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CN1809363A - 含有药物活性剂、至少一种挥发性硅氧烷和不挥发油相的喷雾形式的组合物 - Google Patents

含有药物活性剂、至少一种挥发性硅氧烷和不挥发油相的喷雾形式的组合物 Download PDF

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CN1809363A
CN1809363A CNA2004800174084A CN200480017408A CN1809363A CN 1809363 A CN1809363 A CN 1809363A CN A2004800174084 A CNA2004800174084 A CN A2004800174084A CN 200480017408 A CN200480017408 A CN 200480017408A CN 1809363 A CN1809363 A CN 1809363A
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F·彼得雷
L·弗勒东
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Galderma Research and Development SNC
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Abstract

本发明涉及一种喷雾形式的组合物，该组合物在生理上可接受介质中含有药物活性剂、至少一种挥发性硅氧烷和不挥发油相，还涉及其制备方法，及其在化妆品和皮肤病学中的应用。

Description

含有药物活性剂、至少一种挥发性硅氧烷和 不挥发油相的喷雾形式的组合物
本发明涉及一种在生理上可接受介质中含有药物活性剂、至少一种挥发性硅氧烷和不挥发油相的组合物，其制备方法，及其在化妆品和皮肤病学中的应用，该组合物使活性剂透过皮肤层得到充分渗入成为可能。
在皮肤病学领域和药物组合物制剂领域中，为了提高药物组合物的药效，本领域技术人员在寻找可以释放活性剂并且促进活性剂透过皮肤层渗入的组合物。该产品还应该展示出良好的化妆品性能(cosmeticity)，优选是无刺激性的。
目前有许多局部用的组合物，其含有活性剂并利用存在尤其是高含量的存在促渗透的二醇促进活性剂渗入皮肤成为可能。这些组合物与高含量的脂相以乳状液形式制成制剂，通常称作“脂膏(lipocreams)”；以无水组合物形式配制的称作“软膏”；与高含量的挥发性溶剂如乙醇或异丙醇以液体组合物形式配制的、用于头皮的也称作“洗发液”；或者以粘稠的O/W乳状液形式配制的也称作“O/W膏”。
例如由GLAXOSMITHKLINE公司购得的，商标为TEMOVATE的含有类皮质激素和高比例丙二醇(47.5％)的O/W膏是已知的。使含上述百分比二醇的制剂稳定必需在乳液中使用乳化剂和硬脂酸甘油酯或PEG 100硬脂酸酯型的稳定剂，或者使用白蜡或十六醇十八醇混合物型的稳定剂或稠度因子，这样就形成粘稠的膏，即粘度大于10pa.s(10000厘泊，在25℃±3℃的温度下用Brookfield模型LVDV II+4号机动装置，以30rpm的速度运转30秒测量)的膏。因此这种粘度造成产品难以应用。因此这种组合物显示出：首先由于其粘度造成的化妆品接受性差，其次由于存在高比例的二醇导致有不耐受性的危险。因此本领域技术人员希望通过本发明改善这些参数。
为了使有关的含有高比例的促渗透二醇的局部组合物易于应用，申请人已经制备了并通过申请EP 832647保护了一种洗液，其为一种稳定的O/W乳状液类型的制剂，其粘度介于流动性太强从而使用很受限制的洗发液和过粘从而使其具有油腻和粘稠性的O/W膏之间，而同时保持二醇促渗透的性质。这些制剂有效地显示出活性剂可充分的渗入，但仍然包含了高比例的二醇，这可能导致粘性作用或导致患者对产品接受性降低的耐受问题。
此外，本领域技术人员已知含硅氧烷化合物的制剂，硅氧烷化合物使得组合物使用起来感觉舒适。因此，在美国专利US 6,538,039中，一种新的用于透过皮肤给药的活性剂制剂已经研制出来，它含有硅氧烷化合物以便在皮肤表面沉积一层薄膜。在该申请中，也是通过必须存在吸收促进剂，即与其它化合物一同提及的二醇使透过皮肤的路径变得更为方便。
在专利申请EP 0966972中描述了组合物可以制成喷雾形式的制剂，该组合物包含活性化合物、硅橡胶纯胶料和药学上可接受的赋形剂。EP 0966972中描述的发明希望解决的问题是在皮肤表面沉积形成坚固的薄膜，这个问题通过存在硅橡胶纯胶料解决了。
本发明在此希望解决的问题是设计一种用于提高药物活性剂的渗入的组合物，该组合物可快速渗入，以便提高其治疗功效，而同时避免存在高含量的二醇。根据本发明的组合物还应该使用方便并且显示出适用于可能产生病理学感染的身体所有部位的化妆品性。
EP 0966972和US 6,538,039两个申请是本发明最接近的现有技术，其给出了描述的制剂的组成。然而，通过阅读这些现有技术，本领域技术人员不能根据上述发明选择出能将待吸收的活性剂很好地渗入皮肤层的组合物。
事实上，申请人已经意外地发现一种组合物，该组合物在药学上可接受的含醇的赋形剂中含有：
a)治疗有效量的药物活性剂，
b)至少一种挥发性硅氧烷，
c)不挥发的油相，
该组合物能提高活性剂的渗入。
如本发明实施例8和9中所述，本发明的组合物使有效成分充分的渗入，同时在患者之中还显示出很好的接受性和耐受度。因此发现本发明的组合物特别适用于治疗皮肤病症，更特别非常适用于治疗牛皮癣。
因此本发明涉及一种可喷洒的组合物，该组合物在药学上可接受的含醇的赋形剂中含有：
a)至少一种治疗有效量的药物活性剂，
b)至少一种挥发性硅氧烷，
c)不挥发的油相。
本发明可以使用的药物活性剂中，可以提及的例如：调节皮肤分化和/或增殖和/或着色的药，如视黄酸及其异构体，视黄醇及其酯，视黄醛，类视黄醇，尤其是专利申请FR 2 570 377、EP 199 636、EP 325540和EP 402 072中描述的那些药，维生素D及其衍生物，例如雌甾二醇的雌激素，曲酸或氢醌；抗菌药，例如氯林肯霉素磷酸盐，红霉素或四环素类的抗生素；杀寄生虫剂，尤其是甲硝哒唑，克罗他米通或拟除虫菊酯；抗真菌药，尤其是属于咪唑类的化合物，例如益康唑、酮康唑或咪康唑，或其盐及其衍生物；多烯化合物，例如两性霉素B；烯丙胺类化合物，例如特比萘酚；吡啶酮类化合物，例如环匹罗司；吗啉类化合物及衍生物，例如阿莫罗芬；甾族消炎药，例如氢化可的松，蒽林(二氧蒽酚)，anthranoids，倍他米松戊酸盐或17-丙酸氯倍他索，或非甾族消炎药，例如布洛芬及其盐或衍生物，双氯芬酸及其盐和衍生物，乙酰水杨酸，扑热息痛或甘草亭酸；麻醉剂，例如盐酸利多卡因及其衍生物；止痒药，例如西那利定，异丁嗪或盐酸二苯环庚啶；抗病毒药，例如无环鸟苷；角质层分离药，例如α-和β-羟基羧酸或β-酮羧酸、其盐、酰胺或酯，特别是醇酸，例如羟基乙酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸和一般的果实酸，和5-正辛酰基-水杨酸；自由基清除剂，例如α-生育酚或其酯，过氧化物歧化酶，一定的金属螯合药剂或抗坏血酸及其酯；消脂溢性皮炎剂，例如黄体酮；去头屑剂，例如羟甲辛基吡啶酮乙醇胺或氧巯基吡啶锌；抗痤疮剂，例如视黄酸，过氧化苯甲酰或阿达帕林；代谢拮抗剂；抗脱发的药剂，例如敏乐定；消毒剂；激素或缩氨酸。
本发明可以使用的这些活性剂可以单独使用或联合使用。
有益地，本发明这些组合物含有相对于组合物总重量0.0001-20％(重量)的活性剂，优选含有0.025-15％(重量)的活性剂，更优选含0.01-5％(重量)的活性剂。
当然，本发明组合物中活性剂的量取决于考虑使用的活性剂。
本发明的组合物优选包含类皮质激素型甾族的消炎药，特别是浓度小于2％的17-丙酸氯倍他索，优选含0.01-2％(重量)，更优选含0.025-0.1％(重量)的活性剂。本发明优选的药物活性剂是以0.05％(重量)浓度使用的17-丙酸氯倍他索。
本发明中，术语“挥发性硅氧烷”是指聚有机硅氧烷化合物，其可以是环状的或线性的，在环境条件下具有可测量的压力。
本发明的环状挥发性硅氧烷是聚二甲基环硅氧烷，即下式的化合物：
其中，n平均是3-6，优选n＝4或n＝5，一般通称环甲基硅酮。
本发明的线性挥发性硅氧烷是低分子量的线性聚硅氧烷，例如六甲基二硅氧烷或低分子量聚二甲基硅氧烷。线性挥发性硅氧烷的粘度在25℃一般小于约5厘沲，而环状的挥发性硅氧烷的粘度在25℃小于约10厘沲。
本发明优选的挥发性硅氧烷是线性的硅氧烷，更优选六甲基二硅氧烷。例如，可以提及的是DOW CORNING公司出售的产品，DC Fluid0.65cSt。
有益地，本发明这些组合物含有相对于组合物总重量25-95％(重量)的挥发性硅氧烷，优选含有40-80％(重量)的挥发性硅氧烷，更优选含挥发性硅氧烷55-65％(重量)。
本发明中术语“不挥发的油相”用来指各种适用于药物组合物或化妆品组合物的非挥发性油。非挥发性油类在25℃粘度一般大于约10厘泊，在25℃粘度可以达到1000000厘泊以下。不挥发的油相由大量合成的或天然的硅氧烷或有机油类组成，下面不完全地列出了不挥发的油相。
(a)酯
本发明可以使用的非挥发性油的实例包括式RCO-OR′的酯，其中R和R′可以相同或不同，代表含有1到25个碳原子的直链的或支链的烷基、链烯基、烷氧基羰基烷基或烷氧基羰基氧基烷基，优选含有4到20个碳原子。上述酯的实例包括异壬酸异十三碳烷醇酯、二庚酸PEG-4酯、新戊酸异十八碳烷醇酯、新戊酸十三醇酯、辛酸鲸蜡酯、十六酸鲸蜡酯、蓖麻醇酸鲸蜡酯、硬脂酸鲸蜡酯、豆蔻酸鲸蜡酯、椰子树二辛酸酯/癸酸酯、异硬脂酸癸酯、油酸异癸酯、新戊酸异癸酯、新戊酸异己酯、棕榈酸辛酯、苹果酸二辛酯、辛酸十三碳烷醇酯、肉豆蔻酸肉豆寇酯和八-十二碳烷醇(octododecanol)。
(b)脂肪酸甘油酯
油还包括天然脂肪酸的脂肪酸酯或来源于动物或植物的甘油三酯。这种实例包括：蓖麻油、羊毛脂油、柠檬酸三异鲸蜡酯、含有10到18个碳原子的甘油三酯、羊脂酸/羊蜡酸甘油三酯、椰子油、玉米油、棉籽油、亚麻油、貂油、橄榄油、棕榈油、马府油、菜籽油、豆油、葵花油、胡桃油和等同物。
(c)脂肪酸甘油酯
合适的油类还有合成的或半合成的甘油酯，如脂肪酸甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，它们是改性的天然油类或脂肪，例如硬脂酸甘油酯、二油酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三辛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、PEG蓖麻油、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯和等同物。
(d)不挥发烃类
不挥发烃类例如：石蜡、异石蜡烃、矿物油和等同物也十分适于作为本发明组合物的不挥发的油相。
(e)格尔伯特酯
格尔伯特酯是由下面通式的格尔伯特醇
与通式为R3-COOH或HOOC-R3-COOH的羧酸进行反应产生的酯，
其中R1和R2可以相同或不同，代表含有4到20个碳原子的烷基，R3代表取代或未取代的脂基，如含有1到50个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基链或烯基链，可以被卤素、羟基、羧基或烷基羰基羟基取代的苯基。
(f)硅氧烷油类
本发明可以使用的配制不挥发相的硅氧烷油类是在环境条件下具有可测量的压力并且粘度严格大于10厘沲的聚合有机硅氧烷化合物。本发明可以使用的不挥发的硅氧烷是下式的化合物：
其中n严格大于6。
本发明优选的不挥发的油相是石蜡油。
有益地，本发明这些组合物含有相对于组合物总重量1-50％(重量)的不挥发的油相，优选含有5-30％(重量)的不挥发的油相，更优选含不挥发的油相5-15％(重量)。
因此，优选的本发明组合物是一种可喷洒的组合物，该组合物含有：
a)0.0001-20％(重量)的药物活性剂，
b)25-95％(重量)的易挥发硅氧烷，
c)1-50％(重量)的不挥发的油相。
根据本发明组合物的一个优选实施方案，该组合物还含有硅橡胶纯胶料。事实上申请人已经意外地发现，含有在下文中定义的一定浓度的硅橡胶纯胶料的组合物显示出活性剂更快速地透过各种皮肤层渗入。
术语“硅橡胶纯胶料”是用来指本领域技术人员已知的硅橡胶纯胶料，特别是在专利申请EP 0 966 972中描述的硅橡胶纯胶料，本文结合该专利作为参考。根据本发明组合物的优选实施方案，加入硅橡胶纯胶料的浓度是0.001-3％(重量)，优选0.01-1％(重量)。Dow Corning提供了以商品名DC Silmogen Carrier出售的一种商品，其由99％的六甲基二硅氧烷和1％的硅橡胶纯胶料组成，该产品用于本发明的组合物是有益的。
本发明药学上可接受的赋形剂应该选择那些不会或基本上不会由于按规定的加入而改变与本发明内在相关的那些有益性质的赋形剂。本发明优选使用的赋形剂选择的是一种溶解活性剂的试剂。溶解活性剂的赋形剂可以由单一的赋形剂组成，如一种溶剂，或者由赋形剂的混合物组成，如那些用于配制乳液的混合物。不受限制的可以单独使用或者作为混合物使用的赋形剂的实例可以提及的是水、溶剂、稀释剂和可以用于配制乳液、乳剂、凝胶、软膏或泡沫组合物的任何赋形剂。这些赋形剂是通常用于配制药物组合物的化合物。本发明优选的溶解活性剂的赋形剂是水、醇、多元醇、醚、酯、醛、酮、脂肪酸和脂肪醇，以及脂肪酸酯。更优选使用的赋形剂是醇。根据本发明，术语“醇”用来指直链的或支链的脂族醇，如乙醇、丙醇或异丙醇。
因此在本发明的一个优选实施方案中，使用的赋形剂是含醇的。
根据本发明，术语“含醇的赋形剂”用来指至少含有15％醇的赋形剂，优选至少含有25％的乙醇。
如上所述的本发明的组合物具体地含有：
a)0.05％的17-丙酸氯倍他索。
b)60％的六甲基二硅氧烷，
c)10％的石蜡油，
d)29.95％的乙醇。
更具体地讲，如上所述的本发明的组合物可以含有：
a)0.05％的17-丙酸氯倍他索。
b)59.4％的六甲基二硅氧烷，
c)0.6％的硅橡胶纯胶料，
d)10％的石蜡油，
e)29.95％的乙醇。
本发明的药物组合物还可以含有惰性添加剂或这些添加剂的组合，如：
-润湿剂；
-增香剂；
-防腐剂，如对羟基苯甲酸酯；
-稳定剂；
-水分调节剂；
-pH调节剂；
-渗透压调节剂；
-乳化剂；
-UV-A和UV-B遮蔽剂；
-促渗透剂；
-抗氧化剂；
-和合成的聚合物。
当然，本领域技术人员会注意选择合适的一种或多种化合物加入到这些组合物中，这样以至于不会或基本上不会由于按规定的加入而改变与本发明内在相关的那些有益性质。
本发明的组合物更具体地讲是希望用于治疗皮肤和粘膜的，可以以软膏、乳膏剂、乳剂、油膏剂、粉末、经浸润的垫、合成洗涤剂、液剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫体、悬浮液、洗剂、条状物、洗发剂、药棉拭子或洗基(washing bases)的形式提供。为了控制释放，还可以以脂质或聚合物小囊或纳米球体或微球体或聚合物碎片的悬浮液和水凝胶的形式提供。这种局部涂敷的组合物可以以无水的形式、含水的形式或以乳液的形式提供。
显示出提高了渗透性的本发明的组合物优选以可喷洒的组合物的形式给药。为了可以喷洒，本发明的组合物优选的粘度是小于50厘沲，更优选小于10厘沲。
喷雾剂可以通过所属领域技术人员已知的常规配制方法获得。例如，可以通过机械的喷雾装置将其组合物从容器、瓶子或等同物体中抽出从而使组合物被喷洒出来。组合物通过喷嘴送出，喷嘴可以直接对准需要用药的位点。根据本领域技术人员已知的技术，可以选择喷嘴使得组合物以汽化或一股小滴的形式施用。根据选择的药物活性剂，喷雾机械必须能够永远输送相同量的活性剂。控制通过喷洒输送的组合物的量的机件也是本领域技术人员已知的。例如，气体推进剂的量可以计算得出，使得推动准确量的所需产品。
本发明的组合物优选使用用药区域和剂量特征可以被控制并且可再现的按剂量给药的喷药瓶。例如，使用的喷雾装置由一种装有25μl按剂量给药阀门的瓶子构成。
根据本发明的主题还包括本发明组合物用于制备治疗疾病的药物产品的用途，所述疾病是：
-与分化和增生时出现角质化紊乱相关的皮肤疾病，特别是播散性痤疮、粉刺型痤疮、多形体痤疮、红斑痤疮、结节性囊性(nodulocystic)痤疮、聚集性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，如日光性、药物性或职业性的痤疮，
-鱼鳞癣、鳞癣样病症、毛囊角化(Damier)疾病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑样病症，和皮肤或粘膜(口腔)癣，
-有炎性免疫变应性成分，伴有或不伴有细胞增殖紊乱的皮肤病，特别是皮肤的、粘膜的或指甲的牛皮癣、牛皮癣风湿病、皮肤特应性变态，例如湿疹、呼吸性特应性变态或齿龈肥大，
-良性的或恶性的真皮或表皮增生，它们是或不是病毒引起的，特别是普通疣、扁平疣、疣状表皮发育不良、口乳头状瘤或鲜红乳头状瘤，和T淋巴瘤，
-可以由紫外线引起的增生，特别是基底细胞上皮瘤和棘细胞上皮瘤，
-癌症前期的皮肤病变，特别是角化棘皮瘤，
-免疫皮肤病，特别是红斑狼疮，
-大疱性免疫疾病，
-胶原病，特别是硬皮病，
-有免疫成分的皮肤病或全身性疾病，
-由于暴露于紫外射线造成的皮肤病，或光诱发的或年龄性的皮肤老化，或光化性角化病和色素沉着，或任何与年龄性老化或光化性老化有关的疾病，特别是干燥病，
-脂肪分泌功能紊乱，特别是皮脂分泌过多的痤疮或单纯性的皮脂溢或脂溢性皮炎，
-瘢痕形成紊乱或扩张痕，
-色素沉着紊乱，例如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白癜风，
-脂类代谢疾病，例如肥胖、高脂质血症、非胰岛素依赖性糖尿病或X型梅格斯氏综合征，
-炎症性疾病，例如关节炎，
-癌症或癌症前期的病症，
-各种原因的脱发，特别是化疗或放疗引起的脱发，
-免疫系统疾病，例如哮喘、1型糖尿病、多发性硬化或其它的免疫系统的选择性功能紊乱，或
-心血管系统疾病，例如动脉硬化或高血压。
在本发明组合物的用途的优选具体实施方案中，上述组合物含0.05％的17-丙酸氯倍他索，是用于制备治疗牛皮癣的药物。
本发明还涉及一种提高活性剂渗入的方法，其特征在于将在药学上可接受的含醇的赋形剂中含有下列成分的组合物涂敷于皮肤：
a)治疗有效量的药物活性剂，
b)至少一种挥发性硅氧烷，
c)不挥发的油相，
所述组合物通过喷洒涂敷。
优选地，本方法中活性剂是17-丙酸氯倍他索，挥发性硅氧烷是六甲基二硅氧烷，并且不挥发的油相是石蜡油。
在实现本发明方法的一个变化的方案中，该方法的组合物中还含有硅橡胶纯胶料。
事实上，申请人已经意外地发现，通过本发明的组合物提高了活性剂透过皮肤从而渗入。“在渗入皮肤方面提高”的描述是指与出售的已知的制剂相比，渗入皮肤显著增加，系数至少为2。活性剂的渗入按照实施例7中描述的规程进行测定。
下列实施例以不完全的方式展示了本发明组合物的制剂的实例和渗入皮肤的结果，以及与现有制剂相比本发明组合物的接受性和耐受性的结果。
实施例1：组合物
通过混合以下提及的各种化合物直到得到均一透明的溶液来获得制剂。
  组分   功能   喷雾剂A
  17-丙酸氯倍他索   活性剂   0.05％
  六甲基二硅氧烷石蜡油纯乙醇   挥发性硅氧烷不挥发的油相溶剂：赋形剂   60.0％10.0％适量至100％
实施例2：组合物
使用的步骤与实施例1中的步骤相同。
  组分   功能   喷雾剂B
  17-丙酸氯倍他索   活性剂   0.05％
  六甲基二硅氧烷硅橡胶纯胶料石蜡油纯乙醇   挥发性硅氧烷硅橡胶纯胶料不挥发的油相溶剂   59.4％0.6％10.0％适量至100％
实施例3：组合物
使用的步骤与实施例1中的步骤相同。
  组分   功能   喷雾剂C
  17-丙酸氯倍他索   活性剂   0.05％
  六甲基二硅氧烷硅橡胶纯胶料石蜡油油酸丁基羟基甲苯(BHT)纯乙醇   挥发性硅氧烷硅橡胶纯胶料不挥发的油相促渗透剂抗氧化剂溶剂   59.4％0.6％10.0％5.0％0.05％适量至100％
实施例4：组合物
使用的步骤与实施例1中的步骤相同。
  组分   功能   喷雾剂D
  阿莫灵(Amorolfine)·HCl   活性剂   0.05％
  六甲基二硅氧烷硅橡胶纯胶料油酸异癸酯尿素纯乙醇   挥发性硅氧烷硅橡胶纯胶料不挥发的油相促渗透剂溶剂   59.4％0.6％5.0％5.0适量至100％
实施例5：组合物
使用的步骤与实施例1中的步骤相同。
  组分   功能   喷雾剂E
  卡泊三醇   活性剂   0.005％
  六甲基二硅氧烷硅橡胶纯胶料石蜡油纯乙醇   挥发性硅氧烷硅橡胶纯胶料不挥发的油相溶剂   59.4％0.6％10.0％适量至100％
实施例6：组合物
使用的步骤与实施例1中的步骤相同。
  组分   功能   喷雾剂F
  氯林大霉素   活性剂   1.0％
  六甲基二硅氧烷硅橡胶纯胶料十四烷酸异丙酯纯乙醇   挥发性硅氧烷硅橡胶纯胶料不挥发的油相溶剂   59.4％0.6％5.0％适量至100％
实施例7：活性剂17-丙酸氯倍他索在人皮肤上的释放/渗入的活体外研 究，在4个不同的制剂中含有活性剂，其中三个是可喷洒的
第一个目的是测量涂敷16个小时后以各种制剂配制的活性剂在人皮肤上活体外渗入皮肤的量。
第二个目的是评价制剂对活性剂通过进入皮肤的渗入动力学的影响。为此目的，测试了较短的涂敷时间：4小时。
测试的制剂：
-含0.05％(w/w)17-丙酸氯倍他索的Temovate润滑药软膏
-喷雾剂A
-喷雾剂B
-喷雾剂C。
Temovate润滑药软膏由GLAXOSMITHKLINE公司出售。
三种组合物的确切组成在下表A中给出，对应于本发明实施例1、2和3。
                               表A
  组分   功能   喷雾剂A   喷雾剂B   喷雾剂C
  17-丙酸氯倍他索   活性剂   0.05％   0.05％   0.05％
  六甲基二硅氧烷硅橡胶纯胶料石蜡油油酸BHT纯乙醇   挥发性硅氧烷硅橡胶纯胶料遮光剂促渗透剂抗氧化剂溶剂   60.0％/10.0％//适量至100％   59.4％0.6％10.0％//适量至100％   59.4％0.6％10.0％5.0％0.05％适量至100％
实验条件：通过由人皮肤分离的包括2层的扩散细胞评价经皮吸收。涂敷制剂不使用遮光剂。测试两个涂敷时间：4和16小时。制剂的涂敷是每2平方厘米20mg的制剂(即10微克的17-丙酸氯倍他索)。
在研究持续的整个过程中，真皮与在容器中的液体接触，容器中的液体不作为时间的函数更新(静态)。对于每个涂敷时间，用来源于六个不同供体者皮肤的六个样品进行六个不同的实验。
涂敷周期结束时，除去表面上的余物，测量17-丙酸氯倍他索在各皮肤层中和在容器中的液体中分布的量。使用本领域技术人员通常已知的HPLC/MS/NS的方法测量17-丙酸氯倍他索的浓度(液体：10ng.ml-1)。使用装有25μl定量给药阀的喷药瓶涂敷喷雾制剂。
试验结果表明，无论哪一种的测试制剂，活性剂都主要分布在皮肤(表皮，包括角质层和真皮)中。渗入的总量(角质层+表皮+真皮+容器中的液体)是：
  涂敷时间：4小时   涂敷时间：16小时
  Temovate润滑药软膏已经渗入的总量-μg-％涂敷剂量 0.52±13μg5％ 0.67±0.08μg7％
  喷雾剂A已经渗入的总量-μg-％涂敷剂量 0.57±0.23μg7％ 1.35±0.45μg17％
  喷雾剂B已经渗入的总量-μg-％涂敷剂量 0.96±0.29μg11％ 1.31±0.35μg15％
  喷雾剂C已经渗入的总量-μg-％涂敷剂量 1.01±37μg10％ 1.49±0.39μg14％
结论：这些结果显示虽然本发明的组合物制剂A既不含促渗透化合物，也不含遮光剂，但是与已经存在的Temovate润滑药软膏相比，16小时后喷雾A活性剂的渗入增加大于两倍。
制剂B和C，虽然它们含大量的硅橡胶纯胶料，但是能够使活性剂很好的释放，因此也使得活性剂充分的渗入。
在4小时时进行测定可以评价赋形剂对各种喷雾形成的活性剂的渗入速度的影响。结果表明将硅橡胶纯胶料加入到喷雾B和C的组合物中与不含任何硅橡胶纯胶料的喷雾A制剂相比，提高了渗入速度。
而且，可以注意到喷雾C中加入促渗透剂，例如油酸，不会显著改变本发明喷雾制剂中的活性剂的渗入。
为了说明，本发明的喷雾制剂也与含专利申请EP 0 832 647中描述的17-丙酸氯倍他索和包括40-50％促渗透二醇的洗剂进行了比较。这种制剂中的活性剂的渗入结果如下：
  含17-丙酸氯倍他索的洗剂已经渗入的总量*-μg-％涂敷剂量 0.60±0.07μg12％
*在本实验中涂敷产品的表面积是1平方厘米
涂敷16个小时后，洗剂与已经存在的Temovate润滑药软膏制剂相比，活性剂的渗入增加的倍数大于2。因此这个结果显示本发明的组合物，即使不含促渗透化合物，与现有制剂相比，活性剂的渗入也可以得到显著的提高，或者渗入与具有高比例的促渗透化合物的组合物类似。
因此所述的喷雾制剂可以无需使用二醇，不降低皮肤渗透，因此比含有高含量二醇的组合物在无刺激可能性的方面显示出额外的优势。
实施例8：本发明喷雾剂的化妆品接受性的评价
本研究的目的是在使用测试中评价可喷洒的组合物的化妆品质量，在对患者的目标伤痕(15位男性或女性个体，年龄在18-60岁，显现至少3块轻微的到中度的牛皮癣的牛皮癣斑块)用药5天之后进行评价。这里测试的组合物是实施例2的喷雾剂B。
另外，本研究应该可以给出可喷洒的组合物的制剂相对于已知产品(乳膏剂和洗剂)的赋形剂的评价。
对于个体，可喷洒的组合物在以下方面与另外两个产品显著地不同(p＜0.05)：
-容易用药，
-迅速变干，
-迅速渗透，因此
-可能渗入皮肤更快，
-皮肤没有油腻感或粘稠感。
个体发现可喷洒的组合物与另外两个产品相比，在未感染的皮肤上没有太多的溢出(p＜0.05)；此外，它们看起来比洗剂流动性小(p＜0.05)。与洗剂相比，它们看起来更适于治疗难于达到的区域，如背部(p＜0.05)，但不是与乳膏剂相比。
对于产品的认可，74％的个体对可喷洒的组合物给出赞成的意见(好或极好)，这与洗剂明显不同(54％)，但与乳膏剂的差别不明显(67％)。没有患者对喷雾剂给出不赞成的意见，而对于洗剂有7％，对于乳膏剂有14％不赞成的意见。
实施例9：评价局部耐受性、增加水分的可能性和对皮肤障碍函数和pH 的影响
下文用定性和定量的组合物的喷雾剂进行另一个研究，目的是评价两种可喷洒的赋形剂对局部耐受性、增加水分的可能性和对皮肤障碍函数和pH的影响，两种可喷洒的赋形剂涂敷在正常个体的前臂。
  组分   功能   喷雾剂D   喷雾剂E
  六甲基二硅氧烷硅橡胶纯胶料石蜡油纯乙醇   挥发性硅氧烷硅橡胶纯胶料遮光剂溶剂   59.4％0.6％/qs 100％   59.4％0.6％10.0％qs 100％
如同下述进行研究：在12位18-50岁的男性或女性正常个体上进行局部耐受性测试，持续21天(加上内含物(inclusion)的观察)。
确定三个区域：一个在每个前臂肘的皱褶部位的区域和一个右前臂腕部位的未经治疗的区域。
给个体在前臂上两种测试产品，根据预先确定的一个随机化方案，每天进行，一天一次，进行21天，每个区域给药50μl。
在D0、D7、D14和D21进行临床上耐受度的评价(红斑、脱皮、瘙痒和灼烧)。使用0-3的标度尺评价红斑和脱皮(0＝没有，1＝轻微的，2＝中度的，3＝严重的)。使用0-9的标度尺评价瘙痒和烧灼感的感觉(0＝没有，1-2-3＝轻微的，4-5-6＝中度的，7-8-9＝严重的)。
在D0、D14和D21进行角质学(Corneometry)、色度学和pH的测定，以及经上皮丢失的水分(TEWL)的测定。在所有个体15分钟适应环境之后，产品涂敷之前进行了全部的这些测定。
评价标准：
主要标准：
●刺激体征的临床评价：全部的红斑和脱皮分数在0-6的标度尺上。
●刺激症状的临床评价：全部的瘙痒和灼烧分数在0-18的标度尺上。
●耐受度。
次要标准：
●色度学测定，参数a*(以红色-绿色为轴，色度为变量)。
●生物物理学测定：角质学(以任意单位表示的电容)、pH和TEWL(单位是g/m2/h)
统计分析：
对于耐药量试验，如果合适，计算曲线以下的面积，以便定量整个评价期的全面的治疗效果。参数预先用用药之前的初始值进行校正。TEWL变量转化为自然对数以便使分布标准化并且使偏差稳定。
使用包括因素、个体、面积、监测产品的斯氏t(Student’s t)检验法方差分析比较AUC(临界值0.05用于得出显著性的结论)。
结论：
主要标准：
刺激的体征和症状：
刺激得分经常是零。因此没有进行统计分析。只有一个个体给出的得分不是零。然而得分十分接近于0(总分是1)。
4项观察的总分：
  喷雾剂D   喷雾剂E   未处理的区域
  红斑   0   0   0
  脱皮   0   0   0
  瘙痒   0   0   0
  灼烧   1   0   0
耐受度：
通过不利的现象(AE)监测耐受度。12个个体中九个个体(75.0％)表现出AE。因为这些AE与治疗无关，所以产品的耐受度断定为很好。次要标准：
参数a * 的计算：色度学(n＝12；平均值±平均值的标准误差)
  D0   D14   D21
  喷雾剂D   8.38±0.41   8.73±0.43   8.81±0.45
  喷雾剂E   8.48±0.36   8.08±0.38   8.45±0.43
  未处理的区域   7.71±0.54   7.86±0.56   7.96±0.53
测试的两种制剂之间参数a*没有显著差异，参数a*可以更精确地评价红斑，因此可以更精确地评价刺激情况。这应该和从临床角度观察的没有刺激性联系在一起。
TEWL的计算(n＝12；平均值±平均值的标准误差)
  D0   D14   D21
  喷雾剂D   63.64±2.26   59.69±1.58   61.58±1.61
  喷雾剂E   61.33±2.06   62.42±1.87   64.61±2.39
  未处理的区域   60.39±1.99   59.78±2.08   61.72±2.06
测试的两种制剂对经表皮的失水(TEWL)没有明显的影响，这反映了角质层的功能完整性的程度。这证实了两种制剂没有潜在的刺激。
pH的计算(n＝12；平均值±平均值的标准误差)
  D0   D14   D21
  喷雾剂D   5.34±0.18   4.98±0.20   4.96±0.09
  喷雾剂E   5.29±0.17   4.98±0.13   5.04±0.16
  未处理的区域   5.17±0.22   4.98±0.14   4.91±0.11
测试的两种制剂之间pH没有显著差异。因此它们保持了皮肤的酸性的生理pH值，这是皮肤障碍函数的一个因素。
结论：这个研究表明尽管含有30％的高乙醇含量，但喷雾剂的赋形剂的耐受度良好。

Claims (19)

1.一种组合物，该组合物在药学上可接受的含醇的赋形剂中含有：
a)治疗有效量的至少一种药物活性剂，
b)至少一种挥发性硅氧烷，
c)不挥发的油相，其特征在于该组合物是可喷洒的。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于其含有：
a)0.0001-20％(重量)的药物活性剂，
b)25-95％(重量)的挥发性硅氧烷，
c)1-50％(重量)的不挥发的油相。
3.根据权利要求1和2的任意一项的组合物，特征在于所述的药物活性剂是类皮质激素家族的化合物。
4.根据权利要求1-3中的一项权利要求的组合物，特征在于所述的药物活性剂是17-丙酸氯倍他索。
5.根据权利要求1-4中的一项权利要求的组合物，特征在于其含有0.01％-2％(重量)的17-丙酸氯倍他索。
6.根据权利要求1-5中的一项权利要求的组合物，特征在于所述的挥发性硅氧烷选自聚二甲基环硅氧烷和低分子量的线性聚硅氧烷。
7.根据权利要求1-6中的一项权利要求的组合物，特征在于所述的挥发性硅氧烷是六甲基二硅氧烷型的线性聚硅氧烷。
8.根据权利要求1-7中的一项权利要求的组合物，特征在于该组合物含有55-65％(重量)的六甲基二硅氧烷。
9.根据权利要求1-8中的一项权利要求的组合物，特征在于所述的不挥发的油相是石蜡油。
10.根据权利要求1-9中的一项权利要求的组合物，特征在于该组合物含有5-15％的石蜡油。
11.根据在前述任何一项权利要求的组合物，特征在于该组合物还含有硅橡胶纯胶料。
12.根据权利要求1-11中的任一项权利要求的组合物，特征在于该组合物的粘度小于50厘沲。
13.根据权利要求1-12中的任一项权利要求的组合物，特征在于该组合物含有：
a)0.05％的17-丙酸氯倍他索。
b)60％的六甲基二硅氧烷，
c)10％的石蜡油，
d)29.95％的乙醇。
14.根据权利要求1-14中的任一项权利要求的组合物，特征在于该组合物含有：
a)0.05％的17-丙酸氯倍他索。
b)59.4％的六甲基二硅氧烷，
c)0.6％的硅橡胶纯胶料，
d)10％的石蜡油，
e)29.95％的乙醇。
15.根据权利要求1-15中的任一项权利要求的组合物用于制备治疗疾病的药物的用途，所述疾病是：
-与分化和增生时出现角质化紊乱相关的皮肤疾病，特别是播散性痤疮、粉刺型痤疮、多形体痤疮、红斑痤疮、结节性囊性痤疮、聚集性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，如日光性、药物性或职业性的痤疮，
-鱼鳞癣、鳞癣样病症、毛囊角化疾病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑样病症和皮肤或粘膜(口腔)癣，
-含有炎性免疫变应性成分，伴有或不伴有细胞增殖紊乱的皮肤病，特别是皮肤的、粘膜的或指甲的牛皮癣、牛皮癣风湿病、皮肤特应性变态，例如湿疹、呼吸性特应性变态或齿龈肥大，
-良性的或恶性的真皮或表皮增生，它们是或不是病毒引起的，特别是普通疣、扁平疣、疣状表皮发育不良、口乳头状瘤或鲜红乳头状瘤和T淋巴瘤，
-可以由紫外线引起的增生，特别是基底细胞上皮瘤和棘细胞上皮瘤，
-癌症前期的皮肤病变，特别是角化棘皮瘤，
-免疫皮肤病，特别是红斑狼疮，
-大疱性免疫疾病，
-胶原病，特别是硬皮病，
-有免疫成分的皮肤病或全身性疾病，
-由于暴露于紫外射线造成的皮肤病，或光诱发的或年龄性的皮肤老化，或光化性角化病和色素沉着，或任何与年龄性老化或光化性老化有关的疾病，特别是干燥病，
-脂肪分泌功能紊乱，特别是皮脂分泌过多的痤疮或单纯性的皮脂溢或脂溢性皮炎，
-瘢痕形成紊乱或扩张痕，
-色素沉着紊乱，例如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白癜风，
-脂类代谢疾病，例如肥胖、高脂质血症、非胰岛素依赖性糖尿病或X型梅格斯氏综合征，
-炎症性疾病，例如关节炎，
-癌症或癌症前期的病症，
-各种原因的脱发，特别是化疗或放疗引起的脱发，
-免疫系统疾病，例如哮喘、1型糖尿病、多发性硬化或其它的免疫系统的选择性功能紊乱，或
-心血管系统疾病，例如动脉硬化或高血压。
16.根据权利要求15的组合物的用途，用于治疗牛皮癣。
17.提高药物活性剂渗入的方法，其特征在于将在药学上可接受的含乙醇的赋形剂中含有下列成分的组合物涂敷于皮肤：
a)治疗有效量的药物活性剂，
b)至少一种挥发性硅氧烷，
c)不挥发的油相，
所述组合物通过喷洒涂敷。
18.根据权利要求17的方法，特征在于活性剂是17-丙酸氯倍他索，挥发性硅氧烷是六甲基二硅氧烷，并且不挥发的油相是石蜡油。
19.根据权利要求17和18的任何一项权利要求的方法，特征在于该组合物还含有硅橡胶纯胶料。
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