、取代或未取代C1-C18烷基、取代或未取代C2-C18烯基、取代或未取代C2-C18炔基和取代或未取代芳基。
本发明化合物中合适的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。
术语“药学上可接受的盐、衍生物、前药”指给予患者后能够提供(直接或间接)本文所述化合物的任何药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或任何其它化合物。然而，可认识到非药学上可接受的盐也在本发明范围内，因为它们可用于制备药学上可接受的盐。通过本领域已知的方法可进行盐、前药和衍生物的制备。
例如，本文所提供化合物的药学上可接受的盐通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，例如这类盐通过将这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中，反应制备。通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；和有机酸加成盐，例如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐和铵盐；和有机碱盐，例如乙二胺盐、乙醇胺盐、N，N-二烷基乙醇胺(dialkylenethanolamine)盐、三乙醇胺盐和碱性氨基酸盐。
本发明化合物可以为游离化合物结晶形式或溶剂化物(如水合物)结晶形式，且这两种形式均在本发明范围内。本领域通常已知溶剂化的方法。
为式I化合物前药的任何化合物都在本发明范围和宗旨内。术语“前药”以它的广义含义使用，且包括那些在体内转化成本发明化合物的衍生物。本领域技术人员容易想到这类衍生物，它们包括例如其中游离羟基转化成酯衍生物的化合物。
用上述式I表示的本发明化合物可包括取决于它们不对称性的对映体或非对映异构体。单一异构体和异构体的混合物在本发明的范围内。
优选的本发明化合物为通式II化合物：
Figure A20048002379000131
其中R1、R2、R3和R4基团定义同上。
优选的R1基团为取代或未取代烷基和取代或未取代亚烷基，更优选为取代或未取代C1-C6烷基和取代或未取代C1-C6亚烷基，还更优选为异丙基、仲丁基和亚甲基。优选的R2基团为H和取代或未取代烷基，更优选为H。优选的R3基团为H和取代或未取代芳基，更优选为H和苯基。优选的R4基团为O。
一个特别优选的式I化合物为IB-01211化合物：
Figure A20048002379000141
上述化合物优选的立体化学如下：
化合物IB-01211优选从一种名为ES7-008菌株的放线菌中获得。该菌株的培养物已保藏在西班牙巴伦西亚大学的西班牙典型培养物保藏中心，保藏号为CECT 3358。该保藏是按布达佩斯条约的规定进行的。
微生物株ES7-008在种系发育上接近于嗜热放线菌(Thermoactinomyces)属。该微生物从未确认的海绵分离。分类方法如下。
1.菌落形态：
ISP培养基号2、4、5和6：Shirling B.E.，和D.Gotlieb.Int.J.Syst.Bacteriol.16：313，1966
ATCC培养基号172：American Type Culture Catalog第17版，1989.Rockville，Maryland.U.S.A.
Czapek Agar Difco
Bennet琼脂，Waksman，S.A The Actinomycetes卷II：331，1961
所有培养基用50％ASW补充。
2.生理学特征：
ISP培养基n°1，Shirling和Gotlieb。
NaCl抗性：ATCC 172，含有0％、2％、4％、5％、7％和10％NaCl。
碳利用：ISP-9，Shirling和Gotlieb。
3.脂肪酸分析
Shirling B.E.和D.Gotlieb.Int.J.Syst.Bacteriol.16：313，1966
4.全细胞糖分析：
Guerrant G.O.和C.W.Moss.Anal.Chem.56：633，1984
5.二氨基庚二酸(Diaminopinelic acids)分析：
Hasegaw T.，M.Takizawa和S.Tanida，J.Gen.Appl.Microbiol.29：319，1983
所有培养物在28℃温育，且每周一次记录结果直到21天。
该生物的描述如下：
形态学：
于28℃21天后，观察在用人造海水(ASW)补充的ISP2和172培养液中生物体的生长情况。没有形成气生菌丝体。基内菌丝体为分枝状。在固体和液体培养基中均有孢子形成，为内孢子。
生理学：
ES7-008菌株在固体或液体培养基均没有形成扩散性色素。在培养基中适合最佳生长的最优NaCl浓度为4％-7％的范围。当缺乏盐时，于28℃未出现生长，即使在丰富的培养基组合物如ATCC 172培养基中也未出现生长。最优的生长温度范围为28℃-40℃之间。
ES7-008菌株可利用葡萄糖、蜜二糖、木糖和乙醇作为碳源。用果糖、蔗糖、鼠李糖和半乳糖时，生长不良。用阿拉伯糖、甘露糖或肌醇时，生物体不生长。
化学组成：
氨基酸：
内消旋-2，6-二氨基庚二酸在完全水解的ES7-008菌株细胞中存在
脂肪酸成分：
主要(mayor)脂肪酸被确定为i-15:0、a-15:0、15:0、i-16:0、i-17:1、i-17:0和a-17:0。ES7-008菌株和其它放线菌株的脂肪酸成分如下表所示，其中成分以总脂肪酸含量的百分比给出。
  13:0   i-14:0   14:0   i-15:0   a-15:0   15:0  i-16:1   i-16:0
  ES7--008   ＜1   ＜1   ＜1   ＜1   64.2   6.29   1.36   ＜1
  STALBUS   ＜1   6.52   ＜1   9.88   22.92   ＜1   5.50   25.29
  SPAMETH   1.21   10.34   ＜1   1.86   ＜1   4.30   ＜1   15.51
  SPVIRIDO   ＜1   4.04   1.10   18.94   2.71   4.89   ＜1   26.44
  AMCITRE   ＜1   ＜1   3.18   ＜1   ＜1   1.03   ＜1   6.37
  APBRAZIL   ＜1   3.15   ＜1   15.46   18.91   2.76   ＜1   19.07
  AMPDIGIT   ＜1   11.57   ＜1   11.21   9.96   ＜1   2.87   34.23
  AMYORIE   ＜1   3.40   2.37   19.94   4.66   1.17   ＜1   11.85
  MNCHALC   ＜1   1.68   ＜1   8.91   2.29   1.53   1.15   38.23
  MNECHCA   ＜1   1.17   ＜1   6.97   1.24   2.81   ＜1   30.88
  MNFUSCA   ＜1   ＜1   ＜1   26.56   6.53   ＜1   ＜1   8.58
  SACCAER   ＜1   3.06   1.35   14.41   8.62   1.04   5.68   20.07
  NOAFRI   1.51   5.43   3.35   4.62   ＜1   7.46   3.09   22.18
  MTSALMO   ＜1   1.12   1.28   6.75   ＜1   7.83   7.53   21.58
  MTRUBRA   ＜1   1.40   1.38   4.12   ＜1   3.41   7.27   25.00
  MTROSEO   2.03   3.65   5.14   3.86   ＜1   9.03   3.02   12.31
  AMROSEO   ＜1   2.19   1.24   6.73   1.09   6.94   1.43   22.21
  MTFERRU   1.03   1.91   1.19   1.94   ＜1   6.43   4.12   21.50
  16:1   16:0   i-17:1   i-17:0   a-17:0   17:1   17:0
  ES7--008   4.52   ＜1   ＜1   14.68   4.14   1.45   ＜1
  STALBUS   ＜1   3.75   1.28   3.38   8.60   ＜1   ＜1
  SPAMETH   5.63   8.62   1.08   ＜1   ＜1   24.02   9.43
  SPVIRIDO   ＜1   4.43   ＜1   2.60   1.58   11.36   8.58
  AMCITRE   12.62   40   ＜1   ＜1   ＜1   ＜1   1.16
  APBRAZIL   2.15   1.79   ＜1   2.39   9.64   11.18   2.82
  AMPDIGIT   ＜1   1.08   ＜1   1.28   5.08   4.39   1.64
  AMYORIE   5.59   18.41   ＜1   2.99   4.44   3.09   2.73
  MNCHALC   ＜1   1.88   1.49   2.32   2.25   5.43   6.95
  MNECHCA   ＜1   2.29   1.63   4.11   1.68   12.15   4.90
  MNFUSCA   ＜1   ＜1   7.30   11.89   13.25   2.90   3.37
  SACCAER   13.84   6.16   4.55   2.20   5.31   2.02   ＜1
  NOAFRI   2.69   5.15   2.35   ＜1   ＜1   8.15   4.75
  MTSALMO   1.21   1.97   1.01   ＜1   1.07   11.58   5.53
  MTRUBRA   2.63   3.89   2.17   1.08   ＜1   6.84   4.97
  MTROSEO   3.46   6.95   1.17   ＜1   ＜1   13.51   4.46
  AMROSEO   2.21   3.61   2.74   1.03   ＜1   10.97   4.33
  MTFERRU   2.32   2.34   ＜1   ＜1   ＜1   23.51   5.71
  i-18:1   i-18:0   cis-18:1   18:0
  ES7--008   ＜1   ＜1   ＜1   ＜1
  STALBUS   ＜1   1.09   ＜1   ＜1
  SPAMETH   7.11   ＜1   4.60   1.04
  SPVIRIDO   7.48   ＜1   ＜1   1.16
  AMCITRE   ＜1   ＜1   14.25   2.82
  APBRAZIL   ＜1   ＜1   3.38   1.06
  AMPDIGIT   ＜1   1.76   7.60   1.54
  AMYORIE   ＜1   ＜1   6.21   3.04
  MNCHALC   14.58   1.31   1.28   2.68
  MNECHCA   7.23   ＜1   10.05   1.69
  MNFUSCA   3.59   ＜1   2.33   1.94
  SACCAER   ＜1   ＜1   ＜1   1.43
  NOAFRI   17.03   ＜1   ＜1   1.23
  MTSALMO   17.34   ＜1   ＜1   ＜1
  MTRUBRA   15.44   1.25   ＜1   1.61
  MTROSEO   18.67   ＜1   1.77   ＜1
  AMROSEO   17.84   ＜1   ＜1   ＜1
  MTFERRU   12.15   1.27   1.43   ＜1
ES7-008＝ES25-008菌株；AMCITRE＝柠檬马杜拉放线菌(Actinomadura citrea)DSM 43461；AMPDIGIT＝指形小瓶菌(Ampullariella digitata)ATCC 15349；AMROSEO＝玫瑰紫马杜拉放线菌(Actinomadura roseoviolacea)DSM 43144；AMYORIE＝土壤丝菌(Amycolatopsis orientalis)DSM 40040；APBRAZIL＝巴西游动放线菌(Actinoplanes braziliensis)ATCC 25844；MNCHALC＝青铜小单孢菌(Micromonospora chalcea)ATCC 31395；MNECHCA＝棘孢小单孢菌(Micromonospora echinospora calichinensis)NRRL 15839；MNFUSCA＝褐色小单孢菌(Micromonospora fusca)NRRL B-3298；MTFERRU＝铁锈色小四孢菌(Microtetraspora ferruginea)DSM43553；MTROSEO＝浅玫瑰小四孢菌(Microtetraspora roseola)ATCC33579；MTRUBRA＝红色小四孢菌(Microtetraspora rubra)ATCC27031；MTSALMO＝鲑色小四孢菌(Microtetraspora salmonea)ATCC33580；NOAFRI＝非洲诺卡氏放线菌(Nocardiopsis africana)DSM43748；SACCAER＝糖丝菌星孢亚种(Saccharothrix aerocolonigenes)NRRL B-3298；SPAMETH＝产紫晶链孢囊菌(Streptosporangiumamethystogenes)DSM 43179；SPVIRIDO＝绿灰链孢囊菌(Streptosporangium viridogriseum)ATCC 25242；STALBUS＝白色链霉菌(Streptomyces albus)DSM 40313
糖：
全细胞糖谱没有显示出特殊特征。
种系发生分析：
按照标准方法完成16S rDNA的部分序列。于液氮下匀浆后提取生物体的DNA。使用真细菌的引物27f和1492r通过聚合酶链反应扩增16S rDNA基因。使用引物357r、926r和1492r获得部分序列。该研究中用到的所有引物见Lane，D.J.Nucleic acid techniques inbacterial systematics(细菌分类学中的核酸技术)：115，1991描述。获得的部分序列为：
GCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGCAACCTGCCTGCAAGATCGGGATA
ACCCCGGGAAACCGGAGCTAATACCGAATAATCTTTATCCTCGCATGGG
GAGGAAGTAAAAGAAGGTTTCGGCCTTCACTTGCAGATGGGCCCGCGG
CGCATTAGCTAGTTGGTGAGGTAGAGGCTNACCAAGGCGACGATGCGTA
GCCGACCTGAGAGGGTGATCGGCCACACTGGGACTGAGACACGGCCCA
GACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATTTTCCGCAATGGGCGAAAG
CCTGACGGAGCAACGCCGCGTGAGTGAGGACGGTTTTCGGATTGTAAA
GCTCTGTCCTTTCGGAAGAACAGCAAGGAGAGGAAATGCTCCTTGTGTG
ACGGTACGAAAGAAGAAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCG
GTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTGTCCGGAATTATTGGGCGTAAAGCGC
GCGCAGGCGGCCTGTTAAGTCGGATGTGAAAGGCCACGGCTCAACCGT
GGAGCGGCATCCGAAACTGGCGGGCTTGAGTGCAGAAGAGGAGAGTGG
AATTCCCGGTGTAGCGGTGGAATGCGTAGAGATCGGGAGGAACACCAG
TGGCGAAGGCGGCTCTCTGGTCTGCAACTGACGCTGAGGCGCGAAAGC
GTGGGGAGCGAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGA
TGAGTGCTAGGTGTTGGGGGTGTCATGCCCTCTGTGCCGAAGGAAACCC
AATAAGCACTCCGCCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGCTGAAACTCAAAG
GAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAA
GCAACGCGAAGAACCTTACCAGGGCTTGACATCCTTCTGATCGCTTGAG
AGATCAAGCTTCTCTTCGGAGCAGAAGTGACAGGTGGTGGATGGTTGTC
GTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAAC
CCTTATGGTTAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGCACTCTAACGAGACAGCC
GGTGAAAGCCGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTT
ATGTCCTGGGCCACACACGTGCTACAATGGCTGGTACAACGGGTAGCGA
AGCTGCGAAGTGTAGCCAATCCCAAAAAACCAGTCTCAGTTCGGATCGT
AGGCTGCAACTCGCCTACGTGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGGATC
AGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCA
CACCACGAGAGTTTGCA
该序列使用Blastn运算法则与基因库保藏的进行了比较。使用由Felsenstein，J.Cladistics 5：164，1989开发的Phylip软件包完成了种系发生研究。自引取样后，构建了共有系统树。ES7-008菌株与嗜热放线菌(Thermoactinomyces)组成组。ES7-008菌株与嗜热放线菌(Thermoactinomyces)的区别特征为缺少气生菌丝体及生长时需要盐。
发酵：
于控制条件下在合适培养基中培养时，ES7-008产生化合物IB-01211。该菌株优选在水性营养培养基中，在需氧和中温条件下，优选在28℃-40℃且pH范围在6.0-8.0之间生长。种类众多的液体培养基可用于该生物的培养。有用的培养基包含可同化碳源如淀粉、糊精、糖蜜、葡萄糖；可同化氮源如蛋白质、水解蛋白、脱脂粗粉(meals)、玉米浸液；和有用的无机阴离子和阳离子如以下的离子：钠、镁、钾、铵、硫酸根、氯离子、磷酸根、碳酸根。也可加入痕量元素。优选通过向发酵培养基补给空气以达到通风。由机械叶轮进行搅拌。已发现常规的发酵罐非常合适进行该生物的培养。为了增加产量和防止形成泡沫，可能需要在发酵的不同阶段加营养物质和pH控制剂以及防沫剂。
化合物IB-01211可从冷冻冻干的ES7-008菌丝体开始制备。于中温温度、需氧条件中，在摇瓶中用含上述某些成分的培养基培养原始细胞，得到菌丝团。该步骤可以按需重复数次，收集的物质作为接种物用于接种一个或数个有合适培养基的发酵罐。如果需要，这些罐可用于发育接种物或用于制备阶段，这取决于所需发酵液体积。有时制备培养基可不同于用于接种物发育的培养基。可用于接种物发育和制备IB-01211的典型培养基在下表中公开。
  接种物培养基   制备培养基
  大豆粉   5g   酵母   5g
  葡萄糖   1g   蛋白胨   1g
  淀粉   24g   大豆粉   3g
  牛肉提取物   3g   大豆粗粉   15g
  酵母提取物   5g   酵母提取物   5g
  胰蛋白胨   5g   胰蛋白胨   2g
  CaCO3   4g   CaCO3   4g
  NaCl   5g   NaCl   4g
  Na2SO4   7g   Na2SO4   1g
  KCl   0.2g   KCl   0.5g
  MgCl2   2g   MgCl2   2g
  H2O  加至1升   K2HPO4   0.5g
  H2O  加至1升
IB-01211的制备可通过抗鼠白血病P-388的全发酵液测定或经HPLC监控。
通过合适的溶剂混合物如CHCl3∶CH3OH∶H2O，可从菌丝体饼提取分离得到化合物IB-01211。活性成分集中在较低层。可合并两次重复提取的提取液，并真空蒸发至干。
使用常规色谱技术的合适联合，可以将IB-01211从粗活性提取物中分离并纯化。
分部分离可通过组分的抗肿瘤活性、用香草醛浓硫酸溶液显色的TLC或用光电二极管阵列和MS检测器的分析HPLC指导。HPLC分析在室温下进行，分析柱为Symmetry C18(5μ)，流动相为MeOH∶H2O∶HOAc 95∶5∶1，流速0.3ml/min，检测波长260nm。IB-01211在该条件下的保留时间为5.1分钟，如图9所示。
上述化合物的重要特征是它们的生物活性，特别是它们的细胞毒活性。我们在本发明中提供这些具有细胞毒活性化合物的新药用组合物，及它们作为抗肿瘤药的用途。因此本发明还提供包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体与药学上可接受载体的药用组合物。
药用组合物的实例包括适用于经口、局部或肠胃外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体(溶液剂、混悬剂或乳剂)组合物。
含本发明化合物的药用组合物可通过脂质体或纳米球封囊以缓释制剂释放，或通过其它标准释放手段释放。
本发明化合物或组合物可通过任何合适的方法给药，如静脉输注、口服制剂、腹膜内和静脉内给药。我们优选使用最多达24小时的输注时间，更优选1-12小时，最优选2-6小时。短输注时间尤其理想，它允许不需呆在医院进行过夜治疗。但是如果需要，输注可为12-24小时或甚至更长时间。输注可以合适的时间间隔进行，譬如间隔1-4周。
化合物的确切剂量将根据具体制剂、应用模式和具体位置、治疗的宿主和肿瘤而变化。其它因素如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速率、宿主状况、药物联合、反应敏感性和疾病的严重程度将考虑在内。可以在最大耐受剂量之内连续或定期给药。
本发明化合物和组合物可与其它药物一起使用，以提供联合治疗。其它药物可成为同一组合物的部分，或作为单独组合物提供在相同时间或不同时间给药。
实施例
实施例1：IB-01211的制备
接种物发育：使用冷冻的ES7-008培养物或生长良好的斜面培养物(5％vol.)，接种100ml如表1中描述的接种培养基，培养基在250ml摇瓶中。将瓶温育48h。用10％vol.的第一阶段接种物接种含500ml相同培养基的21个锥形瓶。将锥形瓶温育48h。
发酵步骤：将包含在75L发酵罐中的50L如表1中描述的制备培养基用2.5L第二阶段接种物接种。发酵进行96h，同时以400rpm搅拌，空气流量为0.5V/V.M。
实施例2：IB-01211的分离
将8.5升全部收获的发酵液过滤，分离生物量和其它固体。用CHCl3∶CH3OH∶H2O(2∶1∶1)混合溶剂(2.4L)提取菌丝体滤饼两次。活性成分集中在较低层。将有机溶剂浓缩并真空蒸发至干，得到4.8g粗提取物。
将提取物采用硅胶VFC(真空闪色谱法)系统纯化，用正己烷-EtOAc和EtOAc-MeOH的混合物作为洗脱溶剂。用EtOAc-MeOH 1∶1、EtOAc-MeOH 1∶3和甲醇洗脱含IB-01211(900mg)的抗肿瘤活性组分。将活性组分用硅胶柱层析两次，用CHCl3-MeOH和EtOAc-MeOH混合物作为洗脱溶剂。检测在第一次层析中用CHCl3-MeOH(96∶4)洗脱的组分(200mg纯化合物IB-01211)和在第二次层析中用EtOAc-MeOH(85∶15-8∶2)洗脱的组分(60mg纯化合物IB-01211)的细胞毒活性。用C18反相色谱进一步纯化，用MeOH洗脱得到22mg纯化合物IB-01211。
基于它们的各种光谱特征的详细分析，鉴定纯化合物为IB-01211。UV光谱显示在225nm、265nm和290nm有吸收，如图1中报告。红外吸收光谱显示在附图的图2中。IB-01211的1H NMR、13CNMR和DEPT波谱分别报告在图3、图4和图5中。2D NMR实验COSY、HMQC和HMBC分别报告在图6、图7和图8中。IB-01211的ES-MS光谱在731显示(M+Na)峰，如图9所报告。化合物IB-01211的1H和13C NMR数据见下表。
  位置   13C(δ)   1H(δ)
  异亮氨酸NHαCHβCHγCH2γCH3δCH3CO缬氨酸NHαCHβCHγCH3γCH3CO唑(1)NHαCβCH22-C4-C5-CH唑(2) 57.337.826.614.911.9173.363.630.219.520.0171.2127.5106.8159.9130.3139.1 8.46(d，10.6)4.99(dd，10.5，4.4)2.23(m)1.41(q，7.5)1.20(m)1.05(d，6.9))0.87(t，7.2)7.37(d，5.4)4.06(dd，8.7，5.6)2.21(m)0.95(d，6.8)0.99(d，6.8)8.28(bs)6.50(s)5.88(s)8.2(s)
  2-C4-C5-CH噻唑2-C4-C5-CH唑(3)2-C4-C5-CH唑(4)2-C4-C5-C1′-C2′，6′-CH3′，5′-CH4′-CHCO   156.1136.4136.9 8.16(s)157.8142.2119.1 7.90(s)158.6130.6137.4 8.27(s)152.0129.8153.6126.8128.3 8.42(dd，7.0，1.2)128.8 7.49(m)130.7 7.47(m)161.2
实施例3：体外生物活性
用于抗肿瘤筛选的生物测定
通过连续抽取细胞样品进行测试，最终这些试验中断“体外”肿瘤细胞培养物的生长。使用以下人细胞系：
细胞系
  名称  N°ATCC 组织 特征
  K-562A-549SK-MEL-28HT-29DU-145LNCaPPC-3BT-474MX-1Hs746tSK-HEP-1SK-OV-3PANC-15637FADU786-ONCI-H187Y-79SW694CHSAOSA-FHSK-N-MCTTSW-579HL-60H9MC116  CCL-243CCL-185HTB-72HTB-38HTB-8lCRL-1740CRL-1435HTB-20HTB-135HTB-52HTB-77CRL-1469HTB-9HTB-43CRL-1932HTB-18HTB-91HTB-10CRL-1803HTB-107CCL-240HTB-176CRL-1649 白血病肺黑色素瘤结肠前列腺前列腺前列腺乳腺乳腺胃肝卵巢胰腺膀胱咽肾SCL视网膜神经胶质瘤纤维肉瘤软骨肉瘤骨肉瘤成神经细胞瘤甲状腺甲状腺早幼粒细胞淋巴瘤淋巴瘤 红白血病(胸膜积液)肺癌″NSCL″恶性黑色素瘤结肠腺癌前列腺癌，非雄激素受体前列腺癌，雄激素受体前列腺癌乳腺癌乳腺癌胃癌肝腺癌卵巢腺癌(恶性腹水)胰腺上皮癌膀胱癌鳞状上皮细胞癌原发性肾细胞腺癌视网膜神经胶质瘤纤维肉瘤软骨肉瘤骨肉瘤神经上皮瘤髓质性甲状腺癌甲状腺癌白血病T-细胞-淋巴瘤淋巴瘤
经细胞计数测定细胞生长抑制
四唑试验MTS基于MTS代谢还原，通过活细胞的代谢活性线粒体形成增溶的甲结晶。基于此原因，该方法包括基于生存力染色的细胞系计数，确保细胞浓度修正为使得各孔的细胞100％为活细胞的浓度，从而代替Coulter计数法或者基于标准生长曲线的估计稀释细胞浓度。
在治疗结束时，除去含药培养基，并将培养板用PBS冲洗一次。然后，将细胞在200μl无药培养基中温育至72小时。在合适的温育时间后，向各微量滴定孔加入25μl MTS+PMS溶液，并于37℃温育4小时。然后将板从培养箱中取出，置于板式摇床上5分钟(遮光保护)。在分光光度计板读取器上于490nm读取光密度。用Softmax分析数据。
数据以IC50效力表示，IC50使用Microsoft Excel根据3次多项式回归曲线计算，然后人工插入法得到。
下表例举本发明化合物的生物活性数据。
IB-01211的细胞毒活性(mol/l)
  膀胱   5637   3.39E-7
  乳腺   BT-474   5.37E-7
  乳腺   MX-1   8.62E-7
  结肠   HT-29   8.17E-7
  胃   Hs746T   6.92E-7
  肝   SK-HEP-1   6.64E-7
  NSCL   A549   9.18E-7
  卵巢   SK-OV-3   9.46E-7
  胰腺   PANC-1   4.24E-7
  咽   FADU   6.64E-7
  肾   786-O   6.92E-7
  前列腺   PC-3   6.21E-7
  前列腺   DU-145   4.8E-7
  前列腺   LNCAP   6.5E-7
  SLC   NCL-H187   2.97E-8
  视网膜神经胶质瘤   Y-79   9.32E-8
  黑色素瘤   Mel-28   5.08E-7
  纤维肉瘤   SW 694   7.2E-7
  软骨肉瘤   CHSA   3.53E-7
  白血病/淋巴瘤   HL-60   1.41E-7
  白血病/淋巴瘤   K562   6.36E-7
  白血病/淋巴瘤   H9   1.84E-7
  白血病/淋巴瘤   MC116   3.39E-6
  骨肉瘤   OSA-FH   7.2E-7
  成神经细胞瘤   SK-N-MC   5.37E-7
  甲状腺   TT   4.38E-6
  甲状腺   SW-579   4.52E-7
实施例4：体内生物活性
IB-01211在人类乳腺、结肠和非小细胞肺肿瘤异种移植物中的体内分析
肿瘤移植
于不同时间，将三种人肿瘤细胞系MX-1(乳腺)、HT-29(结肠)和LX-1(非小细胞肺)分别经皮下将大约2-3mm3的瘤苗植入各组雌性无胸腺小鼠接受者中。然后让各肿瘤类型在动物体内生长达到组平均大小100±15mm3，此时将肿瘤小鼠随机分组(开始日)。对于给药来说，开始日也与第0天一致。
测试物的给药频率与途径
测试物在开始日(第0天)经静脉内(iv)一次性大剂量浓注(即QD×1)给予。
肿瘤测量
在整个研究中用测径器测定所有动物的肿瘤大小，频率为每周至少两次。
数据分析
用于药物活性的方案和标准源自由美国国立癌症研究所建立的用于与这些研究中使用的类似肿瘤系统的那些方案和标准(NIH出版号84-2635，In vivo cancer models(体内癌模型)1976-1982)。基于与同一实验中溶媒对照组比较，依照Mann Whitney非参数检验，对每组药物治疗动物的肿瘤体积进行统计学分析。
使用测径器以毫米(mm)为单位测量肿瘤长(L)和宽(W)，记录，肿瘤体积通过下式计算：体积(mm3)＝L×W2×0.5。测定各有肿瘤无胸腺小鼠的个体肿瘤体积，并详细指明测量日(第D天)。将相应的各观测日治疗动物的肿瘤体积(TD1)减去在肿瘤开始日(第0天)的肿瘤体积(T01)。得出所述治疗的无胸腺小鼠肿瘤的体积变化(Δ)(ΔT1＝TD1-T01)。对照组各小鼠的肿瘤体积变化(ΔC)按以上相似方式计算。
肿瘤异种移植物结果列于下表。随机分组时(第0天)肿瘤的平均体积为100±15mm3，“净肿瘤生长”实际上是第X天与第0天肿瘤大小之差。参数S.E.M.通常用于统计学中，代表N(样本大小)试验值平均分布的标准误差。
在体内给予IB 01211后人乳腺肿瘤(MX-1细胞系)异种移植物中净肿瘤生长的动力学。
  测试物   单剂量(mg/kg)             第3天             第6天             第10天
  净肿瘤生长±S.E.M.(mm3)   P值*   净肿瘤生长±S.E.M.(mm3)   P值*   净肿瘤生长±S.E.M.(mm3)   P值*
  溶媒对照   -   124±30   -   252±20   -   780±129   -
  IB-01211   1.0   5±3   0.0952§   113±62   0.0952§   450±137   0.3810
  1.5      -      -      -
*P＜0.05，有显著统计学意义(依照Mann Whitney非参数检验：给药组与溶媒对照组比较)。
0.096＞§P＞0.05，有统计学意义。
高死亡率，预防意义统计学分析。
在体内给予IB01211后人结肠肿瘤(HT-29细胞系)异种移植物中净肿瘤生长的动力学。
  测试物   单剂量(mg/kg)             第1天             第4天              第8天
  净肿瘤生长±S.E.M.(mm3)   P值*   净肿瘤生长±S.E.M.(mm3)   P值*   净肿瘤生长±S.E.M.(mm3)   P值*
  溶媒对照   -   7±10   -   46±14   -   126±32   -
  IB-01211   0.5   26±11   0.3095   53±28   0.6905   162±34   0.8413
*P＜0.05，有显著统计学意义(依照Mann Whitney非参数检验：给药组与溶媒对照组比较)。
N.T.，未测试。
在体内给予IB01211后人非小细胞肺肿瘤(LX-1细胞系)异种移植物中净肿瘤生长的动力学。
  测试物   单剂量(mg/kg)             第3天            第6天             第10天
  净肿瘤生长±S.E.M.(mm3)   P值*   净肿瘤生长±S.E.M.(mm3)   P值*   净肿瘤生长±S.E.M.(mm3)   P值*
  溶媒对照   -   166±30   -   307±85   -   467±77   -
  IB-01211   1.0   68±29   0.0556§   234±11   0.6905   561±60   0.2222
  1.5   11±19   0.0079*   121±51   0.0556§   309±71   0.2222
*P＜0.05，有显著统计学意义(依照Mann Whitney非参数检验：给药组与溶媒对照组比较)。
0.06＞§P＞0.05，有统计学意义。
最后，化合物IB01211在常规CD-1小鼠中相应的最大耐受剂量(MTD)为3.5mg/kg，证明在0.43MTD的剂量时对人非小细胞肺肿瘤有明显的体内抗肿瘤效果，并在0.29MTD的剂量时显示出有效抗乳腺肿瘤的趋势，但在0.14MTD的剂量时无抗结肠肿瘤效果。

Claims (17)

1.一种通式I化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体：
其中
R1各自独立选自以下基团：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、叠氮基、取代或未取代烷基、取代或未取代亚烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环基和取代或未取代酰基；
R3基团各自独立选自以下基团：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、叠氮基、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环基和取代或未取代酰基；
R4基团各自独立选自NR2、O和S；和
R2基团各自独立选自以下基团：氢、取代或未取代烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代烷氧基和取代或未取代酰基。
2.权利要求1的化合物，所述化合物具有式II：
其中R1、R2、R3和R4定义同权利要求1。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1各自独立选自取代或未取代烷基和取代或未取代亚烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2各自独立选自H和取代或未取代烷基。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3各自独立选自H和取代或未取代芳基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4各自为O。
7.前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体，所述化合物具有下式
Figure A2004800237900004C1
8.权利要求7的化合物，所述化合物具有以下立体化学
9.一种用于制备权利要求1定义的化合物的方法，所述方法包括合成噁唑/噻唑/咪唑片段和引入氨基酸片段。
10.一种用于制备权利要求1定义的化合物的方法，所述方法包括培养能够产生该化合物的微生物株。
11.权利要求10的方法，其中所制备的化合物为下式的IB-01211：
Figure A2004800237900005C1
12.权利要求10或11的方法，其中所述微生物为放线菌。
13.权利要求12的方法，其中所述微生物为基本上纯的培养菌株ES7-008，可自西班牙巴伦西亚大学的西班牙典型培养物保藏中心得到，保藏号为CECT 3358。
14.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-8中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体，及药学上可接受的稀释剂或载体。
15.权利要求1-8中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体在制备药物中的用途。
16.权利要求14的用途，其中所制备的药物用于癌症治疗。
17.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-8中任一项定义的化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103717066A (zh) * 2011-05-26 2014-04-09 诺沃生物医药有限责任公司 新抗生素

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