CN1838930A - 治疗hiv的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

公开含有用于抑制HIV复制的化合物和/或组合物的药用组合物。公开感染HIV的个体的治疗方法。公开在高风险个体中预防HIV感染的方法。

Description

治疗HIV的组合物和方法

                      发明领域

本发明涉及抑制或预防HIV复制的药用组合物，涉及治疗感染性人体免疫缺陷病毒(HIV)感染的个体的方法，还涉及预防暴露于HIV个体的HIV感染的方法。

                      发明背景

HIV是一种慢病毒，它的基因组只含有约9-11kb的遗传物质和少于10个可读框。HIV共有一组编码1-2个外显子基因的小阳性链可读框，外显子基因的蛋白产物调节病毒生命周期的各个方面。部分这些基团是遗传性反式活化因子，它们对所有允许细胞类型中的病毒复制是必需的。

从HIV感染发展到AIDS，很大程度上取决于在所感染细胞，包括CD4⁺T淋巴细胞和巨噬细胞上的HIV的作用。T细胞和巨噬细胞中的细胞活化、分化和增殖依次调节HIV感染和复制。Gallo，R.C等，(1984)Science 224：500；Levy，J.A.等，(1984)Science 225：840；Zack，J.A.等，(1988)Science 240：1026；Griffin，G.E.等，(1988)Nature 339：70；Valentin，A.等，(1991)J.AIDS 4：751；Rich，E.A.等，(1992)J.Clin.Invest.89：176；和Schuitemaker，H.等，(1992)J.Virol.66：1354。既然HIV和其它慢病毒可在非增殖的、终止分化的巨噬细胞和生长停止的T淋巴细胞中增殖，细胞分裂本身可能就不是必需的。Rose，R.M.等，(1986)Am.Rev.Respir.Dis.143：850；Salahuddin，S.Z.等，(1986)Blood 68：281；和Li，G.等，(1993)J.Virol.67：3969。骨髓细胞系的HIV感染可能产生更多的分化表型和增加因子例如HIV复制所必需的NF-KB的表达。Roulston，A.等，(1992)J.Exp.Med.175：751；和Chantal Petit，A.J.等，(1987)J.Clin.Invest.79：1883。

自从1987年证明HIV-1指定的R内的小可读框对15 KD蛋白编码(Wong-Staal，F.等，(1987)AIDS Res.Hum.逆转录病毒3：33-39)，已经有不断增加的关于病毒蛋白R(Vpr)功能的大量文献。据认为，慢病毒包括HIV在非增殖细胞尤其是巨噬细胞中的复制能力在逆转录病毒中是独特的。几种慢病毒含有Vpr-类基因是有意义的。Myers，G.等，(1992)AIDS Res.Hum.Retrovir.8：373。Vpr可读框保存于所有的HIV-1和HIV-2的基因组内和猿免疫缺陷病毒(SIV)基因组的所有病原分离物内。据认为，所构思的有机体的进化需求需要存在于HIV基因组的Vpr涉及病毒生命周期中的特异性、非可有可无的功能。

据报道，Vpr基因中的突变导致原CD4⁺T淋巴细胞和转化T细胞系中的HIV-1、HIV-2和SIV的复制和致细胞病变性的下降。参见，例如，Ogawa，K.等，(1989)J.Virol.63：4110-4114；Shibata，R.等，(1990a)J.Med.Primatol.19：217-225；Shibata，R.等，(1990b)J.Virol.64：742-747和Westervelt，P.等，(1992)J.Virol.66：3925，尽管其他人报道突变Vpr基因对复制没有影响(Dedera，D.等，(1989)Virol.63：3205-3208)。重要的是，已报道Vpr的HIV-2突变不能感染原单核细胞/巨噬细胞(Hattori，N.等，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8080-8084)。而且，巨噬细胞中的病毒复制几乎被导向Vpr可读框的反义核糖核苷酸完全抑制。这与横纹肌肉瘤细胞分化的诱导一起，被认为表明Vpr在HIV发病机制中的决定性作用。

Vpr蛋白是仅有的HIV-1调节基因产物，已表明它结合到病毒体中。这往往提示是Vpr的结构作用，但既然缺失Vpr的病毒能够产生正常病毒体，这就被认为是这种分子的调节作用的又一证据。存在于病毒体的Vpr已经与增加的T淋巴细胞中的复制动力学相关，并与HIV引起的单核细胞和巨噬细胞中的增殖性感染的能力有关。病毒颗粒中存在的Vpr蛋白意味着感染过程中随着病毒渗透和病毒脱壳的Vpr的早期作用。据认为这个作用涉及Vpr与细胞调节机制的相互作用，所述作用导致维持病毒复制过程的细胞许可的增加。参见，例如，Cohen，E.A.等，1990a J Virol.64：3097-3099；Yu，X.F.等，(1990)J.Virol.64：5688-5693；和Yuan，X.等，(1990)AIDSRes.Hum.Retroviruses.6：1265-1271。

美国专利号5,874,225，通过引用结合到本文中，公开Vpr的几种活性和特性，包括其抑制细胞增殖能力和其与被gag基因编码的蛋白产物缔合的能力。Vpr作用可涉及上调细胞成分，促进病毒基因表达，或下调影响这类病毒过程的细胞抑制途径。这类细胞失调(disregulation)与所观察到的Vpr足以分化和中断横纹肌肉瘤和骨肉瘤细胞系的细胞增殖相一致(Levy，D.N.等，(1993)Cell 72：541)。病毒结合蛋白例如Vpr再引发被阻止发展程序的能力显然基于其与其它细胞蛋白的相互作用，由于Vpr蛋白发生于病毒颗粒内，因此，认为Vpr一定在引起增殖性感染方面起作用。

美国专利号5,780,238，通过引用结合到本文中，描述分离约41 KDVpr细胞溶质的结合或相互作用蛋白，它在下文中被称着Rip-1。用于本文的术语“Rip-1”是指表观分子量在40-43 KD间的人蛋白，它出现在人细胞的细胞质中，它连接至Vpr，且当它单独或与类固醇受体一起连接至Vpr时，它从细胞质转运到细胞核。

Rip-1可与T-细胞和B-细胞转录因子NfκB共定位。Vpr和Rip-1共洗脱于免疫亲和系统，并可特异性交联于58 KD复合物。用肽和抗体竞争，它们相互作用的部位已经被解析(resolved)至Vpr氨基酸序列的氨基酸38-60。已在各种细胞系中检测到Rip-1。细胞以可溶解形式一经暴露于Vpr，或通过感染上野生型病毒，Rip-1就从细胞溶质选择性易位至细胞核，但不响应PMA，提示其调节功能中的偶联。因此，本发明涉及发现Rip-1可能是诱发人宿主细胞中Vpr活性的部分原因。

美国专利号5,639,598，通过引用结合到本文中，提及发现HIV Vpr蛋白与蛋白包括人细胞中的Rip-1(它与一种或多种类固醇受体尤其是糖皮质激素受体(GR)结合，即作为其一部分或与之功能性地结合)一起形成复合物。连接复合物，或相反完全或部分阻止复合物形成的抑制或拮抗剂化合物阻止或干扰HIV复制，其中的复合物涉及Vpr和类固醇受体，特别是GR-型受体，或潜在的其它组分，或一种或多种单独的类固醇受体。

Rip-1与类固醇激素受体超家族一个或多个成员联合，特别是与糖皮质激素受体(GR)家族的一个或多个成员联合，更特别是与GR-型II受体家族的一个或多个成员联合起作用。“联合(in associationwith)”是指Rip-1是一种或多种所述类固醇受体的一部分，与所述受体形成离散的复合物，或与所述受体功能上相互作用，或与所述受体结合。因此，所述Vpr、Rip-1和类固醇受体或其它组分可化学和/或物理地结合在一起形成多部分复合物。

已经观察到Rip-1的细胞投送特性与Rip-1与所述类固醇激素受体超家族联合的作用一致，或者甚至属于所述类固醇激素受体超家族成员。糖皮质激素和盐皮质素类受体是已知一暴露于其配体就从细胞质易位至细胞核的蛋白家族的成员的实例。已经描述两种类型的糖皮质激素受体。I型受体集中于细胞核中，即使不存在配体。无配体下，II型受体特别集中于细胞质，仅在存在适当的刺激性激素下才易位至细胞核。两种类型的糖皮质激素受体对其特异性配体有高亲和性，被认为通过相同的转导途径起作用。这两类受体主要的功能区别在于，II型受体被其配体以仅对某些而不是所有细胞中的目标细胞的原癌基因反式作用的方式活化。在I型受体中未观察到这种细胞特异性。所观察到的与和GR-型分子功能上密切相关的(或直接就是GR-型II分子)的Rip-1一致。

糖皮质激素受体有多种作用。已经表明糖皮质激素受体起到有效的反式激活蛋白的作用。也已经表明糖皮质激素受体通过对特别的可读框的基因表达的抑制起作用。通过对另外被反式激活蛋白所占据的DNA分子上的位置竞争，实现糖皮质激素受体所介导的抑制。后者的实例是对糖皮质激素受体和c-Jun所述的特异性双边关系。在这种情况下，糖皮质激素受体抑制c-Jun活性，也观察到相反的情况。已经报导佛波醇酯PMA激活AP-1/c-Jun启动子的转录。而且，观察到，通过对各种细胞系增殖的抑制，表明糖皮质激素对抗淋巴因子的活性。相信这种机制影响某些方面的免疫调节机制例如T细胞激活，它部分被Jun/AP-1活性及其产生的淋巴因子所介导。通过糖皮质激素受体介导的途径，其中Rip-1独自或与一种或多种类固醇受体或其它组分一起，或者一种或多种类固醇受体起到接通病毒活性和细胞活性的作用，来解释所观察到的被Vpr转染的不同细胞系中的增殖终止。

关注糖皮质激素受体起到较大多聚体复合物的部分作用也是重要的。除所述特异性糖皮质激素受体分子外，这些330KD蛋白簇还包括热休克蛋白90二聚体、热休克蛋白56单位和偶尔包括热休克蛋白70单位(HSP 70)；而且已发现Rip-1与HSP 70缔合。糖皮质激素受体多肽本身通常由三个成直链构型的功能结构域组成；激素结合结构域、DNA结合结构域和第三种结构域，已经表明它与其它细胞蛋白相互作用，定义这种基因产物的投送特性。预料包含Rip-1、Vpr和类固醇受体或其它组分的所述复合物可包含作为其它组分实例的上述热休克蛋白单位。

既然人细胞Rip-1表现出与类固醇激素受体超家族，特别是糖皮质激素受体家族的成员联合起作用，这可能说明Vpr对Rip-1的结合涉及HIV复制，从而涉及发病机制。因此，相互作用地阻断Rip-1或包括Rip-1的复合物有效地使Vpr失活，阻止其使细胞转化为更好的HIV复制宿主。可在受HIV感染的细胞中抑制Vpr作用从而抑制HIV复制的化合物的鉴别基于发现Vpr的许多作用类似于糖皮质激素的作用。Vpr作用的机理表明活性干涉的目标机理，从而合理构思和选择抗HIV化合物。

Rip-1是根据本发明鉴别的第一种Vpr结合蛋白，但其它基因产物可能与Vpr直接或通过Rip-1介导的缔合间接互相作用。根据本发明还发现，一种或多种类固醇受体，尤其是糖皮质激素和GR-型II受体可与Rip-1和Vpr形成多部分复合物，或从功能上与Rip-1和Vpr相互作用或结合，其中Vpr从人宿主细胞的细胞质易位至细胞核，在那里对HIV复制起到重要作用。

美国专利号5,780,220，通过引用结合到本文中，描述通过向暴露于HIV或受HIV感染的个体给予类固醇激素受体拮抗剂，特别是糖皮质激素受体拮抗剂，更特别是GR-型II受体拮抗剂化合物，对这类个体的治疗。通过在人细胞中相互作用地阻断Vpr靶标，这类受体拮抗剂抑制或防止Vpr的复制和其它重要功能。其中阐明糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮(mifeprestone)在治疗HIV感染个体中的用途。

仍然需要鉴别治疗HIV感染的个体的方法。仍然需要鉴别防止或抑制HIV在被感染细胞中的复制，从而可用于治疗受HIV感染个体的化合物。仍然需要鉴别已经暴露于HIV的个体的治疗方法，以防止其被HIV感染。仍然需要鉴别可用于这类方法的药用组合物。

                     发明概述

本发明涉及用于抑制HIV复制的药周组合物。所述药用组合物含有一种或多种具有选自米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物、化合物D1-D20的结构的化合物及其药学上可接受的盐。所述化合物可以有效抑制HIV的量给予个体。根据本发明，所述组合物是配制成透皮贴剂的组合物、配制成皮下传递系统或控释/缓释制剂的组合物。

本发明还涉及感染HIV的个体的治疗方法，它包括给予所述个体治疗有效量的组合物的步骤，所述组合物包括一种或多种具有选自米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物、化合物D1-D20的结构的化合物及其药学上可接受的盐。根据本发明，提供的组合物为配制成透皮贴剂的组合物，配制成皮下传递系统或控释/缓释制剂的组合物。

本发明还涉及防止暴露于HIV的个体感染HIV的方法，它包括向所述个体提供预防有效量的组合物的步骤，所述组合物包括一种或多种具有选自米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物、Compounds D1-D20的结构的化合物及其药学上可接受的盐。根据本发明，所提供的组合物作为配制成透皮贴剂的组合物，作为配制成皮下传递系统或控释/缓释制剂的组合物。

本发明还涉及药用组合物，它含有10-120mg米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物或它们的组合。

本发明还涉及感染HIV的个体的治疗方法，它包括向所述个体提供含有10-120mg米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物或它们的结合的药用组合物的步骤。

本发明还涉及防止已经暴露于HIV的个体感染HIV的方法，它包括向所述个体给予含有10-120mg米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物或它们的组合的药用组合物的步骤。

本发明还涉及感染HIV的个体的治疗方法，它包括以达到17-430ng/ml的稳态血药浓度的剂量水平，向所述个体给予米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物或它们的组合的步骤。

本发明还涉及防止已经暴露于HIV的个体感染HIV的方法，它包括以达到17-430ng/ml的稳态血清的药物浓度的剂量水平，向所述个体给予米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物或它们的组合的步骤。

本发明涉及药用组合物，其包含：药学上可接受的载体或稀释剂；和一种或多种具有选自式D1-D20、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物的结构的化合物及其药学上可接受的盐及其组合；其中所述化合物以有效抑制HIV的量给予个体。

                      图的简述

图1表示所发表的研究中报道的患者血清中的米非司酮稳态的浓度。在这些临床研究中，用1-200mg的日剂量达到35-2300ng/ml的稳态药物浓度。

图2表示与米非司酮抑制的病毒复制有关的数据。用加有不同浓度的米非司酮的野生型HIV-1NL43病毒感染U937细胞。米非司酮对病毒复制的抑制为剂量依赖性的。

                  优选实施方案的详述

本发明可用于确认受HIV感染的个体的治疗性处理，以消除、降低或稳定病毒滴度和/或增加或稳定CD4+细胞计数。本发明可用于受HIV感染的高风险个体的预防性处理。

本发明化合物可单独或与一种或多种类固醇受体或其它组分一起或仅与一种或多种类固醇受体一起，起到相互作用地阻断Rip-1的类固醇激素受体拮抗剂的作用，防止或抑制Vpr/Rip-1和/或类固醇受体或其它组分复合物的形成和易位。

用于本文的术语“高风险个体”意指怀疑已经暴露于HIV病毒的个体。这类个体包括健康护理个体或例如经意外的针刺，紧急医疗护理、营救或抓捕期间发生的创伤和未保护的性接触而意外地与HIV感染个体输血的其它个体。可在进行任何HIV感染检测之前，预防性地处理高风险个体。

用于本文的术语“治疗有效量”意指，当向感染HIV的个体给予治疗有效量的化合物时，产生观察到病毒滴度降低或逆转和/或CD4+细胞量增加或稳定的医学效果的化合物的量。一般通过与向同样处境的个体提供不含活性成分的组合物时所观察到的效果相比较的效果，确定治疗有效量。

用于本文的术语“预防有效量”意指，当向高风险个体给予预防有效量的化合物时，产生观察到预防个体HIV感染的医学效果的化合物量。一般通过与向同样处境的个体提供不含活性成分的组合物时所观察到的效果相比较的效果，确定预防有效量。

本发明提供新的药用组合物，它们含有是HIV复制抑制剂的抗病毒化合物，包括含有以特定剂量或以特定药物传递形式提供的抗病毒化合物的新的药用组合物。包含于本发明药用组合物中的抗病毒化合物包括：先前已叙述有抗-HIV活性的米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物、具有选自下述式D1-D15的式的化合物及其药学上可接受的盐及其组合。根据本发明的某些方面，所提供的透皮贴剂、针对皮下传递系统所配制的组合物和控释/缓释制剂包括一种或多种：先前已叙述有抗-HIV活性的米非司酮(mifeprestone)、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物、具有选自下述的式D1-D15的式的化合物及其药学上可接受的盐或其组合。根据本发明的某些方面，所提供的药用组合物包括10-120mg剂量的一种或多种米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物及其药学上可接受的盐及其组合。根据本发明的某些方面，所提供的药用组合物包括适于达到17-430ng/ml稳态血药浓度的剂量的一种或多种米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物及其药学上可接受的盐或其组合。根据本发明的某些方面，所提供的药用组合物包括一种或多种羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物、具有选自下述式D1-D15的式的化合物及其药学上可接受的盐或其组合。根据这些方面，此类组合物可用于已经感染HIV的个体的治疗和已经暴露于所述病毒的个体的HIV感染的预防。

在某些实施方案中，本发明的药用组合物还含有一种或多种其它抗HIV的抗病毒成分，例如一种或多种米非司酮、齐多夫定(AZT)、阿巴卡韦、3TC、d4T、ddl、ddC、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶(delavidine)、氨普奈韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦(sanquinavir)、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、干扰素α-2a和干扰素α-2b。

在某些实施方案中，本发明的方法与抗HIV的治疗或预防的其它方法联合使用。在某些实施方案中，本发明的方法还包括提供其它抗病毒剂，例如齐多夫定(AZT)、阿巴卡韦、3TC、d4T、ddl、ddC、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、氨普奈韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、干扰素α-2a和干扰素α-2b。

一般地，可通过使活性药物到达个体体内的所述药物的作用位置的任何方法，给予根据本发明的抗-HIV化合物。给药的常规途径包括肠胃外，即静脉内、皮下、肌内；口服；透皮和真皮下。以有效消除、降低或稳定病毒滴度和/或增加或稳定CD4+细胞数的时间长度向所述个体给予药用组合物。当用于预防时，在持续监测感染迹象的时间长度内，向所述个体给予药用组合物。

既可作为单独的治疗药物也可与其它治疗药物联合给予本发明药用组合物。它们可单独给予，但一般与根据所选择的给药途径和标准的制药惯例所选出的药物载体一起给予。

根据已知因素，例如特定药物的药效特性及其给药方式和途径；患者的年龄、健康状态和体重；症状的性质和程度，并行疗法的种类，治疗的频率和所需的效果，剂量有所不同。通常活性成分的日剂量为约0.001-1克/每公斤体重，在某些实施方案中，约0.1-100毫克/每公斤体重。普通剂量范围为0.5-50毫克/每公斤体重，优选1-10毫克/每公斤/每日。在某些实施方案中，以每日分为1-6次剂量或以缓释形式给予所述药用组合物，对获得所需结果是有效的。

适于体内给药的剂量形式(组合物)一般每单位含有约1毫克-约500毫克的活性成分。这些药用组合物中，活性成分一般会以相对于所述组合物总重量的约0.5-95(重量)存在。一般说来，按多次给药方式操作。

根据本发明的优选实施方案，用一段时间提供所述抗病毒化合物，期间个体体内存在治疗有效量化合物，以使所述病毒滴度降低至基本上无法检测的水平或实质上无法觉察的水平，以至无症状的个体不会发展症状或这类症状的发作会被延迟。根据这类优选实施方案，在已确定受病毒感染或很可能已经在长时间内，例如1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30或更多日、48或更多日、60或更多日或75或更多日暴露于病毒的个体内的药物效价维持在抗病毒水平。

用根据所选择的给药方式选出的成分，本领域普通技术人员可以配制药用组合物。适用的药用载体叙述于Remington′sPharmaceutical Sciences，A.Osol，本领域的标准参考教科书，通过引用结合到本文中。

针对胃肠道外给药，所述化合物可与药学上可接受的输液溶媒配制成溶液、混悬液、乳液或冻干粉末。这类溶媒的实例有水、盐水、林格氏液、葡萄糖液和5％人血白蛋白。也可采用脂质体和非水溶媒例如不挥发性油。所述溶媒或冻干粉末可含有保持等渗性(例如，氯化钠、甘露醇)和化学稳定性(例如缓冲剂和防腐剂)的添加剂。用常用技术对所述制剂灭菌。在某些实施方案中，通过将1.5％(重量)活性成分溶解于0.9％氯化钠溶液制备适用于注射给药的胃肠道外组合物。

根据本发明的某些实施方案，通过局部给药或灌洗向个体组织提供所述组合物。所述化合物可配制成乳膏剂、软膏剂、软膏剂、灌洗剂或栓剂或用于局部给药或灌洗的溶液。熟知用于这类给药途径的药用组合物的制剂。一般地，等渗性添加剂可包括氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和乳糖。

在某些情况下，用等渗溶液例如磷酸盐缓冲盐水。稳定剂包括明胶和白蛋白。在某些实施方案中，向制剂加入血管收缩药。优选提供灭菌和无热原的本发明的药用制剂。提供灭菌的、无热源的和无微粒的可用于注射的本发明的药用制剂。

药学上可接受的制剂可提供和这类赋形剂、稀释剂、稳定剂、防腐剂和其它成分一起的、呈适当物理形式的活性成分，以适于所述制剂环境和药物传递系统中的所述剂型的性质和组合物和药物成分的性质。

在某些实施方案中，本发明涉及被HIV感染的患者的治疗方法。在某些实施方案中，本发明涉及高风险个体的HIV感染的预防方法。

根据本发明的某些实施方案，用与本发明的药用组合物联合给药的其它抗病毒疗法治疗患者。使用多种治疗方法向患者提供更广泛基础的干涉。根据本发明的某些方面，也向个体给予另一种药物。在某些实施方案中，与所述组合物的联合给药，所述个体还接受组合物，它们包含米非司酮、齐多夫定(AZT)、阿巴卡韦、3TC、d4T、ddl、ddC、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、氨普奈韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、干扰素α-2a和干扰素α-2b。根据采用的常用药物、剂量和给药方案的标准方案，也可用来传递其它抗病毒药物。

本发明的药用组合物可作为单一剂量或多次剂量给予。本发明的药用组合物可作为单一治疗药物单独或与其它治疗药物联合给药。本发明的治疗可与常规治疗相结合，可序贯或同时给药。

除了治疗HIV感染个体外，本发明还涉及例如怀疑已经暴露于所述病毒的高风险个体预防HIV感染的方法。

此外，本发明特别用于先前被诊断为HIV阳性但未表现感染迹象的患者预防感染复发。

本领域普通技术人员可容易地鉴别高风险个体。健康护理人员接触感染血液和被HIV感染个体用过的注射器针头刺伤。外科医生手术期间割伤自己。实验室工作人员、牙科医生和牙科技师在紧急医治和抢救人员和执法官员也会接触到受感染血液，与运动有关的个体和性活跃个体也可能暴露于所述病毒。任何人一旦接触受感染血液，该个体就处于高感染风险中。

本发明不限于任何特殊的理论或作用机理，尽管目前相信本文所确认的化合物通过阻断含有Rip-1的类固醇激素受体复合物起作用，这种作用机理的解释不会限制本发明。还通过下列实施例说明本发明，它们绝不限制本发明。

                         实施例

                      实施例1透皮递药

皮肤是人体最大和最易进入的器官。皮肤的渗透性及其传递药物至血液循环的能力使其成为理想的药物传递途径。透皮递药是日益重要的给药方法。透皮递药装置一般涉及与要传递的药物结合的载体(例如液体、凝胶或固体基质或压敏粘合剂)。然后将含药物的载体置于皮肤上，药物随同任何辅料和赋形剂一起被传递至皮肤。

不接触皮肤的载体部分一般被衬垫物覆盖。所述衬垫物用于保护环境中的载体(和包含于载体的组分，包括药物)，防止药物传递装置的成分损失在外界。已经发现用于透皮递药装置的衬垫物材料包括金属箔、金属化塑料薄膜和单层和多层聚合物薄膜。

透皮递药利用皮肤，从皮肤表面，经皮层向循环系统传递所述药物分子。透皮递药技术包括调节药物向皮肤传递速度的控制系统和用皮肤控制吸收速度的另一个控制系统。

透皮递药以两种方式发生：被动和主动经皮传递。被动系统用简单的浓度梯度作为驱动力，使药物通过皮肤扩散进入血流。主动传递系统需要物理力量促使药物分子运动穿过皮肤。

1981年引入第一个透皮贴剂。随后，透皮递药的应用已经扩展到包括多个治疗领域的更多产品。已经通过贴剂给予多种药物，例如，预防运动疾病的东莨菪碱、阻止吸烟上瘾者延续吸烟习惯的尼古丁衍生物和雌激素。

先有技术教导我们装载和经透皮途径传递药物的方法。美国专利号5,223,261叙述装载和采用经皮传递系统传递雌二醇。美国专利号5,380,760叙述经皮传递系统传递前列腺素。美国专利号5,702,720叙述经皮传递系统传递氟比洛芬。美国专利号6,132,760叙述经皮传递系统传递睾酮。

构成治疗有效量的药物的量根据要治疗的病症、联合给药的任何药物、需要的疗程、所述装置要放置的皮肤表面积和位置、经皮传递装置所选择的辅料和其它组分而定。因此，列举特别优选的量是不实际的，但本领域的技术人员根据这些预先考虑和其它适当因素，能容易地确定这种量。然而，通常药物以相当于粘附层总重量的约2-约9％(重量)，优选约2.5-约6.5％(重量)的量存在于粘附层。优选本发明的装置含有治疗有效量的溶解于粘附层的药物。

本发明的装置的粘附层还含有一种或多种聚合物，往往是一种或多种共聚物。用于实现本发明中的聚合物对所述药物应该几乎是化学惰性的，且优选压敏皮肤粘合剂。适用的粘合剂的类型的实例包括单独或混合的丙烯酸酯、日然和合成橡胶、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯和本领域已知的其它压敏皮肤粘合剂。粘合剂优选丙烯酸酯共聚物。

    实施例2 经透皮贴剂传递米非司酮/GR II拮抗剂

出现HIV耐药性的问题之一是患者的依从性。接受抗逆转录病毒治疗(ART)的HIV+个体每日平均摄取几打药片。据估计，给药方案中甚至高达95％的依从性会导致患者＞25％的最终抗药率。

本发明提供透皮递药装置，它们含有米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物、D1-D20成分或其它GRII拮抗剂(药物)。所述药物以治疗有效量存在于粘附层，即在病症的治疗中有效地使装置传递足量药物以实现所需治疗效果的量。

经透皮贴剂传递米非司酮可减少患者必须口服药物的量，并提高依从性。透皮递药应最适于需要低的全身性和稳态的药物浓度的情况。如图2所示，40-1000nM(17-430ng/ml)浓度的米非司酮始终引起对HIV复制的抑制。这种传递方法可提高患者的依从性，并可降低潜在的药物毒性作用。

通过经皮传递系统传递抗病毒药物有几个优点。与经口途径传递药物相比，透皮递药不出现首次通过效应，不会产生频繁的药物浓度变化。与经口药物传递相比，它降低所需剂量。经皮肤帖剂传递的药物避免肝代谢，从而允许药物剂量更低。这也避免药物对肝的潜在毒性。通过简单地从皮肤上除去贴剂，透皮递药也提供终止药物投放的灵活性。该传递系统在长时间内释放控制量的药物。随着时间推移，透皮贴剂系统表现出缓慢的药物控制释放和吸收，血浆药物浓度不会明显变化。该传递方法会提高患者的依从性，从而减少病毒对药物的耐药性，并降低潜在的药物毒性作用。

               实施例3 皮下药物传递(植入装置)

采用缓释组合物的主要优点在于，多种治疗剂不会从患者身体系统快速代谢或清除，迫使频繁给药，以维持治疗有效浓度。

因此，已经为经口、直肠和皮下给药设计多种缓释装置。“基质”型装置一般由分散于多孔或无孔、固体或半固体和对活性化合物可渗透或不可渗透的载体原料基质的活性化合物组成。这些装置的制备很容易；然而它们不适于某些药理学活性化合物的给药。此外，活性化合物的释放速度随时间下降。“贮库”型装置由被速度控制膜(rcm)包围的活性化合物的中央贮库组成。所述rcm一般是不可生物降解的多孔或无孔材料。针对这种类型的透皮装置，要维持活性化合物的有效浓度，速度控制膜必须有大表面积。因此，这些装置的共同缺点在于它们的大体积使得给药相当不便。其它缓释装置是含有被rcm包围的基质核的混合式装置。另有的其它装置实际上是机械的，包括充满活性化合物的电或渗透泵。

可以各种规格和形状制备本发明的皮下植入装置，以适应诸如特定植入位置和所需的药物释放速度。在其中药物是避孕药的优选实施方案中，其装置几乎是约4.2cm-约4.6cm的优选总长度、约2.3mm-约2.7mm优选总直径的圆柱形。这种情况下，所述中央核是棒状的，优选长度约3.8cm-约4.2cm，优选直径约2.0mm-约2.2mm。可根据植入位置和植入方法、患者、要治疗的病症、药物和所需的药物释放速度等因素，改变这些尺寸。例如，可改变可植入装置的长度以传递不同量的药物。

先有技术提供给我们经真皮下途径承载和传递药物的方法。可根据常规技术容易地制备根据本发明的真皮下植入装置。使药物与所述基质原料混合得到基本均匀的分散剂时，通过模塑、铸造挤出或其它适当工艺，得到所需形状的分散剂产物。基质原料含有聚合物例如聚硅氧烷高弹体时，必须有另外的固化步骤。然后例如通过根据已知技术的溶胀、包衣或层压，于水中施加中间层于这样形成的基质—聚合物管上，再置其于基质上，使该聚合物适当干燥，或经机械压榨。可同样地对外层采用各种方法例如机械拉伸、溶胀或浸渍。参见，例如，美国专利号3,832,252、3,854,480和4,957,119。美国专利号5,756,115叙述装载和用皮下传递系统传递避孕药。也根据植入方法确定所述植入物的尺寸。根据标准方法将本发明的装置植入受试者。

本发明提供皮下药物传递装置，它含有米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物、D1-D5成分或其它GRII拮抗剂(药物)。所述药物以治疗有效量，即在病症的治疗中使所述装置传递足量药物，以实现所需治疗结果的量存在于可植入装置中。

              实施例4 缓释和控释药物传递

为提高药物治疗的效力和减少可能的全身性副作用，已经作了许多尝试，以受控制的形式向人患者传递药物。药学和医学上已熟知控释剂型的优点。控释剂型的益处包括较长时间地维持所给药物的预计血液水平的药物动力学能力。所述治疗益处还包括在增加患者依从性的同时，减少提供给患者的药物剂量。

先有技术制备可利用的控释剂量，以寻求提供与治疗所需的血液生理学和时间药物动力学需求相匹配的药物释放速度形式。例如，向患者使用环境传递各种药物的渗透泵剂型出现在专利权所有人Theeuwes和Higuchi提交的美国专利号3,845,770和相同专利权所有人提交的美国专利号3,916,899中。公开于这些专利中的所制备剂型包括围绕含有药物的隔室的壁，所述壁上有向患者传递药物的出口。美国专利号4,008,719、4,014,334、4,058,122、4,116,241和4,160,452中，专利权所有人Theeuwes和Ayer制备可得到的剂型，它们包括由聚(酰化纤维素)制成的内壁和外壁，以向需要它的患者传递药物。

其它的半渗透聚合物包括醋酸乙醛二甲基纤维素；醋酸乙基氨基甲酸纤维素；醋酸甲基氨基甲酸纤维素；二醋酸丙基氢基甲酸纤维素；醋酸二乙基氨基乙酸纤维素；丙烯酸乙酯、异丁烯酸甲酯、半渗透性聚酰胺；半渗透性聚氨基甲酸酯；半渗透性聚磺苯乙烯(sulfonated polystyrene)；由聚阴离子和聚阳离子共沉淀形成的半渗透性交联选择性聚合物，它公开于美国专利号3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006和3,546,876；由Loeb和Sourirajan公开于美国专利号3,133,132中的半渗透性聚合物；半渗透性轻度交联的聚苯乙烯；半渗透性交联聚(苯乙烯磺酸钠)；半渗透性交联聚(氯化乙烯基苄基三甲基铵)；和半渗透性聚合物，它在2.5×10-8^-5×10^-2(cm²/hrmultidot atm)范围具有流体渗透性，表示穿过半渗透外壁12的每大气压的流体静力学压或渗透压差。美国专利号3,845,770、3,916,899和4,160,020；和Scott，J.R.和Roff，W.J.1971，CRC Press，Cleveland，Ohio.的Handbook of Common Polymers中的聚合物在聚合物领域已知。在本发明制备中，可用基本上单一的溶剂系统例如丙酮(如果用溶液或水(如果包衣为分散体)给壁12包衣。

通过缓释或控释传递技术，本发明提供对米非司酮、羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物、D1-D20成分或其它GRII拮抗剂(药物)的传递。

              实施例5 米非司酮的临床有效剂量

米非司酮[11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羟基-17-α-(丙-1-炔基(ynyl))-4，9-二烯-3-酮]是分子量为429.6(C₂₉H₃₅NO₂)的糖皮质激素受体拮抗剂。几项研究已经报道每日口服给予米非司酮(多次给药)[1-7]次。报道于这些研究中的患者血清中的米非司酮稳态浓度汇编于图1。在这些临床研究中，通过1-200mg(4-30日)的日剂量得到35-2300ng/ml的稳态药物浓度。

已经表明40nM-1000nM剂量范围的米非司酮可在体外有效地抑制HIV复制，确定米非司酮的IC50为8nM(图2)。在几种实验室采用的和临床分离的病毒中，40-1000nM(17-430ng/ml)浓度的米非司酮始终产生＞90％的病毒复制抑制(表1)。

这些结果表明，通过每日给予1-100mg米非司酮，可在人中实现在细胞培养试验所观察到的17-430ng/ml浓度的米非司酮的抗病毒活性。

表1：米非司酮的体外抗病毒作用概要

	ARRRP	实验室/临床	共同受体	病毒复制的最大减少率％
					病毒/细胞	分类号	分离物	用法	经PBMCs中的米非司酮
HIV-1 BaL	510	实验室	R5(NSI)	＞90％
					HIV-1 89.6	1966	实验室	R5X4	＞90％
HIV-1 Ada	416	实验室	R5(NSI)	＞90％
					HIV-1 NL43	114	实验室	R5(NSI)	＞90％
91US054	2101	临床	R5(NSI)	＞95％
					91US056	2099	临床	R5(NSI)	＞95％
92US657	2053	临床	R5(NSI)	＞80％
					92US660	1722	临床	R5(NSI)	＞90％
92US714	2055	临床	R5(NSI)	＞90％
					92US723	2056	临床	R5X4	＞90％
92US727	2057	临床	R5(NSI)	＞95％
					U1	165	感染细胞		＞95％
J1.1	1340	感染细胞		＞95％
					LL58	811	感染细胞		＞90％
ACH-2	349	感染细胞		＞95％
					OM-10.1	1319	感染细胞		＞95％
HIV+患者1	N/A	感染PBMCs		＞95％
					HIV+患者2	N/A	感染PBMCs		＞95％
HIV+患者3	N/A	感染PBMCs		＞90％
					HIV+患者4	N/A	感染PBMCs		＞95％

             实施例4 米非司酮代谢物

未结合的米非司酮经两步骤去甲基化或经羟基化代谢，最初的代谢步骤由细胞色素P450(CYP)酶CYP3A4催化(Jang等，1996Biochem.Pharmacol.52：753-761和Reilly等，1999，通过引用结合到本文中)。已经鉴定米非司酮的三种代谢物(Sarkar，2002 Eur.J.ofObstetrics & Gynecol and Reprod.Biol.101：113-120)。该化合物经去甲基化生成单去甲基和双去甲基衍生物，和丙炔基羟基化生成羟基化的代谢物。研究表明，米非司酮快速代谢成单去甲基的和羟基化的代谢物，但导致双去甲基衍生物的形成慢得多，第二个甲基的去除与第一个的去除相比程度低得多。单脱甲基代谢物的血清水平总是超过米非司酮的水平(Sarkar，2002)。当摄取剂量为400mg或更多时，双脱甲基的和羟基化的代谢物的浓度等于或超过米非司酮的浓度。单脱甲基化和羟基化是快速高负荷反应，而双脱甲基是低负荷反应(Sarkar，2002)。

在每一不同的剂量组中，发现个体平均α1-酸性糖蛋白(AAG)浓度和1-2小时时测定的米非司酮峰值浓度(相对于6小时时测定的平稳浓度)之间的正相关性。体外研究表明，AAG被浓度超过2.5μM的米非司酮饱和。在40nM和2.5μM浓度的米非司酮的血清中，各有2.7％和2.4％的米非司酮不与蛋白结合。这些结果提示，AAG部分调节米非司酮的血清浓度，超过特定血清转运容量的米非司酮被有效代谢。

正如米非司酮，这些代谢物有免疫学和生物学活性，保留抗怀孕和抗糖皮质激素性质。单脱甲基的、羟基化的和双脱甲基的代谢物与人糖皮质激素受体的相对结合亲和力各为61、48和45％；各高于地塞米松或皮质醇的亲和力(23％)。

表2的数据表示抗孕酮和抗糖皮质激素活性(gluucocorticoid)的比较和米非司酮代谢物D6、D7和D8的这类活性的定量比较。在安全性和消除副作用方面，表现低堕胎活性的米非司酮衍生物提供超过米非司酮的优点。

                            表2

	抗孕酮	抗糖皮质激素	A-G/A-P
				单去甲基米非司酮代谢物D6	21％	61％	290％
双去甲基米非司酮代谢物D7	9％	45％	500％
				羟基米非司酮代谢物D8	15％	48％	320％

结构

米非司酮有下列结构：

单去甲基米非司酮代谢物有下列结构：

双去甲基米非司酮代谢物有下列结构：

羟基米非司酮代谢物有下列结构：

D1、孕-4，6-二烯-3，20-二酮有下列结构：

D1可按Sigma产品编号：R19，725-4和MDL编号：

MFCD00199858购得，D1叙述于GB 929271和美国专利号3,362,968，各自通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明，采用叙述于GB 929271和美国专利号3,362,968的其它化合物。

D2，17-α-乙炔基-17-β-羟基雌-5(10)-烯-3-酮，有下列结构：

D2可按Sigma产品编号：R18，844-1和MDL编号：MFCD00199015购得，D2叙述于美国专利号3,024,256，通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明采用叙述于美国专利号3,024,256的其它化合物。

D3，Epoxyazadiradione，有下列结构：

D3叙述于印度专利IN 33649和IN 67932和PCT公布WO92/19616，各自通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明，采用叙述于IN 33649和IN 67932和PCT公布WO92/19616的其它化合物。

D4，NSC641295，黄芪苷II，有下列结构：

D4叙述于JP 62012791和WO01/01996，通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，根据本发明采用JP 62012791和WO01/01996叙述的其它化合物。

D5，3′叠氮基-3′脱氧-5′-O-[(11-β-羟基-3-氧代-17-β-雄-4-烯基)羰基]胸苷(醋酸氢可的松和齐多夫定的结合物)，有下列结构：

D5是醋酸氢可的松和齐多夫定的结合物。醋酸氢可的松可按Sigma产品编号H4126购得；齐多夫定可按Sigma产品编号：11546购得。

化合物D6指孕烯诺龙16-α-腈，它公开于Cell 1998，92：73和美国专利申请公布2002/0085995，各自通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明采用叙述于美国专利申请出版号2002/0085995的其它化合物。

化合物D7指普美孕酮(promegestrone)，它公开于美国专利号4,911,916，通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明采用叙述于美国专利号4,911,916的其它化合物。

化合物D8指孕酮，它公开于J.Steriod.Biochem.1988，29：600，Endocrinol.1980，107：118和美国专利号2,142,170，各自通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明采用叙述于美国专利号2,142,170的其它化合物。

化合物D9指11-脱氧皮醇，它公开于Endocrinology 1980，107：117和美国专利号3,651,049，各自通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明，采用叙述于美国专利号3,651,049的其它化合物。

化合物D10指6-β-bromogesterone，它公开于Endocrinology 1980，107：119，通过引用结合到本文中。

化合物D11指RU43044，它公开于PNAS 1992，89：3571和美国专利申请公布号2002/0169152，各自通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明，采用叙述于美国专利申请公布号2002/0169152的其它化合物。

化合物D12指RU40555，它公开于J Endcrinol.2001，169：309和PCT出版的申请号WO00/21509，各自通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明，采用叙述于PCT出版的专利申请号WO00/21509的其它化合物。

化合物D13指螺内酯，它公开于Laryngoscope 2002，112：298和美国专利号3,143,288，各自通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明，采用叙述于美国专利号3,143,288的其它化合物。

化合物D14指奥那司酮，它公开于Biol Pharm Bull 2002，25：1223，J Biolog.Chem 2000，275：17771和美国专利号5,719,136，各自通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明，采用叙述于美国专利号5,719,136的其它化合物。

化合物D15指醋酸环丙孕酮，它公开于Mol Pharm 2003，63：1012和美国专利申请公布号2004/0087563，各自通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明，采用叙述于美国专利申请公布号2004/0087563的其它化合物。

化合物D16指反式4-羟基他莫昔芬，它公开于J.Biolog.Chem2000，275：17771和美国专利号4,973,755，各自通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明，采用叙述于美国专利号4,973，755的其它化合物。

化合物D17指RTI-3021-012，它公开于Endocrinology 1999，140：1449，通过引用结合到本文。

化合物D18指RTI-3021-022，它公开于Endocrinology 1999，140：1450，通过引用结合到本文中。

化合物D19指放线菌素D，它公开于J.Pharmacol.Exp.Ther.1980，212：225和美国专利号3,954,970，各自通过引用公开于本文中。在某些实施方案中，根据本发明可采用叙述于美国专利号3,954,970的其它化合物。

化合物D20指放线菌酮，它公开于J.Pharmacol.Exp.Ther.1980，212：226和美国专利号3,214,431，各自通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可根据本发明，采用叙述于美国专利号3,214,431的其它化合物。

                      参考资料

本文所引用的参考资料包括下述的那些，通过引用结合到本文中。

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7.O.Heikinheimo，Kekkone R.RU486的剂量响应关系.Ann Med.1993.25：71-6。

                 相关申请的互相参照

本申请对提交于2003年6月20日的美国专利临时申请序列号60/480,500和提交于2003年6月20日的美国专利临时申请序列号60/480,393主张利益。这些申请的各自的全文通过引用结合到本文中。

Claims (27)

1.一种药用组合物，它包含：

药学上可接受的载体或稀释剂；和

具有选自下列结构的一种或多种化合物：米非司酮、式D1-D20及其药学上可接受的盐；

其中所述化合物以有效抑制个体中HIV的量存在，所述组合物为选自下列的形式：

配制成透皮贴剂的组合物；

配制成皮下传递系统的组合物；和

控释/缓释制剂。

2.权利要求1的药用组合物，它还含有具有选自下列结构的一种或多种化合物：齐多夫定(AZT)、阿巴卡韦、3TC、d4T、ddl、ddC、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、氨普奈韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、干扰素α-2a和干扰素α-2b。

3.权利要求1或2的药用组合物，其中所述组合物为配制成透皮贴剂的组合物的形式。

4.权利要求1或2的药用组合物，其中所述组合物为配制成皮下传递系统的组合物的形式。

5.权利要求1或2的药用组合物，其中所述组合物为控释/缓释制剂形式。

6.权利要求1-5中任一项的药用组合物，其中所述组合物含有米非司酮。

7.权利要求1-5中任一项的药用组合物，其中所述组合物含有10-120mg米非司酮。

8.权利要求1-5中任一项的药用组合物，其中所述组合物含有60mg米非司酮。

9.权利要求1-5中任一项的药用组合物，其中所述组合物含有30mg米非司酮。

10.一种治疗感染HIV的个体的方法，它包括给予所述个体治疗有效量的权利要求1-9中任一项的组合物的步骤。

11.权利要求10的方法，其中所述个体以达到17-430ng/ml稳态血药浓度的剂量水平被给予米非司酮。

12.一种在确认为高风险个体的个体中预防HIV感染的方法，所述方法包括给予所述个体预防有效量的权利要求1-9中任一项的组合物的步骤。

13.权利要求12的方法，其中所述个体以达到17-430ng/ml稳态血药浓度的剂量水平被给予米非司酮。

14.一种药用组合物，它包含10-120mg米非司酮、其药学上可接受的盐或其组合。

15.权利要求14的药用组合物，其中所述组合物含有60mg米非司酮。

16.权利要求14-15中任一项的药用组合物，其中所述组合物含有30mg米非司酮.

17.一种治疗感染HIV的个体的方法，它包括给予所述个体治疗有效量的权利要求14-16中任一项的组合物的步骤。

18.权利要求17的方法，其中所述个体以达到17-430ng/ml稳态血药浓度的剂量水平被给予米非司酮。

19.一种在确认为高风险的个体中预防感染HIV的方法，所述方法包括给予所述个体预防有效量的权利要求14-16中任一项的组合物的步骤。

20.权利要求19的方法，其中所述个体以达到17-430ng/ml稳态血药浓度的剂量水平被给予米非司酮。

21.一种药用组合物，它含有：药学上可接受的载体或稀释剂；和具有选自下列结构的一种或多种化合物：羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物、化合物D1-D20及其药学上可接受的盐；其中所述化合物以有效抑制个体的HIV的量存在。

22.权利要求21药用组合物，它还含有具有选自下列结构的一种或多种化合物：米非司酮、齐多夫定(AZT)、阿巴卡韦、3TC、d4T、ddl、ddC、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、氨普奈韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、干扰素α-2a和干扰素α-2b。

23.权利要求21-22中任一项的药用组合物，它含有10-120mg羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物及其药学上可接受的盐或其组合。

24.权利要求21-23中任一项的药用组合物，其中所述组合物含有60mg羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物、其药学上可接受的盐或其组合。

25.权利要求21-24中任一项的药用组合物，其中所述组合物含有30mg羟基米非司酮代谢物、单脱甲基米非司酮代谢物、双脱甲基米非司酮代谢物、其药学上可接受的盐或其组合。

26.一种治疗感染HIV的个体的方法，它包括给予所述个体治疗有效量的权利要求21-25中任一项的组合物的步骤。

27.一种在确认为高风险个体的个体中预防HIV感染的方法，所述方法包括给予所述个体预防有效量的权利要求21-26中任一项的组合物的步骤。

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