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CN1898233B - 罗苏伐他汀(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3r,5s)-3,5-二羟庚-6-烯酸钙盐及其结晶中间体的制备方法 - Google Patents

罗苏伐他汀(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3r,5s)-3,5-二羟庚-6-烯酸钙盐及其结晶中间体的制备方法 Download PDF

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CN1898233B CN2004800382960A CN200480038296A CN1898233B CN 1898233 B CN1898233 B CN 1898233B CN 2004800382960 A CN2004800382960 A CN 2004800382960A CN 200480038296 A CN200480038296 A CN 200480038296A CN 1898233 B CN1898233 B CN 1898233B
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Abstract

本发明阐述通过分离式(8)或式(10)结晶化合物从式(7)化合物制造用作HMGCoA还原酶抑制剂的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐的方法，其中A为缩醛或缩酮保护基，而R为烷基。本发明同样阐述了式7、式8及式10结晶中间体。

Description

罗苏伐他汀(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟庚-6-烯酸钙盐及其结晶中间体的制备方法
本发明涉及对化学方法的改进，尤其是制造(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐(1)的化学过程(下述)，该钙盐可用于生产在治疗(特别是)高胆固醇血症、高脂蛋白血症及动脉硬化症方面有用的药物。本发明同样涉及用于该化学方法的结晶中间体。 
化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸的钠盐(3)及钙盐(1)(在下文中称为‘药剂’)公开于欧洲专利第0521471号中。本发明同样阐述如下面的流程1所示通过二羟基酯(2)及钠盐(3)合成钙盐(1)的方法。然后收集如此形成的钙盐且干燥，如需要可进一步处理。 
Figure S04838296020060705D000021
流程1 
我们的国际专利申请WO 00/49014同样阐述了)从化合物(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(BEM)(4)通过钠盐(3)得到钙盐(1)的可供选择的路径，其作为例示如下面的流程2所示： 
Figure S04838296020060705D000031
流程2 
如WO 00/49014所述，从BEM(4)至钙盐(1)的转化可通过甲基胺盐(5)来实行，如流程2所示。该中间结晶甲基胺盐的分离使得可以通过在最终形成(无定性)钙盐之前重结晶来纯化。然而，甲基胺盐的形成将一另外步骤引入至该方法中，对于制备而言这通常是不合要求的(举例而言因为额外的成本及引入另外杂质的可能性)。 
流程2中从BEM(4)到钠盐(3)的转化以两个步骤发生，如下面的流程3所示。 
流程3 
用盐酸处理将缩醛水解为二醇(6)(本文中称为BED)，然后用氢氧化钠处理将该酯水解得到母体羧酸的钠盐(3)。在阐述于WO00/49014的方法中并不分离中间化合物BED(6)。)欧洲专利第0521471号中描述了类似的甲酯(2)为糖浆，因此，用类推的方法，并不期望BED(6)的分离为该方法提供任何益处。 
然而，我们惊讶地发现，BED及其它(1-6C)烷基酯类似物一般为结晶化合物，其可有利于分离及重结晶，因此，排除分离诸如甲基胺盐等中间体盐以便使纯化得以进行的必要性。 
因此，本发明提供制造(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐的方法，其包括： 
a)酸解式(7)化合物中的缩醛保护基并分离所得到的式(8)结晶化合物， 
其中A为缩醛或缩酮保护基，而R为(1-6C)烷基； 
Figure DEST_PATH_GFW00000052688600012
b)任选重结晶式(8)化合物； 
c)水解化合物(8)中的酯基团，得到二羟基羧酸盐衍生物(9)(其中M为氢或除钙以外的金属相反离子)或式(1)化合物；及 
Figure DEST_PATH_GFW00000052688600013
d)若需要，将式(9)化合物转化为式(1)化合物。 
本发明另一方面提供式(8)结晶化合物。 
另外，我们发现某些为BEM(4)类似物的式(7)化合物同样是晶状的，且其本身为有用中间体，若需要可重结晶以改进该原料的质量。这些结晶化合物为新型化合物且各自独立提供本发明另一方面。 
由此，本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3] 二氧杂环己烷-4-基)乙酸甲酯，其具有于2θ＝9.5、13.6及17.5有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸甲酯，其具有于2θ＝5.7、9.5、13.6、17.5、19.9及22.4有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸甲酯，其具有于2θ＝5.7、8.7、9.5、13.6、17.5、19.0、19.9、20.8、21.8及22.4有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸甲酯，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸乙酯，其具有于2θ＝15.9、18.4及19.5有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸乙酯，其具有于2θ＝15.9、18.4、19.5、23.0、24.3及25.0有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸乙酯，其具有于2θ＝5.9、8.0、12.2、15.9、18.4、19.5、19.7、23.0、24.3及25.0有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸乙酯，其具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸异丙酯，其具有于2θ＝7.8、11.6及15.5有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸异丙酯，其具有于2θ＝6.9、7.0、7.8、8.7、11.6及15.5有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸异丙酯，其具有于2θ＝6.9、7.0、7.8、8.7、10.4、11.6、13.0、14.7、15.5及20.2有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸异丙酯，其具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸正己酯，其具有于2θ＝5.3、7.1及18.9有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸正己酯，其具有于2θ＝5.3、7.1、14.2、14.8、18.9及21.4有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸正己酯，其具有于2θ＝5.3、7.1、11.4、14.2、14.8、18.9、20.1、20.4及21.4有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸正己酯，其具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸乙酯，其具有于2θ＝8.1、11.3及19.9有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸乙酯，其具有于2θ＝8.1、11.3、12.4、19.9、21.0及22.1有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸乙酯，其具有于2θ＝4.3、8.1、11.3、12.4、15.1、19.9、21.0、21.7、22.1及23.5有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸乙酯，其具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸异丙酯，其具有于2θ＝9.8、17.3及21.1有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸异丙酯，其具有于2θ＝9.8、12.2、17.3、19.6、20.1及21.1有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸异丙酯，其具有于2θ＝9.8、12.2、13.6、17.3、18.5、19.6、20.1、21.1、22.4及23.3有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸异丙酯，其具有基本上如图6所示的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸叔丁酯，其具有于2θ＝18.2、19.9及20.8有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸叔丁酯，其具有于2θ＝9.8、18.2、19.9、20.6、20.8及26.3有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸叔丁酯，其具有于2θ＝9.8、17.4、18.2、19.4、19.9、20.6、20.8、22.1、25.1及26.3有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸叔丁酯，其具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。 
作为本发明另一方面提供结晶多晶型BEM(4)。 
通过在Siemans单硅晶体(SSC)晶圆贴片(wafter mounts)上安放结晶形式的样品并借助显微载物片将该样品涂布为一薄层来测定X射线粉末衍射光谱。将样品以每分钟30转来旋转(以改进计数统计)，用通过在1.5406埃波长以40kV及40mA操作的一细长聚焦铜管产生的X射线来照射。校准的x射线源通过设置为V20(20毫米径长)的自动可调发散狭缝，而反射放射线直接通过2毫米的抗散射狭缝及0.2毫米的检测狭缝。样品在θ-θ方式中经2至40度2θ角范围内每增加0.02度2θ角接受4秒辐射(连续扫描模式)。运行时间为2小时6分钟40秒。该仪器配有闪烁计数器作为检测仪。用Diffrac AT(Socabim)软件通过DECpc LPv 433sx个人电脑来进行控制及获得数 据。 
应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰的相对强度可根据测试中样品的方位而变化，因此包括于本文中的XRD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。 
本发明所得到的结晶形式基本上没有式7或式8化合物之每一种的其它晶体形式及非晶态形式。术语“基本上没有其它晶体形式及非晶态形式”应理解为意指所需晶体形式含有少于50％的该化合物的其它任何形式，优选少于10％，更优选少于5％。 
缩醛保护基A的合适基团阐述于EP0319847中。优选A基团为异亚丙基，以便该式(7)化合物为式(7a)化合物。 
Figure S04838296020060705D000101
在式7、式7a及式8化合物中R合适地为(2-6C)烷基。更合适是R为(2-5C)烷基。 
R适当地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基及正己基。 
优选R选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基及正己基。 
更优选R选自乙基、异丙基及叔丁基。 
本发明另一方面提供制造(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐的方法，其包括： 
a)酸解式(7a)化合物中的缩醛保护基并分离得到的式(8)结晶化合物， 
Figure DEST_PATH_GFW00000052688600021
其中R为乙基、异丙基或叔丁基； 
Figure DEST_PATH_GFW00000052688600022
b)任选重结晶式(8)化合物； 
c)水解化合物(8)中的酯基团，得到二羟基羧酸盐衍生物(9)(其中M为氢或除钙以外的金属相反离子)或式(1)化合物；及 
d)若需要，将式(9)化合物转化为式(1)化合物。 
本发明另一方面提供制造(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐的方法，其包括： 
a)水解式(8)结晶化合物(其中R如上文所定义)中的酯基团，得到二羟基羧酸盐衍生物(9)(其中M为氢或除钙以外的金属相反离子)或式(1)化合物； 
Figure DEST_PATH_GFW00000052688600032
b)若需要，将式(9)化合物转化为式(1)化合物。 
在本发明这一方面式(8)化合物可通过任何诸如那些上文中所述及所引用的方便的方法来制造。 
本发明另一方面提供式(7a)结晶化合物作为中间体在制造无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸]钙盐中的用途。 
本发明另一方面提供式(8)结晶化合物作为中间体在制造无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸]钙盐中的用途。 
在水解式(7)化合物中缩醛基团A的某些条件下，基团R同样可同时被水解，其可引起结晶内酯(10)[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸-(3，6)-内酯的形成；其同样被阐述为N-(4-(4-氟苯基)-5-{(E)-2-[{2S，4R}-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基]乙烯基}-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰 胺]。在下文中将该化合物称为“内酯”。 
Figure S04838296020060705D000131
举例而言，式(7)[例如(7a)]化合物转化为式(10)化合物的合适条件为用含水酸(例如盐酸)处理，且通过甲苯或MTBE(甲基·叔丁基醚)共沸点蒸馏除掉水。结晶内酯(10)可代替化合物(8)被分离，然后通过在含水碱中水解而转化为式(9)或式(1)化合物。 
因此本发明另一方面提供制造(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐的方法，其包括： 
a)酸解式(7)化合物的缩醛保护基并分离得到的式(10)结晶化合物， 
其中A为缩醛或缩酮保护基，而R为(1-6C)烷基； 
Figure S04838296020060705D000133
b)任选重结晶式(10)化合物； 
c)水解式(10)化合物，得到二羟基羧酸盐衍生物(9)(其中M为除钙以外的金属相反离子)或式(1)化合物；及 
d)若需要，将式(9)化合物转化为式(1)化合物。 
优选通过在含水碱)(例如碱金属碱，举例而言氢氧化钠(M为Na)或氢氧化钾(M为K))中水解来实施c)步骤，。 
本发明另一方面提供制造(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐的方法，其包括： 
a)水解式(10)结晶化合物中的酯基团，得到二羟基羧酸酯衍生物(9)(其中M为除钙以外的金属相反离子)或式(1)化合物；及 
b)若需要，将式(9)化合物转化为式(1)化合物。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸-(3，6)-内酯，其具有于2θ＝7.9、15.9及20.3有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸-(3，6)-内酯，其具有于2θ＝7.9、11.9、15.9、20.3、21.7及22.5有峰值的X射线粉末衍射图。 
本发明另一方面提供结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸-(3，6)-内酯，其具有峰值基本上如图8所示的X射线粉末衍射图。 
应该认识到阐述于WO 00/49014中的分离该药剂的无定形钙盐的方法或阐述于WO2004/014872中的从不同盐形式的(基本上)水溶液中沉淀无定形形式钙盐药剂的方法通常导致在废液(例如在沉淀的盐过滤后留下的母液)中残留部分钙盐药剂。若该方法在以工业制造规模中重复进行，则即使此残留物的极小部分也可表现出重大的经济损失。此残留物的任何减少同样潜在地有益于环境，在其能被处理之前减少流出物需要处理的量。 
我们发现这种损失可通过处理所述废液(例如母液)以便残留钙盐药剂可作为结晶内酯分离来避免，其任选重结晶，然后重新处理以形成所需的钙盐药剂。因此，内酯作为分离无定形形式药剂的加工助剂很有价值。 
因此，本发明另一方面提供形成无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸]钙盐的方法，其包括从溶液中分离结晶(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸-(3，6)-内酯且随后将其转化为无定形形式双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸]钙盐。 
本发明另一方面提供内酯(如上文所定义)作为加工助剂用于分离无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸]钙盐的用途。 
本发明另一方面提供内酯(如上文所定义)作为加工助剂用于从废液中回收无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸]钙盐的用途。 
本发明另一方面提供内酯(如上文所定义)作为中间体在制造无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸]钙盐中的用途。 
MTBE可用于从废液(例如母液)中分离结晶内酯。MTBE同样为合适的内酯重结晶溶剂。 
通过本发明方法形成的式(I)化合物的效用可通过标准测试及临床研究(包括那些阐述于EPA 521471中者)来证明。 
本发明另一方面包含如上文所述通过本发明方法得到的式(I)化合物。 
本发明另一方面包含如上文所述通过本发明方法可得到的式(I)化合物。 
本发明另一特征为治疗其中抑制HMG CoA还原酶为有益的病症的方法，其包括将有效量的由本发明方法形成的式(I)化合物给予温血哺乳动物。本发明同样涉及由本发明方法形成的式(I)化合物在制造用于病症的药物中的用途。 
可将本发明化合物以常规药物组合物形式给予需要其的温血动 物(尤其是人类)以治疗其中涉及HMG CoA还原酶的疾病。因此，本发明另一方面提供包含用本发明方法形成的式(I)化合物与药学上可接受载体混合的药物组合物。 
对于需要治疗的病症，此等组合物可以标准方式给予，举例而言，通过口服、局部、胃肠外、口腔含化、鼻腔、阴道或直肠给药或通过吸入给予。为该等目的，式(I)化合物可通过本领域已知方法调配为(举例而言)片剂、胶囊、水性或油性溶液、混悬剂、乳剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、鼻腔喷雾剂、栓剂、吸入用细粉或气雾剂及胃肠外使用(包括静脉内、肌肉内或灌注)无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。优选给药途径为口服。举例而言，式(I)化合物以在EPA521471中所表明的范围内的日剂量给予人类。如需要该日剂量可以分开的剂量给予，所收到的精确量及给药途径视拟治疗的患者的体重、年龄及性别及具体的拟治疗的病症根据本领域已知原则而定。 
本发明另一特征为提供制造含有作为活性组分的式(I)化合物的药物组合物的方法，其包括将式(I)化合物与药学上可接受载体混合。 
本发明现将由下列实施例来阐明。用Bruker DPX400在400MHz磁场强度下操作来分析1H NMR，且除非另外指出，否则在氘氯仿中进行。化学位移以相对于四甲基硅烷的百万分之一来表示。峰多样性表示为：s＝单峰，d＝双峰，sept＝七重峰，q＝四重峰，t＝三重峰，dd＝双双峰，dt＝双三重峰，m＝多重锋 
应该认识到，式(7)及(8)结晶化合物与结晶内酯可通过本领域已知其它方法另外鉴定。 
合成式(7)化合物的通用方法： 
R＝异丙基的实施例：(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸异丙酯
将双(三甲基硅烷基)酰胺钠(80.47毫升，于四氢呋喃(THF)中1.0M)在-65℃经30分钟逐滴加入溶于THF(477.1毫升)的二苯基[4-(4-氟苯)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]氧化膦(40.43克、75毫摩尔)冷却溶液中，并保持在-65℃温度。经35分钟将溶于甲苯(21.68克)的2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸异丙酯逐滴加入至该溶液中，保持温度在-65℃。将容器内容物在-65℃保持15分钟，然后使其经80分钟均匀地升温至10℃。加入水(40.4毫升)后加入乙酸(6.87克，114毫摩尔)，得到两相亮黄色溶液。然后在大气压下蒸馏该批溶液以去掉约485毫升蒸馏物。依次用水(84毫升)、7.0％w/w碳酸氢钠(92.6克)、1.8％w/w碳酸氢钠(91.1克)及水(63.5毫升)洗涤该溶液。在真空下于270mbar蒸馏得到的有机相，在蒸馏瓶中剩下约95毫升溶液(去掉约229毫升蒸馏物)。在50℃将甲醇(202毫升)填充至该瓶中，在大气压下蒸馏该溶液，去掉约134毫升蒸馏物。于50℃加入另一份甲(229毫升)至该溶液中，经30分钟将该批溶液冷却至40℃。经30分钟将该批溶液冷却至25℃，经30分钟冷却至0至5℃，然后经20分钟冷却至-8℃并在该温度保持30分钟。通过真空过滤收集固体，用2份冷却的(-8℃)甲醇(2×80.6毫升)洗涤，然后在真空炉中于200mbar、50℃干燥，得到＝28.9克(68.3％)。 
除下列情况外，带不同酯基团R的类似物可用合适起始原料如上制备： 
对于乙基衍生物：在乙酸猝灭后将混合物在硅胶(Merck，230-400目)上蒸发至干燥，并加至硅胶短柱上。用溶于异己烷的25-27.5％乙酸乙酯实施洗脱。然后如上方法所述从甲醇(150毫升)中结晶所分离的产物。 
对于甲基衍生物：在第一次碳酸氢钠处理后将该粗产物在硅胶上蒸发至干燥。如同对乙基衍生物在硅胶上进行纯化(用溶于异己烷的14、16及20％乙酸乙酯洗脱)。从甲醇中结晶该产物。 
其中R＝正己基的式7化合物的合成方法： 
将氢化钠(141毫克，溶于矿物油的60％分散液、3.5毫摩尔)在环境温度一次性加入至正己醇(15毫升)中。在产生的冒泡停止后将清澈溶液搅拌30分钟。将(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸N-乙酯(2克，3.6毫摩尔)一次性加入至该溶液中。90分钟后将乙酸(263毫克，3.6毫摩尔)加入至该反应混合物中，让该溶液在环境温度下保留16小时。在旋转蒸发仪(油泵)上去掉溶剂，然后溶解于乙酸乙酯中。将该溶液在硅胶上蒸发至干燥，并用溶于异己烷的20％乙酸乙酯在硅胶上洗脱纯化。如上所述从甲醇中结晶所得到的淡黄色油状物。 
分析数据：对于R-(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯 
  R   1H NMR(ppm)
  异丙基   1.15(q，1H)，1.24(dd，6H)，1.27(dd，6H)，1.40(s，3H)，1.49(s，3H)，  1.55(dt，1H)，2.34(dd，1H)，2.50(dd，1H)，3.38(spt，1H)，3.51(s，  3H)，3.57(s，3H)，4.32(m，1H)，4.43(m，1H)，5.04(sptt，1H)，5.47  (dd，1H)，6.52(d，1H)，7.08(t，2H)，7.65(dd，2H)
  乙基   1.14(q，1H)，1.25-1.29(m，9H)，1.40(s，3H)，1.49(s，3H)，1.56(dt，  1H)，2.37(dd，1H)，2.55(dd，1H)，3.38(spt，1H)，3.51(s，3H)，3.57(s，  3H)，4.21-4.12(m，2H)，4.37-4.30(m，1H)，4.46-4.41(m，1H)，5.47  (dd，1H)，6.53(d，1H)，7.08(t，2H)，7.65(dd，2H)
  甲基   1.14(q，1H)，1.27(dd，6H)，1.40(s，3H)，1.49(s，3H)，1.56(dt，1H)，  2.38(dd，1H)，2.57(dd，1H)，3.37(spt，1H)，3.51(s，3H)，3.57(s，3H)，  3.70(s，3H)，4.37-4.30(m，1H)，4.46-4.41(m，1H)，5.47(dd，1H)，6.52  (d，1H)，7.08(t，2H)，7.65(dd，2H)
  正己基   0.89(t，3H)，1.15(q，1H)，1.27(dd，6H)，1.37-1.29(m，7H)，1.40(s，  3H)，1.49(s，3H)，1.66-1.57(m，2H)，2.38(dd，1H)，2.55(dd，1H)，
    3.37(spt，1H)，3.51(s，3H)，3.57(s，3H)，4.10(t，2H)，4.36-4.29(m，  1H)，4.46-4.41(m，1H)，5.47(dd，1H)，6.52(d，1H)，7.08(t，2H)，7.65  (dd，2H)
式(8)化合物的通用方法： 
异丙基类似物的实施例： 
将盐酸(17.24毫升、0.02M)经100分钟在35℃逐滴加入至溶于乙腈(69毫升)的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸异丙酯(10克，17毫摩尔)温热溶液中。将该混合物搅拌另外80分钟，然后使其经30分钟冷却至25℃。将溶于水(23毫升)的氯化钠(9.26克)加入至该混合物中，搅拌15分钟，然后将其静置16小时。分离出有机层，用乙腈(15毫升)萃提水层。将所合并的有机层蒸发至干燥，从甲苯(40毫升)重结晶该残留物。在真空炉中于620mbar、40℃干燥该固体，得到＝7.06克(79.3％)。 
除下列情况外，带不同酯基团R的类似物可如上制备： 
对于乙基衍生物，该产物不从甲苯中结晶：将该溶液在二氧化硅上蒸发至干燥且纯化，得到一油状固体，然后用1∶1的异己烷∶甲苯混合物处理，且通过真空过滤过滤。 
分析数据：对于R-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸酯 
  R   1H NMR(ppm)
  叔丁基   1.27(d，6H)，1.42(dt，1H)，1.47(s，9H)，1.58-1.50(m，1H)，2.38(d，2H)，  3.37(spt，1H)，3.51(s，3H)，3.57(s，3H)，3.65(bs，1H)，3.80(bs，1H)，  4.18-4.15(m，1H)，4.48-4.44(m，1H)，5.46(dd，1H)，6.64(d，1H)，7.09(t，  2H)，7.65(dd，2H)
  异丙基   1.27-1.25(m，12H)，1.45(dt，1H)，1.60-1.51(m，1H)，2.43(d，2H)，3.37  (spt，1H)，3.51(s，3H)，3.57(s，3H)，3.57(bs，1H)，3.73(bs，1H)，4.21-4.19  (m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，5.06(spt，1H)，5.46(dd，1H)，6.64(d，1H)，  7.09(t，2H)，7.65(dd，2H)
  乙基   1.30-1.24(m，9H)，1.45(dt，1H)，1.60-1.52(m，1H)，2.46(d，2H)，3.37  (spt，1H)，3.51(s，3H)，3.51(bs，1H)，3.57(s，3H)，3.70(bs，1H)，4.19(q，  2H)，4.23-4.17(m，1H)，4.47-4.45(m，1H)，5.46(dd，1H)，6.64(d，  1H)，7.09(t，2H)，7.65(dd，2H)
形成内酯(3R，5S))的方法(a)
将(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐(30.0克)溶解于乙腈(300毫升)中，加入饱和盐水(50毫升)。然后将该溶液冷却至0-5℃。用4N HCl(15毫升)及饱和盐水(35毫升)混合物将pH调节至4.0。加入另外一部分水(15毫升)以溶解该固体，产生清晰两相。分离出水层(112毫升)且用硫酸镁干燥有机相。在大气压下蒸馏该溶液直至去掉约100毫升乙腈，然后逐渐加入甲苯(250毫升)以使该蒸馏瓶体积维持在200毫升。这导致在最终顶点温度106℃时收集约390毫升蒸馏物。让该溶液在环境温度下搅拌过夜，然后加热回流2小时。将该混合物冷却至0至5℃，且过滤所得到的固体，用甲苯(2×20毫升)洗涤，在35℃真空下干燥。 
1H NMRδ：1.28-1.26(m，6H)，1.69-1.62(m，1H)，1.94-1.88(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.72(dd，1H)，3.33(septet，1H)，3.51(s，3H)，3.57(s，3H)，4.34-4.30(m，1H)，5.26-5.21(m，1H)，5.49(dd，1H)，6.72(d，1H)，7.11(t，2H)，7.62(dd，2H) 
形成内酯(3R，5S))的方法(b)
将(6-{(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸叔丁酯(20.0克)在40℃溶解于乙腈(140毫升)中，然后冷却至35℃，在35℃逐渐加入盐酸(0.02M，35毫升)。在35℃搅拌得到的溶液直至该反应完全，然后冷却至25℃。在25℃加入乙腈(8毫升)及氢氧化钠(1.0M，38毫升)，且在该温度搅拌得到的混合物直至该反应完全。加入氯化钠(18.8克)且将该混合物冷却至0℃。然后在0℃将氯化钠饱和的盐酸(1 M)加入至该搅拌过的反应混合物中直至达到pH4。使该两相系统在0℃静置且将下层水相移到废液中。将甲苯(250毫升)加入至有机相，在大气温度下蒸馏混合物直至该混合物温度达到105℃。然后在共沸条件下于105℃另外将该溶液加热6小时。在分离该结晶内酯之前使该混合物冷却至环境温度。先用甲基叔丁基醚(100毫升)洗涤该物质，然后在真空炉中在氮气下于22℃干燥，得到12.8克干燥内酯。 
1H NMR(500MHz，DMSO d6)δ：1.23(d+d，6H)，1.64(m，1H)，1.76(m，1H)，2.40(ddd，1H)， 
2.66(dd，1H)，3.36(spt，1H)*，3.46(s，3H)，3.56(s，3H)，4.08(m，1H)，5.16(m，1H)，5.26(d，1H)，5.57(dd，1H)，6.76(dd，1H)，7.31(t，2H)，7.70(dd，2H). 
*部分被遮蔽 
将内酯转换为钙盐(1)的方法
将氢氧化钠水溶液(4％w/w，38毫升)在20℃加入至溶于乙腈(148毫升)的搅拌过的N-(4-(4-氟苯基)-5-{(E)-2-[{2S，4R}-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基]乙烯基}-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(16克)溶液中。该反应在25℃搅拌进行2.5小时。加入盐酸水溶液(29毫升，0.1M)以调节溶液pH至大约pH10.5。加入水(71毫升)以使水与盐酸(0.1M)(来自前面调节pH步骤)合并的体积为100毫升。然后加入甲苯(125毫升)，在40℃搅拌该混合物30分钟，然后使其在40℃静置1小时。然后在40℃分离水相与有机相。然后减压下(53mBar，≤40℃)蒸馏水相直至体积减少为135毫升。加入水(35毫升)以使总体积为170毫升。将该溶液加热至40℃，然后经20分钟加入溶于水(29.5毫升)的二水氯化钙(3.05克)溶液，保持该反应混合物在38至41℃。 
在40℃将该反应混合物搅拌另外15分钟，然后冷却至20℃且在该温度搅拌另外15分钟。过滤得到的悬浮液，用水(3×53毫升)洗涤并干燥，得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐(17.13克)。 
合成起始原料
2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸异丙酯
在-60℃将氯气(2469.6毫升，118毫摩尔)填充到甲苯(373.3毫升)中。然后经30分钟将二甲硫醚(11.67毫升，121毫摩尔)逐滴加入至该冷却溶液中，保持该内容物于-60℃。在该温度30分钟后，经30分钟将溶于甲苯(46.7毫升)的2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸异丙酯(24.56克，95毫摩尔)逐滴加入至该容器中，维持该内部温度在-60℃。将反应混合物在-60℃搅拌30分钟，然后经30分钟逐滴加入三乙胺(26.36克，261毫摩尔)，使该内部温度升至-50℃。然后使反应混合物经75分钟均匀升温至25℃。在25℃将得到的浆液搅拌30分钟，然后加入水(77毫升)，将该混合物搅拌30分钟。分离水层，检查pH(pH应介于7.5与8.5之间)。用水(23.3毫升)洗涤得到的有机部分，分离该有机部分，在150mbar真空蒸馏。继续蒸馏直至去掉约350毫升甲苯。将甲苯(350毫升)加入至该瓶中，在150mbar重复真空蒸馏以去掉约350毫升甲苯。将得到的溶液转移至含有活化的4埃分子筛的烧瓶中，在环境温度过夜。直接将该溶液用于偶联阶段。 
除下列情况外，带不同酯基团R的类似物可如上制备： 
对于甲基类似物，在高得多真空(因此是较低温度)下实施蒸馏。 
2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸异丙酯
该化合物可使用阐述于EP0319847中的方法制备。 
带不同酯基团R的类似物可通过相似方法制备。 
二苯基[4-(4-氟苯)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]氧化膦
该化合物可如专利申请WO00/49014所述来制备。 

Claims (5)

1.一种制造(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐的方法，其包括：
a)酸解式(7)化合物中的缩醛保护基并分离所得到的式(8)结晶化合物，
其中A为缩醛或缩酮保护基，而R为(1-6C)烷基；
Figure FFW00000052688500012
b)任选重结晶式(8)化合物；
c)水解化合物(8)中的酯基团，得到二羟基羧酸盐衍生物(9)，其中M为氢或除钙以外的金属相反离子，或式(1)化合物；及
Figure FFW00000052688500013
d)若需要，将式(9)化合物转化为式(1)化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中该式(7)化合物为式(7a)化合物
3.权利要求1的步骤c)及d)所述的从式(8)结晶化合物制造(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐的方法。
4.权利要求1或权利要求2或权利要求3所述方法，其中R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或己基。
5.权利要求1至3任一项所述方法，其中R为乙基、异丙基或叔丁基。
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