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CN1812774A - 医疗用经皮吸收贴剂用非水性压敏胶和医疗用经皮吸收贴剂及其制备方法 - Google Patents

医疗用经皮吸收贴剂用非水性压敏胶和医疗用经皮吸收贴剂及其制备方法 Download PDF

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CN1812774A CNA200480017911XA CN200480017911A CN1812774A CN 1812774 A CN1812774 A CN 1812774A CN A200480017911X A CNA200480017911X A CN A200480017911XA CN 200480017911 A CN200480017911 A CN 200480017911A CN 1812774 A CN1812774 A CN 1812774A
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medical
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Abstract

本发明涉及用于将(a)载体、(b)含有药物和非水性压敏胶的压敏胶层以及(c)剥离膜依次层合而成的医疗用经皮吸收贴剂的非水性压敏胶，以及使用其的医疗用经皮吸收贴剂。非水性压敏胶使用在非水性溶剂中含有将分子内具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系单体(优选甲基丙烯酸2－乙酰乙酸基乙基酯)与不具有乙酰乙酰基的其它(甲基)丙烯酸系单体或可共聚的乙烯基单体的1种或2种以上的单体共聚得到的共聚物的。本发明的共聚物的非水性压敏胶可以含有增塑剂等油性物质，而且无须使用交联剂。本发明的医疗用经皮吸收贴剂粘附力、凝集力优异，且对皮肤的刺激性也小，安全性优异，且药物的释放性、经皮吸收性也优异。

Description

医疗用经皮吸收贴剂用非水性压敏胶和 医疗用经皮吸收贴剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗用经皮吸收贴剂用非水性压敏胶，其为在非水性溶剂中含有将分子内含有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系单体与选自不具有乙酰乙酰基的其它(甲基)丙烯酸系单体和可共聚的乙烯基单体的1种或2种以上单体共聚得到的共聚物；本发明还涉及医疗用经皮吸收贴剂，其是将该非水性压敏胶与药物和增塑剂一起涂布于载体或剥离膜的上面，加热干燥，形成压敏胶层，然后再在压敏胶层上层合剥离膜或载体而制备的；本发明还涉及所述医疗用经皮吸收贴剂的制备方法。本发明的医疗用经皮吸收贴剂是制剂的药物释放性和药物的皮肤透过性优异、皮肤刺激性小、且稳定性优异的经皮吸收贴剂。
背景技术
已知有将甲基丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯与其他单体聚合得到的共聚物，通过多胺化合物或异氰酸酯化合物等交联剂而交联得到的涂料、被覆剂、压敏胶(例如参照专利文献1和专利文献2)。但尚未发现使用含有以下共聚物的非水性压敏胶作为在医疗用经皮吸收贴剂中使用的压敏胶的专利文献或非专利文献：即，所述共聚物是使具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系单体与选自其它(甲基)丙烯酸系单体和可共聚的乙烯基单体的1种或2种以上的单体共聚得到的。
已知有压敏胶层中含有药物和增塑剂、实质上将含有酮基的压敏胶用多胺交联剂交联得到的经皮吸收贴剂(例如参照专利文献3)。但是没有例示含有具有乙酰乙酰基的共聚物的压敏胶的经皮吸收贴剂。
已知在含有以丙烯酸烷基酯和功能性单体为必须成分的丙烯酸系共聚物的交联得到的压敏胶中含有冠状血管扩张药二硝酸异山梨醇酯、脂肪酸酯类的经皮吸收制剂(例如参照专利文献4)。但是，也记载了该经皮吸收制剂使用了交联剂，未交联的在压敏胶层中丧失凝集力，无法作为经皮吸收制剂使用。另外，专利文献3和专利文献4中未例示含有具有乙酰乙酰基的共聚物的压敏胶的经皮吸收贴剂。
专利文献1：特开平6-108033号公报
专利文献2：特开平7-238203号公报
专利文献3：特表2002-535475号公报
专利文献4：特开平8-81369号公报
发明内容
本发明的目的在于提供医疗用经皮吸收贴剂以及用于该制剂的非水性压敏胶，所述医疗用经皮吸收贴剂是在载体上形成含有药物的压敏胶层，再在其上层合剥离衬垫，其中压敏胶层中可以含有大量亲油性油状物质，其粘接性、凝集性、稳定性优异。
医疗用经皮吸收贴剂的压敏胶层中除了药物外，有时还配合用于使药物溶解的溶剂、促进药物的经皮吸收速度的经皮吸收促进剂、用于提高压敏胶的塑性的增塑剂、或用于提高粘附力的增粘剂等，根据情况，有时需要配合相当多的量。压敏胶层中与药物一起配合的药物的溶解剂、经皮吸收促进剂、增塑剂和增粘剂大多为亲油性的油状物质。
以往的使用非交联性压敏胶的经皮吸收贴剂中，无法保持大量的油状物质，含有大量油状物时无法制成贴剂，或制成制剂后，油状物质从压敏胶层中分离等，有油状物质在压敏胶层中的配合量受到限制等问题。
为解决该问题，人们研究了以下的贴剂，即，通过多胺化合物、异氰酸酯化合物或多价金属螯合物等交联剂，对具有官能团的单体聚合而成的压敏胶实施交联得到的贴剂。但是，这些交联剂是具有毒性的化合物，根据所配合的药物不同可能会有影响，有时使用受到限制，或使用量受到限制。
另外，作为不使用交联剂的自交联型压敏胶，已知有含有N-羟甲基丙烯酰胺作为构成单体的压敏胶，但有害物质甲醛渐渐游离，因此不适合作为医疗用的胶粘带。
另外，含有具有乙酰乙酰基的单体作为构成单体的共聚物作为涂料、被覆剂或粘接剂的用途是已知的，但都是使用多胺衍生物、异氰酸酯化合物以及多价金属螯合物这样的交联剂进行交联的，但并不知其作为医疗用经皮吸收贴剂的用途。另外还有这些交联剂由于毒性或所使用的药物的种类而不能使用等问题。
因此，本发明人为解决上述课题进行了深入地研究，结果得知：通过使用非水性压敏胶，可以大量保持增塑剂等油状物质，其中所述非水性压敏胶是在非水性溶剂中含有将分子内具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系单体与选自不具有乙酰乙酰基的其它(甲基)丙烯酸系单体和可共聚的乙烯基单体的1种或2种以上的单体共聚得到的共聚物的非水性压敏胶。
本发明中所使用的本发明的医疗用经皮吸收贴剂用非水性压敏胶可以与药物和增塑剂一起涂布于载体或剥离膜上，在加热干燥工序中，在溶剂蒸发挥散的同时，乙酰乙酰基自交联，形成网眼结构，在该网眼结构中可保持增塑剂等油状物质，其中所述非水性压敏胶是在非水性溶剂中含有具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系单体与选自不具有乙酰乙酰基的其它(甲基)丙烯酸系单体和可共聚的乙烯基单体的1种或2种以上的单体共聚得到的共聚物的非水性压敏胶。
通过增减作为原料的具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系单体的量，可以改变压敏胶的自交联度。结果发现：可以调节压敏胶层中增塑剂、经皮吸收促进剂、药物的溶解剂等亲油性油状物质的配合量，通过调节压敏胶与增塑剂或经皮吸收促进剂的配比，可以保持适度的粘附力、凝集力，可得到稳定的经皮吸收贴剂，从而完成了本发明。
本发明的含有具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系单体作为构成单体之一的共聚物的非水性压敏胶在干燥加热工序中，在溶剂蒸发挥散的同时，乙酰乙酰基自交联，形成网眼结构，该网眼结构中可以含有较多地增塑剂等油状物质。本发明的压敏胶未使用多胺衍生物、异氰酸酯化合物和多价金属螯合物等作为交联剂，因此，没有毒性，而且不会刺激皮肤，因此适合医疗用。本发明的医疗用经皮吸收贴剂的粘附力、凝集力优异，且皮肤刺激性也小，安全性优异。另外，药物的释放性、经皮吸收性也优异。
具体实施方式
本发明的医疗用经皮吸收贴剂用的非水性压敏胶可以在非水性溶剂中，使同一分子中具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系单体与选自不具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系单体和可共聚的乙烯基单体的1种或2种以上的单体共聚得到。
作为具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系单体可列举：甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯、丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯、甲基丙烯酸3-乙酰乙酸基丙基酯、丙烯酸3-乙酰乙酸基丙基酯、甲基丙烯酸4-乙酰乙酸基丁基酯、丙烯酸4-乙酰乙酸基丁基酯等甲基丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯或丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯类，可以使用其中的1种或2种以上，优选使用甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯或丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯。
作为不具有乙酰乙酰基的其它(甲基)丙烯酸系单体，只要是分子中具有可共聚的双键的(甲基)丙烯酸系单体即可，可以使用1种或2种以上的(甲基)丙烯酸系单体。具体地，例如可以使用选自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、甲基丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇甲基丙烯酸酯、四甘醇二丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯和丙烯酸的1种或2种以上的(甲基)丙烯酸系单体，优选使用选自丙烯酸2-乙基己基酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、四甘醇二丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯的1种或2种以上的丙烯酸系单体。
另外，作为与具有乙酰乙酰基的单体共聚的其他乙烯基化合物只要是分子内具有可共聚的乙烯基即可，例如可列举N-乙烯基-2-吡咯烷酮、醋酸乙烯酯等乙烯基衍生物。
本发明的非水性压敏胶所使用的共聚物中，相对于共聚物的总重量，具有乙酰乙酰基的单体的含量可以为1重量％-40重量％，进一步优选5重量％-40重量％。其比例如小于1重量％，则油状物质的保持能力和凝集力低，因此不优选，另外如超过40重量％，则网眼结构过密，对增塑剂等的保持能力低，因此不优选。
作为本发明的医疗用经皮吸收贴剂用的非水性压敏胶的溶剂，只要是在本发明的医疗用经皮吸收贴剂制造工序中的加热干燥工序中挥散的有机溶剂即可使用。作为这样地溶剂可列举：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等乙酸酯类，己烷、庚烷、辛烷、环己烷等脂肪族烃类，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，丙酮、甲基乙基酮等酮类，异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类等有机溶剂，可以将其中的1种或2种以上的溶剂单独或混合使用。
本发明的非水性压敏胶可通过本技术领域周知的方法制备。具体地，最优选将单体类溶解于有机溶剂中，通过自由基引发剂进行聚合的方法。
预先将全量的单体类溶解于规定的有机溶剂中，氮气置换后，通过加热聚合，或者也可以将单体类分次投入溶剂中进行聚合。此时，有机溶剂中的单体浓度优选10重量％-80重量％。该浓度小于10重量％，则难以获得高聚合度；如超过80重量％，则难以控制聚合中产生的聚合热，因而不优选。聚合所使用的有机溶剂可以将选自之前所例举的有机溶剂的1种或2种以上的溶剂单独或混合使用。还可以在聚合中依次投入同种或不同种的溶剂。
本发明所使用的自由基引发剂可以使用选自过氧化物、偶氮类引发剂等的化合物或它们的混合物，相对于100重量份单体，其用量优选为0.001重量份～2.00重量份，更优选0.005重量份～0.1重量份。
作为具体的过氧化物可列举：过氧化苯甲酰、月桂酰过氧化物、过氧化氢叔丁基、过氧二碳酸二(2-乙基己基)酯、1，1’-二叔丁基-过氧-2-甲基环己烷等。另外，作为具体的偶氮类引发剂可列举：2，2’-偶氮二异丁腈、4，4’-偶氮二-4-氰基戊酸、2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐等。
聚合温度只要是自由基引发剂发生适度的自由基的温度即可，通常优选50℃～120℃。
从皮肤的刺激性以及药物的稳定性的观点，优选本发明的非水性压敏胶中残留单体的量尽量少，相对于压敏胶固形分优选为20000ppm以下。为了减少残留单体，例如可以在聚合完成后追加自由基引发剂，或者在加压状态实施更高温的处理等。
如果本发明压敏胶的共聚物分子量增大，则粘附性差，而分子量减小，则凝集力差。共聚物的分子量按重均分子量计，可以是几万～几百万的分子量。
本发明压敏胶的共聚物的玻璃化转变温度(以下称为Tg)对压敏胶的粘附力、凝集力的影响也大，如果Tg增高，则压敏胶有变硬的倾向，如果降低，则有变软的倾向，因此共聚物的Tg优选在-60℃～-5℃的范围。进一步优选为-50℃～-10℃。低于-60℃，则添加增塑剂时，压敏胶的凝集力过弱，而对于超过-5℃的Tg，即使大量添加增塑剂也难以表现粘附力。
通常玻璃化转变温度可通过DSC装置测定或粘弹性测定等得到。此外，也可以通过下式1的计算，由均聚物的玻璃化转变温度导出，
[数1]
100 Tg = Σ Wi Tgi - - - ( 1 )
(式中，Wi表示i成分的单体重量比率(％)、Tgi表示i成分的均聚物的玻璃化转变温度(°K))。
通常，可使用高沸点的油状物作为配合在本发明的医疗用经皮吸收贴剂的压敏胶层中的增塑剂。例如可以使用肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、中链脂肪酸三甘油酯等脂肪酸酯衍生物；己基癸醇、辛基十二烷醇等高级醇衍生物；聚乙二醇、聚丙二醇等聚亚烷基二醇类；橄榄油、蓖麻油等油脂类。它们可以单独使用或将2种以上混合使用，其中肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯作为压敏胶的增塑剂发挥作用的同时，还具有促进贴剂中的药物扩散性的效果、促进药物的皮肤透过性的作用，所以最优选采用。相对于压敏胶层的总重量，增塑剂的配合量优选为50重量％以下，进一步优选为10重量％～40重量％。增塑剂的配合量超过50重量％，则无法在压敏胶层中保持，发生油状物从压敏胶层中漏出的渗漏，所以不优选。
本发明的医疗用经皮吸收贴剂的压敏胶层中，除非水性压敏胶之外，还含有经皮吸收性的药物和增塑剂，只通过本发明的压敏胶即可获得适度的粘附力，如果希望有更强的粘附力，也可以在压敏胶层中配合增粘剂，提高粘附力，作为增粘剂例如优选使用脂环式饱和烃树脂或松香酯衍生物。作为脂环式饱和烃有アルコンP-100(商品名；荒川化学工业制)等，另外作为松香酯衍生物有エステルガムH(商品名；荒川化学工业制)等，可以使用它们的1种或将2种以上混合使用。
在本发明的经皮吸收贴剂中配合的药物并没有特别限定，可以根据其治疗目的任意选择，例如甾类激素、非甾类镇痛抗炎药、安定药、抗高血压药、缺血性心脏病治疗药、抗组胺药、抗哮喘药、抗帕金森药、脑循环改善药、止吐剂、抗抑郁药、抗痴呆药、斯耶格伦综合征治疗药、抗心律不齐药、抗凝药、抗痛风药、抗真菌药、麻醉性镇痛药、β阻断剂、β1激动剂、β2激动剂、抗肿瘤药、利尿药、抗血栓药、组胺H1受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂、抗变态反应药、5-羟色胺受体拮抗剂、抗高胆固醇药和戒烟辅助剂等各种药物，只要是不滞留在皮肤表面，而是渗透到皮下或血液中，发挥局部作用或全身作用的可经皮吸收的药物即可使用。根据需要，可以将2种以上的这些药物并用。另外，这些药物的配合量可根据药物的种类、药效以及给药目的适当设定。
除在本发明的经皮吸收贴剂的压敏胶层中配合的上述药物、压敏胶和增塑剂之外，还可根据需要配合药物溶解剂、经皮吸收促进剂、其它赋型剂等。
作为药物的溶解剂，只要是溶解药物且没有皮肤刺激性的溶剂即可使用。具体地使用乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇类，己醇、辛醇等中级醇，甘油、乙二醇、二甘醇等多元醇类，脂肪酸酯类，聚乙烯醇，N-甲基吡咯烷酮，克罗米通等，这些溶剂可以单独或将2种以上混合作为药物的溶解剂使用，但并不限定于这些溶剂。
作为药物的经皮吸收促进剂，只要是通常经皮吸收贴剂中使用的即可使用，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二异丙酯等脂肪酸酯类，辛酸单甘油酯、辛酸三甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯等脂肪酸多元醇酯类，1-薄荷醇、薄荷油、芋烯等萜烯类等。
作为赋型剂例如有：硅酸酐、轻质硅酸酐等硅化合物、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，聚乙烯醇等水溶性高分子，二丁基羟基甲苯等抗氧化剂，高岭土、氧化钛等粉末，此外可以在药物可接受的范围内添加香料、着色剂等。
本发明的经皮吸收贴剂的载体并没有特别限定，根据使用目的可使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯等伸缩性或非伸缩性的织物、无纺布、布或针织物等布类，聚乙烯、聚丙烯、聚酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯等塑料制的膜，或者聚氨酯等发泡性薄膜，它们可以是单独的或层合的任何之一。
本发明的经皮吸收贴剂的剥离衬垫用于保护保存中的压敏胶层，使用贴剂时将其剥离后使用，因此，可以使用聚酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物树脂、聚氨酯、金属箔的薄膜或将这些材料组合而成的层合结构的膜、或对与压敏胶层粘结的表面进行了硅处理的膜、或者在膜表面蒸镀了铝等金属的膜。为了更容易地剥离，还可以在剥离衬垫上设有连续或不连续的直线或曲线刻痕。
本发明的经皮吸收贴剂可如下制造：将含有药物、增塑剂、根据需要还含有药物的溶解剂或经皮吸收促进剂以及压敏胶的液体涂布于剥离衬垫的表面，然后以40～150℃的温度加热干燥，形成压敏胶层，然后在压敏胶层与剥离衬垫贴合面的相反一侧的表面上层合载体，然后切成适当尺寸。此时，使用水非透过性载体时，也可以在载体上涂布含有药物、增塑剂等的压敏胶液，加热干燥后，层合剥离衬垫层。加热干燥的温度只要是溶剂类挥散温度以上即可。该温度过低，则溶剂类完全不挥散，不优选，而超过150℃，则可能对药物、增塑剂、经皮吸收促进剂有影响，不优选。
实施例
以下根据实施例，对本发明的医疗用经皮吸收贴剂用非水性压敏胶和医疗用经皮吸收贴剂进一步具体说明，但这些并不限定本发明。
实施例1非水性压敏胶1的制备
在具备ジムロ一ト冷凝器、温度计、氮气吹入管和搅拌叶片的2升四颈烧瓶中加入157.5g丙烯酸2-乙基己基酯(以下简称2EHA)、35g甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯(以下简称AAEM)、80.5g双丙酮丙烯酰胺(以下简称DAAM)、76g甲基丙烯酸甲酯(以下简称MMA)，加入525g乙酸乙酯作为溶剂，溶解至均匀。一边吹入100ml/分钟流量的氮气一边升温至75℃。在75℃保持30分钟，然后将0.21g过氧化苯甲酰溶解于5g乙酸乙酯中作为引发剂添加，将外部温度设定为85℃。投入引发剂后，在3、5、7小时后将300g甲苯分3次，每次100g分别加入。聚合时持续吹入100ml/分钟流量的氮气。
从最后的甲苯加入12小时后，投入0.35g过氧化苯甲酰作为追加催化剂，然后将外部温度设定为95℃，热处理12小时，然后冷却，得到非水性压敏胶1。
(非水性压敏胶1的溶液的物性)
溶液粘度(用B型粘度计测定)：30000mpa·s
固形分(以150℃×1小时处理)：28.5％
残留单体：300ppm 2EHA；20ppm AAEM；1000ppm DAAM；150ppmMMA(用HPLC测定)
实施例2非水性压敏胶2的制备
预先将78.8g 2EHA、78.8g丙烯酸正丁酯(以下简称BA)、105g AAEM、87.5g MMA、1.05g二甘醇二甲基丙烯酸酯(以下简称DEGMA)均匀溶解，制备单体液。将该单体液100g装入具备ジムロ一ト冷凝器、温度计、氮气吹入管和搅拌叶片的2升四颈烧瓶中，加入350g乙酸乙酯作为溶剂。一边吹入100ml/分钟流量的氮气一边升温至75℃，在75℃保持30分钟，然后将0.35g过氧化苯甲酰溶解于5g乙酸乙酯中，以此作为引发剂添加，将外部温度设定为85℃。确认溶剂回流后，将残留的单体液用3小时连续加入。从连续加入单体液开始1小时后，用3小时连续加入500g乙酸乙酯。加入乙酸乙酯后持续搅拌12小时，然后加入0.5g过氧化苯甲酰作为追加催化剂，热处理12小时后冷却，得到非水性压敏胶2。聚合时持续吹入100ml/分钟流量的氮气。
(非水性压敏胶2的溶液的物性)
溶液粘度(用B型粘度剂测定)：25000mPa·s
固形分(以150℃×1小时处理)：27.5％
残留单体：1000ppm 2EHA；200ppm BA；100ppm AAEM；250ppmMMA；DEGMA在检测限以下(用HPLC测定)
用实施例2所示的方法制备了表1所示的实施例3～10的非水性压敏胶3～10。
比较例1比较例压敏胶1的制备
以90g 2EHA、90g BA、80.5g DAAM、87.5g MMA、1.0g DEGMA的单体组成，按照与实施例1的压敏胶1同样的方法进行聚合合成，制备比较例压敏胶1。
(比较例压敏胶1的溶液的物性)
溶液粘度(用B型粘度剂测定)：38000mPa·s
固形分(以150℃×1小时处理)：28.5％
残留单体：300ppm 2EHA；200ppm BA；1500ppm DAAM；100ppmMMA；DEGMA在检测限以下(用HPLC测定)
比较例2(比较例压敏胶2的制备)
以130g 2EHA、130g BA、90g MMA的单体组成，按照与实施例2同样的方法进行聚合合成，制备比较例压敏胶2。
(比较例压敏胶2的溶液的物性)
溶液粘度(用B型粘度剂测定)：28000mPa·s
固形分(以150℃×1小时处理)：27.5％
残留单体：500ppm 2EHA；300ppm BA；150ppm MMA(用HPLC测定)
实施例1～10和比较例1和2的非水性压敏胶中单体的组成、溶剂、计算Tg值如表1所示。
表1非水性压敏胶
实施例                                 单体 溶剂   计算Tg值
  AAEM   DAAM   MMA   2EHA   BA   DEGMA   TEGMA
 1   10.0   23.1   21.8   45.1   EtOAc，甲苯   -12.3
 2   29.9   24.9   22.5   22.5   0.2   EtOAc，甲苯   -15.0
 3   0.1   28.9   35.4   35.4   0.2   EtOAc，甲苯   -32.2
 4   1.0   29.0   34.8   35.0   0.2   EtOAc，甲苯   -31.6
 5   5.0   25.0   34.8   35.0   0.2   EtOAc，甲苯   -33.7
 6   10.0   10.0   40.0   39.8   0.2   EtOAc，甲苯   -47.6
 7   10.0   22.9   21.8   45.0   0.3   EtOAc，甲苯   -12.0
 8   20.0   20.0   29.8   30.0   0.2   EtOAc，甲苯   -29.3
 9   30.0   25.0   22.4   22.4   0.2   EtOAc，甲苯   -15.0
 10   40.0   19.9   20.0   19.9   0.2   EtOAc，甲苯   -27.5
 比较例1   0   23.1   25.1   25.8   25.8   0.2   EtOAc，甲苯   -9.2
 比较例2   0   25.8   37.1   37.1   EtOAc，甲苯   -36
AAEM：甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯；DAAM：双丙酮丙烯酰胺；MMA：甲基丙烯酸甲酯；2EHA：丙烯酸2-乙基己基酯；BA：丙烯酸正丁酯；DEGMA：二甘醇二甲基丙烯酸酯；TEGMA：四甘醇二甲基丙烯酸酯；EtOAc：乙酸乙酯
单体栏的数值表示以干燥共聚物的总重量为100时，各单体的重量％。
试验例1
使用表1所示的本发明的非水性压敏胶1～10和比较例压敏胶1、2、以及市售的丙烯酸系溶剂型(非水性)压敏胶丙烯酸系溶剂型压敏胶S-3403(商品名アロンタツクS-3403东亚合成)，在载体上涂布、干燥，分别制造贴剂2-1至2-21、比较例贴剂3～5，进行压敏胶与油状物质的相溶性、压敏胶的粘附力、凝集力的评价。
1)贴剂的制造方法
贴剂2-1的制造
称量38.69g压敏胶1装入螺口瓶中，在瓶中搅拌1小时以上。用涂布试验机(LTE-S、Wener Mathis AG公司)，在载体(聚酯膜)上涂布该液并干燥，使干燥后的被膜重量为70mg/10cm2，被覆衬垫，使衬垫(实施了硅处理的聚酯膜)的硅面与压敏胶相接触，得到贴剂2-1。
贴剂2-2的制造
称量38.69g压敏胶1装入螺口瓶中，接着称量1.2g肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，在瓶中搅拌1小时以上。用涂布试验机(LTE-S、WenerMathis AG公司)，在载体(聚酯膜)上涂布该液并干燥，使干燥后的被膜重量为70mg/10cm2，被覆衬垫，使衬垫(实施了硅处理的聚酯膜)的硅面与压敏胶相接触，得到贴剂2-2。
使用压敏胶和对应的增塑剂，按照与贴剂2-2的制造方法同样的方法制造贴剂2-3至2-21和比较例贴剂3～5。
2)压敏胶与油状物质的相溶性的评价
剥离制剂的衬垫，用光学显微镜观察衬垫表面是否附着有液态的物质。
评价基准
○：衬垫表面无液态物质
×：衬垫表面有液态物质
3)贴剂粘附力的评价
剥离制剂的衬垫后，用手指触及压敏胶面，根据下述评价基准进行评价。
○：(优)与使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物的モ-ラステ-プ(商品名：久光制药)、ヤクバン(商品名：三笠制药)同等程度的粘附力
△：(良)与使用天然胶乳的セラスタ-(商品名：山之内制药)、フアルジ-(商品名：泽井制药)同等程度的粘附力
×：(不良)低于市售品的粘附力
-：凝集力非常低(半固态)，无法评价
4)贴剂的凝集力(硬度)的评价
剥离制剂的衬垫后，用手指触及压敏胶面，根据下述评价基准进行评价。
评价基准
○：(优)与使用天然胶乳的セラスタ-(商品名：山之内制药)、フアルジ-(商品名：泽井制药)同等程度的凝集力
△：具有(良)与使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物的モ-ラステ-プ(商品名：久光制药)、ヤクバン(商品名：三笠制药)同等程度的凝集力
×：(不良)低于市售品的凝集力
使用贴剂2-1至2-21、和比较例贴剂3～5，评价上述压敏胶与油状物质的相溶性、粘附力、凝集力，结果如表2所示。结果是比较例贴剂3和4与使用市售的丙烯酸系压敏胶的比较例贴剂5的粘附力和凝集力都不足，与此相对，使用本发明的非水性压敏胶制造的贴剂2-1至2-21则显示了足够的粘附力和凝集力。
表2非水性压敏胶贴剂的相溶性、粘附力、凝集力
贴剂No                                         单体 溶剂 增塑剂 相溶性 粘附力 凝集力
  AAEM   DAAM   MMA   2EHA   BA   DEGMA   TEGMA
  2-1   10.0   23.1   21.8   45.1   EtOAc，甲苯   -   ○   ○   ○
  2-2   10.0   23.1   21.8   45.1   EtOAc，甲苯   IPM 10   ○   ○   ○
  2-3   10.0   23.1   21.8   45.1   EtOAc，甲苯   IPM 20   ○   ○   ○
  2-4   10.0   23.1   21.8   45.1   EtOAc，甲苯   IPM 30   ○   ○   ○
  2-5   10.0   23.1   21.8   45.1   EtOAc，甲苯   IPM 40   ○   ○   ○
  2-6   10.0   23.1   21.8   45.1   EtOAc，甲苯   IPM 20   ○   ○   ○
  2-7   10.0   23.1   21.8   45.1   EtOAc，甲苯   HD 20   ○   ○   ○
  2-8   10.0   23.1   21.8   45.1   EtOAc，甲苯   DES 20   ○   ○   ○
  2-9   10.0   23.1   21.8   45.1   EtOAc，甲苯   DPA 20   ○   ○   ○
  2-10   10.0   23.1   21.8   45.1   EtOAc，甲苯   MFTG 20   ○   ○   ○
  2-11   10.0   23.1   21.8   45.1   EtOAc，甲苯   PETA 20   ○   ○   ○
  2-12   10.0   23.1   21.8   45.1   EtOAc，甲苯   蓖麻油20   ○   ○   ○
  2-13   29.9   24.9   22.5   22.5   0.2   EtOAc，甲苯   IPM 20   ○   ○   ○
  2-14   0.1   28.9   35.4   35.4   0.2   EtOAc，甲苯   IPM 20   ○   ○   △
  2-15   1.0   29.0   34.8   35.0   0.2   EtOAc，甲苯   IPM 20   ○   ○   ○
  2-16   5.0   25.0   34.8   35.0   0.2   EtOAc，甲苯   IPM 20   ○   ○   ○
  2-17   10.0   10.0   40.0   39.8   0.2   EtOAc，甲苯   IPM 20   ○   ○   ○
  2-18   10.0   22.9   21.8   45.0   0.3   EtOAc，甲苯   IPM 20   ○   ○   ○
  2-19   20.0   20.0   29.8   30.0   0.2   EtOAc，甲苯   IPM 20   ○   ○   ○
  2-20   30.0   25.0   22.4   22.4   0.2   EtOAc，甲苯   IPM 20   ○   ○   ○
  2-21   40.0   19.9   20.0   19.9   0.2   EtOAc，甲苯   IPM 20   ○   ○   ○
  比较例3   0   23.1   25.1   25.8   25.8   0.2   EtOAc，甲苯   IPM 20   ○   -   ×
  比较例4   0   25.8   37.1   37.1   EtOAc，甲苯   IPM 20   ○   -   ×
  比较例5   丙烯酸系溶剂型压敏胶S-3403(商品名アロンタックS-3403东亚合成)   IPM 20   ○   -   ×
AAEM：甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯；DAAM：双丙酮丙烯酰胺；MMA：甲基丙烯酸甲酯；2EHA：丙烯酸2-乙基己基酯；BA：丙烯酸正丁酯；
DEGMA：二甘醇二甲基丙烯酸酯；TEGMA：四甘醇二甲基丙烯酸酯；
EtOAc：乙酸乙酯；IPM：肉豆蔻酸异丙酯；IPP：棕榈酸异丙酯；HD：己基癸醇；DES：癸二酸二乙酯；DPA：己二酸二异丙酯；MFIG：中链脂肪酸三甘油酯；PETA：己二酸聚酯；单体栏的数值表示以干燥共聚物的总重量为100时，各单体的重量％。增塑剂栏的数值表示以压敏胶层的总重量为100时，各增塑剂的重量％。
实施例11经皮吸收贴剂11的制备
称量36.2g压敏胶7装入螺口瓶中，接着称量1.5g酮洛芬并加入瓶中，在瓶中搅拌1小时以上。用涂布试验机(LTE-S、WenerMathis Ag公司)，在载体(聚酯膜)上涂布该液并干燥，使干燥后的被膜重量为140mg/10cm2，被覆衬垫，使衬垫(实施了硅处理的聚酯膜)的硅面与压敏胶相接触，得到经皮吸收贴剂11。所得制剂中的酮洛芬为10w/w％。
实施例12经皮吸收贴剂12的制备
称量35.69g压敏胶7装入螺口瓶中，接着分别称量3.0g IPM和1.5g酮洛芬，在瓶中搅拌1小时以上。用涂布试验机(LTE-S、Wener Mathis AG公司)，在载体(聚酯膜)上涂布该液并干燥，使干燥后的被膜重量为140mg/10cm2，被覆衬垫，使衬垫(实施了硅处理的聚酯膜)的硅面与压敏胶相接触，得到经皮吸收贴剂12。所得制剂中的酮洛芬为10w/w％。
实施例13～16经皮吸收贴剂13～16的制备
用与实施例11或实施例12同样的方法，使用压敏胶7和药物、以及根据需要使用增塑剂IPM，制备经皮吸收贴剂13～16。
比较例6～9比较例经皮吸收贴剂6～9的制备
使用所需药物、增塑剂，比较例8、9使用市售的溶剂型丙烯酸系压敏胶，比较例6和7追加异氰酸酯交联剂，按照与实施例12同样的方法实施，制备比较例经皮吸收贴剂6～9。
使用实施例11～16所得到经皮吸收贴剂11～16以及比较例经皮吸收贴剂6～9，进行试验例1所示的相溶性评价、贴剂的粘附力和凝集力的评价。结果是本发明的经皮吸收贴剂显示良好的粘附力和凝集力，与此相反，比较例经皮吸收贴剂粘附力和凝集力差。结果如表3所示。
表3医疗用经皮吸收贴剂的相溶性、粘附力、凝集力
 实施例 压敏胶   交联剂(量)   增塑剂(量)   药物(量)   相溶性   粘附力   凝集力
 11 压敏胶7   -   -   酮洛芬10   ○   ○   ○
 12 压敏胶7   -   IPM 20   酮洛芬10   ○   ○   ○
 13 压敏胶7   -   -   吲哚美辛10   ○   ○   ○
 14 压敏胶7   -   IPM 20   吲哚美辛10   ○   ○   ○
 15 压敏胶7   -   -   妥洛特罗10   ○   ○   ○
 16 压敏胶7   -   IPM 20   妥洛特罗10   ○   ○   ○
 比较例6 ニツセツPE300 CK1010.1   IPM 20   酮洛芬10   ○   -   ×
 比较例7 ニツセツPE300 CK1010.1   IPM 20   吲哚美辛10   ○   -   ×
 比较例8 ニツセツPE300   妥洛特罗10   ○   -   ×
 比较例9 ニツセツPE300   IPM 20   妥洛特罗10   ○   -   ×
CK101：异氰酸酯交联剂CK101(日本カ-バイド公司)；
ニツセツPE300：溶剂型丙烯酸系压敏胶ニッセツPE300(日本カ-バイド公司)；
IPM：肉豆蔻酸异丙酯
交联剂、增塑剂、药物的数值表示以压敏胶层的干燥总重量为100时的重量％。
试验例2释放试验
将制剂用于ユカタン小型猪(YMP)摘出皮肤，在32℃-60％RH条件下静置。24小时后剥离制剂，用HPLC测定制剂中的药物残留量。由药物残留量计算制剂的药物释放率(％)。
(使用前药物含量-药物残留量)/使用前药物含量×100＝药物释放率(％)
试验例3无毛小鼠摘出皮肤透过试验
向垂直扩散池中的摘出皮肤真皮一侧(接受侧)加入0.05mol/LMc Ilvaine Buffer(pH 7.4)，对角质层一侧(供与侧)使用制剂。在不同时间进行接受液的取样，然后加入等量的0.05mol/L McIlvaine Buffer。用HPLC测定样品溶液中药物浓度，计算透皮速率(flux)、时滞(lag time)以及24小时的累积透过量。
表4医疗用经皮吸收贴剂的药物释放性、皮肤透过性
  压敏胶   增塑剂(量)   药物(浓度)   释放率(％)   时滞(hr)   透皮速率(μg/cm2/hr)   累积透过量(μg/cm2/24hr)
  实施例15   压敏胶7   -   妥洛特罗10   95.7±0.8   2.31±0.98   1.757±0.398   17.71±4.27
  实施例16   压敏胶7   IPM 20   妥洛特罗10   96.1±0.3   0.17±0.17   3.620±0.057   29.40±1.23
  比较例8   ニツセツPE-300   -   妥洛特罗10   88.9±0.2   5.14±1.93   0.335±0.133   3.30±1.12
  比较例9   ニツセッPE-300   IPM 20   妥洛特罗10   83.0±0.4   1.10±0.28   2.238±0.008   20.98±2.24
IPM：肉豆蔻酸异丙酯；ニツセツPE300：溶剂型丙烯酸系压敏胶ニッセツPE300(日本カ-バイド公司)增塑剂和药物的数值表示以压敏胶层的干燥总重量为100时的重量％。
使用实施例的经皮吸收贴剂15、16、以及比较例的经皮吸收贴剂8、9，实施试验例2和试验例3的释放试验和皮肤透过试验。结果如表4所示。本发明的实施例的经皮吸收贴剂与比较例的经皮吸收贴剂相比，药物释放性和皮肤透过性显著优异。
试验例4累积皮肤刺激试验(兔)
在试验前一天，用电推子将兔子背部的毛剪去，用于试验。
在兔子或豚鼠的背部应用制剂，覆盖防渗油纸，用无纺布胶粘性绷带(メッシユポア、ニチバン)在其上粘贴固定，用纱布将应用部分完全覆盖，用胶粘性布伸缩绷带(エラストポア、ニチバン)覆盖。6小时后，除去受试制剂，将应用部位用微温的水润湿的脱脂棉轻轻擦拭，放置30分钟，然后观察应用部位。观察结束后，在同一部位应用受试制剂，将同样的操作重复7天。最后在除去制剂48、72小时后，同样对应用部位进行观察，按照下述Draize等人的评价基准评分。
Draize等人的评价基准
A：形成红斑和痂皮
无红斑0；极轻度的红斑1；明显的红斑2；中等程度至强度的红斑3；强度的红斑至形成轻度痂皮4
B：形成浮肿
无浮肿0；极轻度的浮肿1；轻度的浮肿2；中等程度的浮肿(隆起约1mM)3；强度的浮肿4
使用日本药典橡皮膏和表2所示的本发明的贴剂2～18，实施试验例4所示的7天累积皮肤刺激试验，求出兔皮肤累积刺激评分。结果是使用本发明的压敏胶的贴剂2～18的评分为4.0，而日本药典橡皮膏的评分为14.6，显示本发明的压敏胶对兔皮肤的皮肤刺激少，安全性高。
表5兔7天累积皮肤刺激性试验
 累积刺激量(7天)
 日本药典橡皮膏   14.6
 本发明贴剂2～18   4.0
平均分数通过下式计算。7天累积刺激量表示第1天～第9天的平均分数的累计。
平均分数＝[(发红分数的总分)+(浮肿分数的总分)]/5
产业实用性
本发明的非水性压敏胶在加热干燥工序中，乙酰乙酰基自交联，形成网眼结构，该网眼结构中可以含有较多增塑剂等油状物质。本发明的压敏胶不使用多胺衍生物、异氰酸酯化合物和多价金属螯合物等作为交联剂，因此无毒性，而且没有皮肤刺激性，适合医疗用。本发明的医疗用经皮吸收贴剂的粘附力、凝集力、安全性、药物释放性、经皮吸收性优异。

Claims (22)

1.医疗用经皮吸收贴剂用非水性压敏胶，其特征在于：在非水性溶剂中含有将分子内具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系单体与不具有乙酰乙酰基的其它(甲基)丙烯酸系单体或可共聚的乙烯基单体的1种或2种以上的单体共聚得到的共聚物。
2.权利要求1所述的医疗用经皮吸收贴剂用非水性压敏胶，其特征在于：共聚物是将丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯或甲基丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯与不具有乙酰乙酰基的其它(甲基)丙烯酸系单体或可共聚的乙烯基单体的1种或2种以上的单体共聚得到的。
3.权利要求1或2所述的医疗用经皮吸收贴剂用非水性压敏胶，其特征在于：共聚物是将丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯或甲基丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯与选自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺的1种或2种以上的(甲基)丙烯酸系单体共聚得到的。
4.权利要求1～3中任一项所述的医疗用经皮吸收贴剂用非水性压敏胶，其特征在于：共聚物是将甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯与选自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺的1种或2种以上的(甲基)丙烯酸系单体共聚得到的。
5.权利要求1～4中任一项所述的医疗用经皮吸收贴剂用非水性压敏胶，其特征在于：含有如下共聚物，所述共聚物是将相对于共聚物总重量1重量％～40重量％的甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯与选自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺的1种或2种以上的(甲基)丙烯酸系单体共聚得到的。
6.权利要求1～5中任一项所述的医疗用经皮吸收贴剂用非水性压敏胶，其特征在于：共聚物是使甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯和四甘醇二甲基丙烯酸酯共聚得到的。
7.权利要求1～6中任一项所述的医疗用经皮吸收贴剂用非水性压敏胶，其特征在于：共聚物的计算玻璃化转变温度(Tg)为-60℃～-5℃。
8.医疗用经皮吸收贴剂，其是(a)载体、(b)含有药物和非水性压敏胶的压敏胶层以及(c)剥离膜依次层合而成的医疗用经皮吸收贴剂，其特征在于：该压敏胶层是将非水性压敏胶与药物一起涂布于载体或剥离膜上，加热干燥形成的，其中所述非水性压敏胶在非水性溶剂中含有将分子内具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系单体与不具有乙酰乙酰基的其它(甲基)丙烯酸系单体或可共聚的乙烯基单体的1种或2种以上的单体共聚得到的共聚物。
9.权利要求8所述的医疗用经皮吸收贴剂，其特征在于：共聚物是将丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯或甲基丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯与不具有乙酰乙酰基的其它(甲基)丙烯酸系单体或可共聚的乙烯基单体的1种或2种以上的单体共聚得到的。
10.权利要求8或9所述的医疗用经皮吸收贴剂，其特征在于：共聚物是将丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯或甲基丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯与选自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺的1种或2种以上的(甲基)丙烯酸系单体共聚得到的。
11.权利要求8～10中任一项所述的医疗用经皮吸收贴剂，其特征在于：共聚物是将甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯与选自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺的1种或2种以上的(甲基)丙烯酸系单体共聚得到的。
12.权利要求8～11中任一项所述的医疗用经皮吸收贴剂，其特征在于：共聚物是将相对于共聚物总重量1重量％-40重量％的甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯与选自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺的1种或2种以上的(甲基)丙烯酸系单体共聚得到的。
13.权利要求8～12中任一项所述的医疗用经皮吸收贴剂，其特征在于：共聚物的计算玻璃化转变温度(Tg)为-60℃～-5℃。
14.权利要求8～13中任一项所述的医疗用经皮吸收贴剂，其特征在于：压敏胶层还含有增塑剂。
15.权利要求14所述的医疗用经皮吸收贴剂，其特征在于：增塑剂为选自脂肪酸酯、高级醇和蓖麻油的1种或2种以上的油状物。
16.权利要求14或15所述的医疗用经皮吸收贴剂，其特征在于：增塑剂的含量为该压敏胶层总重量的50重量％以下。
17.权利要求15或16中任一项所述的医疗用经皮吸收贴剂，其特征在于：增塑剂为选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、中链脂肪酸三甘油酯、癸二酸二乙酯、和己二酸二异丙酯的1种或2种以上的脂肪酸酯。
18.权利要求17所述的医疗用经皮吸收贴剂，其特征在于：增塑剂为肉豆蔻酸异丙酯。
19.权利要求14～18中任一项所述的医疗用经皮吸收贴剂，其特征在于：非水性压敏胶为在非水性溶剂中含有使甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯、双丙酮丙烯酰胺、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯和四甘醇二甲基丙烯酸酯共聚得到的共聚物的非水性压敏胶，增塑剂为肉豆蔻酸异丙酯。
20.权利要求8～19中任一项所述的医疗用经皮吸收贴剂，其特征在于：药物为选自甾类激素、非甾类镇痛抗炎药、安定药、抗高血压药、缺血性心脏病治疗药、抗组胺药、抗哮喘药、抗帕金森药、脑循环改善药、止吐剂、抗抑郁药、抗痴呆药、斯耶格伦综合征治疗药、抗心律不齐药、抗凝药、抗痛风药、抗真菌药、麻醉性镇痛药、β阻断剂、β1激动剂、β2激动剂、抗肿瘤剂、利尿药、抗血栓药、组胺H1受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂、抗变态反应药、5-羟色胺受体拮抗剂、抗高胆固醇药和戒烟辅助剂的经皮吸收性药物。
21.医疗用经皮吸收贴剂的制备方法，其是将(a)载体、(b)含有药物和非水性压敏胶的压敏胶层以及(c)剥离膜依次层合得到的，其特征在于：将非水性压敏胶与药物以及根据需要还有增塑剂一起涂布于载体或剥离膜上，加热干燥，形成压敏胶层，层合剥离膜或载体，切裁成所需大小，其中所述非水性压敏胶是在非水性溶剂中含有将分子内具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系单体与不具有乙酰乙酰基的其它(甲基)丙烯酸系单体或可共聚的乙烯基单体的1种或2种以上的单体共聚得到的共聚物的非水性压敏胶。
22.权利要21所述的医疗用经皮吸收贴剂的制备方法，其特征在于：在40℃～150℃加热干燥，形成压敏胶层。
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