CN1837200A - 丹参酮ⅰ衍生物及其在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供丹参酮I衍生物，及这种衍生物在制药中的应用，衍生物的结构式为：如图，R1代表－Ar时，R2、R3分别代表氢或1至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环或杂环基团；或R2－N－R3代表饱和的含氮杂环、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、吗啉及其衍生物；R1代表－H时，R2、R3分别代表氢或3至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环；或R2－N－R3代表环己胺、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪的衍生物、哌啶的衍生物、吗啉的衍生物；这种衍生物在制药中用于制备各种适用临床的制剂，比原丹参酮I提高了药物生物利用度，扩大了丹参酮I的药用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一类化合物衍生物及其在制药中的应用，及其在制药中的应用，尤其涉及丹参酮I的衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，历代本草均有收载。其味苦，性微寒，归心、肝二经。具祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。丹参为活血化瘀的中药，其常用制剂主要用于治疗心脑血管疾病。丹参的化学成分为水溶性酚酸和酯溶性二萜醌。其水溶性成分即丹参素已有报道，具有多种药理作用，包括上述的丹参常用制剂，也主要是其水溶性成分的作用。
丹参的酯溶性成分中含有丹参酮I、有丹参酮II A、有丹参酮II B、隐丹酮及其它，其药理作用有许多报道，丹参酮I，其药理作用广泛，临床使用范围很广，可用于治疗冠心病，心绞痛，心肌梗塞，病毒性心肌炎，心律失常，脑血管病：脑供血不足，脑血栓形成，脑梗塞，肝炎：急慢性肝炎、慢性活动性肝炎、早期肝硬化，肺心病，支气管哮喘，肿瘤，肾脏疾病：肾炎、肾病综合征、肾功能不全，眼科疾病：视网膜中央静脉阻塞病、视网膜炎，栓闭塞性脉管炎，高血压，骨折，烧伤，外伤，外科手术或白塞氏综合症等等病症的治疗。
丹参酮I为酯溶性成分不溶于水，其在体内生物利用度低，一直以来没有一种直接以丹参酮I做成的药物制剂用于临床。
所以将丹参酮I进行结构修饰，增强其水溶性，以便于制成各种药物剂型，是充分发挥丹参酮I的药理作用的最佳办法。但是丹参酮I的独特的分子结构是很难进行结构修饰，经过长时间的研究，上海第一生化药业有限公司在80年代初成功的合成出了丹参酮I磺酸钠，主要是用于丹参酮II A磺酸钠原料药的杂质检查的对照品，丹参酮I的本身的药用价值没有得到充分的开发。
发明内容
技术问题：本发明提供一种既能够提高丹参酮I水溶性和生物利用度，又可以减少刺激性的丹参酮I衍生物及其在制药中的应用，为丹参酮I的药用价值得到充分的开发提供一种新的途径。
技术方案：丹参酮I衍生物，其结构式为：
R1代表-Ar时，
-Ar代表苯基，苯基不被取代或被1-5个取代基取代，取代基所选择的范围包括1至8个碳原子的亚烷基、卤素、硝基、磺酸基或烷氧基；R2、R3分别代表氢或1至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环或杂环基团；或R2-N-R3代表饱和的含氮杂环、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、吗啉及其衍生物；
R1代表-H时，
R2、R3分别代表氢或3至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环；或R2-N-R3代表环己胺、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪的衍生物、哌啶的衍生物、吗啉的衍生物；其中哌嗪的衍生物为：2-甲基哌嗪、2，3-二甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、二乙胺甲酰哌嗪、N-乙酰哌嗪、乙基-2，3-哌嗪二酮、1-哌嗪甲醛；哌啶的衍生物为：2-甲基哌啶，4-甲基哌啶，哌啶-4-甲酸乙酯、4-哌啶甲醇；吗啉的衍生物为：3、5-二甲基吗啉，4-苯基吗啉。
优选范围：R1代表：4-硝基苯、3-硝基苯、4-甲氧基苯、2-甲氧基苯、4-氯苯、4-溴苯、4-甲苯、4-甲酸基苯；R2、R3分别代表氢或1至4个碳原子的烷基；R2-N-R3代表环己胺、咪唑啉、咪唑、二甲基哌嗪、4-甲基哌啶、二甲基吗啉、苯基吗啉。
这种衍生物化合物优选：
2-(环己胺基)甲基-丹参酮I
2-(二烯丙基胺基)甲基-丹参酮I
2-(二异丙基胺基)甲基-丹参酮I
2-(二丁基胺基)甲基-丹参酮I
2-(二异丁胺基)甲基-丹参酮I
2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮I
2-(烯丙胺基)甲基-丹参酮I
2-(氮杂环丁烷基)甲基-丹参酮I
2-(氮杂环丁烷-2-羧酸)甲基-丹参酮I
2-(3’-咪唑啉基)甲基-丹参酮I
2-(3’-2’-甲基咪唑啉基)甲基-丹参酮I
2-(己二胺基)甲基-丹参酮I
2-(肌氨酸基)甲基-丹参酮I
2-(2’、5’-二甲基哌嗪基)甲基-丹参酮I
2-(2’、4’-二甲基哌嗪基)甲基-丹参酮I
2-(3’、5’-二甲基吗啉基)甲基-丹参酮I
2-(4’-苯基吗啉基)甲基-丹参酮I
2-(羟乙基伯胺)甲基-丹参酮I
2-(二羟乙基胺)甲基-丹参酮I
2-(二氯乙基伯胺)甲基-丹参酮I
2-(三羟乙基胺)甲基-丹参酮I
2-(3’-硝基苯胺)甲基-丹参酮I
2-(4’-氯代苯胺)甲基-丹参酮I
化合物最优选：
2-(环己胺)甲基-丹参酮I
2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮I
2-(二烯丙基胺基)甲基-丹参酮I
2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮I
2-(烯丙胺)甲基-丹参酮I
2-(3’-咪唑啉)甲基-丹参酮I
2-(肌氨酸钠)甲基-丹参酮I
丹参酮I的呋喃环的α位可以连接亚甲基铵盐。
丹参酮I的呋喃环的α位连接亚甲基铵盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐。
丹参酮I衍生物或丹参酮I衍生物盐加入适宜药用辅料，制成适用于临床的药物制剂。
药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明是以丹参酮I为母体，经结构修饰，制成的丹参酮I羧酸衍生物，改善了水溶性，提高生物利用度，增强疗效；尤其是在其成盐后，水溶性、生物利用度及疗效均有大幅度提高和增强。并且其带的是一个亚甲基胺，比丹参酮I磺酸基酸钠极性弱，丹参酮I磺酸基酸钠较难通过人体血脑屏障，对人体产生的刺激作用，为丹参酮I的临床应用增加了又一可靠的途径。
具体实施方式
实施例1. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
将1.46g丹参酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、2.5g环己胺、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流10h，混合物减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到1.14g(收率55％)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.13(d，1H)，8.20(d，1H)，7.85(d，1H)，7.57(q，1H)，7.24(d，1H)，3.83(s，2H)，3.21～3.38(m，4H)，2.75(s，3H)，2.31(s，3H)，1.75～1.81(m，4H)，1.52～1.69(m，4H).
实施例2. 2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
将1.46g丹参酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、2.8g 2′5-二甲基哌嗪、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流10h，反应基本结束，减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到1.08g(收率51％)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.28(d，1H)，8.28(d，1H)，7.85(d，1H)，7.58(q，1H)，7.25(d，1H)，3.38～3.51(m，2H)，2.92～3.14(m，4H)，3.73(s，2H)，2.67(s，3H)，2.28(s，3H)，1.82(s，1H)，1.52(s，3H)，1.31(s，3H).
实施例3. 2-(二烯丙基胺基)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
将1.46g丹参酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、2.4g二烯丙基胺、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流10h，混合物减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到1.03g(收率50％)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.26(d，1H)，8.27(d，1H)，7.91(d，1H)，7.48(q，1H)，7.22(d，1H)，5.42～5.58(m，2H)，4.75～4.91(m，4H)，3.85(s，2H)，2.81～2.98(m，4H)，2.61(s，3H)，2.12(s，3H).
实施例4. 2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
将1.46g丹参酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、3.3g亚氨基二乙酸盐酸盐、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流10h，混合物减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到1.02g(收率46％)2-亚氨基二乙酸-丹参酮I，然后将其溶于两倍摩尔量的碳酸氢钠溶液，过滤除去不溶物，滤液干燥得到预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.17(d，1H)，8.34(d，1H)，7.96(d，1H)，7.41(q，1H)，7.18(d，1H)，3.92(s，2H)，3.58～3.71(m，4H)，2.63(s，3H).2.18(s，3H).
实施例5. 2-(烯丙胺)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
将1.46g丹参酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、3.3g烯丙胺、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流10h，混合物减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到0.92g(收率42％)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.25(d，1H)，8.35(d，1H)，8.03(d，1H)，7.68(q，1H)，7.34(d，1H)，5.95(s，1H)，5.36(s，1H)，5.16(s，1H)，3.85(s，2H)，3.72(s，2H)，2.71(s，3H)，2.35(s，3H).
实施例6. 2-(3’-咪唑啉)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
将1.46g丹参酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、1.8g咪唑啉、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流10h，混合物减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到0.92g(收率48％)预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.31(d，1H)，8.32(d，1H)，8.01(d，1H)，7.62(q，1H)，7.38(d，1H)，6.71(s，1H)，3.87(s，2H)，3.64(s，2H)，2.72(s，2H)，2.57(s，3H)，2.31(s，3H).
实施例7. 2-(肌氨酸钠)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
将1.46g丹参酮I、0.5mL 37％的甲醛溶液、2.3g肌氨酸盐酸盐、50mL醋酸混合均匀，油浴加热回流10h，减压除去溶剂得红色固体，加水溶解，过滤，滤液加碱调pH至9，过滤，滤饼干燥，硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝15/1)分离，得到1.23g(收率62％)2-(肌氨酸)甲基-丹参酮I，然后将其溶于等摩尔量的碳酸氢钠溶液，过滤除去不溶物，滤液干燥得预期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.21(d，1H)，8.25(d，1H)，7.98(d，1H)，7.53(q，1H)，7.23(d，1H)，3.78(s，2H)，3.57(m，2H)，2.91(s，3H)，2.66(s，3H)，2.25(s，3H).
实施例8. 2-(环己铵)甲基-丹参酮I盐酸盐合成步骤
称取3.88g 2-(环己铵)甲基-丹参酮I溶于无水甲醇，室温下加入含0.36g氯化氢的无水甲醇溶液，搅拌1h，减压蒸除溶剂，得固体，乙酸乙酯重结晶两次，得预期化合物。
实施例9. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐冻干粉针制备
称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000mL(1000支量)，搅拌并加热至70℃使溶解，加入4g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10mL管制西林瓶中，每瓶约装4mL，半压入丁基胶赛。放入冻干机中按照预先设计好的冻干曲线进行冷冻干燥。干燥过程结束后压紧胶塞、铝塑组合盖轧盖，即得2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐冻干粉针。
实施例10. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐无菌分装粉针制备
称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g，混合均匀(1000支量)。测定中间体含量，合格后用无菌分装器分装至10mL西林瓶中，每瓶约装0.5g，压塞、轧铝塑组合盖，即得2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐无菌分装粉针。
实施例11. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐注射液制备
在称量间内称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g、甘氨酸80g、加注射用水至10000mL(1000支量)，搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入10g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10mL西林瓶，每瓶约装10mL，压紧丁基胶塞，轧盖。100℃流通蒸汽灭菌30min，灯检包装即得；若为无菌灌装，压塞、轧盖，灯检包装即得。
实施例12.2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐大容量葡萄糖注射液制备
在称量间内称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g，甘氨酸2.5kg、依地酸钙钠100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入250g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于250mL玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装255mL，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30min，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。
实施例13. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐大容量氯化钠注射液制备
在称量间内称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g，甘氨酸1000g、依地酸钙钠40g、氯化钠900g、加注射用水至100L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，加入100g针用活性炭，粗滤脱炭，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于100mL玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装102mL，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30min，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。
实施例14. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐片剂制备
称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用60％乙醇溶液作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.5％，20目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后7#平冲压片，后包薄膜衣遮光，包装即得
实施例15. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐胶囊制备
称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用5％淀粉浆作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.0％，16目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后灌装于3#不透明胶囊壳中，铝塑泡罩包装即得。
实施例16. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐口腔崩解片制备
称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g，Avicel PH301 170g，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)35g，羧甲基淀粉钠(CMSNa)5g，控制压力1.98×103N以9#平冲直接压片，双层复合铝塑膜包装即得。
实施例17. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐口服液制备
称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g，甘氨酸100g，对羟基苯甲酸2g和对羟基苯甲酸丙酯1g先溶于100mL无水乙醇中，后加水至10L，60℃搅拌使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5～5.5，检查中间体，灌装于10m棕色口服液瓶中，压塞，轧盖，包装即得。
实施例18.血脑屏障对比实验
试验主要测定2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐给药后血药浓度的变化，狗静注本发明注射剂20mg/kg后，测定经非房室模型分析其平均驻留时间(MRT)为：心5.27h，肺脑4.5h等。尿中原形药排泄占用药量的2.8％，药物主要经生物转化消除。结果表明：该药主要分布在肝、心、脾脏等血流丰富的器官，且可以经过血脑屏障进入中枢，且其在中枢作用的时间长于丹参酮I在脑内的平均时间(3.32h)，可见本发明中丹参酮I有利于延长在中枢的作用时间，加强治疗效果。
Claims (6)
1、丹参酮I衍生物，结构式为：
R1代表-Ar时，
-Ar代表苯基，苯基不被取代或被1-5个取代基取代，取代基所选择的范围包括1至8个碳原子的亚烷基、卤素、硝基、磺酸基或烷氧基；R2、R3分别代表氢或1至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环或杂环基团；或R2-N-R3代表饱和的含氮杂环、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、吗啉及其衍生物；
R1代表-H时，
R2、R3分别代表氢或3至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环；或R2-N-R3代表环己胺、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪的衍生物、哌啶的衍生物、吗啉的衍生物。
2、根据权利要求1所述的丹参酮I衍生物，其特征在于该丹参酮I衍生物为：
2-(环己胺)甲基-丹参酮I
2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮I
2-(二烯丙基胺基)甲基-丹参酮I
2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮I
2-(烯丙胺)甲基-丹参酮I
2-(3’-咪唑啉)甲基-丹参酮I
2-(肌氨酸钠)甲基-丹参酮I。
3、根据权利要求1或2所述的丹参酮I衍生物，其特征在于该丹参酮I衍生物和任何药学意义上的阴离子成盐。
4、根据权利要求3所述的丹参酮I衍生物，其特征在于该丹参酮I衍生物盐为：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐。
5、根据权利要求1所述丹参酮I衍生物，其特征在于该丹参酮I衍生物加入适宜药用辅料，制成适用于临床的药物制剂。
6、根据权利要求5所述的丹参酮I衍生物，其特征在于该药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
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