CN1898212B - 用于治疗癌症的包含苯醌的安沙霉素类似物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了包含苯醌的安沙霉素类似物以及其用于治疗或调节与过度增殖相关紊乱比如癌症的应用(式(I)和(IV))。本发明提供了包含苯醌的安沙霉素类似物，其中苯醌被还原为氢醌并通过与适宜的酸反应而被俘获，优选增加所得(17)-铵氢醌安沙霉素类似物的水溶性和空气稳定性的酸。

Description

用于治疗癌症的包含苯醌的安沙霉素类似物

相关申请 

本申请要求享有下列的优选权：美国临时申请序列号60/532,080，申请日为2003年12月23日；美国临时申请序列号60/540,142，申请日为2004年1月29日；美国临时申请序列号60/547,381，申请日为2004年2月23日；美国临时申请序列号60/561,718，申请日为2004年4月12日；美国临时申请序列号60/567,565，申请日为2004年5月3日；美国临时申请序列号60/606,283，申请日为2004年9月1日；美国临时申请序列号60/626,286，申请日为2004年11月9日；美国临时申请序列号60/632,858；申请日为2004年12月3日；其说明书在此全部引入作为参考。 

背景技术

格尔德霉素是一种大环内酰胺，其是天然的包含苯醌的安沙霉素家族成员。格尔德霉素的分离、制备和多种应用描述于美国专利号3,595,955中。与多数天然存在的该分子类型成员一样，格尔德霉素通常作为Streptomyces hygroscopicus var.geldanus var.nova strain的发酵产物生成(Joumal of Antibiotics Vol.23，Page 442(1970))。已鉴定或合成了其它格尔德霉素的类似物和衍生物，它们作为抗肿瘤药的应用描述于美国专利号4,261,989和5,387,584以及公开的PCT申请WO 00/03737和WO 03/072794中。已详细考察的该家族中的一个成员是17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(″17-AAG″)。格尔德霉素及其衍生物已表明连接于HSP90并拮抗该蛋白活性。 

HSP90是高度丰富的蛋白，其对于细胞活力是必不可少的且显示了双重伴随功能(dual chaperone functions)(J.Cell Biol.(2001)154：267-273、Trends Biochem.Sci.(1999)24：136-141)。其通过在由多种环境应力如热激改变它们的天然构象后与多种蛋白相互作用，在细胞应激中起关键作用，确保了足够的蛋白重叠并预防非特异性集合(Pharmacological Rev.(1998)50：493-513)。此外，近来结果表明HSP90还可对减缓突变影响起作用，推测是通过校正变异体蛋白质的不合适折叠(Nature(1998)396：336-342)。此外，HSP90还在正 常生理条件下起重要调节作用，决定着大量特异客户蛋白(clientprotein)的构象稳定性和突变，其中已知约40种(参见，Expert.Opin.Biol Ther.(2002)2(1)：3-24)。这可亚分为三组：甾类激素受体、丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶和表面上不相关蛋白的集合，包括p53突变体和端粒末端转移酶hTERT的催化亚单位。所有这些蛋白在细胞生理和生化过程中起调节作用。 

目前在大量生物演化关系中研究了HSP90拮抗剂，其中通过抑制HSP90活性的一个或多个方面可获得对于某一病情或紊乱的疗效。尽管主要聚焦于增殖性紊乱比如癌症，但其它病情正表现出使用HSP90拮抗剂的治疗水平。例如，美国专利申请2003/0216369公开了HSP90抑制剂用于治疗病毒紊乱。HSP90抑制剂还牵涉许多其它应用，包括用作抗炎药、治疗自身免疫药、治疗中风、局部缺血、心脏紊乱药以及适用于促进神经再生药(例如参见，WO 02/09696(PCT/US01/23640)；WO 99/51223(PCT/US99/07242)；美国专利6,210,974 B1；以及美国专利6,174,875)。文献报道了包括但不限于硬皮病、多肌炎、全身性狼疮、类风湿性关节炎、慢性间质性肝炎、瘢痕瘤生成、间质性肾炎和肺纤维化的成纤维(fibrogenetic)紊乱可以使用HSP90抑制剂治疗。(Strehlow，WO 02/02123；PCT/US01/20578)。 

格尔德霉素的纳摩尔效力和杀死肿瘤细胞的表观选择性以及所发现的其在哺乳动物细胞内的主要靶点是HSP90，激发了开发其为抗肿瘤药的兴趣。但是，这些分子的极低水溶性以及给予格尔德霉素的相关肝毒性导致难以开发供治疗应用的可批准药物。特别地，格尔德霉素水溶性较差，使其难于以治疗有效剂量输送。 

最近，注意力集中于格尔德霉素的17-氨基衍生物，特别是17-AAG，其表明在维持HSP90结合活性的同时降低了肝毒性。参见美国专利号4,261,989、5,387,584和5,932,566。类似于格尔德霉素，17-AAG的水溶性非常有限。这一性质导致需要使用增溶载体，例如卵磷脂与DMSO，或Cremophore_(BASF Aktiengesellschaft)(一种聚乙氧化蓖麻油)；这些载体的存在导致某些患者体内出现严重副反应。 

因此，仍需要开发溶解度更好的包含苯醌的安沙霉素类似物以及 产生它们的具体方法和一般方法，特别是格尔德霉素及其类似物，比如17-AAG。 

发明简介 

本发明提供了包含苯醌的安沙霉素的还原形式，其分离形式和药物制剂中的盐，使用它们治疗或调节与过度增殖相关的疾病比如癌症的方法。一般地，本发明提供了包含苯醌的安沙霉素的可溶、稳定的药物形式。本发明提供了含苯醌的安沙霉素的还原类似物，比如分离形式和药物制剂中的格尔德霉素17-氨基类似物，其中苯醌被还原为氢醌并被俘获为空气稳定的分离形式，比如HCl或H₂SO₄盐。可供选择地，该氢醌可被俘获为氨基酸比如甘氨酸的共盐。这些类似物具有显著的水溶性(溶解性较非还原形式高1-3个数量级，例如17-AAG为35μg/mL，而17-AAG氢醌为1-3mg/mL，17-AAG氢醌衍生物的盐为＞200mg/mL)和稳定性；它们可以分离并可配制用于人类给药而无与安沙霉素的非还原母体形式以及其它制剂的配制、储存和不稳定性相关的问题。 

在一种实施方案中，本发明提供了纯净分离的式1化合物： 

或其游离碱， 

其中各变量独立为： 

W是氧或硫； 

Q是氧、NR、N(酰基)或键； 

X^-是药学上可接受酸的共轭碱； 

各次出现的R独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、 杂芳基和杂芳烷基； 

R₁是羟基、烷氧基、-OC(O)R₈、-OC(O)OR₉、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-OSO₂R₁₂、-OC(O)NHSO₂NR₁₃R₁₄、-NR₁₃R₁₄或卤素；以及R₂是氢、烷基或芳烷基；或R₁和R₂与它们所键连的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-； 

R₃和R₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₃与R₄一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₅选自H、烷基、芳烷基和式1a基团： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基(acylthio)、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基； 

R₆和R₇均是氢；或R₆和R₇一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₉是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₀和R₁₁各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₀和R₁₁与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₁₂是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₃和R₁₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷 基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₃和R₁₄与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、 

                  -N(R₁₈)COR₁₉，-N(R₁₈)C(O)OR₁₉，-N(R₁₈)SO₂(R₁₉)，-CON(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)，-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)，-N(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)OR₁₈，-COOR₁₈，-C(O)N(OH)(R₁₈)，-OS(O)₂OR₁₈，-S(O)₂OR₁₈，-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

P是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

各次出现的R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₄和R₂₅独立是烷基； 

R₂₃是烷基、-CH₂OH、-CHO、-COOR₁₈或-CH(OR₁₈)₂； 

各次出现的R₂₆和R₂₇独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

条件是当R₁是羟基，R₂是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₀是甲基，R₂₁是甲基，R₂₂是甲基，R₂₃是甲基，R₂₄是甲基，R₂₅是甲基，R₂₆ 是氢，R₂₇是氢，Q是键，以及W是氧时；R₃和R₄不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷；以及 

式1立体中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合，以及双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

在另一实施方案中，本发明提供了具有如式2所示绝对立体化学的纯净分离的化合物： 

或其游离碱； 

其中各变量独立为： 

X^-选自氯、溴、碘、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸盐、硫氰酸盐、萘-2-磺酸根和草酸根。 

R₁是羟基或-OC(O)R₈； 

R₃和R₄是氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₃与R₄一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₅是氢或具有式1a结构： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基； 

R₆和R₇均是氢；或R₆和R₇一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、 

-N(R₁₈)COR₁₉，-N(R₁₈)C(O)OR₁₉，-N(R₁₈)SO₂(R₁₉)，-CON(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)，-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)，-N(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)OR₁₈，-COOR₁₈，-C(O)N(OH)(R₁₈)，-OS(O)₂OR₁₈，-S(O)₂OR₁₈，-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

p是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

R₂₇是氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；条件是当R₁是羟基，R₂是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₇ 是氢时；R₃和R₄不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷；以及 

双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

在另一实施方案中，本发明提供了具有如式3所示绝对立体化学的纯净分离的化合物： 

其中X^-选自氯、溴、碘、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、甲磺酸根、苯磺酸 根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、和10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸盐、硫氰酸盐、萘-2-磺酸根和草酸根。 

在另一实施方案中，本发明提供了式4化合物： 

或其药学上可接受的盐，其中各变量独立为： 

W是氧或硫； 

Z是氧或硫； 

Q是氧、NR、N(酰基)或键； 

n等于0、1或2； 

m等于0、1或2； 

X和Y独立是C(R₃₀)₂；其中各次出现的R₃₀各自独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

各次出现的R独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

R₁是羟基、烷氧基、-OC(O)R₈、-OC(O)OR₉、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-OSO₂R₁₂、-OC(O)NHSO₂NR₁₃R₁₄、NR₁₃R₁₄或卤素；以及R₂是氢、烷基或芳烷基；或R₁和R₂与它们所键连的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-； 

R₃各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₄选自H、烷基、芳烷基和式4a基团： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基； 

R₅和R₆均是氢；或R₅和R₆一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₉是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₀和R₁₁各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₀和R₁₁与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代杂环； 

R₁₂是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₃和R₁₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₃和R₁₄与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代杂环； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、 

                -N(R₁₈)COR₁₉，-N(R₁₈)C(O)OR₁₉，-N(R₁₈)SO₂(R₁₉)，-CON(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)，-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)，-N(R₁₈)(R₁₉)，，-OC(O)OR₁₈，-COOR₁₈，-C(O)N(OH)(R₁₈)，-OS(O)₂OR₁₈，-S(O)₂OR₁₈，-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

p是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

各次出现的R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₄和R₂₅独立是烷基； 

R₂₃是烷基、-CH₂OH、-CHO、-COOR₁₈或-CH(OR₁₈)₂； 

各次出现的R₂₆和R₂₇独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；以及 

式4立体中心的绝对立体化学可以是R或S或其混合，且双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

在另一实施方案中，本发明提供了具有如式5所示绝对立体化学的化合物： 

其中各变量独立为： 

n等于0、1或2； 

m等0、1或2 

X和Y独立是C(R₃₀)₂；其中各次出现的R₃₀独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁是羟基或-OC(O)R₈； 

R₃是氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₅或R₆均是氢；或R₅与R₆一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、 

                    -N(R₁₈)COR₁₉，-N(R₁₈)C(O)OR₁₉，-N(R18)SO₂(R₁₉)，-CON(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)，-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)，-N(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)OR₁₈，-COOR₁₈，-C(O)N(OH)(R₁₈)，-OS(O)₂OR₁₈，-S(O)₂OR₁₈，-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

p是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

R₂₇是氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；以及双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

在另一实施方案中，本发明提供了选自下面的化合物： 

和 

在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，含有：至少一种药学上可接受的赋形剂；以及式6化合物： 

或其游离碱； 

其中各变量独立选自： 

W是氧或硫； 

Q是氧、NR、N(酰基)或键； 

X是药学上可接受酸的共轭碱； 

各次出现的R独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

R₁是羟基、烷氧基、-OC(O)R₈、-OC(O)OR₉、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-OSO₂R₁₂、-OC(O)NHSO₂NR₁₃R₁₄、-NR₁₃R₁₄或卤素；以及R₂是氢、烷基或芳烷基；或R₁和R₂与它们所键连的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-； 

R₃和R₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₃与R₄一起代表4-8元任选取代杂环； 

R₅选自H、烷基、芳烷基和具有式6a结构的基团： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基； 

R₆和R₇均是氢；或R₆和R₇一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₉是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₀和R₁₁各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或 

R₁₀和R₁₁与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₁₂是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₃或R₁₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₃和R₁₄与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、-N(R₁₈)COR₁₉、-N(R₁₈)C(O)OR₁₉、-N(R₁₈)SO₂(R₁₉)、-CON(R₁₈)(R₁₉)、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)(R₁₉)、-OC(O)OR₁₈、-COOR₁₈、-C(O)N(OH)(R₁₈)、-OS(O)₂OR₁₈、-S(O)₂OR₁₈、-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)、-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

p是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

对于各次出现的R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₄和R₂₅独立是烷基； 

R₂₃是烷基、-CH₂OH、-CHO、-COOR₁₈或-CH(OR₁₈)₂； 

各次出现的R₂₆和R₂₇独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环 烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

条件是当R₁是羟基，R₂是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₀是甲基，R₂₁是甲基，R₂₂是甲基，R₂₃是甲基，R₂₄是甲基，R₂₅是甲基，R₂₆ 是氢，R₂₇是氢，Q是键，以及W是氧时；R₃和R₄不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷；以及 

式6立体中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合，以及双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

在另一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，含有：至少一种药学上可接受的赋形剂；式6化合物： 

或其游离碱；和式10化合物，其中所述式10化合物的含量在约0.00001％至约5％(w/v)范围内： 

或其可药用盐； 

其中各变量独立选自： 

W是氧或硫； 

Q是氧、NR、N(酰基)或键； 

X^-是药学上可接受酸的共轭碱； 

各次出现的R独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

R₁是羟基、烷氧基、-OC(O)R₈、-OC(O)OR₉、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-OSO₂R₁₂、-OC(O)NHSO₂NR₁₃R₁₄、-NR₁₃R₁₄或卤素；以及R₂是氢、烷基或芳烷基；或R₁和R₂与它们所键连的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-； 

R₃和R₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆，或R₃与R₄一起代表4-8元任选取代杂环； 

R₅选自H、烷基、芳烷基和具有式6a结构的基团： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基； 

R₆和R₇均是氢；或R₆和R₇一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₉是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₀和R₁₁各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₀和 R₁₁与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₁₂是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₃或R₁₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₃和R₁₄与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、 

                   -N(R₁₈)COR₁₉，-N(R₁₈)C(O)OR₁₉，-N(R₁₈)SO₂(R₁₉)，-CON(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)，-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)，-N(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)OR₁₈，-COOR₁₈，-C(O)N(OH)(R₁₈)，-OS(O)₂OR₁₈，-S(O)₂OR₁₈，-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

p是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

对于各次出现的R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₄和R₂₅独立是烷基； 

R₂₃是烷基、-CH₂OH、-CHO、-COOR₁₈或-CH(OR₁₈)₂； 

各次出现的R₂₆和R₂₇独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

条件是当R₁是羟基，R₂是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₀是甲基，R₂₁是甲基，R₂₂是甲基，R₂₃是甲基，R₂₄是甲基，R₂₅是甲基，R₂₆ 是氢，R₂₇是氢，Q是键，以及W是氧时；R₃和R₄不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷；以及 

式6或10立体中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合，以及双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，或治疗有效量的本发明药物组合物。 

本发明另一方面涉及制备化合物的方法，包括：在反应溶剂中混 合式7化合物与还原剂以生成式8化合物， 

以及 

混合所述式8化合物与药学上可接受的酸以生成所述式1化合物； 

其中各变量独立为： 

W是氧或硫； 

Q是氧、NR、N(酰基)或键； 

X^-是药学上可接受酸的共轭碱； 

各次出现的R独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

R₁是羟基、烷氧基、-OC(O)R₈、-OC(O)OR₉、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-OSO₂R₁₂、-OC(O)NHSO₂NR₁₃R₁₄、-NR₁₃R₁₄或卤素；以及R₂是氢、烷基或芳烷基；或R₁和R₂与它们所键连的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-； 

R₃和R₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₃与R₄一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₅选自H、烷基、芳烷基和式1a基团： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基； 

R₆和R₇均是氢；或R₆和R₇一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₉是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₀和R₁₁各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷 基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₀和R₁₁与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₁₂是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₃和R₁₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₃和R₁₄与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、 

                      -N(R₁₈)COR₁₉，-N(R₁₈)C(O)OR₁₉，-N(R₁₈)SO₂(R₁₉)，-CON(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)，-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)，-N(R₁₈)(R₁₉)-OC(O)OR₁₈，-COOR₁₈，-C(O)N(OH)(R₁₈)，-OS(O)₂OR₁₈，-S(O)₂OR₁₈，-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

P是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

各次出现的R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₄和R₂₅独立是烷基； 

R₂₃是烷基、-CH₂OH、-CHO、-COOR₁₈或-CH(OR₁₈)₂； 

各次出现的R₂₆和R₂₇独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

条件是当R₁是羟基，R₂是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₀是甲基，R₂₁是甲基，R₂₂是甲基，R₂₃是甲基，R₂₄是甲基，R₂₅是甲基，R₂₆ 是氢，R₂₇是氢，Q是键，以及W是氧时；R₃和R₄不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷；以及 

式1立体中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合，以及双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

附图简介

附图1描绘了根据实施例3中描述方法制备的17-AAG氢醌二甲基氨基乙酸共盐的LCMS分析的色谱图。 

附图2描绘了根据实施例3中描述方法制备的17-AAG氢醌二甲 基氨基乙酸共盐的LCMS分析的质谱。 

附图3描绘了根据实施例4中描述方法制备的17-AAG氢醌α-氨基异丁酸共盐的¹H NMR谱。 

附图4描绘了根据实施例4中描述方法制备的17-AAG氢醌α-氨基异丁酸共盐的LCMS分析的色谱图。 

附图5描绘了根据实施例4中描述方法制备的17-AAG氢醌α-氨基异丁酸共盐的LCMS分析的质谱。 

附图6描绘了根据实施例5中描述方法制备的17-AAG氢醌β-丙氨酸共盐的¹H NMR谱。 

附图7描绘了根据实施例5中描述方法制备的17-AAG氢醌β-丙氨酸共盐的LCMS分析的色谱图。 

附图8描绘了根据实施例5中描述方法制备的17-AAG氢醌β-丙氨酸共盐的LCMS分析的质谱。 

附图9描绘了根据实施例6中描述方法制备的17-AAG氢醌N-甲基甘氨酸共盐的¹H NMR谱。 

附图10描绘了根据实施例6中描述方法制备的17-AAG氢醌N-甲基甘氨酸共盐的LCMS分析的色谱图。 

附图11描绘了根据实施例6中描述方法制备的17-AAG氢醌N-甲基甘氨酸共盐的LCMS分析的质谱。 

附图12描绘了根据实施例7中描述方法制备的17-AAG氢醌哌啶羧酸共盐的¹H NMR谱。 

附图13描绘了根据实施例7中描述方法制备的17-AAG氢醌哌啶羧酸共盐的LCMS分析的色谱图。 

附图14描绘了根据实施例7中描述方法制备的17-AAG氢醌哌啶羧酸共盐的LCMS分析的质谱。 

附图15描绘了根据实施例7中描述方法制备的17-AAG氢醌哌啶羧酸共盐的LCMS分析的质谱。 

附图16描绘了根据实施例8中描述方法制备的17-AAG氢醌甘氨酸共盐的¹H NMR谱。 

附图17描绘了根据实施例8中描述方法制备的17-AAG氢醌甘氨酸共盐的LCMS分析的色谱图。 

附图18描绘了根据实施例8中描述方法制备的17-AAG氢醌甘 氨酸共盐的LCMS分析的质谱。 

附图19描绘了根据实施例9中描述方法制备的17-AAG氢醌2-氨基-2-乙基-丁酸共盐的¹H NMR谱。 

附图20描绘了根据实施例9中描述方法制备的17-AAG氢醌2-氨基-2-乙基-丁酸共盐的LCMS分析的色谱图。 

附图21描绘了根据实施例9中描述方法制备的17-AAG氢醌2-氨基-2-乙基-丁酸共盐的LCMS分析的质谱。 

附图22描绘了根据实施例10中描述方法制备的17-AAG氢醌1-氨基-环丙烷羧酸共盐的¹H NMR谱。 

附图23描绘了根据实施例10中描述方法制备的17-AAG氢醌1-氨基-环丙烷羧酸共盐的LCMS分析的色谱图。 

附图24描绘了根据实施例10中描述方法制备的17-AAG氢醌1-氨基-环丙烷羧酸共盐的LCMS分析的质谱。 

附图25描绘了根据实施例11中描述方法制备的17-AAG氢醌羧酸共盐的¹H NMR谱。 

附图26描绘了根据实施例11中描述方法制备的17-AAG氢醌羧酸共盐的LCMS分析的色谱图。 

附图27描绘了根据实施例11中描述方法制备的17-AAG氢醌羧酸共盐的LCMS分析的质谱。 

附图28描绘了根据实施例12中描述方法制备的17-AAG氢醌1-氨基-环戊烷羧酸共盐的¹H NMR谱。 

附图29描绘了根据实施例12中描述方法制备的17-AAG氢醌1-氨基-环戊烷羧酸共盐的LCMS分析的色谱图。 

附图30描绘了根据实施例12中描述方法制备的17-AAG氢醌1-氨基-环戊烷羧酸共盐的LCMS分析的质谱。 

附图31描绘了根据实施例13中描述方法制备的17-AAG氢醌N-甲基哌啶羧酸共盐的¹H NMR谱。 

附图32描绘了根据实施例13中描述方法制备的17-AAG氢醌N-甲基哌啶羧酸共盐的LCMS分析的色谱图。 

附图33描绘了根据实施例13中描述方法制备的17-AAG氢醌N-甲基哌啶羧酸共盐的LCMS分析的质谱。 

附图34描绘了根据实施例14中描述方法制备的17-AAG氢醌 N，N，N-三甲基铵乙酸共盐的¹H NMR谱。 

附图35描绘了根据实施例15中描述方法制备的空气-稳定的17-AAG氢醌衍生物的¹H NMR谱。 

附图36描绘了根据实施例17中描述方法制备的17-AAG氢醌衍生物的HCl盐的¹H NMR谱。 

附图37描绘了根据实施例17中描述方法制备的17-AAG氢醌HCl盐的LCMS分析的色谱图。 

附图38描绘了根据实施例18中描述方法制备的17-AAG氢醌衍生物H₂SO₄盐的¹H NMR谱。 

附图39描绘了根据实施例18中描述方法制备的17-AAG氢醌H₂SO₄盐的LCMS分析的色谱图。 

附图40描绘了根据实施例18中描述方法制备的17-AAG氢醌H₂SO₄盐的LCMS分析的质谱。 

附图41描绘了根据实施例19中描述方法制备的17-AAG氢醌对甲苯磺酸盐的LCMS分析的色谱图。 

附图42描绘了根据实施例19中描述方法制备的17-AAG氢醌对甲苯磺酸盐的LCMS分析的质谱。 

附图43描绘了根据实施例19中描述方法制备的17-AAG氢醌对甲苯磺酸盐的LCMS分析的质谱。 

附图44描绘了根据实施例20中描述方法制备的17-AAG氢醌d-樟脑磺酸盐的LCMS分析的色谱图。 

附图45描绘了根据实施例20中描述方法制备的17-AAG氢醌d-樟脑磺酸盐的LCMS分析的质谱。 

附图46描绘了根据实施例20中描述方法制备的17-AAG氢醌d-樟脑磺酸盐的LCMS分析的质谱。 

附图47描绘了根据实施例20中描述方法制备的17-AAG氢醌d-樟脑磺酸盐的LCMS分析的质谱。 

附图48描绘了根据实施例21中描述方法制备的17-AAG氢醌H₃PO₄盐的LCMS分析的色谱图。 

附图49描绘了根据实施例21中描述方法制备的17-AAG氢醌H₃PO₄盐的LCMS分析的质谱。 

附图50描绘了根据实施例22中描述方法制备的17-AAG氢醌 MeSO₃H盐的LCMS分析的色谱图。 

附图51描绘了根据实施例22中描述方法制备的17-AAG氢醌MeSO₃H盐的LCMS分析的质谱。 

附图52描绘了根据实施例23中描述方法制备的17-AAG氢醌PhSO₃H盐的LCMS分析的色谱图。 

附图53描绘了根据实施例23中描述方法制备的17-AAG氢醌PhSO₃H盐的LCMS分析的质谱。 

附图54描绘了根据实施例25中描述方法制备的17-AAG氢醌环状氨基甲酸盐的¹H NMR谱。 

附图55描绘了根据实施例25中描述方法制备的17-AAG氢醌环状氨基甲酸盐的LCMS分析的色谱图。 

附图56描绘了根据实施例25中描述方法制备的17-AAG氢醌环状氨基甲酸盐的LCMS分析的质谱。 

附图57描绘了根据实施例26中描述方法制备的17-AAG氢醌内酰胺的¹H NMR谱。 

附图58描绘了根据实施例26中描述方法制备的17-AAG氢醌内酰胺的LCMS分析的色谱图。 

附图59描绘了根据实施例26中描述方法制备的17-AAG氢醌内酰胺的LCMS分析的质谱。 

附图60描绘了根据实施例27中描述方法制备的17-AAG氢醌的17-氨基衍生物的¹H NMR谱。 

附图61描绘了根据实施例27中描述方法制备的17-AAG氢醌的17-氨基衍生物的LCMS分析的色谱图。 

附图62描绘了根据实施例27中描述方法制备的17-AAG氢醌的17-氨基衍生物的LCMS分析的质谱。 

附图63描绘了根据实施例28中描述方法制备的17-AAG氢醌的17-(3-氨基-丙烷-1，2-二醇)衍生物的¹H NMR谱。 

附图64描绘了根据实施例28中描述方法制备的17-AAG氢醌的17-(3-氨基-丙烷-1，2-二醇)衍生物的LCMS分析的色谱图。 

附图65描绘了根据实施例28中描述方法制备的17-AAG氢醌的17-(3-氨基-丙烷-1，2-二醇)衍生物的LCMS分析的质谱。 

附图66描绘了根据实施例29中描述方法制备的17-AAG氢醌的 BODIPY衍生物的LCMS分析的色谱图。 

附图67描绘了根据实施例29中描述方法制备的17-AAG氢醌的BODIPY衍生物的LCMS分析的质谱。 

附图68描绘了根据实施例31中描述方法制备的17-AAG氢醌HBr盐的¹H NMR谱。 

附图69描绘了根据实施例31中描述方法制备的17-AAG氢醌HBr盐的LCMS分析的色谱图。 

附图70描绘了根据实施例31中描述方法制备的17-AAG氢醌HBr盐的LCMS分析的质谱。 

发明详述 

概述 

本发明涉及纯净分离的包含苯醌的安沙霉素的还原形式类似物、其盐以及中间体。本发明还提供了使用这些化合物治疗特征在于不期望的细胞增殖的疾病或病情如癌症以及与不需要的HSP90活性相关或其中HSP90在涉及引发紊乱的细胞中起效的疾病或病情的方法。本发明提供了包含苯醌安沙霉素的还原类似物，其中苯醌被还原为氢醌，并优选被分离纯化为盐形式。在一种可供选择的实施方案中，本发明化合物与氨基酸盐共结晶。这些类似物，具有或不具有氨基酸盐，都具有显著的水溶性(较非还原形式高1-3个数量级，例如17-AAG为35μg/mL，而17-AAG氢醌为1-3mg/mL，氢醌盐为＞200mg/mL)并在室温下稳定；它们可以分离并可配制用于人类给药而无与安沙霉素的非还原母体形式以及其它制剂的配制、储存和不稳定性相关的问题。 

定义 

本文所用术语的定义意在包括化学和药物领域对于各术语公认的目前的本领域定义。适当时，提供了实例。除非在具体例子中另有限制，这些定义单独地或作为较大基团的部分应用于本说明书全文。 

当没有具体指明立体化学时，本发明化合物的所有立体异构体都包括在本发明范围内，其为纯化合物或其混合物。除非另有指明，各对映体、非对映体、几何异构体以及其组合和混合物均包括在本发明内。多晶型和溶剂化物也包括在本发明范围内。 

如本文所用，术语“氨基酸”是指既包含羧酸部分又包含氨基部 分的分子。羧酸和氨基部分如下定义。天然存在的和合成衍生的氨基酸均包括在本发明范围内。 

如本文所述，术语“苯醌安沙霉素”是指含有大环内酰胺的化合物，进一步地在环内仅含有一个内酰胺并在内酰胺环中含有苯醌部分，其中所述苯醌部分具有至少一个氮取代基，其中所述至少一个氮取代基中的一个是所述内酰胺中仅有的一个酰胺部分的一部分。可用于本发明的天然存在的苯醌安沙霉素的具体例子包括但不限于，格尔德霉素和除莠霉素。术语“格尔德霉素类似物”是指可由格尔德霉素通过例如化学修饰而衍生的苯醌安沙霉素；例如17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)或17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)。 

如本文所用，与本发明化合物相连的术语“分离的”意指化合物不在细胞或生物体内，而是化合物与通常天然伴随其的若干或所有组分相分离。 

如本文所用，与本发明化合物分离的样品相连的术语“纯净”意指分离的样品包含至少60％重量的化合物。优选地，分离的样品包含至少70％重量的化合物。更优选地，分离的样品包含至少80％重量的化合物。更加优选地，分离的样品包含至少90％重量的化合物。最优选地，分离的样品包含至少95％重量的化合物。本发明化合物分离的样品的纯度可通过许多方法或其组合进行评价，例如：薄层、制备或快速色谱法、质谱、HPLC、NMR分析等。 

术语“杂原子”是本领域认知的并指除了碳或氢外的任何元素。例示性的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。 

术语“烷基”是本领域认知的并包括饱和的脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷(脂环)基、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有约30或更少的碳原子(例如直链为C1-C30，支链为C3-C30)，以及可供选择地，约20或更少。同样地，环烷基在其环结构中具有约3-约10个碳原子，以及可供选择地在环结构中约5、6或7个碳。 

除非另有指定碳数，“低级烷基”是指如上定义的烷基，但在其骨架结构中具有1-约10个碳，可供选择地1-约6个碳。同样地“低级链烯基”和“低级链炔基”具有相似的链长度。 

术语“芳烷基”是本领域认知的并指被芳基(例如，芳基或杂芳基)取代的烷基。 

术语“链烯基”和“链炔基”是本领域认知的并指长度和可能的取代基类似于上述烷基的不饱和脂肪族基团，但分别包含至少一个双键或三键。 

术语“芳基”是本领域认知的并指5-、6-和7-元单环芳基，其可包括0-4个杂原子，例如，苯、萘、蒽、嵌二萘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、_唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶，等等。在环结构中具有杂原子的那些芳基还可被称为“芳杂环”或“杂芳烃”。芳环可在一个或多个环位置被上述取代基取代，例如卤原子、叠氮、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳或杂芳部分、-CF₃、-CN，等等。术语“芳基”还包括具有两个或多个环的多环环系，其中两个或多个碳为两个相连环(该环为“稠合环”)共有，其中至少一个环是芳香的，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。 

术语邻、间和对是本领域认知的并分别指1，2-、1，3-和1，4-二取代苯。例如，1，2-二甲基苯与邻-二甲苯同义。 

术语“杂环基”、“杂芳基”或“杂环基团”是本领域认知的并指3-至约10-元环结构，可供选择地3-至约7-元环，其环结构包括1-4个杂原子。杂环还可以是多环。杂环例如包括，噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、氧杂蒽、吩咕吨、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异_唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、1.5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、邻二氮萘、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩_嗪、吡咯烷、oxolane、thiolane、_唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺比如氮杂环丁烷酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯，等等。杂环可在一个或多个位置被上述取代基取代，例如卤原子、叠氮、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、 酯、杂环基、芳或杂芳部分、-CF₃、-CN，等等。 

术语“任选取代”是指化学基团如烷基、环烷基芳基等，其中一个或多个氢被如本文所述取代基例如卤原子、叠氮、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳或杂芳部分、-CF₃、-CN等替代。 

术语“多环”或“多环基”是本领域认知的并指两个或多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或多个碳为两个相连环共有，如，该环为“稠合环”。通过非相邻原子连接的环被称为“桥环”。多环的各环可被上述取代基取代，例如卤原子、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳或杂芳部分、-CF₃、-CN，等等。 

术语“碳环”是本领域认知的，并指其中各环原子是碳的芳香或非芳香环。 

术语“硝基”是本领域认知的并指-NO₂；术语“卤原子”是本领域认知的并指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”是本领域认知的并指-SH；术语“羟基”意指-OH；以及术语“磺酰基”是本领域认知的并指-SO₂ ^-。“卤化物”表示卤原子的相应阴离子，以及“假卤化物(pseudohalide)”具有″Advanced InorganicChemistry″by Cotton andWilkinson的560上所述定义。 

术语“胺”和“氨基”是本领域认知的并指未取代和取代的胺，例如可由以下通式表示的部分： 

其中R₅₀、R₅₁和R₅₂各自独立代表氢、烷基、链烯基、-(CH₂)_m-R₆₁ 或R₅₀和R₅₁，与它们所连的N原子一起构成具有4-8个原子的环结构； R₆₁代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m是0或1-8的整数。在其它实施方案中，R₅₀和R₅₁(以及任选的R₅₂)各自独立代表氢、烷基、链烯基或-(CH₂)_m-R₆₁。由此，术语“烷基胺”包括如上定义的胺基团，具有与之连接的取代或未取代烷基，即，至少一个R₅₀和R₅₁ 是烷基。 

术语“酰基氨基”是本领域认知的并指可由下述通式表示的部分： 

其中R₅₀如上定义，以及R₅₄代表氢、烷基、链烯基或-(CH₂)_m-R₆₁，其中m和R₆₁如上定义。 

术语“酰胺基”是本领域认知的氨基取代的羰基，并包括可由下述通式表示的部分： 

其中R₅₀和R₅₁如上定义。本发明酰胺的某些实施方案将不包括可能不稳定的酰亚胺。 

术语“烷硫基(alkylthio)”是指如上定义的烷基，具有硫基团与其相连。在某些实施方案中，“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-链烯基、-S-链炔基和-S-(CH₂)_m-R₆₁之一代表，其中m和R₆₁如上定义。代表性烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。 

术语“羧基”是本领域认知的并包括可由下述通式代表的部分： 

其中X₅₀是键或代表氧或硫，以及R₅₅和R₅₆代表氢、烷基、链烯基、-(CH₂)_m-R₆₁或药学上可接受的盐，R₅₆代表氢、烷基、链烯基或-(CH₂)_m、-R₆₁，其中m和R₆₁如上定义。其中X₅₀是氧以及R₅₅或R₅₆ 不是氢时，该式代表“酯”。其中X₅₀是氧，以及R₅₅如上定义时，该部分在此处指羧基，以及特别地，当R₅₅是氢时，该式代表“羧酸”。其中X₅₀是氧，以及R₅₆是氢，该式代表“甲酸酯”通常，当上式氧原子被硫替代时，该式代表“硫代羰基”。其中X₅₀是硫以及R₅₅或R₅₆ 不是氢时，该式代表“硫代酯”。其中X₅₀是硫且R₅₅是氢时，该式代表“硫代羧酸”。其中X₅₀是硫且R₅₆是氢时，该式代表“硫代甲酸酯”。另一方面，其中X₅₀是键，以及R₅₅不是氢，上式代表“酮基”。其中X₅₀是键，以及R₅₅是氢，上式代表“醛”基。 

术语“氨基甲酰基”是指-O(C＝O)NRR′，其中R和R′独立是H、脂肪族基团、芳基或杂芳基。 

术语“氧代”是指羰基氧(＝O)。 

术语“肟”和“肟醚(oxime ether)”是本领域认知的，并包括可由下述通式代表的部分： 

其中R₇₅是氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基或-(CH₂)_m-R₆₁。当R是H时该部分是“肟”；当R是烷基、环烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基或-(CH₂)_m-R₆₁时其是“肟醚”。 

术语“烷氧基”或“烷氧”是本领域认可的并指如上定义的烷基，具有氧基团与其相连。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基，等等。“醚”是两个烃与氧共价连接。因此，使得烷基为醚的烷基取代基是或类似于烷氧基，如可以由-O-烷基、-O-链烯基、-O-链炔基、-O--(CH₂)_m-R₆₁之一代表，其中m和R₆₁如上定义。 

术语“磺酸基”是本领域认可的并指可由下述通式代表的部分： 

其中R₅₇是电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。 

术语“硫酸基”是本领域认可的并指可由下述通式代表的部分： 

其中R₅₇如上定义。 

术语“磺酰胺基”是本领域认可的并指可由下述通式代表的部分： 

其中R₅₀和R₅₆如上定义。 

术语“氨磺酰基”是本领域认可的并指可由下述通式代表的部分： 

其中R₅₀和R₅₁如上定义。 

术语“磺酰基”是本领域认可的并指可由下述通式代表的部分： 

其中R₅₈是如下之一：氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。 

术语“亚砜基(sulfoxido)”是本领域认可的并指可由下述通式代表的部分： 

其中R₅₈如上定义。 

术语“磷酰基”是本领域认可的并指可由下述通式代表的部分： 

其中Q50代表S或O，以及R₅₉代表氢、低级烷基或芳基。 

当用于取代例如烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可由下述通式代表： 

其中Q50和R₅₉各自独立如上定义，以及Q51代表O、S或N。当Q50是S时，该磷酰基部分是“硫代磷酸酯(phosphorothioate)”。 

术语“氨基磷酸酯(phosphoramidite)”是本领域认可的并可由下述通式代表： 

其中Q51、R₅₀、R₅₁和R₅₉如上定义。 

术语“氨基膦酸酯(phosphonamidite)”是本领域认可的并可由下述通式代表： 

其中Q51、R₅₀、R₅₁和R₅₉如上定义，以及R₆₀代表低级烷基或芳基。 

可对链烯基和链炔基进行类似的取代，以形成例如氨基链烯基、氨基链炔基、酰氨基链烯基、酰氨基链炔基、亚氨基链烯基、亚氨基链炔基、硫代链烯基、硫代链炔基、羰基-取代的链烯基或链炔基。 

当各表达如烷基、m、n等的定义在任何结构中出现多于一次时，其意为与同一结构中其它位置的定义相互独立。 

术语“硒代烷基”是本领域认可的并指具有取代的硒基与其相连的烷基。可在烷基上取代的代表性的“硒代醚”选自-Se-烷基、-Se-链烯基、-Se-链炔基和-Se-(CH₂)_m-R₆₁，m和R₆₁如上定义。 

术语triflyl、tosyl、mesyl和nonaflyl是本领域认可的并分别指三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺酰基。术语triflate、tosylate、mesylate和nonaflate是本领域认可的并分别指三氟甲磺酰酸酯、对甲苯磺酰酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯官能团和 包含所述基团的分子。 

缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学领域技术人员所用缩写的更加全面的列表示于Journal of OrganicChemistry各卷的第一章；该列表通常为被标名为缩写标准列表 (Standard List of Abbreviations)的表格。 

包含于本发明组合物中的某些化合物可以以具体的几何或立体异构体形式存在。此外，本发明的聚合物还可以是光学活性的。本发明认为所有这些化合物，包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映体、非对映体(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物以及其其它混合物均落入本发明范围。其它的不对称碳原子还可存在于取代基如烷基中。所有这些异构体及其混合物均意在本发明之内。 

例如，如果需要本发明化合物的某一具体对映体，可通过不对称合成或经手性辅剂衍生而制备，其中分离所得非对映混合物并断裂辅剂基团而得到纯净的所需对映体。可供选择地，当分子包含碱性官能团比如氨基，或酸性官能团比如羧基时，可与适当的光学活性酸或碱形成非对映盐，随后经本领域公知的分步结晶或色谱方法拆分形成的非对映体，并随后回收纯净对映体。 

应理解为“取代”或“被取代”包括了隐含的条件，即这些取代应与被取代的原子和取代基所允许的化合价相一致，该取代导致形成稳定的化合物，例如其不会自发进行比如重排、环化、消除或其它反应的转型。 

术语“取代的”意在包括所有容许的有机化合物的取代基。在一个广泛的方面，容许的取代基包括有机化合物的非环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳香和非芳香取代基。代表性的取代基例如包括上述的那些。容许的取代基对于适当的有机化合物可能有一种或多种、相同或不同。为了本发明的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或本文所述的任何容许的、满足杂原子化合价的有机化合物取代基。本发明并非意在以任何方式被有机化合物容许的取代基所限制。 

如本文所用，术语“保护基”意指临时的取代基，其防止潜在的反应官能团进行不需要的化学转化。这些保护基例如分别包括羧酸的酯、醇的甲硅烷醚、以及醛和酮的缩醛和缩酮。已综述了保护基化学 领域(Greene、T.W；Wuts、P. G.M.Protective Groups inOrganicSynthesis、2^nd ed.；Wiley：New York、1991)。本发明化合物的保护形式包括在本发明范围内。 

为了本发明的目的，根据元素周期表、CAS version、Handbook ofChemistry and Physics、67^th Ed.、1986-87内封面鉴定化学元素。 

术语“药学上可接受的盐”或“盐”是指一种或多种化合物的盐。化合物的适当的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其例如可通过混合化合物溶液与药学上可接受酸的溶液而形成，药学上可接受酸比如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、碳酸，等等。当化合物载有一个或多个酸部分时，药学上可接受的盐可通过使用药学上可接受碱的溶液处理化合物溶液而形成，药学上可接受碱比如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四烷基铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氨、烷基胺，等等。 

术语“药学上可接受酸”是指显示基本上无毒的无机或有机酸。药学上可接受酸包括但不限于氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、碳酸，等等。 

术语“共盐”或“共结晶”是指还原的安沙霉素盐形式与至少一种其它盐比如氨基酸盐一起存在的组合物。 

如本文所用，术语“受试者”是指动物，通常是哺乳动物或人，其将是或已是治疗、观察和/或试验的对象。当该术语用于与给予化合物或药物相连时，受试者就是治疗、观察和/或给予化合物或药物的对象。 

术语“共给药”和“共给予”是指同时给药(同时给予两种或多种治疗药物)和不同时间给药(在与给予一种或多种治疗药物的时间不同的时间给予一种或多种其它治疗药物)，只要治疗药物在某种程度上同时存在于患者体内。 

如本文所用，术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物在细胞培养物、组织系统、动物或人中显示研究者、兽医、临床医生或医师所调查的生物或药物应答的活性化合物或药物的量，所述应答包括缓解所治疗疾病、病情或紊乱的症状。 

术语“组合物”意在包括含有特定量特定成分的产品，以及直接 或间接由组合特定量特定成分形成的任何产品，特别是共盐，比如还原的安沙霉素盐(如硫酸盐)与氨基酸(如甘氨酸)盐。 

术语“HSP90介导的紊乱”或“由细胞表达HSP90介导的紊乱”是指其中HSP90起作用的病理和疾病情况。该作用可与病理情况直接相关或可与病情间接相关。此类病情的共同特征是该病情可通过抑制HSP90的活性、功能或HSP90与其它蛋白的结合而缓解。 

术语“药学上可接受的载体”是指用于制备化合物所需剂型的媒介物。药学上可接受的载体可包括一种或多种溶剂、稀释剂或其它液体载体；分散或悬浮辅剂；表面活性剂；等渗剂；增稠剂或乳化剂；防腐剂；固体粘合剂；润滑剂；等等。Remington′s PharmaceuticalSciences、Fifteenth Edition、E.W.Martin(Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、1975)和Handbook of Pharmaceutical Excipients、ThirdEdition、A.H.Kibbe′ed.(American Pharmaceutical Assoc.2000)公开用于配制药物组合物的多种载体和制备其的已知技术。 

某些优选实施方案的说明 

本发明说明了需要产生可溶形式的安沙霉素，特别是包含苯醌家族的成员，如格尔德霉素。大环分子的这些类型成员趋向于非常难溶，导致难以成为有潜力的药物(例如，17-AAG在水溶液中的溶解度仅为100μg/mL)。本发明通过提供一般的反应流程解决了这些问题，其反应流程可用于生成具有改善溶解度的类似物分子。这些反应流程包括还原这些分子的醌以形成氢醌，并俘获为盐比如HCl或H₂SO₄盐。明显地，例如，17-AAG的氢醌HCl盐具有＞约200mg/mL的溶解度。 

化合物

本发明还提供了经分离的包含苯醌的安沙霉素类似物，其中苯醌被还原为氢醌并通过氢醌与适当有机或无机酸的反应而被俘获为铵盐。 

在一种实施方案中，本发明提供了纯净分离的式1化合物： 

或其游离碱，其中各变量独立为： 

W是氧或硫； 

Q是氧、NR、N(酰基)或键； 

X^-是药学上可接受酸的共轭碱； 

各次出现的R独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

R₁是羟基、烷氧基、-OC(O)R₈、-OC(O)OR₉、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-OSO₂R₁₂、-OC(O)NHSO₂NR₁₃R₁₄、-NR₁₃R₁₄或卤素；以及R₂是氢、烷基或芳烷基；或R₁和R₂与它们所键连的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-； 

R₃和R₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₃与R₄一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₅选自H、烷基、芳烷基和式1a基团： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧 基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基； 

R₆和R₇均是氢；或R₆和R₇一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₉是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₀和R₁₁各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₀和R₁₁与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₁₂是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₃和R₁₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₃和R₁₄与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、 

                    -N(R₁₈)COR₁₉，-N(R₁₈)C(O)OR₁₉，-N(R₁₈)SO₂(R₁₉)，-CON(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)，-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)，-N(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)OR₁₈，-COOR₁₈，-C(O)N(OH)(R₁₈)，-OS(O)₂OR₁₈，-S(O)₂OR₁₈，-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

P是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

各次出现的R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₄和R₂₅独立是烷基； 

R₂₃是烷基、-CH₂OH、-CHO、-COOR₁₈或-CH(OR₁₈)₂； 

各次出现的R₂₆和R₂₇独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环 烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

条件是当R₁是羟基，R₂是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₀是甲基，R₂₁是甲基，R₂₂是甲基，R₂₃是甲基，R₂₄是甲基，R₂₅是甲基，R₂₆ 是氢，R₂₇是氢，Q是键，以及W是氧时；R₃和R₄不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷；以及 

式1立体中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合，以及双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，条件是当R₁是羟基，R₂是氢，R₃是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₀是甲基，R₂₁是甲基，R₂₂是甲基，R₂₃是甲基，R₂₄是甲基，R₂₅是甲基，R₂₆是氢，R₂₇是氢，Q是键，以及W是氧时；R₃和R₄不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄和R₂₅是甲基，R₂₆是氢，Q是键；以及W是氧。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中所述药学上可接受的酸在水中的pKa约为-10至约4之间。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中所述药学上可接受的酸在水中的pKa约为-10至约1之间。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中所述药学上可接受的酸在水中的pKa约为-10至约-3之间。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中X ^-选自氯、溴、碘、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸盐、硫氰酸盐、萘-2-磺酸根和草酸根。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₂ 是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₃ 和R₄独立是氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₅ 是氢或具有式1a结构： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₆ 和R₇一起形成双键。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₂₇ 是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈；R₂是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈；R₂是氢；R₃和R₄独立是氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈；R₂是氢；R₃和R₄独立是氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆；以及R₅是氢或具有式1a结构： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈；R₂是氢；R₃和R₄独立是氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆；R₅是氢或具有式1a结构： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基，以及R₆和R₇一起形成双键。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈；R₂是氢；R₃和R₄独立是氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆；R₅是氢或具有式1a结构： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基，以及R₆和R₇一起形成双键；以及R₂₇是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈；R₂是氢；R₃和R₄独立是氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆；R₅是氢或具有式1a结构： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基，以及R₆和R₇一起形成双键；R₂₇是氢；以及X^-选自氯、溴、碘、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸盐、硫氰酸盐、萘-2-磺酸根和草酸根。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈；R₂是氢；R₃和R₄独立是氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆；R₅是氢或具有式1a结构： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基，以及R₆和R₇一起形成双键；R₂₇是氢；以及X^-选自氯和溴。 

在另一实施方案中，本发明提供了具有如式2所示绝对立体化学的纯净分离的化合物： 

或其游离碱； 

其中各变量独立为： 

X^-选自氯、溴、碘、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸盐、硫氰酸盐、萘-2-磺酸根和草酸根。 

R₁是羟基或-OC(O)R₈； 

R₃和R₄是氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₃与R₄一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₅是氢或具有式1a结构： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基； 

R₆和R₇均是氢；或R₆和R₇一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、 

               -N(R₁₈)COR₁₉，-N(R₁₈)C(O)OR₁₉，-N(R₁₈)SO₂(R₁₉)，-CON(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)，-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)，-N(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)OR₁₈，-COOR₁₈，-C(O)N(OH)(R₁₈)，-OS(O)₂OR₁₈，-S(O)₂OR₁₈，-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

p是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

R₂₇是氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；条件是当R₁是羟基，R₂是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₇ 是氢时；R₃和R₄不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷；以及 

双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，条件是 当R₁是羟基，R₂是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₇是氢时；R₃和R₄ 不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₃ 是烯丙基。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₃ 具有式9结构： 

或其游离碱； 

其中X₁ ^-选自氯、溴、碘、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸盐、硫氰酸盐、萘-2-磺酸根和草酸根。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₄ 是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₅ 是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₆ 和R₇一起形成键。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₂₇ 是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基；R₃是烯丙基；以及R₄是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基；R₃具有式9结构： 

或其游离碱； 

其中X₁ ^-选自氯、溴、碘、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸盐、硫氰酸盐、萘-2-磺酸根和草酸根。；以及R₄是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基；R₃是烯丙基；R₄是氢；以及R₅是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基；R₃具有式9结构： 

或其游离碱；其中X₁ ^-选自氯、溴、碘、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸盐、硫氰酸盐、萘-2-磺酸根和草酸根。；R₄是氢；以及R₅是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基；R₃是烯丙基；R₄是氢；R₅是氢；以及R₆和R₇-起形成键。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基；R₃具有式9结构： 

或其游离碱； 

其中X₁ ^-选自氯、溴、碘、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸盐、硫氰酸盐、萘-2-磺酸根和草酸根。；R₄是氢；R₅是氢；以及R₆和R₇一起形成键。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基；R₃是烯丙基；R₄是氢；R₅是氢；R₆和R₇一起形成键；以及R₂₇是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基；R₃具有式9结构： 

或其游离碱； 

其中X₁ ^-选自氯、溴、碘、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸盐、硫氰酸盐、萘-2-磺酸根和草酸根。；R₄是氢；R₅是氢；R₆和R₇一起形成键；以及R₂₇是氢。 

在另一实施方案中，本发明提供了具有如式3所示绝对立体化学的纯净分离的化合物： 

其中X^-选自氯、溴、碘、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸盐、硫氰酸盐、萘-2-磺酸根和草酸根。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中X ^-是氯。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中X ^-是溴。 

在一个实施方案中，本发明涉及含有任一种前述化合物和氨基酸的组合物。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中氨基酸选自 

在另一实施方案中，本发明提供了式4化合物： 

或其药学上可接受的盐，其中各变量独立为： 

W是氧或硫； 

Z是氧或硫； 

Q是氧、NR、N(酰基)或键； 

n等于0、1或2； 

m等于0、1或2； 

X和Y独立是C(R₃₀)₂；其中各次出现的R₃₀各自独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

各次出现的R独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

R₁是羟基、烷氧基、-OC(O)R₈、-OC(O)OR₉、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-OSO₂R₁₂、-OC(O)NHSO₂NR₁₃R₁₄、NR₁₃R₁₄或卤素；以及R₂是氢、烷基或芳烷基；或R₁和R₂与它们所键连的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-； 

R₃各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₄选自H、烷基、芳烷基和式4a基团： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基； 

R₅和R₆均是氢；或R₅和R₆一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₉是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₀和R₁₁各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₀和R₁₁与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代杂环； 

R₁₂是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₃和R₁₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₃和R₁₄与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代杂环； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、 

                -N(R₁₈)COR₁₉，-N(R₁₈)C(O)OR₁₉，-N(R₁₈)SO₂(R₁₉)，-CON(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)，-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)，-N(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)OR₁₈，-COOR₁₈，-C(O)N(OH)(R₁₈)，-OS(O)₂OR₁₈，-S(O)₂OR₁₈，-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

p是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、 芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

各次出现的R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₄和R₂₅独立是烷基； 

R₂₃是烷基、-CH₂OH、-CHO、-COOR₁₈或-CH(OR₁₈)₂； 

各次出现的R₂₆和R₂₇独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；以及 

式4立体中心的绝对立体化学可以是R或S或其混合，且双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅是甲基；R₂₆是氢；Q是键；以及Z和W是氧。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₂ 是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₃ 是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₄ 是氢或具有式1a结构： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O- 杂环基。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₅ 和R₆一起形成键。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中X和Y是-CH₂-。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中n等于0；以及m等于0或1。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈；以及R₂是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈；R₂是氢；以及R₃是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈；R₂是氢；R₃是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆；以及R₄是氢或具有式1a结构： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈；R₂是氢；R₃是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆；以及R₄是氢或具有式1a结构： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基；以及R₅和R₆一起形成键。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈；R₂是氢；R₃是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆；以及R₄是氢或具有式1a结构： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基；R₅和R₆一起形成键；以及X和Y是-CH₂-。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基或-OC(O)R₈；R₂是氢；R₃是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆；以及R₄是氢或具有式1a结构： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基；R₅和R₆一起形成键；X和Y是-CH₂-；n等于0；以及m等于0或1。 

在另一实施方案中，本发明提供了具有如式5所示绝对立体化学的化合物： 

其中各变量独立为： 

n等于0、1或2； 

m等0、1或2 

X和Y独立是C(R₃₀)₂；其中各次出现的R₃₀独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁是羟基或-OC(O)R₈； 

R₃是氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₅或R₆均是氢；或R₅与R₆一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、 

                   -N(R₁₈)COR₁₉，-N(R₁₈)C(O)OR₁₉，-N(R₁₈)SO₂(R₁₉)，-CON(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)，-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)，-N(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)OR₁₈，-COOR₁₈，-C(O)N(OH)(R₁₈)，-OS(O)₂OR₁₈，-S(O)₂OR₁₈，-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

p是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

R₂₇是氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；以及双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₃ 是烯丙基。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₅ 和R₆一起形成键。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₂₇ 是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中X和Y是-CH₂-。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中n等于0；以及m等于0或1。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基；以及R₃是烯丙基。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基；R₃是烯丙基；以及R₅和R₆一起形成键。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基；R₃是烯丙基；R₅和R₆一起形成键；以及R₂₇是氢。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基；R₃是烯丙基；R₅和R₆一起形成键；R₂₇是氢；以及X和Y是-CH₂-。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物及附带定义，其中R₁ 是羟基；R₃是烯丙基；R₅和R₆一起形成键；R₂₇是氢；X和Y是-CH₂-；n等于0；以及m等于0或1。 

在一种实施方案中，本发明提供选自下列的化合物： 

和 

上述实施方案和下面的章节包括格尔德霉素家族分子的氢醌类似物。除了17-AAG还原形式(17-烯丙基氨基-18、21-二氢-17-脱甲氧基格尔德霉素)外，其它优选的本发明化合物涉及18，21-二氢-格尔德霉素家族，包括但不限于17-氨基-4，5-二氢-17-脱甲氧基-格尔德霉素的18，21-二氢类似物；17-甲基氨基-4，5-二氢-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-环丙基氨基-4，5-二氢-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-(2′-羟基乙基氨基)-4，5-二氢-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-(2-甲氧基乙基氨基)-4，5-二氢-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-(2′-氟乙基氨基)-4，5-二氢-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-(S)-(+)-2-羟基丙基氨基-4，5-二氢-17- 脱甲氧基格尔德霉素；17-氮杂环丁烷-1-基-4，5-二氢-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4，5-二氢-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-氮杂环丁烷-1-基-4，5-二氢-11-α-氟-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-(2′-氰基乙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-(2′-氟乙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-氨基-22-(2′-甲氧基苯甲酰甲基)-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-氨基-22-(3′-甲氧基苯甲酰甲基)-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-氨基-22-(4′-氯苯甲酰甲基)-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-氨基-22-(3′、4′-二氯苯甲酰甲基)-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-氨基-22-(4′-氨基-3′-碘苯甲酰甲基)-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-氨基-22-(4′-叠氮基-3′-碘苯甲酰甲基)-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-氨基-11-α-氟-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-烯丙基氨基-11-α-氟-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-炔丙基氨基-11-α-氟-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-(2′-氟乙基氨基)-11-α-氟-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-氮杂环丁烷-1-基-11-(4′-叠氮基苯基)氨磺酰羰基-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-(2′-氟乙基氨基)-11-酮基-17-脱甲氧基格尔德霉素；17-氮杂环丁烷-1-基-11-酮基-17-脱甲氧基格尔德霉素；以及17-(3′-羟基氮杂环丁烷-1-基)-11-酮基-17-脱甲氧基格尔德霉素。 

本领域技术员将理解为本文列出的方法可使用于任何氨基取代的苯醌安沙霉素。 

本发明的组合物作为还原的安沙霉素盐存在，如HCl或H₂SO₄ 盐。在另一实施方案中，该化合物与另一种盐比如氨基酸如甘氨酸共结晶。通常，在这些实施方案中，氨基酸与安沙霉素的比例可以变化，但优选2∶1-1∶2的氨基酸∶安沙霉素。 

组合物和制剂

本发明还提供了含有任一种前述化合物与至少一种药学上可接受的载体的组合物。 

在一种实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，含有：至少一种药学上可接受的赋形剂；和式6化合物： 

或其游离碱； 

其中各变量独立选自： 

W是氧或硫； 

Q是氧、NR、N(酰基)或键； 

X是药学上可接受酸的共轭碱； 

各次出现的R独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

R₁是羟基、烷氧基、-OC(O)R₈、-OC(O)OR₉、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-OSO₂R₁₂、-OC(O)NHSO₂NR₁₃R₁₄、-NR₁₃R₁₄或卤素；以及R₂是氢、烷基或芳烷基；或R₁和R₂与它们所键连的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-； 

R₃和R₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₃与R₄一起代表4-8元任选取代杂环； 

R₅选自H、烷基、芳烷基和具有式6a结构的基团： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基； 

R₆和R₇均是氢；或R₆和R₇一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₉是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₀和R₁₁各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或 

R₁₀和R₁₁与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₁₂是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₃或R₁₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₃和R₁₄与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、 

                    -N(R₁₈)COR₁₉，-N(R₁₈)C(O)OR₁₉，-N(R₁₈)SO₂(R₁₉)，-CON(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)，-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)，-N(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)OR₁₈，-COOR₁₈，-C(O)N(OH)((R₁₈)，-OS(O)₂OR₁₈，-S(O)₂OR₁₈，-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

p是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

对于各次出现的R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₄和R₂₅独立是烷基；R₂₃是烷基、-CH₂OH、-CHO、-COOR₁₈或-CH(OR₁₈)₂； 

各次出现的R₂₆和R₂₇独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

条件是当R₁是羟基，R₂是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₀是甲基，R₂₁是甲基，R₂₂是甲基，R₂₃是甲基，R₂₄是甲基，R₂₅是甲基，R₂₆是氢，R₂₇是氢，Q是键，以及W是氧时；R₃和R₄不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷；以及 

式6立体中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合，以及双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，条件是当R₁是羟基，R₂是氢，R₅是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₀是甲基，R₂₁是甲基，R₂₂是甲基，R₂₃是甲基，R₂₄是甲基，R₂₅是甲基，R₂₆是氢，R₂₇是氢，Q是键以及W是氧时；R₃和R₄不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有抗氧化剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有缓冲剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有金属螯合剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有抗氧化剂和缓冲剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有抗氧化剂和金属螯合剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有缓冲剂和金属螯合剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有抗氧化剂、缓冲剂和金属螯合剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述抗氧剂是抗坏血酸、半胱氨酸氢氯酸盐、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代甘油、巯基乙酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、抗坏血酰棕榈酸酯、丁羟基大茴香醚、2，6-二叔丁基对甲酚、卵磷脂、没食子酸丙酯或α-生育酚。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述抗氧剂是抗坏血酸。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述缓冲剂是柠檬酸盐、抗坏血酸盐、磷酸盐、重碳酸盐、碳酸盐、延胡索酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甘氨酸或其它天然存在的α或β-氨基酸。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述缓冲剂是柠檬酸盐。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述金属螯合剂是柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐、DTPA(二乙撑基-三胺-五-乙酸)及其盐、EGTA及其盐、NTA(氮川三乙酸)及其盐、山梨醇及其盐、酒石酸及其盐、N-羟基亚氨基二乙酸及其盐、羟基乙基-乙二胺-四乙酸及其盐、1-和3-丙二胺四乙酸以及它们的盐、1-和3-二氨基-2-羟基丙烷四-乙酸以及它们的盐、葡糖酸钠、羟基乙烷二膦酸及其盐或磷酸及其盐。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述金属螯合剂是EDTA。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述缓冲剂是柠檬酸盐，所述抗氧化剂是抗坏血酸，所述金属螯合剂是EDTA。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述EDTA与所述式6化合物的摩尔比在约0.001至约0.1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述EDTA与所述式6化合物的摩尔比在约0.01至约0.05范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述抗坏血酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.001至约1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述抗坏血酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.01至约1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述柠檬酸盐与所述式6化合物的摩尔比在约0.05至约2范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述柠檬酸盐与所述式6化合物的摩尔比在约0.2至约1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述EDTA与所述式6化合物的摩尔比在约0.001至约0.1范围内；以及所述抗坏血酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.001至约1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述EDTA与所述式6化合物的摩尔比在约0.01至约0.05范围内；以及所述抗坏血酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.01至约1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述EDTA与所述式6化合物的摩尔比在约0.001至约0.1范围内；所述抗坏血酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.001至约1范围内；以及所述柠檬酸盐与所述式6化合物的摩尔比在约0.05至约2范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述EDTA与所述式6化合物的摩尔比在约0.01至约0.05范围内；所述抗坏血酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.01至约1范围内；以及所述柠檬酸盐与所述式6化合物的摩尔比在约0.2至约1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述任一种组合物的药物组合物，进一步含有增溶剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述增溶剂是聚乙二醇山梨聚醇脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、苄醇、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精或泊洛沙姆。 

在一种实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，含有：至少一种药学上可接受的赋形剂；式6化合物： 

或其游离碱；和式10化合物或其药学上可接受的盐，其中所述 式10化合物以约0.00001％至约5％(m/v)范围存在： 

其中各变量独立选自： 

W是氧或硫； 

Q是氧、NR、N(酰基)或键； 

X^-是药学上可接受酸的共轭碱； 

各次出现的R独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

R₁是羟基、烷氧基、-OC(O)R₈、-OC(O)OR₉、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-OSO₂R₁₂、-OC(O)NHSO₂NR₁₃R₁₄、-NR₁₃R₁₄或卤素；以及R₂是氢、烷基或芳烷基；或R₁和R₂与它们所键连的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-； 

R₃和R₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₃与R₄一起代表4-8元任选取代杂环； 

R₅选自H、烷基、芳烷基和具有式6a结构的基团： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基； 

R₆和R₇均是氢；或R₆和R₇一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₉是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₀和R₁₁各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或 

R₁₀和R₁₁与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₁₂是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₃或R₁₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₃和R₁₄与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、 

                 -N(R₁₈)COR₁₉，-N(R₁₈)C(O)OR₁₉，-N(R₁₈)SO₂(R₁₉)，-CON(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)，-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)，-N(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)OR₁₈，-COOR₁₈，-C(O)N(OH)(R₁₈)，-OS(O)₂OR₁₈，-S(O)₂OR₁₈，-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

p是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

对于各次出现的R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₄和R₂₅独立是烷基； 

R₂₃是烷基、-CH₂OH、-CHO、-COOR₁₈或-CH(OR₁₈)₂； 

各次出现的R₂₆和R₂₇独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

条件是当R₁是羟基，R₂是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₀是甲基，R₂₁是甲基，R₂₂是甲基，R₂₃是甲基，R₂₄是甲基，R₂₅是甲基，R₂₆是氢，R₂₇是氢，Q是键，以及W是氧时；R₃和R₄不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷；以及 

式6或10立体中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合，以及双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，条件是当R₁是羟基，R₂是氢，R₅是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₀是甲基，R₂₁是甲基，R₂₂是甲基，R₂₃是甲基，R₂₄是甲基，R₂₅是甲基，R₂₆是氢，R₂₇是氢，Q是键以及W是氧时；R₃和R₄不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有抗氧化剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有缓冲剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有金属螯合剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有抗氧化剂和缓冲剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有抗氧化剂和金属螯合剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有缓冲剂和金属螯合剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有抗氧化剂、缓冲剂和金属螯合剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述抗氧剂是抗坏血酸、半胱氨酸氢氯酸盐、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代甘油、巯基乙酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、抗坏血酰棕榈酸酯、丁羟基大茴香醚、2，6-二叔丁基对甲酚、卵磷脂、没食子酸丙酯或α-生育酚。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述抗氧剂是抗坏血酸。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述缓冲剂是柠檬酸盐、抗坏血酸盐、磷酸盐、重碳酸盐、碳酸盐、富马酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甘氨酸或其它天然存在的α或β-氨基酸。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述缓冲剂是柠檬酸盐。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述金属螯合剂是柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐、DTPA(二乙撑基-三胺-五-乙酸)及其盐、EGTA及其盐、NTA(氮川三乙酸)及其盐、山梨醇及其盐、酒石酸及其盐、N-羟基亚氨基二乙酸及其盐、羟基乙基-乙二胺四乙酸及其盐、1-和3-丙二胺四乙酸以及它们的盐、1-和3-二氨基-2-羟基丙烷四-乙酸以及它们的盐、葡糖酸钠、羟基乙烷二膦酸及其盐或磷酸及其盐。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述金属螯合剂是EDTA。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述缓冲剂是柠檬酸盐，所述抗氧化剂是抗坏血酸，所述金属螯合剂是EDTA。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述EDTA与所述式6化合物的摩尔比在约0.001至约0.1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述EDTA与所述式6化合物的摩尔比在约0.01至约0.05范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述抗坏血酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.001至约1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述抗坏血酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.01至约1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述柠檬酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.05至约2范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述柠檬酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.2至约1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所 述EDTA与所述式6化合物的摩尔比在约0.001至约0.1范围内；以及所述抗坏血酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.001至约1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述EDTA与所述式6化合物的摩尔比在约0.01至约0.05范围内；以及所述抗坏血酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.01至约1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述EDTA与所述式6化合物的摩尔比在约0.001至约0.1范围内；所述抗坏血酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.001至约1范围内；以及所述柠檬酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.05至约2范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述EDTA与所述式6化合物的摩尔比在约0.01至约0.05范围内；所述抗坏血酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.01至约1范围内；以及所述柠檬酸与所述式6化合物的摩尔比在约0.2至约1范围内。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，进一步含有增溶剂。 

在某些实施方案中，本发明涉及前述组合物及附带定义，其中所述增溶剂是聚乙二醇山梨聚醇脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、苄醇、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精或泊洛沙姆。 

在某些实施方案中，本发明涉及任一前述组合物的药物组合物，其中所述式6化合物以约0.00016M至约0.160M的浓度存在。 

在某些实施方案中，本发明涉及任一前述组合物的药物组合物，其中所述式6化合物以约0.00032至约0.080M的浓度存在。 

制备方法

可采用许多方法产生本发明化合物。通常，这些步骤包括(1)将安沙霉素转化为17-脱甲氧基-17-氨基类似物(如、17-AAG)，(2)还原安沙霉素中的苯醌生成氢醌，以及(3)使用Bronsted酸处理所述氢醌得到本发明化合物。 

包含苯醌的大环分子，可经由产生化合物的菌株发酵获得(例如参见WO 03/072794和美国专利3,595,955)。可供选择地，可经合成或半合成方法生成安沙霉素(参见美国专利5,387,584和WO00/03737)。此外，有商业供应分离的发酵物如格尔德霉素；因此，这 些物质易于得到。 

在优选实施方案中，使用已知方法从生物体分离天然产物，使用合成法制备其类似物。例如，格尔德霉素从适当微生物体的发酵培养物中分离并可使用本领域已知的许多官能团化反应进行衍生。代表性的实例包括金属催化的偶合反应、氧化反应、还原反应、与亲核试剂反应、与亲电试剂反应、周环反应、装配保护基、除去保护基，等等。本领域已知生成多种苯醌安沙霉素类似物的许多方法(例如，参见美国专利号4,261,989、5,387,584和5,932,566以及J Med.Chem.1995、38、3806-3812，本文引为参考)。这些类似物易于经下面列出的方法还原得到本发明的18，21-二氢衍生物。 

一旦获得起始物，将苯醌还原为氢醌然后与酸例如HCl反应生成C-17铵氢醌安沙霉素，其为空气中稳定的盐形式。在可供替换的实施方案中，氢醌游离碱与氨基酸酰卤而非Bronsted酸反应，生成空气稳定的C-17铵氢醌安沙霉素共盐衍生物。该方法在实施例3中举例说明。 

许多方法和反应条件可用于还原安沙霉素的苯醌部分。亚硫酸氢钠可用作还原剂。可用的其它还原剂包括但不限于锌粉与乙酸酐或乙酸、抗坏血酸以及电化学还原。 

安沙霉素衍生物苯醌部分的还原可通过在两相反应混合物中使用亚硫酸氢钠而实现。通常，将格尔德霉素溶解于有机溶剂如EtOAc中。可用的其它溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、THF、MeTHF、乙醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THP、二氧六环、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸甲酯、2-丁酮、水及其混合物。然后在室温下向反应容器中加入两当量或更多亚硫酸氢钠的水溶液(5-30％(m/v)、优选10％(m/v))。亚硫酸氢钠水溶液是不稳定的并由此需要恰在使用之前新鲜制备。剧烈搅拌该两相混合物以确保合理的反应速度。 

该可反应在这一步骤可通过视觉方便地观察，由于起始原料17-AAG为紫色，随着反应进程产生二氢-17AAG，紫色消失，呈现黄色。但是HPLC/UV或其它分析方法也可用于监测该反应。 

在反应完成时，粗反应混合产物可用于下一步骤无需纯化以使得氢醌氧化最小。但是，如果监测条件以维持苯醌的还原形式，则可进行纯化，优选重结晶。

包含氢醌的安沙霉素不稳定，在少量氧或其它氧化剂存在下，氢醌部分可快速氧化为醌。显然地，氢醌通过与酸反应或与氨基酸酰卤反应可转化为空气稳定物。在实施例中，C-17烯丙基氨基被质子化以生成多种空气稳定的C-17铵盐氢醌格尔德霉素类似物。此外，所形成的C-17铵盐氢醌具有新的优势，即在水溶液中的高溶解度(＞200mg/mL)，不同于17-AAG(＜100μg/mL)。 

铵盐氢醌通过在氮气下将酸如HCl在有机溶剂如EtOAc、DCM、IPA或二氧六环中的溶液加入包含氢醌的安沙霉素的有机溶液中而形成；有机溶剂可独立是丙酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、THF、MeTHF、乙醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THP、二氧六环、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸甲酯、2-丁酮。 

当其中产物从溶液中沉淀时，氢醌的铵盐经过滤收集。当氢醌的铵盐不沉淀时，减压浓缩反应溶液得到产物。 

许多空气稳定的氢醌安沙霉素铵盐可通过使用有机或无机酸合成。可使用的酸包括但不限于HCl、HBr、H₂SO₄、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、萘-1，5-二磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、环拉酸、硫氰酸、萘-2-磺酸、草酸，等等。例如参见Berge et al.(1977)″Pharmaceutical Salts″、J.Pharm.Sci.66：1-19。优选使用的酸的pKa应足以使得苯胺氮质子化。由此，pKa在约-10至约7，优选约-10至约4，更优选约-10至约1，更加优选约-10至约-3的任何酸可用于产生氢醌铵盐。 

本发明进一步提供了重结晶本发明化合物的方法。在这些方法中，通过在最小量惰性的极性有机溶剂如MeOH、EtOH或IPA中溶解化合物，并缓慢加入混溶的有机溶剂如脂肪醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿或DCM，使得溶液混浊而实现。然后允许静置混合物适当时间，并任选冷却，通过过滤收集所得固体，洗涤并减压干燥。 

本发明一方面涉及化合物的制备方法，包括：在反应溶剂中混合式7化合物与还原剂生成式8化合物；以及

混合所述式8化合物与药学上可接受的酸生成所述式1化合物； 

其中各变量独立为： 

W是氧或硫； 

Q是氧、NR、N(酰基)或键； 

X^-是药学上可接受酸的共轭碱； 

各次出现的R独立选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

R₁是羟基、烷氧基、-OC(O)R₈、-OC(O)OR₉、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-OSO₂R₁₂、-OC(O)NHSO₂NR₁₃R₁₄、-NR₁₃R₁₄或卤素；以及R₂是氢、烷基或芳烷基；或R₁和R₂与它们所键连的碳一起代表-(C＝O)-、-(C＝N-OR)-、-(C＝N-NHR)-或-(C＝N-R)-； 

R₃和R₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₃与R₄一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₅选自H、烷基、芳烷基和式1a基团： 

其中R₁₇独立选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、硝基、硫代酰基、羧酰胺、羧基、腈、-COR₁₈、-CO₂R₁₈、-N(R₁₈)CO₂R₁₉、-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)、-N(R₁₈)SO₂R₁₉、-N(R₁₈)C(O)N(R₁₈)(R₁₉)和-CH₂O-杂环基； 

R₆和R₇均是氢；或R₆和R₇一起形成键； 

R₈是氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₉是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₀和R₁₁各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₀和R₁₁与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

R₁₂是烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷 基、杂芳基、杂芳烷基或-[(CR₂)_p]-R₁₆； 

R₁₃和R₁₄各自独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR₂)_p]-R₁₆；或R₁₃和R₁₄与它们所键连的氮一起代表4-8元任选取代的杂环； 

各次出现的R₁₆独立选自氢、羟基、酰基氨基、 

       -N(R₁₈)COR₁₉，-N(R₁₈)C(O)OR₁₉，-N(R₁₈)SO₂(R₁₉)，-CON(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)N(R₁₈)(R₁₉)，-SO₂N(R₁₈)(R₁₉)，-N(R₁₈)(R₁₉)，-OC(O)OR₁₈，-COOR₁₈，-C(O)N(OH)(R₁₈)，-OS(O)₂OR₁₈，-S(O)₂OR₁₈，-OP(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，-N(R₁₈)P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)，和-P(O)(OR₁₈)(OR₁₉)； 

P是1、2、3、4、5或6； 

各次出现的R₁₈独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

各次出现的R₁₉独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R₁₈与R₁₉一起代表4-8元任选取代的环； 

各次出现的R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₄和R₂₅独立是烷基； 

R₂₃是烷基、-CH₂OH、-CHO、-COOR₁₈或-CH(OR₁₈)₂； 

各次出现的R₂₆和R₂₇独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； 

条件是当R₁是羟基，R₂是氢，R₆和R₇一起形成双键，R₂₀是甲基，R₂₁是甲基，R₂₂是甲基，R₂₃是甲基，R₂₄是甲基，R₂₅是甲基，R₂₆ 是氢，R₂₇是氢，Q是键，以及W是氧时；R₃和R₄不全是氢，组合一起时也不代表未取代的氮杂环丁烷；以及 

式1立体中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合，以及双键的立体化学可以是E或Z或其混合。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述还原剂是亚硫酸氢钠、锌、抗坏血酸或电化学还原。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述还原剂是亚硫酸氢钠。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述反应溶剂是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯代苯、THF、2-甲基THF、乙醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THP、二氧六环、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、2-丁酮、水或其混合物。

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述反应溶剂是乙酸乙酯和水的混合物。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述酸在水中的pKa在约-10至约7之间。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述酸在水中的pKa在约-10至约4之间。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述酸在水中的pKa在约-10至约1之间。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述酸在水中的pKa在约-10至约-3之间。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述酸是HCl、HBr、H₂SO₄、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、萘-1，5-二磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、环拉酸、硫氰酸、萘-2-磺酸或草酸。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述酸是HCl。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述酸是HBr。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述酸作为气体加入。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述酸溶于有机溶剂中。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述有机溶剂是EtOAc、DCM、IPA或二氧六环，涉及包含氢醌安沙霉素的有机溶液比如在丙酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯代苯、THF、2-甲基THF、乙醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THP、二氧六环、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸甲酯或2-丁酮中的溶液。 

在一种实施方案中，本发明涉及前述方法，其中R₁是羟基；R₂是氢；R₃是烯丙基；R₄是氢；R₅是H；R₆和R₇一起形成键；R₂₀是甲基；R₂₁是甲基；R₂₂是甲基；R₂₃是甲基；R₂₄是甲基；R₂₅是甲基；R₂₆是氢；R₂₇是氢；W是氧；以及Q是键。 

药物组合物

当式1和3化合物以及它们药学上可接受的盐用作抗增殖剂如抗癌药时，它们可以根据常规的药学实践单独或与药学上可接受的载体或稀释剂联合在药物组合物中给予哺乳动物受试者。这些化合物可口服或胃肠外给药，优选胃肠外。胃肠外给药包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下和局部给药，优选的方法为静脉内给药。 

因此，本发明提供了药学上可接受的组合物，其含有治疗有效量的一种或多种上述化合物(式1和3)，与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂配制在一起。本发明的药物组合物可被具体配制为固体或液体形式给药，包括适于下面的剂型：(1)作为例如无菌溶液或悬浮液或缓释制剂胃肠外给药，例如经皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射；以及(2)口服给药，例如，灌服药(drenches)(含水或非水溶液或悬浮液)，片剂例如目的是用于口腔、舌下和全身吸收的片剂，丸剂，粉剂，粒剂，施用于舌头的糊剂。给予本发明化合物的优选方法是胃肠外给药(静脉内)。 

如上所述，本发明某些实施方案可包含碱性官能团如氨基或烷基氨基，并由此可与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在此方面是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。这些盐可以在给药赋形剂中或在剂型制造过程中就地制备，或通过本发明纯化合物的游离碱形式与适宜的有机或无机酸单独反应并在随后的纯化期分离由此形成的盐而制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、氢氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、洒石酸盐、napthylate、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐以及月桂基磺酸盐等等。(例如参见Berge etal.(1977)″Pharmaceutical Salts″、J.Pharm.Sci.66：1-19) 

本发明化合物药学上可接受的盐包括化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒有机或无机酸。例如，这些常规无毒盐包括来自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；来自有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马 酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、异硫羰酸等的盐。 

在其它情况下，本发明的化合物可以包含一种或多种酸性官能团，并由此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受盐。术语“药学上可接受的盐”在这些情况下是指本发明化合物的相对无毒的、无机和有机碱加成盐。这些盐同样可在给药赋形剂或制造剂型的过程中就地制备，或通过纯化合物的游离酸形式与适宜的碱与氨或与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺单独反应而制备，适宜的碱比如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。代表性的碱或碱土盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等等。适用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪，等等。(例如参见Berge et al.、如上) 

润湿剂、乳化剂和润滑剂比如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂、增溶剂、缓冲剂和抗氧化剂也可以存在于该组合物中。 

药学上可接受的抗氧化剂例如包括但不局限于：(1)水溶性抗氧化剂，比如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代甘油、巯基乙酸钠以及甲醛合次硫酸氢钠；(2)油溶性抗氧化剂，比如抗坏血酰棕榈酸酯、丁羟基大茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)、卵磷脂、培酸丙酯、α-生育酚。 

药学上可接受的缓冲剂例如包括但不局限于柠檬酸盐、抗坏血酸、磷酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、富马酸盐、乙酸盐、酒石酸盐和苹果酸盐。 

药学上可接受的增溶剂例如包括但不局限于聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(包括聚山梨酸酯80)、聚氧乙烯硬脂酸酯、苄醇、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精以及泊洛沙姆。 

药学上可接受的络合剂例如包括但不局限于，环糊精(α，β，γ)，尤其是取代β环糊精，比如2-羟基丙基-β、二甲基β、2-羟基乙基β、3-羟基丙基β、三甲基β。 

药学上可接受的金属螯合剂例如包括但不局限于，柠檬酸、二乙胺四乙酸(EDTA)及其盐、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)及其盐，EGTA及其盐、NTA(氮川三乙酸)及其盐、山梨糖醇和及其盐、酒石酸和及其盐、N-羟基亚胺二乙酸酯及其盐、羟乙基-乙二胺-四乙酸及其盐、1-和3-丙二胺四乙酸及其盐、1-和3-二氨基-2-羟基丙烷四-乙酸及其盐、葡糖酸钠、羟基乙烷二磷酸及其盐以及磷酸及其盐。 

制备这些制剂或组合物的方法包括使得本发明化合物与载体以及任选的一种或多种助剂相结合的步骤。通常，制备这些制剂时使得本发明化合物与液体载体均匀密切结合(液体制剂)，与液体载体均匀密切结合、随后冻干处理(用无菌水等再构成的粉剂)或与细粉的固体载体或二者都有均匀密切地结合，随后如果必要的话，成形或包装该产品。 

适于肠胃外给药的药物本发明组合物含有一种或多种本发明化合物或其药学上可接受盐并联合了一种或多种药学上可接受的无菌等渗含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳剂或无菌粉剂，其可以在恰要使用之前重新组成无菌可注射溶液或分散液，其可以包含糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、螯合剂、使得制剂与预定接受者血液等渗的溶质、悬浮剂或增稠剂。在实施例中，活性成分与药学上可接受的载体在溶液中结合，然后冷冻干燥以得到干粉。将干粉包装在单位剂型中然后通过向该粉剂加入灭菌溶液比如水或生理盐水而重新构成原先的剂型。 

本发明药物组合物的合适含水和非水载体例如包括水，乙醇，多元醇(比如甘油，丙二醇，聚乙二醇，等等)及其合适的混合物，植物油比如橄榄油，以及可注射的有机酯比如油酸乙酯。例如通过使用膜料比如卵磷脂，对于分散剂而言，维持所需的粒径，以及使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。 

这些组合物还可包含助剂比如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。对于本发明化合物预防微生物的作用可以通过含有各种抗菌和抗真菌剂如对羟苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸等而保障。该组合物中还期望包括等渗剂比如糖、氯化钠，等等。此外，通过包含延迟吸收的试剂比如单硬脂酸铝和明胶可导致注射药物剂型的吸收延长。 

在一些情况中，为了延长药物的作用，期望延缓皮下注射或肌肉注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液而实现。药物的吸收速度取决于它的溶解速度，溶解速度又取决于晶体大小和晶型。可供选择地，在油性介质中溶解或悬浮药物也可延迟胃肠外给药药物的吸收。 

如本文所用，字句“胃肠外给药”和“在胃肠外给药”是指除了肠内和局部给药之外的给药方式，通常通过注射，包括但不限于，静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内以及胸骨内注射和输液。 

如本文所用，“全身给药”、“全身地给药”以及“外周给药”和“外周地给药”是指除了直接进入中枢神经系统外给予化合物、药物或其它物质，由此，其进入患者全身并由此进行新陈代谢以及其它类似的过程，例如皮下注射给药。 

本发明的一种优选制剂是包含柠檬酸(约5mM-约250mM，优选约25mM-约150mM)、抗坏血酸(约0.1mM-约250mM，优选约0.1mM-约50mM)和依地酸盐(乙二胺四乙酸钙-二钠，EDTA，约0.2mM-约20mM优选约1mM-约3mM)，pH经氢氧化钠调节至约3.1的含水缓冲液。制剂的这些成分分别作为缓冲剂、抗氧化剂和金属螯合剂。 

对于本发明化合物的制剂为该氢醌盐提供溶解度和氧化还原稳定性是重要的。当胺被质子化时，本发明化合物在较低pH值明显增溶。不同形式化合物的分布是重要的，因为电离形式更加可溶，而游离碱(非电离形式)较少溶解。因此，通过控制溶液的pH将使得制剂溶解度最佳化。缓冲剂比如在优选pH范围内具有高缓冲量的柠檬酸盐是该制剂的一个优选组分。 

优选的缓冲剂将使得制剂在pH约1.5-约5.0，更优选pH约1.8-约3.5，更加优选pH约3-约3.3缓冲。 

本发明的氢醌类似物溶液内长期放置时可以氧化。重金属，比如铁和铜，能够催化氧化反应并发现在普通的试剂和实验室器皿中存在痕量。 

防止重金属氧化的性质通过金属螯合剂比如EDTA(乙二胺四乙酸)而提供。其它已知的螯合剂比如为柠檬酸、DTPA(二乙撑基-三胺-五乙酸)及其盐、EGTA及其盐、NTA(氮川三乙酸)及其盐、山梨糖醇和及其盐、酒石酸和及其盐、N-羟基亚胺二乙酸酯及其盐、羟乙基-乙二胺-四乙酸及其盐、1-和3-丙二胺四乙酸及其盐、1-和3-二氨基-2-羟基丙烷四-乙酸及其盐、葡糖酸钠，羟基乙烷二磷酸及其盐 以及磷酸及其盐。 

另一种预防氧化的重要手段是添加抗氧化剂。优选的抗氧化剂是抗坏血酸(维生素C)。这些试剂防止化合物受到溶于水媒质的氧分子的氧化作用。在某些实施方案中，维生素C用作本发明氢醌类似物制剂中的组分。 

本发明的制剂包括可备用储存的制剂以及用于直接给予患者的制剂。特别地，本发明的药物组合物/制剂以比适于直接给予患者的浓度更高的形式提供。该组合物通常被稀释成IV袋(IV bag)以给予患者。 

在该应用中重要的是，包含于IV袋中的制剂在约5分钟-约2小时是稳定的，更优选在约1小时-2小时是稳定的，最优选在约2小时是稳定的。需要在给药全阶段维持稳定性。 

此外，重要的是该稀释的IV袋制剂的缓冲能力足以实现其稳定性，同时浓度也没有太高至在患者体内引起有害反应。存在太多的缓冲剂可导致对于患者的许多不希望的作用。 

治疗的方法

本发明提供包含水溶性氢醌的化合物，其在体外和体内生理pH下快速氧化为17-氨基取代的苯醌格尔德霉素类似物(例如17-AAG)。由此，本发明的氢醌类似物显示了类似于17-氨基取代的格尔德霉素类似物的生物活性和疗效，并可用于17-氨基取代的格尔德霉素类似物所能治疗的所有治疗适应症。17-氨基取代的格尔德霉素类似物，特别是17-AAG，是HSP90的高效且选择性的抑制剂。 

本发明进一步提供了治疗、缓解增殖性紊乱即癌症以及其它HSP90介导的紊乱或病情的一种和多种症状以及减轻其严重程度的方法。由于本发明的组合物较氧化的苯醌形式溶解度更高，该组合物更易于给药从而导致较使用任一已知的母体分子更佳的临床效果。 

本发明的治疗方法涉及给予患HSP90介导的紊乱或病情比如癌症的患者治疗有效量的本发明化合物。本文描述了组合物、制剂、剂量、给药和治疗方式的说明。 

已合成了某些17-氨基取代的格尔德霉素类似物，它们的作为抗肿瘤药的应用描述于美国专利号4,261,989和5,387,584、5,932,566以 及公开的PCT申请WO 00/03737和WO 03/072794(在此引入作为参考)。17-氨基取代的格尔德霉素类似物的构效关系更清楚地表明了抑制HSP90所需的化学特征(例如参见J.Med.Chem.(1995)38：3806-3812、J.Med.Chem.(1995)38：3813-3820，以及Clin.Cancer Res.(1999)5：3781)。 

17-AAG是最成功的17-氨基取代的格尔德霉素类似物之一，其在体外和体内具有广泛的抗肿瘤活性并目前用于多个I/II期临床试验中。17-AAG在NCI 60肿瘤细胞系组中显示了对抗许多肿瘤类型的不同细胞毒性。该组所有细胞系的平均IC₅₀为120nM(DevelopmentalTherapeutics Program Website：http://dtp.nci.nih.gov/、化合物S330507的平均图) 

此外，17-AAG表现了对抗许多细胞系的活性，包括但不限于黑素瘤(Anti-Cancer Drugs(2004)15：377-388)、前列腺癌(Clin.CancerRes.(2002)8：986-993)、乳腺癌(Cancer.Res.(2001)61：2945-2952)、非小细胞肺癌(Ann.Thorac.SuYg.(2000)70：1853-1860)、白血病(Cancer Res.(2001)61：1799-1804)和结肠癌(J.Natl.CancerInst.(2003)95：1624-1633)。 

在一种实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的任一前述化合物，或治疗有效量的任一前述药物组合物。 

在一种实施方案中，本发明涉及该上述方法，其中所述癌症是造血系统、免疫系统、内分泌系统、肺系统、胃肠系统、骨骼肌系统、生殖系统、中枢神经系统或泌尿系统的癌症。 

在一种实施方案中，本发明涉及上述方法，其中癌症位于哺乳动物的骨髓组织、淋巴组织、胰腺组织、甲状腺组织、肺、结肠组织、直肠组织、肛门组织、肝组织、皮、骨、卵巢组织、子宫组织、子宫颈组织、乳房、前列腺、睾丸组织、大脑、脑干、髓膜炎(meningial)组织、肾或膀胱中。 

在一种实施方案中，本发明涉及上述方法，其中癌症位于哺乳动物的骨髓组织、淋巴组织、乳房、肺、卵巢或前列腺中。 

在一种实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述癌症是乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌症、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、 急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞性白血病、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、结肠癌、结肠癌、大脑癌症、肾癌症、头部和颈部癌症、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌症、卵巢癌症、子宫颈的癌症或骨髓发育异常综合征。 

在一种实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的哺乳动物癌症是乳腺癌、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞性白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、卵巢癌症或前列腺癌症。 

在一种实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的哺乳动物是灵长目动物，马、犬、猫或牛。 

在一种实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述的哺乳动物是人类。 

在一种实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物的给药方式是吸入、口服、静脉内、舌下、眼睛、透皮、直肠、阴道、局部、肌肉内、动脉内、鞘内、皮下、口腔或经鼻给药。 

在一种实施方案中，本发明涉及上述方法，其中给药方式是静脉注射。 

联合疗法

在另一种实施方案中，本发明提供了治疗方法，其中本发明化合物和组合物以亚细胞毒水平使用并联合至少一种其它药物以在治疗癌症中实现选择性活性。在某些实施方案中，本发明化合物用于减少适当折叠的HSP90客户蛋白质的细胞水平，然后通过第二种药物有效地抑制或使用蛋白酶体抑制剂如Velcade^TM抑制其在蛋白酶体中的降解。客户蛋白与HSP90的结合稳定了该客户蛋白质并将它们维持为可溶的失活形式以备应答激活刺激。本发明的苯醌安沙霉素与HSP90的结合导致客户蛋白瞄向蛋白酶体，并随后降解。使用瞄向并抑制蛋白酶体的药物阻滞了蛋白酶体降解引起细胞凋亡和细胞死亡的增加。 

可用于与本发明方法相联合的抗肿瘤药的实例通常包括：烷化剂；抗血管生成剂；抗代谢产物；表叶毒素；抗肿瘤药酶；拓扑异构酶抑制剂；普鲁苄肼；米托蒽醌；铂配位复合物；抗-有丝分裂剂；生物反应调节剂和生长抑制剂；激素/抗激素药物和造血生长因子。 

抗肿瘤药的例示性类型还包括蒽环类抗生素家族药物、长春花药 物、丝裂霉素、博来霉素、细胞毒核苷、epothilones、discodermolide、蝶啶家族药物、diynenes和鬼臼霉素。 

那些类型的特别有用的成员例如包括：canninomycin、柔红霉素、氨喋呤、氨甲喋呤、甲基叶酸、二氯甲氨喋呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-，6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼霉素或鬼臼霉素衍生物比如鬼臼亚乙苷、鬼臼亚乙苷磷酸根或表鬼臼毒噻吩糖苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、velcade、亚德利亚霉素、去乙酰长春酰胺、环氧长春碱、甲磺酸伊马替尼、紫杉醇、紫杉酚，等等。在优选实施方案中，抗肿瘤剂是velcade、亚德利亚霉素、泰索帝、多西紫杉醇、紫杉醇、顺-普拉廷、甲磺酸伊马替尼或吉西他滨。在优选实施方案中，抗肿瘤剂是velcade或亚德利亚霉素。 

其它有用的抗肿瘤剂包括雌氮芥、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、ifosamide，美法仑、六甲基三聚氰胺、硫替派、胞嘧啶阿拉伯糖苷、idatrexate、曲美沙特、氮烯唑胺、左旋天冬酰胺、喜树碱、CPT-11、托泊替康、胞嘧啶阿拉伯糖苷，比卡鲁胺、氟他米特、醋酸亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚(pyridobenzoindole)衍生物、干扰素和白细胞介素。 

可以根据本领域公知的治疗方案给予化疗药和/或放疗。本领域技术人员显然已知，取决于所治疗的疾病和化疗药和/或放疗对于这些疾病的已知影响可以改变给予化疗药和/或放疗。此外，根据熟练临床医师的知识，根据所观察到的给药(即，抗肿瘤药或辐射)对于患者的影响以及所观察到的疾病对于所给予药物的应答而改变治疗方案(例如，给药剂量和时间)。 

此外，通常，本发明化合物和化疗药不必在同一药物组合物中给予，并且由于不同的物理和化学特性，可能不得不通过不同途径给药。例如，本发明化含物可以静脉内给药以产生和维持良好的血液水平，而化疗药可以口服给药。在熟练临床医师的知识范围内可以确定在同一药物组合物中(如果可能)的给药方式和给药合理性。可根据本领域已知的确定方案进行初始给药，然后基于所观察到的影响，熟练临床医师可改变剂量、给药方式和给药时间。 

化疗药或辐射的具体选择将取决于主治医师的诊断和它们对于患者病情的判断以及适当的治疗方案。 

本发明化合物和化疗药和/或辐射可以是同时给予(例如，同时地、基本上同时地或在相同治疗方案内)或相继给予，这取决于增生病原的性质、患者的病情以及该实际选择的与本发明化合物相联合(即，在单一治疗方案内)的化疗药/或辐射。 

如果本发明化合物和化疗药和/或辐射不是同时地或基本上同时地给予，那么本发明化合物和化疗药和/或辐射的最佳给药顺序可以针对不同的肿瘤而不同。因此，在某些情况中，本发明化合物可以首先给药，接着给予化疗药和/或辐射；在其它情况中，首先可以给予化疗药和/或辐射，接着给予本发明化合物。这些可供选择的给药可以在单一治疗方案期间重复。熟练医师评价所治疗的疾病和患者的病情后在其知识范围内可确定治疗期间给药顺序和重复给予各药物的次数。例如，可以首先给予化疗药和/或辐射，尤其其是细胞毒药物时，然后给予本发明化合物继续治疗，这里被确定是有利地，接着给予化疗药和/或辐射，诸如此类，直至完成该治疗方案。 

因此，根据实践和知识，随着治疗的进行，从业医师根据个体患者的需要可改变各方案所给予的组分(药物，即，本发明化合物、化疗药或辐射)。 

剂量

当本发明化合物作为药物给予人或动物时，它们自身可以给予或作为包含例如0.1-99％(更优选地，10-30％)活性成分并联合有药学上可接受载体的药物组合物给予。 

对于具体的患者、组合物和给药方式，本发明药物组合物中活性成分的实际计量可以变化以使得活性成分的量可有效地产生患者所需的治疗应答而对于患者无毒。 

所选的剂量水平将取决于各种因素包括本发明所用具体化合物或其盐的活性、给药途径、给药时间、所使用的具体化合物的排泄或新陈代谢速率、吸收的速率和程度、治疗的持续时间、与所用的具体化合物联合使用的其它药物、化合物和/或物质、年龄、性别、体重、病情、所治疗患者的总体健康和先前病史以及医学领域公知的类似因素。 

具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定所需药物组合 物的有效量并开处方。例如，医师或兽医可以以低于为了实现期望的疗效所需剂量的水平开始给予本发明化合物的药物组合物，然后逐渐提高剂量直至实现预期效果。 

通常，本发明化合物的合适剂量是该化合物能够产生疗效的最低安全有效剂量。该有效剂量通常将取决于上述因素。通常，本发明化合物给予患者的静脉注射剂量将约为10mg-约1000mg每平米、每周给药两次，优选约75mg-750mg每平米、每周给药两次，更加优选100mg-500mg每平米、每周给药两次。 

尽管本发明化合物可以单独给药，优选该化合物作为药物制剂(组合物)给药。 

接受该治疗的患者是任何需要其的动物，包括灵长目动物特别人类，以及其它哺乳动物比如马、牛、猪和羊；以及普通的家禽和宠物。 

一种或多种其它活性化合物可以被被加到上述制剂中以提供用于联合癌症疗法的制剂。 

实施例

现在一般性地描述了本发明，参照下面的实施例将更容易理解，包括这些实施例仅是为了举例说明本发明的某些方面和实施方案的目的，而非意在限制本发明。此外，氨基酸被表示为两性离子的形式存在，还可以进一步被质子化并作为盐存在。 

实施例1

空气稳定的格尔德霉素家族分子的氢醌衍生物的制备

反应流程1 

将式(1a)(1.0当量)化合物溶解于二氯甲烷(0.02M)中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(1∶1；DCM∶水溶液)搅拌30分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经二氯甲烷萃取。合并的有机溶液经盐水洗涤然后直接加入到酰氯(1.0当量)的二氯甲烷溶液(0.001M)中。搅拌该反应混合物12h，倾入二氯甲烷溶液中。然后再使用水(2.0mL)洗涤有机层，合并的水层经冻干后得到产物。 

实施例2

空气稳定的格尔德霉素家族分子的氢醌衍生物的制备

将式(1a)化合物(0.25mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(3mL)并与10％亚硫酸氢钠水溶液(1.5mL)搅拌30分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经二氯甲烷萃取。合并的有机溶液经3mL的EtOAc稀释，盐水洗涤，并在减压下进一步经共沸干燥除去残留的水和EtOAc(减压下共除去3mL溶剂)。向该溶液加入酸在有机溶剂中的溶液。所得溶液冷却至-5℃并加入酸(0.25mmol)的甲苯溶液(0.2ml)。固体缓慢地从溶液中析出。然后加入MT BE(3mL)，允许所得混合物升至RT并于该温度搅拌50分钟。然后真空过滤收集固体，经MTBE(2×3mL)洗涤，减压干燥得到产物。 

实施例3

17-AAG氢醌二甲基氨基乙酸共盐的制备

将17-烯丙基氨基格尔德霉素(1)(9.1mg，0.016mmol，1.0当量)溶解于1.0mL二氯甲烷中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(1.0mL)搅拌。5分钟后深紫色溶液变为黄色，继续搅拌该混合物25分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有机溶液经盐水洗涤(1.0mL)，然后直接加入到二甲基氨基乙酰氯氢氯酸盐(2.5mg，0.016mmol，1.0当量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。搅拌该反应混合物2h，倾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有机层并再经2.0mL水洗涤。合并的水层经冻干后得到2，为白色蓬松粉末(7.1mg，0.011mmol，66％收率)。该物质在D₂O中经¹HNMR并经LC-MS分析。 

实施例4

17-AAG氢醌α-氨基异丁酸共盐的制备

将17-烯丙基氨基格尔德霉素(1)(16.7mg，0.0285mmol，1.0当量)溶解于1.5mL二氯甲烷中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(1.5mL)搅拌。5分钟后深紫色溶液变为黄色，继续搅拌该混合物25分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有机溶液经盐水洗涤(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氢氯酸盐(4.4mg，0.0314mmol，1.1当量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。搅拌该反应混合物2h，倾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有机层并再经2.0mL水洗涤。合并的水层经冻干后得到3，为白色蓬松粉末(15.1mg，0.0224mmol，79％收率)。该物质在D₂O中经¹HNMR并经LC-MS分析。 

实施例5

17-AAG氢醌β-丙氨酸共盐的制备

将17-烯丙基氨基格尔德霉素(1)(16.7mg，0.0285mmol，1.0当量)溶解于1.5mL二氯甲烷中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(1.5mL)搅拌。5分钟后深紫色溶液变为黄色，继续搅拌该混合物25分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经0.30mL二氨甲烷萃取。合并的有机溶液经盐水洗涤(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氢氯酸盐(4.52mg，0.0314mmol，1.1当量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。搅拌该反应混合物2h，倾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有机层并再经2.0mL水洗涤。合并的水层经冻干后得到4，为白色蓬松粉末(12mg，0.0237mmol，83％收率)。该物质在D₂O中经¹HNMR并经LC-MS分析。 

实施例6

17-AAG氢醌N-甲基甘氨酸共盐的制备

将17-烯丙基氨基格尔德霉素(1)(15.1mg，0.0258mmol，1.0当量)溶解于1.5mL二氯甲烷中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(1.5mL)搅拌。5分钟后深紫色溶液变为黄色，继续搅拌该混合物25分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有机溶液经盐水洗涤(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氢氯酸盐(3.7mg，0.0258mmol，1.0当量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。搅拌该反应混合物2h，倾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有机层并再经2.0mL水洗涤。合并的水层经冻干后得到5，为白色蓬松粉末(15.4mg，0.0234mmol，91％收率)。该物质在D₂O中经¹HNMR并经LC-MS分析。 

实施例7

17-AAG氢醌哌啶羧酸共盐的制备

将17-烯丙基氨基格尔德霉素(1)(16mg，0.027mmol，1.0当量)溶解于1.5mL二氯甲烷中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(1.5mL)搅拌。5分钟后深紫色溶液变为黄色，继续搅拌该混合物25分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经0.25mL二氯甲烷萃取。合并的有机溶液经盐水洗涤(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氢氯酸盐(5.5mg，0.03mmol，1.1当量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。搅拌该反应混合物2h，倾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有机层并再经2.0mL水洗涤。合并的水层经冻干后得到6，为白色蓬松粉末(11.4mg，0.019mmol，60％收率)。该物质在D₂O中经¹HNMR并经LC-MS分析。 

实施例8

17-AAG氢醌甘氨酸共盐的制备

将17-烯丙基氨基格尔德霉素(1)(16.2mg，0.028mmol，1.0当量)溶解于1.5mL二氯甲烷中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(1.5mL)搅拌。5分钟后深紫色溶液变为黄色，继续搅拌该混合物25分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经0.25mL二氯甲烷萃取。合并的有机溶液经盐水洗涤(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氢氯酸盐(3.4mg，0.03mmol，1.1当量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。搅拌该反应混合物2h，倾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有机层并再经2.0mL水洗涤。合并的水层经冻干后得到7，为白色蓬松粉末(3.1mg，0.0051mmol，19％收率，3∶1的苯酚区域异构体混合物)。该物质在D₂O中经¹HNMR并经LC-MS分析。 

实施例9

17-AAG氢醌2-氨基-2-乙基-丁酸共盐的制备

将17-烯丙基氨基格尔德霉素(1)(48mg，0.082mmol，1.0当量)溶解于4.8mL二氯甲烷中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(4.8mL)搅拌。5分钟后深紫色溶液变为黄色，继续搅拌该混合物25分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经1mL二氯甲烷萃取。合并的有机溶液经盐水洗涤(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氢氯酸盐(16.8mg，0.09mmol，1.1当量)的1mL二氯甲烷溶液中。搅拌该反应混合物2h，倾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有机层并再经2.0mL水洗涤。合并的水层经冻干后得到8，为白色蓬松粉末(24.7mg，0.034mmol，41％收率)。该物质在D₂O中经¹HNMR并经LC-MS分析。 

实施例10

17-AAG氢醌1-氨基-环丙烷羧酸共盐的制备

将17-烯丙基氨基格尔德霉素(1)(48mg，0.082mmol，1.0当量)溶解于4.8mL二氯甲烷中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(4.8mL)搅拌。5分钟后深紫色溶液变为黄色，继续搅拌该混合物25分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经1mL二氯甲烷萃取。合并的有机溶液经盐水洗涤(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氢氯酸盐(14.1mg，0.09mmol，1.1当量)的1mL二氯甲烷溶液中.搅拌该反应混合物2h，倾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有机层并再经2.0mL水洗涤。合并的水层经冻干后得到9，为白色蓬松粉末(36.2mg，0.051mmol，62％收率)。该物质在D₂O中经¹HNMR并经LC-MS分析。 

实施例11

17-AAG氢醌羧酸共盐的制备

将17-烯丙基氨基格尔德霉素(1)(24mg，0.041mmol，1.0当量)溶解于2.4mL二氯甲烷中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(2.4mL)搅拌。5分钟后深紫色溶液变为黄色，继续搅拌该混合物25分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有机溶液经盐水洗涤(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氢氯酸盐(7.8mg，0.045mmol，1.1当量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。搅拌该反应混合物2h，倾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有机层并再经2.0mL水洗涤。合并的水层经冻干后得到10，为白色蓬松粉末(25.8mg，0.038mmol，92％收率)。该物质在D₂O中经¹HNMR并经LC-MS分析。 

实施例12

17-AAG氢醌1-氨基-环戊烷羧酸共盐的制备

将17-烯丙基氨基格尔德霉素(1)(48mg，0.082mmol，1.0当量)溶解于4.8mL二氯甲烷中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(4.8mL)搅拌。5分钟后深紫色溶液变为黄色，继续搅拌该混合物25分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有机溶液经盐水洗涤(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氢氯酸盐(17mg，0.09mmol，1.1当量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。搅拌该反应混合物2h，倾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有机层并再经2.0mL水洗涤。合并的水层经冻干后得到11，为白色蓬松粉末(34.3mg，0.049mmol，60％收率)。该物质在D₂O中经¹HNMR并经LC-MS分析。 

实施例13

17-AAG氢醌N-甲基哌啶羧酸共盐的制备

将17-烯丙基氨基格尔德霉素(1)(21.8mg，0.038mmol，1.0当量)溶解于2mL二氯甲烷中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(2mL)搅拌。5分钟后深紫色溶液变为黄色，继续搅拌该混合物25分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有机溶液经盐水洗涤(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氢氯酸盐(8.1mg，0.041mmol，1.1当量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。搅拌该反应混合物2h，倾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有机层并再经2.0mL水洗涤。合并的水层经冻干后得到11，为白色蓬松粉末(15.2mg，0.0213mmol，56％收率)。该物质在D₂O中经¹HNMR并经LC-MS分析。 

实施例14

17-AAG氢醌N，N，N-三甲基乙酸铵共盐的制备

将17-烯丙基氨基格尔德霉素(1)(113mg，0.19mmol，1.0当量)溶解于2mL二氯甲烷中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(2mL)搅拌。5分钟后深紫色溶液变为黄色，继续搅拌该混合物25分钟。然后经由注射器除去有机层，水层再次经0.30mL二氯甲烷萃取。合并的有机溶液经盐水洗涤(1.0mL)，然后直接加入到酰氯氢氯酸盐(33mg，0.21mmol，1.1当量)的0.20mL二氯甲烷溶液中。搅拌该反应混合物2h，倾入含有3.0mL水的分液漏斗中。萃取有机层并再经2.0mL水洗涤。合并的水层经冻干后得到13，为白色蓬松粉末(78mg，0.11mmol，57％收率)。该物质在CDC1₃/氘代DMSO(6∶1)中经¹HNMR并经LC-MS分析。 

实施例15

由格尔德霉素制备空气稳定的17-AAG氢醌衍生物

向10mL烧瓶中加入格尔德霉素(28)(0.14g，0.25mmol，1.0当量)，然后加入烯丙基胺(0.075mL，1.0mmol，4当量)的MeTHF(0.625mL)溶液。于氮气中加热所得淤浆至40℃ 10小时。然后反应混合物冷至室温，使用1.0mL的MeTHF稀释，使用饱和NH₄C1溶液(1.5mL)和饱和NaCl(1.5mL)洗涤。收集有机层，使用新鲜制备的亚硫酸氢钠水溶液(1mL，20％(m/m))处理，在氮气中剧烈搅拌45分钟。然后除去水溶液，有机层经1.5mL脱气水洗涤。使用MeTHF共沸干燥有机溶液除去水。这通过加入2mL的MeTHF然后减压于70℃浓缩(约2mL)所得溶液而实现。然后在冰浴中将所得溶液冷却至0℃并在氮气中加入α-氨基异丁酰氯氢氯酸盐(0.04g，0.25mmol，1.0当量)。搅拌反应混合物3小时后过滤收集固体并经MeTHF(2×2mL)洗涤。减压干燥固体得到产物，为黄色粉末(171mg，0.2425mmol，97％总收率)。 

实施例16

17-AAG氢醌共盐形式的结晶

将化合物7溶解于最小量的MeOH中，然后缓慢地逐滴加入EtOAc直至持续混浊。然后允许该混合物静置14小时并经过滤收集固体，经EtOAc洗涤，减压干燥。 

实施例17

空气稳定的格尔德霉素家族分子氢醌衍生物的制备

将式(1)化合物(0.450g，0.768mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(50mL)中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(50mL)搅拌。搅拌该溶液30分钟。收集有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并转移至圆底烧瓶。向该溶液中加入HCl的二氧六环溶液(4N，0.211mL，1.1当量)。允许所得混合物在氮气中搅拌30分钟。黄色固体缓慢从溶液中析出。该黄色固体在MeOH/EtOAc中重结晶得到0.386g的IPI-504(15)。 

实施例18

空气稳定的格尔德霉素家族分子氢醌衍生物的制备

将式(1)化合物(0.30g，0.5mmol，1.0当量)溶解于MTBE(3mL)中并与20％亚硫酸氢钠水溶液(2mL)搅拌。搅拌该溶液 60分钟。收集有机层，经盐水洗涤，过滤并转移至固底烧瓶。将该溶液冷至-5℃并置于氮气中。向该溶液中逐滴加入H₂SO₄的变性乙醇(0.50mmol的H₂SO₄在0.5mL的EtOH中)溶液。允许所得混合物在氮气中搅拌并升至RT。于RT再搅拌该黄色淤浆30分钟然后浓缩。加入MTBE(7mL)并过滤悬浮液。收集黄色固体，经MTBE洗涤，减压干燥得到0.30g所需产物。 

实施例19

空气稳定的格尔德霉素家族分子氢醌衍生物的制备

将式(1)化合物(0.30g，0.5mmol，1.0当量)溶解于DCM(6mL)中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(3.5mL)搅拌。搅拌该溶液60分钟。收集有机层，经盐水洗涤，将1.2mL(经计算为0.1mmol的氢醌)转移至圆底烧瓶。将该溶液置于氮气中。向该溶液中逐滴加入对甲苯磺酸的变性IPA(0.100mmol的对甲苯磺酸在0.25mL的IPA中)溶液。允许所得混合物在氮气中搅拌1小时，此时浓缩混合物，粗品从EtOAc/MTBE中重淤浆。经过滤收集固体并减压干燥得到0.068g所需产物。 

实施例20

空气稳定的格尔德霉素家族分子氢醌衍生物的制备

将式(1)化合物(0.30g，0.5mmol，1.0当量)溶解于DCM(6mL)中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(3.5mL)搅拌。搅拌该溶液60分钟。收集有机层，经盐水洗涤，将1.2mL(经计算为0.1mmol的氢醌)转移至圆底烧瓶。向该溶液中逐滴加入d-樟脑磺酸的变性IPA(0.100mmol的d-樟脑磺酸在0.25mL的IPA中)溶液。允许所得混合物在氮气中搅拌1小时，此时浓缩混合物，粗品从EtOAc/MTBE中重淤浆。经过滤收集固体并减压干燥得到0.051g所需产物。 

实施例21

空气稳定的格尔德霉素家族分子氢醌衍生物的制备

将式(1)化合物(0.30g，0.5mmol，1.0当量)溶解于DCM(6mL)中并与10％亚硫酸氢钠水溶液(3.5mL)搅拌.搅拌该溶液60分钟。收集有机层，经盐水洗涤，将1.2mL(经计算为0.1mmol的 氢醌)转移至圆底烧瓶。向该溶液中逐滴加入H₃PO₄的变性IPA(0.100mmol的H₃PO₄在0.25mL的IPA中)溶液。允许所得混合物在氮气中搅拌1小时，此时浓缩混合物，粗品从EtOAc/MTBE中重淤浆。经过滤收集固体并减压干燥得到0.050g所需产物。 

实施例22

空气稳定的格尔德霉素家族分子氢醌衍生物的制备

将式(1)化合物(0.50g，0.8mmol，1.0当量)溶解于DCM(8mL)中并与15％亚硫酸氢钠水溶液(4mL)搅拌。搅拌该溶液60分钟。收集有机层，经盐水洗涤，将2mL(经计算为0.2mmol的氢醌)转移至圆底烧瓶。将该溶液置于氮气中。向该溶液中逐滴加入MeSO₃H的变性IPA(0.200mmol的MeSO₃H在0.4mL的IPA中)溶液。允许所得混合物在氮气中搅拌1小时，此时浓缩混合物，粗品从EtOAc中重淤浆。经过滤收集固体并减压干燥得到0.112g所需产物。 

实施例23

空气稳定的格尔德霉素家族分子氢醌衍生物的制备

将式(1)化合物(0.50g，0.8mmol，1.0当量)溶解于DCM(8mL)中并与15％亚硫酸氢钠水溶液(4mL)搅拌。搅拌该溶液60分钟。收集有机层，经盐水洗涤，将2mL(经计算为0.2mmol的氢醌)转移至圆底烧瓶。将该溶液置于氮气中。向该溶液中逐滴加入PhSO₃H的变性IPA(0.200mmol的PhSO₃H在0.4mL的IPA中)溶液。允许所得混合物在氮气中搅拌1小时，此时浓缩混合物，粗品从EtOAc中重淤浆。经过滤收集固体并减压干燥得到0.118g所需产物。 

实施例24

空气稳定的格尔德霉素家族分子氢醌衍生物的制备

室温下，17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(10.0g，17.1 mmol)的乙酸乙酯溶液(200mL)与新鲜制备的10％亚硫酸氢钠(200mL)水溶液剧烈搅拌2h。颜色由深紫色变为亮黄色，说明反应完成。分离各层并使用硫酸镁(15g)干燥有机相。干燥剂经乙酸乙酯(50mL)洗涤。在20分钟内，合并的滤液经1.5M氢氯酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH 2。所得淤浆于室温搅拌1.5h。固体经过滤分离，经乙酸乙酯(50mL)洗涤并于40℃，1mm Hg，干燥16h以得到9.9g(91％)灰白色固体。将粗氢醌氢氯酸盐(2.5g)加入搅拌的5％0.01N含水氢氯酸甲醇溶液(5mL)。通过过滤使得所得溶液澄清，然后用丙酮(70mL)稀释。2-3分钟后出现固体。于环境温度搅拌所得淤浆3h，然后于0-5℃搅拌1h。通过过滤分离固体，经丙酮(15mL)洗涤并干燥。 

实施例25

室温下，17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(0.350g，0.598mmol)的乙酸乙酯溶液(7mL)与新鲜制备的10％亚硫酸氢钠(7mL)水溶液剧烈搅拌1h。颜色由深紫色变为亮黄色，说明反应完成。分离各层并使用硫酸镁(1g)干燥有机相。干燥剂经乙酸乙酯(1mL)洗涤。合并的有机层于室温搅拌并向其中加入三光气(0.079g，0.239mmol)。形成沉淀并允许所得混合物搅拌2h。此时滤除固体并浓缩有机溶液。粗产物经柱色谱法纯化得到17mg所需产物。 

实施例26

室温下，17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(0.825g，0.141mmol)的乙酸乙酯溶液(17.5mL)与新鲜制备的10％亚硫酸氢钠(17.5mL)水溶液剧烈搅拌1h。颜色由深紫色变为亮黄色，说明反应完成。分离各层并使用硫酸镁(1g)干燥有机相。干燥剂经乙酸乙酯(1mL)洗涤。合并的有机层于室温搅拌并向其中加入溴乙酰氯(0.222g，1.41mmol)。形成沉淀并允许所得混合物搅拌12h。此时滤除固体并浓缩有机溶液。将粗产物溶解于1∶1的THF/水混合物(16mL)中。加入Na₂CO₃(10当量)并剧烈震动所得混合物1hr。使用饱和NaHCO₃猝灭该反应，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩得到1.1mg所需产物。 

实施例27

             格尔德霉素                                                    25 

将格尔德霉素(1.12g，2mmol，1当量)加入无水DCM(5mL)中。将NH₃的MeOH溶液加入该溶液中(9mL，100mmol，50当量)并允许搅拌24小时。此时，使反应溶液经DCM稀释，经水、随后经稀HCl萃取。收集有机层，经盐水洗涤，Na₂SO₄干燥并浓缩得到紫色固体。该固体在丙酮/庚烷中经两次重结晶得到0.239的17-氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素。 

将17-氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(0.55g，1mmol，1当量)溶解于EtOAc(100mL)中。加入新鲜制备的10％亚硫酸氢钠水溶液(10mL)并于环境温度搅拌1h。颜色由深紫色变为亮黄色，表明反应完成。分离各层并经硫酸镁干燥。干燥剂经乙酸乙酯洗涤(2×10mL)。合并的滤液经1.5M氢氯酸的乙酸乙酯(1mL)溶液在20min内酸化至pH 2。所得淤浆于环境温度搅拌1.5h。固体经过滤分离，乙酸乙酯(10mL)洗涤，真空干燥得到产物(0.524g，87％收率)。 

实施例28

将格尔德霉素(0.500g，0.892mmol，1当量)溶解于THF(10mL)3-氨基-1，2-丙二醇(0.813g，8.92mmol，10当量)。搅拌该反应64小时。然后使用HCl猝灭反应并经EtOAc萃取。收集有机层，经MgSO₄ 干燥并减压浓缩。粗物质经柱层析纯化得到27mg的17-氨基取代的格尔德霉素。 

将17-氨基格尔德霉素(.200g，0.323mmol，1当量)溶解于EtOAc (4mL)中并使用新鲜制备的10％的Na₂S₂O₄水溶液(4mL)处理。剧烈搅拌该混合物1小时。然后收集有机层。水层经2×5mL的EtOAc萃取。合并有机层，经水洗涤，Na₂SO₄干燥。然后使用HCl的EtOAc(1.6M，0.6mL)溶液处理有机层并搅拌20分钟。减压浓缩反应溶液得到产物(0.009g)。 

实施例29

将格尔德霉素(0.022g，0.04mmol，1.5当量)和BODIPY-FL-EDA-HCl(0.010g，0.026mmol，1当量)加入无水DCM(2mL)中。加入DIPEA(30μL，0.16mmol，6当量)并于氮气中搅拌反应溶液72小时。然后使用DCM稀释反应液，经水萃取，Na₂SO₄干燥并减压浓缩。粗品经柱层析纯化得到17-氨基取代的苯醌。将该物质溶解于EtOAc(20mL)中并使用新鲜制备的10％的Na₂S₂O₄水溶液(5mL)处理。剧烈搅拌该混合物1小时。然后收集有机层。水层经2×5mL的EtOAc萃取。合并有机层，经水洗涤，Na₂SO₄干燥。然后使用HCl的EtOAc(1.6M，0.6mL)溶液处理有机层并搅拌20分钟。然后减压浓缩反应溶液至干。粗品从EtOAc/MTBE中重淤浆。固体经MTBE洗涤，减压干燥得到产品(0.04g)。 

实施例30

将无水乙酸乙酯(170mL)加入烧瓶中，随后加入17-AAG(8.41g，1.44mmol，1当量)。在氮气下剧烈搅拌所得紫色混合物。加入新鲜制备的10％Na₂S₂O₄(aq)(1.682g于170mL去离子水中，10.1mmol，7当量)并剧烈搅拌混合物70min。颜色由紫色变为橙色，表明反应完成。允许分离各层并使用分液漏斗除去底部的水层。有机层经MgSO₄干燥。干燥剂经过滤除去。将滤液转移至旋转蒸发烧瓶。使用乙酸乙酯(50mL)分份洗涤MgSO₄滤饼，洗涤的滤液也加入旋转蒸发烧瓶。 

在旋转蒸发仪上浓缩橙棕色混合物得到油状物。 

浓缩该混合物时，制备5.3M HCl的乙酸乙酯溶液。将乙酸乙酯加入Erlenmeyer烧瓶中并向搅拌的混合物中吹入HCl气体1h(经丙酮/干冰冷却)以实现饱和。在氮气顶空(head space)下将该溶液升至室温。 

将油状物溶解于丙酮中(252mL)并转移至装备了加液漏斗，搅拌子，温度计和氮气的反应烧瓶中。合并的滤液和洗涤液在5min内酸化至pH 2.5。所得淤浆于环境温度搅拌18min，然后经过滤分离固体并经丙酮洗涤两次(84mL)。所得固体经减压干燥得到产物。 

实施例31

环境温度下，剧烈搅拌17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(1.0g，1.71mmol)的乙酸乙酯溶液(20mL)与新鲜制备的10％亚硫酸氢钠(2g于20mL水中)水溶液30分钟。颜色由深紫色变为亮黄色，表明反应完成。分离各层，有机层经硫酸镁(1g)干燥。收集反应溶剂，干燥剂经乙酸乙酯(1mL)洗涤。将合并的滤液冷至0℃，使用1.5M氢溴酸的乙酸乙酯溶液酸化直至形成沉淀。所得淤浆于环境温度搅拌30分钟。该固体经过滤分离，乙酸乙酯(1mL)洗涤并于40℃，1mm Hg干燥16h得到0.352g(31％)灰白色固体。 

实施例32

作为本发明化合物制剂缓冲液的50mM柠檬酸、50mM抗坏血酸、pH3.1、2.44mM EDTA的制备

制剂制备的实施例

为了制备1L制剂缓冲液，将9.6g柠檬酸(USP)、8.8g抗坏血酸(USP)和1.0g EDTA(乙二胺-四乙酸，二钠-钙盐，二水合物，USP)与聚四氟乙烯-涂层的磁力搅拌棒一起加入1L容积烧瓶中。 

加入无菌注射用水至烧瓶终容积的90-95％。剧烈搅拌溶液以溶解所有固体。使用NaOH溶液将缓冲液的pH调至3.1。加入WFI至终体积。该缓冲液通过0.2微米过滤单位真空过滤。在使用之前，溶液经氮气冲洗1-2h。该制剂缓冲液于封闭容器中、4℃、在氮气下储存。 

配制药品的制备：

在氮气顶空下，水冷套管容器中，使用预冷的氮气冲洗的制剂缓冲液控制溶解固体化合物15于4℃配制药品。配制的化合物15溶液于4℃在氮气顶空下储存。 

下面给出了配制液体药品的实施例。

向10mL容量瓶填充固体化合物15(500mg)并用氮气冲洗。制剂缓冲液经(50mM柠檬酸、50mM抗坏血酸、2.44mM EDTA、pH 3.1)经氮气冲洗直至溶解的氧含量＜0.5mg/L，并于冰上冷却。将一部分缓冲液(约5-7mL)加入容量瓶中并剧烈振动直至所有固体溶解。然后加入缓冲液至容量瓶的10mL刻度。将溶液置于冰上尽可能保持冷却。使用具有注射过滤器的10mL注射器(Millipore，Durapore membrane，0.2微米)将澄清、浅褐色溶液过滤至玻璃瓶中(USP Type I)。所配制的化合物15溶液4℃在氮气顶空下储存。 

下面给出了配制固体形式药品的实施例。

将52.50g无菌水加入100mL装有磁力搅拌棒的烧瓶中。向100mL烧瓶内加入6.305g柠檬酸单水合物并搅拌所得混合物直至所有柠檬酸溶解于溶液中。然后向该100mL烧瓶中加入5.284g L-抗坏血酸并搅拌直至所有抗坏血酸溶于溶液。然后将0.600g乙二胺四乙酸钙二钠加入该100mL烧瓶中并搅拌所得混合物直至所有乙二胺四乙酸钙二钠溶于溶液。然后通过缓慢加入5M氢氧化钠水溶液调节溶液的pH值至3.1。然后该溶液经过滤的(Millipak 20，0.22微米durapore)氮气冲洗2小时。然后在搅拌中，氮气下冷却52.04g经冲洗的溶液至0℃。加入2.80g化合物15，搅拌所得混合物直至溶解所有化合物15。该溶液经0.22微米孔径Durapore Millipak 200过滤器于0℃无菌过滤。用经过滤的(Millipak 20，0.22微米durapore)氮气充满存储容器的顶空。 

然后将存储容器置于冻干机中，其预冷至-40℃。冻干室在-40℃，1atm维持3小时。冷冻室的压力在1小时内匀变至100微(micron)。然后将该室的温度在2小时内匀变至-20℃并保持100微的真空。然后将该室的温度在2小时内匀变至0℃并保持100微的真空。然后将该室的温度在2小时内匀变至0℃并保持100微的真空。然后将该室的温度在2小时内匀变至+10℃并保持100微的真空。然后将该室的温度在2小时内匀变至+20℃并保持100微的真空。该室的温度于 +20℃维持48小时并保持100微的真空。然后使用氮气冲洗该室并用塞子塞住包含制剂的容器。该制剂于-20℃储存。 

实施例33

75mM柠檬酸、170mM抗坏血酸、pH 3.0、2.44mM EDTA、1％(W/Vγ-环糊精作为本发明化合物的制剂缓冲液的制备

制剂制备实施例：

为了制备1L制剂缓冲液，将14.4g柠檬酸，30g抗坏血酸，10gγ-环糊精(环辛烷直链淀粉)和1.0g EDTA与聚四氟乙烯包裹的磁力搅拌棒一起加入1L容量瓶中。加入注射用无菌水至烧瓶终容积的90-95％。剧烈搅拌该溶液至溶解所有固体。使用氢氧化钠溶液(NF级)调节该缓冲液pH值至3.0。加入WFI至终容积。缓冲液通过0.2微米过滤单元真空过滤。在使用之前，溶液经氮气冲洗1-2h。在封闭容器中、4℃、氮气下存储制剂缓冲液。 

配制药品的制备：

在氮气顶空下，使用预冷的氮气冲洗的制剂缓冲液控制溶解固体化合物15于4℃配制药品。配制的化合物15溶液于4℃在氮气顶空下储存。 

实施例34

50mM柠檬酸、25mM抗坏血酸、1％(v/v)聚山梨酯-80、0.1％(w/v)EDTA，pH 3.0作为本发明化合物的制剂缓冲液的制备

制剂制备实施例：

为了制备1L制剂缓冲液，将9.6g柠檬酸、4.4g抗坏血酸、10mL聚山梨酯-80和1.0g EDTA(乙二胺四乙酸，二钠-钙盐，二水合物)与聚四氟乙烯包裹的磁力搅拌棒一起加入1L容量瓶中。加入注射用无菌水(WFI)至烧瓶终容积的90-95％。剧烈搅拌该溶液至溶解所有固体。使用氢氧化钠溶液调节该缓冲液pH值至3.0。加入WFI至终容积。缓冲液通过0.2微米过滤单元真空过滤。在使用之前，溶液经氮气冲洗1-2h。在封闭容器中，4℃，氮气下存储制剂缓冲液。 

配制药品的制备：

使用氮气冲洗的制剂缓冲液控制溶解固体化合物15配制药品。 配制的化合物15溶液于4℃在氮气顶空下储存。 

实施例35

体外分析的材料和方法

细胞培养

人癌细胞系SKBR₃，MV4-11，K562，SK-MEL-28，LnCAP和MDA-MB-468得自the American Type Culture Collection(Manassas，VA)。多种黑素瘤RPMI-8226和MM1.s细胞来自Dr.Teru Hideshima(Jerome Lipper Multiple Myeloma Center，Dana Farber CancerInstitute，Boston，MA，USA.)。所有细胞系均被确定为不含支原体。细胞维持于补充有10％热灭活FBS，50单位/mL链霉素和50单位/mL青霉素的RPMI-1640培养基中，在5％CO₂中于37℃孵育。在铺板用于试验之前，使用含0.05％胰蛋白酶和0.02％EDTA而不含钙和镁的磷酸盐缓冲液(PBS)分离粘连细胞。 

体外分析

MM1.s细胞毒性

Alamar蓝测定。使用增加浓度的测试化合物孵育MM1.s细胞(50,000/孔)72h。向各孔中加入Alamar蓝并于37℃孵育4h后测量荧光。 

SKBR3细胞毒性

使用增加浓度的测试化合物孵育SKBR₃细胞72h。为了进行生存力研究，加入Alamar蓝并孵育6h后对各孔计数。 

MDA-MB-468细胞毒性

使用增加浓度的测试化合物孵育MDA-MB-468细胞72h。为了进行生存力研究，加入Alamar蓝并孵育6h后对各孔计数。 

MV4-11细胞毒性

使用增加浓度的测试化合物孵育MV4-11细胞3天。使用Alamar蓝计数评价细胞生存力。 

K562细胞毒性

使用增加浓度的测试化合物孵育K562细胞。使用Alamar蓝计数评价细胞生存力。 

SK-MEL-28细胞毒性

向培养基的SK-MEL-28细胞中加入增加浓度的测试化合物2、3或4天，使用Alamar蓝评价细胞生存力。 

LnCAP细胞毒性

向培养基的LnCAP细胞中加入增加浓度的测试化合物4天，使用Alamar蓝评价细胞生存力。 

实施例36

17-AAG和化合物15对于HSP90的竞争结合测定

材料

分离自HeLa细胞(SPP-770)的天然人类Hsp90蛋白、重组犬Grp94(SPP-766)以及重组人类Hsp70(ESP-555)购自StressgenBiotechnologies(Victoria，BC)。完整的蛋白酶抑制剂表得自RocheDiagnostics(Indianapolis，IN)。所有其它化合物和试剂购自Sigma-Aldrich且为分析级或更高级。 

FP结合测定--BODIPY-GDM结合于纯化蛋白

基于Llauger-Bufi etal.(Llauger-Bufi L，Felts SJ，Huezo H，RosenN，Chiosis G.Synthesis of novel fluorescent probes for the molecularchaperone Hsp90.Bioorg Med Chem Lett(2003)13：3975-3978)和Kim et al.(Kim J，Felts S，Llauger L，He H，Huezo H，Rosen N，Chiosis G.Development of a fluorescence polarization assay for themolecular chaperone Hsp90.J Biomol Screening(2004)9：375-381)修改了方法。在来自20μM的DMSO储备液的FP结合测定缓冲液[20mM HEPES-KOH，pH7.3、1.0mM EDTA、100mM氯化钾、5.0mM氯化镁、0.01％NP-40、0.1mg/mL牛γ-球蛋白(BGG)、1.0mM DTT和Complete^TM蛋白酶抑制剂]中新鲜制备20nM BODIPY-GDM溶液。将10微升该溶液分散于黑圆底384-孔微板(Corning#；3676)的各孔中。然后加入等体积在FP结合测定缓冲液中逐次稀释的人类Hsp90溶液得到终浓度10nM BODIPY-GDM和浓度在6.25μM-0.10μM变化的Hsp90。最终DMSO的浓度为0.05％。于30℃孵育3h后，在装备了485nm激发滤光片和535nm P/S发射滤光片(Perkin Elmer，Boston，MA)的EnVision 2100多标记板计数器上测量荧光各向异性。 

17-AAG和类似物的竞争

首先将17-AAG和化合物15溶解于DMSO中以形成5.0和1.0mM浓度的储备液。在FP结合测定缓冲液中新鲜制备从20μM-0.20μM的各化合物系列稀释液。还在FP结合测定缓冲液中制备包含20nMBODIPY-GDM和80nM Hsp90的溶液(0.10％DMSO)。在384-孔微板中，10μL包含BODIPY-GDM和Hsp90的溶液与等体积化合物系列稀释液混合以形成终浓度10nM BODIPY-GDM，40nM Hsp90和10μM-0.10μM不同浓度的具体化合物。在最终测定混合物中最大DMSO浓度为0.25％。于30℃孵育3h后，在EnVision 2100多标记板计数器上测量荧光各向异性。 

在LabMaster手套箱(M.Braun，Stratham，NH)中、氮气下进行测定。典型地，50mL的FP结合测定缓冲液通过重复循环抽真空和用氢气冲洗而脱氧。将蛋白溶液和DMSO中的化合物储备液的冷冻液输入手套箱。如上所述在手套箱内进行所有稀释和随后的混合测定组分。于30℃孵育3h后，从手套箱中取出微板，并在EnVision2100多标记板计数器上立即测量荧光各向异性。 

数据分析

BODIPY-GDM与Hsp90的结合导致同时增加荧光各向异性(FA)和强度(FI)。为了计算Kd，用四参数的数理逻辑函数匹配FI相对于Hsp90(单体)浓度的结合曲线。 

$\mathrm{FI}={\mathrm{FI}}_{\min }+\frac{({\mathrm{FI}}_{\max }-{\mathrm{FI}}_{\min })}{1+{({\mathrm{EC}}_{50}/{\left[E\right]}_{\mathrm{total}})}^{\mathrm{Hill}}}$

为了简便，规定Hill参数为1。根据FImax(结合配体)和FImin(游离配体)的值，如下计算Q因子： 

$Q=\frac{{\mathrm{FI}}_{\max }}{{\mathrm{FI}}_{\min }}$

随后使用SCIENTIST程序和如下等式匹配FA相对于Hsp90浓度的结合曲线： 

$K_d=\frac{{\left[E\right]}_{\mathrm{free}}\×{\left[L\right]}_{\mathrm{free}}}{\left[\mathrm{EL}\right]}$

$=\frac{({\left[E\right]}_{\mathrm{total}}-[\mathrm{EL}\left]\right)\×({\left[L\right]}_{\mathrm{total}}-[\mathrm{EL}\left]\right)}{\left[\mathrm{EL}\right]}$

FA表示为游离和结合形式配体贡献的权重和： 

$\mathrm{FA}=\frac{{\mathrm{FA}}_{\min }\×{\left[L\right]}_{\mathrm{free}}+{\mathrm{FA}}_{\max }\×Q\×\left[\mathrm{EL}\right]}{{\left[L\right]}_{\mathrm{free}}+Q\×\left[\mathrm{EL}\right]}$

$=\frac{{\mathrm{FA}}_{\min }\×({\left[L\right]}_{\mathrm{total}}-[\mathrm{EL}\left]\right)+{\mathrm{FA}}_{\max }\×Q\×\left[\mathrm{EL}\right]}{({\left[L\right]}_{\mathrm{total}}-[\mathrm{EL}\left]\right)+Q\×\left[\mathrm{EL}\right]}$

以相似的方式分析竞争结合曲线。作为增加抑制剂浓度的函数的FI的降低描述于数理逻辑函数： 

$\mathrm{FI}={\mathrm{FI}}_{\min }+\frac{({\mathrm{FI}}_{\max }-{\mathrm{FI}}_{\min })}{1+{\left({{\left[I\right]}_{\mathrm{total}}/\mathrm{EC}}_{50}\right)}^{\mathrm{Hill}}}$

随后使用竞争结合平衡的隐函数匹配FA相对于抑制剂浓度的曲线以给出Ki： 

${\left[E\right]}_{\mathrm{total}}={\left[E\right]}_{\mathrm{free}}+\left[\mathrm{EL}\right]+\left[\mathrm{EI}\right]$

$={\left[E\right]}_{\mathrm{free}}+\frac{{\left[E\right]}_{\mathrm{free}}\×{\left[L\right]}_{\mathrm{total}}}{{\left[E\right]}_{\mathrm{free}}+K_d}+\frac{{\left[E\right]}_{\mathrm{free}}\×{\left[I\right]}_{\mathrm{total}}}{{\left[E\right]}_{\mathrm{free}}+K_i}$

给出了[E]total、[L]total和Kd已知值。 

概述

该试验证明了醌和氢醌安沙霉素(如17-AAG和化合物15)均是活性的HSP90抑制剂。 

实施例37

体内分析

多黑素瘤模型

在雄性SCID/NOD小鼠体内的人类多黑素瘤细胞系RPMI-8226中研究了测试化合物的作用。在该研究中，对雄性小鼠皮下移植RPMI-8226细胞(1×10⁷个细胞)。当平均肿瘤大小达到100mm³时，将动物随机分为治疗组(N＝10-15/组)从而在每周连续三天接受载体(50mM柠檬酸、50mM抗坏血酸、2.4mM EDTA，调节pH值至3.0)或100mg/kg(300mg/m²)测试化合物。经尾静脉静脉内(IV)给予测试物或载体，约20秒内给予0.2mL。45天后处死动物并比较肿瘤体积。 

乳腺癌模型

在MDA-MB-468乳腺癌模型中进行研究以评价测试化合物降低皮下肿瘤负荷的能力。在该研究中，雌性nu/nu无胸腺小鼠被皮下移植MDA-MB-468细胞(1×10⁷个细胞)。当平均肿瘤大小达到100mm³ 时，动物被随机分为(N＝10-15/组)下列的治疗组：每周两次的载体或100mg/kg(300mg/m²)测试化合物。经尾静脉静脉内(IV)给予测试物或载体，约20秒内给予0.2mL。120天后处死动物并比较肿瘤体积。 

卵巢癌模型

在SKOV-3卵巢小鼠异体移植模型中进行研究以评价测试化合物降低皮下肿瘤负荷的能力。在该研究中，雌性nu/nu无胸腺小鼠被皮下移植SKOV-3细胞(1×10⁷个细胞)。当平均肿瘤大小达到100mm³ 时，动物被随机分为(N＝10-15/组)治疗组以接受载体或每周两次的100mg/kg(300mg/m²)测试化合物。经尾静脉静脉内(IV)给予测试物或载体，约10秒内给予0.1mL。88天后处死动物并比较肿瘤体积。 

鼠路易士肺癌模型

在小鼠路易士肺癌模型中进行研究以评价测试化合物降低皮下肿瘤负荷以及肺转移发生率的能力。在该研究中，C57B1/6小鼠被皮下移植路易士肺癌细胞(1×10⁶个细胞)。当平均肿瘤大小达到71mm³ 时，动物被随机分为(N＝10-15/组)下列的治疗组：周一、周三和周五(MWF)接受载体或75mg/m²化合物15，持续三周。经尾静脉静脉内(IV)给予测试物或载体，约20秒内给予0.2mL。25天后处死动物并比较肿瘤体积。 

前列腺癌

在小鼠PC-3前列腺癌异体移植模型中进行两项研究以评价测试化合物作为单一药物或与目前标准治疗药物联合时降低皮下肿瘤负荷的能力。在两个研究中，雄性nu/nu无胸腺小鼠均被皮下移植PC-3细胞(1×10⁷个细胞)。当平均肿瘤大小达到100mm³时，动物被随机分为(N＝10-15/组)治疗组。在第一项研究中，小鼠每周两次接受载体、100mg/kg(300mg/m²)测试化合物。经尾静脉静脉内(IV)给予测试物或载体，约20秒内给予0.2mL。64天后处死动物并比较肿瘤体积。 

在该模型中进行第二项研究以评价测试化合物与其它标准治疗药物泰索帝的联合。在该研究中，随机安排10-15只小鼠的不同组接受载体、每周两次100mg/kg(300mg/m²)测试化合物、每周一次泰索帝5mg/kg(15mg/m²)或测试化合物与泰索帝的联合。64天后处死动物并比较肿瘤体积。 

实施例38

生物学结果

下面显示了本发明氢醌的生物学活性分析结果。所有的值表示为平均值±SEM。数据分析由方差的单向分析组成，适当时，随后经Dnnets测试评价载体和治疗组之间的差异。p＜0.05的差异被认为是显著的。 

体外结果

细胞系        化合物15(EC₅₀)  17-AAG(EC₅₀) 

MM1.s         307nM           306nM 

SKBr3         32nM            34nM 

MDA-MB-468    335nM           356nM 

MV4-11        25nM            38nM 

K562          29nM            50nM 

SK-MEL-28     200nM           ------ 

LnCAP         73nM            ------ 

体内结果

细胞系        ％与载体对比的肿瘤增长

              化合物15        化合物15+泰索帝

RPMI-8226     71％            ------- 

MDA-MB-468    76％            ------- 

SKOV-3        59％            ------- 

Lewis肺细胞   60％            ------- 

PC-3          50％            84％ 

化合物15和17-AAG对HSP90的结合

化合物        K_j

化合物15      28nM 

17-AAG        67nM 

等价变化和参考引入

应理解为本文所述的实施例和实施方案仅是为了举例说明的目的，并将提示本领域技术人员关于其的许多变化或改变，这些变化或改变包括在本申请和所附权利要求的精神和范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请以各种目的在此全文引入作为参考。 

Claims (65)

1.如式3所示的化合物：

其中X^-选自氯、溴、碘、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸根、硫氰酸根、萘-2-磺酸根和草酸根。

2.权利要求1的化合物，其中药学上可接受的酸在水中的pKa为-10至1。

3.权利要求1的化合物，其中药学上可接受的酸在水中的pKa为-10至-3。

4.如式15所示的化合物，

5.药物组合物，包含权利要求1-4中任一项所述的化合物和至少一种可药用赋形剂。

6.根据权利要求5的药物组合物，其中该组合物进一步包含抗氧化剂。

7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸盐、半胱氨酸氢氯酸盐、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代甘油、巯基乙酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、抗坏血酰棕榈酸酯、丁羟基大茴香醚、2，6-二叔丁基对甲酚、卵磷脂、没食子酸丙酯或α-生育酚。

8.根据权利要求6的药物组合物，其中所述抗氧化剂是抗坏血酸盐。

9.根据权利要求6的药物组合物，其中所述抗氧化剂是L-抗坏血酸。

10.根据权利要求5的组合物，其中该组合物进一步包含缓冲剂。

11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐、抗坏血酸盐、磷酸盐、重碳酸盐、碳酸盐、延胡索酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甘氨酸和其它天然存在的α或β-氨基酸。

12.根据权利要求10的药物组合物，其中所述缓冲剂是柠檬酸盐。

13.根据权利要求10的药物组合物，其中所述缓冲剂是柠檬酸单水合物。

14.根据权利要求5的药物组合物，其中该组合物进一步包含金属螯合剂。

15.根据权利要求14的药物组合物，其中所述金属螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙撑基-三胺-五-乙酸(DTPA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、氮川三乙酸(NTA)、山梨醇、酒石酸、N-羟基亚氨基二乙酸盐、羟基乙基-乙二胺四乙酸、1-和3-丙二胺四乙酸、1-和3-二氨基-2-羟基丙烷四-乙酸、葡糖酸钠、羟基乙烷二膦酸、磷酸及其盐。

16.根据权利要求14的药物组合物，其中所述金属螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)。

17.根据权利要求14的药物组合物，其中所述金属螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)二钠钙盐二水合物。

18.根据权利要求5的药物组合物，其中该组合物进一步包含抗氧化剂，和缓冲剂。

19.根据权利要求5的药物组合物，其中该组合物进一步包含抗氧化剂，和金属螯合剂。

20.根据权利要求5的药物组合物，其中该组合物进一步包含缓冲剂，和金属螯合剂。

21.根据权利要求5的药物组合物，其中该组合物进一步包含抗氧化剂、缓冲剂、和金属螯合剂。

22.根据权利要求21的药物组合物，其中抗氧化剂是抗坏血酸盐，缓冲剂是柠檬酸盐、和金属螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)。

23.根据权利要求21的药物组合物，其中抗氧化剂是L-抗坏血酸，缓冲剂是柠檬酸单水合物，和金属螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)二钠钙盐二水合物。

24.根据权利要求23的药物组合物，其中乙二胺四乙酸(EDTA)二钠钙盐二水合物与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.001-0.1。

25.根据权利要求23的药物组合物，其中乙二胺四乙酸(EDTA)二钠钙盐二水合物与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.01-0.05。

26.根据权利要求23的药物组合物，其中L-抗坏血酸与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.001-1。

27.根据权利要求23的药物组合物，其中L-抗坏血酸与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.01-1。

28.根据权利要求23的药物组合物，其中柠檬酸单水合物与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.05-2。

29.根据权利要求23的药物组合物，其中柠檬酸单水合物与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.2-1。

30.根据权利要求23的药物组合物，其中乙二胺四乙酸(EDTA)二钠钙盐二水合物与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.001-0.1；而L-抗坏血酸与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.001-1。

31.根据权利要求23的药物组合物，其中乙二胺四乙酸(EDTA)二钠钙盐二水合物与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.01-0.05；而L-抗坏血酸与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.01-1。

32.根据权利要求23的药物组合物，其中乙二胺四乙酸(EDTA)二钠钙盐二水合物与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.001-0.1；L-抗坏血酸与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.001-1；而柠檬酸单水合物与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.05-2。

33.根据权利要求23的药物组合物，其中乙二胺四乙酸(EDTA)二钠钙盐二水合物与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.01-0.05；而L-抗坏血酸与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.01-1；且柠檬酸单水合物与式3或式15化合物的摩尔比范围为0.2-1。

34.根据权利要求5-33任一项的药物组合物，进一步含有增溶剂。

35.根据权利要求34的药物组合物，其中所述增溶剂选自聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、苄醇、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精或泊洛沙姆。

36.根据权利要求5-35任一项的药物组合物，其中存在所述式3或式15化合物的浓度为0.00016M-0.160M。

37.根据权利要求5-35任一项的药物组合物，其中存在所述式3或式15化合物的浓度为0.00032M-0.080M。

38.权利要求1-4任一项的化合物或权利要求5-37任一项的药物组合物在制备在哺乳动物中治疗癌症的药物中的用途。

39.根据权利要求38的用途，其中所述癌症是造血系统、免疫系统、内分泌系统、肺系统、胃肠系统、骨骼肌系统、生殖系统、中枢神经系统或泌尿系统的癌症。

40.根据权利要求38的用途，其中所述癌症位于哺乳动物的骨髓组织、淋巴组织、胰腺组织、甲状腺组织、肺、结肠组织、直肠组织、肛门组织、肝组织、皮、骨、卵巢组织、子宫组织、子宫颈组织、乳房、前列腺、睾丸组织、大脑、脑干、髓膜组织、肾或膀胱中。

41.根据权利要求38的用途，其中所述癌症位于哺乳动物的骨髓组织、淋巴组织、乳房、肺、卵巢或前列腺中。

42.根据权利要求38的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌症、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、结肠癌、大脑癌症、肾癌症、头部和颈部癌症、膀胱癌、甲状腺癌、卵巢癌症、子宫颈的癌症或骨髓发育异常综合征。

43.根据权利要求38的用途，其中所述癌症是乳腺癌。

44.根据权利要求38的用途，其中所述的癌症是急性骨髓性白血病。

45.根据权利要求38的用途，其中所述的癌症是慢性骨髓性白血病。

46.根据权利要求38的用途，其中所述癌症是非-小细胞肺癌。

47.根据权利要求38的用途，其中所述癌症是小细胞肺癌。

48.根据权利要求38的用途，其中所述癌症是卵巢癌。

49.根据权利要求38的用途，其中所述哺乳动物选自灵长目动物、马、犬、猫和牛。

50.根据权利要求38的用途，其中所述哺乳动物是人类。

51.根据权利要求38的用途，其中所述化合物或药物组合物的给药方式选自吸入、口服、静脉内、舌下、眼睛、透皮、直肠、阴道、局部、肌肉内、动脉内、鞘内、皮下、口腔或经鼻给药。

52.根据权利要求38的用途，其中给药方式是静脉内。

53.式3化合物的制备方法，

其中X^-选自氯、溴、碘、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根、环拉酸根、硫氰酸根、萘-2-磺酸根和草酸根，

该方法包括使式1化合物

在反应溶剂中与还原剂混合，得到式8化合物：

并且将式8化合物与可药用酸混合，得到式3化合物。

54.根据权利要求53的方法，其中所述还原剂选自亚硫酸氢钠、锌、抗坏血酸、或电化学还原。

55.根据权利要求53的方法，其中所述还原剂是亚硫酸氢钠。

56.根据权利要求53的方法，其中所述反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、THF、2-MeTHF、乙醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THP、二氧六环、2-乙氧基丁烷、甲基丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、2-丁酮、水及其混合物。

57.根据权利要求53的方法，其中所述反应溶剂是乙酸乙酯与水的混合物。

58.根据权利要求53的方法，其中所述酸在水中的pKa为-10-1。

59.根据权利要求53的方法，其中所述酸在水中的pKa为-10--3。

60.根据权利要求53的方法，其中所述酸选自HCl、HBr、H₂SO₄、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、萘-1，5-二磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、环拉酸、硫氰酸、萘-2-磺酸或草酸。

61.根据权利要求53的方法，其中所述酸是HCl；和X^-是Cl^-。

62.根据权利要求53的方法，其中所述酸是HBr；和X^-是Br^-。

63.根据权利要求53的方法，其中所述酸作为气体加入。

64.根据权利要求53的方法，其中所述酸溶于有机溶剂中。

65.根据权利要求64的方法，其中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙二醇和二氧六环。

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